JPH03123727A

JPH03123727A - 経皮吸収製剤

Info

Publication number: JPH03123727A
Application number: JP1261044A
Authority: JP
Inventors: Hitoshi Akemi; 仁明見; Saburo Otsuka; 大塚　三郎; Takashi Kinoshita; 隆士木之下
Original assignee: Nitto Denko Corp
Current assignee: Nitto Denko Corp
Priority date: 1989-10-04
Filing date: 1989-10-04
Publication date: 1991-05-27

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（ａ）産業上の利用分野本発明は皮膚より薬物を連続的に吸収させるための経皮
吸収製剤に関する。

（ｂ）従来の技術近年、この種、医薬部材において、薬理作用を確実に得
るため、以下のものが提案されている。

■感圧接着性高分子物質中に有効成分である薬物を過飽
和に配合したもの。

■経皮吸収量の増大をはかるために吸収助剤を感圧接着
性高分子物質中に薬物と共に配合したもの。

■吸収助剤と薬物を含有するレノボア／ｉｌがら、放出
制御膜を通して必要量を有効に経皮吸収させるらノ（Ｕ
、Ｓ、Ｐ　　４，３７９，４５４号公報、ｗ４昭５７−
１５４１２２号公報）。

■吸収助剤保持層と薬物含有接着層を基質層で分離し、
該吸収助剤保持層から基質層を通して吸収助剤を薬物含
有接着層に拡散させて薬物を有効に経皮吸収させるもの
（特公昭６２−５４２８３号公報）。

（ｃ）発明が解決しようとする課題しかしながら、上記■の場合には、接着性高分子物質層
の表面に析出した薬物の結晶のために、感圧接着性が着
しく低下して、皮膚との密着性が着しく低下し、このた
め薬物の経皮吸収が至極低下する場合が多いのであり、
又、上記■の場合には吸収助剤の安全性がややもすると
問題となり、このためその配合量に限界があったり、或
いは感圧接着性高分子の凝集力を低下させるので吸収助
剤の配合量に限界が生じ、これらの結果、充分な効果が
得られないのが実状である。

また、上記■の場合には、薬物の経皮吸収が比較的容易
な薬物において、制御膜による薬物放出量のコントロー
ルが、非常に有効かつ画期、的ではあるが、経皮吸収性
の製剤化が望まれる薬物のほとんどは、経皮吸収が比較
的困難であるため、薬物を必要量経皮吸収させるには、
透過性の非常に高い制御膜を使用しなけれなならないの
だが、透過性の高い膜では薬物の経皮吸収性の制御に限
界が生じ、必ずしも有効な投与方法とは成り得なかった
。

また、上記■のように皮膚に直接接触する感圧接着性高
分子層に必要な総ての薬物を含有させ、吸収助剤層から
助剤を拡散させることにより、数多くの薬物様を有効に
経皮吸収させる試みが成された。しかしながら、この場
合、感圧接着性高分子層から吸収助剤層への薬物の移動
が起こり、感圧接着性高分子層中の薬物含量の低下、更
に吸収助剤や薬物の種類によっては、感圧接着性高分子
層を者しく可塑化するため、凝集破壊を引き起こし、薬
物放出性の低下だけではなく、使用感の悪さなどの製剤
の性能低下を招く場合があった。

（ｄ）課題を解決するための手段そこで本発明者らは、上記問題点を解決すべく鋭意検討
を重ねた結果、以下の知見を得た。

即ち、■吸収助剤液の組成比が同一ならば透過性膜の助
剤透過性が高くなるほど薬物の経皮吸収性は向上するが
、ある決まった透過性を超えると薬物の経皮吸収性は膜
の透過性によらず一定となり、透過性膜による経皮吸収
性の制御は不可能となる。

■この高透過性で前述の非制御領域にある透過性膜を用
いた製剤であっても吸収助剤の組成比を変化させること
で極めて高範囲に薬物の経皮吸収性を変化させ得る。

■この高透過性非制御領域の透過性膜を有する製剤にお
いては、吸収助剤の放出速度が同一であっても、薬物と
吸収助剤の組成比が異なると薬物の経皮吸収性が大きく
異なる。

上記３つの重要な事実から、本発明者らは以下の結論に
達した。即ち、難吸収性の薬物、或いは比較的吸収が容
易な薬物であってもさらに多（の経皮吸収が必要な場合
には、膜制御型の製剤では限界があり、従って前述の高
透過性非制御領域の透過性膜を用いて薬物と吸収助剤の
組成比によって薬物の経皮吸収性の制御を行う方が極め
て有利なのである。

これに加えて、皮膚に直接貼着される感圧接着性高分子
層に飽和或いは過飽和の薬物を含有させるだけでなく、
該高分子層の片面に積層された透過性膜と不透過性の裏
打ち支持体との間に吸収助剤保持層を介装、封入し、且
つ上記高分子層中の薬物と吸収助剤保持層中の薬物とを
同一にすると、上記高分子層中の薬物が皮膚面側と反対
側、つまり薬物（及び吸収助剤）保持層側へ移行するの
を阻止しうる上、薬物保持層からの上記高分子層中への
薬物（及び薬物吸収助剤）の移行とこの高分子層からの
生体内への薬物（及び薬物吸収助剤）の放出のバランス
を保つことができるので薬物の長期間に亘る良好な経皮
投与が可能であるとの知見を得た。

又経皮吸収性の乏しい薬物については薬物吸収助剤を相
当量添加する必要があるが、このように構成することに
より、薬物吸収助剤を薬物保持層中に貯蔵でき、このた
め感圧接着性高分子層中の薬物吸収助剤の濃度を然程高
くする必要がな（なって当該高分子層の凝集破壊を極力
防止でき、しかもこの医薬部材を人体に適用すると、薬
物と薬物吸収助剤が共に上記高分子層中に移行し良好な
経皮投与性が得られるとの知見も得た。

本発明は上述の知見に基づき完成されたものである。

以下、本発明の詳細な説明する。

本発明の経皮吸収製剤は、不透過性の裏打ち支持体と透
過性膜との間に薬物及び薬物吸収助剤を含有し、実質的
に薬物の吸収を制御する機能を有する溶液、分散液又は
ゲルからなる吸収助剤保持層を介装、封入し、上記透過
性膜の他面には上記吸収助剤保持層と同一の薬物を飽和
或いは過飽和に含有する常温で粘着性の感圧接着性高分
子層を設けたことを特徴とするものである。

本発明に用いられる裏打ち支持体としては、薬物や薬物
吸収助剤の逸損を防止するために、本質的に不透過性の
ものであれば特に限定されるものではないが、例えば、
ポリエステル、ナイロン、サラン、ポリエチレン、ポリ
プロピレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化
ビニル、エチレン−アクリル酸エチル共重合体、サーリ
ン等の単独フィルム又はポリエステル、ナイロン、サラ
ンなどに熱可塑性で不活性なポリエチレン、ポリプロピ
レン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、サーリンなどを
ラミネートしたフィルム等が挙げられるのであり、更に
、美観及び遮光性を向上させるため、ポリエステル、ナ
イロン、サランにアルミ蒸着や印刷を施して成るフィル
ム等が挙げられるが、好ましくは、６〜２５μｍのポリ
エステルフィルムに印刷を施し、その印刷面とは逆の面
に５〜１００μｌ、より好ましくは２０〜８０μｍの厚
みでポリエチレンフィルム、ポリプロピレンフィルム或
いはサーリンをラミネートした全厚みが３０〜１４０μ
ｍのフィルムである。

そして、本発明に用いられる透過性膜は吸収助剤保持層
から感圧接着性高分子層中への吸収助剤（及び薬物）の
移行を可能にするものである。

この透過性膜としては例えばアセチルセルロース、ポリ
ウレタン、ポリアクリルニトリル、ポリ塩化ビニル、ポ
リエチレン、エチレン−ビニルアルコール共重合体、エ
チレン−酢酸ビニル共重合体、エチレン−メタクリル酸
共重合体、エチレン−アクリル酸エチル共重合体、ポリ
プロピレン、シリコンゴム、親水性アクリルポリマー　
ポリビニルアルコール、ゼラチン、ポリビニルアセテー
ト、スルホン化ポリスチレン等にて溝成されるフィルム
、多孔膜、不繊布、メツシュなどが挙げられるが、好ま
しくはエチレン−酢酸ビニル共重合体フィルム或いはポ
リエチレン、ポリプロピレン製多孔膜である。更に、エ
チレン−酢酸ビニル共重合体においては、吸収助剤の種
類によっても異なるがおおむね酢酸ビニル含有量が１４
〜１９重量％以上のもので、厚みが３０〜４０μｌのも
のであれば本発明に必要な吸収助剤透過性が得られる。

ただし、酢酸ビニル含量が５５重量％を超えると、機械
的強度の低下が者しいので好ましくない。又、多孔膜の
場合には必ずしも均質な膜である必要はなく、部分的に
多孔性を持ったものや均質なフィルムに穿孔をあけたも
のなどでもかまわないが、その通気度かが一し法測定値
で４０００秒／１００ｃｃ以下が望ましい。

このが−レ法測定値において４０００秒／１００ｃｃ以
下というのは、例えば促進剤液組成がエタ／−ル／水＝
８０／２０（重量比）で１００μｍのアクリル粘着層が
ラミネートされた製剤において、後述の経皮エタノール
放出試験で６　ｗａｇ／　ａｍ２／　８１＋以上のエタ
ノールの透過性を示すものをいう。

この場合、この透過性膜が薬物の経皮吸収に実質的に無
関係となる吸収助剤透過速度以上の吸収助剤透過性を有
することにより、薬物の経皮吸収性の制御を、充填され
る吸収助剤中の液組成を変化させて行うことができるの
で、難吸収性の薬物から比較的吸収容易な薬物まで、広
範囲に亘る薬物について、良好且つ制御しっつ経皮吸収
させることが可能となり、安全で有効な治療効果を達成
しうるのである。

そして、本発明の特徴は上記の裏打ち支持体と透過性膜
との間に吸収助剤保持層を介装、封入し、上記薬物放出
制御層の他面には上記吸収助剤保持層と同一の薬物を飽
和或いは過飽和に含有する常温で粘着性の感圧接着性高
分子層を設けた点にある。

つまり、薬物含有感圧接着性高分子層と吸収助剤保持層
にそれぞれ薬物を含有させ、且つこの両方の薬物を同一
にしたことを特徴とし、これによって、所望の効果を発
現するのである。

この吸収助剤保持層としては、薬物及び薬物吸収助剤を
含有する溶液、分散液又はゲルからなるものが挙げられ
る。

又、上記吸収助剤保持層において、薬物及び吸収助剤を
含有するゲルを構成するためのゲル剤としては用いられ
る薬物及び吸収助剤を安定に保持するものであれば特に
限定されるものではなく、例えば酢酸セルロース、メチ
ルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビ
ニルピロリドン、アクリル酸、ポリエチレングリコール
等のゲル、ゼラチン、コラーゲン、アルギン酸重合体等
からなるポリペプチドゲル、或いはシリコン系やゴム系
のゲル、脂肪酸エステル類からなる油性ゲル等が挙げら
れる。

又、上記吸収助剤保持層に封入される吸収助剤を含む溶
液或いは分散液の粘度は、取扱い性、保持性等の観点よ
り、温度２５℃で、１０〜１２０ボイズが適当であり、
より好ましくは２０〜８０ボイズとするのが良い。また
その充填量は５〜６０　ｍｇ／　ａｍ２が好適である。

この充ｊｔＡ量が、５＋ｎｇ／ｃｌＩ２未満では吸収促
進効果がなく、一方、６０ｍｇ／Ｃｍ２を超えると６０
１１１ｇ／Ｃｍ２を超えると、効果に限界が生じるため
に、経済的に不利となる上、製剤の取扱い性が極めて悪
くなるので望ましくない。

本発明で用いられる感圧接着性高分子層としては常温で
粘着性を有する感圧接着性高分子で形成された層であれ
ば特に限定されるものではない。

また、この感圧４！着性高分子層には後述する吸収助剤
保持層と同一の薬物が含有されるが、該薬物の配合割合
は、感圧接着性高分子や薬物の種類、又は皮膚に供給し
ようとする薬物量などによっても異なるが、両者の混合
物中に０．１〜４０重量％含有するのが好ましく、該薬
物の含有量が０゜１重量％未満では治療効果が乏しくな
り、一方、４０重量％を超えると治療効果に限界が生じ
ると共に経済的に不利である。

この場合、薬物吸収助剤をも予め含有させることが可能
であり、この際の配合割合は薬物含有接着性高分子層全
体の０．５〜３０重１％とするのが好ましく、薬物吸収
助剤の含有量が０．５重量％未満ではその効果が乏しく
添加する意味がな（、一方、３０重量％を超えると感圧
接着性高分子層を可塑化するため、凝集破壊を引き起こ
し、薬物放出性の低下だけではなく、使用感の悪さなど
の製剤の性能低下を招く場合があるから好ましくなＩ／
１゜この感圧接着性高分子の例としては、（メタ）アクリル
酸ｎ−ブチル、（メタ）アクリル酸ヘキシル、（メタ）
アクリル酸２−エチルブチル、（メタ）アクリル酸イン
オクチル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル、（
メタ）アクリル酸デシル、（メタ）アクリル酸ドデシル
、（メタ）アクリル酸トリデシルの如き（メタ）アクリ
ル酸エステルと、イタコン酸、マレイン酸、無水マレイ
ン酸、（メタ）アクリル酸しドロキシエチル、（メタ）
アクリル酸ヒドロキシプロピル、（メタ）アクリルアミ
ド、ツメチルアクリルアミド、メタクリル酸メチルアミ
ノエチル、（メタ）アクリル酸メトキシエチルの如き官
能性モノマー及び／又はアクリロニトリル、酢酸ビニル
、プロピオン酸ビニル、ビニルピロリドン等の如きビニ
ルモノマーとその共重合物であるアクリル系粘着剤組成
物が例示される。

他の例示として、ゴム、例えばシリコンゴム、ポリイソ
プレンゴム、ポリイソブチレンゴム、スチレン−ブタノ
エン（又（上イソプレン）−スチレンブロック共重合体
ゴム、アクリルゴム、天然ゴムなどを主成分とするゴム
系粘着剤組成物、ビニル系ポリマー、例えばポリビニル
エーテル、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、エ
チレン−酢酸ビニル共重合体などを主成分とするビニル
系粘着剤組成物などを挙げることができる。

ところで、上記感圧接着性高分子層が架橋構造となって
いるものを用いることにより、薬物吸収助剤や薬物が感
圧接着性高分子層を着しく可塑化させるような場合でも
その防止が可能であり、凝集破壊を阻止しうるので有益
である。

この場合、この架橋としては、加硫剤（主剤がゴムの場
合）或いはポリイソシアネート化合物、有機過酸化物、
有ｆｉ金属塩、金属キレート化合物、多官能性化合物な
どの架橋成分を配合し、これを加熱反応させて、化学的
架橋させるなどの方法が挙げられる。上記ゴム系高分子
には硫黄、硫黄含有化合物に代表される加硫剤をゴム成
分１００重量部に対して０．０１〜２．０重量部、アク
リル系高分子には、ポリイソシアネート系化合物、有機
過酸化物、有機金属塩、金属キレート化合物、多官能性
化合物などの架橋成分が感圧接着性高分子１００重量部
に対して０６０１〜２．０重Ｉｉ部配合される。

又、上記薬物吸収助剤としては、水、或いはエタノール
等の低級アルコール、グリセリン、エチレングリコール
、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、プ
ロピレングリコール、ポリエチレングリフール、ポリプ
ロピレングリコールの如きグリコール類（主に薬物溶解
剤）、オリーブ油、ヒマシ油、スクワレン、ラノリンの
如き油脂Ｍ（主に薬物拡散性向上）、尿素、７ラントイ
ンの如き尿素誘導体（主に角質層の保水性向上）、オレ
イン酸、オレイン酸エチル、ジメチルデシルスルホキシ
ド、メチルオクチルスルホキシド、ジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミド、ツメチルアセトアミド、ツ
メチルラウリルアミド、ドデシルピロリドン、イソソル
ビトールの如き極性溶剤（主に角質軟化性向上）、アミ
ノ酸（主に角質浸透性向上）、ラウリル硫酸ナトリウム
、ソルビタンモアカプリレート、ソルビタンモアオレー
ト、グリセリルモノオレート、グリセリルモノステアレ
ート、ポリエチレングリコール脂肪酸エステルの如き各
種界面活性剤（主に皮膚の界面状態を変化）、サロコー
ル（経皮吸収性良好な薬物を併用）などが挙げられる。

その他ノイソブロピルアノペート、７タル酸エステル、
ジエチルセバケートの如き可塑剤、流動パラフィンの如
き炭化水素類、エトキシ化ステアリルアルフール、グリ
セリンエステル、ミスチリン酸イソプロピル、ラウリル
酸エチル、Ｎ−メチルピロリドンなどを挙げることがで
きる。これらは単独或いは混合して用いる他に、取扱い
性、操作性の向上のために、例えば酢酸セルロース、メ
チルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリ
ビニルピロリドン、アクリル酸の如き成分と混合するの
が望ましい。

使用する吸収助剤のｍ類は薬物の種類によって変化する
ので一概には言えないが、例えばエタノール−水混液の
場合、エタノール組成を２０重量％から８０重量％の間
で変化させることで、例えばインソルビドジナイトレー
トの経皮吸収性を大きく変化させることが可能である。

本発明に用いられる薬物としては、生理的活性物質であ
って経皮吸収性があるものであれば、特に限定されるも
のではない。

このような薬物としでは、例えば以下に示すものが挙げ
られる。

イ）コルチコステロイドｗｉ：例えばハイドロコーチシ
ン、プレドニゾロン、ベクロメタゾンプロビオネート、
フルメタシン、トリアムシノロン、トリアムシノロンア
セトニド、フルオシノロン、フルオシ／ロンアセトニド
、フルオシ／ロンアセトニドアセテート、プロピオン酸
クロベタゾールなど、口）鎮痛消炎剤：例えばアセトアミノ７エン、メフェナ
ム酸、フルフェナム酸、インドメタシン、ノクロ７エナ
ック、ノクロ７エナックナトリウム、フルクロ７ヱナツ
ク、オキシフェンブタシン、フェニルフタソン、イソフ
ロ７エン、フルルビプロ７エン、サリチル酸、サリチル
酸メ千′ル、β−メントール、カン７７−　スリンダッ
ク、トルメチンナトリウム、ナプロキセン、７エンプ７
エンなど、ハ）催眠鎮静剤：例えばフェノパルビタール、アモバル
ビタール、シフロバルビクール、トリ７ゾラム、ニトラ
ゼパム、’７ゼパム、ハロベリドールなど、二）精神安定剤：例えばフル７エナノン・テオリタジン
、ジアゼパム、フルジアゼパム、フルジアゼパム、ハロ
ペリドール、クロルプロマノンなど、ホ）抗高血圧剤：例えばクロニジン、塩酸クロニジン、
ピンドロール、メトプロロール、プロプラノロール、塩
酸プロプラノロール、ブ７う／−ル、インデノロール、
ニアニジピン、ニバノビン、ニモジピン、ロアニジキシ
ン、ニトレンジピン、ニプラノロール、ブクモロールな
ど、へ）降圧利尿剤：例えばハイドロサイアザイド、ペンド
ロアルナサイアザイド、シクロベンチアザイドなど、ト）抗生物質：例えばペニシリン、テトラサイクリン、
オキシテトラサイクリ゛ン、硫酸フラノオマイシン、エ
リスロマイシン、クロラムフェニコールなど、チ）麻酔剤二例えばりドカイン、塩酸ジプカイン、ペン
シカイン、アミ７安息香酸エチルなど、す）抗菌性物質
：例えば塩酸ベンザルコニウム、ニトロ７ラゾン、ナイ
スタチン、アセトスルファミン、クロトリマゾールなど
、ヌ）抗真菌物質：例えばペンタマイシン、アムホテリシ
ンＢ、ピロールニドリン、クロトリマゾールなど、ル）ビタミン剤：例えばビタミンＡ１エルゴカルシフエ
ロール、コレカルシフェロール、オクトチアジン、リボ
フラビン酪酸エステルなど、ヲ）抗てんかん剤：例えば
ニトラゼバム、メプロバメート、クロナゼパムなど、ワ）冠血管拡張剤：例えばニトログリセリン、ニトログ
リコール、インソルビドノナイトレート、エリスリトー
ルテトラナイドレート、ペンタエリスリトールテトラナ
イトレート、プロパチルナイトレート、ニアニジビンな
ど、力）抗ヒスタミン剤：例えば塩酸ノアエンヒドラミン、
クロルフェニラミン、ジフェニルイミダゾールなど、ヨ）鎮咳剤：例えばデキストロメトルファン、臭化水素
酸デキストロメトルファン、硫酸テルプタソン、工７ヱ
ドリン、塩酸エフェドリン、サルブタモール、硫酸サル
ブタモール、インプロテレ７０−ル、塩酸インプロテレ
／ロール、硫酸インプロテレ７０−ルなど、り）性ホルモン：例えばプロプステロン、エストラジオ
ールなど、し）抗當剤：例えばドキセビンなどン）脳循環改善剤：例えばニルゴツトアルカロイド、イ
アエンプロジルなど、ツ）制吐剤、抗ＩＩｌ瘍剤：例えばメトクロプラミド、
クレボプライド、トンベリトン、スコポラミン、臭化水
素酸スコポラミン、５−フルオロウラシル、メルカプト
プリンなど、ネ）生体医薬：例えばポリペプチド類（Ｔ、ＲＨ，ＬＨ
ＲＨの誘導体）、プロスタグランジン類など、ナ）その
他：例えば７エンタニール、ノゴキンン、デスモプレシ
ン、ノヒドロエルゴタミンメタンスルホン酸、ノヒドロ
エルゴタミン酒石酸など、が辛げられ、これらの薬物は
必要に応じて２種類以上併ｍすることができる。

又、本発明の経皮吸収製剤において、薬物が疎水性のも
のが好ましいが、その理由は、一般に親水性のものは塩
を形成しており、融点が高く、疎水性の薬物に比べて経
皮吸収性が劣るのに加えて、感圧接着性高分子層への溶
解性が悪いために感圧接着性高分子層中でごく小量で過
飽和に達してしまうためである。

本発明において疎水性の薬物とは上述の薬物のうち水１
００ｍｆに対する溶解量が常温で０．４８以下のもので
ある。

又、上記薬物としてインソルビトノナイトレートを用い
ることにより、従来のテープ型製剤よりも高血中濃度、
高い持続性を得ることができるようになり、より効果的
な治療が可能となるのである。

本発明の経皮吸収製剤において、吸収助剤保持層中の薬
物が飽和溶解度であるものを用いると、薬物を最大限保
持しうるだけでな（、該薬物を有効に薬物含有感圧接着
性高分子層に移行させることができるうえに、感圧接着
性高分子層中から薬物保持層への薬物の移行を阻止でき
るので薬物の有効利用が可能となり、極めて経済的であ
る。

（ｅ）作用本発明の経皮吸収製剤は、上記構成を有し、皮膚に直接
貼着される感圧接着性高分子層に飽和或いは過飽和の薬
物を含有させるだけでな（、該高分子層の片面に積層さ
れた透過性膜と不透過性裏打ち支持体との間に、実質的
に薬物の経皮吸収性を制御するＰＩｉ能を有する吸収助
剤保持層を介装、封入し、且つ上記の高分子層中の薬物
と吸収助剤保持層中の薬物を同一にすることにより、上
記高分子層中の薬物が皮膚面側とは反対側、つまり薬物
（及び吸収助剤）保持層側へ移行するのを阻止しうる上
、薬物保持層からの上記高分子層中への薬物（及び薬物
吸収助剤）の移行とこの高分子層からの生体内への薬物
（及び薬物吸収助剤）の放出のバランスを保つことがで
きるので薬物の長期間に亘る良好な経皮投与が可能とな
る作用を有するのである。また、感圧接着性高分子層中
の薬物や薬物吸収助剤の濃度を低下させても吸収助剤保
持層から薬物や薬物吸収助剤が補給されるのであり、従
って、薬物や薬物吸収助剤の濃度を低下させることがで
きるので感圧接着性高分子層の凝集破壊が防止されたり
、経皮吸収製剤の安全性が高められる作用を有するので
ある。

また、透過性膜が薬物の経皮吸収に実質的に無関係とな
る吸収助剤透過速度以上の吸収助剤透過性を有するよう
に設定し、更に薬物の経皮吸収性の制御を、充填される
吸収助剤層中の液組成により行うことで、難吸収性の薬
物や、比較的吸収性の良い薬物でも多量の経皮吸収が望
まれる場合などに極めて有利となるのである。

（ｆ）実施例以下、本発明を実施例に基づき詳細に説明するが、本発
明はこれに限定されるものではない。

尚、以下において、部又は％は重量部又は重量％を意味
する。

■本発明の経皮吸収製剤の構造例次に本発明の経皮吸収製剤の構造を図面に基づき具体的
に説明する。

第１図において、本発明の経皮吸収製剤（１）は、不透
過性の裏打ち支持体（２）と透過性膜（３）との間に吸
収助剤保持Ｎ（４）が介装、封入され、且つ上記透過性
膜（３）の他面、つまり吸収助剤保持層（４）形成側と
反対側には常温で粘着性を有する感圧接着性゛高分子層
（５）が形成されてなる。

そして、上記吸収助剤保持／！！！（４）は、薬物及び
薬物吸収助剤を含有する溶液、分散液、ゲルからなり、
実質的に経皮吸収性を制御する機能を有するものであり
、又、上記感圧接着性高分子層（５）には上記吸収助剤
保持層（４）と同一の薬物を飽和もしくは過飽和に含有
させてなる。

又、上記透過性膜（３）は、この場合、薬物の経皮吸収
に実質的に無関係となる吸収助剤透過速度以上の吸収助
剤透過性を有するものであり、これによって、薬物の生
体内への投与を長期間にわたって良好にすることができ
たり、薬物の吸収性を変化させたりすることができるの
である。

尚、（６）は剥離体である。

実施例１不活性〃ス雰囲気下で７ラスコ内にアクリル酸−２−エ
チルヘキシル９５部と、アクリル酸５部を仕込み、重合
開始剤としてアゾビスイソブチロニトリル０．３部を添
加し、酢酸エチル中で温度６０℃に維持しつつ重合して
アクリル系感圧接着性高分子溶液（固形分３４．９％）
を得た。

この溶液の固形分８０部に対してインソルビトノナイト
レート１９．９部、コロネートＨＬ０゜１部を加え、酢
酸エチルを加えて全固形分２２％の溶液を得た。

この溶液を厚さ７５μｍのポリエステル製剥離体上に乾
燥後の厚みが１００μ論となるように塗布し、これを温
度１００℃で３分間乾燥し、これに酢酸ビニル含有量１
４％のエチレン−酢酸ビニル共重合体フィルム（厚み３
０μ１１１）をラミネートし、４８時間室温で二一ノン
グし、これによって、薬物含有感圧接着性高分子層（５
）と透過性膜（３）のラミネートフィルムを得た。

次に肌色に印刷してなる厚み１２μ鴫のポリエステルフ
ィルム；こ、ポリエチレンヲ厚み３０μｍでラミネート
した不透過性の裏打ち支持体（２）と上記ラミネートフ
ィルムをＩ１１７１１ｍａ＋１　横７１ｍｍ（或いは内
径２５ｏ＋ｍの円形）の大きさ、シール幅４Ｉｎｍ（或
いは５ｍａ＋）となるようにヒートシールした。これに
インソルビトノナイトレート２．０部、ヒドロキシプロ
ピルセルロース２部、ＰＥＧ−４００を３．０部、エタ
ノール７４．４部、水１８．６部の組成からなる粘度約
５０ボイズ（温度　　℃）の薬物含有（保持）溶液を２
ｇ（或いは０．２．）シール内部に注入し、更にその注
入口をヒートシールして、縦７１　ｍｍ、横７１ｍｍの
大きさく或いは外径３５　ａｒｍ）に打ち抜き、吸収助
剤保持層（４）が裏打ち支持体（２）と透過性膜（３）
との間に積層状に封入された、本発明の経皮吸収製剤（
１）を得た。

この経皮吸収製剤（１）を作成後２０日経過してから後
述の試験を行った。

実施例２実施例１において透過性膜（３）を、酢酸ビニル含有量
２８％、厚み３０μ−のものに代えた以外は、実施例１
と同様にして、本発明の経皮吸収製剤（１）を得た。

実施例３実施例１において透過性膜（３）を、酢酸ビニル含有量
９％、厚み３０μｍで、穿孔ロールを用いて［横１ａ＋
ｍ間隔に直径的０．２ｍｍの貫通孔を開けたフィルムに
代えた以外は、実施例１と同様にして、本発明の経皮吸
収製剤（１）を得た。

この経皮吸収製剤（１）を作成後２０日ｋＸ過してから
後述の試験を行った。

実施例４実施例１において透過性膜（３）を、その〃−レ法測定
で３０００秒／１００ｃｃである厚み５０μ論のポリエ
チレン製多孔膜に代え、更に感圧接着性高分子層の架橋
剤を０．１部のアルミニウムトリイソプロピレートを５
％アセチルア七トン溶液としたものに代えた以外は、実
施例１と同様にして、本発明の経皮吸収製剤（１）を得
た。

実施例５実施例４において透過性膜（３）を、通気度３００秒／
１００ｃｃ、厚み５０／ｊｍのポリエチレン多孔膜に代
えた以外は、実施例４と同様にして、本発明の経皮吸収
製剤（１）を得た。

実施例６実施例４において透過性膜（３）を、厚み２５μ論、最
大孔径０．４ＸＯ，０４ミクロンの楕円状で、空孔率４
５％のポリプロピレン多孔質膜に、さらに不透過性の裏
打ち支持体を１２μ鶴のポリエステルフィルムに厚み３
０μ鎗のポリプロピレンをラミネートしたフィルムに代
えた以外は、実施例４と同様にして、本発明の経皮吸収
製剤（１）を得た。

実施例７実施例５において、吸収助剤保持層（４）の組成をイソ
ソルビトノナイトレート１．０部、ＰＥＧ−４００を３
，０部、ヒドロキシプロピルセルロース２．０部、エタ
ノール３７．６部、水５６゜４部に代えた以外は、実施
例５と同様にして、本発明の経皮吸収製剤（１）を得た
。

実施例８実施例５において、吸収助剤保持層（４）の組成をイン
ソルビトジナイトレート１．５部、ＰＥＧ−４００を３
．０部、ヒドロキシプロピルセルロース２．０部、エタ
ノール５６．１部、水３７゜４部に代えた以外は、実施
例５と同様にして、本発明の経皮吸収製剤（１）を得た
。

実施例９実施例５において、吸収助剤保持Ｎ（４）の組成をイソ
ソルビトジナイトレート１．７部、ＰＥＧ−４００を３
，０部、ヒドロキシプロピルセルロース２．０部、エタ
ノール６５．３部、水２８゜０部に代えた以外は、実施
例５と同様にして、本発明の経皮吸収製剤（１）を得た
。

比較例１実施例１で得た感圧接着性高分子溶液の固形分８０部に
対して、インソルビトノナイトレート２０（￥Ｉｓと酢
酸エチルを加えて全固形分２２％の溶液を得た。

′この溶液を厚さ２５μ輸のポリエステル製剥離体上に
乾燥後の厚みが１００μｍとなるように塗布し、１００
℃で３分間乾燥し、これに厚み９μｍのポリエステルフ
ィルムを積層した。この積層物を［７１ｍ１１１．横７
１１１１他の大きさに打ち抜いてテープ状製剤を得た。

比較例２実施例１において透過性膜（３）を、厚み４０μ−のポ
リエチレンフィルムに代えた以外は、実施例１と同様に
して、本発明の経皮吸収製剤（１）を得た。

比較例３実施例１において透過性膜（３）を、酢酸ビニル含有ｆ
ｉ９％、厚み３０μ鎗のＥＶＡフィルムに代えた以外は
、実施例１と同様にして、本発明の経皮吸収製剤（１）
を得た。

比較例４実施例４において透過性膜（３）を、通気度６０００秒
／１００ｃｃのポリエチレン多孔膜に代えた以外は、実
施例４と同様にして、本発明の経皮吸収製剤（１）を得
た。

比較例５実施例５において、薬物含有感圧接着性高分子溶液の組
成を、粘着剤固形分９７．９部に対してアルミニウムト
リイソプロピレート０．１ｇ、インソルビトジナイトレ
ート２．０部に代えた以外は、実施例５と同様にして、
本発明の経皮吸収製剤（１）を得た。

ウサギ貼付試験各実施例及び各比較例の試料（ｍ　７１　ｍ１１１．横
７１ＬＩ１１サンプル）を予め除毛したウサギの背部に
貼付し、１．２．５．５．８の各時間経過毎に耳静脈よ
り各々４ｔａ１採血し、これを〃スクロマトグラフイー
装置を用いて血中の薬物濃度を測定した。

その結果を第１表〜第３表及び第３図に示す。

５　ｅｉｅ＋（５ａｍ２）の円形の特製ホルダーに固定
する。

このホルダーを密封容器中の３７℃３００Ｌ１１１の脱
気蒸留水中に浸漬、磁気スターラーでゆっくり攪拌する
。この密封容器から１時間毎に８時間目まで３−１ずつ
サンプリングし、エタノールの濃度を〃スクロマトグラ
フイー装置を用いて測定した。

その結果を第１表〜ｇ５３表及び第２図に示す。

（以下余白）経皮エタノール透過性試験各実施例及び各比較例の試料（外径３５Ｉ、シール幅５
Ｉの円形）を円形状、同面積の除毛したラット腹部皮膚
に貼付、これを透過部の直径が２（ｇ）発明の効果本発明は上述のとおり構成されているので、次に記載す
る効果を奏する。

請求項１の経皮吸収製剤は、不透過性の裏打も支持体と
透過性膜との間に実質的に経皮吸収性を制御する機能を
有する薬物及Ｖｒｙｉ収助斉ｑを含有する溶液、分散液
又はゲルからなる吸収助剤保持層を介装、封入し、上記
透過性膜の他面には、上記吸収助剤保持層と同一の薬物
を飽和もしくは過飽和で含有する常温で粘着性の感圧接
着性高分子層を設けたものであり、このように構成する
ことにより、皮膚との密着性が良好であり、且つ上記高
分子層からの薬物の放出のバランスを保つことができる
ので薬物を長期間にわたって効率よ（経皮投与しうるの
である。従って、本発明の経皮吸収製剤は、従来のテー
プ製剤に比べて者しく高い経皮吸収性を示すのである。

請求項２の経皮吸収製剤は透過性膜が薬物の経皮吸収に
実質的に無関係となる吸収助剤透過速度以上の吸収助剤
透過性を有することにより、薬物の経皮吸収性の制御を
、充填される吸収助剤中の液組成を変化させて行うこと
ができるので、難吸収性から比較的吸収容易な薬物まで
、広範囲に亘る薬物について、良好且つ制御的に経皮吸
収させることが可能となり、安全で有効な治療効果を達
成しうるのである。

請求項３の経皮吸収製剤は、吸収助剤保持層の中の薬物
が飽和溶解度であるものであり、このように構成すると
、薬物を最大限保持しうるだけでなく、該薬物を有効に
薬物含有感圧接着性高分子層に移行させることができる
うえに、感圧接着性高分子層中から吸収助剤保持層への
薬物の移行を阻止できるので薬物の有効利用が可能とな
り、極めて経済的であるなどの効果を達成しうるのであ
る。

ｍｙＲ項４の経皮吸収製剤は、感圧接着性高分子層が架
橋構造となっているものを用いることにより、薬物吸収
助剤や薬物が感圧接着性病分子層を着しく可塑化させる
ような場合でもその防止が可能であり、凝集破壊を阻止
しうるので有益である。

請求項５の経皮吸収製剤は、薬物としてイソソルビトノ
ナイトレートを用いることにより、この薬物の高血中濃
度、高い持続性を得ることができるようになり、より効
果的な治療が可能となるので有益である。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の一実施例を示す断面図、第２図は経皮
エタ／−ル透過性試験における経時変化を示す説明図、
第３図は薬物の血中濃度の経時変化を示す吸収特性図で
ある。（１）・・・経皮吸収製剤１、（２）・・・不透過性裏
打ち支持体、（３）・・・透過性膜、（４）・・・吸収
助剤保持層、（５）・・・感圧接着性高分子層、（６）
・・・剥離体第１図１・・・経皮吸収製剤２・・・不透過性裏打ち支持体３・・・透過性膜４・・・吸収助剤保持層５・・・感圧接着性高分子層６・・・剥雛体第２図Ｏ時間（ｈｒ）一−ｏ−−：比較例２一十一：笑施例１一−−ムーーー：実施例５第３時間一〇−：比較例１一一←−−：比較例４一−−−６−−−−−笑施例１ −１１−ｍ：実施例４一イ）−−一：笑施例５

Claims

【特許請求の範囲】

（１）不透過性の裏打ち支持体と透過性膜との間に薬物
及び薬物吸収助剤を含有し、実質的に薬物の吸収を制御
する機能を有する溶液、分散液又はゲルからなる吸収助
剤保持層を介装、封入し、上記透過性膜の他面には上記
吸収助剤保持層と同一の薬物を飽和或いは過飽和に含有
する常温で粘着性の感圧接着性高分子層を設けたことを
特徴とする経皮吸収製剤。
（２）透過性膜が薬物の経皮吸収に実質的に無関係とな
る吸収助剤透過速度以上の吸収助剤透過性を有すること
を特徴とする請求項１記載の経皮吸収製剤。
（３）吸収助剤保持層中の薬物が飽和濃度である請求項
１記載の経皮吸収製剤。
（４）常温で粘着性の感圧接着性高分子層が架橋構造の
アクリル系粘着剤組成物で形成された層である請求項１
記載の経皮吸収製剤。
（５）薬物がイソソルビドジナイトレートである請求項
１記載の経皮吸収製剤。