JPH10287549A - ２種以上の活性物質のためのドラッグデリバリーシステム - Google Patents

２種以上の活性物質のためのドラッグデリバリーシステム

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JPH10287549A
JPH10287549A JP10098876A JP9887698A JPH10287549A JP H10287549 A JPH10287549 A JP H10287549A JP 10098876 A JP10098876 A JP 10098876A JP 9887698 A JP9887698 A JP 9887698A JP H10287549 A JPH10287549 A JP H10287549A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 長期間にわたり、固定された生理的比率の黄
体ホルモン系ステロイド化合物と発情ホルモン系ステロ
イド化合物を同時放出するための、膣投与に適した好ま
しくはリング形態のドラッグデリバリーシステムを提供
すること。 【解決手段】 該ドラッグデリバリーシステムは、黄体
ホルモン系化合物と発情ホルモン系化合物の混合物を含
む熱可塑性ポリマーコアと熱可塑性スキン層とを含んで
なる少なくとも１つのコンパートメントを含み、黄体ホ
ルモン系化合物は、初期に比較的低い過飽和度でポリマ
ーコア材料に溶解している。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、２種以上の活性物
質を同時放出するためのドラッグデリバリーシステム、
より特定的には、該活性物質を長期間にわたって実質的
に一定の比率で放出するリング形経膣ドラッグデリバリ
ーシステムに関する。
【０００２】
【従来の技術】上記のような放出システムは、例えば、
異なる活性物質を含有する好ましくは球状又は円筒状の
別個の貯蔵容器を特殊構造のホールダーとして組み立て
ることを開示する米国特許第３，９９５，６３３号及び
同第３，９９５，６３４号から公知となっている。
【０００３】そのような放出システムが米国特許第４，
２３７，８８５号にも記載されており、該特許では、ポ
リマー材製のチューブ又はコイルを該チューブ内に設け
られた「スペーサー」で部分に分割した後、分割された
各チューブ部分にシリコーン液中の異なる活性物質を充
填し、次いで、該チューブの両端を接着する。しかし、
この放出システムでは、特に長期にわたる貯蔵中に１つ
の貯蔵容器から他の貯蔵容器への活性物質の移動（拡
散）が生じ、その結果、予備設定された当該活性物質間
の固定放出比が経時的に変化してしまう。
【０００４】２層膣リングがヨーロッパ特許公開第０，
０５０，８６７号に記載されており、該リングは、内層
が活性物質を充填したシリコーンエラストマーである、
好ましくは２つのシリコーンエラストマー層で被覆され
た薬理的に許容し得る支持リングを構成する。
【０００５】類似のリング形経膣放出システムが既に米
国特許第４，２９２，９６５号に記載されている。今日
では、シリコーンエラストマーは、使用するには安全性
が低く、もはや明らかに好ましい材料ではないと考えら
れている。
【０００６】米国特許第４，５９６，５７６号には、各
コンパートメントが異なる活性物質を含有する２コンパ
ートメント型膣リングが開示されている。しかし、種々
の活性物質間の放出比が一定である適当なリングを得る
ためには、該コンパートメントの端部を不活性ストッパ
ー、好ましくはガラスストッパーで接続する必要があっ
た。
【０００７】特許公開ＷＯ９７／０２０１５号は、１番
目のコンパートメントがコアと中間薬剤含有層と薬剤非
含有外層とからなり、２番目のコンパートメントが薬剤
含有コアと薬剤非含有外層とからなる２コンパートメン
ト型デバイスを開示している。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】長期間にわたって２種
以上の活性物質を互いに実質的に一定の比率で放出する
放出システムは特定の用途に極めて有用である。例え
ば、避妊やホルモン代償療法の分野では、好ましくは実
質的に一定の比率の黄体ホルモン活性薬剤と発情ホルモ
ン活性薬剤との同時投与が多用されている。
【０００９】しかし、これら２種の薬剤を１つの貯蔵容
器に同時導入しても、単に純粋に偶発的に所望の放出比
が得られるに過ぎない。実際、単位時間当たりの放出
は、（貯蔵容器の壁を構成する）高分子材料からなる外
層における活性物質の溶解度と、該外層における活性物
質の拡散係数とにより決定される。このタイプの放出シ
ステムにおいては、実際に、該貯蔵容器中に含有されて
いる活性物質の放出比は、大部分、該容器の外層材料と
して何を選択するかにより決定される。
【００１０】貯蔵容器の外層材料は、理論的には多様な
高分子材料から選択し得るが、実際には、比較的少数の
ポリマーのみが該容器の放出比決定外層として満足に機
能し得るようであることが判明している。医薬に用いる
にはポリマーに特定の要件が課せられるだけでなく、多
くのポリマーは、例えば、剛性が不十分であるとか、十
分に不活性ではないとか、また活性物質の溶解度が十分
でないといった点で医薬用には不適である。
【００１１】さらに、活性物質を含有する貯蔵容器の組
成も重要である。何故なら、該容器の材料は活性物質を
外層の内側に適切に供給する役目を果たすからである。
該容器の材料は、活性物質の放出中に収縮してはなら
ず、大量の活性物質などを吸収し得るものでなければな
らない。
【００１２】従って、殆どの場合、上記参考文献に明白
に示されているように、特定の比率で２種以上の活性物
質を放出し得る放出システムとして複数の別個の貯蔵容
器を有する放出システムを選択することを余儀なくされ
る。必ずしも満足すべき放出、放出比及び放出条件が得
られない場合もあるということの他に、開示されている
膣リングはいずれも比較的複雑であるために製造コスト
が高くなるという欠点を有している。
【００１３】
【課題を解決するための手段】驚くべきことには、本発
明者は、慎重に貯蔵容器及び外層材料を選択し且つ処理
することにより、２種以上のステロイド化合物（例え
ば、プロゲストーゲン及びエストロゲン）、好ましくは
エトノゲストレル（ｅｔｏｎｏｇｅｓｔｒｅｌ）及びエ
チニルエストラジオールを放出するための好ましくはリ
ング形の１コンパートメント型ドラッグデリバリーシス
テムを用いて長期間にわたり信頼し得る放出比を達成し
得ることを見出した。
【００１４】好ましくはリング形の本発明のドラッグデ
リバリーシステム（以下膣リングと称する）は、熱可塑
性ポリマーコアを含んでなる少なくとも１つのコンパー
トメントを含み、該コアは、少なくとも黄体ホルモン系
ステロイド化合物と発情ホルモン系ステロイド化合物
を、生理的要求量の黄体ホルモン系化合物と発情ホルモ
ン系化合物とを前記ポリマーから直接放出し得る重量比
で含み、前記黄体ホルモン系化合物は、初期に比較的低
い過飽和度で、好ましくは、２５℃での前記コアポリマ
ー中の黄体ホルモン系ステロイドの飽和濃度を得るのに
必要な重量の１〜約６倍の濃度でコアポリマーに溶解し
ており、前記発情ホルモン系化合物は、初期に前記黄体
ホルモン系化合物より低い濃度でコアポリマーに溶解し
ており、熱可塑性スキン層（外層）は、前記黄体ホルモ
ン系化合物及び発情ホルモン系化合物のどちらに対して
も透過性である。
【００１５】
【発明の実施の形態】より特定的に言えば、避妊用に用
いるのが好ましい本発明の膣リングは、少なくとも黄体
ホルモン系化合物としてエトノゲストレル（３−ケトデ
ソゲストレル）を、発情ホルモン系化合物としてエチニ
ルエストラジオールを、約１０部：約１．５〜５部のエ
トノゲストレル：エチニルエストラジオール重量比で含
むエチレン−ビニルアセテートコポリマー（ポリ−ＥＶ
Ａ）からなる熱可塑性ポリマーコアを含んでなる少なく
とも１つのコンパートメントを含み、化合物エトノゲス
トレルは、その２５℃での飽和濃度を得るのに必要な量
の１〜約６倍、より好ましくは２〜５倍の重量でポリ−
ＥＶＡコアに溶解しており、ポリ−ＥＶＡからなる熱可
塑性スキン層は、エトノゲストレル及びエチニルエスト
ラジオールのどちらに対しても透過性である。
【００１６】既に上記から明らかなように、本発明は、
ステロイドが、４〜２５℃の温度での長期間（例えば、
６ヶ月以上）の貯蔵中に、過飽和状態（但し、該ステロ
イドの濃度は２５℃での溶解度を過剰には超えない）に
保持し得るという驚くべき知見に基づいている。許容し
得る過剰量が、最低貯蔵温度、ステロイド化合物の種類
及び存在する追加の化合物（補助溶媒作用）を含む熱可
塑性ポリマーの種類により決定されることは勿論であ
る。しかし、前記過剰量が許容し得る限度を超えると、
ステロイドは膣リングの外面上に晶出する。
【００１７】該知見により、容易に製造し得且つステロ
イド化合物の信頼し得る予測可能な放出を提供する膣リ
ングが得られる。ステロイド含有流体コアを含む公知膣
リングに対し、本発明の膣リングの熱可塑性固体コアに
は、例えば密閉不良のためにステロイド含有流体が漏出
するというリスクがない。さらに、本発明の膣リングは
押出法により容易且つ低コストで製造し得る。つまり、
層の数とステロイドの組成が異なるコンパートメントを
含む複雑なデバイスの製造が回避される。
【００１８】本発明を実施する際に用い得る熱可塑性ポ
リマーは、原則として、低密度ポリエチレン、エチレン
−ビニルアセテートコポリマー及びスチレン−ブタジエ
ン−スチレンコポリマーのような医薬用に適した任意の
熱可塑性ポリマー又はエラストマー材料であってよい。
エチレン−ビニルアセテートコポリマー（ポリ−ＥＶ
Ａ）は、その優れた機械的・物理的性質（例えば、材料
中のステロイドの溶解度）のために特に好ましい。ポリ
−ＥＶＡ材料は、コアにもスキン層にも好ましく用い
得、以下の商品名：Ｅｌｖａｘ、Ｅｖａｔａｎｅ、Ｌｕ
ｐｏｌｅｎ、Ｍｏｖｒｉｔｏｎ、Ｕｌｔｒａｔｈｅｎｅ
及びＶｅｓｔｙｐａｒの元に販売されている製品のよう
な任意の市販エチレン−ビニルアセテートコポリマーで
あってよい。
【００１９】本発明の膣リングは、要求される任意のサ
イズで製造し得る。しかし、実際には、該リングは、外
径が５０〜６０ｍｍ、より好ましくは５２〜５６ｍｍで
あり、断面の直径が約２．５〜５ｍｍであるのが好まし
い。
【００２０】コア体の表面は、好ましくは８００ｍｍ2
以上、より好ましくは１，０００ｍｍ2以上、典型的に
は約１，７００〜２，０００ｍｍ2の大きさであるが、
膣リングの設計（物理的寸法）が被験者に不都合がなけ
れば、それより有意に大きい表面も可能である。好まし
いことではないが、プラシーボコンパートメント又は１
種以上の他の薬剤を充填したコンパートメントである第
２のコンパートメントを加えることが必要な場合もあり
得る。そのような追加のコンパートメントは、例えば、
プロゲストーゲンとエストロゲンの比率が避妊に適した
比率とは異なるホルモン代償療法を実施する際に必要で
あり得る。しかし、単一のコンパートメントを含む膣リ
ングが本発明の好ましい実施態様であり、該リングは製
造し易く、且つ調節可能な優れた放出パターンを示す。
【００２１】本発明の膣リングは主として避妊用として
設計されているが、上記のように、特定の条件下にはＨ
ＲＴ（ホルモン代償療法）にも用い得る。黄体ホルモン
系ステロイド化合物は、任意の適当なプロゲストーゲ
ン、例えば、デソゲストレル（ｄｅｓｏｇｅｓｔｒｅ
ｌ）、エトノゲストレル（ｅｔｏｎｏｇｅｓｔｒｅ
ｌ）、レボノルゲストレル（ｌｅｖｏｎｏｒｇｅｓｔｒ
ｅｌ）、ノルゲスチメート（ｎｏｒｇｅｓｔｉｍａｔ
ｅ）、ゲストデン（ｇｅｓｔｏｄｅｎｅ）、又は黄体ホ
ルモン活性を有する任意の他のステロイド化合物であっ
てよい。発情ホルモン系ステロイド化合物は、エストラ
ジオール、エストリオール、メストラノール及びエチニ
ルエストラジオールのような任意の適当なエストロゲン
であってよい。好ましいプロゲストーゲンはエトノゲス
トレルである。避妊用に好ましいエストロゲンはエチニ
ルエストラジオールであり、ＨＲＴ用に好ましいエスト
ロゲンはエストラジオールである。
【００２２】ヒトにおける避妊の場合、本発明の膣リン
グは、ポリ−ＥＶＡコア体が、約１：０．２〜０．４、
より好ましくは１：０．２〜０．３重量比のエトノゲス
トレルとエチニルエストラジオールを含み、２１日間に
わたりｉｎ ｓｉｔｕで２４時間当たりエトノゲストレ
ルの場合には９５〜１４５μｇ、好ましくは１２０μ
ｇ、またエチニルエストラジオールの場合には１０〜２
０μｇ、好ましくは１５μｇの平均放出速度で放出し得
るように、エトノゲストレルが比較的低い過飽和度、好
ましくはその２５℃での飽和濃度の１〜６倍の濃度でポ
リ−ＥＶＡに溶解していることを特徴とするのが好まし
い。
【００２３】そのような膣リングの有利な実施態様にお
いて、スキン層は、厚さが４０〜３００μｍの範囲であ
り、ビニルアセテート含量が５〜１５％の範囲であるエ
チレン−ビニルアセテートコポリマースキン層であり、
より特定的には、コンパートメントのスキン層は、厚さ
が１１０μｍであり、９〜１０％のビニルアセテート含
量を有するエチレン−ビニルアセテートコポリマーから
なる。
【００２４】そのようなスキン層は、優れた溶解度及び
ステロイド拡散性を有し、長期間にわたり膣リング中適
当なステロイド濃度で適切な比率のエトノゲストレルと
エチニルエストラジオールの組み合わせ放出を可能にす
る。
【００２５】さらに、該コア体は、２５〜３５％、好ま
しくは２６〜３０％のビニルアセテート含量を有するエ
チレン−ビニルアセテートコポリマーからなるのが有利
である。ビニルアセテートの割合は、当該事項に関して
種々の文献に記載されている電位差滴定を用いて決定し
得る。
【００２６】先に述べたように、黄体ホルモン系ステロ
イドを比較的低い過飽和度でコア材料に溶解することが
本発明の必須要素である。この「比較的低い過飽和度」
とは、一般に、２５℃でのポリマー中のステロイドの飽
和濃度を得るのに必要な量の１〜約６倍、より好ましく
は２〜５倍の黄体ホルモン系ステロイドの量と定義し得
る。
【００２７】ステロイドの飽和濃度は、当業界でそれ自
体公知の種々の方法により決定し得る。例えば、熱可塑
性ポリマーを、２５℃で（追加のステロイド結晶を添加
した）ステロイド飽和溶液に導入し、該飽和溶液中でポ
リマー中のステロイドの濃度が一定になるまで維持す
る。飽和濃度の決定に適当な別の方法は、いわゆるタイ
ムラグ法である。
【００２８】黄体ホルモン系ステロイド化合物がエトノ
ゲストレルである、本発明のより好ましい実施態様にお
いて、発情ホルモン系化合物はエチニルエストラジオー
ルであり、コア材料はポリ−ＥＶＡであり、「低過飽和
度」は、前記ポリ−ＥＶＡコア材料中、約０．３〜約１
重量％の量のエトノゲストレルと、約０．０５〜約０．
３重量％の量のエチニルエストラジオールを用いること
により得られる。そのような初期の低過飽和度により、
エトノゲストレル含有膣リングは驚異的に安定になる。
【００２９】ポリ−ＥＶＡのコアは、０．５〜１重量
％、好ましくは０．５５〜０．８重量％のエトノゲスト
レル及び０．１０〜０．２３重量％、好ましくは０．１
２〜０．１８重量％のエチニルエストラジオールを含む
のが有利であり得る。
【００３０】上記スキン層は、コア材料中のこれらの好
ましいステロイド濃度で、長期間にわたり適切な生理的
速度でエトノゲストレルとエチニルエストラジオールを
組み合わせ放出し得、それによって、ドラッグデリバリ
ーデバイスである該膣リングは、かなりの長期間にわた
る貯蔵中にも優れた安定性（リングの外面に結晶化が認
められない状態）を示す。
【００３１】本発明の膣リングは、任意の適当な方法で
製造し得る。好ましい製造法は、薬剤含有コアと薬剤非
含有外層とを同時押出することを含む。このようにして
得られたファイバーを所要の長さの断片に切断し、任意
の適当な方法で各片をリング形デバイスに組み立てる。
次いで、該リングを例えば適当な小袋中に包装するが、
場合によっては包装前に滅菌又は消毒する。
【００３２】
【実施例】本発明の膣リングの製造法を記載する以下の
実施例により本発明をさらに説明する。
【００３３】図１は、コア体（１）と、コア体（１）を
被覆し且つ放出速度を調節するスキン層（２）とを有す
る膣リングを示している。図３に示されているように、
該リングは必ずしも完全な円形体ではなく、図４に示さ
れている本発明の膣リングの断面は、該リングが表面拡
張設計を含み得ることを示している。図２は、別の物体
（３）を該リングの一部として組み込み得ることを示し
ている。
【００３４】実施例１ ５７部のエトノゲストレル、１２部のエチニルエストラ
ジオール（ＥＥ）、５部のステアリン酸マグネシウム、
及び９，９２６部のＥｖａｔａｎｅ（登録商標）２８−
２５を混合する。この混合物をＥｖａｔａｎｅ（登録商
標）１０２０ＶＮ３と同時押出して、外径４．０ｍｍ、
スキン層の厚さ８０μｍの同軸ファイバーを形成する。
該ファイバーを１５７ｍｍの断片に切断する。次いで、
接着剤を用いて各ファイバー片の端部を接着する（図
１）。
【００３５】得られたリングを２５℃及び周囲相対湿度
（ＲＨ）で６ヶ月間貯蔵した後、メタノールでリンス
し、次いでＨＰＬＣ分析にかけて、外面上のステロイド
の量を測定する。リング外面上のステロイドの量は、エ
トノゲストレルが１０μｇ未満、エチニルエストラジオ
ールの量が２μｇ未満であり、これは、極めて少量であ
り、貯蔵０時間の場合に匹敵すると考えられる。この実
施例は、比較的低い過飽和度のエトノゲストレルを用い
てさえ、安定な剤形が得られ得ることを示している。
【００３６】実施例２ ７５部のエトノゲストレル、１６部のエチニルエストラ
ジオール、５部のステアリン酸マグネシウム、及び９，
９０４部のＥｖａｔａｎｅ（登録商標）２８−２５を混
合する。この混合物をＥｖａｔａｎｅ（登録商標）１０
２０ ＶＮ３と同時押出して、外径３．５ｍｍ、スキン
層の厚さ９０μｍの同軸ファイバーを形成する。該ファ
イバーを１４７ｍｍの断片に切断する。次いで、接着剤
を用いて各ファイバー片の端部を接着する。
【００３７】得られたリングを２５℃／周囲ＲＨで６ヶ
月間貯蔵した後、メタノールでリンスし、次いでＨＰＬ
Ｃ分析にかけて、外面上のステロイドの量を測定する。
リング外面上のステロイドの量は、エトノゲストレルが
１０μｇ未満、エチニルエストラジオールが２μｇ未満
であり、これは、極めて少量であり、貯蔵０時間の場合
に匹敵すると考えられる。
【００３８】実施例３ 実施例１の手順に従い、表１にリストした特性を有する
リング形デバイスを製造した。エトノゲストレルの飽和
濃度は、溶解試験を用いて２５℃で測定すると０．３５
％である。溶解試験では、（振とう）インキュベーター
を用い、平坦なフィルム（厚さ２００μｍ）を前記活性
物質の飽和水溶液で飽和して、コアポリマー〔Ｅｖａｔ
ａｎｅ（登録商標）２８−２５〕中の活性物質エトノゲ
ストレル及びエチニルエストラジオールの溶解度を測定
する。４週間及び６週間経過後、該フィルムをステロイ
ド含量について分析する。最大飽和に達していることを
確実にするために２期間を選択した（最大飽和に達して
いるということは、４週間目と６週間目の間に有意な差
が認められないことから結論し得る）。２５℃での値は
エトノゲストレルについては約０．３５％であり、エチ
ニルエストラジオールについては約１．３０％である。
【００３９】
【表１】
【００４０】実施例４ ５７部のエトノゲストレル、１２部のエチニルエストラ
ジオール、５部のステアリン酸マグネシウム、及び９，
９２６部のＥｖａｔａｎｅ（登録商標）２８−２５を混
合する。この混合物をＥｖａｔａｎｅ（登録商標）１０
２０ ＶＮ３と共に同時押出して、外径４．０ｍｍ、ス
キン層の厚さ９０μｍの同軸ファイバーを形成する。該
ファイバーを１４７ｍｍの断片に切断する。該ファイバ
ー片を温度４０℃の鋳型に入れ、ファイバーの端部と端
部の間に溶融高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）を注入
し、次いで冷却して、ファイバー片の端部を結合する。
図２は、スキン層（２）で被覆されたコア体（１）の端
部を結合しているＨＤＰＥ体（３）を示している。
【００４１】実施例５ ６９部のエトノゲストレル、１６部のエチニルエストラ
ジオール、５部のステアリン酸マグネシウム、及び９，
９１０部のＥｖａｔａｎｅ（登録商標）２８−２５を混
合する。この混合物をＥｖａｔａｎｅ（登録商標）１０
２０ ＶＮ３と共に同時押出して、外径４．０ｍｍ、ス
キン層の厚さ１１０μｍの同軸ファイバーを形成する。
該ファイバーを１５７ｍｍの断片に切断する。次いで、
該ファイバー片の端部を溶融して結合する。
【００４２】対照実施例 ５００部のエトノゲストレル、５００部のエチニルエス
トラジオール、及び９，０００部のＥｖａｔａｎｅ（登
録商標）２８−２５を混合する。この混合物をＥｖａｔ
ａｎｅ（登録商標）１０８０ ＶＮ５と共に同時押出し
て、２．７５ｍｍの外径、種々のスキン層厚さを有する
同軸ファイバーを形成する。該ファイバーを室温で貯蔵
した後、メタノールでリンスし、次いでＨＰＬＣ分析に
かけて、外面上のステロイドの量を測定する。該ファイ
バー表面上のステロイドの量を表２に示す。この実施例
は、高過飽和度では安定な剤形が得られないことを明ら
かに示している。
【００４３】
【表２】
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、本発明の膣リングの第１の実施態様の
平面断面図を示している。
【図２】図２は、本発明の膣リングの第２の実施態様の
平面断面図を示している。
【図３】図３は、本発明の膣リングの第３の非円形実施
態様の平面断面図を示している。
【図４】図４は、波状にした、本発明の膣リングの第４
の実施態様の部分平面断面図を示している。
【符合の説明】
１ コア体 ２ スキン層 ３ 別の物体

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 熱可塑性ポリマーコアと該コアを被覆す
    る熱可塑性ポリマースキン層とを含んでなる少なくとも
    １つのコンパートメントを含むドラッグデリバリーシス
    テムであって、前記コアは、黄体ホルモン系ステロイド
    化合物と発情ホルモン系ステロイド化合物との混合物
    を、生理的に要求される量の前記黄体ホルモン系化合物
    と前記発情ホルモン系化合物とを前記ポリマーから直接
    放出し得る重量比で含み、前記黄体ホルモン系化合物
    は、初期に比較的低い過飽和度で前記ポリマーコア材料
    に溶解しており、前記発情ホルモン系化合物は前記黄体
    ホルモン系化合物より低い濃度で前記ポリマーコア材料
    に溶解しており、且つ前記熱可塑性スキン層は前記黄体
    ホルモン系化合物及び発情ホルモン系化合物に対して透
    過性であることを特徴とする前記ドラッグデリバリーシ
    ステム。
  2. 【請求項２】 デリバリーシステムが、実質的にリング
    形態を有し且つ黄体ホルモン系化合物と発情ホルモン系
    化合物との混合物の膣投与用であることを特徴とする、
    請求項１に記載のドラッグデリバリーシステム。
  3. 【請求項３】 少なくともスキン層が、好ましくはスキ
    ン層とコア材料とが熱可塑性ポリマーとしてエチレン−
    ビニルアセテートコポリマーを含むことを特徴とする、
    請求項１又は２に記載のドラッグデリバリーシステム。
  4. 【請求項４】 黄体ホルモン系化合物が、その（２５℃
    での）飽和濃度を得るのに必要な量の約１〜約６倍の重
    量で熱可塑性コア材料に溶解していることを特徴とす
    る、請求項１から３のいずれか一項に記載のドラッグデ
    リバリーシステム。
  5. 【請求項５】 溶解している量が必要な量の２〜５倍で
    あることを特徴とする、請求項４に記載のドラッグデリ
    バリーシステム。
  6. 【請求項６】 熱可塑性ポリマーコアと該コアを被覆す
    る熱可塑性ポリマースキン層とを含んでなる少なくとも
    １つのコンパートメントを含む、実質的にリング状形態
    を有する膣投与に適したドラッグデリバリーシステムで
    あって、前記コアは、１０部：１．５〜５部の重量比の
    黄体ホルモン系ステロイド化合物と発情ホルモン系ステ
    ロイド化合物との混合物を含み、前記黄体ホルモン系化
    合物は初期に比較的低い過飽和度で前記ポリマーコアに
    溶解しており、前記ポリマースキン層は黄体ホルモン系
    化合物及び発情ホルモン系化合物のどちらに対しても透
    過性であることを特徴とするドラッグデリバリーシステ
    ム。
  7. 【請求項７】 コア材料として用いられる熱可塑性ポリ
    マーがエチレン−ビニルアセテートコポリマーであり、
    スキン層材料として用いられる熱可塑性ポリマーがエチ
    レン−ビニルアセテートコポリマーであり、前記コア
    が、１０部：２〜４部の比率の黄体ホルモン系化合物エ
    トノゲストレルと発情ホルモン系化合物エチニルエスト
    ラジオールとの混合物を含み、前記コアが、０．３〜１
    重量％のエトノゲストレル及び約０．０５〜約０．３重
    量％のエチニルエストラジオールを含むことを特徴とす
    る、請求項６に記載のドラッグデリバリーシステム。
  8. 【請求項８】 エトノゲストレルとエチニルエストラジ
    オールの比率が１０部：２〜３部であり、エトノゲスト
    レルの重量％が０．５〜１．０％であることを特徴とす
    る、請求項７に記載のドラッグデリバリーシステム。
  9. 【請求項９】 スキン層が、４０〜３００μｍの範囲の
    厚さ及び５〜１５％の範囲のビニルアセテート含量を有
    するエチレン−ビニルアセテートコポリマースキン層で
    あることを特徴とする、請求項７又は８に記載のドラッ
    グデリバリーシステム。
  10. 【請求項１０】 スキン層の厚さが８０〜１５０μｍで
    あり、ビニルアセテート含量が９〜１０％であることを
    特徴とする、請求項９に記載のドラッグデリバリーシス
    テム。
  11. 【請求項１１】 コア材料が、２５〜３５％のビニルア
    セテート含量を有するエチレン−ビニルアセテートコポ
    リマーからなることを特徴とする、請求項６から１０の
    いずれか一項に記載のドラッグデリバリーシステム。
  12. 【請求項１２】 コア材料が、０．５５〜０．８重量％
    のエトノゲストレル及び０．１２〜０．１８重量％のエ
    チニルエストラジオールを含むことを特徴とする、請求
    項６から１１のいずれか一項に記載のドラッグデリバリ
    ーシステム。
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