JP2000513335A - 置換アザスピランの喘息処置のための使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は本発明の治療法は、有効量の置換アザスピランをヒトへ投与することを含む、ヒトを含む哺乳類の喘息の治療法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 置換アザスピランの喘息処置のための使用 技術分野 本発明は、置換アザスピラン(azaspirane)の有効量を投与することを含む、ヒ トを含む哺乳類の喘息の処置方法に関する。 バジャー(Badger)らの米国特許第4,963,557号（バジャーＩ）は、式Ｉの化合 物を開示する： 式中、ｎは３−７、 ｍは１または２、 Ｒ¹およびＲ²は同一でも相違していてもよく、水素または直鎖もしくは分岐鎖状 のアルキル基であって、Ｒ¹およびＲ²に含まれる全炭素原子数があわせて5‐10 であるか、またはＲ¹およびＲ²が共に炭素原子数3‐7の環状アルキル基を形成し ている、 Ｒ³およびＲ⁴は同一でも相違していてもよく、水素または炭素原子数1‐3の直鎖 状のアルキル基であるか、またはＲ³およびＲ⁴が窒素原子と共に原子数5‐8のヘ テロ環状基を形成している。同特許はさらにその薬学上許容される塩、水和物ま たは溶媒和物も開示する。 バジャーＩは式Iの化合物を、サプレッサー細胞の活性の刺激に特徴付られる 免疫調節効果を有する新規化合物として開示している。バジャーＩに開示されて いる式Ｉの化合物によって治療し得る疾患としては、リューマチ性関節炎、全身 性ループスエリスマトーシス、多発性硬化症、急性移植拒絶、筋無力症、全身性 進行性硬化症、多発性骨髄腫、アトピー性皮膚炎、ハイパー免疫グロブリンＥ、 B型肝炎抗原陰性慢性活性化肝炎、橋本甲状腺炎、家族性地中海熱、グレーブス 病、自己免疫性溶血性貧血、原発性胆汁性肝硬変および炎症性腸疾患が挙げられ ている。 国際出願PCT／US91／06778号(国際公開第WO92／04899号、1992年4月2日国際公 開)には、上記式Ｉの化合物が、過剰なグルコースレベルによって悪化する、あ るいは過剰なグルコースレベルに起因する疾患症状の治療に有用であること開示 する。 国際出願PCT／US92／01283号(国際公開第WO92／14462号、1992年9月3日国際公 開)（バジャーII）は、上記式Ｉの化合物が、サイトカインの阻害に有用である と開示する。バジャーIIによれば式Ｉの化合物で好適に治療し得る疾患には骨の 過剰再吸収（骨粗鬆症およびベーシェット病を含む）、エンドトキシン性ショッ ク、後天性免疫不全症候群(エイズ)に続く悪液質、エイズおよびマラリアが含ま れる。 米国特許第5,482,959号は，式Ｉの化合物がＨＩＶ感染患者のエイズ発症を遅 延させるのに有用であると開示する。 国際出願PCT／US94／08275号(国際公開第WO95／03041号、1995年2月2日国際公 開)、国際出願PCT／US94／08274号(国際公開第WO95／03049号、1995年2月2日国 際公開)および国際出願PCT／US94／08276号(国際公開第WO95／03042号、1995年2 月2日国際公開)は、式Iの化合物がＨＩＶ阻害の様々な機構において有用である ことを開示する。 上記出願のいずれも、式Iの化合物が喘息に有用であることを示すものは無か った。 本発明は、処置を必要とする対象へ、治療有効量の式Ｉの化合物： 式中、式中、ｎは３−７、 ｍは１または２、 Ｒ¹およびＲ²は同一でも相違していてもよく、水素または直鎖もしくは分岐鎖状 のアルキル基であって、Ｒ¹およびＲ²に含まれる全炭素原子数があわせて5‐10 であるか、またはＲ¹およびＲ²が共に炭素原子数3‐7の環状アルキル基を形成し ている、 Ｒ³およびＲ⁴は同一でも相違していてもよく、水素または炭素原子数1‐3の直鎖 アルキル基であるか、またはＲ³およびＲ⁴が窒素原子と共に原子数5‐8のヘテロ 環状基を形成している、 またはその薬学上許容される塩、水和物または溶媒和物を投与することを含む、 ヒトを含む哺乳類の喘息の処置法を提供する。 または本発明は式Ｉの化合物： 式中、式中、ｎは３−７、 ｍは１または２、 Ｒ¹およびＲ²は同一でも相違していてもよく、水素または直鎖もしくは分岐鎖状 のアルキル基であって、Ｒ¹およびＲ²に含まれる全炭素原子数があわせて5‐10 であるか、またはＲ¹およびＲ²が共に炭素原子数3‐7の環状アルキル基を形成し ている、 Ｒ³およびＲ⁴は同一でも相違していてもよく、水素または炭素原子数1‐3の直鎖 アルキル基であるか、またはＲ³およびＲ⁴が窒素原子と共に原子数5‐8のヘテロ 環状基を形成している、 またはその薬学上許容される塩、水和物または溶媒和物 の、ヒトを含む哺乳類の喘息処置のための医薬品の製造のための使用に関する。 式Ｉの化合物およびその薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物の調製につい ては米国特許第4,963,557号に開示されており、その記載のすべては本明細書に 含まれる。 本発明の新規方法に用いられる好ましい化合物は、式Ｉの化合物のジマレイン 酸塩であって、Ｒ¹およびＲ²がプロピルで、Ｒ³とＲ⁴がメチルであり、ｍが１、 ｎが３である、N,N‐ジメチル‐8,8‐ジプロピル‐2‐アザスピロ[4,5]デカン‐ 2‐プロパンアミンジマレエートである。 本発明の新規方法に用いられる特に好ましい化合物は、式Ｉの化合物のジマレ イン酸塩であって、Ｒ¹およびＲ²がプロピルで、Ｒ³とＲ⁴がエチルであり、ｍが １、ｎが３である、N,N‐ジエチル‐8,8‐ジプロピル‐2‐アザスピロ[4,5]デカ ン‐2‐プロパンアミンジマレエートである。 本発明の新規方法に用いられる特に好ましい化合物は、式Ｉの化合物のジマレ イン酸塩であって、Ｒ¹およびＲ²がプロピルで、Ｒ³とＲ⁴が窒素原子と共にピペ リジン環を形成しており、ｍが１、ｎが３である、8,8‐ジプロピル‐2‐アザス ピロ[4,5]デカン‐2‐ピペリジノプロビルジマレエートである。 上記ジマレイン酸塩は、塩基を脱酸素エチルアセテートのごとき適当な有機溶 媒に溶解させ、その後２当量より多いマレイン酸を添加すれば、得ることができ る。 本明細書において、「処置」の語は、予防および治療両方の処置を含むものと する。 本発明は式Ｉの化合物およびその薬学上許容される塩、水和物もしくは溶媒和 物がヒトを含む哺乳類の喘息の処置において有用であることを開示するものであ る。 式Ｉの化合物の喘息処置における有用性については、アンダーソンの方法（Br .J.Pharmac(1983)78,67‐74）により試験した。 本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学上許容される塩、水和物もしくは溶媒 和物を、喘息治療を必要とする対象に投与することを含む、ヒトを含む哺乳類の 喘息の処置方法に関する。本発明はまた、式Ｉまたはその薬学上許容される塩、 水和物もしくは溶媒和物の、喘息治療用医薬品の製造における使用に関する。本 発明の方法において、式Ｉの化合物、またはその薬学上許容される塩、水和物も しくは溶媒和物は、かかる対象に対して、式Ｉの化合物、またはその薬学上許容 される塩、水和物もしくは溶媒和物を従来の薬学上許容される担体もしくは希釈 剤と、バジャーＩ(米国特許第4,963,557号)に記載のごとき公知の方法にて組み 合わせて、従来の製剤方法により製剤したものとして投与すればよい。 当業者には、薬学上許容される担体もしくは希釈剤の処方および性質が、組み 合わされるべき活性成分の量、投与経路および他のよく知られた要因によって、 決定されることは周知のことである。式Iの化合物(活性成分)またはその薬学上 許容される塩、水和物もしくは溶媒和物は、喘息処置の必要な対象へ喘息の症状 を予防もしくは緩和するのに十分な量、投与される。 式Ｉの化合物の投与経路は、限定的ではないが、通常経口投与または非経口投 与で投与され、特に経口投与が好ましい。 非経口投与の語は本明細書においては、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、直腸 内、経皮、膣内、または腹腔内投与を含むものとする。非経口投与において、皮 下および筋肉内投与用製剤が特に好ましい。非経口投与のための一日用量は、好 ましくは体重に対して約0.01mg／kgから約10mg／kg、最も好ましくは約0.1mg／k gから約1mg／kgである。好ましい非経口投与製剤の各用量単位は活性成分を約0. 1mgから約100mg含有する。 経口投与する場合、式Ｉの化合物は、例えばシロップ、縣濁剤、または乳化剤 のごとき液体、錠剤、カプセル剤およびトローチ剤として製剤すればよい。 液体製剤は一般に、化合物またはその薬学上許容される塩の、適当な液体担体 、例えばエタノール、グリセリン、例えばポリエチレングリコール、油のごとき 非水溶媒中、または水中、溶液または縣濁液からなり、縣濁剤、保存剤、香料ま たは着色料を含む。 錠剤として製剤する場合には、固形薬品を製造する際に通常用いられる適当な 医薬用担体を用いて調製することができる。かかる担体の例には、ステアリン酸 マグネシウム、デンプン、ラクトース、及びセルロースが含まれる。 カプセル剤として製剤する場合には、通常カプセル剤を調製する際に用いられ る方法で調製すればよい。例えば、活性成分を含有するペレットを標準的な担体 を用いて調製し、これを硬質ゼラチンカプセル内へ封じればよい。または、適当 な薬品用担体、例えばガム水溶液、セルロース、シリケートまたは油、を用いて 分散液もしくは縣濁液を調製し、この分散液もしくは縣濁液を軟質ゼラチンカプ セル内へ封じればよい。 経口投与する際の一日用量は、好ましくは体重に対して約0.01mg／kgから約10 mg／kgである。好ましい各単位用量製剤は、活性成分を約0.1mgから約100mg含有 する。 活性成分を単独で投与してもよいが、医薬処方として投与するのが好ましい。 当業者にとっては、式Ｉの化合物、またはその薬学上許容される塩、水和物も しくは溶媒和物の個々の最適量および投与間隔は、処置すべき症状の性質及び程 度、製剤、投与経路及び部位、および処置対象患者の特別な性質に依って決定さ れることを認識し、そしてかかる最適化は従来の技術にて行われることを理解す るであろう。当業者が、最適処置処置方法、すなわち式Iの化合物、またはその 薬学上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の一日用量および処置の期間を決 定するには、従来の決定方法を採用すればよい。 本発明の、ヒトを含む哺乳類の喘息処置方法は、かかる処置を必要とする対象 に有効量の本発明の薬理活性化合物を投与することを含む。 本発明はさらに、式Ｉの化合物をヒトを含む哺乳類の喘息処置のための医薬組 成物を調製するための使用を提供する。 本発明はさらに、薬学上許容される担体もしくは希釈剤と式Ｉの化合物を含有 する、ヒトを含む哺乳類の喘息治療に使用するため医薬組成物を提供する。 本発明はさらに、薬学上許容される担体もしくは希釈剤と、式Ｉの化合物を含 有する本発明の医薬組成物を調製する方法であって、式Ｉの化合物と薬学上許容 される担体もしくは希釈剤へ接触させることを含む方法を提供する。 本発明の化合物が本発明によって投与される場合、好ましくない毒性作用は無 いものと考えられる。 さらに、本発明の化合物は他の喘息処置のための活性成分と共に投与してもよ い。 さらに詳細な説明をせずとも、当業者は先の出願の明細書に基づき、本発明の 全範囲を実施することができるであろう。以下の実施例は、従って、単に発明を 説明するためのものであり、本発明にいかなる制限を加えるものではない。実施例１ カプセル組成物 式Ｉの経口投与処方は、標準的なツーピース硬質ゼラチンカプセルを表1に記 載の処方の成分で満たして調製した。表1 成分 量 N,N-ジエチル-8,8-ジプロピル-2-アザスピロ[4,5] 25mg デカン2-プロパンアミンジマレエート ラクトース 55mg タルク 16mg ステアリン酸マグネシウム 4mg実施例２ 非経口投与注射剤 1.5重量％のN,N-ジエチル-8,8-ジプロピル-2-アザスビロ[4,5]デカン2-プロパ ンアミンジマレエートと、10体積％のプロピレングリコールを水中で攪拌して、 式Ｉの化合物の注射剤を得た。実施例３ 錠剤組成物 ショ糖、カルシウムスルフェート二水和物および式Ｉの化合物を、表2に記載 の割合で混合し、これらを10％ゼラチン溶液と共に顆粒化した。湿顆粒をふるい にかけ、乾燥し、デンプン、タルク及びステアリン酸と混合し、ふるいにかけ錠 剤へ圧縮した。表2 成分 量 N,N-ジエチル-8,8-ジプロビル-2-アザスピロ[4,5] 20mg デカン2-プロパンアミンジマレエート カルシウムスルフェート二水和物 30mg ショ糖 4mg デンプン 2mg タルク 1mg ステアリン酸 0.5mg実施例４ 抗原誘発性気道好酸球インフラックスの阻害 抗原誘発性気道好酸球インフラックスの阻害について、以下の化合物を用いて調 べた： N,N-ジエチル-8,8-ジプロピル-2-アザスピロ[4,5]デカン2-プロパンアミンジマ レエート(化合物Ａ) 結果を図１に示す(化合物Ａ) 上記説明および実施例は本発明及びその好ましい態様を完全に説明するもので あるが、以下のクレイムの範囲が本発明であって、明細書に記載されている特定 の態様に限定されるのではないことが理解されなくてはならない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ， ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，Ｎ Ｚ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 グリーソン，ジョン・ジェラルド アメリカ合衆国19335ペンシルベニア州 ダウニングタウン、ヘロン・ヒル・ドライ ブ８番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉの化合物： 式中、ｎは３−７、 ｍは１または２、 Ｒ¹およびＲ²は同一でも相違していてもよく、水素または直鎖もしくは分岐鎖状 のアルキル基であって、Ｒ¹およびＲ²に含まれる全炭素原子数があわせて5‐10 であるか、またはＲ¹およびＲ²が共に炭素原子数3‐7の環状アルキル基を形成し ている、 Ｒ³およびＲ⁴は同一でも相違していてもよく、水素または炭素原子数1‐3の直鎖 アルキル基であるか、またはＲ³およびＲ⁴が窒素原子と共に原子数5‐8のヘテロ 環状基を形成している、 またはその薬学上許容される塩、水和物または溶媒和物 の処置有効量を投与することを含む、ヒトを含む動物の喘息の処置方法。 ２．化合物がN,N-ジエチル-8,8-ジプロピル-2-アザスピロ[4,5]デカン2-プロパ ンアミン、またはその薬学上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物である、請 求項1記載の方法。 ３．該化合物を経口投与する、請求項１記載の方法。 ４．一日に、該化合物を約0.01mg/kgから約10mg/kg投与する、請求項３記載の方 法。 ５．該化合物を非経口投与する、請求項1記載の方法。 ６．一日に、該化合物を約0.01mg/kgから約10mg/kg投与する、請求項5記載の方 法。 ７．式Ｉの化合物：式中、ｎは３−７、 ｍは１または２、 Ｒ¹およびＲ²は同一でも相違していてもよく、水素または直鎖もしくは分岐鎖状 のアルキル基であって、Ｒ¹およびＲ²に含まれる全炭素原子数があわせて5‐10 であるか、またはＲ¹およびＲ²が共に炭素原子数3‐7の環状アルキル基を形成し ている、 Ｒ³およびＲ⁴は同一でも相違していてもよく、水素または炭素原子数1‐3の直鎖 アルキル基であるか、またはＲ³およびＲ⁴が窒素原子と共に原子数5‐8のヘテロ 環状基を形成している、 またはその薬学上許容される塩、水和物または溶媒和物、 哺乳類の喘息処置のための医薬品の製造のための使用。 ８．化合物がN,N-ジエチル-8,8-ジプロピル-2-アザスピロ[4,5]デカン2-プロパ ンアミン、またはその薬学上許容される塩、水和物または溶媒和物である、請求 項７記載の使用。 ９．医薬品が経口投与するためのものである、請求項7または8記載の使用。 １０．医薬品が非経口投与するためのものである、請求項7または8記載の使用。 １１．医薬品が一日に、該化合物を約0.01mg/kgから約10mg/kg投与するためのも のである、請求項9または10記載の使用。