JP2000513735A - ５−アロイルナフタレン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）のある種の５−アロイルナフタレン誘導体に関し、式中、Ａは、結合、−ＣＨ₂−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝ＮＯＲ⁴−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ⁵−、−Ｏ−、又は−Ｓ（Ｏ）_n−であり、ここにおいてｎは０〜２の整数であり、Ｒ⁴は水素又はアルキルであり、並びにＲ⁵は水素、アルキル又はアシルであり；Ｚは、式(Ｂ)、(Ｃ)、(Ｄ)、又は（Ｅ）により表される基であり：ここにおいて：ｎ¹は、０〜３であり；Ｘは、Ｏ又はＳであり；Ｒ⁶及びＲ⁷は、独立して水素、アルキル、ハロゲンアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アシル、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルキルアルキルチオ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ハロゲンアルキルオキシ、アルケニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、又はＲ⁹及びＲ¹⁰が独立して水素、アルキル又はアシルである−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰から選択されるか；あるいはＲ⁶及びＲ⁷が互いに隣接する場合にメチレンジオキシ又はエチレンジオキシを形成し；Ｒ⁸は、水素、アルキル、ハロゲンアルキル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ハロゲンアルキルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、又はハロゲンであり；Ｒ¹は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲンアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ハロゲンアルキルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルコキシアルキルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルキルアルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アシル、−Ｃ＝ＮＯＲ⁴、−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−ＯＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、又は−ＯＳＯ₂Ｒ¹¹であり、ここにおいて、Ｒ⁴、Ｒ⁹、及びＲ¹⁰は前記に定義されるとおりであり、Ｒ¹¹はアルキル、シクロアルキル、又はハロゲンアルキルであり；Ｒ²は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、又は−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰であり；並びにＲ³は、−ＳＯ₂Ｒ¹²又は−ＳＯ₂ＮＲ¹³Ｒ¹⁴であり、ここにおいて：Ｒ¹²はアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、又はアルコキシカルボニルアルキルであり；Ｒ¹³は水素、アルキル、又はアシルであり；並びにＲ¹⁴は水素、アルキル、ハロゲンアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノ、アミノアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アシル、ヒドロキシ、又はアルコキシであるか；あるいはＲ¹³及びＲ¹⁴は、それらが結合する窒素原子と一緒になって場合によりヘテロシクロアミノ基を形成し；これらはプロスタグランジンＧ／Ｈ合成酵素阻害剤であり、また、それらの医薬的に許容される塩類、プロドラッグ、個々の異性体及び異性体の混合物に関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】 ５−アロイルナフタレン誘導体 この発明は、抗炎症性及び鎮痛性化合物、特にある種の５−アロイルナフタレ ン誘導体、それらを含む医薬組成物、それらの使用方法、及びこれらの化合物の 調製方法に関する。 米国特許第3,899,529号（Merck）は、抗炎症剤、抗発熱剤及び鎮痛剤として有 用なアロイル置換ナフタレン酢酸を開示している。 米国特許第3,755,455号（Sandoz）は、抗炎症剤として有用な（１−アルコキ シ−２−ナフチル）置換又は非置換フェニルケトン類を開示している。 第一の側面において、本発明は式(Ｉ)： 式中、 Ａは、結合、−ＣＨ₂−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝ＮＯＲ⁴−、−Ｃ（Ｏ）− 、−ＮＲ⁵−、−Ｏ−、又は−Ｓ（Ｏ）_n−であり、 ここにおいてｎは０〜２の整数であり、Ｒ⁴は水素又はアルキルであり、並び にＲ⁵は水素、アルキル又はアシルであり； Ｚは、式(Ｂ)、(Ｃ)、(Ｄ)、又は(Ｅ) により表される基であり： ここにおいて： ｎ¹は、０〜３であり； Ｘは、Ｏ又はＳであり； Ｒ⁶及びＲ⁷は、独立して水素、アルキル、ハロゲンアルキル、シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、アシル、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、シクロ アルキルアルキルチオ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルア ルキルオキシ、ハロゲンアルキルオキシ、アルケニル、ハロゲン、シアノ、ニト ロ、ヒドロキシ、又はＲ⁹及びＲ¹⁰が独立して水素、アルキル又はアシルである −ＮＲ⁹Ｒ¹⁰から選択されるか；あるいはＲ⁶及びＲ⁷はそれらが互いに隣接する 場合にメチレンジオキシ又はエチレンジオキシを形成し； Ｒ⁸は、水素、アルキル、ハロゲンアルキル、アルコキシ、シクロアルキルオキ シ、ハロゲンアルキルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、ニトロ、シ アノ、ヒドロキシ、又はハロゲンであり； Ｒ¹は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲンアルキル、シク ロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロ アルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ハロゲンアルキルオキシ、ヒ ドロキシアルキルオキシ、アルコキシアルキルオキシ、アルキルチオ、シクロア ルキルチオ、シクロアルキルアルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カ ルボキシ、アルコキシカルボニル、アシル、−Ｃ＝ＮＯＲ⁴、−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−Ｃ ＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−ＯＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、又は−ＯＳＯ₂Ｒ¹¹であり、ここにおいて、 Ｒ⁴、Ｒ⁹、及びＲ¹⁰は前記に定義されるとおりであり、Ｒ¹¹はアルキル、シクロ アルキル、又はハロゲンアルキルであり； Ｒ²は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、又は−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰で あり；並びに Ｒ³は、−ＳＯ₂Ｒ¹²又は−ＳＯ₂ＮＲ¹³Ｒ¹⁴であり、ここにおいて： Ｒ¹²はアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキ ル、又はアルコキシカルボニルアルキルであり； Ｒ¹³は水素、アルキル、又はアシルであり；並びに Ｒ¹⁴は水素、アルキル、ハロゲンアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルア ルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカ ルボニルアルキル、アミノ、アミノアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロ アラルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アシル、ヒドロキシ、又は アルコキシであるか；あるいはＲ¹³及びＲ¹⁴は、それらが結合する窒素原子と一 緒になってヘテロシクロアミノ基を形成する； により表される化合物からなる群から選択される化合物、並びにそれらの医薬的 に許容される塩類、プロドラッグ、個々の異性体及び異性体の混合物に関する。 第二の側面において、本発明は、医薬的に有効量の式（Ｉ）の化合物又はその 医薬的に許容される塩、及び医薬的に許容される非毒性賦形剤を含んでなる医薬 組成物に関する。 第三の側面において、本発明は治療的に有効量の式（Ｉ）の化合物又はその医 薬的に許容される塩を投与することを含む、プロスタグランジンＧ／Ｈ合成酵素 阻害剤の投与により治療可能な哺乳動物における、疾患、特に炎症性及び自己免 疫疾患の治療に関する。 第四の側面において、本発明は式（Ｉ）の化合物の調製方法に関する。 定義 特記しない限り、明細書及び請求の範囲に使用される下記の用語は、以下に与 えられる意味を有する。 “アルキル”は、１〜６個の炭素原子の直鎖飽和１価炭化水素基、又は３〜６ 個の炭素原子の分枝鎖飽和１価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル 、２−プロピル、ブチル、ペンチル等を意味する。 “アルケニル”は、少なくとも１個の二重結合を含む２〜６個の炭素原子の直 鎖１価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原予の分枝鎖１価炭化水素基、例えば、 エテニル、２−プロペニル等を意味する。 “アルキニル”は、少なくとも１個の三重結合を含む２〜６個の炭素原子の直 鎖１価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の分枝鎖１価炭化水素基、例えば、 エチニル、プロピニル、ブチニル等を意味する。 “アルキレン”は、１〜６個の炭素原子の直鎖飽和２価炭化水素基、又は３〜 ６個の炭素原子の分枝鎖飽和２価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、プ ロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレン等を意味する。 “シクロアルキル”は、３〜７個の炭素原子の環状飽和１価炭化水素基、例え ば、シクロプロピル、シクロヘキシル等を意味する。 “ハロゲン”は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。 “ハロゲンアルキル”は、１個以上、好ましくは１〜３個のハロゲン原子、好 ましくはフッ素又は塩素により置換された、異なったハロゲンにより置換された ものも含むアルキル、例えば、−ＣＨ₂Ｃｌ、−ＣＦ₃、−ＣＨ₂ＣＦ₃、−ＣＦ₂ ＣＦ₃、−ＣＨ₂ＣＣｌ₃等を意味する。 “アルコキシ”、“アルケニルオキシ”、“シクロアルキルオキシ”又は“ハ ロゲンアルキルオキシ”は、Ｒが上記に定義されるように、それぞれアルキル、 アルケニル、シクロアルキル、又はハロゲンアルキルである基−ＯＲ、例えば、 メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、エテニルオキシ、シクロプ ロピルオキシ、シクロブチルオキシ、−ＯＣＨ₂Ｃｌ、−ＯＣＦ₃等を意味する。 “アルキルチオ”又は“シクロアルキルチオ”は、Ｒが上記に定義されるよう に、それぞれアルキル又はシクロアルキルである基−ＳＲ、例えば、メチルチオ 、ブチルチオ、シクロプロピルチオ等を意味する。 “アシル”は、Ｒが上記に定義されるように水素、アルキル又はハロゲンアル キルである基−Ｃ（Ｏ）Ｒ、例えばホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル 、ブタノイル等を意味する。 “一置換アミノ”は、Ｒがアルキル又はアシルである基−ＮＨＲ、例えばメチ ルアミノ、（１−メチルエチル）アミノ等を意味する。 “二置換アミノ”は、Ｒ及びＲ’が独立してアルキル又はアシルである基−Ｎ ＲＲ’、例えばジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ（１−メチルエチル） アミノ等を意味する。 “ヒドロキシアルキル”は、１又は２個のヒドロキシル基により置換された、 ２〜６個の炭素原子の直鎖１価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の分枝鎖１ 価炭化水素基を意味し、ただし２個のヒドロキシル基が存在する場合にはそれら は同一の炭素原子上にはない。限定されるものではないが、代表例は２−ヒドロ キシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロ キシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブ チル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロ キシメチル）−２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４− ジヒドロキシブチル及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルを 含み、好ましくは２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、及び １−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチルである。 “アルコキシアルキル”は、少なくとも１個の上記に定義されるアルコキシ基 により置換された、１〜６個の炭素原子の直鎖１価炭化水素基、又は３〜６個の 炭素原子の分枝鎖１価炭化水素基、例えば２−メトキシエチル、２−メトキシプ ロピル等を意味する。 “ヒドロキシアルキルオキシ”又は“アルコキシアルキルオキシ”は、Ｒがそ れぞれ上記に定義されるヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルである基− ＯＲ、例えば２−ヒドロキシエチルオキシ、２−メトキシエチルオキシを意味す る。 “アミノアルキル”は、Ｒ及びＲ’が独立して水素、アルキル又はアシルから 選択される少なくとも１個の−ＮＲＲ’基により置換された、２〜６個の炭素原 子の直鎖１価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の分枝鎖１価炭化水素基、例 えば、２−アミノエチル、２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロピル、２−Ｎ−アセ チルアミノエチルを意味する。 “アリール”は、６〜１２個の環原子の、場合によりアルキル、ハロゲンアル キル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、アシル 、シアノ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、又 はアルコキシカルボニルから選択される１個以上の置換基、好ましくは１又は２ 個の置換基により独立して置換される１価単環又は２環式芳香族性炭化水素基を 意味する。より特定的には、アリールなる用語は、限定的ではないがフェニル、 ビフェニル、１−ナフチル及び２−ナフチル並びにそれらの誘導体を含む。 “ヘテロアリール”は、Ｎ、０又はＳから選択される１個以上、好ましくは１ 個又は２個の環ヘテロ原子を含み、残る環原子がＣである５〜１０個の環原子の １価単環又は２環式芳香族基を意味する。ヘテロアリール環は、場合によりアル キル、ハロゲンアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲ ン、ニトロ、アシル、シアノ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、ヒドロ キシ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルから選択される１個以上の置換基 、好ましくは１又は２個の置換基により独立して置換される。より特定的には、 ヘテロアリールなる用語は、限定的ではないがピリジル、ピロリル、チエニル、 フラニル、インドリル、キノリニル及びベンゾピラニル並びにそれらの誘導体を 含む。 “ヘテロシクロアミノ”は、少なくとも１個の環原子がＮであり、場合により Ｎ、Ｏ、又はＳ(Ｏ)_n（ただし、ｎは０〜２の整数である）からなる群から選択 される第２の環ヘテロ原子を含み、残る環原子がＣである５〜８個の環原子の飽 和１価環式基（例えば、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ 、ピロリジノ等）を意味する。ヘテロシクロアミノ環は、場合によりベンゼン環 と融合されてもよく、また場合によりアルキル、ハロゲンアルキル、シクロアル キル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテ ロアラルキル、ハロゲン、シアノ、アシル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミ ノ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルから選択される１個以上の置換基、 好ましくは１又は２個の置換基により独立して置換される。より特定的には、ヘ テロシクロアミノなる用語は、限定的ではないがピロリジノ、ピペリジノ、モル ホリノ、ピペラジノ及びチオモルホリノ並びにそれらの誘導体を含む。 “ヘテロシクロ”は、１又は２個の環原子が、Ｎ、Ｏ、又はＳ(Ｏ)_n（ただし 、ｎは０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残る環原子がＣ である３〜８個の環原子の飽和１価環式基を意味する。ヘテロシクロ環は、場に よりベンゼン環と融合されてもよく、また場合によりアルキル、ハロゲンアルキ ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロ アラルキル、ハロゲン、シアノ、アシル、一置換アミノ、二置換アミノ、カルボ キシ、又はアルコキシカルボニルから選択される１個以上の置換基、好ましくは １又は２個の置換基により独立して置換される。より特定的には、ヘテロシクロ なる用語は、限定的ではないがピペリジノ、ピペラジノ、ピロリジノ、モルホリ ノ、テトラヒドロピラニル及びチオモルホリノ並びにそれらの誘導体を含む。 “シクロアルキルアルキル”は、Ｒ^aが上記に定義されるアルキレン基であり 、かつＲ^bが上記に定義されるシクロアルキル基である基−Ｒ^aＲ^b、例えばシク ロ プロピルメチル、シクロヘキシルプロピル、３−シクロヘキシル−２−メチルプ ロピル等を意味する。 “シクロアルキルアルキルオキシ”は、Ｒが上記に定義されるシクロアルキル アルキル基である基−ＯＲ、例えばシクロプロピルメチルオキシ、３−シクロヘ キシルプロピルオキシ等を意味する。 “アラルキル”は、Ｒ^aが上記に定義されるアルキレン基であり、かつＲ^bが上 記に定義されるアリール基である基−Ｒ^aＲ^b、例えばベンジル、フェニルエチル 、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチル等を意味する。 “ヘテロアラルキル”は、Ｒ^aが上記に定義されるアルキレン基であり、かつ Ｒ^bが上記に定義されるヘテロアリール基である基−Ｒ^aＲ^b、例えば２−、３− 又は４−ピリジルメチル、フラン−２−イルメチル等を意味する。 “ヘテロシクロアルキル”は、Ｒ^aが上記に定義されるアルキレン基であり、 かつＲ^bが上記に定義されるヘテロシクロ基である基−Ｒ^aＲ^b、例えばモルホリ ン−４−イルエチル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル等を意味する。 “プロドラッグ”は、そのようなプロドラッグが哺乳類対象動物に投与された 場合に、インビボにおいて式（Ｉ）による活性な親薬剤が放出される任意の化合 物を意味する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物に存在す る官能基を、修飾がインビボにて切断されて親化合物を放出するように修飾する ことによって調製される。プロドラッグは、化合物（Ｉ）のヒドロキシ、アミノ 、又はスルフィドリル基に、インビボにおいて遊離のヒドロキシ、アミノ、又は スルフィドリル基をそれぞれ生成するように切断されうる任意の基が結合される 式（Ｉ）の化合物を含む。プロドラッグの例は、限定的ではないが、式（Ｉ）の 化合物のヒドロキシ官能基のエステル類(例えば、アセテート、ホルメート及び ベンゾエート誘導体)、カルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボ ニル）等を含む。 同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質又は順序、又はそれらの原 子の空間的配置が異なる化合物は「異性体」と称される。それらの原子の空間的 配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。 本発明の化合物は、一個以上の不斉中心を有し得；したがってこのような化合 物は、個々の（Ｒ）−又は（Ｓ）−立体異性体又はそれらの混合物として生成さ れうる。特記しない限り、明細書及び請求の範囲における特定の化合物の記述又 は名称は、その個々のエナンチオマーの両者及び混合物、ラセミ体あるいはその 他を包含することを意図する。立体化学の決定方法、及び立体異性体の分離は、 当該技術において周知である(「Advanced Organic Chemistry」第四版、J．Marc h，John Wiley and Sons，New York，1992の第四章の討論参照)。 “医薬的に許容される賦形剤”は、一般的に安全、非毒性であり、生物学的に も、またその他の点でも望ましからぬものでない、医薬組成物の調製に有用な賦 形剤であって、人の医薬用途に加えて動物薬用途に許容される賦形剤を含む。明 細書及び請求の範囲において使用されるように、“医薬的に許容される賦形剤” は、一種及び一種以上のそのような賦形剤の両者を含む。 化合物の“医薬的に許容される塩”は、医薬的に許容され、かつ親化合物の所 望の薬理学的活性を有する塩を意味する。このような塩は： （１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸等の無機酸；又は酢酸、プロピオン 酸、カプロン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳 酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸 、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸 、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒ ドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン 酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンフォスルホン酸 、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、グル コヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−(３−ヒドロキシ−２−エン−１−カ ルボン酸)、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラ ウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトイン酸、サリチル酸 、ステアリン酸、ムコン酸等の有機酸と共に形成される酸付加塩；又は （２）親化合物に存在する酸性プロトンが、例えば、アルカリ金属イオン、アル カリ土類イオン又はアルミニウムイオン等の金属イオンにより置換されるか；又 はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミ ン、Ｎ−メチルグルカミン等の有機塩基に配位した場合に形成される塩類を含む 。 “治療的に有効量”は、疾患治療のために哺乳動物に投与した場合に、疾患の そのような治療に対して効果を与えるに十分な化合物の量を意味する。“治療的 に有効量”は、化合物、疾患及びその重篤度、並びに治療される哺乳動物の年齢 及び体重等に依存して変化するであろう。 “脱離基”は、合成有機化学においてそれと伝統的に関連づけられる意味を有 し、すなわち親核性基により置換されうる原子又は基であり、クロロ、ブロモ、 ヨード、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロスルホニルオキシ、メトキ シ、Ｎ，Ｏ−ジメチル−ヒドロキシルアミン等の、ハロゲン、アルカンスルホニ ルオキシ、アレンスルホニルオキシ、エステル又はアミノを含む。 命名法 本発明の化合物の命名及び番号付けは、下記に例示される。式（Ｉ）の化合物 のナフタレン核は、次のように番号付けられる。 Ｚ置換基の側鎖は、下記に示すように番号付けられる。 ピリジン、チオフェン及びフラン環は、環上の１位以外の任意の位置において Ａに結合されうる。したがって、ピリジン環は２−、３−又は４−ピリジルであ り得、チオフェン環は２−又は３−チエニルであり得、またフラン環は２−又は ３−フリルであり得る。 本願において使用される命名法は、一般的にはＩＵＰＡＣ推奨に基づいている 。 本発明の第一の側面において定義されるように、式（Ｉ）の化合物の好ましい 態様は次のとおりである： （ｉ）化合物の一つの好ましい群は、 Ａが、−Ｃ（Ｏ）−である化合物である。 （ii）化合物の第二の好ましい群は、 Ａが、Ｒ⁴が水素又はアルキルである−Ｃ＝ＮＯＲ⁴である化合物である 。 （iii）化合物の第三の好ましい群は、 Ａが、−Ｏ−、−Ｓ−又はＲ⁵が水素、アルキル又はアシルである−ＮＲ⁵ −である化合物である。 好ましくは、これらの群のいずれも、（Ｂ）又は（Ｄ）である基Ｚと組み合わ されてよく、もっとも好ましいＡは−Ｃ（Ｏ）−である。 好ましい態様において、Ｒ³は、Ｒ¹²がアルキル、より好ましくはメチルであ る場合の−ＳＯ₂Ｒ¹²であるか、Ｒ³は、Ｒ¹³が水素であり、Ｒ¹⁴が水素、メチル 、２−ヒドロキシエチル又はヒドロキシである場合、より好ましくはＲ¹⁴が水素 である場合の−ＳＯ₂ＮＲ¹³Ｒ¹⁴である。 これらの好ましい群のうちで、化合物のより好ましい群は： Ｚが式（Ｂ）により表され、ここにおいてＲ⁶及びＲ⁷が独立して水素、アルキ ル、シクロアルキル、アルコキシ、エテニル、ハロゲン又はＲ⁹及びＲ¹⁰がアル キル、好ましくはメチルである場合の−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰から選択され、さらに好まし くはＲ⁶及びＲ⁷が水素、アルキル、アルコキシ又はハロゲン、もっとも好ましく は水素、メチル、メトキシ、フルオロ、又はクロロであり；並びにＲ²が水素で ある。好ましくはＲ⁶は２−又は３−位であり、及びＲ⁷は４−位である。 化合物の別のより好ましい群は、Ｚが式（Ｄ）により表され、ここにおいてＸ はＳであり、Ｒ⁸及びＲ²は水素である。好ましくは、Ｓは（Ｄ）の２−位におい てＡに結合される。 これらの好ましい、及びより好ましい群のうちで、化合物の特に好ましい群は ： Ｒ¹が、好ましくは水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヒ ドロキシアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はシアノであり、より好まし くは水素、メチル、メトキシ、シクロプロピルオキシ、２−ヒドロキシエチルオ キシ、ヒドロキシ、クロロ又はシアノであり、もっとも好ましくは、水素、メチ ル、メトキシ、ヒドロキシ、クロロ又はシアノである。 化合物の特に好ましい群は、 Ｒ¹が、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヒドロキシア ルキルオキシ(好ましくは２−ヒドロキシエチルオキシ)、ヒドロキシ、ハロゲン 又はシアノであり、より好ましくは水素、メチル、メトキシ、シクロプロピルオ キシ、２−ヒドロキシエチルオキシ、ヒドロキシ、クロロ又はシアノであり、も っとも好ましくは水素、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、クロロ又はシアノであ り；かつＲ³は、Ｒ¹²がアルキル、好ましくはメチルである場合の−ＳＯ₂Ｒ¹²で あるか、又はＲ³は、Ｒ¹³が水素であり、Ｒ¹⁴が水素、メチル、２−ヒドロキシ エチル又はヒドロキシである場合、より好ましくはＲ¹⁴が水素である場合の−Ｓ Ｏ₂ＮＲ¹³Ｒ¹⁴である。もっとも好ましいＲ¹は、水素、メチル、メトキシ、ヒド ロキシ、クロロ又はシアノであり、またＲ³は、−ＳＯ₂Ｍｅ又は−ＳＯ₂ＮＨ₂で ある。 本発明の特に好ましい化合物は： ５−（４−フルオロベンゾイル）−６−メトキシ−２−ナフタレンスルホンアミ ド。 ５−（４−メチルベンゾイル）−６−メトキシ−２−ナフタレンスルホンアミド 。 ５−（２−フルオロベンゾイル）−６−メトキシ−２−ナフタレンスルホンアミ ド。 ５−（３−フルオロベンゾイル）−６−メトキシ−２−ナフタレンスルホンアミ ド。 ５−（４−フルオロベンゾイル）−６−メトキシ−２−メチルスルホニルナフタ レン。 ５−（４−フルオロベンゾイル）−６−ヒドロキシ−２−メチルスルホニルナフ タレン。 ５−ベンゾイル−６−ヒドロキシ−２−メチルスルホニルナフタレン。 ５−ベンゾイル−６−メトキシ−２−メチルスルホニルナフタレン。 ５−ベンゾイル−６−シアノ−２−ナフタレンスルホンアミド。 ５−（４−フルオロベンゾイル）−６−シアノ−２−ナフタレンスルホンアミド 。 ５−（４−フルオロベンゾイル）−６−メチル−２−ナフタレンスルホンアミド 。 ５−（４−フルオロベンゾイル）−６−クロロ−２−ナフタレンスルホンアミド 。 ５−（２−フルオロベンゾイル）−６−シアノ−２−ナフタレンスルホンアミド 。 ５−（２−フルオロベンゾイル）−６−ヒドロキシ−２−ナフタレンスルホンア ミド。 ５−（２−フルオロベンゾイル）−６−クロロ−２−ナフタレンスルホンアミド 。 ５−（２−フルオロベンゾイル）−６−メチル−２−ナフタレンスルホンアミド 。 ５−（４−メチルベンゾイル）−６−シアノ−２−ナフタレンスルホンアミド。 ５−（４−フルオロベンゾイル）−６−シアノ−２−メチルスルホニルナフタレ ン。 ５−ベンゾイル−６−シアノ−２−メチルスルホニルナフタレン。 ５−（４−クロロベンゾイル）−６−シアノ−２−メチルスルホニルナフタレン 。 ５−（２−フルオロベンゾイル）−６−シアノ−２−メチルスルホニルナフタレ ン。 本発明の代表的化合物は： Ｉ．Ａが、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｚ＝式（Ｂ）により表される基、Ｒ²＝水素、 Ｒ³は２−位にあってＲ³＝−ＳＯ₂ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、並びに他の基は下記に定義され るとおりである式（Ｉ）の化合物： であり、 １．５−（４−フルオロベンゾイル）−６−メトキシ−２−ナフタレンスルホン アミド。 ４．５−（４−メチルベンゾイル）−６−メトキシ−２−ナフタレンスルホンア ミド。 １０．Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−（４−フルオロベンゾイル）−６− メトキシ−２−ナフタレンスルホンアミド。 １４．５−（２−フルオロベンゾイル）−６−メトキシ−２−ナフタレンスルホ ンアミド。 １５．５−（３−フルオロベンゾイル）−６−メトキシ−２−ナフタレンスルホ ンアミド。 ３０．Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−５−（４−フルオロベン ゾイル）−６−メトキシ−２−ナフタレンスルホンアミド。 ４１．５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾイル）−６−メトキ シ−２−ナフタレンスルホンアミド。 ５１．５−（４−メチルチオベンゾイル）−６−メトキシ−２−ナフタレンスル ホンアミド。 ６４．５−（４−フルオロベンゾイル）−６−シアノ−２−ナフタレンスルホン アミド。 ７９．５−（４−メトキシベンゾイル）−６−カルボキシ−２−ナフタレンスル ホンアミド。 と称される。 II．Ａが、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｚ＝式（Ｂ）により表される基、Ｒ²＝水素、 Ｒ³は２−位にあってＲ³＝−ＳＯ₂ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、並びに他の基は下記に定義され るとおりである式（Ｉ）の化合物： であり、 ８４．５−（４−フルオロベンゾイル）−６−メトキシ−２−（４−メチルピペ ラジン−１−イルスルホニル）ナフタレン。 ８４．５−（４−フルオロベンゾイル）−６−メトキシ−２−（ピペリジン− １−イルスルホニル）ナフタレン。 と称される。 III．Ａが、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｚ＝式（Ｂ）により表される基、Ｒ²＝水素、 Ｒ³は２−位にあってＲ³＝−ＳＯ₂Ｒ¹²、並びに他の基は下記に定義されるとお りである式（Ｉ）の化合物： であり、 ９１．５−（４−フルオロベンゾイル）−６−メトキシ−２−メチルスルホニル ナフタレン。 ９２．５−（４−フルオロベンゾイル）−６−ヒドロキシ−２−メチルスルホニ ルナフタレン。 ９３．５−ベンゾイル−６−メトキシ−２−メチルスルホニルナフタレン。 ９４．５−ベンゾイル−６−メトキシ−２−メチルスルホニルナフタレン。 ９６．５−（４−フルオロベンゾイル）−６−シアノ−２−メチルスルホニルナ フタレン。 ９７．５−ベンゾイル−６−シアノ−２−メチルスルホニルナフタレン。 ９９．５−（２−フルオロベンゾイル）−６−シアノ−２−メチルスルホニルナ フタレン。 １０４．５−（４−クロロベンゾイル）−６−シアノ−２−メチルスルホニルナ フタレン。 １０７．５−（４−フルオロベンゾイル）−６−ヒドロキシエチルオキシ−２− メチルスルホニルナフタレン。 と称される。 IV．その他の化合物： であり、 １１０．５−（４−フルオロベンジル）−６−メトキシ−２−ナフタレンスルホ ンアミド。 １１３．５−（４−フルオロフェニルスルホニル）−６−メトキシ−２−メチル スルホニルナフタレン。 と称される。 一般的合成スキーム 本発明の化合物は、下記に示される反応スキームに表される方法により調製さ れうる。 これらの化合物の調製において使用される出発物質及び試薬は、アルドリッチ ケミカル社(Aldrich Chemical Co.，(Milwaukee，WT))、バケム社（Bachem(Torr ance，CA)）又はシグマ社（Sigma(St．Louis，MO)）等の商業的供給者から入手 可能であるか、あるいは文献、フィッシャー・アンド・フィッシャーの有機合成 用試薬（Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis） 1-17巻、(Jo hn Wiley and Sons，1991)；ロッドの炭素化合物の化学（Rodd's Chemistry of Carbon Compounds）1-5巻及び補遺（Elsevier Science Publishers，1989）；有 機反応（Organic Reactions） 1-40巻(John Wiley and Sons，1991)；マーチの 最新有機化学（March's Advanced Organic Chemistry）(John Wiley and Sons, ４版)；ラロックの包括的有機変換（Larock's Comprehensive Organic Transfor mation）(VCH Publishers Inc.,1989)等に記載される手法に従って、当業者に知 られている方法により調製される。これらのスキームは、本発明の化合物が調製 されうるいくつかの方法を単に例示するもので、これらのスキームの種々の変法 がこの開示を参照して作られ、また当業者に対して示唆される。 反応の出発物質及び中間体は、限定されるものではないが、濾過、蒸留、結晶 化、クロマトグラフィー等を含む慣用の方法により、所望により単離され、精製 されうる。このような物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む慣用手段を 使用して特徴付けられる。 特記しない限り、ここに記述される反応は、大気圧下、約−７８℃〜約 １５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃の温度範囲、及び最も好ましくは 約室温（環境温度）、例えば約２０℃にて行われる。 式Ｉの化合物の調製 スキームＡは、Ｒ¹がオルト−パラ指向基である式１のナフタレンからの、Ａ が−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ³が−ＳＯ₂Ｒ¹²又は−ＳＯ₂ＮＲ¹³Ｒ¹⁴である場合の 式（Ｉ）の化合物の合成を記述する。スキームＡ ステップ１において、式２の５−アロイルナフタレンは、式１のナフタレンを 、Ｚが発明の要約において定義されたものであり、Ｌがフリーデル・クラフトの アシル化条件での脱離基（例えば、ハロゲン、好ましくはクロロ）であるアシル 化剤ＺＣ（Ｏ）Ｌを用いてアシル化することにより調製される。該反応は、塩化 ア ルミニウム、塩化スズ等のルイス酸の存在下で行われる。反応のための好適な溶 媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素である。一般的 に、式１の化合物及び酸塩化物は、商業的に入手可能であるか、又は当業者によ り容易に合成され得る。 ステップ２において、式３の５−アロイルナフタレン−２−スルホニル クロ ライドは、式２の化合物をクロロスルホン酸と反応させることにより調製される 。スルホニル化反応は、生のクロロスルホン酸中、又はジクロロメタン等のハロ ゲン化炭化水素中のいずれかで行われうる。 ステップ３において、Ｒ³が−ＳＯ₂Ｒ¹²又は−ＳＯ₂ＮＲ¹³Ｒ¹⁴である場合の 式（Ｉ）の化合物は、下記のように方法Ａ又は方法Ｂにそれぞれに従うことによ って、５−アロイルナフタレン−２−スルホニル クロライド３から調製される 。 方法Ａにおいて、Ｒ³が−ＳＯ₂Ｒ¹²である場合の式（Ｉ）の化合物は、化合物 ３に還元、アルキル化及び酸化ステップを実施することにより調製される。スル ホニルクロライド基のチオールへの還元は、Oae，S及びTogo，H.のBull．Chem. ，Soc．Jpn.，56，3902（1983）に記述されている方法に従うことにより、チオ フェニルホスフィンの存在下で行われる。チオールは、Ｒ¹²が発明の要約におい て定義されたものであり、Ｌがアルキル化条件での脱離基（例えば、ハロゲン、 メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート等）であるアシル化剤Ｒ¹²Ｌを 用いて反応させることによりアルキル化されてチオエーテルを与える。アルキル 化反応は、非親核性塩基（例えば、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、又は炭酸 カリウム）の存在下、好適な極性非プロトン性有機溶媒（例えば、エーテル、テ トラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド等）中で行われる。次い で、チオエーテルはｍ−クロロパーオキシ安息香酸、過ヨウ素酸ナトリウム、過 硫酸水素カリウム、次亜塩素酸ナトリウム等の適当な酸化剤を用いて、スルホン に酸化される。 方法Ｂにおいて、Ｒ³が−ＳＯ₂ＮＲ¹³Ｒ¹⁴である場合の式（Ｉ）の化合物は、 ２−ナフタレンスルホニル クロライド３を、過剰量の式ＮＲ¹³Ｒ¹⁴のアミンと 適当な有機溶媒（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン等）中で反応させ ることにより調製される。また、Ｒ¹³及び／又はＲ¹⁴が水素である場合の式（Ｉ ）の化合物は、所望により、適当なアルキル化剤又はアシル化剤と、塩基（例え ば、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン等）の存在下で、メ チレンクロライド、ジオキサン等の極性非プロトン性溶媒中にて反応させること によりアルキル化／アシル化されてＲ¹³及び／又はＲ¹⁴が水素ではない対応する 式（Ｉ）の化合物を与えうる。 この方法による、Ａが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｚが４−フルオロフェニルであり 、Ｒ¹が−ＯＭｅであり、かつＲ³が−ＳＯ₂ＮＨ₂である場合の式（Ｉ）の化合物 の調製が例１に記述される。 スキームＢは、Ｒ¹がオルト−パラ指向基である１−ナフトイン酸からの、Ａ が−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ³が−ＳＯ₂Ｒ¹²又は−ＳＯ₂ＮＲ¹³Ｒ¹⁴である場合の 式（Ｉ）の化合物の合成を記述する。 スキームＢ ステップ１において、Ｌが、有機金属置換反応条件下での脱離基［例えば、ア ルコキシ(好ましくはメトキシ又はエトキシ)、ジアルキルアミノ、又は好ましく はＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン］である式５の酸誘導体は、式４のナフ トイン酸から有機化学の分野で周知の方法により調製される。例えば、ＬがＮ， Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ基である化合物５は、最初にオキサリルクロラ イド等の適当な塩素化試薬を用いて酸塩化物誘導体４を形成し、次いでトリエチ ルアミン等の有機塩基の存在下で、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 により処理することにより調製されうる。一般的に、１−ナフトイン酸４は、商 業的に入手可能である。 ステップ２において、式２の１−アロイルナフタレンは、５をグリニヤール試 薬又は有機リチウム試薬（ＺＭｇＸ又はＺＬｉ）と、Takei，M.，Chem．Lett.， 687（1974）及びNahm，S.，Weinreb，A．M.，Tet．Lett.，22，3815（1981）に 記述されているような反応条件下で反応させることにより調製される。 ステップ３において、化合物２はスキームＡ、ステップ２及び３に記述される ように進行させることにより、Ｒ³が−ＳＯ₂Ｒ¹²又は−ＳＯ₂ＮＲ¹³Ｒ¹⁴である 場合の式（Ｉ）の化合物に変換される。 別法として、Ｒ³が−ＳＯ₂Ｒ¹²又は−ＳＯ₂ＮＲ¹³Ｒ¹⁴である場合の式（Ｉ） の化合物は、ステップ２（別法）に示されるように、最初にスキームＡ、ステッ プ２及び３に記述される反応条件を使用して、酸誘導体５から式７の２−ナフタ レンスルホン又は２−ナフタレンスルホンアミドを調製することにより調製され る。次いで、化合物７は、上記スキームＢ、ステップ２に記述されるように進行 させて対応する式（Ｉ）の化合物に変換される。 スキームＣは、Ｒ¹がオルト−パラ指向性の基である場合のナフタレンスルホ ン酸８からの、Ａが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ³が−ＳＯ₂Ｒ¹²又は−ＳＯ₂ＮＲ¹³ Ｒ¹⁴である場合の式（Ｉ）の化合物の合成を記述する。スキームＣ ステップ１において、式９の２−ナフタレンスルホニルクロライドは、２−ナ フタレンスルホン酸を、チオニルクロライド又はオキサリルクロライド等の酸塩 化物と反応させることにより調製される。 ステップ２において、式１０の２−ナフタレンスルホン又は２−ナフタレンス ルホンアミドは、スキームＡ、ステップ３に記述されるように進行させることに より、化合物９から調製される。 ステップ３において、化合物１０は、スキームＡ、ステップ１に記述されるよ うに進行させて５−位においてアシル化され、Ｒ³が−ＳＯ₂Ｒ¹²又は−ＳＯ₂Ｎ Ｒ¹³Ｒ¹⁴である場合の式（Ｉ）の化合物を与える。 スキームＤは、Ｒ¹がオルトーパラ指向性の基である場合のブロモナフ タレン１１からの、Ａが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ³が−ＳＯ₂Ｒ¹²又は−ＳＯ₂Ｎ Ｒ¹³Ｒ¹⁴である場合の式（Ｉ）の化合物の合成を記述する。 スキームＤ ステップ１において、式１２のナフタレンチオエーテルは、式１１のブロモナ フタレンを、不活性雰囲気下でジスルフィドＲ¹²ＳＳＲ¹²又はＲ¹²ＳＯ₂Ｒ¹²（ ここにおいて、Ｒ¹²は発明の要約に定義されたとおりである）と反応させること により調製される。親核性置換反応は、最初にブロモナフタレンの有機金属 試薬への変換、次いでｎ−ブチルリチウム等の強塩基を用いた処理により段階的 に、あるいは銅粉、ヨウ化銅等の銅触媒の存在下で直接的に行われうる。反応の ための好適な溶媒は、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチ ルホスホラミド等の極性非プロトン性溶媒である。 ステップ２において、チオエーテル１２はスキームＡ、ステップ３，方法Ａに 記述されるように進行させることにより、ナフタレンスルホン１３へと酸化され る。 ステップ３において、化合物１３（ここでＲ¹²はメチルである）は、場合によ りHuang，H.，et al．Tet．Lett.，7201（1995）に記述されている文献的手法に 従って、Ｒ¹³及びＲ¹⁴が水素である場合の対応するスルホンアミドに変換されう る。このスルホンアミドは、スキームＡ、ステップ３，方法Ｂに記述される反応 条件を使用することによりアルキル化されて、対応するモノ−又はジ−Ｎ−アル キル化誘導体を与える。 ステップ４において、ナフタレンスルホン１３又はスルホンアミド１４は、ス キームＡ、ステップ１に記述されるように進行させて、５−位（Ｒ１がオルト− パラ指向性の基である場合）においてアシル化又はスルホニル化されて、Ａが− Ｃ（Ｏ）−又は-ＳＯ₂−であり、Ｒ³が−ＳＯ₂Ｒ¹²又は−ＳＯ₂ＮＲ¹³Ｒ¹⁴であ る場合の式（Ｉ）の化合物を与える。 この方法によるＡが−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ₂−であり、Ｚが４−フルオロフ ェニルであり、Ｒ¹がＯＭｅであり、Ｒ³が−ＳＯ₂Ｍｅである場合の式（Ｉ）の 化合物の調製が、例２及び３に記述される。 この方法によるＡが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｚが４−フルオロフェニルであり、 Ｒ¹が−ＣＮであり、Ｒ³が−ＳＯ₂Ｍｅである場合の式（Ｉ）の化合物の調製が 、例６に記述される。 スキームＥは、Ａが結合、−Ｏ−、−ＮＲ⁵−又は−Ｓ（Ｏ）_n−であり、ここ でｎは０〜２の整数であり、Ｒ⁵は水素又はアルキルであり、Ｒ³が−ＳＯ₂Ｒ¹² 又は−ＳＯ₂ＮＲ¹³Ｒ¹⁴である場合の式（Ｉ）の化合物の、５−アミノ−２−ナ フタレンスルホン酸１５からの調製を記述する。スキームＥ ステップ１において、式１６の５−アイオド−２−ナフタレンスルホン酸が、 式１５の５−アミノ−２−ナフタレンスルホン酸をジアゾニウム塩に変換し、こ れをヨウ素化試薬（例えば、Ｉ₂又はＫＩ）を用いる処理により５−アイオド化 合物を与えることによって調製される。この変換は、Heaney，H．and Millar，I ．T.，Org．Synth.，40，105（1960）に記述される反応条件を使用することによ り実施されうる。５−アミノ−２−ナフタレンスルホン酸は、商業的に入手可能 であり、あるいは対応するナフタレンスルホン酸のニトロ化、及び引き続くニト ロ 基のアミノ基への還元によって調製されうる。 ステップ２において、式１７の５−アイオド−２−ナフタレンスルホニルクロ ライドが、スキームＣ、ステップ１に記述される反応条件を使用することにより 、５−アイオド−２−ナフタレンスルホン酸１６から調製される。 ステップ３において、Ｒ³が−ＳＯ₂Ｒ¹²又は−ＳＯ₂ＮＲ¹³Ｒ¹⁴である場合の 式１８の５−アイオド−２−ナフタレンが、スキームＡ、ステップ３、方法Ａ又 はＢにそれぞれ記述される反応条件を使用することにより、化合物１７から調製 される。 ステップ４において、式１８の化合物は、刊行された文献的手法に従って、Ａ が結合、−ＮＲ⁵−(ここで、Ｒ⁵は水素又はアルキルである)、−Ｏ−又は−Ｓ− である場合の式（Ｉ）の化合物に変換される。Ａが結合である場合は、Stille， J．K.，Agnew．Chem．Intl．Ed.，25，508(1980)、McKean，D．R.，Parrinello ，G.，Renald，A．F.，and Stille，S．K.，J．Org．Chem.，52，422（1987）及 びSuzuki，Syn．Commun.，11，513（1981）を参照。Ａが−ＮＲ⁵−(ここで、Ｒ⁵ は水素又はアルキルである)、−Ｏ−又は−Ｓ−である場合には、それぞれYamam oto，T.，Can．J．Chem.，61，86(1983)； Burnell，J．F.，Chem．Rev.，49，3 92(1951)；及びCampbell，J．R.，J．Org．Chem.，29，1830（1964）及びTesafa ferri，L.，Tiecco，M.，Tingol，M.，Chianelli，D.，and Menfanucci，M.，Sy nthesis.，751（1983）を参照。 追加の工程 式（Ｉ）の化合物は、対応する式（Ｉ）の化合物上に存在する基を修飾するこ とによっても調製されうる。例えば、Ｒ¹がヒドロキシ、アルケニルオキシ、シ クロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ハロゲンアルキルオキシ 、−ＯＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰又は−ＯＳＯ₂Ｒ¹¹である式（Ｉ）の化合物は、対応する式 （Ｉ）の化合物のアルコキシ置換基の脱アルキル化、及び引き続く適当なアルキ ル化剤、アシル化剤、又はスルホニル化剤による処理によって調製されてもよい 。変換は、有機化学の分野で周知の方法により実施されうる。Ｒ¹が水素、アル キル、アルケニル、シアノ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ⁹Ｒ^{1 0} である式（Ｉ）の化合物は、対応するＲ¹がヒドロキシである 式（Ｉ）の化合物から、Ortar，G.，Tett．Lett.，27，5541 (1986)；Stille，J ．K.，J．Org．Chem.，52，422(1987)；及びCapri，W.，J．Org．Chem.，55，35 0（1990）に記述される文献的方法に従って、調製されうる。 Ａが−ＣＨＯＨ−、−ＣＨ₂−、−Ｃ＝ＮＯＲ⁴−である式（Ｉ）の化合物は、 Ａが−Ｃ（Ｏ）−である対応する式（Ｉ）の化合物から調製されうる。これらの 変換は、有機化学の分野で周知の方法に従って、カルボニル基の還元により、あ るいは適当なヒドロキシ又はアルコキシアミンを用いる処理により実施されうる 。 Ｒ¹がメトキシ及びヒドロキシである式（Ｉ）の化合物の、Ｒ¹がそれぞれヒド ロキシ、シアノ、及び水素である対応する式（Ｉ）の化合物への転換は、例４及 び５にそれぞれ記述される。 当業者には、これらの変換がＲ¹位置に限定されるものではなく、式（Ｉ）の 化合物の他の位置についても実施されうることが認識されるであろう。 本発明は、薬理学的に有効量の本発明の化合物及び医薬的に許容される賦形剤 を含んでなる医薬組成物にも関する。 本発明の化合物は、治療的な活性物質として有用である。それらは、プロスタ グランジンＧ／Ｈ合成酵素Ｉ及びII(ＣＯＸ Ｉ及びＣＯＸ II)、特にはインビト ロにおいてＣＯＸ IIの阻害剤であり、而してそれらはインビボにおいて抗炎症 性及び鎮痛性の性質を有することが予想される。例えば、Goodman and Gilmans' “The Pharmacological Basis of Therapeutics（治療学の薬理的基礎）”、９ 版、McGraw Hill，New York，1996、第２７章参照。化合物及びそれらを含む組 成物は、したがって哺乳動物、特にはヒトにおいて抗炎症剤及び鎮痛剤として有 用である。それらは、リュウマチ性発熱、インフルエンザ又は他のウイルス感染 に伴う症状、肩こり及び不快感、月経困難症、頭痛、歯痛、捻挫、筋炎、滑膜炎 、関節炎(リュウマチ性関節炎及び変形性関節症)、痛風、強直性脊椎炎、滑液包 炎、火傷又は外傷等の症状による発熱、炎症及び痛みの治療において用途が見い だされる。それらは、プロスタノイド−誘発性平滑筋収縮（例えば、月経困難症 、早産、及び喘息の治療において）の阻害、及び自己免疫疾患（全身性紅斑性狼 瘡及びＩ型糖尿病等）の治療のために使用されうるであろう。 したがって、本発明は自己免疫疾患、特に全身性紅斑性狼瘡及びＩ型糖尿病の 治療における使用、又は炎症もしくは自己免疫疾患の治療における使用のための 式Ｉの化合物に関する。 プロスタグランジンＧ／Ｈ合成酵素阻害剤として、本発明の化合物は癌、特に 結腸癌の予防及び治療において有用であることも予想される。ＣＯＸ−２遺伝子 の発現が、ヒト結腸癌において増大制御され、またプロスタグランジンＧ／Ｈ合 成酵素を阻害する薬剤が動物の癌モデルにおいて有効であることが示されている (Eberhart，C.E.，et al.，Gastroenterology，107，1183-1188(1994)，及びAra , G．and Teicher，B.A.，Prostaglandins，Leukotrienes and Essential Fatty Acids，54，3-16(1996))。加えて、プロスタグランジンＧ／Ｈ合成酵素を阻害 する薬剤の使用と結腸癌発病の低減された危険率との間の相関関係を示す疫学的 証拠がある(Heath，C.W.，Jr.，et al.，Cancer，74，No.10，2885-8(1994))。 本発明の化合物は、アルツハイマー病の予防及び治療において有用であること も期待される。プロスタグランジンＧ／Ｈ合成酵素の阻害剤であるインドメタシ ンは、アルツハイマー患者の認識率衰退を阻害することが示されている(Rogers ，J.，et al.，Neurology，43，1609(1993))。また、プロスタグランジンＧ／Ｈ 合成酵素を阻害する薬剤の使用は、アルツハイマー病の遅延された発病と疫学的 に結び付けられている(Breitner，J.C.S.，et al.，Neurobiology of Aging，16 ，No.4，523（1995）及びNeurology，44，2073(1994))。 本発明の化合物の抗炎症活性は、例８により詳細に記述されるように、放射測 定アッセイ法を使用して、ＣＯＸ Ｉ及びＣＯＸ II、特にはＣＯＸ IIをインビ トロにて阻害する化合物の能力を測定することによりアッ七イされうる。また、 例９及び１０にさらに詳細に記述されるように、ラット・カーラギナン・ヒヅメ （Rat Carrageenan Paw）及びラット・エア−パウチ（Rat Air-Pouch）アッセイ 等のインビボアッセイ法によってもアッセイされうる。本発明の化合物の鎮痛活 性は、例１１に記述されるようにランドール−セリト（Randall-Selitto）アッ セイ及びラット関節炎痛モデル等のインビボアッセイ法によってアッセイされう る。 一般に、本発明の化合物は、同様な用途に役立つ薬剤について許容されるいず れかの投与態様によって、治療的に有効な量を持って投与されるであろう。本発 明の化合物、すなわち活性成分の実際の量は、治療すべき疾患の重篤度、患者の 年齢及び相対的な健康状態、使用する化合物の能力、投与の経路及び剤形及び他 の因子等の多くの因子に依存するであろう。 式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量は、受容者の体重キログラムあたり、１ 日あたりにおよそ０．００５−１０mg、好ましくは約０．０５−１mg／kg／日の 範囲であろう。したがって、７０kgのヒトに投与するためには、投与量範囲は好 ましくは１日あたり、約３．５mgから７０mgであろう。 一般的に、本発明の化合物は、以下の経路のいずれか一つにより医薬組成物と して投与されるであろう：経口的、全身的(例えば、経皮的、経鼻的又は坐剤に より)、又は局所的（例えば筋内的、脈管内的又は皮下的）投与。投与の好まし い態様は、疾患の程度に応じて調節可能な、都合のよい日常的投与療法を使用す る経口である。組成物は、錠剤、ピル、カプセル、半固体、粉末、徐放剤形、溶 液、件だ区物、液剤、エアロゾル又は他の適当な組成物の形態をとりうる。 剤形の選択は、薬剤投与の態様(例えば、経口投与については、錠剤、ピル又 はカプセルの形態の剤形が好ましい)、及び薬剤物質の生物学的利用能等の種々 の因子に依存する。近年においては、特に低い生物学的利用能を示す薬剤につい て、表面積を増大させる、すなわち粒径を減少させることにより生物学的利用能 を増大させる原理に基づいて、医薬剤形が開発されてきた。例えば、米国特許第 4,107,288号は、巨大分子の交差結合担体上に支持された１０から１，０００nm の大きさ範囲における粒子を有する医薬的剤形が記述されている。米国特許第5, 145,864号は、薬剤物質が表面修飾剤の存在下でナノ粒子（平均粒径４００nm） に粉砕され、次いで液体媒体に分散されて顕著に高い生物学的利用能を示す医薬 的剤形を与える剤形の製造方法が記述されている。 組成物は、一般に式（Ｉ）の化合物を少なくとも１種の医薬的に許容される賦 形剤との組み合わせにおいて含んでなる。許容される賦形剤は、非毒性であり、 投与を援助し、かつ式（Ｉ）の化合物の治療的利益を損なうことがないものであ る。このような賦形剤は、当業者に通常入手可能ないずれかの固体、液体、半固 体であるか、エアロゾル組成物の場合には気体賦形剤であり得る。 固体賦形剤は、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、タクトース、シ ョ糖、ゼラチン、麦芽、ライス、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸 マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、塩化 ナトリウム、乾燥スキムミルク等を含む。液体及び半固体賦形剤は、グリセロー ル、プロピレングリコール、水、エタノール、及び例えばピーナツ油、大豆油、 鉱油、ゴマ油等の石油、動物、植物又は合成に由来するものを含む他の種々のオ イル等から選択される。特に注射用溶液のために好ましい液体担体は、水、食塩 水、デキストロース水溶液、及びグリコールを含む。 圧縮ガスは、本発明の化合物をエアロゾル形態において分散させるために使用 されうる。この目的のために好適な不活性ガスは、窒素、二酸化炭素等である。 他の好適な医薬的賦形剤、及びそれらの剤形は、E．W．Martin編、Remington' s Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Company，１８版、1990）に記述 されている。 剤形中の化合物の濃度は、当業者に採用されるすべての範囲にわたって変化し うる。典型的には、剤形は、重量百分率（wt%）の基づけば全剤形に対して式（ Ｉ）の化合物を約０．０１−９９．９９wt%、残りが１種以上の好適な医薬的賦 形剤として含むであろう。好ましくは、化合物は、約１−８０wt%の濃度で存在 する。式（Ｉ）の化合物を含む代表的医薬剤形は、例７に記述される。 例 以下の調製及び例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施することが可 能となるように提供される。それらは本発明の範囲を限定するものと考えるべき ではなく、単にそれらを例示し、代表するものである。 例において使用される略号は次のように定義される：塩酸に対しては「ＨＣｌ」 、水酸化ナトリウムに対しては「ＮａＯＨ」及びジメチルスルホキシドに対して は「ＤＭＳＯ」。 例１ ５−（４−フルオロベンゾイル）−６−メトキシ−２−ナフタレンスルホンアミ ドの合成 ［スキームＡ、ステップ１，２及び３（方法Ｂ）による］ ステップ１ メチレンクロライド（２００ml）中の２−メトキシナフタレン（２０．０ｇ、 １２０mmol）及び４−フルオロベンゾイルクロライド（１５ml、１２６mmol）の 溶液を窒素下にて氷浴中で冷却し、アルミニウムクロライド（１８．５ｇ、１２ ９mmol、１．１当量）を１０分間で滴下添加した。反応混合物を室温にて１０分 間撹拌し、次いで２N ＨＣｌ（５００ml）中に注入した。生成物をメチレンクロ ライド中に抽出し、食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させた。有機層 を減圧下で濃縮し、３４．６ｇの１−（４−フルオロベンゾイル）−２−メトキ シナフタレンを固体（９７％の収率）として得、これをさらに精製することなく 次のステップで使用した。ステップ２ １−（４−フルオロベンゾイル）−２−メトキシナフタレン（４．０ｇ、１４ ．２mmol）［ステップ１に記述されるように調製］を、クロロスルホン酸（１０ ml）の溶解させた。室温にて１５分間攪拌後、反応混合物を氷中に慎重に注入し 、生成物を酢酸エチルにて抽出した。有機層を食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウ ムにて乾燥させ、減圧下で濃縮して５．３９ｇの５−（４−フルオロベンゾイル ）−６−メトキシ−２−ナフタレンスルホニルクロライドを得、これをさらに精 製することなく次のステップで使用した。ステップ３ ジオキサン（１００ml）中の５−（４−フルオロベンゾイル）−６−メトキシ −２−ナフタレンスルホニルクロライド（５．３９ｇ、１４．２mmol）［上記ス テップ２に記述されるように調製］の溶液を、窒素下で氷浴中にて冷却し、濃水 酸化アンモニウム（２０ml）を滴下添加した。１時間後、ジオキサンを減圧下 で除去し、残渣を水及び酢酸エチルの間で分配させた。有機層を分離し、食塩水 にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させた。粗製の生成物を、フラッシュクロ マトグラフィー(勾配溶出液、２０−６０％酢酸エチル／ヘキサン)、次いで酢酸 エチル／ヘキサンからの再結晶により精製し、２．７ｇの５−（４−フルオロベ ンゾイル）−６−メトキシ−２−ナフタレンスルホンアミドを白色結晶として得 た。 例１に記載されるように進行させステップ１の４−フルオロベンゾイルクロラ イドを、 ４−クロロベンゾイルクロライド； ４−メチルベンゾイルクロライド； ２−フルオロベンゾイルクロライド； ３−フルオロベンゾイルクロライド；及び ４−アセトキシベンゾイルクロライド（４−アセトキシ安息香酸から調製）に置 き換え、それぞれ ５−ベンゾイル-６−メトキシ-２−ナフタレンスルホンアミド； ５−（４−クロロベンゾイル）−６−メトキシ−２−ナフタレンスルホンアミド ； ５−（４−メチルベンゾイル）−６−メトキシ−２−ナフタレンスルホンアミド ； ５−（２−フルオロベンゾイル）−６−メトキシ−２−ナフタレンスルホンアミ ド； ５−（３−フルオロベンゾイル）−６−メトキシ−２−ナフタレンスルホンアミ ド；及び ５−（４−ヒドロキシベンゾイル）−６−メトキシ−２−ナフタレンスルホンア ミド を得た。 例２ ５−（４−フルオロベンゾイル）−６−メトキシ-２−メチルスルホニルナフタ レンの合成 （スキームＤに従って） ステップ１ テトラヒドロフラン（５００ml）中の２−ブロモ−６−メトキシナフタレン（ ２２．２ｇ、９３．６mmol）の溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ ＴＨＦ中の１．６Mを７５ml、１２１．７mmol）を１５分間で滴下添加した。０ ．５時間後、ジメチルジスルフィド（１３ml、１４０mmol）を添加し、該反応混 合物を室温まで加温せしめた。１６時間後、１N水酸化ナトリウム（１００ml） を添加し、該反応混合物を１時間攪拌した。有機層を分離し、１N水酸化ナトリ ウム、５％硫酸ナトリウム水溶液、及び食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて 乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を酢酸エチル及びヘキサンから再 結晶して、１１．１ｇの２−メトキシ−６−メチルチオ−ナフタレンを固体とし て得た(収率５８％)。ステップ２ メチレンクロライド（５０ml）中の２−メトキシ−６−メチルチオ−ナフタレ ン（１．０ｇ、４．９mmol）［ステップ１に記述されるように調製］の溶液に、 ３−クロロパーオキシ安息香酸（３．５ｇ、１０．３mmol、５０−６０％）を小 分けして添加した。０．５時間後に反応混合物を氷浴中で冷却し、硫酸ナトリウ ム（０．５３ｇ、４．２mmol）を添加し、さらに攪拌を２０分間継続した。次い で反応混合物を水に注入し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムにて乾燥させた。 溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出液 ３０−５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、９３０mgの２−メトキシ −６−メチルスルホニルナフタレンを得た(収率８０％)。ステップ３ １，２−ジクロロエタン（４０ml）中の２−メトキシ−６−メチルスルホニル ナフタレン（０．９３ｇ、３．９３mmol）［ステップ２に記述されるように調製 ］の溶液に、４−フルオロベンゾイルクロライド（０．９３ml、７．８７mmol） 及び塩化アルミニウム（１．０５ｇ、７．８７mmol）を添加し、該反応混合物を 還流下で加熱した。１６時間後に反応混合物を２N ＨＣｌに注入し、メチレンク ロライドにて抽出した。有機層を分離し、水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾 燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ 勾配溶出液３０−６０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１．２ｇの５ −（４−フルオロベンゾイル）−６−ヒドロキシ−２−メチルスルホニル−ナフ タレンを黄褐色固体として得た(収率８９％)。ステップ４ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ml）中の５−（４−フルオロベンゾイル ）−６−ヒドロキシ−２−メチルスルホニル−ナフタレン（１．０ｇ、２．９mm ol）[ステップ３に記述されるように調製]、メチルアイオダイド（０．６５ml、 １０．４５mmol）及び炭酸カリウム（０．６４ｇ、４．６５mmol）の混合物を室 温にて攪拌した。１６時間後、反応混合物を水にて希釈し、酢酸エチルにて抽出 した。有機層を分離し、食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させた。溶 媒を減圧下で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出液４ ０−１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１．０ｇの５−（４−フ ルオロベンゾイル）−６−メトキシ−２−メチルスルホニルナフタレンを固体と して得た(収率９６％)。 この例においてステップ３の４−フルオロベンゾイルクロライドをベンゾイル クロライドに置き換え、５−ベンゾイル−６−メトキシ−２−メチルスルホニル ナフタレン及び５−ベンゾイル-６−ヒドロキシ−２−メチルスルホニルナフタ レンの混合物を得、これらを、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出液２０ −５０％酢酸エチル／ヘキサン）により分離した。 上記例２に記述されるように進行させ、ただしステップ３の４−フルオロベン ゾイルクロライドを４−クロロベンゾイルクロライドに置き換え、５−（４−ク ロロベンゾイル）−６−メトキシ−２−メチルスルホニルナフタレン及び５− （４−クロロベンゾイル）−６−ヒドロキシ−２−メチルスルホニルナフタレン の混合物を得、これらをフラッシュクロマトグラフィーにて分離した。 上記例２に記述されるように進行させ、ただしステップ３の４−フルオロベン ゾイルクロライドを２−フルオロベンゾイルクロライドに置き換え、５−（２− フルオロベンゾイル）−６−メトキシ−２−メチルスルホニルナフタレン及び５ −（２−フルオロベンゾイル）−６−ヒドロキシ−２−メチルスルホニルナフタ レンの混合物を得、これらをフラッシュクロマトグラフィーにて分離した。 例３ ５−（４−フルオロフェニルスルホニル）−６−メトキシ−２−メチルスルホニ ルナフタレンの合成 （スキームＤに従って） アルミニウムクロライド（１．１３ｇ、８．４６mmol）を、１，２−ジクロロ エタン（４０ml）中の２−メトキシ−６−メチルスルホニルナフタレン（１．０ ｇ、４．２mmol）［上記例２に記述されるように調製］及び４−フルオロベンゼ ンスルホニルクロライド（１．６５ｇ、８．４６mmol）の溶液に添加した。該反 応混合物を還流下で１６時間加熱し、次いで２N ＨＣｌに注入し、メチレンクロ ライドにて抽出した。有機層を分離し、水及び食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウ ムにて乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製は、０．１ｇの５ −（４−フルオロフェニルスルホニル）−６−メトキシ−２−メチルスルホニル ナフタレンを固体として与えた(収率１６％)。 例４ ５−（４−フルオロベンゾイル）−６−シアノ−２−ナフタレンスルホンアミド の合成 ステップ１ 三臭化ホウ素（５５．７ml、メチレンクロライド中の１M溶液）を、メチレン クロライド（１００ml）中の５−（４−フルオロベンゾイル）−６−メトキシ− ２−ナフタレンスルホンアミド（５ｇ、１４mmol）［例１に記述されるように調 製］の懸濁物に０℃にて添加した。３０分後、反応混合物を食塩水に注入し、生 成物をメチレンクロライドにより抽出した。有機層を食塩水にて洗浄し、硫酸ナ トリウムにより乾燥させ、減圧下で乾燥するまで濃縮した。粗生成物をクロマト グラフィー（シリカゲル、勾配溶出液、２０−８０％酢酸エチル／ヘキサン）に より精製して、４．０ｇの５−（４−フルオロベンゾイル）−６−ヒドロキシ− ２−ナフタレンスルホンアミドを固体として得た(収率８３％)。ステップ２ ピリジン（４．２５ml、５２．１mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸無 水物（４．４ml、２６．１mmol）を、メチレンクロライド（５０ml）中の５−（ ４−フルオロベンゾイル）−６−ヒドロキシ−２−ナフタレンスルホンアミド（ ３．０ｇ、８．７mmol）［上記ステップ１に記述されるように調製］の溶液に、 ０℃にて添加した。０．５時間後、１N重硫酸ナトリウムを添加し、さらに３０ 分間攪拌を続けた。有機層を分離し、食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾 燥させた。溶媒を減圧下で除去して、３．１ｇの５−（４−フルオロベンゾイル ）−６−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−２−ナフタレンスルホンアミド を油状物として得た(収率７５％)。ステップ３ ジオキサン（１５ml）中の、５−（４−フルオロベンゾイル）−６−トリフル オロメチルスルホニルオキシ−２−ナフタレンスルホンアミド（１．０ｇ、 ２．１mmol）[上記ステップ２に記述されるように調製]、シアン化カリウム（０ ．１５mg、２．３mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム （0）の混合物を、アルゴン下で還流下に加熱した。２時間後、反応混合物を室 温まで冷却し、食塩水に注入し、生成物を酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫 酸ナトリウムにて乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマ トグラフィー(勾配溶出液、２０−５０％酢酸エチル／ヘキサン)、次いで酢酸エ チル／ヘキサンからの再結晶により精製し、０．４４ｇの５−（４−フルオロベ ンゾイル）−６−シアノ−２−ナフタレンスルホンアミドを白色固体として得た (収率５４％)。 上記例４に記述されるように進行させ、ただし、５−（４−フルオロベンゾイ ル）−６−メトキシ−２−ナフタレンスルホンアミドを５−（２−フルオロベン ゾイル）−６−メトキシ−２−ナフタレンスルホンアミドに置き換え、５−（２ −フルオロベンゾイル）−６−シアノ−２−ナフタレンスルホンアミドを得た。 例５ ５−（４−フルオロベンゾイル）−２−メチルスルホニルナフタレンの合成 ステップ１ ピリジン（０．７４ml、９．２mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水 物（０．７８ml、４．６mmol）を、メチレンクロライド中の５−（４−フルオロ ベンゾイル）−６−ヒドロキシ-２−メチルスルホニルナフタレン（０．４ｇ、 １．２mmol）［上記例２に記述されるように調製］の溶液に、０℃にて添加した 。０．５時間後、１N重硫酸ナトリウムを添加し、さらに３０分間攪拌を続けた 。有機層を分離し、食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させた。溶媒を 減 圧下で除去して、０．６２ｇの５−（４−フルオロベンゾイル）−６−トリフル オロメチルスル−ホニルオキシ−２−メチルスルホニルナフタレンを油状物とし て得た。ステップ２ ＤＭＦ（１０ml）中の、５−（４−フルオロベンゾイル）−６−トリフルオロ メチルスルホニルオキシ−２−メチルスルホニルナフタレン（０．３ｇ、０．６ ３mmol）[上記ステップ１に記述されるように調製]、蟻酸(０．０９６ml、２． ５mmol)、トリエチルアミン(０．３６ml、２．５mmol)、酢酸パラジウム（１４m g、０．０６mmol）及び１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０． １０ｇ、０．０３mmol）の混合物を、室温にて攪拌した。１６時間後、反応混合 物を食塩水に注入し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウ ムにて乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ ー(勾配溶出液、１０−３０％酢酸エチル／ヘキサン)、次いで酢酸エチル／ヘキ サンからの再結晶により精製し、０．１ｇの５−（４−フルオロベンゾイル）− ２−メチルスルホニルナフタレンを固体として得た(収率４８％)。 例６ ５−（４−フルオロベンゾイル）−６−シアノ−２−メチルスルホニルナフタレ ンの合成 ステップ１ ピリジン（０．３８ml、４．６５mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸無 水物（０．３９ml、２．３２mmol）を、メチレンクロライド（１０ml）中の５− （４−フルオロベンゾイル）−６−ヒドロキシ-２−メチルスルホニルナフタレ ン（０．４ｇ、１．１６mmol）［上記例２、ステップ３に記述されるように調 製］の溶液に、０℃にて添加した。０．５時間後、追加量のピリジン（０．３８ ml、４．６５mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．３９ml、２ ．３２mmol）を添加し、攪拌を継続した。０．５時間後、１N重硫酸ナトリウム を添加し、さらに３０分間攪拌を続けた。有機層を分離し、食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、０．６ｇの５−（４ −フルオロベンゾイル）−６−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−２−メチ ルスルホニルナフタレンを油状物として得た(収率９０％)。ステップ２ ジオキサン（５０ml）中の、５−（４−フルオロベンゾイル）−６−トリフル オロメチルスルホニルオキシ−２−メチルスルホニルナフタレン（２．５ｇ、５ ．２mmol）[上記ステップ１に記述されるように調製]、シアン化カリウム（０． ４１mg、６．３mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ 0）(０．３０ｇ、０．２６mmol)の混合物を、アルゴン下で還流下に加熱した。 １６時間後、反応混合物を室温まで冷却し、食塩水に注入し、生成物を酢酸エチ ルにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗 生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(勾配溶出液、１０−６０％酢酸エチ ル／ヘキサン)、次いで酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により精製し、１． １６ｇの５−（４−フルオロベンゾイル）−６−シアノ−２−メチルスルホニル ナフタレンを固体として得た(収率６３％)。 上記例６に記載されるように進行させ、ただし５−（４−フルオロベンゾイル ）−６−ヒドロキシ−２−メチルスルホニルナフタレンを、 ５−ベンゾイル−６−ヒドロキシ−２−メチルスルホニルナフタレン； ５−（４−クロロベンゾイル）−６−ヒドロキシ−２−メチルスルホニルナフタ レン；及び ５−（２−フルオロベンゾイル）−６−ヒドロキシ−２−メチルスルホニルナフ タレン に置き換え、それぞれ ５−ベンゾイル-６−シアノ−２−メチルスルホニルナフタレン； ５−（４−クロロベンゾイル）−６−シアノ−２−メチルスルホニルナフタレ ン；及び ５−（２−フルオロベンゾイル）−６−シアノ−２−メチルスルホニルナフタレ ンを得た。 上記例６に記載されるように進行させ、ただしステップ２のシアン化カリウム をトリメチルアルミニウムに置き換え、５−（２−フルオロベンゾイル）−６− メチル−２−メチルスルホニルナフタレンを得た。 例７ 以下は、式（Ｉ）の化合物を含む代表的医薬剤形である。錠剤剤形 以下の成分をよく混合し、単一の刻みを付けた錠剤に圧縮した。 カプセル剤形 以下の成分をよく混合し、硬殻カプセルに入れた。 懸濁剤形 以下の成分を混合し、経口投与用の懸濁物を形成した。 注射用剤形 以下の成分を混合し、注射用の剤形を形成した。 例８ インビトロにおけるＣＯＸ Ｉ及びＣＯＸ IIの阻害 インビトロにおける本発明の化合物のＣＯＸ Ｉ及びＣＯＸ II阻害活性を、J ．Barnett et al.，Biochim．Biophys．Acta，1209，130-139（1994）に記述さ れるように調製された部分精製ＣＯＸ Ｉ及びＣＯＸ II酵素を使用して測定した 。 ＣＯＸ Ｉ及びＣＯＸ II試料を、２mMＥＤＴＡ及び１０％グリセロールを含む トリス−ＨＣｌ緩衝溶液（５０mMトリス−ＨＣｌ、pH７．９）にて希釈し、最初 に２mMフェノールにて５分間、次いで１マイクロモルヘマチンにてさらに ５分間インキュベートする事により再構成した。１２５μｌの再構成ＣＯＸ Ｉ 及びＣＯＸ II酵素を、攪拌水浴中で、２−１５μｌのＤＭＳＯに溶解した本発 明の化合物又は担体ベヒクル（対照試料）と共に室温で１０分間プレインキュベ ートした。酵素反応を、２５μｌの１−［１４Ｃ］アラキドン酸（８０，０００ −１００，０００ｃｐｍ／チューブ；２０マイクロモルの最終濃度）を添加する ことにより開始させ、反応をさらに４５秒間継続させた。反応を、１００μｌの ２N ＨＣｌ及び７５０μｌの水を添加することにより停止した。反応混合物の分 別量（９５０μｌ）を、あらかじめ２−３mlのメタノールにて洗浄し、５−６ml の蒸留水にて平衡化した１mlのＣ₁₈Ｓｅｐ−Ｐａｋカラム（J.T．Baker，Philli psburg，NJ）に負荷した。酸素添加された生成物は、３mlのアセトニトリル／水 ／酢酸（５０：５０：０．１，v/v）により定量的に溶出され、溶出液中の放射 能がシンチレーションカウンターにより測定された。 本発明の化合物は、このアッセイにおいて活性であった。 本発明のいくつかの化合物及び比較対照としてのインドメタシンのＣＯＸ阻害 活性（ＩＣ₅₀、アッセイされるＣＯＸ酵素の５０％阻害を生じる濃度として表さ れる）は、次のとおりであった。 例９ 抗炎症性活性 本発明の化合物の抗炎症性活性を、Winter C.A．et al.，“Carrageenan-Indu ced Edema in Hind Paw of the Pat as an Assay for Anti-Inflamatory Drugs （抗炎症性薬剤のアッセイとしてのラットの後部ヒヅメにおけるカーラギナン− 誘発水腫）”Proc．Soc．Exp．Biol．Med．111，544-547（1962）に記述されて いる方法の変法を使用して、ラットにおけるカーラギナン−誘発ヒヅメ水腫の阻 害を測定することのよりアッセイした。このアッセイは、ほとんどのＮＳＡＩＤ の抗炎症活性の一次的インビボスクリーニングとして使用されてきており、ヒト への有効性を予示するものと考えられる。概略を述べれば、試験物質は、０．９ ％塩化ナトリウム、０．５％カルボキシセルロースナトリウム塩、０．４％ポリ ソルベート８０，０．９％ベンジルアルコール及び９７．３％蒸留水を含む水性 媒体中の溶液又は懸濁物として調製された１mlの体積にて、雌ラットに経口的に 投与された。対照のラットは、媒質のみを投与された。１時間後に、０．９％食 塩水中のカーラギナン（タイプIVラムダ，Sigma Chemical Co.）の０．５％溶液 の０．０５mlを、右後足ヒヅメの副足底部に注射した。３時間後に、ラットを二 酸化炭素雰囲気下で安楽死させ、後足ヒヅメを足根−下腿関節にて切断し；左右 のヒヅメの重量測定をした。左ヒヅメに対する右ヒヅメの重量増大量が、各動物 について得られ、平均増大量が各群について訃算された。試験物質の抗炎症性活 性は、担体投与対照群に対する試験群の後足ヒヅメ重量増大の阻害百分率として 表される。 本発明の化合物は、このアッセイにおいて活性であった。 本発明の化合物のいくつかの抗炎症性活性（％阻害として表される）は次のと おりであった。 例１０ インビボにおけるエイコサノイド合成の阻害 炎症組織におけるインビボでのエイコサノイド（プロスタグランジンＥ₂）合 成の阻害についての本発明の化合物の活性は、Futaki，M.，et al.，“Selectiv e inhibition of NS-398 on prostanoid production in inflamed tissue in ra t Carrageenan Air-pouch Inflammation（ラット空気パウチ炎症における炎症組 織でのプロスタノイド産生に対するＮＳ−３９８の選択的阻害）”、J．Pharm． Pharmacol．45，753-755（1993）及びMasferrer，J.L．et al.，“Selective In hibition of inducible cyclooxygenase 2 in vivo is Antiinflammatory and N onulcerogenic（インビボにおいて誘導されうるシクロオキシゲナーゼ２の選択 的阻害は、抗炎症性かつ非潰瘍生成的である）”，Proc．Natl．Acad．Sci．USA ．91，3228-3232（1994）に記述される方法の変法を使用して、ラットにおける カーラギナン−誘発炎症（空気パウチモデル）により測定された。このアッセイ において、ラットに空気パウチが生成され、空気パウチ滲出液中のＰＧＥ₂濃度 が酵素免疫アッセイにより測定された。概略を述べれば、雄ラットを、６０：４ ０のＣＯ₂：Ｏ₂混合物を使用して麻酔し、次いで２０mlの滅菌空気を滅菌的条件 下で背中の近位領域に皮下的に注射した。この滅菌空気の注射は、皮下的“空気 パウチ”の生成をもたらす。翌日に、さらに１０mlの滅菌空気を、 同じ技術を使用して先に形成されたパウチ内に注射した。試験物質は、０．９％ 塩化ナトリウム、０．５％カルボキシセルロースナトリウム塩、０．４％ポリソ ルベート８０，０．９％ベンジルアルコール及び９７．３％蒸留水を含む水性媒 体中の溶液又は懸濁物として、１００ｇの体重あたり１mlの体積をもって、経口 的に投与された。対照ラットは、媒体のみを投与された。３０分後、カーラギナ ン（Sigma,ラムダタイプVI）の０．５％溶液の５mlを、空気パウチ中に注射した 。ラットを、化合物投与の３又は６時間後に安楽死させた。１０mg/lのインドメ タシン及び５．４mM ＥＤＴＡを、０．９％食塩水中に含む溶液１０mlを、空気 パウチに注射し、害空気パウチを切開し、滲出液を採取した。全滲出液体積を記 録し、試料を、ＰＧＥ₂及び６−ケトＰＧＦ₁についてはＥＬＩＳＡ（Titerzyme ，PerSeptive Diagnostics，Boston，MA）により、またＴｘＢ₂については放射 免疫アッセイ（New England Nuclear Research，Boston MA，カタログ番号NEK-0 37）により、製造者の指示書に従って分析した。 ＰＧＥ₂の平均濃度を各群について計算した。試験物質の抗炎症性活性は、対 照群に対する試験群におけるＰＧＥ₂形成の百分率阻害として表される。 このアッセイにおいて、本発明の化合物は活性であった。 本発明の化合物のいくつか及び対照としてのインドメタシンの抗炎症性活性（ 空気パウチＰＧＥ₂形成の％阻害として表される）は次のとおりであった。 例１１ 鎮痛活性 本発明の化合物の鎮痛活性は、Randall，L.O．and Selitto，J.J.，“A Metho d for Measurement of Analgesic Activity on Inflamed Tissue（炎症組織にお ける鎮痛活性の測定方法）”，Arch．Int．Pharmacodyn．CXI，4，409（1957） 及びGans，et al.，“Anti-Inflammatory and Safety Profile of DuP 697，a N ovel Orally Effective Prostaglandin Synthesis Inhibitor（DuP 697の抗炎症 及び安全性プロファイル、新規な経口的に有効なプロスタグランジン合成阻害剤 ）”，J．Pharmacol．Exp．Ther.，254，No.1，180（1990）に記述される方法の 変法を使用して測定されうる。このアッセイにおいて、雄のスプラーグ・ドウリ ー・ラットは、左後足の副足底に、脱イオン水（Sigma，St．Louis）中の２０％ 醸造用イースト０．１mlを注射された。２時間後に、試験物質は、０．９％塩化 ナトリウム、０．５％カルボキシセルロースナトリウム塩、０．４％ポリソルベ ート８０，０．９％ベンジルアルコール及び９７．３％蒸留水を含む水性媒体中 の溶液又は懸濁物として、１００ｇの体重あたり１mlの体積をもって、経口的に 投与された。対照ラットは、媒体のみを投与された。１時間後に、後足ヒヅメを バシル・アナルゲシー・メータ（Basile Analgesy-Meter，Ugo Biological Res earch Apparatus，Italy，モデル＃7200）のプラットフォームに置き、機械的力 をラットの後足ヒヅメの背部に加えた。このアッセイにおいて本発明の化合物は 活性であった。 本発明の化合物の鎮痛活性は、Winter，C.A．and Nuss，G.W.，“Treatment o f Adjuvant Arthritis in rats with Antiinflammatory Drugs（抗炎症剤を用い たラットにおけるアジュバント関節炎の治療）”，Arthritis Rheum.，9，394-4 03（1966）及びWinter，C.A.，Kling，P.J.，Tocco，D.J.，and Tanabe，K.，“ Analgesic activity of Diflunisal［MK-647;5-（2,4-Difluorophenyl）salicyl ic acid］in Rats with Hyperalgesia Tnduced by Freund's Adjuvant（フロイ ントアジュバントにより誘発される痛覚過敏を伴うラットにおけるジフルニサル [ＭＫ−６４７；５−（２，４−ジフルオロフェニル）サリチル酸]の鎮痛活性） ”，Pharmacol．Exp．Ther.，211，678-685（1979）に記述されるように、炎症 を起こした足首関節を圧迫又は曲げることに対する動物の発声的応答に より痛みを評価する、ラットにおけるアジュバント−誘発関節炎痛モデルを使用 しても測定されうる。 前述の発明が、明確化及び理解のために例示及び例によってある程度詳細に記 述された。当業者には、添付される請求の範囲の範囲内で変更及び修正がなされ 得ることは自明であろう。したがって、上記の記述が例示的であることを意図す るものであって限定的なものではないことが理解されるであろう。したがって、 発明の範囲は、上記の記述を参照するのではなく、添付される請求の範囲によっ て、このような請求の範囲に認められる均等物のすべての範囲と共に決定される べきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/275 Ａ６１Ｋ 31/275 31/341 31/341 31/4015 31/4015 31/4402 31/4402 31/4409 31/4409 31/445 31/445 31/5375 31/5375 Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 311/15 Ｃ０７Ｃ 311/15 311/37 311/37 311/51 311/51 317/22 317/22 317/24 317/24 317/44 317/44 323/67 323/67 Ｃ０７Ｄ 207/27 Ｃ０７Ｄ 207/27 Ｚ 211/54 211/54 213/42 213/42 295/12 295/12 Ｚ 307/46 307/46 307/52 307/52 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ 【要約の続き】 ルキルであり；Ｒ¹³は水素、アルキル、又はアシルであ り；並びにＲ¹⁴は水素、アルキル、ハロゲンアルキル、 シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニ ル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコ キシカルボニルアルキル、アミノ、アミノアルキル、ア リール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシク ロ、ヘテロシクロアルキル、アシル、ヒドロキシ、又は アルコキシであるか；あるいはＲ¹³及びＲ¹⁴は、それら が結合する窒素原子と一緒になって場合によりヘテロシ クロアミノ基を形成し；これらはプロスタグランジンＧ ／Ｈ合成酵素阻害剤であり、また、それらの医薬的に許 容される塩類、プロドラッグ、個々の異性体及び異性体 の混合物に関するものである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式(Ｉ)： ［式中、 Ａは、結合、−ＣＨ₂−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝ＮＯＲ⁴−、−Ｃ（Ｏ）− 、−ＮＲ⁵−、−Ｏ−、又は−Ｓ（Ｏ）_n−であり、ここにおいてｎは０〜２の整 数であり、Ｒ⁴は水素又はアルキルであり、並びにＲ⁵は水素、アルキル又はアシ ルであり； Ｚは、式(Ｂ)、(Ｃ)、(Ｄ)、又は(Ｅ) により表される基であり： ここにおいて： ｎ¹は、０〜３であり； Ｘは、Ｏ又はＳであり； Ｒ⁶及びＲ⁷は、独立して水素、アルキル、ハロゲンアルキル、シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、アシル、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、シクロ アルキルアルキルチオ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルア ルキルオキシ、ハロゲンアルキルオキシ、アルケニル、ハロゲン、シアノ、ニト ロ、ヒドロキシ、又はＲ⁹及びＲ¹⁰が独立して水素、アルキル又はアシルである −ＮＲ⁹Ｒ¹⁰から選択されるか；あるいはＲ⁶及びＲ⁷はこれらが互いに隣接する 場合にメチレンジオキシ又はエチレンジオキシを形成し； Ｒ⁸は、水素、アルキル、ハロゲンアルキル、アルコキシ、シクロアルキルオキ シ、ハロゲンアルキルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、ニトロ、シ アノ、ヒドロキシ、又はハロゲンであり； Ｒ¹は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲンアルキル、シク ロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロ アルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ハロゲンアルキルオキシ、ヒ ドロキシアルキルオキシ、アルコキシアルキルオキシ、アルキルチオ、シクロア ルキルチオ、シクロアルキルアルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カ ルボキシ、アルコキシカルボニル、アシル、−Ｃ＝ＮＯＲ⁴、−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−Ｃ ＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−ＯＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、又は−ＯＳＯ₂Ｒ¹¹であり、ここにおいて、 Ｒ⁴、Ｒ⁹、及びＲ¹⁰は前記に定義されるとおりであり、Ｒ¹¹はアルキル、シクロ アルキル、又はハロゲンアルキルであり； Ｒ²は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、又は−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰で あり；並びに Ｒ³は、−ＳＯ₂Ｒ¹²又は−ＳＯ₂ＮＲ¹³Ｒ¹⁴であり、ここにおいて： Ｒ¹²はアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキ ル、又はアルコキシカルボニルアルキルであり； Ｒ¹³は水素、アルキル、又はアシルであり；並びに Ｒ¹⁴は水素、アルキル、ハロゲンアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルア ルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカ ルボニルアルキル、アミノ、アミノアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロア ラルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アシル、ヒドロキシ、又はア ルコキシであるか；あるいはＲ¹³及びＲ¹⁴は、それらが結合する窒素原子と一緒 になって場合によりヘテロシクロアミノ基を形成する］ を有する化合物、その医薬的に許容される塩、プロドラッグ、個々の異性体又は 異性体の混合物。 ２．Ａが、−Ｃ＝ＮＯＲ⁴−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ⁵−、又は−Ｃ（Ｏ）−で ある請求項１に記載の化合物。 ３．Ｚが、式（Ｂ）又は（Ｄ）により表される基である請求項１又は２に記載の 化合物。 ４．Ａが、−Ｃ（Ｏ）−である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。 ５．Ｒ³が、−ＳＯ₂Ｒ¹²であるか、又はＲ³が−ＳＯ₂ＮＲ¹³Ｒ¹⁴である請求項１ 〜４のいずれか１項に記載の化合物。 ６．Ｚが、式（Ｂ）により表される基であり、ここにおいてＲ⁶及びＲ⁷は、独立 して水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、エテニル、ハロゲン、又は Ｒ⁹及びＲ¹⁰がアルキルである−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰から選択され、並びにＲ²が、水素で ある請求項５に記載の化合物。 ７．Ｒ³は、−ＳＯ₂−（アルキル）−であるか、あるいはＲ³が−ＳＯ₂ＮＲ¹³Ｒ¹⁴ である場合にＲ³はＲ¹⁴が水素、アルキル、ヒドロキシ又は２−ヒドロキシエ チルである−ＳＯ₂ＮＲ¹³Ｒ¹⁴である請求項５又は６に記載の化合物。 ８．Ｒ¹が、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、２−ヒドロキシ エチルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、又はシアノであり；Ｒ⁶及びＲ⁷が、独立 して水素、アルキル、アルコキシ又はハロゲンである請求項５〜７のいずれか１ 項に記載の化合物。 ９．Ｒ¹が、水素、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、クロロ、又はシアノであり ；Ｒ³が−ＳＯ₂Ｍｅ又は−ＳＯ₂ＮＨ₂である請求項８に記載の化合物。 １０．Ｒ⁶及びＲ⁷が、独立して水素、メチル、メトキシ、フルオロ、又はクロロ から選択される請求項５〜９のいずれか１項に記載の化合物。 １１．Ｒ⁶が２位であり、かつＲ⁷が４位であるか、又はＲ⁶が３位であり、かつ Ｒ⁷が４位である請求項６〜１０のいずれか１項に記載の化合物。 １２．Ｒ¹がシアノであり、Ｒ⁶及びＲ⁷が水素である、すなわち５−ベンゾイル −６−シアノ−２−メチルスルホニルナフタレンである請求項１に記載の化合物 。 １３．Ｒ¹がシアノであり、Ｒ⁶が水素であり、及びＲ⁷がフルオロである、すな わち５−（４−フルオロベンゾイル）−６−シアノ−２−メチルスルホニルナフ タレンである請求項１に記載の化合物。 １４．Ｒ¹がメトキシであり、Ｒ⁶が水素であり、及びＲ⁷がフルオロである、す なわち５−（４−フルオロベンゾイル）−６−メトキシ−２−ナフタレンスルホ ンアミドである請求項１に記載の化合物。 １５．Ｒ¹がシアノであり、Ｒ⁶が水素であり、及びＲ⁷がフルオロである、すな わち５−（４−フルオロベンゾイル）−６−シアノ−２−ナフタレンスルホンア ミドである請求項１に記載の化合物。 １６．Ｒ¹がメトキシであり、Ｒ⁶がフルオロであり、及びＲ⁷が水素である、す なわち５−（３−フルオロベンゾイル）−６−メトキシ−２−ナフタレンスルホ ンアミドである請求項１に記載の化合物。 １７．Ｚが、式（Ｄ）(式中、ＸはＳであって、かつ式（Ｄ）の２位においてＡ と結合する)により表される基であり；Ｒ²及びＲ⁸は水素である請求項１〜４の いずれか１項に記載の化合物。 １８．Ｒ³が、−ＳＯ₂Ｒ¹²、又は−ＳＯ₂ＮＲ¹³Ｒ¹⁴であり；ここにおいてＲ¹² はアルキルであり；Ｒ¹³は水素であり；及びＲ¹⁴は水素、アルキル、ヒドロキシ 、又は２−ヒドロキシエチルである請求項１７に記載の化合物。 １９．Ｒ¹が、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、２−ヒドロキ シエチルオキシ、ヒドロキシ、クロロ、又はシアノである請求項１７又は１８に 記載の化合物。 ２０．Ｒ³が−ＳＯ₂Ｍｅ、又は−ＳＯ₂ＮＨ₂であり、Ｒ¹が水素、メチル、ヒド ロキシ、メトキシ、又はシアノである請求項１９に記載の化合物。 ２１．医薬的に有効量の請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、及び医 薬的に許容される非毒性賦形剤を含んでなる医薬組成物。 ２２．Ａが−Ｃ（Ｏ）−である請求項１に記載の化合物の製造方法であって、 （１）式 （式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ¹²は請求項１に記載のとおりである） の化合物を、式ＺＣ（Ｏ）Ｌ（式中、Ｌはアシル化条件下で脱離基であり、Ｚは 請求項１に記載のとおりである）のアシル化剤と反応させること、及び、 （２）場合により、基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、及びＲ¹²のいずれかを修飾 すること、 を含んでなる製造方法。 ２３．治療活性物質として使用するための請求項１〜２０のいずれか１項に記載 の化合物。 ２４．炎症性疾患、特には筋炎、滑膜炎、痛風、強直性脊椎炎、滑液包炎並びに 関節炎、好ましくはリューマチ性関節炎、及び変形性関節炎の治療に使用するた めの請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。 ２５．自己免疫疾患、特に全身性狼瘡、紅斑性及びＩ型糖尿病の治療に使用する ための請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。 ２６．炎症性又は自己免疫疾患の治療における請求項１〜２０のいずれか１項に 記載の化合物の使用。 ２７．炎症性又は自己免疫疾患治療のための医薬の調製における請求項１〜２０ のいずれか１項に記載の化合物の使用。