JP2000514097A - Ｃ−４”置換マクロライド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（１）の化合物、及び医薬として使用可能なそれらの塩に関する。式（１）の化合物は、様々な細菌感染、及びそのような感染の関連疾患の治療に用いることができる強い抗菌剤である。また本発明は、式（１）の化合物を含む医薬組成物、及び、式（１）の化合物を投与することにより細菌感染を治療する方法に関する。また本発明は、式（１）の化合物の製造方法、及び、そのような製造に有用な中間体に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｃ−４”置換マクロライド誘導体 発明の背景 本発明は、魚及び鳥におけると同様、人を含めた哺乳動物においても、抗菌及 び抗原虫剤として有用な新規Ｃ−４”置換マクロライド誘導体に関する。また本 発明は、これら新規化合物を含む医薬組成物と、細菌及び原虫感染の治療を必要 とする哺物、魚及び鳥に対し、これら新規化合物を投与することにより、そのよ うな哺乳動物、魚及び鳥を治療する方法とに関する。 マクロライド抗生物質は、哺乳動物、魚及び鳥において、広域なスペクトルの 細菌及び原虫感染を治療するのに有用であることが知られている。このような抗 生物質には、購入が可能であり、米国特許４，４７４，７６８及び４，５１７， ３５９（これら二つの特許は、参考文献としてその全文が本文に編入されている ）に記載のアジスロマイシンのような、エリスロマイシンＡの種々の誘導体が含 まれる。本発明の新規マクロライド化合物は、アジスロマイシン及び他のマクロ ライド抗生物質と同様、下記のように、種々の細菌及び原虫感染に対して強い活 性を有している。 発明の要約 本発明は、式 の化合物、及び医薬として使用可能なそれらの塩に関するものであり、式中： Ｘは、−ＣＨ（ＮＲ⁹Ｒ¹⁰）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ⁹）−、−ＣＨ₂ ＮＲ⁹−または−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）ＣＨ₂−であり、その際、前記各Ｘ基 の初めの結合手（ｄａｓｈ）は式１の化合物のＣ−１０炭素に結合しており、各 基の終わりの結合手は式１の化合物のＣ−８炭素に結合しており； Ｒ¹は、Ｈ、ヒドロキシまたはメトキシであり； Ｒ²は、ヒドロキシであり； Ｒ³は、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニル、シ アノ、−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_nＲ⁸（ｎは０から２までの整数）、−ＣＨ₂ＯＲ⁸、−Ｃ Ｈ₂Ｎ（ＯＲ⁹）Ｒ⁸、−ＣＨ₂ＮＲ⁸Ｒ¹⁵、−（ＣＨ₂）_m（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）ま たは−（ＣＨ₂）_m（５−１０員環ヘテロアリール）（ｍは０から４までの整数） であり、その際、前記Ｒ³基は１から３個のＲ¹⁶基で置換されていてもよく； または、Ｒ²及びＲ³は、一緒になって下記のようなオキザゾリル環 を形成しており； Ｒ⁴は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁹Ｒ¹⁰またはヒ ドロキシ保護基であり； Ｒ⁵は、−ＳＲ⁸、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｏ）Ｒ⁸（ｎは０または１）、Ｃ₁−Ｃ₁₀ア ルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニル、−（ＣＨ₂）_m（Ｃ₆−Ｃ_{1 0} アリール）または−（ＣＨ₂）_m（５−１０員環ヘテロアリール）（ｍは０から ４までの整数）であり、その際、前記Ｒ⁵基は１から３個のＲ¹⁶基で置換されて いてもよく； Ｒ⁶及びＲ⁷は、それぞれが独立して、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、 Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、−（ＣＨ₂）_m（ Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）または−（ＣＨ₂）_m（５−１０員環ヘテロアリール）（ｍ は０から４までの整数）であり； Ｒ⁸は、それぞれが独立して、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル 、 Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニル、−（ＣＨ₂）_qＣＲ¹¹Ｒ¹²（ＣＨ₂）_rＮＲ¹³Ｒ¹⁴（ｑ及び ｒは、それぞれが独立して、０から３までの整数であり、ただしｑとｒとが共に ０でないことはない）、−（ＣＨ₂）_m（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）または−（ＣＨ₂）_m （５−１０員環ヘテロアリール）（ｍは０から４までの整数）であり、その際 、Ｈを除く前記Ｒ⁸基は、１から３個のＲ¹⁶基で置換されていてもよく； または、Ｒ⁸が−ＣＨ₂ＮＲ⁸Ｒ¹⁵として存在する場合、Ｒ¹⁵及びＲ⁸は、一緒に なって４−１０員環の飽和した単環式または多環式飽和環、または５−１０員環 のヘテロアリール環を形成していてもよく、その際、前記の飽和及びヘテロアリ ール環には、Ｒ¹⁵及びＲ⁸が結合した窒素原子に加え、Ｏ、Ｓ及び−Ｎ（Ｒ⁸）− から選ばれた１または２個のヘテロ原子が含まれていてもよいし、前記飽和環に は１または２個の炭素炭素二重結合または三重結合が含まれていてもよく、さら に前記飽和及びヘテロアリール環は、１から３個のＲ¹⁶基で置換されていてもよ く； Ｒ⁹及びＲ¹⁰は、それぞれが独立して、ＨまたはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり； Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、それぞれが独立して、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル 、−（ＣＨ₂）_m（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）及び−（ＣＨ₂）_m（５−１０員環ヘテロ アリール）（ｍは０から４までの整数）から選ばれ、その際、Ｈを除く前記Ｒ¹¹ 、Ｒ¹²、Ｒ¹³及びＲ¹⁴基は、１から３個のＲ¹⁶基で置換されていてもよく； または、Ｒ¹¹及びＲ¹³は、一緒になって−（ＣＨ₂）_p−（ｐは、４−７員環の 飽和環を形成するよう、０から３までの整数）を形成しており、その環には、１ または２個の炭素炭素二重結合または三重結合が含まれていてもよく； または、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、一緒になって４−１０員環の単環式または多環式飽 和環、または５−１０員環のヘテロアリール環を形成しており、その際、前記飽 和及びヘテロアリール環には、Ｒ¹³及びＲ¹⁴が結合した窒素原子に加え、Ｏ、Ｓ 及び−Ｎ（Ｒ⁸）−から選ばれた１または２個のヘテロ原子が含まれていてもよ いし、前記飽和環には１または２個の炭素炭素二重結合または三重結合が含まれ ていてもよく、さらに、前記飽和及びヘテロアリール環は、１から３個のＲ¹⁶基 で置換されていてもよく； Ｒ¹⁵は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₁₀アル キニルであり、その際、前記Ｒ¹⁵基は、ハロ及び−ＯＲ⁹からそれぞれ独立して 選ばれた１から３個の置換基で置換されていてもよく； Ｒ¹⁶は、それぞれが独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、 アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁷、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷、−ＯＣ（Ｏ） ＯＲ¹⁷、−ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、ヒドロキシ、 Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、−（ＣＨ₂）_m（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール） 及び−（ＣＨ₂）_m（５−１０員環ヘテロアリール）（ｍは０から４までの整数） から選ばれ、その際、前記アリール及びヘテロアリール置換基は、ハロ、シアノ 、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁷、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷、 −Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ¹⁷、−ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶ Ｒ⁷、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びＣ₁−Ｃ₆アルコキシから 立して選ばれた１から２個の置換基で置換されていてもよく； Ｒ¹⁷は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、 Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニル、−（ＣＨ₂）_m（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）及び−（ＣＨ₂）_m（ ５−１０員環ヘテロアリール）（ｍは０から４までの整数）から選ばれ； ただし、Ｒ³が−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_nＲ⁸の場合、Ｒ⁸はＨではない。 式１の好ましい化合物には、Ｒ¹がヒドロキシであり、Ｒ²がヒドロキシであり 、Ｒ³が−ＣＨ₂ＮＲ⁸Ｒ¹⁵または−ＣＨ₂ＳＲ⁸であり、さらに、Ｒ⁴がＨである化 合物が含まれる。 式１の他の好ましい化合物には、Ｒ¹がヒドロキシであり、Ｒ²がヒドロキシで あり、Ｒ³が−ＣＨ₂ＮＲ⁸Ｒ¹⁵であり、Ｒ⁴がＨであり、Ｒ¹⁵及びＲ⁸が、Ｈ、Ｃ₁ −Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル及びＣ₂−Ｃ₁₀アルキニルからそれぞれ選 ばれる化合物が含まれ、その際、Ｈを除く前記Ｒ¹⁵及びＲ⁸基は、ヒドロキシ、 ハロ及びＣ₁−Ｃ₆アルコキシから独立して選ばれた１または２個の置換基で置換 されていてもよい。前記の一般構造を有する特に好ましい化合物には、Ｒ¹⁵がＨ であるか、または、以下の群：メチル、エチル、アリル、ｎ−ブチル、イソブチ ル、２−メトキシエチル、シクロペンチル、３−メトキシプロピル、３−エトキ シプロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−ヒドロキシエチル、シクロプロ ピル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−プロピニル、ｓ−ブチル、ｔ−ブ チル及びｎ−ヘキシルから選ばれ、Ｒ⁸もそれら群から独立して選ばれる化合物 が含まれる。 式１の他の好ましい化合物には、Ｒ¹がヒドロキシであり、Ｒ²がヒドロキシで あり、Ｒ³が−ＣＨ₂ＮＲ⁸であり、Ｒ⁴がＨであり、さらにＲ⁸が−（ＣＨ₂）_m（ Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）（ｍは０から４までの整数）である化合物が含まれる。前 記の一般構造を有する特に好ましい化合物には、Ｒ⁸がフェニルまたはベンジル である化合物が含まれる。 式１の他の好ましい化合物には、Ｒ¹がヒドロキシであり、Ｒ²がヒドロキシで あり、Ｒ³が−ＣＨ₂ＮＲ¹⁵Ｒ⁸であり、Ｒ⁴がＨであり、さらにＲ¹⁵及びＲ⁸が一 緒になって飽和環を形成している化合物が含まれる。前記の一般構造を有する特 に好ましい化合物には、Ｒ¹⁵及びＲ⁸が一緒になってピペリジノ、トリメチレン イミノ及びモルフォリノ環を形成している化合物が含まれる。 式１の他の好ましい化合物には、Ｒ¹がヒドロキシであり、Ｒ²がヒドロキシで あり、Ｒ³が−ＣＨ₂ＮＲ¹⁵Ｒ⁸であり、Ｒ⁴がＨであり、さらにＲ¹⁵及びＲ⁸が一 緒になってヘテロアリール環を形成している化合物が含まれ、その際、前記環は １または２個のＣ₁−Ｃ₆アルキル基で置換されていてもよい。前記の一般構造を 有する特に好ましい化合物には、Ｒ¹⁵及びＲ⁸が一緒になってピロリジノ、トリ アゾリルまたはイミダゾリル環を形成している化合物が含まれ、その際、前記ヘ テロアリール基は１または２個のメチル基で置換されていてもよい。 式１の他の好ましい化合物には、Ｒ¹がヒドロキシであり、Ｒ²がヒドロキシで あり、Ｒ³が−ＣＨ₂ＳＲ⁸であり、Ｒ⁴がＨであり、Ｒ⁸が、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、 Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル及びＣ₂−Ｃ₁₀アルキニルから選ばれる化合物が含まれ、そ の際、前記Ｒ⁸基は、ヒドロキシ、ハロ及びＣ₁−Ｃ₆アルコキシから独立して選 ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよい。前記の一般構造を有する 特に好ましい化合物には、Ｒ⁸が、メチル、エチルまたは２−ヒドロキシエチル である化合物が含まれる。 式１の他の好ましい化合物には、Ｒ¹がヒドロキシであり、Ｒ²がヒドロキシで あり、Ｒ⁴がＨであり、Ｒ³が、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル及びＣ₂ −Ｃ₁₀アルキニルから選ばれる化合物が含まれ、その際、前記Ｒ³基は、ヒドロ キシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁷、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、ハロ、シアノ、アジド、５−１０員環ヘテ ロアリール及びＣ₁−Ｃ₆アルコキシから独立して選ばれた１または２個の置換基 で置換されていてもよい。前記の一般構造を有する特に好ましい化合物には、Ｒ³ が、メチル、アリル、ビニル、エチニル、１−メチル−１−プロベニル、３− メトキシ−１−プロピニル、３−ジメチルアミノ−１−プロピニル、２−ピリジ ルエチニル、１−プロピニル、３−ヒドロキシ−１−プロピニル、３−ヒドロキ シ−１−プロペニル、３−ヒドロキシプロピル、３−メトキシ−１−プロペニル 、３−メトキシプロピル、１−プロピニル、ｎ−ブチル、エチル、プロピル、２ −ヒドロキシエチル、ホルミルエチル、６−シアノ−１−ペンチニル、３−ジメ チルアミノ−１−プロペニルまたは３−ジメチルアミノプロピルである化合物が 含まれる。 式１の他の好ましい化合物には、Ｒ¹がヒドロキシであり、Ｒ²がヒドロキシで あり、Ｒ⁴がＨであり、さらにＲ³が−（ＣＨ₂）_m（５−１０員環ヘテロアリール ）（ｍは０から４までの整数）である化合物が含まれる。前記の一般構造を有す る特に好ましい化合物には、Ｒ³が、２−チエニル、２−ピリジル、１−メチル −２−イミダゾリル、２−フリルまたは１−メチル−２−ピロリルである化合物 が含まれる。 式１の他の好ましい化合物には、Ｒ¹がヒドロキシであり、Ｒ²がヒドロキシで あり、Ｒ⁴がＨであり、さらにＲ³が−（ＣＨ₂）_m（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）（ｍは ０から４までの整数）である化合物が含まれる。前記の一般構造を有する特に好 ましい化合物には、Ｒ³がフェニルである化合物が含まれる。 式１の特殊な化合物には、Ｒ²及びＲ³が一緒になって下記のようなオキザゾリ ル環を形成している化合物が含まれ、その際、式中Ｒ⁵は上記定義の通りである。 式１の特殊な化合物には、Ｒ³が以下のもの： から選ばれる化合物が含まれ、その際、式中Ｘ³は、Ｏ、Ｓまたは−Ｎ（Ｒ¹⁵） −であり、及び、式中−ＯＲ⁹基は、フェニル基の可能ないかなる炭素と結合し ていてもよい。 また本発明は、治療に有効量の式１化合物または医薬として使用可能なそれら の塩を、医薬として使用可能なキャリヤーと共に含む、哺乳動物、魚または鳥に おける細菌または原虫感染を治療するための医薬組成物に関する。 また本発明は、哺乳動物、魚または鳥に対し、治療に有効量の式１化合物また は医薬として使用可能なそれらの塩を投与することを含む、前記哺乳動物、魚ま たは鳥における細菌または原虫感染を治療するための方法に関する。 本文で用いる際、“治療”という用語には、特に指示がない限り、本発明の方 法に示したように、細菌または原虫感染の治療及び予防が含まれるものとする。 本文で用いる際、“細菌感染”及び“原虫感染”という用語には、特に指示が ない限り、哺乳動物、魚または鳥において起こる細菌感染及び原虫感染と同様、 本発明の化合物のような抗生物質を投与することにより、治療または予防が可能 な、細菌感染及び原虫感染の関連疾患も含まれるものとする。このような細菌感 染及び原虫感染、及びそのような感染の関連疾患には、以下のもの：肺炎レンサ 球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ヘモフィルス・ インフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、モラクセ ラ・カタル（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、黄色ブドウ球菌 （Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）またはペプトレンサ球菌属（ Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）による感染に関連した肺炎、中耳炎、 副鼻腔炎、気管支炎、扁桃炎及び乳突炎；化膿レンサ球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏ ｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、Ｃ及びＤ群レンサ球菌（ＧｒｏｕｐｓＣ ａｎ ｄ Ｇ ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）、クロストリジウム・ジフテリア（Ｃｌｏ ｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｐｔｈｅｒｉａｅ）またはアクチノバシラス・ヘモリチ カム（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍ）による感染 に関連した咽頭炎、リウマチ熱及び糸球体腎炎；肺炎マイコプラズマ（Ｍｙｃｏ ｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、レジオネラ・ニュウモフィラ（Ｌｅｇ ｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、肺炎レンサ球菌、ヘモフィルス・ インフルエンザまたは肺炎クラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉ ａｅ）による感染に関連した気道感染；黄色ブドウ球菌、コアグラーゼ陽性ブド ウ球菌（Ｃａｇｕｌａｓｅ−ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ） （例えば、表皮ブドウ球菌（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、スタフィロコッカ ス・ヘモリチカス（Ｓ．ｈｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）等）、化膿レンサ球菌、スト レプトコッカス・アガラクチエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔ ｉａｅ）、Ｃ−Ｆ群レンサ球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｌ ｇｒｏｕｐｓＣ −Ｆ）（微小コロニーのストレプトコッカス）、ビリダンスレンサ球菌（ｖｉｒ ｉｄａｎｓ ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）、コリネバクテリウム・ミヌチシマム （Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｍｉｎｕｔｉｓｓｉｍｕｍ）、クロストリ ジウム属（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．）またはバルトネラ．ヘンセラエ （Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ ｈｅｎｓｅｌａｅ）による感染に関連した、合併症を 伴わない皮膚及び柔組織感染、膿瘍及び骨髄炎、及び産褥期熱；スタフィロコッ カス・サプロフィチカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｐｒｏｐｈｙｔ ｉｃｕｓ）または腸球菌属（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）による感染 に関連した合併症を伴わない急性尿路感染；尿道炎及び子宮頚炎；クラミジア・ トラコーマ（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、デュクレー桿菌 （Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｄｕｃｒｅｙｉ）、梅毒トレポネーマ（Ｔｒｅｐｏ ｎｅｍａ ｐａｌｌｉｄｕｍ）、ウレアプラズマ・ウレアリチカム（Ｕｒｅａｐ ｌａｓｍａ ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ）、または淋菌（Ｎｅｉｓｅｒｒｉａ ｇ ｏｎｏｒｒｈｅａｅ）による感染に関連した性的伝染病；黄色ブドウ球菌（食中 毒及び毒性ショック症候群）またはＡ、Ｂ及びＣ群レンサ球菌による感染に関連 した毒素疾患；ヘリコバクター・ピローリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌ ｏｎ）による感染に関連した潰瘍；回帰熱ボレリア（Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｒｅｃ ｕｒｒｅｎｔｉｓ）による感染に関連した全身性熱性症候群；ボレリア・ブルグ ドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）による感染に関連し たライム病；クラミジア・トラコーマ、淋菌、黄色ブドウ球菌、肺炎レンサ球菌 、化膿レンナ球菌、ヘモフィルス・インフルエンザまたはリステリア属（Ｌｉｓ ｔｅｒｉａ ｓｐｐ．）による感染に関連した結膜炎、角膜炎及び涙のう炎；ト リ型結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）またはマイコバクテリ ウム・イントラセルラー（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕ ｌａｒｅ）による感染に関連した散在性トリ型結核菌症候群（ＭＡＣ）；カンピ ロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）による 感染による胃腸炎；クリプトストリジウム属（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．）による感染に関連した腸管原虫；ビリダンスレンサ球菌（ｖｉｒｉｄ ａｎｓ ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）による感染に関連した歯性感染；百日咳菌 （Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）による感染に関連した持続性の 咳；クロストリジウム・パストリアヌム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒ ｉｎｇｅｎｓ）またはバクトロイデス属（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．） による感染に関連したガス壊疽；及び、ヘリコバクター・ピローリまたは肺炎ク ラミジアによる感染に関連したアテローム性動脈硬化症が含まれる。動物におい て、治療または予防が可能な細菌感染及び原虫感染、及びそのような感染に関連 した疾患には以下のもの：パスツレラ・ヘモリチカ（Ｐ．ｈａｅｍ．）、動物パ スツレラ症病原菌（Ｐ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、マイコプラズマ・ボビス（Ｍｙ ｃｏｐｌａｓｍａ ｂｏｖｉｓ）またはボルデテラ属（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａｓ ｐｐ．）による感染に関連したウシの呼吸性疾患；大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）また は原虫（例えば、コクシジウム、クリプトスポリディア（ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒ ｉｄｉａ）等）による感染に関連したウシの小腸疾患；黄色ブドウ球菌、ストレ プトコッカス・ウベリス（Ｓｔｒｅｐ．ｕｂｅｒｉｓ）、ストレプトコッカス・ アガラクチエ、ストレプトコッカス・ジスガラクチエ（Ｓｔｒｅｐ．ｄｙｓｇａ ｌａｃｔｉａｅ）、クレブシエラ属（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｓｐｐ．）、コリ ネバクテリウムまたはエンテロコッカス属（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ ．）による感染に関連した乳牛の乳房炎；Ａ．プレウロ（Ａ．ｐｌｅｕｒｏ）、 動物パスツレラ症病原菌またはマイコプラズマ属による感染に関連した豚の呼吸 性 疾患；大腸菌、ラウソニア・イントラセルラーリス（Ｌａｗｓｏｎｉａ ｉｎｔ ｒａｃｅｌｌｕｌａｒｉｓ）、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）またはセル プリナ・ヒヨジイシンテリアエ（Ｓｅｒｐｕｌｉｎａ ｈｙｏｄｙｉｓｉｎｔｅ ｒｉａｅ）による感染に関連した豚の腸疾患；フゾバクテリウム属（Ｆｕｓｏｂ ａｃｔｅｒｕｍ ｎｅｃｒｏｐｈｏｒｕｍ）による感染に関連したウシの腐蹄症 ；大腸菌による感染に関連したウシの子宮炎；フゾバクテリウム・腸球菌（Ｆｕ ｓｏｂａｃｔｅｒｕｍ ｎｅｃｒｏｐｈｏｒｕｍ）またはバクテロイデス・ノド サス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｎｏｄｏｓｕｓ）による感染に関連した毛様痣 贅（ｈａｉｒｙ ｗａｒｔｓ）；ウシモラクセラ（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｂｏｖ ｉｓ）による感染に関連した流行性結膜炎；原虫（例えば、ネオスポリウム（ｎ ｅｏｓｐｏｒｉｕｍ））による感染に関連したウシの早産；大腸菌による感染に 関連した犬及び猫の尿路感染；表皮ブドウ球菌、スタフィロコッカス・インター メディアス（Ｓｔａｐｈ．ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ）、コアグラーゼ陰性スタフ ィロコッカスまたは動物パスツレラ症病原菌による感染に関連した犬及び猫の皮 膚及び柔組織感染；及び、アルカリゲネス属（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ ｓｐｐ ．）、バクテロイデス属、クロストリジウム属、エンテロバクター属、ユウバク テリウム（Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ペプトレンサ球菌、ポルフィロモナス（ Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ）またはプレボテラ（Ｐｒｏｖｏｔｅｌｌａ）によ る感染に関連した犬及び猫の歯及び口のう感染が含まれる。本発明に従って治療 または予防が可能な他の細菌感染及び原虫感染、及びそのような感染に関連した 疾患は、Ｊ．Ｐ．Ｓａｎｆｏｒｄ等の“Ｔｈｅ Ｓａｎｆｏｒｄ Ｇｕｉｄｅ Ｔｏ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ”２６巻（Ａｎｔｉｍｉｃ ｒｏｂｉａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ社、１９９６年）に記載がある。 また本発明は、上記式１の化合物または医薬として使用可能なその塩の製法に 関するものであり、その際、式中Ｒ³は、−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_nＲ⁸、−ＣＨ₂ＯＲ⁸ま たは−ＣＨ₂ＮＲ⁸Ｒ¹⁵であり、その際、ｎ、Ｒ¹⁵及びＲ⁸は上記定義の通りであ るが、ただし、Ｒ³が−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_nＲ⁸の場合、Ｒ⁸はＨではない。さらにそ の製法には、式 で表され、式中Ｘ、Ｒ¹及びＲ⁴が上記定義の通りである化合物を、式ＨＳＲ⁸、 ＨＯＲ⁸またはＨＮＲ¹⁵Ｒ⁸の化合物（ｎ、Ｒ¹⁵及びＲ⁸は上記定義の通りである ）と処理することが含まれており、その際、−ＳＲ⁸置換は、−Ｓ（Ｏ）Ｒ⁸また は−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁸へとさらに酸化されてもよい。 式１の化合物または医薬として使用可能なその塩の上記製法をさらにもう一つ の見方をすれば、上記式３の化合物は、式で表され、式中Ｘ、Ｒ¹及びＲ⁴が上記定義の通りである化合物を、カリウムｔ− ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリ ウム、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン、１，８−ジアザビシクロ［５ ．４．０］ウンデカ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン− ５−エン、カリウムヘキサメチルジシラジド（ＫＨＭＤＳ）、カリウムエトキシ ド またはナトリウムメトキシドのような塩基、好ましくはＫＨＭＤＳ、または水素 化ナトリウムのようなナトリウム含有塩基の存在下、（ＣＨ₃）₃Ｓ（Ｏ）_nＸ²（ 式中ｎは０または１であり、Ｘ²はハロ、−ＢＦ₄または−ＰＦ₆であり、好まし くはヨードまたは−ＢＦ₄である）と処理することによって製造される。 また本発明は、先に示したように、式１の化合物及び医薬として使用可能なそ れらの塩を製造する際に有用な、上記式２及び３の化合物に関する。 本文で用いる場合、“ヒドロキシ保護基”という用語には、他に指示がない限 り、アセチル、ベンジルオキシカルボニル、及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐ．Ｇ． Ｍ．Ｗｕｔｓの“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（Ｊ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９１年）中に記載の 基を含めた、技術熟練者にはよく知られた様々なヒドロキシ保護基が含まれる。 本文で用いる場合、“ハロ”という用語には、他に指示がない限り、フルオロ 、クロロ、ブロモまたはヨードが含まれる。 本文で用いる場合、“アルキル”という用語には、他に指示がない限り、直鎖 、環状または分枝鎖部分を有する、またはそれらを混合して有する一価の飽和炭 化水素ラジカルが含まれる。環状部分と言う場合、前記アルキルには少なくとも ３個の炭素が存在していなければならないと理解される。このような環状部分に は、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルが含まれる。 本文で用いる場合、“アルコキシ”という用語には、他に指示がない限り、− Ｏ−アルギル基が含まれ、その際のアルキルは上記定義の通りである。 本文で用いる場合、“アリール”という用語には、他に指示がない限り、フェ ニルまたはナフチルのように、芳香族炭化水素から水素が１個なくなることによ って誘導される有機ラジカルが含まれる。 本文で用いる場合、“５−１０員環ヘテロアリール”という用語には、他に指 示がない限り、それぞれＯ、Ｓ及びＮから選んだ１個以上のヘテロ原子を有する 芳香族ヘテロ環基が含まれ、その際、その環システム中には、それぞれ５から１ ０個の原子が含まれている。５−１０員環ヘテロアリール基の適当な例には、ピ リジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、（１，２，３）−及び（ １，２，４）−トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、 イソオキサゾリル、ピロリル及びチアゾリルが含まれる。 “医薬として使用可能な塩”という表現には、他に指示がない限り、本発明の 化合物中に存在しうる酸性または塩基性の基の塩が含まれる。本来が塩基性であ る本発明の化合物は、様々な無機及び有機酸と多種多様な塩を形成しうる。この ような塩基性化合物の医薬として使用可能な酸付加塩を製造する際、使用可能な 酸とは、無毒性の酸付加塩、すなわち、薬理学的に使用可能な陰イオンを含む塩 を形成する酸であり、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、 重硫酸、リン酸、酸性リン酸、イソニコチン酸、酢酸、乳酸、サリチル酸、クエ ン酸、酸性クエン酸、酒石酸、パントテン酸、重酒石酸、アスコルビン酸、琥珀 酸、マレイン酸、ゲンチシン酸、フマル酸、グルコン酸、グルカロン酸、糖酸、 ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼ ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びパモ酸［すなわち、１，１’−メチ レン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）］塩がある。アミノ部分を含 む本発明の化合物は、上記の酸に加え、様々なアミノ酸と医薬として使用可能な 塩を形成することも可能である。 本来が酸性である本発明の化合物は、薬理学的に使用可能な様々な陽イオンと 塩基塩を形成し得る。このような塩の例には、本発明化合物のアルカリ金属また はアルカリ土類金属塩、特に、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム及びカリ ウム塩が含まれる。 本発明のいくつかの化合物は非対称中心を有するため、異なる鏡像体及びジア ステレオ異性体として存在することがある。本発明は、本発明化合物の全ての光 学及び立体異性体、及びそれらの混合物の用途に関するものであり、さらに、そ れらを用いた、またはそれらを含む全ての医薬組成物及び治療方法とに関する。 本発明には、１個以上の水素、炭素または他の原子が、それらの同位体で置換 された本発明化合物、及びそれらの医薬として使用可能な塩が含まれる。このよ うな化合物は、代謝薬物動力学的研究及び結合アッセイにおいて、研究及び診断 道具として有用となる可能性がある。 発明の詳細な説明 本発明化合物は、下記のスキーム１−３、及びそれに続く説明に従って製造可 能である。以下のスキーム中、他に指示がない限り、置換基Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³ 、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶ 及びＲ¹⁷は、上記定義の通りである。スキーム１ スキーム２ スキーム３ スキーム３の続き スキーム３の続き 本発明には、出発原料として様々なマクロライド鋳型が用いられる。それらに は、アジスロマイシン、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイ シルアミン及びそれらの類似体が含まれる。アジスロマイシンは、先に言及した 米国特許４，４７４，７６８及び４，５１７，３５９に記載の方法に従って製造 可能である。エリスロマイシンは、米国特許２，６５３，８９９及び２，８２３ ，２０３に記載の方法に従って製造または単離が可能である。クラリスロマイシ ンは、米国特許４，３３１，８０３に記載の方法に従って製造可能である。 前記出発原料は様々な改良が可能であるが、それに先立つ官能基の適当な保護 と、望みの改良が終わった後の脱保護とが必要となる。本発明のマクロライド化 合物におけるアミノ部分を保護する際、最も一般的に用いられるのは、ベンジル オキシカルボニル（Ｃｂｚ）またはｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基で ある。ヒドロキシ基は、通常、アセテートまたはＣｂｚカーボネートとして保護 される。本発明で申請される一般的なタイプのマクロライド分子においては、様 々なヒドロキシ基の相対反応性が十分に知られている。反応性におけるこのよう な違いが、本発明化合物の別な部分の選択的改良を可能にしている。 上記スキームにおいて、Ｃ−２’ヒドロキシ基（Ｒ⁴はＨ）は、ジクロロメタ ン中、外から塩基を加えることなく、マクロライド化合物を１当量の無水酢酸と 処理することによって選択的に保護され、Ｒ⁴がアセチルの対応する化合物が得 られる。このアセチル保護基は、式３の化合物を、２３−６５℃で１０−４８時 間メタノールと処理することによって除去可能である。またＣ−２’ヒドロキシ は、Ｃｂｚ基のような、技術熟練者にはよく知られた他の保護基で保護すること もできる。またＸが−ＣＨ₂ＮＨ−の場合、Ｃ−９アミノ基も、さらに合成的改 良を行うのに先立ち保護が必要なこともある。アミノ部分の適当な保護基は、Ｃ ｂｚ及びＢｏｃ基である。Ｃ−９アミノ基の保護には、マクロライドを無水テト ラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、ｔ−ブチルジカーボネートと処理して、または、 ベンジルオキシカルボニルＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルまたはベンジ ルクロロホルメートと処理して、そのアミノ基をｔ−ブチルまたはベンジルカー バメートとして保護してもよい、。Ｃ−９アミノ及びＣ−２’ヒドロキシは、共 に、式２の化合物をＴＨＦ及び水中、ベンジルクロロホルメートと処理すること により、１ステップでＣｂｚ基による選択的保護が可能である。Ｂｏｃ基は、酸 処理による除去が可能であり、Ｃｂｚ基は、通常の触媒水素化による除去が可能 である。以下の記載では、Ｘが−ＣＨ₂ＮＨ−の場合、Ｃ−９アミノ部分は、Ｃ −２’ヒドロキシ基と同様、技術熟練者が適当と認める方法で保護及び脱保護さ れることが分かる。 スキーム１において、式２の化合物は、１９８８年のｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、１０２９−１０４７ページに記載の１個以上 の方法を含めた、技術熟練者にはよく知られた方法に従って製造することが可能 である。スキーム１のステップ１において、式２の化合物を、ＴＨＦ、エチレン グリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）、ジイソプロピルエーテル、トルエン、 ジエチルエーテル、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、ヘキサン、 または前記溶媒２種以上の混合溶媒中、好ましくはエーテル溶媒中、約−７８℃ からほぼ室温（２０−２５℃）までの温度で、Ｒ³ＭｇＸ¹またはＲ³−Ｌｉ及び Ｍｇ（Ｘ¹）₂（Ｘ¹はクロロまたはブロモのようなハリド）と処理すると、式１ で表され、式中Ｒ²がヒドロキシであり、Ｒ¹、Ｒ³及びＲ⁴が上記定義の通りであ る化合物が得られる。 スキーム２には、エポキシド中間体を用いる式１の化合物の製法が示されてい る。スキーム２のステップ１において、式３の化合物は、二種の方法で製造可能 である。一つの方法（方法Ａ）では、式２の化合物を、ＴＨＦ、エーテル溶媒、 ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のよう な溶媒中、または前記溶媒二種以上の混合溶媒中、約０℃から約６０℃までの温 度で、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキ シド、水素化ナトリウム、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン、１，８− ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［ ４．３．０］ノン−５−エン、カリウムエトキシドまたはナトリウムメトキシド 、好ましくは水素化ナトリウムのようなナトリウム含有塩基の存在下、（ＣＨ₃ ）₃Ｓ（Ｏ）Ｘ²（Ｘ²はハロ、−ＢＦ₄または−ＰＦ₆、好ましくはヨード）と処 理して、エポキシド部分が下記の配置 が優位である式３の化合物を得ている。 第二の方法（方法Ｂ）では、式２の化合物を、ＴＨＦ、エーテル溶媒、ＤＭＦ またはＤＭＳＯのような溶媒中、または前記溶媒二種以上の混合溶媒中、約０℃ から約６０℃までの温度で、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシ ド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、１，１，３，３−テトラメチル グアニジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１， ５−ジアザビシクロ［４．３．Ｏ］ノン−５−エン、カリウムエトキシドまたは カリウムヘキサメチルジシラジド（ＫＨＭＤＳ）またはナトリウムメトキシド、 好ましくはＫＨＭＤＳのような塩基の存在下、（ＣＨ₃）₃ＳＸ²（Ｘ²はハロ、− ＢＦ₄または−ＰＦ₆、好ましくは−ＢＦ₄）と処理して、エポキシド部分が下記 の配置 が優位である式３の化合物を得ている。 スキーム２のステップ２において、式３の化合物は、式１で表され、式中Ｒ² がヒドロキシであり、Ｒ³が、−ＣＨ₂ＮＲ¹⁵Ｒ⁸または−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_nＲ⁸（ｎ 、Ｒ¹⁵及びＲ⁸は上記定義の通り）のように、メチレン基を介してＣ−4”炭素に 結合している基である化合物への転化が可能である。式３の化合物は、式１で表 され、式中Ｒ³が−ＣＨ₂ＮＲ¹⁵Ｒ⁸である化合物を製造するため、水、メタノー ルまたはＴＨＦのような極性溶媒、または、前記溶媒二種以上の混合溶媒の不在 または存在下、ほぼ室温から約１００℃までの温度、好ましくは６０℃で、式Ｎ ＨＲ¹⁵Ｒ⁸（Ｒ¹⁵及びＲ⁸は上記定義の通り）と処理することも可能であり、その 際そこには、ヨウ化カリウム、過塩素酸リチウム、過塩素酸マグネシウム、テト ラフルオロホウ素酸リチウム、塩酸ピリジニウム、または、ヨウ化テトラブチル アンモニウムのようなテトラアルキルアンモニウムハリド、のようなハリド試薬 が存在していてもよい。式３の化合物は、式１で表され、式中Ｒ³が−ＣＨ₂Ｓ（ Ｏ）_mＲ⁸である化合物（ｎ及びＲ⁸は上記定義の通り）を製造するため、メタノ ール、ベンゼンまたはトルエンのような芳香族溶媒中、Ｋ₂ＣＯ₃、ＫＩまたはナ トリウムメトキシドの存在下、ほぼ室温から約１２０℃までの温度で、式ＨＳＲ⁸ と処理することも可能である。そのイオウ部分は、適宜、技術熟練者にはよく 知られた方法に従って、−ＳＯ−または−ＳＯ₂−へと酸化してもよい。式３の 化合物は、式１で表され、式中Ｒ³が−ＣＨ₂ＳＲ⁸であり、Ｒ⁸が−（ＣＨ₂）_qＣ Ｒ¹¹Ｒ¹²（ＣＨ₂）_rＮＲ¹³Ｒ¹⁴である化合物（前記Ｒ⁸基の置換基は上記定義の 通り）を製造するため、式ＨＳ−（ＣＨ₂）_qＣＲ¹¹Ｒ¹²（ＣＨ₂）_r−ＮＰｈｔｈ （ＮＰｈｔｈはフタルイミドを表す）及びヨウ化カリウムと処理して、フタルイ ミド部分を除去した後、式１で表され、式中Ｒ³が−ＣＨ₂Ｓ（ＣＨ₂）_qＣＲ¹¹Ｒ¹² （ＣＨ₂）_rＮＨ₂である化合物を得ることも可能で、これは必要に応じ、さら なる改良も可能である。類似の方法により、式１で表され、式中Ｒ³が−ＣＨ₂Ｎ Ｒ¹⁵Ｒ⁸であり、Ｒ⁸が−（ＣＨ₂）_qＣＲ¹¹Ｒ¹²（ＣＨ₂）_rＮＲ¹³Ｒ¹⁴である化合 物は、式３の化合物を、式ＨＮＲ⁹（ＣＨ₂）_qＣＲ¹¹Ｒ¹²（ＣＨ₂）_r−ＮＲ¹³Ｒ^{1 4} の化合物、または式Ｈ₂Ｎ−（ＣＨ₂）_qＣＲ¹¹Ｒ¹²（ＣＨ₂）_r−ＮＨ₂の化合物 のいずれかと処理し、続いて、窒素原子を還元的にアルキル化して製造すること もできる。同じまたは類似の方法を用い、式３の化合物を式ＨＯＲ⁸の化合物と 処理することにより、式１で表され、式中Ｒ³が−ＣＨ₂ＯＲ⁸であり、Ｒ⁸が上記 定義の通りである化合物も製造可能である。 スキーム３は、式１で表され、式中Ｒ²及びＲ³が一緒になってオキザゾリル部 分を形成している化合物の製法を示したものである。スキーム３のステップ１で は、式３の化合物を、メタノールまたは水中、またはそれら二種の溶媒の混合物 中、約０℃から約１００℃、好ましくは約８０℃の温度で、ＮＨ₄Ｃｌの存在下 にナトリウムアジドと処理して、式４の化合物を得ている。スキーム３のステッ プ２において、式４の化合物は、通常の触媒水素化を経て、対応する式５のアミ ンへと転化が可能である。このような水素化は、Ｈ₂の圧力（１気圧）下、Ｐｄ （炭素上１０％）粉末を用いて行うのが好ましい。式５の得られたアミンは、還 元的アミノ化のような通常の合成法を用い、式１で表され、式中Ｒ³が−ＣＨ₂Ｎ Ｒ¹⁵Ｒ⁸である様々な化合物へと転化可能である。 スキーム３のステップ３において、式５の化合物は、ＴＨＦ、塩化炭化水素（ ＣＨ₂Ｃｌ₂またはクロロベンゼンのような）のような溶媒中、室温から還流温度 までの温度で、ＨＣｌのような酸、ＺｎＣｌ₂またはＢＦ₄Ｅｔ₂Ｏのようなルィ ス酸、または、ＮａＯＨまたはＴＥＡのような塩基の不在または存在下、式Ｒ⁵ −ＣＮ、Ｒ⁵−Ｃ＝Ｎ（ＯＣＨ₃）、Ｒ⁵−Ｃ＝Ｎ（ＯＣ₂Ｈ₅）、Ｒ⁵−Ｃ（Ｏ）Ｃ ｌまたはＲ⁵−ＣＯ₂Ｈ（Ｒ⁵はＮＨ₂でない場合を除き、上記定義の通り）と処理 することにより、式１で表され、式中Ｒ²及びＲ³が、見て分かるように一緒にな っている化合物へと転化可能である。Ｒ⁵がアミノである対応する化合物を製造 するには、式５の化合物を、メタノール中、ほぼ室温から還流温度までの温度で 、ＢｒＣＮ及び酢酸ナトリウムで処理する。別法として、式５の化合物は、スキ ーム３のステップ４及び５に示すようにして反応させることもできる。スキーム ３のステップ４では、式５の化合物を、塩化メチレン中、約０℃から室温までの 温度でチオカルボニルジイミダゾールと処理すると、式２５の化合物が得られる 。スキーム３のステップ５では、式２５の化合物を、メタノールまたはアセトン のような溶媒中、約０℃から室温までの温度で、Ｒ⁵−Ｘ¹（Ｘ¹はブロモまたは ヨードのようなハリド）、及びナトリウムメトキシドのような塩基と処理してい る。 本発明の化合物は、不斉炭素原子を有し、そのため、異なるエナンチオマー及 びジアステレオマー異性体として存在することもある。ジアステレオマー混合物 は、技術熟練者には既知の方法により、例えば、クロマトグラフィーまたは分別 結晶により、それらの物理的化学的差異を基に個々のジアステレオマーへと分離 可能である。エナンチオマーは、適当な光学活性化合物（例えば、アルコール） と反応させることによってジアステレオマー混合物へと転化させ、そのジアステ レオマーを分離し、さらに個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオ マーへと転化（例えば、加水分解）することによって、分離可能である。またこ のような分離は、標準的なキラルＨＰＬＣを用いて行うこともできる。ジアステ レオマー混合物及び純粋なエナンチオマーを含む、このような異性体全ての用途 が本発明の範疇にあると考えられる。 本来が塩基性の本発明化合物は、様々な無機及び有機酸と、多種多様な塩を形 成し得る。このような塩は、哺乳動物に投与する際に医薬として使用可能でなけ ればならないことから、実際にはしばしば、本発明化合物を、医薬として使用不 可能な塩として反応混合物からまず単離した後、単純にその塩をアルカリ性試薬 で処理して遊離塩基化合物へと戻し、続いて、この遊離塩基を医薬として使用不 可能な酸付加塩へと転化するのが望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、 塩基化合物を、水性溶媒、または、メタノールまたはエタノールのような適当な 有機溶媒中で、本質的に当量の選択した鉱酸または有機酸と処理することにより 、容易に製造される。溶媒を注意深く蒸発濃縮すると、望みの固体塩が容易に得 られる。また望みの塩は、その遊離塩基を有機溶媒に溶かした溶液に、適当な鉱 酸または有機酸を加えることにより、その溶液から沈殿させることもできる。 本来が酸性である本発明化合物は、様々な陽イオンと塩基塩を形成可能である 。化合物を哺乳動物、魚または鳥に投与する場合、そのような塩は、医薬として 使用可能でなければならない。医薬として使用可能な塩が必要な場合、まず本発 明化合物を、医薬として使用不可能な塩として反応混合物から単離した後、医薬 として使用不可能な酸付加塩から医薬として使用可能な酸付加塩への転化に関連 して先に記載した方法と同様にして、単純に医薬として使用可能な塩へと転化し てもよい。塩基塩の例には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特にナト リウム、アミン及びカリウム塩が含まれる。これらの塩は全て、従来の方法によ り製造される。本発明の医薬として使用可能な塩基塩を製造する際、試薬として 用いられる化学的塩基は、本発明の酸性化合物と無毒性の塩基塩を形成する塩基 である。このような無毒性の塩基塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、 マグネシウム、様々なアミン陽イオン等のような、医薬として使用可能な陽イオ ンから導かれる塩が含まれる。これらの塩は、対応する酸性化合物を、ナトリウ ム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、様々なアミン陽イオン等のような陽 イオンを有する、医薬として使用可能な望ましい塩基を含む水溶液と処理した後 、得られた溶液を、好ましくは減圧下で蒸発濃縮して乾燥させることにより容易 に製造可能である。また別法として、その酸性化合物の低級アルカノール溶液と 、望 みのアルカリ金属アルコキシドとを一緒に混合した後、得られた溶液を前記と同 じ方法で蒸発濃縮して乾燥させることによっても製造可能である。いずれの場合 にも、反応を完結させ、望みの最終生成物を最大収率で得るため、化学量論量の 試薬を用いるのが好ましい。 本発明化合物の細菌及び原虫に対する抗菌及び抗原虫活性は、その化合物が、 人（アッセイＩ）または動物（アッセイＩＩ及びＩＩＩ）の病原体の規定の菌株 の成長を阻害する能力によって論証される。アッセイＩ 下記のアッセイＩは、従来の方法論及び解釈基準を用い、解明されたマクライ ド耐性のメカニズムを回避できる化合物を導くよう、化学的改良が方向付けされ るデザインになっている。アッセイＩでは、特徴が明かになりつつあるマクライ ド耐性メカニズムの代表的なものを含めた、様々な標的病原体種が、１枚の細菌 株のパネルに含まれるように集められている。このパネルを用いると、強度、活 性スペクトル、及び構造因子または改良を考慮して、耐性メカニズムを解明する のに必要となり得る化学的構造／活性相関を決定することができる。スクリーニ ングパネルを含めた、細菌性病原体を下の表に示す。多くの場合、マクロライド 感受性原種も、それから派生したマクロライド耐性株も、共に化合物の耐性メカ ニズムを回避する能力をより正確に評価することができる。ｅｒｍＡ／ｅｒｍＢ ／ｅｒｍＣと名付けられた遺伝子を含む株は、Ｅｒｍメチラーゼによって２３Ｓ ｒＲＮＡ分子が改変（メチル化）され、それによって、一般的に３つの構造部分 が全て結合を保護されることにより、マクロライド、リンコサミド及びストレプ トグラミンＢ抗生物質に対して耐性である。マクロライドの流出には、２タイプ の記載がある；ｍｓｒＡとは、マクロライド及びストレプトグラミンの侵入を防 ぐ、ブドウ球菌における流出システムの一成分を符号化したものであり、一方、 ｍｅｆＡ／Ｅとは、マクロライドのみを流出させるために出現する膜内タンパク 質を符号化したものである。マクロライド抗生物質の不活性化は、２’−ヒドロ キシのリン酸化（ｍｐｈ）または大環状ラクトンの開裂（エステラーゼ）のいず れかによって発生及び媒介される可能性がある。菌株は、従来のポリメラーゼ連 鎖反応（ＰＣＲ）技術を用いることにより、及び／または耐性決定因子の配列を 決定することによって特徴付けることができる。本明細書におけるＰＣＲ技術の 使用は、Ｊ．Ｓｕｔｃｌｉｆｆｅ等の“Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｅｒｙｔｈ ｒｏｍｙ−ｃｉｎ−Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ Ｂｙ Ｐ ＣＲ”、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈ ｅｒａｐｙ，４０（１１）．２５６２−２５６６（１９９６）に記載されている 。本アッセイは、ミクロタイタートレー中で行われ、Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔ ａｎｄａｒｄｓ（ＮＣＣＬＳ）ガイドラインによって報告されたＰｅｒｆｏｒｍ ａｎｃｅ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ ｆｏｒ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｄｉｓ ｋ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｓ−Ｓｉｘｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｓｔａｎｄａｒｄ に従って解釈される；阻害最小濃度（Ｍ ＩＣ）は、株の比較に用いられる。化合物はまず、４０ｍｇ／ｍｌの貯蔵溶液と なるようにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶かされる。アッセイＩＩは、動物パスツレラ症病原菌に対する活性試験に用いられ、アッセ イＩＩＩは、パスツレラ・ヘモリチカに対する活性試験に用いられる。 アッセイＩＩ このアッセイは、ミクロリッター単位の液体稀釈法を基にしている。動物パス ツレラ症病原菌（菌株５９Ａ０６７）の単一コロニーを、５ｍＬの脳−心インフ ュージョン（ＢＨＩ）ブロス中に接種する。化合物の１ｍｇを１２５μｌのジメ チルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶かすことにより、試験化合物を調製する。試 験化合物の稀釈液は、接種していないＢＨＩブロスを用いて調製する。用いる試 験化合物の濃度は、２倍の連続稀釈により２００μｇ／ｍｌから０．０９８μｇ ／ｍｌの範囲とする。動物パスツレラ症病原菌を接種したＢＨＩを、未接種のＢ ＨＩブロスで稀釈し、２００μｌに１０⁴細胞の懸濁液を調製する。ＢＨＩ細胞 の懸濁液を、試験化合物のそれぞれの連続稀釈液と混合し、３７℃で１８時間培 養する。最低阻害濃度（ＭＩＣ）は、未接種の対照と比較することで測定した場 合、動物パスツレラ症病原菌の成長阻害が１００％を示す化合物の濃度に等しい 。 アッセイＩＩＩ このアッセイは、Ｓｔｅｅｒｓレプリケーターを用いる寒天培地稀釈法を基に している。寒天平板から単離した２から５個のコロニーを、ＢＨＩブロスに接種 し、３７℃で震盪しながら（２００ｒｐｍ）一晩培養する。翌朝、十分に成長し たパスツレラ・ヘモリチカ前培養菌３００μｌを、新鮮なＢＨＩブロス３ｍｌに 接種し、３７℃で震盪しながら（２００ｒｐｍ）培養する。エタノール中に適当 量の試験化合物を溶かし、一連の２倍連続稀釈液を調製する。各連続稀釈液の２ ｍｌを、溶融したＢＨＩ寒天１８ｍｌと混合し、固化させる。接種したパスツレ ラ・ヘモリチカ培養菌が０．５マックファーランド標準濃度に達したならば、約 ５μｌのパスツレラ・ヘモリチカ培養菌を、Ｓｔｅｅｒｓレプリケーターを用い て、様々な濃度の試験化合物を含むＢＨＩ寒天平板上に接種し、３７℃で１８時 間培養する。試験化合物の最初の濃度は１００−２００μｇ／ｍｌの範囲とする 。ＭＩＣは、未接種の対照と比較することで測定した場合、パスツレラ・ヘモリ チカの成長阻害が１００％を示す化合物の濃度に等しい。 式（１）の化合物の生体内活性は、技術熟練者にはよく知られた従来の動物保 護研究により測定可能であり、通常マウスで実施される。 マウスが届いたならば、ケージに振り分け（１ケージに１０匹）、使用前の少 なくとも４８時間は慣れさせる。動物に、３×１０³ＣＦＵ／ｍｌの細菌懸濁液 （動物パスツレラ症病原株５９Ａ００６）０．５ｍｌを腹膜内に接種する。各実 験には、０．１×の病原菌投与で感染させた１グループと、１×の病原菌投与で 感染させた２グループとを含めた、少なくとも３つの投薬していない対照グルー プが含まれる；１０×の病原菌投与データのグループも使用可能である。特に、 合、通常３０−９０分間以内で、研究に供される全てのマウスに病原菌を投与す ることが可能である。病原菌投与開始から３０分後、最初の化合物治療を施す。 ３０分過ぎた時点で、全ての動物に病原菌投与がなされていない場合、第二の人 が化合物投与を開始することが必要なこともある。投与経路は、皮下または経口 投与である。経口投与が給餌針で行われるのに対し、皮下投与は首の後ろの弛ん だ皮膚に行われる。いずれの場合も、１匹のマウスに対し、容量０．２ｍｌが用 いられる。病原菌投与後、３０分、４時間及び２４時間に、化合物を投与する。 各試験には、効能が既知の対照化合物を同様なルートで投与することが含まれる 。動物を毎日観察し、各グループの生存数を記録する。動物パスツレラ症病原菌 モデルの監視は、病原菌投与後９６時間（４日間）続けられる。 ＰＤ₅₀とは、薬物治療をせず、細菌感染によって死に至ったであろう死亡率か ら、１グループのマウスの内の５０％が試験化合物によって免れる時の投与量を 算出したものである。 式１の化合物及び医薬として使用可能なそれらの塩（以降、“活性化合物”と する）は、細菌及び原虫感染の治療に用いられる際、経口、非経口、局所または 直腸ルートでの投与が可能である。一般にこれらの化合物は、一日に体重１ｋｇ に対して約０．２ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）から約２００ｍｇ／ｋｇ／日の投与量 を、一回または何回かに分けて（例えば、日に１から４回）投与するのが最も好 ましいが、治療を受ける患者の種類、体重及び症状により、さらには、選択した 個々の投与ルートにより、変える必要性が生ずることになるであろう。しかしな がら、投与量は、約４ｍｇ／ｋｇ／日から約５０ｍｇ／ｋｇ／日で用いるのが最 も好ましい。それでもなお、選んだ医薬配合物のタイプ、及びそのような投与を 行う際の期間及び間隔と同様、治療を受ける哺乳動物、魚または鳥の種類、及び 前記薬剤に対する個々の反応によっては変えることが可能である。ある場合には 、前記範囲の最小量を下回る投与量がより適切なこともあるし、また別な場合に は、もっとずっと多い投与量での使用も可能であるが、このような多量投与では 、有害な副作用を伴わないよう、一日を通して何回かに細かく分けて投与される 。 活性化合物は、単独で投与してもよいし、前記のルートに従い、医薬として使 用可能なキャリヤーまたは稀釈剤と組み合わせて用いてもよく、そのような投与 は、一回または何回かに分けて行ってもよい。より詳述するならば、活性化合物 は、多種多様な投薬形態での投与が可能であり、例えばそれらは、医薬として使 用可能な様々な不活性キャリヤーと組み合わせて、錠剤、カプセル、甘味入り錠 剤、トローチ剤、硬質キャンディー、粉剤、スプレー、クリーム、ロウ膏、坐剤 、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏、水性懸濁剤、注射可能溶液、エ リキシル剤、シロップ等としてもよい。このようなキャリヤーには、固体の稀釈 剤または充填剤、無菌水性媒質及び様々な無毒性有機溶媒等が含まれる。さらに 経口用医薬組成物は、適宜、甘味及び／または香りを付けることができる。一般 に活性化合物は、このような投与形態において、約５．０重量％から約７０重量 ％の範囲の濃度レベルで存在している。 経口投与の場合、微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム 、リン酸カルシウム及びグリセリンのような種々の賦形剤を含む錠剤を、澱粉（ 好ましいのは、コーン、ポテト及びタピオカスターチ）、アルギン酸、ある種の 錯体ケイ酸塩のような種々の崩壊剤、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラ チン及びアカシアのような造粒結合剤と共に用いることができる。さらにステア リン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑剤は、錠剤 を造るのに非常に有用である。同様なタイプの固体組成物は、ゼラチンカプセル 中の充填剤として用いることも可能で、またこれに関して好ましい物質には、高 分子量のポリエチレングリコールと同様、ラクトースまたは乳糖が含まれる。経 口投与に水性懸濁剤及び／またはエリキシル剤が好ましい場合、その活性化合物 は、種々の甘味または香味剤、着色物質または染料、及び、もし必要であれば乳 化及 び／または懸濁剤を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及び それらを種々組み合わせたような稀釈剤と一緒に、組み合わせて用いてもよい。 非経口投与の場合、活性化合物を胡麻油、ピーナッツ油、または水性のプロピ レングリコールのいずれに溶かした溶液を用いてもよい。水性溶液は、必要に応 じて適当に緩衝されていなければならず（ｐＨは８より高いのが好ましい）、液 体稀釈剤はまず等張にしなければならない。これらの水性溶液は、静脈内注射の 用途に適している。油性溶液は、関節内、筋内及び皮下注射の用途に適している 。これら全ての溶液の製造は、技術熟練者にはよく知られた標準的な薬剤技術に より、無菌条件下で容易に行われる。 さらに本発明の活性化合物は局所投与も可能で、これは標準的な薬剤法に従い 、クリーム、ゼリー、ゲル、ペースト、パッチ、軟膏等として実施可能である。 畜牛または家畜のような、人以外の動物に投与する場合、活性化合物は、動物 の餌の中に投与してもよいし、または水薬組成物として経口投与してもよい。 また活性化合物は、小さな単ラメラ小胞、大きな単ラメラ小胞、及び多重ラメ ラ小胞のようなリポソーム放出システムの形での投与も可能である。リポソーム は、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンのような様 々なリン脂質から形成可能である。 また活性化合物は、標的を定めることができる薬物キャリヤーとして、可溶性 ポリマーと結合させることも可能である。このようなポリマーには、ポリビニル ピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェ ニル、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミド−フェノール、または、パルミト イル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリシンが含まれる。さらに活 性化合物は、薬物の放出を調整するのに有用なある種の生物分解性ポリマー、例 えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマ ー、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル 、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及び、ヒド ロゲルの架橋または両性ブロックコポリマーと結合させることも可能である。 以下の実施例は、本発明の方法及び中間体をさらに例示するものである。本発 明が、以下に示す実施例の特定な詳細に限定されないことは、理解される。表１ 実施例１−１８の化合物は、下記の表中に示したＲ置換基を有する、一般式６ で表される。これらの化合物は、下記の製法１−６の記載に従って製造した。表 の収率及び質量スペクトル（“Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ”）は、最終生成物に関する ものである。 表１に関する製法 製法１ 式３で表され、式中Ｘが−Ｎ（ＣＨ₃）ＣＨ₂−であり、Ｒ¹がヒドロキシであ り、さらにＲ⁴がＨである化合物を上記方法Ａに従って製造し、その２５０−５ ００ｍｇを、そのＲ基が上記表１に示されたようなアミン、１−２ｍＬに溶かし た。触媒量（２０ｍｇ）の塩酸ピリジニウムを加え、溶液を約２−５日間、５０ −７５℃で加熱した。５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ₃で反応を終了させた。有機層 を３×５０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。濾過してその 濾液を濃縮し、乾燥させると、粗製のオイルまたは固体が得られた。さらに、シ リカゲルカラム（１．５−４％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃、０．２％ＮＨ₄ＯＨ）で精 製すると、最終生成物のアミノアルコールが得られた。 製法２ 式３で表され、式中Ｘが−Ｎ（ＣＨ₃）ＣＨ₂−であり、Ｒ¹がヒドロキシであ り、さらにＲ⁴がＨである化合物を上記方法Ａに従って製造し、その２５０−５ ００ｍｇを、封管中で、そのＲ基が上記表１に示されたようなアミン、１−２ｍ Ｌに溶かした。触媒量（２０ｍｇ）の塩酸ピリジニウムを加え、溶液を約４−８ 日間、４０−７５℃で加熱した。５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ₃で反応を終了させ た。有機層を３×５０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。濾 過して濾液を濃縮し、乾燥させると、粗製のオイルまたは固体が得られた。さら にシリカゲルカラム（１．５−４％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃、０．２％ＮＨ₄ＯＨ） で精製すると、最終生成物のアミノアルコールが得られた。 製法３ 式３で表され、式中Ｘが−Ｎ（ＣＨ₃）ＣＨ₂−であり、Ｒ¹がヒドロキシであ り、さらにＲ⁴がＨである化合物を上記方法Ａに従って製造し、その３００ｍｇ を、２−４ｍＬのＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏに溶かした。ここへ、Ｒ基が上記表１に示さ れたようなイミダゾール試薬（２５当量）と、触媒量（２０ｍｇ）の塩酸ピリジ ニウムとを加えた。反応混合物を３−４日間、４５−５０℃で加熱還流した。次 に、飽和ＮａＨＣＯ₃で反応を終了させて、３×３００ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出 し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させて濾過、濃縮して固体とした。この固体を５００ｍＬ のＥｔＯＡｃに溶かし、３×１５０ｍＬの２Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、過剰のイミ ダゾールを除去した。さらにシリカゲルカラム（２−４％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃ 、０．２％ＮＨ₄ＯＨ）で精製すると、最終生成物が得られた。 製法４ 式３で表され、式中Ｘが−Ｎ（ＣＨ₃）ＣＨ₂−であり、Ｒ¹がヒドロキシであ り、さらにＲ⁴がＨである化合物を上記方法Ａに従って製造し、その２００−５ ００ｍｇを、１−２ｍＬの２−プロパノールまたはメタノールに溶かした。ここ へ、過剰の試薬と触媒量（２０ｍｇ）の塩酸ピリジニウムとを加えた。この溶液 を約２−７日間、４０−７５℃で加熱した。反応物を濃縮し、粗製の生成物を得 た。さらにシリカゲルカラム（２−４％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃、０．２％ＮＨ₄Ｏ Ｈ）で精製すると、最終生成物のアミノアルコールが得られた。 製法５ 式３で表され、式中のＸ−Ｎ（ＣＨ₃）ＣＨ₂−であり、Ｒ¹がヒドロキシであ り、さらにＲ⁴がＨである化合物を上記方法Ａに従って製造し、その１８０ｍｇ を、２ｍＬのベンゼンに溶かした。ここへ、過剰のＫ₂ＣＯ₃と０．５ｍＬのチオ ールとを加えた。混合物を約１６時間、室温で撹拌した。１００ｍＬの飽和Ｎａ ＨＣＯ₃で反応を終了させて、３×２５ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄ で乾燥、濾過して濃縮し、固体を得た。さらにシリカゲルカラム（２％ＭｅＯＨ ／ＣＨＣｌ₃、０．２％ＮＨ₄０Ｈ）で精製すると、最終生成物が得られた。 製法６ 式３で表され、式中Ｘが−Ｎ（ＣＨ₃）ＣＨ₂−であり、Ｒ¹がヒドロキシであ り、さらにＲ⁴がＨである化合物を上記方法Ａに従って製造し、その１１５ｍｇ を、３ｍＬのエタノールに溶かした。ここへ、過剰のチオールを加えた。反応混 合物を４時間、５０℃で加熱した。１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ₃で反応を終了 させて、３×２５ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させて濾過し、濃 縮して固体とした。さらにシリカゲルカラム（２−４％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃、 ０．２％ＮＨ₄ＯＨ）で精製すると、最終生成物が得られた。 以下の実施例１９−３５には、下記の式７の一般構造を有し、その際、式中Ｒ が実施例中で定義した通りである化合物の製法を記載する。 実施例１９ メチルマグネシウムブロミドのＥｔ₂Ｏ溶液（３．０Ｍ．１．７ｍＬ）に、０ ℃で、メチルプロパルギルエーテル（０．４２１ｇ，６ミリモル）のＴＨＦ（５ ｍＬ）溶液を加えた。０℃で６時間撹拌した後、４”−デオキシ−４”−オキソ −９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（ ０．２２４ｇ，０．３ミリモル）のＤＭＥ（１０ｍＬ）溶液を室温で加えた。１ 時間撹拌した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で稀 釈した。分離後、水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機 抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ） で洗浄してＮａ₂Ｓ０₄で乾燥させ、減圧下濃縮した。ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂−Ｎ Ｈ₄ＯＨ（６：９３．５：０．５から８：９１．５：０．５）を用いたシリカゲ ルクロマトグラフィーにより、式７で表され、式中Ｒが３−メトキシ−１−プロ ピニルである化合物が０．０９５ｇ（収率３９％）得られた：ＭＳ：８１７（Ａ ＰＩ）。 実施例２０ メチルマグネシウムブロミドのＥｔ₂Ｏ溶液（３．０Ｍ，１．７ｍＬ）に、０ ℃で、１−ジメチルアミノ−２−プロピン（０．４９９ｇ，６ミリモル）のＴＨ Ｆ（５ｍＬ）溶液を加えた。０℃で６時間撹拌した後、４”−デオキシ−４”− オキソ−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシ ンＡ（０．２２４ｇ，０．３ミリモル）のＤＭＥ（１０ｍＬ）溶液を室温で加え た。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ ０ｍＬ）で稀釈した。分離後、水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。 合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）及びブライン （５０ｍＬ）で洗浄してＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、減圧下濃縮した。ＭｅＯＨ−Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂−ＮＨ₄ＯＨ（６：９３．５：０．５から１０：８９．５：０．５）を 用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、式７で表され、式中Ｒが３−ジメ チルアミノ−１−プロピニルである化合物が０．０９３ｇ（収率３７％）得られ た：ＭＳ：８３１（ＡＰＩ）。 実施例２１ トリメチルスルホニウムテトラフルオロボレート（１．０３ｇ，６．３ミリモ ル）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に懸濁させ、ここへ、−１０℃でＫＨＭＤＳ（１．２ ０ｇ，６．０ミリモル）を加えた。０℃以下で０．５時間撹拌した後、反応容器 を−７８℃まで冷やし、式ＩＶで表され、式中Ｘが−Ｎ（ＣＨ₃）ＣＨ₂−であり 、Ｒ¹³がベンジルオキシカルボキシである化合物（２．６０ｇ，３ミリモル）の ＤＭＥ（１０ｍＬ）溶液を加えた。０．５時間後、反応混合物を飽和塩化アンモ ニウム水溶液（４０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で稀釈した。分離後、水 層をＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物をブライン（ ４０ｍＬ）で洗浄してＮａ₂Ｓ０₄で乾燥させ、減圧下濃縮した。ＭｅＯＨ−ＣＨ₂ Ｃｌ₂−ＮＨ₄ＯＨ（２：９７．６：０．４から４：９５．５：０．４）を用い たシリカゲルクロマトグラフィーにより、式３で表され、式中Ｘが−Ｎ（ＣＨ₃ ）ＣＨ₂−であり、Ｒ¹³がベンジルオキシカルボキシである化合物が０．８３４ ｇ（収率３２％）得られた：ＭＳ：８８１（ＡＰＩ）。エポキシド部分の配置は 、上記スキーム２に関連した方法Ｂに示された通りであった。 実施例２２ 実施例２１の化合物（０．１０１ｇ，０．１１５）のＤＭＥ（３ｍＬ）溶液に 、ＬｉＡｌＨ₄（１．０Ｍ，２．１ｍＬ）を滴下して加えた。１０分後、反応混 合物を、水（０．０４４ｍＬ）、１５％Ｎａ０Ｈ溶液（０．０４４ｍＬ）、さら に水（０．１３２ｍＬ）で続けて処理した後、０．５時間、室温で撹拌した。こ の混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で稀釈した。分離後、水 層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（６０ｍＬ）で洗浄してＮａ₂Ｓ ０₄ で乾燥させ、減圧下濃縮した。ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＮＨ₄ＯＨ（３：９６． ５：０．５から３．５：９５：０．５）を用いたシリカゲルクロマトグラフィー により、中間体化合物が０．０４２ｇ（収率４９％）得られた：ＭＳ：７４９（ ＡＰＩ）。 上記の中間体化合物（０．１５１ｇ，０．２０２ミリモル）及びホルムアルデ ヒド（０．１７ｍＬ，２．０２ミリモル）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、パ ラジウム触媒（０．０７５ｍｇ．１０％Ｐｄ／Ｃ）を加えた。反応容器をフラッ シして水素（３．５ｋｇ／ｃｍ²，５０ｐｓｉ）で満たし、室温で２４時間震盪 させた。反応混合物を、セライト^TMを通して濾過し、減圧下濃縮した。ヘキサン −アセトン−ｎ−プロパール−ＮＨ₄ＯＨ（１００：１０：３：０．５から５０ ：１０：３：０．５）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、４”Ｓ− メチル−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａメチル−９ａ−ホモエリスロマイシン Ａが０．０９８ｇ（収率６４％）得られた：ＭＳ：７６３（ＡＰＩ）。 実施例２３ ４”−デオキシ−４”−オキソ−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル− ９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（１．０ｇ，１．３４ミリモル）のＤＭＥ（５０ ｍＬ）溶液に、０℃で、ＴＨＦ中のエチニルマグネシウムブロミド（０．５Ｍ， ４０．２ｍＬ）を加えた。０℃で０．５時間撹拌した後、反応混合物を飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とで稀釈した 。分離後、水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出 物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ ）で洗浄しで、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、減圧下濃縮した。ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂ −ＮＨ₄ＯＨ（４：９５．５：０．５）を用いたシリカゲルクロマトグラフィー により、式７で表され、Ｒがエチニルである化合物が０．０８９ｇ（収率９％） 得られた：ＭＳ：７７４（ＡＰＩ）。 実施例２４ Ｎ−メチルピロール（０．２１７ｇ，２．６８ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ） 溶液に、−７８℃でＢｕＬｉ（２．５Ｍ，１．０８ｍＬ）を加えた。溶液を、２ 時間かけで室温まで昇温させた後、ＭｇＣｌ₂（０．３８ｇ，４．０２ミリモル ） とＴＨＦ（５０ｍＬ）とを入れたフラスコへ、カニューレを用いて室温で加えた 。室温で１時間後、４”−デオキシ−４”−オキソ−９−デオキソ−９ａ−アザ −９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（０．２００ｇ，０．２６８ミ リモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を導入し、室温で４５分間撹拌し続けた。反応 混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ ）とで稀釈した。分離後、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。合わ せた有機抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（ ５０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、減圧下濃縮した。ＭｅＯＨ−Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂−ＮＨ₄ＯＨ（１：９８：１から８：９１：１）を用いたシリカゲルク ロマトグラフィーにより、式７で表され、Ｒが１−メチル−２−ピロリルである 化合物が０．０３２ｇ（収率１４％）得られた：ＭＳ：８２９（ＡＰＩ）。 実施例２５ Ｎ−メチルイミダゾール（０．４４０ｇ，５．３６ミリモル）のＴＨＦ（５ｍ Ｌ）溶液に、−７８℃でＢｕＬｉ（２．５Ｍ，２．１５ｍＬ）を加えた。この溶 液を１時間かけて室温まで昇温させた後、ＭｇＣｌ₂（０．６３７４ｇ，６．６ ９ミリモル）とＴＨＦ（５ｍＬ）とを入れたフラスコへ、カニューレを用いて室 温で加えた。室温で２時間後、４”−デオキシ−４”−オキソ−９−デオキソ− ９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（０．２００ｇ，０ ．２６８ミリモル）のＤＭＥ（２ｍＬ）溶液を導入し、室温で４５分間撹拌し続 けた。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ （５０ｍＬ）とで稀釈した。分離後、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄 した。合わせた有機抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及び ブライン（５０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、減圧下濃縮した。Ｍ ｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＮＨ₄ＯＨ（１：９８：１から８：９１：１）を用いたシ リカゲルクロマトグラフィーにより、式７で表され、Ｒが１−メチル−２−イミ ダゾリルである化合物が０．０４２ｇ（収率１９％）得られた：ＭＳ：８３０（ ＡＰＩ）。 実施例２６ 実施例２０で製造した化合物の未精製試料（０．３６０ｇ）のイソプロパノー ル（４０ｍＬ）溶液に、酸化白金（０．０７６ｇ，０．３３５ミリモル）を加え た。反応容器をフラッシして、水素（３．５ｋｇ／ｃｍ²，５０ｐｓｉ）で満た し、室温で２４時間震盪させた。反応混合物のアリコートを、セライト^TMを通し て濾過し、減圧下濃縮すると、式７で表され、Ｒが３−ジメチルアミノ−１−プ ロペニルである化合物が得られた：ＭＳ：８３３（ＡＰＩ）。 実施例２７ 実施例２６で残った溶液に、酸化白金（０．０７６ｇ，０．３３５ミリモル） を加え、反応容器をフラッシして、水素（３．５ｋｇ／ｃｍ²，５０ｐｓｉ）で 満たし、室温で９６時間震盪させた。反応混合物を、セライト^TMを通して濾過し 、減圧下濃縮した。ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＮＨ₄ＯＨ（１：９８：１から８： ９１：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、式７で表され、Ｒが ３−ジメチルアミノプロピルである化合物が０．０２７ｇ（収率５％）得られた ：ＭＳ：８３５（ＡＰＩ）。 実施例２８ 実施例１９で製造した化合物の未精製試料（０．４００ｇ）のイソプロパノー ル（４０ｍＬ）溶液に、酸化白金（０．０７６ｇ，０．３３５ミリモル）を加え た。反応容器をフラッシして、水素（３．５ｋｇ／ｃｍ²，５０ｐｓｉ）で満た し、室温で２４時間震盪させた。反応混合物のアリコートを、セライト^TMを通し て濾過して減圧下濃縮すると、式７で表され、Ｒが３−メトキシ−１−プロペニ ルである化合物が得られた：ＭＳ：８１９（ＡＰＩ）。 実施例２９ 実施例２６で残った溶液に、酸化白金（０．０７６ｇ，０．３３５ミリモル） を加え、反応容器をフラッシして、水素（３．５ｋｇ／ｃｍ²，５０ｐｓｉ）で 満たし、室温で９６時間震盪させた。反応混合物を、セライト^TMを通して濾過し 、減圧下濃縮した。ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＮＨ₄ＯＨ（１：９８：１から８： ９１：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、式７で表され、Ｒが ３−メトキシプロピルである化合物が０．１１９ｇ（収率２１％）得られた：Ｍ Ｓ：８２２（ＡＰＩ）。 実施例３０ ＤＭＥ（５０ｍＬ）中のＭｇＢ₂・ＯＥｔ₂（２．２８ｇ，８．８４ミリモル） を入れたフラスコへ、０℃でプロピニルリチウム（１．８６５ｇ，８．０３ミリ モル）を加えた。０℃で６時間後、４”−デオキシ−４”−オキソ−９−デオキ ソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（０．３００ｇ ，０．４０２ミリモル）のＤＭＥ（２ｍＬ）溶液を導入し、０℃で１時間、さら に室温で０．５時間撹拌し続けた。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液（７５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）とで稀釈した。分離後、水層をＥｔＯ Ａｃ（３×７５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を、飽和炭酸水素ナトリ ウム水溶液（７５ｍＬ）及びブライン（７５ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾 燥させ、減圧下濃縮した。ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＮＨ₄ＯＨ（１：９８：１か ら８：９１：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、式７で表され 、Ｒが１−プロピニルである化合物が０．０９９ｇ（収率３１％）、異性体混合 物として得られた：ＭＳ：７８８（ＡＰＩ）。 実施例３１ ４”−デオキシ−４”−オキソ−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル− ９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（０．５９ｇ，０．７９ミリモル）のＴＨＦ（２ ０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＭｅＭｇＢｒのＥｔ₂Ｏ溶液（１．７ｍＬ，５．１ミ リモル，３．０ＭのＥｔ₂Ｏ溶液）を加えた。このスラリーを０℃で１時間撹拌 し、室温まで徐々に昇温した。３時間後、反応混合物に飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液（１ ０ｍＬ）を加えることで、反応を終了させた。有機溶媒を、ロータリーエバポレ ーターで減圧下除去した。残った水溶液を、ＮａＨＣＯ₃の飽和溶液を用いてｐ Ｈ９．５に調整し、続いて酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えた。分離後、水層を酢 酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し 、硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮すると、粗製の生成物が得られた。クロマ トグラフィーによる精製（ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ₃−ＮＨ₄ＯＨ（４：９５．９：０ ．１）を溶離液として用いるシリカゲル）を行うと、４”Ｒ−メチル−９−デオ キソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（式７で表さ れ、式中Ｒがメチルであり、Ｒ配置に限定された化合物）が、白色固体２４０ｍ ｇ（０．３１．５ミリモル、収率４０％）として得られた：ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｅ ７６ ３（ＭＨ⁺）。 実施例３２ 実施例３１の方法に続き、４”−デオキシ−４”−オキソ−９−デオキソ−９ ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（２９９ｍｇ，０．４ ０３ミリモル）と、フェニルマグネシウムブロミド（０．８７ｍＬ，２．６１ミ リモル，３．０Ｍ ＴＨＦ溶液）とを反応させると、式７で表され、式中Ｒがフ ェニルである化合物が７４ｍｇ（０．０９ミリモル、収率２２％）生成した：Ｆ ＡＢＭＳ：ｍ／ｅ８２５（ＭＨ⁺）。 実施例３３ 実施例３１の方法に続き、４”−デオキシ−４”−オキソ−９−デオキソ−９ ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（４８２ｍｇ，０．６ ４６ミリモル）と、ビニルマグネシウムブロミド（４．２ｍＬ，４．２ミリモル ，１．０Ｍ ＴＨＦ溶液）とを反応させると、式７で表され、式中Ｒがビニルで ある化合物が１３３ｍｇ（０．１７２ミリモル、収率２６．６％）生成した：Ｆ ＡＢＭＳ：ｍ／ｅ７７４（ＭＨ⁺）。 実施例３４ 実施例３１の方法に続き、４”−デオキシ−４”−オキソ−９−デオキソ−９ ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（４９４ｍｇ，０．６ ６２ミリモル）と、ベンジルマグネシウムクロリド（４．４ｍＬ，４．４ミリモ ル，１．０Ｍ ＴＨＦ溶液）とを反応させると、式７で表され、式中Ｒがベンジ ルである化合物が３０ｍｇ（０．１７２ミリモル、収率５．４％）生成した：Ｆ ＡＢＭＳ：ｍ／ｅ８３９（ＭＨ⁺）。 実施例３５ ４”−デオキシ−４”−オキソ−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル− ９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（６０２ｍｇ，０．８０６ミリモル）のクロロホ ルム（８ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＣＮ（２２０ｍＬ，１．６４ミリモル）、続いて ＺｎＩ₂（１３ｍｇ，０．０４ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で３０分 間撹拌した。１０％Ｋ₂ＣＯ₃水溶液（１０ｍＬ）を加えた。有機層をブラインで 洗浄して乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、減圧下濃縮して粗製の生成物を得た。ＣＨＣ ｌ₃−ＭｅＯＨ−ＮＨ₄ＯＨ（９７：３：０．１）を溶離液とするシリカゲルクロ マトグラフィーにより、式７で表され、式中Ｒがシアノである化合物が、白色固 体、９４．４ｍｇ（０．１２２ミリモル．収率１５％）として得られた：ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｅ７７４（ＭＨ⁺）。 以下のスキームは、下記の表２に記載の化合物の製法を示したものである。以 下のスキームにおいて、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニルを表している。 上記スキームに記載の式８の化合物（２０．０ｇ，２２．７ミリモル）をクロ ロホルム（１５０ｍＬ）に溶かした後、ホルムアルデヒド（３７％溶液，５．１ ｍＬ，６８．１ミリモル）及びギ酸（２．８ｍＬ，７４．９ミリモル）を加えた 。得られた溶液を６０℃で一晩加熱し、式９の化合物を得た。反応混合物を水（ １５０ｍＬ）及び塩化メチレン（５０ｍＬ）にあけた。有機層を水（１５０ｍＬ ）でもう一度洗浄して、水層を合わせ、５ＮのＮａＯＨ溶液を加えることによっ てその溶液のｐＨを９に調整した。続いて生成物を塩化メチレン（３×１００ｍ Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥さ せ、減圧下、有機溶媒を除去すると、式９の化合物（１９．６ｇ，９６％）が得 られた：ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ｚ８９５。 式９の化合物１−２ｇをメタノール（１０ｍＬ）に溶かした後、ＫＩ（１０当 量）と、下記の表２に記載のＲ基に対応するアミン（１０当量）とを加えた。下 記の反応時間後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で稀釈してＣＨ₂Ｃｌ₂（３×１５ ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄してＮａ₂Ｓ０₄で乾燥させ 、濾過してフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、下表２に記載のＲ基を 有する式１０の化合物が得られた。表２ 次のスキームは、下記実施例４８−４９に記載の化合物の製法を例示したもの である。 実施例４８ 水素化ナトリウム（４１．５ｍｇ，１．７３ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶 液に、ヨウ化トリメチルスルホオキソニウム（３９９ｍｇ，１．７７ミリモル） を加えた。１５分後、スラリー状の反応混合物が透明になった。４”−デオキシ −４”−オキソ−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリス ロマイシンＡ（９４０ｍｇ，１．２６ミリモル）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）をゆっく り加えた。得られた黄色の溶液を室温で１５分間、５５℃で４５分間撹拌し、さ らに室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ ｍＬ）にあけた。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ₄）濃縮す ると、粗製の生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃ −ＭｅＯＨ−ＮＨ₄ＯＨ（９７／３／０．１））にかけると、式１２の上記化合 物が、白色固体として３６２ｍｇ（０．４７６ミリモル，収率３８％）得られた ：ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｅ７６１（ＭＨ⁺）。実施例４９ 実施例４８で製造した化合物（９５ｍｇ，０．１２ミリモル）のＭｅＯＨ−Ｈ₂ Ｏ（８／１）（９ｍＬ）溶液に、ナトリウムアジド（３９ｍｇ，０．６０ミリ モル）を加え、続いてＮＨ₄Ｃｌ（１９ｍｇ，０．３６ミリモル）を加えた。反 応混合物を８０℃で２４時間加熱した。減圧下、ロータリーエバポレーターでメ タノールを留去した。生成混合物を、酢酸エチル（１５ｍＬ）及びＨ₂Ｏ（１５ ｍＬ）にあけた。分離後、水層を酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた 有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮すると、式１３ の化合物が、白色固体として９０ｍｇ（０．１１ミリモル，収率９３％）得 られた：ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｅ８０４（ＭＨ⁺）。 以下のスキームは、下記の実施例５０−５４に記載の化合物の製法を示したも のである。 実施例５０ 実施例４９で製造した化合物（７０９ｍｇ，０．８８２ミリモル）の溶液に、 Ｐｄ（炭素上１０％）粉末（９４ｍｇ，０．０８８ミリモル）を加えた。このス ラリーをＨ₂下（１気圧）で１８時間撹拌した。反応混合物をセライト^TMを通し て濾過した。濾液を蒸発濃縮すると、式１４の化合物が、白色固体として６７０ ｍｇ（０．８８ミリモル，収率１００％）得られた：ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｅ７７８ （ＭＨ⁺）。 実施例５１ 実施例５０で製造した化合物（１６３ｍｇ，０．２０９ミリモル）のＣＨ₂Ｃ ｌ₂（１０ｍＬ）溶液に、０℃で、チオカルボニルジイミダゾール（４３ｍｇ， ０．２４２ミリモル）を加えた。氷浴を除去し、反応混合物を周囲温度で一晩撹 拌した。溶媒を除去した。生成混合物を酢酸エチル及び水にあけた。有機層を５ ％Ｋ₂ＣＯ₃溶液、さらにブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮 すると、式１５の化合物が、白色固体として１７０ｍｇ（０．２０７ミリモル， 収率９９％）得られた。 式１５の化合物（１６８ｍｇ，０．２０５ミリモル）をアセトン（６ｍＬ）に 溶かした後、３，４−ジクロロフェナシルブロミド（６３ｍｇ，０．２３４ミリ モル）及び炭酸水素ナトリウム（３８ｍｇ，０．４１７ミリモル）を加えた。反 応混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。有機溶媒を除去した。生成混合物を酢 酸エチル中に取り、これを５％Ｋ₂ＣＯ₃で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ て濃縮すると、粗製の生成物が得られた。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ Ｃｌ₃−ＭｅＯＨ−ＮＨ₄ＯＨ＝９８／２／０．１）にかけると、式１６で表され 、式中Ｒが下記の通りである化合物が、白色固体として９０ｍｇ（０．０９ミリ モル，収率４４％）得られた：ＦＡＢＭS：ｍ／ｅ１００６（ＭＨ⁺）。 実施例５２ 式１５の化合物（２２５ｍｇ，０．２７４ミリモル）の無水メタノール（１０ ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（５０ｍｇ，０．９２６ミリモル）を加え た。この溶液を１０分間撹拌し、０℃まで冷やした。ヨウ化メチル（６０ｍＬ， ０．９９ミリモル）を滴下して加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、周囲温 度で７時間撹拌した。有機溶媒を除去した。生成混合物を酢酸エチル中に取り、 これを５％Ｋ₂ＣＯ₃で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮すると、粗製 の生成物が得られた。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ− ＮＨ₄ＯＨ＝９７／３／０．１）にかけると、式１６で表され、式中Ｒがメチル チオである化合物が、白色固体として２３１ｍｇ（０．２７７ミリモル，収率３ ６％）得られた：ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｅ８３４（ＭＨ⁺）。 実施例５３ ２−チオフェンカルボニトリル及びエタノール（１．１当量）のベンゼン溶液 中にＨＣｌガスを２時間通し、周囲温度で一晩撹拌して調製した塩酸２−チオフ ェンカルボキシイミデート（７２ｍｇ，０．４６１ミリモル）を、式１４の化合 物（２５０ｍｇ，０．３２１ミリモル）のジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液に加 えた。トリエチルアミン（６５ｍＬ，０．４６７ミリモル）を加えると、スラリ ー状の反応混合物が透明になった。これを一晩加熱還流した。生成混合物を酢酸 エチルと水との中に取り、そのｐＨを、１０％ＨＣｌ溶液で１．９に調整した。 水層のｐＨを９．５に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで 洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮すると、粗製の生成物が得られた。 シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ−ＮＨ₄ＯＨ＝９９／１／ ０．１）にかけると、式１６で表され、式中Ｒが２−チエニルである化合物が、 白色固体として９２ｍｇ（０．１０６ミリモル，収率３３％）得られた：ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｅ８７０（ＭＨ⁺）。 実施例５４ ＺｎＣｌ₂（２ｍｇ）を丸底フラスコに入れ、減圧下で溶融するまで加熱した 。室温まで冷却し、式１４の化合物（２３６ｍｇ，０．３０３ミリモル）及び２ −シアノピリジン（４９ｍｇ，０．４６７ミリモル）のクロロベンゼン（１０ｍ Ｌ）溶液を加えた。反応混合物を一晩加熱還流した。水を加え、ｐＨを２に調整 した。分離後、水層のｐＨを９．５に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出 物をブ ラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮すると、粗製の生成物が得 られた。ンリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ−ＮＨ₄ＯＨ＝９ ８／２／０．１）にかけると、式１６で表され、式中Ｒが２−ピリジルである化 合物が、白色固体として４７ｍｇ（０．０５４ミリモル，収率１８％）得られた ：ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｅ８６５（ＭＨ⁺）。 実施例５５ 式１４の化合物（３８３ｍｇ，０．４９２ミリモル）のメタノール（５ｍＬ） 溶液に、臭化シアン（５７ｍｇ，０．５３８ミリモル）及び酢酸ナトリウム（９ ０ｍｇ，１．０９７ミリモル）のメタノール（５ｍＬ）溶液を滴下して加えた。 反応混合物を一晩、周囲温度で撹拌した。溶媒を留去して、固体を酢酸エチル及 び水の中に取り、そのｐＨを、１０％Ｋ₂ＣＯ₃溶液で９．５に調整した。有機抽 出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮すると、粗製の生 成物が得られた。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ−ＮＨ₄ ＯＨ＝９６／４／０．１）にかけると、式１６で表され、式中Ｒがアミノである 化合物が、白色固体として１２４ｍｇ（０．１５５ミリモル，収率３１％）得ら れた：ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｅ８０３（ＭＨ⁺）。 以下のスキームは、下記実施例５６−６３に記載の化合物の製法を示したもの である。 実施例５６ 式１７の化合物（３ｇ，３．７ミリモル）のメタノール（３０ｍＬ）溶液を、 エチレンジアミン（２．２５ｇ，３７．５ミリモル）及びヨウ化カリウム（６． ２１ｇ，３７．１ミリモル）と共に５０℃で一晩加熱した。得られた混合物から メタノールを蒸発濃縮し、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶かしてブラインで洗浄した。Ｎ ａ₂Ｓ０₄で乾燥した後、ＣＨ₂Ｃｌ₂を減圧下で蒸発濃縮した。残渣をＳｉＯ₂の クロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂−０．５％ＮＨ₄ＯＨ→１０％ にＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂−１％ＮＨ₄ＯＨ）にかけると、式１８で表され、式中 Ｙが−ＮＨ−である化合物が２．７２ｇ（８９％）得られた：ＭＳｍ／ｅ８２１ （Ｍ＋１）。 実施例５７ 実施例５６で製造した化合物（１．０ｇ，１．２ミリモル）、ｏ−アニスアル デヒド（１７４ｍｇ，１．３ミリモル）及び酢酸ナトリウム（１００ｍｇ，１． ２ミリモル）のＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）溶液を、室温で１時間撹拌した。この溶 液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３８８ｍｇ，１．８ミリモル） を加えた。室温で２．５時間撹拌した後、反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で稀釈し、飽 和ＮａＨ-ＣＯ₃溶液及びブラインで洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した後、有機溶 媒を除去した。残渣を、ＳｉＯ₂のクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃ ｌ₂−０．２％ＮＨ₄ＯＨ）に２回かけた。この物質を、さらに分取用ＳｉＯ₂プ レート（１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂−１％ＮＨ₄ＯＨ）で精製すると、式１９ で表され、Ｙが−ＮＨ−、Ｙ¹がＨ、及びＹ²が２−メトキシベンジルである化合 物が６６０ｍｇ（５８％）得られた：ＭＳｍ／ｅ９４０（Ｍ＋１）。 実施例５８−５９ ｏ−アニスアルデヒドの替わりに、ｐ−トリフルオロメチルベンズアルデヒド 及びｐ−フェノキシベンズアルデヒドを用いる、実施例５７の方法に類似した方 法で、それぞれ実施例５８及び５９の化合物が得られた。前記化合物は、それぞ れ、式１９の一般構造を有しており、Ｙ及びＹ¹は実施例５７の化合物に関して 定義の通りであり、さらにＹ²は下記の通りである。 実施例６０ 上記実施例５７で製造した化合物（４６８ｍｇ，０．５ミリモル）、ィソブチ ルアルデヒド（３６ｍｇ，０．５ミリモル）及び酢酸ナトリウム（４２ｍｇ，０ ．５ミリモル）のＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）溶液を、室温で１．５時間撹拌した。こ の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６４ｍｇ，０．７７ミリ モル）を加えた。室温で０．５時間撹拌した後、反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で稀釈 し、ＮａＨＣＯ₃溶液及びブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ₄で乾燥した後、溶媒を 減圧下除去した。残渣を、ＳｉＯ₂上でクロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ−Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂−０．４％ＮＨ₄ＯＨ）にかけると、式１９で表され、Ｙが−ＮＨ−、 Ｙ¹が２−メチルプロピル、及びＹ²が２−メトキシベンジルである化合物が、２ ５６ｍｇ（５１％）得られた：ＭＳｍ／ｅ９９６（Ｍ＋１）。 実施例６１ 式２０の化合物（５２２ｍｇ，０．６５ミリモル）、２−フタルイミドエタン チオ（１．０８ｇ，５．２ミリモル）及びヨウ化カリウム（８６５ｍｇ，５．２ ミリモル）：のメタノール（５ｍＬ）溶液を、Ｎ₂下、４８時間加熱した。次に ＭｅＯＨを減圧下除去し、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶かして、ＮａＨＣＯ₃溶液及び ブラインで洗浄した。ＭｇＳ０₄で乾燥した後、ＣＨ₂Ｃｌ₂を減圧下で除去した 。得られた残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン水和物（７．５ｍ Ｌ）と処理した。室温で３時間撹拌した後、ＥｔＯＨを減圧下除去し、残渣をＣ Ｈ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。残渣 をＳｉＯ₂クロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂−０．４％ＮＨ₄ＯＨ →５％ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂−０．５％ＮＨ₄ＯＨ）にかけると、式１８で表さ れ、式中ＹがＳである化合物が、２８７ｍｇ（５３％）得られた：ＭＳｍ／ｅ８ ３７（Ｍ＋１）。 実施例６２ 実施例５７の方法に類似した方法において、実施例６０の化合物を出発原料と すると、式１９で表され、式中ＹがＳであり、Ｙ¹及びＹ²が共に２−メトキシベ ンジルである化合物（収率７９％，ＭＳｍ／ｅ９５７（Ｍ＋１））、及び式１９ で表され、式中ＹがＳであり、Ｙ¹がＨであり、Ｙ²が２−メトキシベンジルであ る化合物（収率３％，ＭＳｍ／ｅ１０７７（Ｍ＋１））が得られた。 実施例６３ 実施例６０の方法に類似した方法において、式１９で表され、式中ＹがＳであ り、Ｙ¹がＨであり、Ｙ²が２−メトキシベンジルである化合物と、プロピオンア ルデヒドとを出発原料とすると、式１９で表され、式中ＹがＳであり、Ｙ¹がｎ −プロピルであり、Ｙ²が２−メトキシベンジルである化合物が７０％の収率で 得られた：ＭＳｍ／ｅ９９９（Ｍ＋１）。 以下のスキームは、下記実施例６４−７２に記載の化合物の製法を示したもの である。 実施例６４ 式１２の化合物を出発原料とし、実施例５６に記載の方法に類似した方法を用 いると、式２０で表され、式中Ｙ＝ＮＨである化合物が３５％の収率で製造され た：ＭＳｍ／ｅ８２１（Ｍ＋１）。 実施例６５ 実施例６３に記載の方法に類似した方法を用い、実施例６４の生成物を出発原 料とすると、式２１で表され、式中ＹがＮＨであり、Ｙ¹がＨであり、及びＹ²が ２−メトキシベンジルである化合物が１６％の収率で得られた：ＭＳｍ／ｅ９４ ２（Ｍ＋１）。 実施例６６ 実施例６３に記載の方法に類似した方法を用い、実施例６４の生成物及びｐ− トリフルオロメチルベンズアルデヒドを出発原料とすると、式２１で表され、式 中ＹがＮＨであり、Ｙ¹がＨであり、及びＹ²が４−トリフルオロメチルベンジル である化合物が１８％の収率で得られた：ＭＳｍ／ｅ９８０（Ｍ＋１）。 実施例６７ 実施例６４で得た生成物（１４５ｍｇ，０．１８ミリモル）及びｏ−アニスア ルデヒド（１２２ｍｇ，０．９ミリモル）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液を室温で 一晩撹拌した。ＥｔＯＨを減圧下除去し、残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かした 。水素化ホウ素ナトリウム（３４ｍｇ，０．９ミリモル）を加え、混合物を室温 で２時間撹拌した。ＭｅＯＨを減圧下除去し、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶かして水及 びブラインで洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、蒸発濃縮した。残渣を ＳｉＯ₂クロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂−０．２％ＮＨ₄ＯＨ） にかけると、式２１で表され、式中ＹがＮＨであり、Ｙ¹及びＹ²が２−メトキシ ベンジルである化合物、表題化合物が１０４ｍｇ（５４％）得られた：ＭＳｍ／ ｅ１０６１（Ｍ＋１）。 実施例６８ 実施例６１の方法に類似した方法に従い、式２０で表され、式中ＹがＳである 化合物を収率６３％で得た；ＭＳｍ／ｅ８３８（Ｍ＋１）。 実施例６９ 実施例５７の方法に類似した方法に従い、式２１で表され、式中ＹがＳであり 、Ｙ¹がＨであり、及びＹ²が２−メトキシベンジルである化合物を収率２８％で 得た；ＭＳｍ／ｅ９５８（Ｍ＋１）。 実施例７０ 実施例６４の生成物（８０ｍｇ，０．１ミリモル）、ｏ−アニスアルデヒド（ １３６ｍｇ，１ミリモル）、酢酸ナトリウム（６４ｍｇ，０．７８ミリモル）及 びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６４ｍｇ，０．３ミリモル）の溶液 を、室温で一晩撹拌した。得られた溶液をＣＨ₂Ｃｌ₂で稀釈し、飽和Ｎａ₂ＣＯ₃ 溶液及びブラインで洗浄した。有機層をＫ₂ＣＯ₃で乾燥させて蒸発濃縮した。残 渣を、ＳｉＯ₂プレート上でクロマトグラフィー（２．５％ＭｅＯＨ−メチルｔ −ブチルエーテル−２．５％トリエチルアミン）にかけると、式２１で表され、 ＹがＳであり、Ｙ¹及びＹ²が２−メトキシベンジルである化合物が、２０ｍｇ（ １９％）得られた：ＭＳｍ／ｅ１０７８（Ｍ＋１）。 実施例７１ 実施例７０の生成物（３１ｍｇ，０．０３ミリモル）、ホルムアルデヒド（３ ７％水溶液，８３μＬ，１ミリモル）及びギ酸（１８μＬ，０．４７ミリモル） のＣＨＣｌ₃（２ｍＬ）溶液を６１℃で１時間加熱した。反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂ で稀釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液及びブラインで洗浄した。Ｋ₂ＣＯ₃で乾燥した 後、減圧下溶媒を除去した。残渣を、ＳｉＯ₂プレート上でクロマトグラフィー （５％ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂−２．５％トリエチルアミン）にかけると、式２１ で表され、ＹがＳであり、Ｙ¹がメチルであり、及びＹ²が２−メトキシベンジル である化合物が、１４ｍｇ（４５％）得られた：ＭＳｍ／ｅ９７２（Ｍ＋１）。 実施例７２ 式１２の化合物（３８０ｍｇ，０．５ミリモル）及び過塩素酸マグネシウム（ ２２３ｍｇ，１ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液をＮ₂下、９日間加熱還流 した。減圧下、ＭｅＯＨを除去し、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解して水及びブライン で洗浄した。残渣を、ＳｉＯ₂上でクロマトグラフィー（２．５％ＭｅＯＨ−Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂−０．５％ＮＨ₄ＯＨ）にかけると、下記の配置の化合物が、２５ｍｇ （６％）得られた：ＭＳｍ／ｅ７９３（Ｍ＋１）。 下記のスキームは、実施例７３−７５に記載の化合物の製法を示したものであ る。 実施例７３ 式１７の化合物（５００ｍｇ，０．６２ミリモル）、ナトリウムアジド（８０ ｍｇ，１．２３ミリモル）及び過塩素酸リチウム（１３５ｍｇ，１．２７ミリモ ル）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を、４日間加熱還流した。アセトニトリル を蒸発濃縮した後、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解して水及びブラインで洗浄した。Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂層をＭｇＳＯ₄で乾燥させて濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶 解して一晩加熱還流した。溶媒を除去した後、得られた残渣を、ＳｉＯ₂上でク ロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂−０．４％ＮＨ₄ＯＨ）にかける と、式２２の化合物が、２１８ｍｇ（４４％）得られた：ＭＳｍ／ｅ８０３（Ｍ ＋１）。 実施例７４ 式２３の化合物（２５０ｍｇ，０．３１１ミリモル）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ） 溶液を、パールシェーカー中、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）の存在下に水素添加 した。室温で２時間後、反応混合物をセライト^TMを通して濾過し、溶媒を減圧下 で除去した。残渣をＳｉＯ₂上でクロマトグラフィー（９８％ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃ ｌ₂−０．８％ＮＨ₄ＯＨ）にかけると、式２３の化合物が、１４０ｍｇ（５８％ ）得られた：ＭＳｍ／ｅ７７７（Ｍ＋１）。 実施例７５ 実施例５７の方法に類似した方法に従い、式２６の化合物を出発原料として用 いると、式２４で表され、式中Ｙ¹がＨであり、Ｙ²が２−メトキシベンジルであ る化合物が収率４３％で得られた：ＭＳｍ／ｅ８９７（Ｍ＋１）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｈ 17/00 Ｃ０７Ｈ 17/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ， ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＷ (72)発明者 レタヴィック，マイケル・アンソニー アメリカ合衆国コネチカット州06355，ミ スティック，ハイ・ストリート 334 (72)発明者 チェン，ヘングミャオ アメリカ合衆国コネチカット州06333，イ ースト・ライム，メイフィールド・テラス 39 (72)発明者 グレイザー，エドワード・アラン アメリカ合衆国コネチカット州06385，ウ ォーターフォード，ボストン・ポスト・ロ ード 310，ユニット 77 (72)発明者 ヤン，ビングウェイ・ヴェラ アメリカ合衆国コネチカット州06385，ウ ォーターフォード，リンカーン・ストリー ト 27

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式 で表され、式中： Ｘは、−ＣＨ（ＮＲ⁹Ｒ¹⁰）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ⁹）−、−ＣＨ₂ ＮＲ⁹−または−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）ＣＨ₂−であり、その際、前記各Ｘ基 の初めの結合手は式１の化合物のＣ−１０炭素に結合しており、各基の終わりの 結合手は式１の化合物のＣ−８炭素に結合しており； Ｒ¹は、Ｈ、ヒドロキシまたはメトキシであり； Ｒ²は、ヒドロキシであり； Ｒ³は、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニル、シ アノ、−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_nＲ⁸（ｎは０から２までの整数）、−ＣＨ₂ＯＲ⁸、−Ｃ Ｈ₂Ｎ（ＯＲ⁹）Ｒ⁸、−ＣＨ₂ＮＲ⁸Ｒ¹⁵、−（ＣＨ₂）_m（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）ま たは−（ＣＨ₂）_m（５−１０員環ヘテロアリール）（ｍは０から４までの整数） であり、その際、前記Ｒ³基は１から３個のＲ¹⁶基で置換されていてもよく； または、Ｒ²及びＲ³は、一緒になって下に示すようなオキザゾリル環 を形成しており； Ｒ⁴は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁹Ｒ¹⁰またはヒ ドロキシ保護基であり； Ｒ⁵は、−ＳＲ⁸、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｏ）Ｒ⁸（ｎは０または１）、Ｃ₁−Ｃ₁₀ア ルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニル、−（ＣＨ₂）_m（Ｃ₆−Ｃ_{1 0} アリール）または−（ＣＨ₂）_m（５−１０員環ヘテロアリール）（ｍは０から ４までの整数）であり、その際、前記Ｒ⁵基は１から３個のＲ¹⁶基で置換されて いてもよく； Ｒ⁶及びＲ⁷は、それぞれが独立して、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、 Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、−（ＣＨ₂）_m（ Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）または−（ＣＨ₂）_m（５−１０員環ヘテロアリール）（ｍ は０から４までの整数）であり； Ｒ⁸は、それぞれが独立して、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル 、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニル、−（ＣＨ₂）_qＣＲ¹¹Ｒ¹²（ＣＨ₂）_rＮＲ¹³Ｒ¹⁴（ｑ及 びｒは、それぞれが独立して、０から３までの整数であり、ただしｑとｒとが共 に０でないことはない）、−（ＣＨ₂）_m（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）または−（ＣＨ₂ ）_m（５−１０員環ヘテロアリール）（ｍは０から４までの整数）であり、その 際、Ｈを除く前記Ｒ⁸基は、１から３個のＲ¹⁶基で置換されていてもよく； または、Ｒ⁸が−ＣＨ₂ＮＲ⁸Ｒ¹⁵として存在する場合、Ｒ¹⁵及びＲ⁸は、一緒に なって４−１０員環の単環式または多環式飽和環、または５−１０員環のヘテロ アリール環を形成していてもよく、その際、前記飽和及びヘテロアリール環には 、Ｒ¹⁵及びＲ⁸が結合した窒素原子に加え、Ｏ、Ｓ及び−Ｎ（Ｒ⁸）−から選ばれ た１または２個のヘテロ原子が含まれていてもよいし、前記飽和環には１または ２個の炭素炭素二重結合または三重結合が含まれていてもよく、さらに前記飽和 及びヘテロアリール環は、１から３個のＲ¹⁶基で置換されていてもよく； Ｒ⁹及びＲ¹⁰は、それぞれが独立して、ＨまたはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり； Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、それぞれが独立して、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル 、−（ＣＨ₂）_m（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）及び−（ＣＨ₂）_m（５−１０員環ヘテロ アリール）（ｍは０から４までの整数）から選ばれ、その際、Ｈを除く前記Ｒ¹¹ 、 Ｒ¹²、Ｒ¹³及びＲ¹⁴基は１から３個のＲ¹⁶基で置換されていてもよく； または、Ｒ¹¹及びＲ¹³は、一緒になって−（ＣＨ₂）_p−（ｐは、４−７員環の 飽和環を形成するように、０から３までの整数）を形成しており、その環には１ または２個の炭素炭素二重結合または三重結合が含まれていてもよく； または、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、一緒になって４−１０員環の単環式または多環式飽 和環、または５−１０員環のヘテロアリール環を形成していてもよく、その際、 前記飽和及びヘテロアリール環には、Ｒ¹³及びＲ¹⁴が結合した窒素原子に加え、 Ｏ、Ｓ及び−Ｎ（Ｒ⁸）−から選ばれた１または２個のヘテロ原子が含まれてい てもよいし、前記飽和環には、１または２個の炭素炭素二重結合または三重結合 が含まれていてもよく、さらに前記飽和及びヘテロアリール環は、１から３個の Ｒ¹⁶基で置換されていてもよく； Ｒ¹⁵は、、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₁₀ア ルキニルであり、その際、前記Ｒ¹⁵基は、ハロ及び−ＯＲ⁹からそれぞれ独立し て選ばれた１から３個の置換基で置換されていてもよく； Ｒ¹⁶は、それぞれが独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、 アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁷、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷、−ＯＣ（０） ＯＲ¹⁷、−ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、ヒドロキシ、 Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、−（ＣＨ₂）_m（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール） 及び−（ＣＨ₂）_m（５−１０員環ヘテロアリール）（ｍは０から４までの整数） から選ばれ、その際、前記アリール及びヘテロアリール置換基は、ハロ、シアノ 、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁷、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷、 −Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ¹⁷、−ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶ Ｒ⁷、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びＣ₁−Ｃ₆アルコキシから 独立して選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよく； Ｒ¹⁷は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、 Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニル、−（ＣＨ₂）_m（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）及び−（ＣＨ₂）_m（ ５−１０員環ヘテロアリール）（ｍは０から４までの整数）から選ばれ； ただし、Ｒ³が−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_nＲ⁸の場合、Ｒ⁸はＨではない化合物、または 医薬として使用可能なその塩。 ２．Ｒ⁴が、Ｈ、アセチルまたはベンジルオキシカルボニルである、請求項 １に記載の化合物。 ３．Ｒ¹がヒドロキシであり、Ｒ²がヒドロキシであり、Ｒ³が−ＣＨ₂ＮＲ¹⁵ Ｒ⁸または−ＣＨ₂ＳＲ⁸である、請求項２に記載の化合物。 ４．Ｒ³が−ＣＨ₂ＮＲ¹⁵Ｒ⁸であり、Ｒ¹⁵及びＲ⁸は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキ ル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル及びＣ₂−Ｃ₁₀アルキニルからそれぞれ独立して選ばれ 、その際、Ｈを除く前記Ｒ¹⁵及びＲ⁸基は、ヒドロキシ、ハロ及びＣ₁−Ｃ₆アル コキシから独立して選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよい、請 求項３に記載の化合物。 ５．Ｒ¹⁵及びＲ⁸が、Ｈ、メチル、エチル、アリル、ｎ−ブチル、イソブチ ル、２−メトキシエチル、シクロペンチル、３−メトキシプロピル、３−エトキ シプロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−ヒドロキシエチル、シクロプロ ピル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−プロピニル、ｓ−ブチル、ｔ−ブ チル及びｎ−ヘキシルから、それぞれ独立して選ばれる、請求項４に記載の化合 物。 ６．Ｒ¹がヒドロキシであり、Ｒ²がヒドロキシであり、Ｒ³が−ＣＨ₂ＮＲ⁸ であり、及びＲ⁸が−（ＣＨ₂）_m（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）（ｍは０から４までの整 数）である、請求項２に記載の化合物。 ７．Ｒ⁸がフェニルまたはベンジルである、請求項６に記載の化合物。 ８．Ｒ¹がヒドロキシであり、Ｒ²がヒドロキシであり、Ｒ³が−ＣＨ₂ＮＲ¹⁵ Ｒ⁸であり、及び、Ｒ¹⁵及びＲ⁸が一緒になって４−７員環の飽和環を形成してい る、請求項２に記載の化合物。 ９．Ｒ¹⁵及びＲ⁸が、一緒になってピペリジノ、トリメチレンイミノまたは モルフォリノ環を形成している、請求項８に記載の化合物。 １０．Ｒ¹がヒドロキシであり、Ｒ²がヒドロキシであり、Ｒ³が−ＣＨ₂ＮＲ¹⁵ Ｒ⁸であり、及び、Ｒ¹⁵及びＲ⁸が一緒になって５−１０員環のヘテロアリール環 を形成しており、その環が１または２個のＣ₁−Ｃ₆アルキル基で置換されていて もよい、請求項２に記載の化合物。 １１．Ｒ¹⁵及びＲ⁸が、一緒になってピロリジノ、トリアゾリルまたはイミダ ゾリル環を形成しており、前記ヘテロアリール基が１または２個のメチル基で置 換されていてもよい、請求項１０に記載の化合物。 １２．Ｒ¹がヒドロキシであり、Ｒ²がヒドロキシであり、Ｒ³が−ＣＨ₂ＳＲ⁸ であり、及び、Ｒ⁸が、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル及びＣ₂−Ｃ₁₀ アルキニルから選ばれ、その際、前記Ｒ⁸基が、ヒドロキシ、ハロ及びＣ₁−Ｃ₆ アルコキシから独立して選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよい 、請求項２に記載の化合物。 １３．Ｒ⁸が、メチル、エチルまたは２−ヒドロキシエチルである、請求項１ ２に記載の化合物。 １４．Ｒ¹がヒドロキシであり、Ｒ²がヒドロキシであり、及び、Ｒ³がＣ₁−Ｃ₁₀ アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル及びＣ₂−Ｃ₁₀アルキニルから選ばれ、その際 、前記Ｒ³が、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁷、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、ハロ、シアノ、アジ ド５−１０員環ヘテロアリール及びＣ₁−Ｃ₆アルコキシから独立して選ばれた、 １または２個の置換基で置換されていてもよい、請求項２に記載の化合物。 １５．Ｒ³がメチル、アリル、ビニル、エチニル、１−メチル−１−プロペニ ル、３−メトキシ−１−プロピニル、３−ジメチルアミノ−１−プロピニル、２ −ピリジルエチニル、１−プロピニル、３−ヒドロキシ−１−プロピニル、３− ヒドロキシ−１−プロペニル、３−ヒドロキシプロピル、３−メトキシ−１−プ ロペニル、３−メトキシプロピル、１−プロピニル、ｎ−ブチル、エチル、プロ ピル、２−ヒドロキシエチル、アジドメチル、ホルミルエチル、６−シアノ−１ −ペンチニル、３−ジメチルアミノ−１−プロペニルまたは３−ジメチルアミノ プロピルである、請求項１４に記載の化合物。 １６．Ｒ¹がヒドロキシであり、Ｒ²がヒドロキシであり、及び、Ｒ³が−（Ｃ Ｈ₂）_m（５−１０員環ヘテロアリール）（ｍは０から４までの整数）である、請 求項２に記載の化合物。 １７．Ｒ³が、２−チエニル、２−ピリジル、１−メチル−２−イミダゾリル 、２−フリル、または１−メチル−２−ピロリルである、請求項１６に記載の化 合物。 １８．Ｒ¹がヒドロキシであり、Ｒ²がヒドロキシであり、及び、Ｒ³が−（Ｃ Ｈ₂）_m（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）（ｍは０から４までの整数）である、請求項２に 記載の化合物。 １９．Ｒ³がフェニルである、請求項１８に記載の化合物。 ２０．Ｒ²及びＲ³が一緒になって、下に示すようなオキザゾリル環 を形成している、請求項２に記載の化合物。 ２１．Ｒ³が、以下のもの： から選ばれ、その際、式中Ｘ³は、Ｏ、Ｓまたは−Ｎ（Ｒ¹⁵）−であり、Ｒ⁹及び Ｒ¹⁵は、請求項１で定義した通りであり、及び、−ＯＲ⁹基がフェニル基の結合 可能な炭素に結合していてもよい、請求項２に記載の化合物。 ２２．治療に有効量の請求項１の化合物と、医薬として使用可能なキャリヤー とを含む、哺乳動物、魚または鳥における細菌感染または原虫感染を治療するた めの医薬組成物。 ２３．哺乳動物、魚または鳥に対して、治療に有効量の請求項１の化合物を投 与することを含む、前記哺乳動物、魚または烏における細菌感染または原虫感染 を治療する方法。 ２４．式で表され、式中： Ｘは、−ＣＨ（ＮＲ⁹Ｒ¹⁰）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ⁹）−、−ＣＨ₂ ＮＲ⁹−、または−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）ＣＨ₂−であり、その際、前記各Ｘ 基の初めの結合手は式１の化合物のＣ−１０炭素に結合しており、各基の終わり の結合手は式１の化合物のＣ−８炭素に結合しており； Ｒ¹は、Ｈ、ヒドロキシまたはメトキシであり； Ｒ²は、ヒドロキシであり； Ｒ³は、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニル、シ アノ、−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_nＲ⁸（ｎは０から２までの整数）、−ＣＨ₂ＯＲ⁸、−Ｃ Ｈ₂Ｎ（ＯＲ⁹）Ｒ⁸、−ＣＨ₂ＮＲ⁸Ｒ¹⁵、−（ＣＨ₂）_m（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）ま たは−（ＣＨ₂）_m（５−１０員環ヘテロアリール）（ｍは０から４までの整数） であり、その際、前記Ｒ³基は１から３個のＲ¹⁶基で置換されていてもよく； または、Ｒ²及びＲ³は、一緒になって下に示すようなオキザゾリル環 を形成しており； Ｒ⁴は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁹Ｒ¹⁰またはヒ ドロキシ保護基であり； Ｒ⁵は、−ＳＲ⁸、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｏ）Ｒ⁸（ｎは０または１）、Ｃ₁−Ｃ₁₀ア ルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニル、−（ＣＨ₂）_m（Ｃ₆−Ｃ_{1 0} アリール）または−（ＣＨ₂）_m（５−１０員環ヘテロアリール）（ｍは０から ４までの整数）であり、その際、前記Ｒ⁵基は１から３個のＲ¹⁶基で置換されて いてもよく； Ｒ⁶及びＲ⁷は、それぞれが独立して、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、 Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、−（ＣＨ₂）_m（ Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）または−（ＣＨ₂）_m（５−１０員環ヘテロアリール）（ｍ は０から４までの整数）であり； Ｒ⁸は、それぞれが独立して、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル 、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニル、−（ＣＨ₂）_qＣＲ¹¹Ｒ¹²（ＣＨ₂）_rＮＲ¹³Ｒ¹⁴（ｑ及 びｒは、それぞれが独立して、０から３までの整数であり、ただしｑとｒとが共 に０でないことはない）、−（ＣＨ₂）_m（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）または−（ＣＨ₂ ）_m（５−１０員環ヘテロアリール）（ｍは０から４までの整数）であり、その 際、Ｈを除く前記Ｒ⁸基は、１から３個のＲ¹⁶基で置換されていてもよく； または、Ｒ⁸が−ＣＨ₂ＮＲ⁸Ｒ¹⁵として存在する場合、Ｒ¹⁵及びＲ⁸は、一緒に なって４−１０員環の単環式または多環式飽和環、または５−１０員環のヘテロ アリール環を形成していてもよく、その際、前記飽和及びヘテロアリール環には 、Ｒ¹⁵及びＲ⁸が結合した窒素原子に加え、Ｏ、Ｓ及び−Ｎ（Ｒ⁸）−から選ばれ た１または２個のヘテロ原子が含まれていてもよいし、前記飽和環には１または ２個の炭素炭素二重結合または三重結合が含まれていてもよく、さらに前記飽和 及びヘテロアリール環は、１から３個のＲ¹⁶基で置換されていてもよく； Ｒ⁹及びＲ¹⁰は、それぞれが独立して、ＨまたはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり； Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、それぞれが独立して、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル 、−（ＣＨ₂）_m（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）及び−（ＣＨ₂）_m（５−１０員環ヘテロ アリール）（ｍは０から４までの整数）から選ばれ、その際、Ｈを除く前記Ｒ¹¹ 、Ｒ¹²、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は基は１から３個のＲ¹⁶基で置換されていてもよく； または、Ｒ¹¹及びＲ¹³は、一緒になって−（ＣＨ₂）_p−（ｐは、４−７員環の 飽和環を形成するように、０から３までの整数）を形成しており、その環に１ま たは２個の炭素炭素二重結合または三重結合が含まれていてもよく； または、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、一緒になって４−１０員環の単環式または多環式飽 和環、または５−１０員環のヘテロアリール環を形成していてもよく、その際、 前記飽和及びヘテロアリール環には、Ｒ¹³及びＲ¹⁴が結合した窒素原子に加え、 Ｏ、Ｓ及び−Ｎ（Ｒ⁸）−から選ばれた１または２個のヘテロ原子が含まれてい てもよいし、前記飽和環には、１または２個の炭素炭素二重結合または三重結合 が含まれていてもよく、さらに前記飽和及びヘテロアリール環は、１から３個の Ｒ¹⁶基で置換されていてもよく； Ｒ¹⁵は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₁₀アル キニルであり、その際、前記Ｒ¹⁵基は、ハロ及び−ＯＲ⁹からそれぞれ独立して 選ばれた１から３個の置換基で置換されていてもよく； Ｒ₁₆は、それぞれが独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、 アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁷、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷、−ＯＣ（Ｏ） ＯＲ¹⁷、−ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、ヒドロキシ、 Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、−（ＣＨ₂）_m（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール） または−（ＣＨ₂）_m（５−１０員環ヘテロアリール）（ｍは０から４までの整数 ）から選ばれ、その際、前記アリールまたはヘテロアリール置換基は、ハロ、シ アノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁷、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ¹⁷、−ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、−Ｃ（Ｏ） ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びＣ₁−Ｃ₆アルコキシ から独立して選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよく； Ｒ¹⁷は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、 Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニル、−（ＣＨ₂）_m（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）及び−（ＣＨ₂）_m（ ５−１０員環ヘテロアリール）（ｍは０から４までの整数）であり； ただし、Ｒ³が−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_nＲ⁸の場合、Ｒ⁸はＨではない化合物、または 医薬として使用可能なその塩を製造する方法において、その方法が、式で表され、式中 Ｘ、Ｒ¹及びＲ⁴が上記定義の通りである化合物を、式ＨＯＲ⁸、ＨＳＲ⁸または ＨＮＲ¹⁵Ｒ⁸の化合物（ｎ、Ｒ¹⁵及びＲ⁸は上記定義の通りである）と処理するこ とを含んでおり、その際、式ＨＳＲ⁸の前記化合物を用いた場合、得られた式− ＣＨ₂ＳＲ⁸のＲ³基が、−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）Ｒ⁸または−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁸へと酸化 されていてもよい、製造方法。 ２５．式３の化合物を、塩基存在下、式 で表され、式中 Ｘ、Ｒ¹及びＲ⁴が請求項２４において定義の通りである化合物を、（ＣＨ₃）₃ Ｓ（Ｏ）_nＸ²（式中ｎは０または１であり、Ｘ²はハロ、−ＢＦ₄または−ＰＦ₆ である）で処理することによって製造する、請求項２４に記載の方法。 ２６．Ｘ²が、ヨードまたは−ＢＦ₄であり、前記塩基が、カリウムｔ−ブトキ シド、ナトリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、 １，１，３，３−テトラメチルグアニジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４． ０］ウンデカ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エ ン、カリウムヘキサメチルジシラジド（ＫＨＭＤＳ）、カリウムエトキシド及び ナトリウムメトキシドから選ばれる、請求項２５に記載の方法。 ２７．式 で表され、式中 Ｘは、−ＣＨ（ＮＲ⁹Ｒ¹⁰）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ⁹）−、−ＣＨ₂ ＮＲ⁹−または−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）ＣＨ₂−であり、その際、前記各Ｘ基 の初めの結合手は式３の化合物のＣ−１０炭素に結合しており、各基の終わりの 結合手は式３の化合物のＣ−８炭素に結合しており； Ｒ¹は、Ｈ、ヒドロキシまたはメトキシであり； Ｒ⁴は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁹Ｒ¹⁰またはヒ ドロキシ保護基であり； Ｒ⁹及びＲ¹⁰は、それぞれが独立して、ＨまたはＣ₁−Ｃ₆アルキルである化合 物、または医薬として使用可能なその塩。 ２８．式で表され、式中 Ｘは、−ＣＨ（ＮＲ⁹Ｒ¹⁰）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ⁹）−、−ＣＨ₂ ＮＲ⁹−または−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）ＣＨ₂−であり、その際、前記各Ｘ基 の初めの結合手は式２の化合物のＣ−１０炭素に結合しており、各基の終わりの 結合手は式２の化合物のＣ−８炭素に結合しており； Ｒ¹は、Ｈ、ヒドロキシたはメトキシであり； Ｒ⁴は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁹Ｒ¹⁰またはヒ ドロキシ保護基であり； Ｒ⁹及びＲ¹⁰は、それぞれが独立して、ＨまたはＣ₁−Ｃ₆アルキルである化合 物、または医薬として使用可能なその塩。