JPH0553772B2 - - Google Patents
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- JPH0553772B2 JPH0553772B2 JP60111955A JP11195585A JPH0553772B2 JP H0553772 B2 JPH0553772 B2 JP H0553772B2 JP 60111955 A JP60111955 A JP 60111955A JP 11195585 A JP11195585 A JP 11195585A JP H0553772 B2 JPH0553772 B2 JP H0553772B2
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- Japan
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- methyl
- pyrrolyl
- carboxylic acid
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- salt
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はＮ−メチル−ピロールカルボン酸誘導
体に関する。更に詳しくいえば、Ｎ−アルキル−
ピロールカルボン酸のアロイル誘導体に関する。
体に関する。更に詳しくいえば、Ｎ−アルキル−
ピロールカルボン酸のアロイル誘導体に関する。
本発明は、特に一般式（）：
該一般式（）において、Arはフエニル、ハ
ロゲン化フエニル、１−ナフチルおよび２−ナフ
チルからなる群から選ばれ、R1はメチルまたは
フエニルである、 で示される４−アロイル−ピロリル−２−カボン
酸の誘導体または無機塩基または有機塩基との塩
の少なくとも１種を主有効成分として含み、製薬
上許容される無毒性の不活性な賦形剤またはビヒ
クルを結合状態または混合状態で含有することを
特徴とする免疫抑制作用を呈する医薬組成物を目
的とするものである。
ロゲン化フエニル、１−ナフチルおよび２−ナフ
チルからなる群から選ばれ、R1はメチルまたは
フエニルである、 で示される４−アロイル−ピロリル−２−カボン
酸の誘導体または無機塩基または有機塩基との塩
の少なくとも１種を主有効成分として含み、製薬
上許容される無毒性の不活性な賦形剤またはビヒ
クルを結合状態または混合状態で含有することを
特徴とする免疫抑制作用を呈する医薬組成物を目
的とするものである。
既に、ピロリル−２−カルボン酸は公知であ
り、例えば米国特許第2479972号に記載されてい
る。この化合物は局所麻酔作用を有している。同
様に、米国特許第3865840号には５−アロイル−
ピロリルアルカン酸が開示されている。この化合
物は抗炎症剤として有用なものである。
り、例えば米国特許第2479972号に記載されてい
る。この化合物は局所麻酔作用を有している。同
様に、米国特許第3865840号には５−アロイル−
ピロリルアルカン酸が開示されている。この化合
物は抗炎症剤として有用なものである。
更に以下の一般式：
で示されるピロールカルボン酸誘導体は公知であ
り、フランス特許第2405246号に記載されている。
これらは尿酸尿誘因性を有し、あるいは少なくと
も、公知の尿酸尿誘因剤においてみられるよう
に、ラツトからのフエノールレツドの排出速度を
増加させる性質を有している。
り、フランス特許第2405246号に記載されている。
これらは尿酸尿誘因性を有し、あるいは少なくと
も、公知の尿酸尿誘因剤においてみられるよう
に、ラツトからのフエノールレツドの排出速度を
増加させる性質を有している。
ところで、前記フランス特許第2405246号の一
般式に含まれるいくつかの化合物並びに該特許の
範囲内には含まれないことが明らかな他の化合物
が免疫抑制型の活性を有していることを見出し
た。ここに本発明の本質がある。これは二十日ネ
ズミC57BL6の細胞と、羊の異種赤血球とを共存
させることにより観察されるロゼツト現象を阻害
することで実証される。この阻害作用は、一般式
（）の化合物の５〜50μｇ／ml濃度に対し“試
験管内”で確認された。かくして、Ｎ−メチル−
４−（２−ナフトイル）−ピロリル−２−カルボン
酸の活性は基準物質と考えられる抗代謝物質：ア
ザチオプレン（IC50＝6μｇ／ml）の活性と同等で
ある。
般式に含まれるいくつかの化合物並びに該特許の
範囲内には含まれないことが明らかな他の化合物
が免疫抑制型の活性を有していることを見出し
た。ここに本発明の本質がある。これは二十日ネ
ズミC57BL6の細胞と、羊の異種赤血球とを共存
させることにより観察されるロゼツト現象を阻害
することで実証される。この阻害作用は、一般式
（）の化合物の５〜50μｇ／ml濃度に対し“試
験管内”で確認された。かくして、Ｎ−メチル−
４−（２−ナフトイル）−ピロリル−２−カルボン
酸の活性は基準物質と考えられる抗代謝物質：ア
ザチオプレン（IC50＝6μｇ／ml）の活性と同等で
ある。
アザチオプレンとは逆に、一般式（）の化合
物は毒性が低く、血液を構成する要素に対しては
特に無毒性である。
物は毒性が低く、血液を構成する要素に対しては
特に無毒性である。
本発明による医薬組成物は自己免疫性疾患、例
えばエリテマトーデス、多発性硬化症、リユーマ
チ性多発性関節炎などの治療のために、また移殖
の際の拒絶反応を防止するために使用される。一
般に、本発明による医薬組成物は投与単位当たり
主活性成分を25mg〜1500mg、好ましくは25〜1000
mg、より好ましくは50〜500mgの範囲内で含有す
る。
えばエリテマトーデス、多発性硬化症、リユーマ
チ性多発性関節炎などの治療のために、また移殖
の際の拒絶反応を防止するために使用される。一
般に、本発明による医薬組成物は投与単位当たり
主活性成分を25mg〜1500mg、好ましくは25〜1000
mg、より好ましくは50〜500mgの範囲内で含有す
る。
本発明よる免疫抑制作用を有する医薬組成物は
非経口、経口、経直腸投与あるいは粘膜投与もし
くは皮下投与されるものである。
非経口、経口、経直腸投与あるいは粘膜投与もし
くは皮下投与されるものである。
このため、該医薬組成物は裸錠、被覆錠、糖衣
錠、ピル、カプセル、夥粒、点滴剤、飲み得る溶
液まは懸濁液、注射し得る溶質または懸濁液、坐
剤、皮下注射用の極性溶媒の溶液などの各種形状
を有する。
錠、ピル、カプセル、夥粒、点滴剤、飲み得る溶
液まは懸濁液、注射し得る溶質または懸濁液、坐
剤、皮下注射用の極性溶媒の溶液などの各種形状
を有する。
毎日の投薬量は治療しようとする免疫疾患、既
応症並びに該疾患の程度に応じて大巾に変えるこ
とができる。
応症並びに該疾患の程度に応じて大巾に変えるこ
とができる。
この用途に対して好ましい化合物は、４−（２
−ブロモベンゾイル）−Ｎ−メチル−ピロリル−
２−カルボン酸、４−（１−ナフトイル）−Ｎ−メ
チル−ピロリル−２−カルボン酸および４−（２
−ナフトイル）−Ｎ−メチル−ピロリル−２−カ
ルボン酸である。
−ブロモベンゾイル）−Ｎ−メチル−ピロリル−
２−カルボン酸、４−（１−ナフトイル）−Ｎ−メ
チル−ピロリル−２−カルボン酸および４−（２
−ナフトイル）−Ｎ−メチル−ピロリル−２−カ
ルボン酸である。
上記々載において、一般式（）の化合物と無
機塩基または有機塩基との塩は、ナトリウム、カ
リウム、リチウム、アンモニウムまたはルビジウ
ムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムまたは
ストロンチウムなどのアルカリ土類金属との塩；
マグネシウム塩、アルミニウム塩または鉄族金属
塩などとして定義できる。同様に、アルキルアミ
ン、シクロアルキルアミン、アリールアルキルア
ミン、ピリジルアルキルアミン、フリルアリキル
アミン、ヒドロキシアルキルアミン、アミノ酸、
デオキシ−オスアミン、アミノシクリトール、置
換グアニジン、ポリペプチドまたは同様な化合物
との塩も本発明の塩に含まれる。
機塩基または有機塩基との塩は、ナトリウム、カ
リウム、リチウム、アンモニウムまたはルビジウ
ムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムまたは
ストロンチウムなどのアルカリ土類金属との塩；
マグネシウム塩、アルミニウム塩または鉄族金属
塩などとして定義できる。同様に、アルキルアミ
ン、シクロアルキルアミン、アリールアルキルア
ミン、ピリジルアルキルアミン、フリルアリキル
アミン、ヒドロキシアルキルアミン、アミノ酸、
デオキシ−オスアミン、アミノシクリトール、置
換グアニジン、ポリペプチドまたは同様な化合物
との塩も本発明の塩に含まれる。
一般式（）の化合物はフランス特許第
2405246号に記載された方法あるいはこれと等価
な方法に従つて得ることができる。以下の実施例
は本発明を例示するものであり、何等限定するも
のではない。
2405246号に記載された方法あるいはこれと等価
な方法に従つて得ることができる。以下の実施例
は本発明を例示するものであり、何等限定するも
のではない。
実施例 １
250mgの４−（２−ナフトイル）−Ｎ−メチル−
ピロリル−２−カルボン酸を含む錠剤 ４−（２−ナフトイル）−Ｎ−メチル−ピロリル−
２−カルボン酸 250ｇ 小麦澱粉 180ｇ トウモロコシ澱粉 20ｇ コロイダルシリカ 10ｇ エチレングリコールとプロピレングリコールとの
ポリマー（プルロニツク（Pluronic）F68として
市販されているもの） 25ｇ マグネシウムステアレート 40ｇ エチルセルロース 20ｇ タルク 15ｇ これは1000錠分であり、平均0.560ｇ／錠で仕
上げた。
ピロリル−２−カルボン酸を含む錠剤 ４−（２−ナフトイル）−Ｎ−メチル−ピロリル−
２−カルボン酸 250ｇ 小麦澱粉 180ｇ トウモロコシ澱粉 20ｇ コロイダルシリカ 10ｇ エチレングリコールとプロピレングリコールとの
ポリマー（プルロニツク（Pluronic）F68として
市販されているもの） 25ｇ マグネシウムステアレート 40ｇ エチルセルロース 20ｇ タルク 15ｇ これは1000錠分であり、平均0.560ｇ／錠で仕
上げた。
実施例 ２
300mgのＮ−メチル−４−（１−ナフトイル）−
ピロリル−２−カルボン酸を含む錠剤 ４−（１−ナフトイル）−Ｎ−メチル−ピロリル−
２−カルボン酸 300ｇ 燐酸マグネシウム 150ｇ 硫酸カルシウム 60ｇ アラビアゴム 15ｇ タルク 35ｇ （1000錠分；平均重量0.55ｇ／錠） 実施例 ３ 250mgの４−（２−ブロモベンゾイル）−Ｎ−メ
チル−ピロリル−２−カルボン酸含有ゲル剤 ４−（２−ブロモベンゾイル）−Ｎ−メチル−ピロ
リル−２−カルボン酸 250ｇ ラクトース 125ｇ マニトール 10ｇ タルク 12ｇ マグネシウムステアレート 13ｇ （ゲル剤1000個分。平均0.390ｇ／錠） 実施例 ４ 一般式（）の化合物の免疫抑制作用の薬学的
研究 免疫抑制活性を、特に以下のようなラツトの自
己免疫疾患をモデルとして実証した。
ピロリル−２−カルボン酸を含む錠剤 ４−（１−ナフトイル）−Ｎ−メチル−ピロリル−
２−カルボン酸 300ｇ 燐酸マグネシウム 150ｇ 硫酸カルシウム 60ｇ アラビアゴム 15ｇ タルク 35ｇ （1000錠分；平均重量0.55ｇ／錠） 実施例 ３ 250mgの４−（２−ブロモベンゾイル）−Ｎ−メ
チル−ピロリル−２−カルボン酸含有ゲル剤 ４−（２−ブロモベンゾイル）−Ｎ−メチル−ピロ
リル−２−カルボン酸 250ｇ ラクトース 125ｇ マニトール 10ｇ タルク 12ｇ マグネシウムステアレート 13ｇ （ゲル剤1000個分。平均0.390ｇ／錠） 実施例 ４ 一般式（）の化合物の免疫抑制作用の薬学的
研究 免疫抑制活性を、特に以下のようなラツトの自
己免疫疾患をモデルとして実証した。
●フロインド（Freund）のアジユバンドによる
多発生関節炎の治療または予防； ●ルイス（Lewis）ラツトのアレルギー性脳髄
炎。
多発生関節炎の治療または予防； ●ルイス（Lewis）ラツトのアレルギー性脳髄
炎。
本発明の組成物は経口投与により200mg／Kg／
日の量で、罹患状態（治療の目的で、アジユバン
トの注入後21日目〜35日目に亘り）で投与するこ
とにより、フロインドアジユバンドによる関節炎
に対し有効であつた。同様な条件下でアザチオプ
レンは無効であつた。
日の量で、罹患状態（治療の目的で、アジユバン
トの注入後21日目〜35日目に亘り）で投与するこ
とにより、フロインドアジユバンドによる関節炎
に対し有効であつた。同様な条件下でアザチオプ
レンは無効であつた。
フロインドアジユバントを注射する前に、予防
の目的で毎日の投与を行う場合には、本発明の化
合物は経口投与で主有効成分100mg／Kgなる量で
有効であつた。この試験において、アザチオプレ
ンは20mg／Kgで有効であつた。
の目的で毎日の投与を行う場合には、本発明の化
合物は経口投与で主有効成分100mg／Kgなる量で
有効であつた。この試験において、アザチオプレ
ンは20mg／Kgで有効であつた。
本発明による組成物はラツトをアレルギー性脳
脊髄炎から保護する。即ち２日間主有効成分を
100mg／Kgの量で投与することにより50％の保護
率が達成された。また、主有効成分400mg／Kgの
単位投与量で、90％の保護率が達成された（アザ
チオプレンでは100mg／Kgの単位投与量で90％の
保護率を達成）。
脊髄炎から保護する。即ち２日間主有効成分を
100mg／Kgの量で投与することにより50％の保護
率が達成された。また、主有効成分400mg／Kgの
単位投与量で、90％の保護率が達成された（アザ
チオプレンでは100mg／Kgの単位投与量で90％の
保護率を達成）。
本発明の組成物を30日間に亘り単位投与量400
mg／Kg／日で投与したが、赤血球の数並びに白血
球の数に何等変化はみられなかつた。一方、同様
な期間に亘り単位投与量20mg／Kgでアザチオプレ
ンを投与した場合には血液構成要素の数が大巾に
減少した。
mg／Kg／日で投与したが、赤血球の数並びに白血
球の数に何等変化はみられなかつた。一方、同様
な期間に亘り単位投与量20mg／Kgでアザチオプレ
ンを投与した場合には血液構成要素の数が大巾に
減少した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（）： （ここで、Arはフエニル基、ハロゲン化フエニ
ル基、１−ナフチル基および２−ナフチル基から
なる群の中から選択さ基であり、R1はメチル基
またはフエニル基である） で表される少なくとも一つの化合物またはその塩
を有効成分として単位投与量当り25〜1500mg含み
且つ薬理学上許容される無毒かつ不活性な賦形剤
またはビヒクルを含む自己免疫抑制剤としての医
薬組成物。 ２ 有効成分が４−（１−ナフトイル）−Ｎ−メチ
ル−ピロリル−２−カルボン酸または無機塩基ま
たは有機塩基との塩である特許請求の範囲第１項
に記載の医薬組成物。 ３ 有効成分が４−（２−ナフトイル）−Ｎ−メチ
ル−ピロリル−２−カルボン酸または無機塩基ま
たは有機塩基との塩である特許請求の範囲第１項
に記載の医薬組成物。 ４ 有効成分が４−（２−ブロモベンゾイル）−Ｎ
−メチル−ピロリル−２−カルボン酸または無機
塩基または有機塩基との塩である特許請求の範囲
第１項に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8408200A FR2564831B3 (fr) | 1984-05-25 | 1984-05-25 | Nouveaux derives des acides aroyl- ou hydroaroyl n-alcoyl pyrrolyl-2 carboxyliques et nouvelles compositions pharmaceutiques a action immuno-suppressive |
| FR8408200 | 1984-05-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6110510A JPS6110510A (ja) | 1986-01-18 |
| JPH0553772B2 true JPH0553772B2 (ja) | 1993-08-10 |
Family
ID=9304387
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60111955A Granted JPS6110510A (ja) | 1984-05-25 | 1985-05-24 | 免疫抑制作用を有する新規な医薬組成物 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4617315A (ja) |
| EP (1) | EP0167426B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6110510A (ja) |
| AT (1) | ATE49958T1 (ja) |
| AU (1) | AU578952B2 (ja) |
| CA (1) | CA1251140A (ja) |
| DE (1) | DE3575716D1 (ja) |
| DK (1) | DK232885A (ja) |
| FR (1) | FR2564831B3 (ja) |
| IE (1) | IE57994B1 (ja) |
| ZA (1) | ZA853886B (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0223890B1 (fr) * | 1985-11-29 | 1990-11-22 | Albert ROLLAND S.A. Société dite | Nouveaux dérivés aroylés du pyrrole, leur obtention et leur emploi en thérapeutique immunologique |
| FR2641464B1 (fr) * | 1989-01-06 | 1994-06-03 | Rolland Sa A | Nouvelles compositions pharmaceutiques manifestant des proprietes inhibitrices vis-a-vis de la phospholipase a2 |
| US20110104186A1 (en) | 2004-06-24 | 2011-05-05 | Nicholas Valiante | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3752826A (en) * | 1970-01-26 | 1973-08-14 | Mcneilab Inc | Aroyl substituted pyrroles |
| GB1592996A (en) * | 1977-10-10 | 1981-07-15 | Rolland Sa A | Acylated pyrrole carboxylic acids and derivatives thereof |
| AU4091178A (en) * | 1977-10-25 | 1980-04-24 | Merck & Co Inc | Substituted mercapto acid amides |
| JPS54128567A (en) * | 1978-03-28 | 1979-10-05 | Teijin Ltd | 1-substituted-4-acyl-2-pyrrolecarboxylic acid derivative |
-
1984
- 1984-05-25 FR FR8408200A patent/FR2564831B3/fr not_active Expired
-
1985
- 1985-05-17 IE IE1229/85A patent/IE57994B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-05-22 ZA ZA853886A patent/ZA853886B/xx unknown
- 1985-05-24 AU AU42882/85A patent/AU578952B2/en not_active Ceased
- 1985-05-24 EP EP85401027A patent/EP0167426B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-24 CA CA000482277A patent/CA1251140A/fr not_active Expired
- 1985-05-24 DE DE8585401027T patent/DE3575716D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-05-24 AT AT85401027T patent/ATE49958T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-05-24 JP JP60111955A patent/JPS6110510A/ja active Granted
- 1985-05-24 US US06/738,043 patent/US4617315A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-05-24 DK DK232885A patent/DK232885A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0167426A1 (fr) | 1986-01-08 |
| US4617315A (en) | 1986-10-14 |
| DK232885A (da) | 1985-11-26 |
| EP0167426B1 (fr) | 1990-01-31 |
| IE57994B1 (en) | 1993-06-02 |
| DE3575716D1 (de) | 1990-03-08 |
| AU578952B2 (en) | 1988-11-10 |
| FR2564831B3 (fr) | 1986-09-05 |
| JPS6110510A (ja) | 1986-01-18 |
| ATE49958T1 (de) | 1990-02-15 |
| ZA853886B (en) | 1986-08-27 |
| FR2564831A1 (fr) | 1985-11-29 |
| AU4288285A (en) | 1985-11-28 |
| CA1251140A (fr) | 1989-03-14 |
| DK232885D0 (da) | 1985-05-24 |
| IE851229L (en) | 1985-11-25 |
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|---|---|---|
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