JP2000514065A

JP2000514065A - ドラッグデリバリーディバイスとその製造法

Info

Publication number: JP2000514065A
Application number: JP10504525A
Authority: JP
Inventors: エンスコア，デビッド，ジェイ．; キャンベル，パトリシア，エス．; ネッドバーグ，ダイアン，イー．; フレイム，リチャード，ディ．
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1997-07-03
Filing date: 1997-07-03
Publication date: 2000-10-24

Abstract

(57)【要約】経皮的ドラッグデリバリーディバイスの改良された製造法及びその方法により製造されたディバイス。本発明は、薬剤を有する、身体接触層を予め装填する必要を排除したドラッグデリバリーディバイスを製造するための熱平衡プロセスを提供するものである。この方法には、薬剤を飽和濃度を超える量で含んで成る薬剤レザバーを含む経皮的ドラッグデリバリーディバイスの製造に特定の用途がある。

Description

【発明の詳細な説明】ドラッグデリバリーディバイスとその製造法発明の分野本発明はドラッグデリバリーディバイスの改善された製造法及びその製造法によって製造されたドラッグデリバリーディバイスに関する。その改善は、薬剤が薬剤レザバー(reservoir)からそのディバイスの隣接層を通して移動するのを制御する熱平衡プロセスから成る。この方法は、好ましくは、経皮的ディバイスの接触接着剤層のような身体接触層中の薬剤の全濃度にわたって改善された制御を可能にし、結果としてそのようなディバイスによって送達される薬剤の初期負荷量はより顕著に制御されるようになる。この方法には、薬剤を飽和濃度又は飽和濃度を超える量で含有する薬剤レザバーを含んで成る経皮的ドラッグデリバリーディバイスの製造に特定の用途がある。発明の背景広範囲の薬剤を送達するための経皮的デリバリーディバイスはかなり以前から知られている。代表的なディバイスは、米国特許第４，７５８，４３４号明細書に開示されるもののような単純なモノリス型ディバイスから、米国特許第３，５９８，１２２号、同第３，５９８，１２３号、同第３，７４２，９５１号、同第４，０３１，８９４号、同第４，０６０，０８４号、同第４，１４４，３１７号、同第４，２０１，２１１号及び同第４，３７９，４５４号明細書に開示されるもののような、接着剤と放出速度制御膜とをインラインで含むディバイスまでの範囲に及ぶ。このような速度制御されたディバイスは、一般に、薬剤不透過性の裏打ち層、薬剤の外に透過性向上剤又は透過性向上剤混合物を含有していることができる薬剤レザバー、接触接着剤層、及び薬剤レザバーと接触接着剤との間に配置された速度制御膜を含んで成る。それらの層は経皮的ディバイスを製造するために積層又はヒートシールされるのが一般的である。経皮的ドラッグデリバリーの技術分野では、デリバリーディバイスからの薬剤の送達を、意図した送達期間にわたって実質的に一定に保って置くように薬剤の単位活性源を維持するために、薬剤レザバーに薬剤をその薬剤のレザバー中飽和濃度又はそれ以上の濃度の初期量で与えることは知られている。米国特許第４，３７９，４５４号、同第４，９０８，０２７号、同第５，００４，６１０号及び同第５，３４４，６５６号明細書に開示されるもののような、飽和濃度以下のシステムもこの技術分野で知られている。薬剤を薬剤レザバーに与えることに加えて、接触接着剤にある量の薬剤を前以て装填することも知られている。例えば、米国特許第４，２０１，２１１号、同第４，５８８，５８０号及び同第４，８３２，９５３号明細書には、接触接着剤層が、薬剤と接着剤との混合物を溶液流延することにより作成されている経皮的ドラッグデリバリーディバイスが開示されている。その予め装填される量は、一般的には、皮膚にそれを横断してある濃度勾配を作り、そのディバイスの下にある皮膚接着部位を送達される薬剤で飽和する初期負荷量を与えるのに必要な量に相当する。更に、米国特許第４，８３２，９５３号明細書には、結晶性水和物の形成を防止するために、液体の非水系マトリックス中分散物を含んで成る積層系を加熱することが開示されている。加えて、プレナムプレス社（Plenum Press）から１９９３年に刊行された、クリアリー（Cleary）著“経皮的デリバリーシステム：医療原理（Transdermal De livery Systems：A Medical Rationale）”、局所的な薬剤の生物学的利用能、生物学的等価性及び透過性（Topical Drug Bioavailability，Bioequivalence， and Penetration）、第１７−６８頁には、商業的に入手できる経皮的ドラッグデリバリーシステムに関する追加の背景情報が与えられている。マーセルデッカー社（Marcel Dekker，Inc.）から１９８８年に刊行された、ゴービル（Govil ）著“経皮的ドラッグデリバリーディバイセス（Transdermal Drug Delivery De vices）”、ドラッグデリバリーディバイセス（Drug Delivery Devices）、第３８５−４１９頁；S.T.P．Pharma Sciences、第１巻、第１号、第５−２３頁、１９９１年のチェン（Chien）著“経皮的全身性ドラッグデリバリーの最近の開発及び将来の見通し（Transdermal Systemic Drug Delivery Recent Development and Future Prospects）”；及びクリアリー著・皮膚透過の基礎及び応用（Skin Permeation Fundamentals and Application）、１９９３年、第２０７−２３７頁の“経皮的ドラッグデリバリー（Transdermal Drug Del ivery）”には、薬剤の経皮吸収に伴われる因子のかなり完全な概要を見いだすことができる。薬剤の非経口デリバリーの経皮ルートは多くの利点を提供するものであって、広範囲の薬剤又は他の有益な試剤を送達するための経皮的システムが述べられて来た。例えば、テストステロンを含めてステロイド類が経皮送達の適合性について研究されて来ており、従来の技術文献には、テストステロンを送達するための経皮的ドラッグデリバリーシステムが開示されている。現在用いられているテストステロンの経皮的デリバリーシステムは、一般的には、陰嚢システムか非陰嚢システムのいずれかとして分類することができる。各システムにはそれぞれ特有の利点と不利な点がある。米国特許第４，７０４，２８２号、同第４，７２５，４３９号及び同第４，８６７，９８２号明細書に記載されるような陰嚢システムには、薬剤の送達に利用できる表面積に関して更に多くの制限があるが、他方それらは透過性向上剤の使用を必要としない。米国特許第５，１５２，９９７号及び同第５，１６４，９９０号明細書に記載されるもののような非陰嚢システムは、適用面積に制限はないとはいえ、多様な透過性向上剤の使用を必要とし、しかしてそれに付随した諸問題、特に刺激を受けやすい。刺激は、皮膚が局所適用された物質、特に、不快なひりひりした感覚、むずかゆい感覚及び刺すような痛みの感覚を伴う水疱形成又は赤化（reddening）により封鎖状態で保持される物質に反応すると起こる。経皮的デリバリーディバイス中の刺激性があるかもしれない物質の数を最小限に保つことが望ましい。更に具体的には、米国特許第４，７０４，２８２号、同第４，７２５，４３９号及び同第４，８６７，９８２号明細書には、無傷の陰嚢皮膚を通してテストステロンを経皮投与することが開示されている。これらの特許には、非陰嚢皮膚と比較してテストステロンの透過性に５倍の増加をもたらすことが教示されている。テストステロンはエチレン酢酸ビニル共重合体マトリックス中に与えられ、透過性向上剤を使用せずに陰嚢皮膚を通して送達される。米国特許第５，１５２，９９７号及び同第５，１６４，９９０号明細書には、無傷の非陰嚢皮膚の領域を通してテストステロンを経皮投与することが開示されている。その第５，１６４，９９０号特許はエタノールキャリアーを必要とするもので、治療上有効な量のテストステロンを非陰嚢皮膚を通して送達するために、グリセロールモノオレエート及びメチルラウレートのような透過性向上剤又は透過性向上剤混合物を更に含む。更に、米国特許第５，２２３，２６２号明細書には、疎水性でアルカノール可溶性の活性な試剤を低級アルカノール浸透性向上剤を利用して一定速度で皮膚に経皮的に送達するシステムが開示されている。このデリバリーシステムは、低級アルカノール溶媒を含む、上に重なっている溶媒レザバーと水性アルカノール中に活性試剤を含む薬剤レザバーを含んで成る。この２つのレザバーは、アルカノール溶媒は透過するが活性試剤と水は実質的に透過しない一方向膜で分離されている。 WO９６／３５４２７号明細書には、テストステロン送達用の、テストステロンで飽和されたアルコール系キャリヤーを含んで成るが、いかなる透過性向上剤も含んでいない経皮的治療システムが開示されている。その活性試剤の放出速度は接着剤層で調整される。 WO ９７／１０８１２号明細書には、より大きな薬剤流動を達成する過飽和薬剤レザバーを含む経皮的ドラッグデリバリーシステムの製造法が開示されている。この方法は、薬剤とレザバー材料を単一相としてのみ含有するような過飽和レザバーを提供するために、薬剤レザバーの成分を所定の温度まで加熱し、続いてそれら薬剤レザバー成分を冷却することを必要とする。上記のように、飽和濃度を超えるある一定量の薬剤を有する接着剤を前配合することが望ましいことが多いが、これは薬剤を接着剤に予め混ぜ込むことによって行われていた。しかし、薬剤を予め接着剤層に混ぜ込む方法は、飽和濃度を超えるある一定量の薬剤をその接着剤に初めに加えるのを可能にするけれども、それには考慮すべき実際上の問題がある。薬剤を、接着剤と混合するために接着剤供給装置に送り、続いてディバイスを最終的に製造される製造現場に送って戻さなければならないのである。これには望ましくない輸送や時間が必要になり、そして、恐らく最も重要なことであるが、この方法には、接着剤供給装置の場所に、ドラッグデリバリーディバイスの製造に対する規制要求に従う特別の設備が必要になる。発明の開示本発明者は、本発明に従って、ドラッグデリバリーディバイスの身体接触層を薬剤と予め混合する必要を無くし、それにもかかわらず、経皮的ドラッグデリバリーディバイスの接触接着剤のような、薬剤レザバー以外の層の中に薬剤を飽和濃度を超える適切な量で有する最終製品を製造した。従って、本発明の１つの面は、一定の負荷量を有するドラッグデリバリーディバイスを提供する改良された方法を提供することである。本発明のもう１つの面は、所望量の薬剤をドラッグデリバリーディバイスの色色な層の中に与えることができるそのようなドラッグデリバリーディバイスを製造する改良された方法及びその方法により造られたディバイスを提供することである。本発明のもう１つの面は、経皮的ドラッグデリバリーディバイスの接着剤中に飽和濃度を超える量の薬剤を含んでいる最終製品を得るために、経皮的ドラッグデリバリーディバイスの接触接着剤に薬剤を予め装填する必要を無くすることである。本発明の更にもう１つの面は、患者にテストステロンの治療上有効な血中レベルを達成するために、テストステロンを無傷の非陰嚢皮膚を通して送達するための改良された経皮的治療システムを提供することである。本発明の、これらの及び他の目的と利点は添付図面を参照してなされる次の説明から容易に明らかになるだろう。図面の簡単な説明図１は、本発明による経皮的ドラッグデリバリーシステムの１態様の断面図である。図２（ａ）は、熱平衡前の、経皮的ドラッグデリバリーディバイスの１態様の断面図である。図２（ｂ）は、熱平衡中の、経皮的ドラッグデリバリーディバイスの１態様の断面図である。図２（ｃ）は、熱平衡後の、経皮的ドラッグデリバリーディバイスの１態様の断面図である。図３は、色々な熱平衡化手順に付されたシステムからのテストステロンの放出速度を示すグラフである。図４は、経皮的デリバリーディバイスからのフェンタニールの初期放出速度に対する４０℃における曝露時間の効果を示すグラフである。発明の詳細な説明本発明において使用されている用語“薬剤”は、例えば薬剤が適用される生物に対して、ある種の生物学的な、有益な、治療上の効果又は他の意図された効果、例えば透過性の向上をもたらすべく意図される任意の物質を意味すべく、その最も広い意味で解されるべきである。本発明において使用されている用語“飽和濃度を超える”とは、薬剤が、それが過剰である場合に相当する固相、及びキャリヤー中に飽和濃度で溶解している溶解相の両相として存在している状態を意味する。本発明において使用されている用語“負荷量（loading dose）”とは、薬剤レザバー以外の接着剤層又は他の身体接触層中に飽和濃度を超えた量で存在する薬剤の量を意味する。本発明において使用されている用語“急速に冷却”とは、ドラッグデリバリーディバイスが昇温下に維持される期間より短い、好ましくは薬剤含有層の引き続く平衡化がない期間までの期間にわたって行われる冷却プロセスを意味する。本発明において使用されている用語“実質的な部分”とは、投与期間の少なくとも６０％を意味する。本発明において使用されている用語“治療上有効な”とは、所望とされる治療結果をもたらすのに必要とされる薬剤量又は薬剤投与速度を意味する。本発明において使用されている用語“経皮的”とは、薬剤の局所適用により薬剤を投与するための入口として皮膚、粘膜及び／又は他の体表面を利用することを意味する。本発明によれば、所定量の薬剤を、薬剤を初めは飽和濃度を超えて含んではいないドラッグデリバリーディバイスの複数の層に導入し得ること、およびドラッグデリバリーディバイスを昇温された温度に所定期間付し、その後に周囲条件まで急速に冷却する熱平衡プロセスを実行することによって、その量を効果的にコントロールできることが発見された。この方法は、経皮的ディバイスを単に室温で平衡化することによって可能になるよりも多量の薬剤を、薬剤を初めは飽和濃度を超えて含んではいないそれら層に、例えば経皮的ディバイスの速度制御膜及び接着剤層に、はるかに速い速度で移動させるのを可能にする。この方法は、また、薬剤を初めは飽和濃度を超えて含んではいないそれら層をして、周囲条件まで急速に冷却した後に、飽和濃度を超える所定量の薬剤を保持するのを可能にする。この方法によれば、薬剤と、経皮的デリバリーディバイスの接着剤層のような身体接触層とを、その身体接触層中に所望負荷量を与えるために、そのディバイスの製造場所以外の場所で混合する必要が排除される。本発明の方法は、ドラッグデリバリーディバイスの層、通常は薬剤レザバーの１つに飽和濃度を超える適切な薬剤装填量（drug loading）を選び、かつその熱平衡プロセスを行うのに適切な時間と温度を選ぶことにより、任意の薬剤を最終ドラッグデリバリーシステムの個々の層のいずれにも所望とされる濃度で与えるように実施することができる。この熱平衡プロセスに選択される温度は、薬剤（１種又は複数種）を分解させるか、又はそのディバイスの成分に、他の有害な影響、例えば望ましくない相変化を引き起こす温度より低くなければならず、そしてその温度は薬剤が層中に前記の昇温下で少なくとも飽和濃度で留まるように選ばれる。本発明で有用な温度は３０〜６０℃、好ましくは３５〜４５℃の範囲である。温度を一旦選べば、時間は送達されるべき薬剤の所望負荷量に依存して、大体約８時間から３週間の範囲で変えることができる。本発明の実施に際して有用な時間の好ましい範囲は約１〜１０日である。上記加熱プロセス後に、デリバリーディバイスは周囲条件まで急速に冷却される。この冷却工程は薬剤がそのディバイスの所望とされる層（１層又は複数層）に飽和濃度を超える量で与えられるように行われる。この冷却工程は、ディバイスを前記の昇温された温度より低い温度に、そのディバイスが加熱プロセスに付される時間より短い時間付すことから成る。この急速冷却に好ましい温度は周囲条件の温度であり、好ましい冷却時間は６時間〜５日間、最も好ましくは６〜３６時間である。本発明には、ある負荷量の薬剤を層の１つの中で使用しているどんなタイプのドラッグデリバリーディバイスに関しても適応性がある。例えば、米国特許第３，８５４，４８０号及び同第３，９３８，５１５号明細書に開示されるもののようなドラッグデリバリーシステムが、本発明を実施する際に、ある負荷量の薬剤を有する外側の高分子膜を提供する目的で使用することができる。本発明の１つの好ましい態様は、経皮的ドラッグデリバリーディバイスの接触接着剤に移動する薬剤の量を制御することに関するものである。薬剤レザバーから接触接着剤に移動する薬剤の量を制御することにより、送達される薬剤の初期負荷量は、薬剤をその接触接着剤に予め直接装填する必要なしに皮膚との接着部位を飽和する所望薬剤投入量を達成するために、効果的に制御することができる。１つの特に好ましい態様は、薬剤を予定した投与期間全体を通じて実質的に一定の速度で投与するための、薬剤レザバーが薬剤を送達期間全体を通じて飽和濃度で、又は飽和濃度を超える量で含有している経皮的ドラッグデリバリーディバイスに関するものである。この特に好ましい態様による場合、薬剤レザバーには、初め、薬剤が飽和濃度を超えて与えられており、一方接着剤及び速度制御膜は、初めは、薬剤を含んでいない。薬剤のレザバー及び他の層における溶解度は、熱平衡中に周囲条件における溶解度から増加し、そしてそれら他の層はこの増加した溶解度レベルで薬剤により飽和されることになる。熱平衡プロセスとディバイスの周囲条件への冷却工程後に、上記他層の溶解度における低下は飽和濃度を超える量の薬剤を沈殿させ、次いでそれら他層にある一定の負荷量として留まることになる。レザバーにおける薬剤の初期装填量は、レザバーが薬剤により全プロセスを通じて飽和された状態になっているように選ばれるのが好ましい。本発明を実施すると、薬剤を接着剤に前以て直接装填することの問題が回避され、その接着剤に、標準条件における平衡により可能となる量よりも多い薬剤量が与えられる。更に、薬剤を飽和濃度及び飽和濃度を超える量で各々有する薬剤レザバーと接触接着剤を与えることは、薬剤の接触接着剤から薬剤レザバーへの逆流を防止する助けになる。本発明の特に好ましい態様に従って、本発明者は、また、テストステロンが、性機能低下症の男性に、テストステロンをエタノールキャリヤー中にその飽和濃度を超える量で含んで成る、追加の透過性向上剤を含まない本発明のディバイスによる皮膚刺激のより少ない生じ易さで、非陰嚢皮膚を通して効果的に経皮投与することができることを発見した。性機能低下症の男性に、男性についての標準範囲（２７５〜３００ng／dL）の下限より高い平均血清中テストステロン濃度及び約５００〜６００ng／dLの中央標準範囲における平均最大テストステロン濃度を達成するためには、約５〜６mgのテストステロンを２４時間にわたって経皮的に送達することができる。これは、非陰嚢皮膚を通しての経皮投与で有効テストステロン濃度を達成するためには、エタノールの外に透過性向上剤と共に、テストステロンを飽和濃度より低い状態で与える必要があることを提案している米国特許第５，１５２，９９７号及び同第５，１６４，９９０号明細書の教示に反することである。更に、エタノールとテストステロンは単一のレザバーに与えられ、従ってディバイスの製造が単純化される。ここで図１を参照して説明すると、図１には水性ゲルレザバー２を含んで成る本発明によるドラッグデリバリーディバイス１０が示される。デリバリーディバイス１０は、このディバイスの保護カバーとして役立ち、構造支持性を付与し、かつディバイス１０の中の成分をそのディバイスから実質的に逃さないようにする裏打ち部材３を含んで成る。ディバイス１０は、また、レザバー２も含み、そのレザバーは薬剤を透過性向上剤と共に又は同向上剤なしに含み、そして裏打ち部材３から遠い方のレザバー表面に薬剤及び／又は透過性向上剤のディバイス１０からの放出を制御するための速度制御膜４を有する。裏打ち部材３の外縁はレザバー２の縁の上に重なり、その外辺部に沿って速度制御膜４の外縁と液密配置で接合されている。このシールされたレザバーは、圧力、融解、接着、それらの縁に適用された接着剤又はこの技術分野で公知の他の方法で果たすことができる。こうして、レザバー２は全体が裏打ち部材３と速度制御膜４の間に含まれる。速度制御膜４の皮膚に隣接する側には、接着剤層５と、ディバイス１０を皮膚に対して適用する前に取り除かれることになろう剥離可能なライナー６がある。本発明の特に好ましい態様によれば、薬剤レザバー２には、初め、レザバー中の薬剤飽和濃度を超える過剰量の薬剤から成る薬剤装填量が与えられており、そのため、本発明による熱平衡後に、そのレザバーは所定の薬剤投与期間の実質的な部分全体を通じて飽和状態又は飽和を超えた状態に維持される。これは、そのデリバリーシステムが、接触接着剤に熱平衡中に所望とされる薬剤負荷量を与えるに足る十分な薬剤を含有するようになし、かつ、意図した投与期間で所望とされる血清中濃度レベルを達成するために、薬剤レザバーが十分な薬剤を含有するようになす。この特に好ましい態様に従って本発明の熱平衡プロセスを行うすために、薬剤を飽和濃度を超える量で含んで成る薬剤レザバーを備えるドラッグデリバリーディバイスは、昇温された温度に、ある所定期間付される。図２（ａ）は、薬剤２１は熱平衡前に与えられているので、薬剤レザバー２２の中に過剰の薬剤２１を有しているドラッグデリバリーディバイス２０を示すものである。ディバイス２０は裏打ち材２３、速度制御膜２４、接触接着剤２５及び剥離ライナー２６も含む。ディバイス２０を所定の温度まで加熱すると、それら層の全てにおいて薬剤の溶解度が増加する。従って、薬剤レザバーが所定期間中薬剤で飽和された状態のままである限り、薬剤は、図２（ｂ）に示されるとおり、平衡状態におけるシフトに因り、加速された速度でディバイスの薬剤レザバーから同ディバイスの隣接する層２４及び２５へと移動する。平衡状態におけるそのシフトは、また、接着剤中の薬剤の溶解度が昇温下で増加していることに因り、接触接着剤２５のような隣接層に一層多量の薬剤が移動するのを可能にする。所定期間後に、ディバイスは昇温された温度から取り除かれ、そして周囲条件まで冷却せしめられる。温度が低下すると、それにつれて薬剤の接着剤中溶解度も低下し、図２（ｃ）に示されるように、周囲条件にある接触接着剤中に飽和濃度を超える量の薬剤２１が残る。治療用のドラッグデリバリーディバイスに存在し、有効な治療効果を達成するのに必要とされる薬剤の量は、治療される特定の適応症が必要とする薬剤の最低１回投薬量；キャリヤー及び接着剤層の溶解性と透過性；及びそのディバイスが皮膚に固着される期間のような多数の因子に依存する。薬剤の最低量は、所定の適用期間にわたって所望とされる放出速度を維持するのに足る十分な量の薬剤がドラッグデリバリーディバイス中に存在していなければならないと言う要件によって定まる。安全上の目的からの最大量は、存在する薬剤の量が有毒な作用を生まないと言う要件によって定まる。一般的には、その最大濃度は、刺激、許容できないほど高い薬剤の体への初期負荷量、又は粘着性及び粘度の損失、その他の性質についての劣化のようなデリバリーディバイスの特性に対する悪影響のような組織上の逆効果をもたらさずに、キャリヤー中に受容され得る薬剤の量によって定まる。キャリヤーにおける薬剤の初期装填量は、典型的には８時間〜７日であるドラッグデリバリーディバイスの有効寿命を定める。本発明はそのような期間使用することができるが、ある特定の好ましい態様は約２４時間以下の投与期間に対して特に合っている。特に好ましい態様に関して議論したように、薬剤は、初め、飽和濃度で、又は飽和濃度を超える濃度でキャリヤー中に存在している。薬剤は、しかし、薬剤が皮膚又は粘膜の部位に所望とされる治療速度をもたらすに足る十分な量でかつ十分な期間にわたり連続投与される限り、本発明から逸脱することなく、使用中に飽和濃度を下回るレベルで存在していることもできる。裏打ち材は、呼吸可能な材料でも、或いは閉塞性の材料でもよく、これには、限定されるものではないが、ポリエチレン、ポリウレタン、ポリエステル又はエチレン酢酸ビニル共重合体の各フィルムがある。ポリエチレンテレフタレート／エチレン酢酸ビニル共重合体の裏打ち材が好ましい。エチレン酢酸ビニル共重合体を裏打ち材として用いる場合、それは３３％又は４０％の酢酸ビニル含有量を有しているのが好ましい。速度制御膜は、試剤のデリバリーディバイスに入る又はデリバリーディバイスから出る速度を制御することがこの技術分野で知られており、そして薬剤レザバー１２の透過性より小さい透過性向上剤の透過性を有する、透過性、半透過性又は微孔質の材料から加工することができる。適した材料に、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ酢酸ビニル、エチレンn−酢酸ブチル共重合体及びエチレン酢酸ビニル共重合体があるが、これらに限定されない。速度制御膜は、また、ある量の鉱油又は米国特許第３，７９７，４９４号明細書に開示される他の拡散性媒体を含んでいてもよい。レザバー配合物は水性系又は非水性系であることができる。水性配合物は、一般的には、水又は水／エタノール及び１〜５重量％のゲル化剤を含んで成り、そのゲル化剤の１例はヒドロキシエチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロースのような親水性の重合体である。典型的な非水性ゲルはシリコーン流体又は鉱油から成る。鉱油系ゲルは、また、一般的には、コロイド状二酸化珪素のようなゲル化剤も１〜２重量％の量で含んでいる。特定のゲルの適合性は、その構成成分と、レザバー配合物中の他の成分の外に、薬剤、及び、もし使用されるならば、透過性向上剤との相溶性に依存する。非水性系配合物を使用するとき、レザバーマトリックスは疎水性重合体から構成されるのが好ましい。適した高分子マトリックスは経皮的ドラッグデリバリー技術分野では周知であって、その例は前記の米国特許に挙げられている。典型的な積層系は、高分子膜及び／又は米国特許第４，１４４，３１７号明細書に記載されるもの等の、好ましくは酢酸ビニル（VA）含有量が約９％から約６０％までの範囲の、更に好ましくは約９〜４０％VAのエチレン酢酸ビニル（EVA）共重合体のようなマトリックスより本質的になる。４〜２５％の高分子量ポリイソブチレンと２０〜８１％の低分子量ポリイソブチレンを含み、残りが鉱油のようなオイルであるポリイソブチレン／オイル重合体又はポリブテンも、マトリックス材料として使用することができる。適した接着剤はこの技術分野で周知であって、これには、限定されるものではないが、シリコーン及び／又は混合物及びグラフト共重合体を含めてアクリレート系重合体、米国特許第５，５０８，０３８号明細書に記載されるもののような低分子量及び高分子量のポリイソブチレン（PIB）と所望量の鉱油又はポリブテンとの混合物から成るPIB系接着剤、スチレン−ブタジエン共重合体及び粘着付与剤を有するスチレン−イソプレン共重合体がある。経皮投与に適しているものであればどのような薬剤も本発明に従って送達することができるが、ある種特定の薬剤が本発明によるディバイスからの投与に特に合っている。テストステロン及びそのエステルが本発明による送達に、特に性機能低下症の男性の治療における使用に好ましい薬剤を構成する。他の好ましい薬剤に、ホルモン、特にステロイド、エストラジオールとそのエステルのようなエストロゲン、ナンドロロンとそのエステルのような同化作用剤、プロゲステロンとそのエステルのようなプロゲストゲン、コスチコステロイド及び麻酔剤がある。本発明ディバイスの表面積は約５cm²〜約７５cm²の範囲で変えることができる。典型的なディバイスは、しかし、約２０〜６０cm²の範囲内の表面積を有する。本発明による典型的な経皮的ディバイスは、角が丸くなった約６０cm²の概ね楕円形又は長方形の絆創膏として作られる。本発明のドラッグデリバリーディバイスは、この技術分野で知られているように、他の透過性向上剤、安定剤、色素、希釈剤、顔料、キャリヤー、不活性な充填剤、酸化防止剤、賦形剤、ゲル化剤、抗刺激薬、血管収縮薬も含んでいることができる。本発明のディバイスは、薬剤を数時間から７日間又はそれ以上までの長期間効果的に送達するように設計することができる。皮膚の部位が閉塞されると言う逆効果が経時的に増加し、また皮膚細胞のかさぶたの形成と置換の標準的なサイクルが約７日で起こるので、一般的には、７日が単一ディバイスを適用する時間の最大限度である。テストステロンを経皮投与する特に好ましい態様によれば、薬剤レザバーはテストステロン２０〜３０重量％、エタノール６８〜８０重量％及びヒドロキシプロピルセルロースのようなゲル化剤１〜２重量％を含んで成り、速度制御膜は酢酸ビニル含有量が５〜３０重量％、好ましくは９〜１８重量％であるエチレン酢酸ビニル共重合体から成り、そして接着剤は高分子量PIB／低分子量PIB／鉱油を０．７５〜１．２５／１〜１．５／１．５〜２．５の比、最も好ましくは１／１．２５／２の比で含んで成るポリイソブチレン混合物から成る。前記の特許には、本発明によるドラッグデリバリーディバイスの色々な層と構成部品を造るのに使用することができる広範囲の材料が記載されている。本発明は、従って、これ以後この技術分野で知られるようになるであろう、また必要な機能を果たし得るようになるであろうものを含めて、ここに具体的に開示されるもの以外の材料の使用も想定するものである。以下の実施例は本発明の実施を例証すべく提供されるものであって、いかなる意味においても本発明を限定しようとするものではない。実施例１テストステロンを非陰嚢皮膚を通して投与する経皮的デリバリーディバイスを次のようにして作成した。テストステロン２６重量％、ヒドロキシプロピルセルロース１〜２重量％を含み、残りが９５％エタノールであるレザバーゲルを、テストステロンと９５％エタノールを混合し、そして撹拌しながらヒドロキシプロピルセルロースを加えることにより調製した。このゲルの装填量はテストステロン２１mg／cm²であった。接触接着剤組成物を、ポリイソブチレン（MW１，２００，０００）とポリイソブチレン（MW３５，０００）と軽質鉱油とを重量比１：１．２５：２で混合することにより調製した。この接触接着剤の厚さ５０ミクロンの層を厚さ７５ミクロンのシリコーン処理ポリエチレンテレフタレート剥離ライナーフィルム上に流延成形した。得られた２層のサブアセンブリの接触接着剤面を厚さ５０ミクロンのエチレン酢酸ビニル（EVA）共重合体（酢酸ビニル９％）フィルムに積層した。このEVA膜の上に上記ゲル化テストステロン−エタノール混合物を置いた。EVAのヒートシール性コーティングを有するアルミニウム蒸着ポリエチレンテレフタレートから成る裏打ち部材を上記ゲルの上にそれを覆って載置し、そしてロータリー式ヒートシール機を用いて上記EVA共重合体にヒートシールした。ラミネートから円形パンチを用いて完成デリバリーシステムを打ち抜き、揮発性成分の損失を防ぐためにシールされたパウチの中に入れた。デリバリーシステムを次に３５℃、４０℃又は５０℃に７日間付し、そして室温で放出速度を試験し、それらを、負荷量に対する温度効果を観察するために、室温で１ヶ月間保持したデリバリーシステムと比較した。ラミネートの剥離ライナーを取り除き、そのデリバリーシステムをテフロンェノール０．１％／H₂O）を試験管に入れ、３５℃で平衡化させた。その付着シデリバリーステムを有するテフロンロッドを次に３５℃の水浴に入れた。混合は一定の垂直混合を引き起こすモーターに取りつけることによって達成した。所定の時間間隔で試験管からレセプター溶液全体を取り出し、前以て３５℃で平衡化させた等容量の新しいレセプター溶液で置き換えた。それらレセプター溶液を、テストステロン含有量についてＨＰＬＣで測定するまでキャップ付きバイアルに４℃で貯蔵した。薬剤濃度とそれらレセプター溶液の容量から、透過面積、時間間隔、薬剤の流量を次のようにして計算した：図３はテストステロンの放出速度に対する熱平衡の効果を示すものである。図３に示される結果から、温度が、負荷量の送達に対応する０〜２時間の初期送達期間中におけるテストステロン放出速度に対する最も重要な効果を明らかにしていることが分かる。このデリバリーシステムの負荷量は、０〜２時間の期間中におけるテストステロンの蓄積放出量にほぼ相当する。負荷量に対する熱平衡の、０〜２時間の期間中におけるテストステロンの蓄積放出で測定したときの効果を表１に示す。表１に見られるように、負荷量は熱平衡プロセスの温度と共に増加した。表１テストステロンの負荷量に対する熱平衡の効果グループＩは室温で１ヶ月貯蔵したものである。グループIIはオーブン中に３５℃で７日間入れておいたものである。グループIIIはオーブン中に４０℃で７日間入れておいたものである。グループIVはオーブン中に５０℃で７日間入れておいたものである。実施例２エタノール性の水性ゲルを含んで成る経皮治療システムを次の手順に従って調製した。フェンタニール塩基を９５％エタノールに加え、攪拌してその薬剤を溶解させた。次に、純水を加えて３０％エタノール−水溶媒中にフェンタニールを１４．７mg／g含有する混合物を生成させた。この溶液に攪拌しながらヒドロキシエチルセルロースゲル化剤２％をゆっくり加え、均質なゲルが得られるまで（約１時間）混合した。上記デリバリーシステムの剥離ライナーを構成する、フルオロカーボン−ジアクリレートで処理されたポリエステルフィルム上に耐アミン性の医用シリコーン系接着剤をトリクロロトリフルオロエタン中溶液から溶液流延成形することにより、そのポリエステルフィルム上に厚さ０．０５mmの接触接着剤層を形成した。その露出した接着剤にEVA（VA９％）から成る厚さ０．０５mmの速度制御膜を加圧積層した。ポリエチレン、アルミニウム、ポリエステル及びEVAのマルチラミネートから成る裏打ち部材も設け、そしてその裏打ち部材と上記剥離ライナー／接着剤／速度制御膜との間に、ロータリー式ヒート−シール機で、上記の水性ゲルを１５mg／cm²のゲル装填量で加圧下においてパウチ詰めした。大きさが１０cm²のシールされたパウチを打ち抜き、直ちにパウチ詰めしてエタノールが失われるのを避けるようにした。上記の手順に従って調製した１０cm²のデリバリーシステムに対する熱平衡の効果を試験した。それらデリバリーシステムを色々な温度／時間規制の条件に付し、その後２５℃に保持した。放出速度を試験するために、０〜２時間の初期期間中におけるフェンタニールの蓄積放出量を実施例１に記載した手順を用いて測定した。その放出速度は２５℃で２ヶ月間所蔵した後に測定した。その結果を表２に示す。表２フェンタニールの負荷量に対する熱平衡の効果グループＩは２５℃での貯蔵前にオーブン中に３０℃で７日間入れておいたものである。グループIIは２５℃での貯蔵前にオーブン中に４０℃で３日間入れておいたものである。グループIIIは２５℃での貯蔵前にオーブン中に５１℃で１日間入れておいたものである。グループIVは２５℃での貯蔵前にオーブン中に６０℃で１日間入れておいたものである。表２は、０〜２時間の初期投与期間中における薬剤の蓄積放出量は、熱平衡プロセスの温度が高くなるにつれて増加することを示している。この０〜２時間の初期送達期間は負荷量の送達量にほぼ相当する。室温で２ヶ月間貯蔵した後は、接着剤から薬剤レザバーに戻るフェンタニールの検出可能な移動は観察されなかった。表２から、０〜２時間の期間におけるフェンタニールの放出量（負荷量）は熱平衡の温度と共に増加することが分かる。実施例３昇温熱平衡プロセスにおける曝露時間の効果を調べた。実施例２に従って調製したデリバリーシステムを４０℃に保持し、０日、３日、７日及び１４日の間隔で放出速度を求めた。図４は、送達開始後０〜２時間の期間中におけるフェンタニールの初期放出量（負荷量）に対する４０℃での貯蔵効果を示すものである。図４からわかるように、負荷量は曝露時間と共に増加した。実施例４実施例２に従って１０cm²のデリバリーシステムを調製した。これらシステムの幾つかを４０℃に４日間付し、一方残りのシステムを室温に保持した。実施例１に記載した手順を用いて試験管内放出プロフィールをそれらシステムの各組について測定した。０〜２時間の蓄積放出で測定したこれらシステムの平均負荷量は、室温のデリバリーシステムでは１９９．００μｇ／時であることが、また４０℃で４日間保持したデリバリーシステムでは２８２．２５μｇ／時であることが確認された。この放出速度試験を行う前にデリバリーシステムの各組の薬剤レザバーゲル中にはある量の固体薬剤が観察されたが、これはその薬剤レザバーが飽和濃度を超えるある量の薬剤を含んでいたことを示す。熱平衡せしめられたそれらシステムをオーブンから取り出すと、それにつれてそれらシステムの薬剤レザバーゲル中に固体薬剤が認められた。上記の実施例ではパウチ詰めされたデリバリーシステムに対して行われる方法が説明されたが、揮発性成分の損失に関心がないような場合にも、この方法を、デリバリーシステムを打ち抜くか又はパウチ詰めする前に行うことが可能である。以上、本発明をある特定の好ましい態様を特に参照して詳細に説明したが、本発明にはその範囲と精神の範囲内で色々な変更及び修正も行い得ることは理解されるであろう。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１０年７月３０日（１９９８．７．３０）【補正内容】請求の範囲１．飽和濃度を超える濃度の薬剤を含有している２つ以上の層を有するドラッグデリバリーディバイスの改良された製造法にして、次の：薬剤を初め飽和濃度を超える量で含んでいる少なくとも１層、及び薬剤を初め飽和濃度を超える量では含んでいない少なくとも１つの他の層を含んで成るディバイスを形成し；該ディバイスを、昇温された温度に、所定量の薬剤を、薬剤を初めは飽和濃度を超える量で含んでいる該層から、薬剤を初め飽和濃度を超える量では含んでいない該ディバイスの他の層に移動させるに足る十分な所定期間付し；そして該ディバイスを周囲条件まで急速に冷却する工程を含んで成る、上記の方法。２．薬剤を初めは飽和濃度を超える量で含んでいる層の中にある薬剤の装填量を、薬剤を初めは飽和濃度を超える量で含んでいないが、急速冷却工程後には薬剤を飽和濃度を超える量で有する他の層の少なくとも１つを与えるに足る十分な量で選択する工程を更に含む、請求の範囲第１項に記載の方法。３．薬剤の装填量を、薬剤を初め飽和濃度を超える濃度で含んでいる層が急速冷却工程後にも薬剤を飽和濃度を超える量で含むように選ばれる、請求の範囲第１項に記載の方法。４．少なくとも１つの他の層が初めはいかなる薬剤も含んでいない、請求の範囲第１項に記載の方法。５．経皮的ドラッグデリバリーディバイスの改良された製造法にして、次の：（ａ）薬剤を飽和濃度を超える薬剤装填量で含んで成る薬剤レザバーを裏打ち層上に形成し；（ｂ）薬剤を飽和濃度を超える量では含んでいない接触接着剤層を剥離ライナーの上に形成し；（ｃ）該薬剤レザバーを該接着剤層に対して薬剤移送関係で配置して該ディバイスを形成し；（ｄ）該ディバイスを、該薬剤を該薬剤レザバーから該接触接着剤に高度に移動させるために、昇温された温度に所定期間付し；そして（ｅ）該ディバイスを周囲条件まで急速に冷却する工程を含んで成る、上記の方法。６．薬剤装填量を、急速冷却工程後に薬剤を飽和濃度を超える量で有する接着剤を与えるべく選択する工程を更に含む、請求の範囲第５項に記載の方法。７．薬剤装填量を、急速冷却工程後に飽和濃度を超える量の薬剤を有する薬剤レザバーを与えるべく選択する工程を更に含む、請求の範囲第５項に記載の方法。８．接触接着剤が初めはいかなる薬剤も含んでいない、請求の範囲第５項に記載の方法。９．温度が３０〜６０℃であり、時間が１２時間〜２０日間である、請求の範囲第５項に記載の方法。１０．温度が３５〜４５℃であり、時間が１〜１０日間である、請求の範囲第９項に記載の方法。１１．接触接着剤と薬剤レザバーとの間に速度制御膜を設ける、請求の範囲第５項に記載の方法。１２．薬剤レザバーがエタノールを含んで成る、請求の範囲第５項に記載の方法。１３．接触接着剤がポリイソブチレンを含んで成る、請求の範囲第５項に記載の方法。１４．接触接着剤がアクリレート系接着剤を含んで成る、請求の範囲第５項に記載の方法。１５．速度制御膜が６〜６０％の酢酸ビニル含有量を有するエチレン酢酸ビニル共重合体を含んで成る、請求の範囲第１１項に記載の方法。１６．無傷の非陰嚢皮膚を通してテストステロンを経皮投与するためのディバイスにして、次の：ａ）裏打ち層；ｂ）テストステロンが、キャリヤー内に、テストステロンのキャリヤー中飽和濃度を超える量で分散されて含まれる薬剤レザバー；ｃ）ある一定量のテストステロンを含有する接触接着剤を含んで成り、ここで、該ディバイスは、該一定量のテストステロンを該接触接着剤に与えるために、そのディバイスを昇温された温度に曝露する加熱プロセスに付され、該一定量のテストステロンは該加熱プロセス中に該接触接着剤に該薬剤レザバーから移動し、そして、該ディバイスが該皮膚に適用されたとき、テストステロンが該ディバイスから該皮膚を通して投与期間の実質的な部分全体を通じて実質的に一定の速度で投与される、上記のディバイス。１７．薬剤の過剰量が、テストステロンを薬剤レザバー中に投与期間の実質的な部分全体を通じて飽和濃度のレベルか又は飽和濃度を超えるレベルに維持するのに十分な量である、請求の範囲第１６項に記載のディバイス。１８．薬剤レザバーの皮膚に最も近い側に速度制御膜を更に含む、請求の範囲第１６項に記載のディバイス。１９．キャリヤーが水性ゲルを含んで成る、請求の範囲第１６項に記載のディバイス。２０．キャリヤーがエタノールを含んで成る、請求の範囲第１９項に記載のディバイス。２１．速度制御膜が５〜３０％の酢酸ビニル含有量を有するエチレン酢酸ビニル共重合体を含んで成る，請求の範囲第１８項に記載のディバイス。２２．酢酸ビニル含有量が９〜１８％である、請求の範囲第２１項に記載のディバイス。２３．接着剤が低分子量のポリイソブチレンと高分子量のポリイソブチレンとのブレンドを含んで成る、請求の範囲第１６項に記載のディバイス。２４．低分子量ポリイソブチレン対高分子量ポリイソブチレンの比が１．２５：１である、請求の範囲第２３項に記載のディバイス。２５．薬剤の過剰量が、投与期間の前に、接触接着剤に飽和濃度を超える量のテストステロンを与えるに足る十分な量である、請求の範囲第１６項に記載のディバイス。２６．接触接着剤が、加熱プロセス前は飽和濃度を超える量のテストステロンを含んでいない、請求の範囲第１６項に記載のディバイス。２７．接触接着剤が、加熱プロセス前はテストステロンを含んでいない、請求の範囲第１６項に記載のディバイス。２８．無傷の非陰嚢皮膚を通してテストステロンを経皮投与するためのディバイスにして、次の：ａ）裏打ち層；ｂ）次の：ｉ）２０〜３０重量％のテストステロン； ii）６８〜８０重量％の低級アルコールキャリヤー；及び iii）１〜２重量％のゲル化剤を含んで成る、テストステロンを飽和濃度で又は飽和濃度を超える量で含有している薬剤レザバー；ｃ）該レザバーの皮膚に対して最も近い側にある速度制御膜；及びｄ）該ディバイスを無傷の非陰嚢皮膚とテストステロン−透過関係で保持するための手段；を含んで成る、テストステロンが該皮膚を通して投与期間の実質的な部分全体を通じて実質的に一定の速度で投与される、上記のディバイス。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ネッドバーグ，ダイアン，イー. アメリカ合衆国94024―4111 カリフォルニア州ロスアルトス，アーボルダドライブ 473 (72)発明者フレイム，リチャード，ディ. アメリカ合衆国92017 カリフォルニア州サンディエゴ，ケープメイアベニュー 5043

Claims

【特許請求の範囲】１．飽和濃度を超える濃度の薬剤を含有している２つ以上の層を有するドラッグデリバリーディバイスの改良された製造法にして、次の：薬剤を初め飽和濃度を超える量で含んでいる少なくとも１層、及び薬剤を初め飽和濃度を超える量では含んでいない少なくとも１つの他の層を含んで成るディバイスを形成し；該ディバイスを、昇温された温度に、所定量の薬剤を、薬剤を初めは飽和濃度を超える量で含んでいる該層から、薬剤を初め飽和濃度を超える量では含んでいない該ディバイスの他の層に移動させるに足る十分な所定期間付し；そして該ディバイスを周囲条件まで急速に冷却する工程を含んで成る、上記の方法。２．薬剤を初めは飽和濃度を超える量で含んでいる層の中にある薬剤の装填量を、薬剤を初めは飽和濃度を超える量で含んでいないが、急速冷却工程後には薬剤を飽和濃度を超える量で有する他の層の少なくとも１つを与えるに足る十分な量で選択する工程を更に含む、請求の範囲第１項に記載の方法。３．薬剤の装填量を、薬剤を初め飽和濃度を超える濃度で含んでいる層が急速冷却工程後にも薬剤を飽和濃度を超える量で含むように選ばれる、請求の範囲第２項に記載の方法。４．経皮的ドラッグデリバリーディバイスの改良された製造法にして、次の：（ａ）薬剤を飽和濃度を超える薬剤装填量で含んで成る薬剤レザバーを裏打ち層上に形成し；（ｂ）薬剤を飽和濃度を超える量では含んでいない接触接着剤層を剥離ライナーの上に形成し；（ｃ）該薬剤レザバーを該接着剤層に対して薬剤移送関係で配置して該ディバイスを形成し；（ｄ）該ディバイスを、該薬剤を該薬剤レザバーから該接触接着剤に高度に移動させるために、昇温された温度に所定期間付し；そして（ｅ）該ディバイスを周囲条件まで急速に冷却する工程を含んで成る、上記の方法。５．薬剤装填量を、急速冷却工程後に薬剤を飽和濃度を超える量で有する接着剤を与えるべく選択する工程を更に含む、請求の範囲第４項に記載の方法。６．薬剤装填量を、急速冷却工程後に飽和濃度を超える量の薬剤を有する薬剤レザバーを与えるべく選択する工程を更に含む、請求の範囲第５項に記載の方法。７．温度と時間を、接着剤が急速冷却工程後に薬剤を飽和濃度を超える量で含むようになすべく選択する工程を更に含む、請求の範囲第４項に記載の方法。８．選択される温度が３０〜６０℃であり、選択される時間が１２時間〜２０日間である、請求の範囲第７項に記載の方法。９．選択される温度が３５〜４５℃であり、選択される時間が１〜１０日間である、請求の範囲第８項に記載の方法。１０．接触接着剤と薬剤レザバーとの間に速度制御膜を設ける、請求の範囲第４項に記載の方法。１１．薬剤レザバーがエタノールを含んで成る、請求の範囲第４項に記載の方法。１２．接触接着剤がポリイソブチレンと鉱油を含んで成る、請求の範囲第４項に記載の方法。１３．接触接着剤がアクリレート系接着剤を含んで成る、請求の範囲第４項に記載の方法。１４．速度制御膜が６〜６０％の酢酸ビニル含有量を有するエチレン酢酸ビニル共重合体を含んで成る、請求の範囲第１０項に記載の方法。１５．無傷の非陰嚢皮膚を通してテストステロンを経皮投与するためのディバイスにして、次の：ａ）裏打ち層；ｂ）テストステロンが、キャリヤー内に、テストステロンのキャリヤー中飽和濃度を超える量で分散されて含まれる薬剤レザバー；ｃ）該ディバイスを無傷の非陰嚢皮膚とテストステロン−透過関係で保持するための手段；を含んで成る、テストステロンが該皮膚を通して投与期間の実質的な部分全体を通じて実質的に一定の速度で投与される、上記のディバイス。１６．ディバイスを無傷の非陰嚢皮膚とテストステロン−透過関係で保持するための手段が接触接着剤から成る、請求の範囲第１５項に記載のディバイス。１７．薬剤の過剰量が、テストステロンを薬剤レザバー中及び接触接着剤中に投与期間の実質的な部分全体を通じて飽和濃度のレベルか又は飽和濃度を超えるレベルに維持するのに十分な量である、請求の範囲第１６項に記載のディバイス。１８．薬剤レザバーの皮膚に最も近い側に速度制御膜を更に含む、請求の範囲第１５項に記載のディバイス。１９．キャリヤーが水性ゲルを含んで成る、請求の範囲第１５項に記載のディバイス。２０．キャリヤーがエタノールを含んで成る、請求の範囲第１９項に記載のディバイス。２１．速度制御膜が５〜３０％の酢酸ビニル含有量を有するエチレン酢酸ビニル共重合体を含んで成る，請求の範囲第１８項に記載のディバイス。２２．酢酸ビニル含有量が９〜１８％である、請求の範囲第２１項に記載のディバイス。２３．接着剤が低分子量のポリイソブチレンと高分子量のポリイソブチレンとのブレンドを含んで成る、請求の範囲第１６項に記載のディバイス。２４．低分子量ポリイソブチレン対高分子量ポリイソブチレンの比が１．２５：１である、請求の範囲第２３項に記載のディバイス。２５．無傷の非陰嚢皮膚を通してテストステロンを経皮投与するためのディバイスにして、次の：ａ）裏打ち層；ｂ）次の：ｉ）２０〜３０重量％のテストステロン； ii）６８〜８０重量％の低級アルコールキャリヤー；及び iii）１〜２重量％のゲル化剤を含んで成る、テストステロンを飽和濃度で又は飽和濃度を超える量で含有している薬剤レザバー；ｃ）該レザバーの皮膚に対して最も近い側にある速度制御膜；及びｄ）該ディバイスを無傷の非陰嚢皮膚とテストステロンー透過関係で保持するための手段；を含んで成る、テストステロンが該皮膚を通して投与期間の実質的な部分全体を通じて実質的に一定の速度で投与される、上記のディバイス。