JP2000514098A - ４”−置換−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（１）：

Description

【発明の詳細な説明】 ４”−置換−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ誘導体 発明の背景 本発明は、ヒトを含む哺乳類、並びに魚類及び鳥類の抗菌薬及び抗原虫薬とし て有用な９−デオキソ−９ａ−アザ-９ａ−ホモエリスロマイシンＡの新規Ｃ− ４”置換誘導体に関する。また、本発明は、該新規化合物を含有する薬剤組成物 、並びに、細菌感染及び原虫感染の処置を必要とする哺乳類、魚類、及び鳥類に 、該新規化合物を投与することにより、哺乳類、魚類、及び鳥類における細菌感 染及び原虫感染を処置する方法にも関する。 マクロライド抗生物質は、哺乳類、魚類、及び鳥類における、広域の細菌感染 及び原虫感染の処置に有用であることが知られている。このような抗生物質には 様々なエリスロマイシンＡ誘導体が含まれる。例えば、市販され、米国特許第４ ，４７４，７６８号及び同第４，５１７，３５９号に引用されているアジスロマ イシンなどである。前記２米国特許は、いずれも参照により全内容を本発明に引 用して援用する。アジスロマイシン及びその他のマクロライド抗生物質と同様、 本発明の新規マクロライド化合物も、以下に記載するように様々な細菌感染及び 原虫感染に対して効力のある活性を有する。発明の要約 本発明は、次式： の化合物及びその製薬学的に許容しうる塩に関する。 式中、Ｒ¹は、Ｈ、ヒドロキシ、又はメトキシ； Ｒ²は、ヒドロキシ； Ｒ³は、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニル、シ アノ、−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_nＲ⁸[式中、ｎは０〜２の整数]、−ＣＨ₂ＯＲ⁸、−ＣＨ₂ Ｎ（ＯＲ⁹）Ｒ⁸、−ＣＨ₂ＮＲ⁸Ｒ¹⁵、−（ＣＨ₂）_m(Ｃ₆-Ｃ₁₀アリール)、又は− （ＣＨ₂）_m（５〜１０員環のヘテロアリール）[式中、ｍは０〜４の整数]で、前 記Ｒ³基は、場合により１〜３個のＲ¹⁶基で置換されており； 又は、Ｒ²及びＲ³は、一緒になって以下に示すオキサゾリル環を形成し； Ｒ⁴は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、又はヒ ドロキシ保護基； Ｒ⁵は、−ＳＲ⁸、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｏ）Ｒ⁸[式中、ｎは０又は１]、Ｃ₁−Ｃ₁₀ アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニル、−（ＣＨ₂）_m(Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリール)、又は−（ＣＨ₂）_m（５〜１０員環のヘテロアリール）[式中、 ｍは０〜４の整数]で、前記Ｒ⁵基は、場合により１〜３個のＲ¹⁶基で置換されて おり； Ｒ⁶及びＲ⁷は、それぞれ独立してＨ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁ −Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、−（ＣＨ₂）_m(Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリール)、又は−（ＣＨ₂）_m(５〜１０員環のヘテロアリール)[式中、ｍ は０〜４の整数]； 各Ｒ⁸は、独立してＨ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀ アルキニル、−（ＣＨ₂）_qＣＲ¹¹Ｒ¹²（ＣＨ₂）_rＮＲ¹³Ｒ¹⁴[式中、ｑ及びｒは 、それぞれ独立して０〜３の整数、ただしｑ及びｒは両方同時に０ではない]、 −（ＣＨ₂）_m(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、又は−（ＣＨ₂）_m（５〜１０員環のヘテロ アリール）[式中、ｍは０〜４の整数]で、前記Ｒ⁸基は、Ｈを除いて、場合によ り１〜３個のＲ¹⁶基で置換されており； 又は、Ｒ⁸が−ＣＨ₂ＮＲ⁸Ｒ¹⁵の場合、Ｒ¹⁵とＲ⁸は、一緒になって４〜１０員 環の単環式もしくは多環式飽和環、又は５〜１０員環のヘテロアリール環を形成 してもよく、前記飽和及びヘテロアリール環は、場合により、Ｒ¹⁵及びＲ⁸が結 合している窒素のほかに、Ｏ、Ｓ、及び−Ｎ（Ｒ⁸）−から選ばれた１又は２個 のヘテロ原子を含み、前記飽和環は、場合により１又は２個の炭素−炭素二重結 合又は三重結合を含み、前記飽和及びヘテロアリール環は、場合により１〜３個 のＲ¹⁶基で置換されており； Ｒ⁹及びＲ¹⁰は、それぞれ独立してＨ又はＣ₁−Ｃ₆アルキル； Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、及びＲ¹⁴は、それぞれ独立してＨ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、 −（ＣＨ₂）_m(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、及び−（ＣＨ₂）_m（５〜１０員環のヘテロ アリール）[式中、ｍは０〜４の整数]から選ばれ、前記Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、及び Ｒ¹⁴基は、Ｈを除いて、場合により１〜３個のＲ¹⁶基で置換されており； 又は、Ｒ¹¹及びＲ¹³は、一緒になって−（ＣＨ₂）_p−［式中、ｐは０〜３の整 数］を形成する結果、場合により１又は２個の炭素−炭素二重結合又は三重結合 を含む４〜７員環の飽和環を形成し； 又は、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、一緒になって４〜１０員環の単環式もしくは多環式飽 和環、又は５〜１０員環のヘテロアリール環を形成し、前記飽和及びヘテロアリ ール環は、場合によりＲ¹³及びＲ¹⁴が結合している窒素のほかに、Ｏ、Ｓ、及び −Ｎ（Ｒ⁸）−から選ばれた１又は２個のヘテロ原子を含み、前記飽和環は、場 合により１又は２個の炭素一炭素二重結合又は三重結合を含み、前記飽和及びヘ テロアリール環は、場合により１〜３個のＲ¹⁶基で置換されており； Ｒ¹⁵は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、又はＣ₂−Ｃ₁₀アル キニルで、前記Ｒ¹⁵基は、場合により、ハロ及び−ＯＲ⁹から独立して選ばれる １〜３個の置換基で置換されており； 各Ｒ¹⁶は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ） Ｒ¹⁷、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ¹⁷、−ＮＲ⁶Ｃ （Ｏ）Ｒ⁷、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル 、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、−（ＣＨ₂）_m(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、及び−（ＣＨ₂）_m （５〜１０員環のヘテロアリール）[式中、ｍは０〜４の整数]から独立して選ば れ、前記アリール及びヘテロアリール置換基は、場合により、ハロ、シアノ、ニ トロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁷、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷、−Ｃ （Ｏ）ＯＲ¹⁷、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ¹⁷、−ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷ 、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、及びＣ₁−Ｃ₆アルコキシから独 立して選ばれた１又は２個の置換基で置換されており； 各Ｒ¹⁷は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキ ニル、−（ＣＨ₂）_m(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、及び−（ＣＨ₂）_m（５〜１０員環の ヘテロアリール）[式中、ｍは０〜４の整数]から独立して選ばれ； ただし、Ｒ³が−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_nＲ⁸の場合、Ｒ⁸はＨではない。 式１の好適な化合物は、Ｒ¹がヒドロキシ、Ｒ²がヒドロキシ、Ｒ³が−ＣＨ₂Ｎ Ｒ¹⁵Ｒ⁸又は−ＣＨ₂ＳＲ⁸、及びＲ⁴がＨであるものを含む。 式１のその他の好適な化合物は、Ｒ¹がヒドロキシ、Ｒ²がヒドロキシ、Ｒ³が −ＣＨ₂ＮＲ⁸Ｒ¹⁵、Ｒ⁴がＨ、Ｒ¹⁵及びＲ⁸がそれぞれ、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル 、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、及びＣ₂−Ｃ₁₀アルキニルから選ばれ、前記Ｒ¹⁵及びＲ⁸ 基が、Ｈを除いて、場合により、ヒドロキシ、ハロ、及びＣ₁−Ｃ₆アルコキシ から独立して選ばれた１又は２個の置換基で置換されているものを含む。前記一 般 構造を有する特定の好適化合物は、Ｒ¹⁵がＨであるか、又は以下の基から選ばれ るものを含む。以下の基からはＲ⁸も独立して選ばれる。すなわち、メチル、エ チル、アリル、ｎ−ブチル、イソブチル、２−メトキシエチル、シクロペンチル 、３−メトキシプロピル、３−エトキシプロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル 、２−ヒドロキシエチル、シクロプロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、 ２−プロピニル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びｎ−ヘキシルの各基 である。 式１のその他の好適な化合物は、Ｒ¹がヒドロキシ、Ｒ²がヒドロキシ、Ｒ³が −ＣＨ₂ＮＨＲ⁸、Ｒ⁴がＨ、及びＲ⁸が−（ＣＨ₂）_m（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）[式中 、ｍは０〜４の整数]であるものを含む。前記一般構造を有する特定の好適化合 物は、Ｒ⁸がフェニル又はベンジルであるものを含む。 式１のその他の好適な化合物は、Ｒ¹がヒドロキシ、Ｒ²がヒドロキシ、Ｒ³が −ＣＨ₂ＮＲ¹⁵Ｒ⁸、Ｒ⁴がＨ、及びＲ¹⁵とＲ⁸が一緒になって飽和環を形成するも のを含む。前記一般構造を有する特定の好適化合物は、Ｒ⁶とＲ⁸が一緒になって 、ピペリジノ、トリメチレンイミノ、又はモルホリノ環を形成するものを含む。 式１のその他の好適な化合物は、Ｒ¹がヒドロキシ、Ｒ²がヒドロキシ、Ｒ³が −ＣＨ₂ＮＲ¹⁵Ｒ⁸、Ｒ⁴がＨ、及びＲ¹⁵とＲ⁸が一緒になって、場合により１又は ２個のＣ₁−Ｃ₆アルキル基で置換されたヘテロアリール環を形成するものを含む 。前記一般構造を有する特定の好適化合物は、Ｒ¹⁵とＲ⁸が一緒になってピロリ ジノ、トリアゾリル、又はイミダゾリル環を形成し、前記ヘテロアリール環が場 合により１又は２個のメチル基で置換されているものを含む。 式１のその他の好適な化合物は、Ｒ¹がヒドロキシ、Ｒ²がヒドロキシ、Ｒ³が −ＣＨ₂ＳＲ⁸、Ｒ⁴がＨ、及びＲ⁸が、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル 、及びＣ₂−Ｃ₁₀アルキニルから選ばれ、前記Ｒ⁸基が、場合により、ヒドロキシ 、ハロ、及びＣ₁−Ｃ₆アルコキシから独立して選ばれた１又は２個の置換基で置 換されたものを含む。前記一般構造を有する特定の好適化合物は、Ｒ⁸がメチル 、エチル、又は２−ヒドロキシエチルであるものを含む。 式１のその他の好適な化合物は、Ｒ¹がヒドロキシ、Ｒ²がヒドロキシ、Ｒ⁴が Ｈ、及びＲ³が、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、及びＣ₂−Ｃ₁₀アル キニルから選ばれ、前記Ｒ³基が、場合により、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁷、 −ＮＲ⁶Ｒ⁷、ハロ、シアノ、アジド、５〜１０員環のヘテロアリール、及びＣ₁ −Ｃ₆アルコキシから独立して選ばれた１又は２個の置換基で置換されたものを 含む。前記一般構造を有する特定の好適化合物は、Ｒ³がメチル、アリル、ビニ ル、エチニル、１−メチル−１−プロペニル、３−メトキシ−１−プロピニル、 ３−ジメチルアミノ−１−プロピニル、２−ピリジルエチニル、１−プロピニル 、３−ヒドロキシ−１−プロピニル、３−ヒドロキシ−１−プロペニル、３−ヒ ドロキシプロピル、３−メトキシ−１−プロペニル、３−メトキシプロピル、１ −プロピニル、ｎ−ブチル、エチル、プロピル、２−ヒドロキシエチル、ホルミ ルメチル、６−シアノ−１−ペンチニル、３−ジメチルアミノ−１−プロペニル 、又は３−ジメチルアミノプロピルであるものを含む。 式１のその他の好適な化合物は、Ｒ¹がヒドロキシ、Ｒ²がヒドロキシ、Ｒ⁴が Ｈ、及びＲ³が−（ＣＨ₂）_m（５〜１０員環のヘテロアリール）[式中、ｍは０〜 ４の整数]であるものを含む。前記一般構造を有する特定の好適化合物は、Ｒ³が ２−チエニル、２−ピリジル、１−メチル-２−イミダゾリル、２−フリル、又 は１−メチル−２−ピロリルであるものを含む。 式１のその他の好適な化合物は、Ｒ¹がヒドロキシ、Ｒ²がヒドロキシ、Ｒ⁴が Ｈ、及びＲ³が−（ＣＨ₂）_m（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）[式中、ｍは０〜４の整数]で あるものを含む。前記一般構造を有する特定の好適化合物は、Ｒ³がフェニルで あるものを含む。 式１の特定の化合物は、Ｒ²とＲ³が一緒になって、以下に示すオキサゾリル環 を形成するものを含む。 式中、Ｒ⁵は前述の定義の通りである。 式１の特定の化合物は、Ｒ³が以下から選ばれるものを含む。 式中、Ｘ³はＯ、Ｓ、又は−Ｎ（Ｒ¹⁵）−で、−ＯＲ⁹基は、フェニル基上の利用 可能な任意の炭素に結合することができる。 本発明は、また、哺乳類、魚類、又は鳥類における細菌感染又は原虫感染の処 置のための、治療上有効量の式１の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、 及び製薬学的に許容しうる担体を含む薬剤組成物に関する。 本発明は、さらに、哺乳類、魚類、又は鳥類における細菌感染又は原虫感染の 処置のために、前記哺乳類、魚類、又は鳥類に、治療上有効量の式１の化合物又 はその製薬学的に許容しうる塩を投与することを含む処置法に関する。 本明細書中で用いている“処置”という用語は、別途記載のない限り、本発明 の方法において提供される細菌感染又は原虫感染の処置又は予防を含む。 本明細書中で用いている“細菌感染”及び“原虫感染”という用語は、別途記 載のない限り、本発明の化合物のような抗生物質の投与により処置又は予防でき る、哺乳類、魚類、及び鳥類に発生する細菌感染及び原虫感染、並びに細菌感染 及び原虫感染に関連した障害を含む。そのような細菌感染及び原虫感染、並びに それらの感染に関連した障害は、以下のものを含む。肺炎連鎖球菌(Streptococc us pneumoniae)、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)、モラクセラ・カ タラリス(Moraxella catarrhalis)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、 又はペプトストレプトコッカス属(Peptostreptococcus)菌種による感染に関連し た肺炎、中耳炎、副鼻腔炎、気管支炎、扁桃炎、及び乳様突起炎；化膿連鎖球菌 (Streptococcus pyogenes)、Ｃ及びＧ群連鎖球菌、クロストリジウム・ジプテリ エ(Clostridium dipthenae)、又はアクチノバチルス・ヘモリティカム(Actinoba cillus haemolyticum)による感染に関連した咽頭炎、リウマチ熱、及び糸球体腎 炎；肺炎マイコプラズマ(Mycoplasma pneumoniae)、レジオネラ・ニューモフイ ラ(Leglonella pneumophila)、肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)、イン フルエンザ菌 (Haemophilus influenzae)、又はクラミジア・ニューモニエ(Chlamydia pneumon iae)による感染に関連した気道感染；黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus) 、コアグラーゼ陽性ブドウ球菌[すなわち、表皮ブドウ球菌(S．epidermidis)、 スタフィロコッカス・ヘモリティカス(S．hemolyticus)など]、化膿連鎖球菌(St reptococcus pyogenes)、ストレプトコッカス・アガラクチエ(Streptococcus ag alactiae)、Ｃ〜Ｆ群連鎖球菌(微小コロニー連鎖球菌)、ヴィリダンス型連鎖球 菌、コリネバクテリウム・ミヌティシマム(Corynebacterium minutissimum)、ク ロストリジウム属(Clostridium)菌種、又はバルトネラ・ヘンセレ(Bartonella h enselae)による感染に関連した単純性皮膚及び軟組織感染、膿瘍及び骨髄炎、並 びに産褥熱；腐生ブドウ球菌(Staphylococcus saprophyticus)又は腸球菌属(Ent erococcus)菌種による感染に関連した単純性急性尿路感染；トラコーマクラミジ ア(Chlamydia trachomatis)、軟性下疳菌(Haemophilus ducreyi)、梅毒トレポネ ーマ(Treponema pallidum)、ウレアプラズマ・ウレアリティカム(Ureaplasma ur ealyticum)、又は淋菌(Neiserria gonorrheae)による感染に関連した尿道炎及び 子宮頚管炎、並びに性感染症；黄色ブドウ球菌(S．aureus)(食中毒及び中毒性シ ョック症候群)、又はＡ、Ｂ、及びＣ群連鎖球菌による感染に関連した毒素疾患 ；ヘリコバクターピロリ(Helicobacter pylori)による感染に関連した潰瘍；回 帰熱ボレリア(Borrelia recurrentis)による感染に関連した全身性発熱症候群； ライム病ボレリア(Borrelia burgdorferi)による感染に関連したライム病；トラ コーマクラミジア(Chlamydia trachomatis)、淋菌(Neiserria gonorrheae)、黄 色ブドウ球菌(S．aureus)、肺炎連鎖球菌(S．pneumoniae)、化膿連鎖球菌(S．py ogenes)、インフルエンザ菌(H．influenzae)、又はリステリア属(Listeria)菌種 による感染に関連した結膜炎、角膜炎、及び涙嚢炎；鳥型結核菌(Mycobacterium avium)、又はマイコバクテリウム・イントラセルラーレ(Mycobacterium intrac ellulare)による感染に関連した播種性鳥型結核菌複合体（ＭＡＣ）病；カンピ ロバクター・ジェジュニー(Campylobacter jejuni)による感染に関連した胃腸炎 ；クリプトスポリジウム属(Cryptosporidium)菌種による感染に関連した腸原虫 症；ヴィリダンス型連鎖球菌による感染に関連した歯性感染；百日咳菌(Bordete lla pertussis)による感染に関連した持続性咳；ウエルシュ菌(Clostridium per fringens)又はバクテロイデス属(Bacteroides)菌種による 感染に関連したガス壊疽；ヘリコバクターピロリ(Helicobacter pylori)又はク ラミジア・ニューモニエ(Chlamydia pneumoniae)による感染に関連したアテロー ム性動脈硬化などである。動物において処置又は予防できる細菌感染及び原虫感 染、並びにぞれらの感染に関連した障害は以下の通りである。すなわち、パスツ レラ・ヘモリティカ(P．haem.)、パスツレラ・マルトシダ(P．multocida)、マイ コプラズマ・ボビス(Mycoplasma bovis)、又はボルデテラ属(Bordetella)菌種に よる感染に関連したウシ呼吸器疾患；大腸菌(E.coli)又は原虫（すなわち、コク シジウム、クリプトスポリジウムなど）による感染に関連したウシ腸疾患；黄色 ブドウ球菌(Staph．aureus)、ストレプトコッカス・ウベリス(Strep．uberis)、 ストレプトコッカス・アガラクチエ(Strep．agalactiae)、ストレプトコッカス ・ジスガラクチエ(Strep．dysgalactiae)、クレブシエラ属(Klebsiella)菌種、 コリネバクテリウム(Corynebacterium)、又は腸球菌属(Enterococcus)菌種によ る感染に関連した乳牛乳腺炎；アクチノバチルス・プリュロニューモニエ(A．pl euro.)、パスツレラ・マルトシダ(P．multocida)、又はマイコプラズマ属(Mycop lasma)菌種による感染に関連したブタ呼吸器疾患；大腸菌(E．coli)、ラウソニ ア・イントラセルラリス(Lawsonia intracellularis)、サルモネラ(Salmonella) 、又はセルプリナ・ヒオジシンテリエ(Serpulina hyodyisinteriae)による感染 に関連したブタ腸疾患；フソバクテリウム属(Fusobacterium)菌種による感染に 関連したウシ腐蹄症；大腸菌(E．coli)による感染に関連したウシ子宮炎；フソ バクテリウム・ネクロフォルム(Fusobacterium necrophorum)又はバクテロイデ ス・ノドサス(Bacteroides nodosus)による感染に関連したウシ毛いぼ；モラク セラ・ボビス(Moraxella bovis)による感染に関連したウシ急性カタル性結膜炎 ；原虫（すなわち、ネオスポリウム）による感染に関連したウシ早熟流産；大腸 菌(E．coli)による感染に関連したイヌ及びネコの尿路感染；表皮ブドウ球菌(St aph．epidermidis)、スタフィロコッカス・インターメディウス(Staph．interme dius)、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌(coagulase neg.Staph.)、又はパスツレラ ・マルトシダ(P．multocida)による感染に関連したイヌ及びネコの皮膚及び軟組 織感染；アルカリゲネス属(Alcaligenes)菌種、バクテロイデス属(Bacteroides) 菌種、クロストリジウム属(Clostridium)菌種、エンテロバクター属(Enterobact er)菌種、ユーバクテリウム(Eubacterium)、ペプトストレ プトコッカス(Peptostreptococcus)、ポルフィロモナス(Porphyromonas)、又は プレボテラ(Prevotella)による感染に関連したイヌ及びネコの歯科又は口腔感染 などである。本発明の方法に従って処置又は予防できるその他の細菌感染及び原 虫感染、並びにそれらの感染に関連した障害は、J．P．Sanfordらによる“The S anford Guide To Antimicrobial Therapy”第２６版（Antimicrobial Therapy， Inc.，1996）を参照。 本発明は、また、Ｒ³が−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_nＲ⁸、−ＣＨ₂ＯＲ⁸、又は−ＣＨ₂Ｎ Ｒ⁸Ｒ¹⁵［式中、ｎ、Ｒ¹⁵、及びＲ⁸は前述の定義の通り、ただしＲ³が−ＣＨ₂Ｓ （Ｏ）_nＲ⁸の場合、Ｒ⁸はＨではない］である前記式１の化合物又はその製薬学 的に許容しうる塩の調製法にも関する。調製法は、次式： ［式中、Ｒ¹及びＲ⁴は前述の定義の通り］の化合物を、式ＨＳＲ⁸、ＨＯＲ⁸、又 はＨＮＲ¹⁵Ｒ⁸［式中、ｎ，Ｒ¹⁵及びＲ⁸は前述の定義の通り］の化合物で処理し 、その後、場合により−ＳＲ⁸置換基を酸化して−Ｓ（Ｏ）Ｒ⁸又は−Ｓ（Ｏ）₂ Ｒ⁸を形成させることを含む。 式１の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩の上記調製法の別の態様におい て、上記式５の化合物は、次式： ［式中、Ｒ¹及びＲ⁴は前述の定義の通り］の化合物を、カリウムｔｅｒｔ−ブト キシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナト リウム、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン、１，８−ジアザビシクロ［ ５．４．０］ウンデク−７−エン(1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene)、１， ５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン(1,5-diazabicyclo[4.3.0]no n-5-ene)、カリウムヘキサメチルジシラジド(ＫＨＭＤＳ)、カリウムエトキシド 、又はナトリウムメトキシド、好ましくはＫＨＭＤＳ又は水素化ナトリウムのよ うなナトリウム含有塩基などの塩基の存在下で、（ＣＨ₃）₃Ｓ（Ｏ）_nＸ²［式中 、ｎは０又は１、Ｘ²はハロ、−ＢＦ₄、又は−ＰＦ₆、好ましくはヨード又は− ＢＦ₄］で処理することによって調製される。 本発明は、また、前述のように、上記式１の化合物及びその製薬学的に許容し うる塩の調製に有用な上記式４及び５の化合物にも関する。 本明細書中で用いている“ヒドロキシ保護基”という用語は、別途記載のない 限り、アセチル、ベンジルオキシカルボニル、及び当業者に周知の各種ヒドロキ シ保護基を含む。各種ヒドロキシ保護基は、T．W．Greene，P．G．M．Wuts，“P rotective Groups In Organic Synthesis”(J．Wiley ＆ Sons，1991)に引用さ れている基を含む。 本明細書中で用いている“ハロ”という用語は、別途記載のない限り、フルオ ロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを含む。 本明細書中で用いている“アルキル”という用語は、別途記載のない限り、直 鎖、環状、又は分枝部を有する飽和一価炭化水素ラジカル、又はそれらの混合物 を含む。環状部を意図する場合、前記アルキル中には少なくとも３個の炭素が存 在しなければならないことは承知の通りである。そのような環状部は、シクロプ ロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルを含む。 本明細書中で用いている“アルコキシ”という用語は、別途記載のない限り、 −Ｏ−アルキル基を含む。アルキルは前述の定義の通りである。 本明細書中で用いている“アリール”という用語は、別途記載のない限り、芳 香族炭化水素から１個の水素を除去して誘導された有機ラジカル、例えばフェニ ル又はナフチルを含む。 本明細書中で用いている“５〜１０員環のヘテロアリール”という用語は、別 途記載のない限り、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ選ばれた１個以上のヘテロ原子 を含有する芳香族複素環基を含み、各複素環基は、その環系に５〜１０個の原子 を有する。適切な５〜１０員環のヘテロアリール基は、ピリジニル、イミダゾリ ル、ピリミジニル、ピラゾリル、（１，２，３）−及び（１，２，４）−トリア ゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オ キサゾリル、ピロリル、及びチアゾリルを含む。 本明細書中で用いている“製薬学的に許容しうる塩”という語句は、別途記載 のない限り、本発明の化合物中に存在することのできる酸性基又は塩基性基の塩 を含む。本質的に塩基性である本発明の化合物は、各種の無機酸及び有機酸と様 々な塩を形成できる。本発明のこのような塩基性化合物の、製薬学的に許容しう る酸付加塩の調製に使用できる酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち製薬学的に許 容しうるアニオンを含む塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝 酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸 塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテ ン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチ ジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩(glucaronate)、糖酸塩 、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン 酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモエート［す な わち、１，１’−メチレン−ビス−(２−ヒドロキシ−３−ナフトエート)］を形 成する酸である。アミノ部を含む本発明の化合物は、前述の酸のほか、各種のア ミノ酸と製薬学的に許容しうる塩を形成できる。 本質的に酸性である本発明の化合物は、製薬学的に許容しうる各種のカチオン と塩基性塩を形成することができる。そのような塩の例は、本発明の化合物のア ルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、特にカルシウム塩、マグネシウム塩、ナ トリウム塩、及びカリウム塩を含む。 本発明のある種の化合物は不斉中心を有してもよく、従って異なるエナンチオ マー及びジアステレオマーの形態で存在する。本発明は、本発明の化合物のすべ ての光学異性体及び立体異性体、及びそれらの混合物の使用、並びにそれらを使 用又は含有するすべての薬剤組成物及び処置法に関する。 本発明は、１個以上の水素、炭素、又はその他の原子がそれらの同位体で置換 された本発明の化合物、及びその製薬学的に許容しうる塩を含む。このような化 合物は、代謝薬物動態研究及び結合アッセイにおける研究及び診断ツールとして 有用となりうる。 発明の詳細な説明 本発明の化合物は、以下のスキーム１〜３、及びそれに続く説明に従って調製 することができる。スキーム１ スキーム１（続き） スキーム２ スキーム３ スキーム３（続き） スキーム３（続き） 本発明の化合物は容易に調製される。前述のスキームを参照しながら説明する 。式２の出発化合物は、先に引用した米国特許第４，４７４，７６８号及び同第 ４，５１７，３５９号に記載された合成法を含む、当業者に周知の一つ以上の方 法によって調製できる。スキーム１のステップ１において、式２の化合物を、外 部塩基の不在下、ジクロロメタン中で１当量の無水酢酸で処理することにより、 Ｃ−２’のヒドロキシ基が選択的に保護され、Ｒ⁴がアセチルである式３の化合 物が提供できる。アセチル保護基は、式３の化合物を２３〜６５℃で１０〜４８ 時間メタノールで処理することにより除去できる。Ｃ−２’のヒドロキシは、当 業者に周知の、例えばベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基のような他のヒド ロキシ保護基で保護してもよい。Ｃ−９ａのアミノ基も、以後の合成のための改 変を実施する前に保護を必要としうる。アミノ部の適切な保護基は、Ｃｂｚ及び ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基である。Ｃ−９ａのアミノ基を保護す るには、マクロライドを、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中でｔ−ブチルジ カーボネート、又はベンジルオキシカルボニルＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエ ステル、又はベンジルクロロホルメートで処理し、該アミノ基をそのｔ−ブチル カーバーメート又はベンジルカーバメートとして保護すればよい。Ｃ−９ａアミ ノとＣ−２’ヒドロキシはいずれも、式２の化合物をＴＨＦ及び水の中でベンジ ルクロロホルメートで処理することにより、ワンステップでＣｂｚ基で選択的に 保護できる。Ｂｏｃ基は酸処理により、Ｃｂｚ基は従来の接触水素化により除去 できる。以下の説明中、Ｃ−９ａのアミノ部とＣ−２’のヒドロキシ基は、当業 者が適切と考えるとおりに保護され、また脱保護されると仮定する。 スキーム１のステップ２において、式３の化合物のＣ−４”のヒドロキシ基は 、Journal of Antibiotics，1988，1029〜1047ページに記載の一つ以上の方法を 含む、当業者に周知の方法によって、対応するケトンに酸化される。例えば、式４ のケトンは、ＤＭＳＯ及び適当な活性化剤を用いて調製できる。酸化のための 典型的な反応条件は、（ａ）Ｎ−エチル−Ｎ’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロ ピル）カーボジイミド及びＤＭＳＯをピリジニウムトリフルオロアセテートの存 在下で使用するMoffatt酸化法；又は（ｂ）ＣＨ₂Ｃｌ₂中のオキサリルクロリド 及びＤＭＳＯに次いでトリエチルアミンの添加、あるいはＣＨ₂Ｃｌ₂中の無水ト リフル オロ酢酸及びＤＭＳＯに次いでトリエチルアミンの添加をするSweym酸化法を含 む。スキーム１のステップ３において、式４の化合物を、ＴＨＦ、エチレングリ コールジメチルエーテル（ＤＭＥ）、ジイソプロピルエーテル、トルエン、ジエ チルエーテル、又はテトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、ヘキサン、 又は前記溶媒の２つ以上の混合物のような溶媒、好ましくはエーテル溶媒中で、 約−７８℃〜約室温（２０〜２５℃）の温度範囲で、Ｒ³ＭｇＸ¹又はＲ³−Ｌｉ 及びＭｇ（Ｘ¹）₂［式中、Ｘ¹はクロロ又はブロモのようなハライド］で処理し 、Ｒ²がヒドロキシで、Ｒ¹、Ｒ³、及びＲ⁴が前述の定義の通りの式１の化合物を 得る。 スキーム２は、式１の化合物をエポキシド中間体を用いて調製する方法を示し ている。スキーム２のステップ１において、式５の化合物は２種類の方法によっ て生成させることができる。第一の方法（方法Ａ）では、式４の化合物を、カリ ウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエト キシド、水素化ナトリウム、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン、１，８ −ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン(1,8-diazabicyclo[5.4.0] undec-7-ene)、１，５−ジアザビシクロ[４．３．０］ノン−５−エン(1,5-diaz abicyclo[4.3.0]non-5-ene)、カリウムエトキシド、又はナトリウムメトキシド 、好ましくは水素化ナトリウムのようなナトリウム含有塩基などの塩基の存在下 、ＴＨＦ、エーテル溶媒、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、又はメチルスルホ キシド(ＤＭＳＯ)、又は前記溶媒の２つ以上の混合物のような溶媒中で、約０〜 約６０℃の範囲内の温度で、（ＣＨ₃）₃Ｓ（Ｏ）Ｘ²［式中、Ｘ²はハロ、−ＢＦ₄ 、又は−ＰＦ₆、好ましくはヨード］を用いて処理すると、以下のような配置の エポキシド部が優勢であろう式５の化合物が生成する。 第二の方法（方法Ｂ）では、式４の化合物を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド 、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム 、 １，１，３，３−テトラメチルグアニジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４． ０］ウンデス−７−エン(1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene)、１，５−ジア ザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン(1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene) 、カリウムエトキシド、カリウムヘキサメチルジシラジド(ＫＨＭＤＳ)、又はナ トリウムメトキシド、好ましくはＫＨＭＤＳのような塩基の存在下、ＴＨＦ、エ ーテル溶媒、ＤＭＦ、又はＤＭＳＯ、又は前記溶媒の２つ以上の混合物のような 溶媒中で、約−７８〜約６０℃の範囲内の温度で、（ＣＨ₃）₃ＳＸ²［式中、Ｘ² はハロ、−ＢＦ₄、又は−ＰＦ₆、好ましくは−ＢＦ₄］を用いて処理すると、以 下のような配置のエポキシド部が優勢であろう式５の化合物が生成する。 スキーム２のステップ２において、式５の化合物は、Ｒ²がヒドロキシで、Ｒ³ がメチレン基を介してＣ−４”の炭素に結合している基、例えばＲ³が−ＣＨ₂Ｎ Ｒ¹⁵Ｒ⁸又は−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_nＲ⁸［式中、ｎ、Ｒ¹⁵、及びＲ⁸は前述の定義の通 り］である、式１の化合物に転化できる。Ｒ³が−ＣＨ₂ＮＲ¹⁵Ｒ⁸である式１の 化合物を調製するには、式５の化合物を、水、メタノール、又はＴＨＦ、又は前 記溶媒の混合物のような極性溶媒の不在下又は存在下、約室温〜約１００℃、好 ましくは約６０℃で、場合によりハライド試薬、例えばヨウ化カリウム、過塩素 酸リチウム、過塩素酸マグネシウム、リチウムテトラフルオロボレート、ピリジ ニウムヒドロクロリド、又はヨウ化テトラブチルアンモニウムのようなハロゲン 化テトラアルキルアンモニウムの存在下で、式ＨＮＲ¹⁵Ｒ⁸［式中、Ｒ¹⁵及びＲ⁸ は前述の定義の通り］の化合物を用いて処理すればよい。Ｒ³が−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_n Ｒ⁸［式中、ｎ及びＲ⁸は前述の定義の通り］である式１の化合物を調製するに は、式５の化合物を、Ｋ₂ＣＯ₃、ＫＩ、又はナトリウムメトキシドの存在下、メ タノール、ベンゼン、又はトルエンのような芳香族溶媒中で、約室温〜約１２０ ℃で、式ＨＳＲ⁸の化合物を用いて処理すればよい。イオウ部は、当業者に周知 の方法によって、−ＳＯ−又は−ＳＯ₂−に酸化するのが適切であろう。Ｒ³が− ＣＨ₂ＳＲ⁸で、Ｒ⁸が−（ＣＨ₂）_qＣＲ¹¹Ｒ¹²（ＣＨ₂）_rＮＲ¹³Ｒ¹⁴［前記Ｒ⁸基 の置換基は前述の定義の通り］である式１の化合物を調製するには、式５の化合 物を、式ＨＳ−（ＣＨ₂）_qＣＲ¹¹Ｒ¹²（ＣＨ₂）_r−ＮＰｈｔｈ［式中、ＮＰｈｔ ｈは、フタルイミドを表す］の化合物とヨウ化カリウムで処理し、その後フタル イミド部を除去すると、Ｒ³が−ＣＨ₂Ｓ（ＣＨ₂）_qＣＲ¹¹Ｒ¹²（ＣＨ₂）_rＮＨ₂ である式１の化合物を得ることができる。フタルイミド部は、必要であればさら に改変してもよい。同一又は類似の方法を用いて、Ｒ³が−ＣＨ₂ＮＲ¹⁵Ｒ⁸で、 Ｒ⁸が−（ＣＨ₂）_qＣＲ¹¹Ｒ¹²（ＣＨ₂）_rＮＲ¹³Ｒ¹⁴である式１の化合物は、式５ の化合物を、式ＨＮＲ⁹−（ＣＨ₂）_qＣＲ¹¹Ｒ¹²（ＣＨ₂）_r−ＮＲ¹³Ｒ¹⁴の化 合物、又は式Ｈ₂Ｎ−（ＣＨ₂）_qＣＲ¹¹Ｒ¹²（ＣＨ₂）_r−ＮＨ₂の化合物のいずれ かで処理し、次いで窒素原子の還元的アルキル化をすることにより調製できる。 同一又は類似の方法を用いて、Ｒ³が−ＣＨ₂ＯＲ⁸で、Ｒ⁸が前述の定義の通りで ある式１の化合物は、式５の化合物を式ＨＯＲ⁸の化合物で処理することにより 調製できる。 スキーム３は、Ｒ²とＲ³が一緒になってオキサゾリル部を形成する式１の化合 物の調製法を示している。スキーム３のステップ１において、式５の化合物を、 ＮＨ₄Ｃｌの存在下、メタノール又は水、又はこの２つの溶媒の混合物中で、約 ０〜約１００℃、好ましくは約８０℃で、アジ化ナトリウムで処理すると、式６ の化合物が得られる。スキーム３のステップ２において、式６の化合物は、従来 の接触水素化によって対応するアミンである式７の化合物に転化できる。この接 触水素化は、好ましくは、Ｈ₂雰囲気下（１ａｔｍ）でＰｄ（１０％、炭素上） 粉末を用いて実施する。得られた式７のアミンは、還元的アミノ化のような従来 の合成法を用いて、Ｒ³が−ＣＨ₂ＮＲ¹⁵Ｒ⁸である式１の様々な化合物に転化で きる。 スキーム３のステップ３において、式７の化合物は、式７の化合物を、ＨＣｌ 、又はＺｎＣｌ₂もしくはＢＦ₄Ｅｔ₃Ｏのようなルイス酸などの酸、あるいはＮ ａＯＨ又はＴＥＡのような塩基の存在下又は不在下、ＴＨＦ、クロロ炭化水素（ 例えばＣＨ₂Ｃｌ₂又はクロロベンゼン）のような溶媒中で、約室温〜還流温度で 、式Ｒ⁵−ＣＮ、Ｒ⁵−Ｃ＝Ｎ(ＯＣＨ₃)、Ｒ⁵−Ｃ＝Ｎ(ＯＣ₂Ｈ₅)、Ｒ⁵-Ｃ（Ｏ） Ｃｌ、又はＲ⁵−ＣＯ₂Ｈ［式中、Ｒ⁵は前述の定義の通り、ただしＮＨ₂以外］の 化合物で処理することにより、図示されているようにＲ²とＲ³が一緒になった式１ の化合物に転化できる。あるいは、式７の化合物は、スキーム３のステッブ４ 及び５に示したように進むこともできる。スキーム３のステップ４では、式７の 化合物を、塩化メチレン中で、約０℃〜室温でチオカルボニルジイミダゾールを 用いて処理することにより、式１３の化合物を得る。スキーム３のステップ５で は、式１３の化合物を、メタノール又はアセトン、又はこの２つの溶媒の混合物 などの溶媒中で、約０℃〜室温で、Ｒ⁵−Ｘ¹［式中、Ｘ¹はブロモ又はヨードの ようなハライド］とナトリウムメトキシドのような塩基を用いて処理する。 本発明の化合物は不斉炭素原子を有していてもよく、従って異なるエナンチオ マー及びジアステレオマーの形態で存在する。ジアステレオマー混合物は、その 物理化学的相違に基づいて、当業者に公知の方法、例えばクロマトグラフィー又 は分別結晶などにより、個々のジアステレオマーに分離できる。エナンチオマー は、エナンチオマー混合物を適当な光学活性化合物（例えばアルコール）との反 応によりジアステレオマー混合物に変換し、このジアステレオマーを分離し、個 々のジアステレオマーを対応する純エナンチオマーに変換（例えば加水分解）す ることによって分離できる。ジアステレオマー混合物及び純エナンチオマーを含 む、これらすべての異性体の使用は、本発明の一部であるとみなす。 本質的に塩基性である本発明の化合物は、各種の無機酸及び有機酸と様々な塩 を形成することができる。これらの塩は、哺乳類への投与用として製薬学的に許 容しうるものに違いないが、実際的には、本発明の化合物を反応混合物から製薬 学的に許容しえない塩としてまず単離し、次いで、単にこれをアルカリ試薬で処 理することによって遊離の塩基性化合物に戻し、その後この遊離塩基を製薬学的 に許容しうる酸付加塩に転化するのが望ましいことが多い。本発明の塩基性化合 物の酸付加塩は、該塩基性化合物を、水性溶媒媒体又は適切な有機溶媒、例えば メタノール又はエタノール中で、実質的に同等量の選ばれた鉱酸又は有機酸で処 理することにより容易に調製される。溶媒を注意深く蒸発させると、所望の固体 塩が容易に得られる。所望の塩は、有機溶媒中の遊離塩基溶液から、該溶液に適 当な鉱酸又は有機酸を添加することにより、析出させることもできる。 本質的に酸性である本発明の化合物は、各種のカチオンと塩基性塩を形成する ことができる。哺乳類、魚類、又は鳥類に投与する予定の化合物にとって、これ らの塩は製薬学的に許容されうるものでなければならない。製薬学的に許容しう る塩が必要である場合、まず本発明の化合物を反応混合物から製薬学的に許容し えない塩として単離し、次いで、これを、製薬学的に許容し得ない酸付加塩を製 薬学的に許容しうる塩への転化に関して前述したのと類似の方法で、製薬学的に 許容しうる塩に転化するのが望ましいと思われる。塩基性塩の例は、アルカリ金 属又はアルカリ土類金属の塩、特にナトリウム塩、アミン塩、及びカリウム塩を 含む。これらの塩はいずれも従来技術によって調製される。製薬学的に許容しう る本発明の塩基性塩を調製するための試薬として使用される化学塩基は、本発明 の酸性化合物と非毒性の塩基性塩を形成するものである。そのような非毒性の塩 基性塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、各種アミンのカ チオンなどのような製薬学的に許容しうるカチオンから誘導されるものを含む。 これらの塩は、対応する酸性化合物を、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マ グネシウム、各種アミンのカチオンなどのようなカチオンを有する所望の製薬学 的に許容しうる塩基を含有する水溶液で処理し、次いで、得られた溶液を好まし くは減圧下で蒸発乾固することにより、容易に調製できる。あるいは、酸性化合 物の低級アルカノール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合し、 得られた溶液を前述したのと同様の方法で蒸発乾固することにより調製すること もできる。いずれの場合も、反応の完了と所望の最終生成物の最大収量を保証す るために、化学量論量の試薬を使用するのが好ましい。 本発明の化合物の、細菌病原体及び原虫病原体に対する抗菌活性及び抗原虫活 性は、本化合物の、ヒト病原体（アッセイＩ）又は動物病原体（アッセイII及び III）の特定菌株の成長を阻害する能力によって示される。 アッセイＩ 以下に記載するアッセイＩは、従来の方法論及び解釈基準を採用しており、マ クロライド耐性の特定機構を回避する化合物に導き得る化学的改変のための方向 性を提供するように設計されている。アッセイＩでは、これまでに特徴付けされ たマクロライド耐性機構の代表を含め、多様な標的病原体種が含まれるように菌 株のパネルが集められている。このパネルを使用すると、薬効、活性のスペクト ル、及び耐性機構を回避するのに必要と思われる構造上の要素又は改変に関する 、化学構造／活性関係の測定ができる。スクリーニングパネルを構成する細菌病 原体を以下の表に示す。多くの場合、マクロライド感受性親株も、それから誘導 されたマクロライド耐性株も、化合物の耐性機構回避能力をより正確に評価する ために利用することができる。ｅｒｍＡ／ｅｒｍＢ／ｅｒｍＣと表示される遺伝 子を含む菌株は、マクロライド、リンコサミド、及びストレプトグラミンＢ抗生 物質に対して耐性がある。これは、Ｅｒｍメチラーゼによって２３Ｓ ｒＲＮＡ 分子が改変（メチル化）されるため、それによって一般的にこれら３種類の構造 クラスの結合がいずれも妨げられるからである。これまでに、マクロライド流出 に関して２種類の説明がなされている。ｍｓｒＡは、マクロライド及びストレプ トグラミンの侵入を妨害する、ブドウ球菌の流出システムの成分をコード化する が、ｍｅｆＡ／Ｅは、マクロライドだけを流出させるとみられる膜通過タンパク をコード化する。マクロライド抗生物質の不活化は、２’−ヒドロキシルのリン 酸化(ｍｐｈ)、又は大環状ラクトンの開裂（エステラーゼ）のいずれかが介在し て発生しうる。菌株は、従来のポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）技術及び／又は 耐性決定因子の配列決定を用いて特徴付けすることができる。本願におけるＰＣ Ｒ技術の使用に関しては、J．Sutcliffeらによる“Detection Of Erythromycin- Resistant Determinants By PCR”,Antimicrobial Agents and Chemotherapy,40 (11),2562〜2566(1996)に記載されている。アッセイは、マイクロタイタートレ イ中で実施し、The National Committee for Clinical Laboratory Standards(N CCLS)発行のPerfomlance Standards for Antimicrobial Disk Suscetibility Te sts-Sixth Edition;Approved Standard に従って解釈した。すなわち、最小阻止 濃度（ＭＩＣ）を用いて菌株を比較する。化合物は、まず、ジメチルスルホキシ ド（ＤＭＳＯ）中に溶解し、４０ｍｇ／ｍｌのストック溶液とする。 アッセイIIは、パスツレラ・マルトシダ(Pasteurella multocida)に対する活 性を試験するのに利用し、アッセイIIIは、パスツレラ・ヘモリティカ(Pasteure lla haemolytica)に対する活性を試験するのに利用する。 アッセイII 本アッセイは、マイクロリッターフォーマットでの液体希釈法に基づく。パス ッレラ・マルトシダ(P．multocida)（５９Ａ０６７菌株）の単一コロニーを、ブ レイン・ハートインフュージョン（ＢＨＩ）ブロスに接種する。試験化合物は、 化合物１ｍｇを１２５μｌのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解して調製 する。試験化合物の希釈液は、非接種ＢＨＩブロスを用いて調製する。使用する 試験化合物の濃度は、２倍の倍数希釈により、２００μｇ／ｍｌ〜０．０９８μ ｇ／ｍｌの範囲である。パスツレラ・マルトシダ(P．multocida)接種ＢＨＩを非 接種ＢＨＩブロスで希釈し、２００μｌ当たり１０⁴個の細胞の懸濁液を作成す る。このＢＨＩ細胞懸濁液を試験化合物のそれぞれの倍数希釈液と混合し、３７ ℃で１８時間インキュベートする。最小阻止濃度（ＭＩＣ）は、非接種対照と比 較して決定した、パスツレラ・マルトシダ(P．multocida)の成長を１００％阻止 する化合物の濃度に等しい。 アッセイIII 本アッセイは、Ｓｔｅｅｒｓ Ｒｅｐｌｉｃａｔｏｒを用いる寒天希釈法に基 づく。寒天平板から単離した２〜５個のコロニーをＢＨＩブロスに接種し、振と う（２００ｒｐｍ）しながら３７℃で一晩インキュベートする。翌朝、３００μ ｌの十分に成長したパスツレラ・ヘモリティカ(P．haemolytica)の前培養物を、 ３ｍｌの新鮮なＢＨＩブロスに接種し、振とう（２００ｒｐｍ）しながら３７℃ でインキュベートする。適当な量の試験化合物をエタノールに溶解し、２倍の倍 数希釈液のシリーズを調製する。それぞれの倍数希釈液２ｍｌを、１８ｍｌの溶 融ＢＨＩ寒天と混合し、固化させる。接種パスツレラ・ヘモリティカ(P.haemoly tica)培養物が０．５マックファーランド標準密度に到達したら、約５μｌのパ スツレラ・ヘモリティカ(P．haemolytica)培養物を、各濃度の試験化合物を含有 するＢＨＩ寒天平板に、Ｓｔｅｅｒｓ Ｒｅｐｌｉｃａｔｏｒを用いて接種し、 ３７℃で１８時間インキュベートする。試験化合物の初期濃度は、１００〜２０ ０μｇ／ｍｌである。ＭＩＣは、非接種対照と比較して決定した、パスツレラ・ ヘモリティカ(P．haemolytica)の成長を１００％阻止する試験化合物の濃度に等 しい。 式（１）の化合物の、in vivo活性は、当業者には周知の、通常マウスで実施 される従来の動物保護試験によって測定できる。 到着したマウスは各ケージに１０匹ずつ入れ、最低４８時間慣らしてから使用 する。動物に、０．５ｍｌの３×１０³ＣＦＵ／ｍｌの細菌懸濁液［パスツレラ ・マルトシダ(P．multocida)５９Ａ００６菌株］を腹腔内接種する。各実験には 少なくとも３群の非投薬対照群があり、その１群は０．１×誘発刺激量(challen ge dosc)で感染させ、２群は１×誘発刺激量で感染させてある。１０×誘発刺激デ ータ群を使用してもよい。一般的に、所定の実験における全マウスは、特に反復 注射器［例えばＣｏｒｎｗａｌｌ（登録商標）注射器］を用いて誘発刺激投与を 行う場合、３０〜９０分以内に投与を受けることができる。誘発刺激投与開始後 ３０分で最初の化合物処置を行う。３０分後にまだ全動物に対して誘発刺激投与 が終わってない場合、化合物の投与を始める第二の人間が必要となろう。投与経 路は、皮下又は経口投与である。皮下投与は、首の背側の弛緩した皮膚に行い、 経口投与は給餌針を用いて行う。いずれの場合とも、マウス１匹当たり０．２ｍ ｌを用いる。化合物は、誘発刺激投与後３０分、４時間、及び２４時間後に投与 する。同じ経路で投与された薬効既知の対照化合物も各試験に含められる。動物 を毎日観察し、各群における生存数を記録する。パスツレラ・マルトシダ(P．mu ltocida)モデルのモニタリングは、誘発刺激投与後９６時間（４日間）続ける。 ＰＤ₅₀は、薬剤による処置をしなければ致死的と考えられる細菌感染による死 亡から、ある群のマウスの５０％を保護する試験化合物の算出投与量である。 式１の化合物及びその製薬学的に許容しうる塩（以後“活性化合物”）は、細 菌及び原虫感染の処置において、経口、非経口、局所、又は直腸経路によって投 与できる。一般的にこれらの化合物は、最も望ましくは、体重１ｋｇ当たり１日 約０．２ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）〜約２００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量を１ 回に又は分割して（すなわち、１日１〜４回）投与するが、処置を受ける患者の 動物種、体重、及び状態、並びに選択した特別な投与経路によって、変動は必然 的に生じるであろう。しかしながら、約４ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ〜約５０ｍｇ／ｋ ｇ／ｄａｙの範囲にある用量レベルを用いるのが最も望ましい。それでも、処置 を受ける哺乳類、魚類、又は鳥類の種、及び前記薬剤に対する個々の応答、並び に選ばれた薬剤の剤型、及びそれらの投与が行われる期間及び間隔によって、変 動は起こりうる。一部のケースでは、前記範囲の下限未満の用量レベルが非常に 適切であり得るし、別のケースでは、さらに大用量を、１日かけて投与するため にその大用量をまずいくつかの少量に分けるのであれば、これといった有害な副 作用を起こさずに使用することができる。 当該活性化合物は、単独で、又は製薬学的に許容しうる担体又は希釈剤と組み 合わせて、前述の経路によって投与することができる。また、そのような投与は １回で又は複数回に分けて実施できる。更に詳しくは、当該活性化合物は、様々 に異なる投与形態、すなわち製薬学的に許容しうる種々の不活性担体と組み合わ せて、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、硬飴、粉末、スプレー、クリーム 、膏薬(salves)、坐剤、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏、水性懸濁 液、注射用溶液、エリキシル、シロップなどの形態で投与できる。そのような担 体は、固体の希釈剤又は充填剤、無菌水性媒体、及び各種の非毒性有機溶媒など を含む。さらに、経口用薬剤組成物は、適切な甘味及び／又は香味を付けること ができる。一般的に、当該活性化合物は、そのような投与形態中に、約５．０〜 約７０重量％の範囲の濃度で存在する。 経口投与については、微晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム 、リン酸二カルシウム、及びグリシンのような種々の賦形剤を含有する錠剤を、 デンプン(好ましくは、コーン、ポテト、又はタピオカデンプン)、アルギン酸、 及びある種の複合ケイ酸塩のような種々の崩壊剤、並びにポリビニルピロリドン 、ショ糖、ゼラチン、及びアカシアのような顆粒化バインダと共に使用すること ができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及び タルクのような潤滑剤も、錠剤化のために非常に有用であることが多い。同様の 種類の固体組成物をゼラチンカプセルに充填剤として用いることもできる。これ に関する好適な材料には、ラクトースすなわち乳糖、並びに高分子量のポリエチ レングリコールも含まれる。経口投与用に水性懸濁液及び／又はエリキシルが所 望であれば、活性化合物に、種々の甘味料又は香料、着色料又は染料を組み合わ せることができる。また、所望であれば乳化剤及び／又は懸濁剤、並びに、水、 エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、及びそれらの多様な類似の組 合せなどの希釈剤も組み合わせることができる。 非経口投与については、活性化合物をゴマ油もしくはピーナツ油、又はプロピ レングリコール水溶液のいずれかに溶かした溶液を使用できる。水溶液は、必要 であれば、適切に緩衝（好ましくはｐＨが８より大）し、液体希釈剤はまず等張 にしなければならない。このような水溶液は静脈注射用に適している。油性溶液 は、関節内、筋肉内、及び皮下注射用に適している。無菌条件下におけるこれら すべての溶液の調製は、当業者に周知の標準製薬技術によって容易に達成される 。 さらに、本発明の活性化合物は局所投与も可能で、その場合、標準の製薬実施 基準に従って、クリーム、ゼリー、ゲル、ペースト、パッチ、軟膏などの手段に よって行うことができる。 ウシや家畜など、ヒト以外の動物に投与するには、活性化合物を動物飼料に入 れて投与するか、飲薬組成物として経口投与することができる。 当該活性化合物は、大小の単層小胞、及び多層小胞などのリポソーム送達シス テムの形態で投与することもできる。リポソームは、各種のリン脂質、例えばコ レステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリンなどから製造でき る。 当該活性化合物は、標的可能薬剤担体としての可溶性ポリマーと結合させるこ ともできる。そのようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー 、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェニル、ポリヒドロキシエチルア スパルタミドーフェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオ キシド−ポリリジンを含み得る。さらに、当該活性化合物は、薬剤の制御放出を 達成するのに有用なある種の生分解可能ポリマーと結合させることもできる。生 分解可能ポリマーは、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグ リコール酸のコポリマー類、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪 酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシ アノアクリレート類、及び架橋又は両親媒性のヒドロゲルブロックコポリマー類 である。 以下の実施例で、本発明の方法及び中間体をさらに説明する。本発明が、以下 に提供される実施例の特定の詳細に制限されないことは言うまでもない。表 １ 実施例１〜３２の化合物は、以下の式８で表される一般式を有する。式中のＲ 置換基は以下の表に示す。これらの化合物は、以下の調製１〜７に記載した方法 で調製した。表中、収率と質量スペクトルのデータは最終生成物に適用される。 表１の調製法 上記のスキームを参照しながら説明する。ＲがＨ、Ｒ⁴がＨである式１１の化 合物［２５ｇ(３４．０１ｍｍｏｌ、１．０当量)］を、フェノールレッドを入れ た２５０ｍＬのＴＨＦと１２５ｍＬの水の溶液中に混合した。このピンク色の溶 液に、２９ｍＬ（２０４．１ｍｍｏｌ、６．０当量）のベンジルクロロホルメー トと２ＮのＮａＯＨをゆっくり添加し、該溶液を塩基性に保った。反応は室温で 一晩攪拌した。反応混合物を濃縮してＴＨＦを除去し、水相をｐＨ９．５に調整 して、５００ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した(３×５００ｍＬ)。合わせた有機 層は、５００ｍＬの塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＣＯ₃上で乾燥させた。ろ過、ろ液の濃 縮、及び乾燥により、粗生成物が得られた。更なる精製は、カラムクロマトグラ フィーで実施し(１００％のＣＨ₂Ｃｌ₂で不純物を除去し、次いで５％のＭｅＯ Ｈ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で生成物を除去)、３２．６ｇ（９６％）の帯黄色の固体を得た 。これが、Ｒ及びＲ⁴がいずれもＣｂｚである式１１の化合物であった[ＭＳ（Ｆ ＡＢ）ｍ／ｚ１００３]。この生成物３２．６ｇ（３２．４９ｍｍｏｌ、１．０ 当量）を、２１６．６ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂及び２７．３ｍＬのＤＭＳＯに溶 解した。この溶液に、２１．２ｇ（１１０．５ｍｍｏｌ、３．４当量）のＥＤＣ と、２４．１ｇ（１２４．８ｍｍｏｌ、３．８当量）のＰＴＦＡを加えた。一晩 攪拌した後、１５０ｍＬの水で反応を停止し、２ＮのＮａＯＨを添加してｐＨを ９．５に調整した。有機層を３×１５０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄ 上で乾燥させた。ろ過、ろ液の濃縮、及び乾燥により黄色の粗製油が得られた。 シリカゲルカラム（２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）を用いてさらに精製し、２５． ６ｇ（７９％）の黄色固体を得た。これが、Ｒ及びＲ⁴がいずれもＣｂｚである 式１２の化合物であった。 前述のように調製した式１２の化合物１４ｇ（１３．９８ｍｍｏｌ、１．０当 量）を、１Ｌの２−プロパノールに溶解し、これに１４ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加 えた。この混合物は、５０ｐｓｉで３日間水素添加を行った。この反応に１４ｇ の１０％Ｐｄ／Ｃを加え、さらに１日攪拌した。これをもう一度繰り返し、さら に１日攪拌した。Ｃｅｌｉｔｅに通してろ過することにより触媒を除去し、２− プロパノールの最少洗浄で、４．８ｇ（４７％）の、Ｒ及びＲ⁴がいずれもＨで ある式１２の化合物を得た[(ＭＳ（ＡＰＣｉ）ｍ／ｚ７３４]。 ６．７ｇ（１６９．１７ｍｍｏｌ、６．２当量）のＮａＨ（油状分散液中６０ ％）を、１５０ｍＬのヘキサンで２回洗浄し、鉱油を除去した。固体を３３５ｍ ＬのＤＭＳＯ中に希釈し、３８．４ｇ（１７４．６２ｍｍｏｌ、６．４当量）の Ｍｅ₃ＳＯＩを３回に分けて加えた。該溶液を１時間、又は透明になるまで攪拌 した。Ｒ及びＲ⁴がいずれもＨである式１２の化合物２０ｇ（２７．２９ｍｍｏ ｌ、１．０当量）を、２００ｍＬのＴＨＦに溶解した。該ケトンをカニューレを 通して反応フラスコに移し、２０分間攪拌した。反応を５０ｍＬの飽和ＮａＨＣ Ｏ₃で停止し、４×５００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ た。ろ過、ろ液の濃縮、及び乾燥により、粗製油を得た。７５０ｇのシリカゲル 上でさらに精製し(５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃、０．３％ＮＨ₄ＯＨ)、８．８ｇ（ ４３％）の白色固体を得た。これが式１３の化合物であった[ＭＳ（ＴＳ）ｍ／ ｚ７４７)]。 調製１ 式１３の上記化合物２５０〜５００ｍｇを、表１に特定したＲ置換基に対応す るアミン１〜２ｍＬに溶解した。触媒量（２０ｍｇ）のピリジニウムヒドロクロ リドを添加し、溶液を１〜７日間５０〜８５℃に加熱した。反応を、５０ｍＬの 飽和ＮａＨＣＯ₃で停止し、３×５０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄上 で乾燥させることにより、後処理した。ろ過、ろ液の濃縮、及び乾燥により、粗 製油又は粗固体を得た。シリカゲルカラム上でさらに精製し(２〜４％ＭｅＯＨ ／ＣＨＣｌ₃、０．２％ＮＨ₄ＯＨ)、最終生成物を得た。 調製２ 式１３の上記化合物２５０〜５００ｍｇを、表１に特定したＲ置換基に対応す るアミン１〜２ｍＬに、封管中で溶解した。触媒量（２０ｍｇ）のピリジニウム ヒドロクロリドを添加し、溶液を１〜５日間５０〜７５℃に加熱した。反応を、 ５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ₃で停止し、３×５０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、Ｎ ａ₂ＳＯ₄上で乾燥させることにより、後処理した。ろ過、ろ液の濃縮、及び乾燥 により、粗製油又は粗固体を得た。シリカゲルカラム上でさらに精製し(２〜４ ％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃、０．２％ＮＨ₄ＯＨ)、最終生成物を得た。 調製３ 式１３の上記化合物１００ｍｇを、ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ（８：１）に溶解した。 アジ化ナトリウム（７当量）と塩化アンモニウム（５．５当量）を添加し、溶液 を２日間６０℃に加熱した。反応を、５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ₃で停止し、３ ×５０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させることにより、後処 理した。ろ過、ろ液の濃縮、及び乾燥により、粗製油又は粗固体を得た。シリカ ゲルカラム上でさらに精製し(２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃、０．２％ＮＨ₄ＯＨ)、 最終生成物を得た。 調製４ 式１３の上記化合物１５０〜２５０ｍｇを、１〜２ｍＬのＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ又は ＭｅＯＨに溶解した。これに、表１に特定したＲ置換基に対応するヘテロ芳香族 試薬（１０〜５０当量）と触媒量（２０ｍｇ）のピリジニウムヒドロクロリドを 添加した。反応混合物を１〜３日間４５〜５０℃に加熱した。次に、反応を１０ ０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ₃で停止、３×２５ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出、Ｎａ₂ＳＯ₄ 上で乾燥、ろ過、及び濃縮して固体を得た。該固体を１００ｍＬのＥｔＯＡ ｃに再溶解し、３×２５ｍＬの２Ｎ ＮａＯＨで洗浄して過剰の試薬を除去した 。シリカゲルカラム上でさらに精製し(２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃、０．２％ ＮＨ₄ＯＨ)、最終生成物を得た。 調製５ 式１３の上記化合物５０ｍｇを、表１に特定したＲ置換基に対応するアミン１ ｍＬに溶解した。少量の１すくいの中性アルミナを添加し、混合物を室温で７日 間攪拌した。反応は、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）(珪藻土)に通してろ過すること により後処理し、濃縮して粗固体にした。シリカゲルカラム上でさらに精製し( ５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃、０．２％ＮＨ₄ＯＨ)、最終生成物を得た。 調製６ 式１３の上記化合物２７０ｍｇを４ｍＬのベンゼンに溶解した。これに、過剰 のＫ₂ＣＯ₃と０．５ｍＬのチオールを加えた。この混合物を室温で１６時間攪拌 した。反応を１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ₃で停止、３×２５ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂ で抽出、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥、ろ過、及び濃縮して固体を得た。シリカゲルカラ ム上でさらに精製し(２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃、０．２％ＮＨ₄ＯＨ)、最終生成 物を得た。 調製７ 式１３の上記化合物２５０ｍｇを０．５ｍＬのビス（２−ヒドロキシエチル） アミンと２ｍＬの２−プロパノールに、封管中で溶解した。触媒量（２０ｍｇ） のピリジニウムヒドロクロリドを添加し、該溶液を７日間７５℃に加熱した。反 応を５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ₃で停止し、３×５０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し 、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥することにより後処理した。ろ過、ろ液の濃縮、及び乾燥 により粗製油又は粗固体を得た。シリカゲルカラム上でさらに精製し(２％Ｍｅ ＯＨ／ＣＨＣｌ₃、０．２％ＮＨ₄ＯＨ)、最終生成物を得た。 以下の実施例３３〜６８で、以下の式９の一般構造を有する化合物の調製法を 説明する。式中、Ｒは実施例中に定義の通りである。 実施例３３ Ｒ⁴がＨである式４の化合物（０．０５９ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（ ２ｍＬ）に溶かした溶液（０℃）に、Ｅｔ₂Ｏに溶かした臭化アリルマグネシウ ム（１．０Ｍ、０．５ｍＬ）を加えた。０℃で２時間攪拌後、室温で１２時間攪 拌を続けた。反応を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）とＥｔＯＡ ｃ（２０ｍＬ）で希釈した。分離後、水性層をＥｔＯＡｃで洗浄した(２×１５ ｍＬ)。合わせた有機抽出物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ） と塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、真空下で濃縮した。Ｍ ｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＮＨ₄ＯＨ（６：９３：１〜１０：８９：１）を用いたシ リカゲルクロマトグラフィーにより、Ｒがアリルである式９の化合物０．０１１ ｇ（収率１８％）を得た。ＭＳ：７７６(ＴＳ)。 実施例３４ Ｒ⁴がＨである式４の化合物（０．０５９ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（ ３ｍＬ）溶液（０℃）に、ＴＨＦに溶かした臭化ビニルマグネシウム（１．０Ｍ 、０．５６ｍＬ）を加えた。０℃で１時間、室温で１時間攪拌後、反応混合物を 、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希 釈した。分離後、水性層をＥｔＯＡｃで洗浄した(３×１０ｍＬ)。合わせた有機 抽出物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１５ｍＬ）と塩水（２０ｍＬ）で 洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、真空下で濃縮した。ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂： ＮＨ₄ＯＨ（６：９３：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、Ｒ がビニルである式９の化合物０．０１６ｇ（収率２６％）を得た。ＭＳ：７６２ (ＦＡＢ)。 実施例３５ ＭｇＣｌ₂（０．０９５ｇ、１ｍｍｏｌ）とＤＭＥ（１ｍＬ）を含むフラスコ （０℃）に、２−チエニルリチウム（１．０Ｍ、１．０ｍＬ）を加えた。０．５ 時間後、Ｒ⁴がＨである式４の化合物のＤＭＥ（２ｍＬ）溶液を導入し、０℃で １時間、次いで室温で０．５時間攪拌を続けた。反応混合物を炭酸水素ナトリウ ムの飽和水溶液（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した。分離後、水 性層をＥｔＯＡｃで洗浄した(３×１０ｍＬ)。合わせた有機抽出物を炭酸水素ナ トリウムの飽和水溶液（１５ｍＬ）と塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上 で乾燥させ、真空下で濃縮した。ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＮＨ₄ＯＨ（６：９３ ：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、Ｒが２−チエニルである 式９の化合物０．０１２ｇ（収率１５％）を得た。ＭＳ：８１７(ＴＳ)。 実施例３６ Ｒ⁴がＨである式４の化合物（０．１４７ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１ ０ｍＬ）溶液（０℃）に、ＴＨＦに溶かした臭化エチニルマグネシウム（０．５ Ｍ、２．８ｍＬ）を加えた。０℃で１時間、室温で１時間攪拌後、反応混合物を 、水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）で希釈した。分離後、水性層をＥｔ ＯＡｃで洗浄した(３×２５ｍＬ)。合わせた有機抽出物を、炭酸水素ナトリウム の飽和水溶液（３０ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥さ せ、真空下で濃縮した。ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＮＨ₄ＯＨ（６：９３：１〜１ ０：８９：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、Ｒがエチニルで ある式９の化合物０．０６８ｇ（収率４５％）を得た。ＭＳ：７５９(ＡＰＩ)。 実施例３７ Ｒ⁴がＨである式４の化合物（０．２２０ｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１ ５ｍＬ）溶液（０℃）に、ＴＨＦに溶かした臭化１−メチル−１−プロペニルマ グネシウム（０．５Ｍ、４．２ｍＬ）を加えた。室温で３時間攪拌後、反応混合 物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ） で希釈した。分離後、水性層をＥｔＯＡｃで洗浄した(３×１０ｍＬ)。合わせた 有機抽出物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２５ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、真空下で濃縮した。ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃ ｌ₂：ＮＨ₄ＯＨ（６：９３：１〜１０：８９：１）を用いたシリカゲルクロマト グラフィーにより、Ｒが１−メチル−１−プロペニルである式９の化合物０．０ ６８ｇ（収率２６％）を得た。ＭＳ：７９０(ＡＰＩ)。 実施例３８ 臭化ブチルマグネシウムのＴＨＦ溶液（２．０Ｍ、１．０ｍＬ）(０℃)に、メ チルプロパルギルエーテル（０．１５４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３ｍＬ ）溶液を加えた。０℃で０．５時間攪拌後、Ｒ⁴がＨである式４の化合物（０． １４７ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（７ｍＬ）溶液を加えた。０℃で０．５時 間、室温で４時間攪拌後、反応混合物を、水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍ Ｌ）で希釈した。分離後、水性層をＥｔＯＡｃで洗浄した(３×２０ｍＬ)。合わ せた有機抽出物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）と塩水（２５ ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、真空下で濃縮した。ＭｅＯＨ：ＣＨ₂ Ｃｌ₂：ＮＨ₄ＯＨ（６：９３：１〜１０：８９：１）を用いたシリカゲルクロ マトグラフィーにより、Ｒが３−メトキシ−１−プロピニルである式９の化合物 ０．０８１ｇ（収率５０％）を得た。ＭＳ：８０３(ＡＰＩ)。 実施例３９ 臭化メチルマグネシウムのＥｔ₂Ｏ溶液（３．０Ｍ、１．８ｍＬ）(０℃)に、 １−ジメチルアミノ−２−プロピン（０．１５４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ (５ｍＬ)溶液を加えた。０℃で６時間攪拌後、Ｒ¹³がＨである式４の化合物(０ ．１４７ｇ、０．２ｍｍｏｌ)のＤＭＥ（１０ｍＬ）溶液を室温で加えた。室温 で３時間攪拌後、反応混合物を、水（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希 釈した。分離後、水性層をＥｔＯＡｃで洗浄した(３×５０ｍＬ)。合わせた有機 抽出物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（４０ｍＬ）と塩水（５０ｍＬ）で 洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、真空下で濃縮した。ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂： ＮＨ₄ＯＨ（６：９３：１〜８：９１：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフ ィーにより、Ｒが３−ジメチルアミノ−１−プロピニルである式９の化合物０． １４０ｇ（収率５７％）を得た。ＭＳ：８１７(ＡＰＩ)。 実施例４０ 臭化メチルマグネシウムをＥｔ₂Ｏ（３．０Ｍ、１．８ｍＬ）とＤＭＥ（１ｍ Ｌ）に溶かした溶液（０℃）に、２−エチニルピリジン（０．１８６ｇ、１．８ ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２ｍＬ）溶液を加えた。０℃で１時間、室温で１時間攪拌 後、Ｒ⁴がＨである式４の化合物（０．１１０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ （７ｍＬ）溶液を室温で加えた。室温で３時間攪拌後、反応混合物を、水（２０ ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈した。分離後、水性層をＥｔＯＡｃで洗 浄した(３×３０ｍＬ)。合わせた有機抽出物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶 液（５０ｍＬ）と塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、真空下 で濃縮した。ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＮＨ₄ＯＨ（６：９３：１〜１０：８９： １）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、Ｒが２−ピリジルエチニル である式９の化合物０．０６６ｇ（収率５３％）を得た。ＭＳ：８３６(ＡＰＩ) 。 実施例４１ ＭｇＢｒ₂（０．５５２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）とプロピニルリチウム（０．０ ６９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコ（０℃）に、ＴＨＦ（５ｍＬ）を 加えた。４時間後、Ｒ⁴がＨである式４の化合物（０．１１０ｇ、０．１５ｍｍ ｏｌ）のＤＭＥ（１０ｍＬ）溶液を室温で導入し、攪拌を３時間続けた。反応混 合物を、水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。分離後、水性層 をＥｔＯＡｃで洗浄した(３×４０ｍＬ)。合わせた有機抽出物を、炭酸水素ナト リウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）と塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で 乾燥させ、真空下で濃縮した。ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＮＨ₄ＯＨ（６：９３： １〜７：９２：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、Ｒが１−プ ロピニルである式９の化合物０．０６０ｇ（収率５２％）を得た。ＭＳ：８１７ (ＴＳ)。 実施例４２ 臭化メチルマグネシウムのＥｔ₂Ｏ溶液（３．０Ｍ、０．６ｍＬ）(０℃)に、 ブロパルギルアルコール（０．３４６ｍＬ、０．２８９ｇ、２．２５ｍｍｏｌ） のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。０℃で３時間攪拌後、Ｒ⁴がＨである式４の 化合物（０．１１０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１０ｍＬ）溶液を室温で 加えた。室温で２時間攪拌後、反応混合物を、水（３５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５ ０ｍＬ）で希釈した。分離後、水性層をＥｔＯＡｃで洗浄した(３×４０ｍＬ)。 合わせた有機抽出物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(５０ｍＬ)と塩水(５ ０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、真空下で濃縮した。ＭｅＯＨ：Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂：ＮＨ₄ＯＨ（６：９３：１〜１５：８４：１）を用いたシリカゲルク ロマトグラフィーにより、Ｒが３−ヒドロキシ−１−プロピニルである式９の化 合物０．０３８ｇ（収率３２％）を得た。ＭＳ：７９０(ＡＰＩ)。 実施例４３ 実施例４２で得た化合物のイソプロパノール（８ｍＬ）溶液に、パラジウム触 媒（２０ｍｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ）を加えた。反応容器を水素でフラッシュ及び充 填して(５０ｐｓｉ)、室温で２４時間振とうした。反応混合物の一部をＣｅｌｉ ｔｅ（登録商標）に通してろ過し、真空下で濃縮して、Ｒが３−ヒドロキシ−１ −プロペニルである式９の化合物を得た。ＭＳ：７９１(ＡＰＩ)。 実施例４４ 実施例４３の残りの溶液にパラジウム触媒（２０ｍｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ）を加 え、反応容器を水素でフラッシュ及び充填して(５０ｐｓｉ)、室温で４８時間振 とうした。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通してろ過し、真空下で濃 縮した。ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＮＨ₄ＯＨ（６：９３：１〜８：９１：１）を 用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、Ｒが３−ヒドロキシプロピルであ る式９の化合物０．０１８ｇ（収率５７％）を得た。ＭＳ：７９３(ＡＰＩ)。 実施例４５ 実施例３８で得た標記化合物のイソプロパノール（８ｍＬ）溶液に、パラジウ ム触媒（１５ｍｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ）を加えた。反応容器を水素でフラッシュ及 び充填して(５０ｐｓｉ)、室温で２４時間振とうした。反応混合物の一部をＣｅ ｌｉｔｅ（登録商標）に通してろ過し、真空下で濃縮して、Ｒが３−メトキシ −１−プロペニルである式９の化合物を得た。ＭＳ：８０６(ＡＰＩ)。 実施例４６ 実施例４５の残りの溶液にパラジウム触媒（１５ｍｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ）を加 え、反応容器を水素でフラッシュ及び充填して(５０ｐｓｉ)、室温で４８時間振 とうした。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通してろ過し、真空下で濃 縮した。ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＮＨ₄ＯＨ（６：９３：１〜７：９２：１）を 用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、Ｒが３−メトキシ−プロピルであ る式９の化合物０．０１７ｇ（収率７３％）を得た。ＭＳ：８０８(ＡＰＩ)。 実施例４７ Ｒ⁴がベンジルオキシカルボニルである式４の化合物（０．５２０ｇ、０．６ ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（６ｍＬ）とＴＭＥＤＡ（２ｍＬ）に溶かした溶液（−４０ ℃）に、プロピニルリチウム（０．４１４ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を加えた。−４ ０℃で２．５時間攪拌後、反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液（３０ ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。分離後、水性層をＥｔＯＡｃで洗 浄した(３×１０ｍＬ)。合わせた有機抽出物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶 液（２５ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、真空下 で濃縮した。ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＮＨ₄ＯＨ（４：９５．６：０．４〜６： ９３．６：０．４）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、溶出の速い ジアステレオマー０．１５７ｇ（収率２９％）を、溶出の遅いジアステレオマー ０．０７１ｇ(収率１３％)、及びジアステレオマー混合物０．０７０ｇ（収率１ ３％）と共に得た。 溶出の速いジアステレオマー（０．１５７ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ （５ｍＬ）溶液を３０℃で６日間攪拌した。真空下で濃縮後、ＭｅＯＨ：ＣＨ₂ Ｃｌ₂：ＮＨ₄ＯＨ（４：９５．６：０．４〜６：９３．６：０．４）を用いたシ リカゲルクロマトグラフィーにより、Ｃ−４”炭素における配置が次式のような 、Ｒが１−プロピニルである式９の化合物０．１０２ｇ（収率７８％）を得た。 ＭＳ：７７４(ＡＰＩ)。 溶出の遅いジアステレオマー（０．０７１ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯ Ｈ（３ｍＬ）溶液を３０℃で６日間攪拌した。真空下で濃縮後、ＭｅＯＨ：ＣＨ₂ Ｃｌ₂：ＮＨ₄ＯＨ（４：９５．６：０．４〜６：９３．６：０．４）を用いた シリカゲルクロマトグラフィーにより、実施例４１の化合物で説明したのと同一 の物質０．０４１ｇ（収率６８％）を得た。すなわち、Ｒが１−プロピニルで、 Ｃ−４”炭素における配置が次式のような式９の化合物である[ＭＳ：７７４(Ａ ＰＩ)]。 実施例４８ トリメチルスルホニウムテトラフルオロボレート（１．０３ｇ、６．３ｍｍｏ ｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）中に懸濁した液（−１０℃）に、ＫＨＭＤＳ（１．２ ０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃未満で０．５時間攪拌後、反応容器を− ７８℃に冷却し、Ｒ¹³がベンジルオキシカルボニルである式４の化合物（２．６ ０ｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１０ｍＬ）溶液を加えた。０．５時間後、反応混 合物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ） で希釈した。分離後、水性層をＥｔＯＡｃで洗浄した(３×３０ｍＬ)。合わせた 有機抽出物を塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、真空下で濃 縮した。ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＮＨ₄ＯＨ（２：９７．６：０．４〜４：９５ ．５：０．４）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、Ｒ⁴がベンジル オキシカルボニルである式５の化合物０．８３４ｇ（収率３２％）を得た[ＭＳ ：８８１(ＡＰＩ)]。 実施例４９ 実施例４８の化合物（０．１７６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ） 溶液を（５０℃で４日間攪拌した。濃縮後、ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＮＨ₄ＯＨ （４：９５．６：０．４〜６：９３．５：０．４）を用いたシリカゲルクロマト グラフィーにより、Ｒ⁴が水素で、Ｃ−４”におけるエポキシド部の配置が次式 のような式５の化合物０．１０７ｇ（収率７２％）を得た[ＭＳ：７４８(ＡＰＩ )]。 実施例５０ 実施例４８の化合物(０．１７６ｇ、０．２ｍｍｏｌ)と、ヨウ化カリウム(２ ．３２ｇ、１４ｍｍｏｌ)と、シクロプロピルアミン（２．４３ｍＬ、２．００ ｇ、３５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶かした溶液を５０℃で２日間攪 拌した。濃縮後、残渣を水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した 。分離後、水性層をＥｔＯＡｃで洗浄した(３×５０ｍＬ)。合わせた有機抽出物 を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）と塩水（４０ｍＬ）で洗浄し 、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、真空下で濃縮した。ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＮＨ₄ ＯＨ（４：９５．６：０．４〜６：９３．５：０．４）を用いたシリカゲルクロ マトグラフィーにより、Ｒがシクロプロピルアミノメチルで、Ｃ−４”炭素にお ける配置が次式のような式９の化合物０．３７７ｇ（収率６９％）を得た[ＭＳ ：８０５(ＡＰＩ)]。 実施例５１ 実施例４８の化合物（０．１７６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）と、ヨウ化テトラブチ ルアンモニウム（０．７３９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）と、ブチルアミン（０．３９ ５ｍＬ、０．２９３ｇ、４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かした溶液を５ ０℃で２日間攪拌した。濃縮後、残渣を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ ）に溶解した。分離後、水性層をＥｔＯＡｃで洗浄した(３×２０ｍＬ)。合わせ た有機抽出物を塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、真空下で 濃縮した。ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＮＨ₄ＯＨ（４：９５．６：０．４〜６：９ ３．５：０．４）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、Ｒがプロピル アミノメチルで、Ｃ−４”炭素における配置が次式のような式９の化合物０．０ ８８ｇ（収率５４％）を得た[ＭＳ：８２１(ＡＰＩ)]。 実施例５２ Ｒ⁴がベンジルオキシカルボニルで、Ｃ−９ａの窒素に結合した水素がベンジ ルオキシカルボニルで置換された式４の化合物（０．５００ｇ、０．４９９ｍｍ ｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液（０℃）に、Ｅｔ₂Ｏ中の臭化メチルマグネシ ウム（３．０Ｍ、１．２ｍＬ）を加えた。２０分後、反応をＥｔＯＡｃ（３０ｍ Ｌ）と水（５０ｍＬ）で希釈した。分離後、水性層をＥｔＯＡｃで洗浄した(３ ×３５ｍＬ)。合わせた有機抽出物を、炭酸水素ナトリウムの１０％水溶液（１ ００ｍＬ）と塩水（１２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、真空下で 濃縮し、０．５００ｇ（収率９８％）のオフホワイト泡沫を得た[ＭＳ：１０１ ７，８４５(ＡＰＩ)]。 上記化合物（０．５００ｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（５０ ｍＬ）溶液にパラジウム触媒（０．２５０ｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ）を加えた。反応 容器を水素でフラッシュ及び充填して(５０ｐｓｉ)、室温で４８時間振とうした 。追加のパラジウム触媒（０．２５０ｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ）を加え、水素添加を ５０ｐｓｉで２４時間続けた。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して ろ過し、真空下で濃縮した。得られた油状物をイソプロパノール（５０ｍＬ）に 溶解し、パラジウム触媒（０．３１２ｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ）を加え、水素添加を ５０ｐｓｉで２４時間続けた。追加のパラジウム触媒（０．１７０ｇ、１０％ Ｐｄ／Ｃ）を加え、水素添加を５０ｐｓｉで２４時間続けた。反応混合物をＣｅ ｌｉｔｅ（登録商標）に通してろ過し、真空下で濃縮した。ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃ ｌ₂：ＮＨ₄ＯＨ（８：９１：１〜１０：８９：１）を用いたシリカゲルクロマト グラフィーにより、Ｒがメチルで、Ｃ−４”炭素における配置が次式のような式９ の化合物０．１２０ｇ（収率３３％）を得た[ＭＳ：７４９(ＡＰＩ)]。 実施例５３ Ｒ⁴がベンジルオキシカルボニルで、Ｃ−９ａの窒素に結合した水素がベンジ ルオキシカルボニルで置換された式４の化合物（０．１０１ｇ、０．１０１ｍｍ ｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液（−７８℃）に、ＴＨＦ中の臭化フェニルマグネ シウム（１．０１Ｍ、１．０ｍＬ）を加えた。１５分後、０℃で１時間、次いで 室温で１２時間攪拌を続けた。反応を炭酸水素ナトリウムの１０％水溶液（１０ ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。分離後、水性層をＥｔＯＡｃで洗 浄した(３×１５ｍＬ)。合わせた有機抽出物を、炭酸水素ナトリウムの１０％水 溶液（２０ｍＬ）と塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、真空 下で濃縮した。ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＮＨ₄ＯＨ（５：９４：１〜２５：７４ ：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、０．０４８ｇ（収率４５ ％）の白色泡沫を得た[ＭＳ：１０８０(ＬＳＩＭＳ)]。 上記化合物（０．０２４ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ） 溶液にパラジウム触媒（０．０２４ｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ）を加えた。反応容器を 水素でフラッシュ及び充填して(５０ｐｓｉ)、室温で２４時間振とうした。反応 混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通してろ過し、真空下で濃縮した。ＭｅＯ Ｈ：ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＮＨ₄ＯＨ（５：９４．５：１〜１０：８９：１）を用いたシ リカゲルクロマトグラフィーにより、Ｒがフェニルである式９の化合物０．０１ ０ｇ（収率２８％）を得た[ＭＳ：８１１(ＬＳＩＭＳ)]。 実施例５４ 実施例５３で用いた出発化合物（０．３００ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ （３ｍＬ）溶液（０℃）に、ＴＨＦ中の塩化ｎ−ブチルマグネシウム（２．０Ｍ 、１．５ｍＬ）を加えた。２０分後、反応を水とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈 した。分離後、水性層をＥｔＯＡｃで洗浄した(３×５０ｍＬ)。合わせた有機抽 出物を、炭酸水素ナトリウムの１０％水溶液（５０ｍＬ）と塩水（５５ｍＬ）で 洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、真空下で濃縮し、０．２９５ｇ（収率９３％ ）のオフホワイト泡沫を得た[ＭＳ：１０６０(ＦＡＢ)]。 上記化合物（０．０８７ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１５ ｍＬ）溶液に、パラジウム触媒（０．０８７ｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ）を加えた。反 応容器を水素でフラッシュ及び充填して(５０ｐｓｉ)、室温で２４時間振とうし た。追加のパラジウム触媒（０．０８７ｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ）を加え、水素添加 を５０ｐｓｉで６０時間続けた。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通し てろ過し、真空下で濃縮した。ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＮＨ₄ＯＨ（５：９４． ５：０．５〜１０：８９：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、 Ｒがｎ−ブチルである式９の化合物０．０１０ｇ（収率２８％）を得た。ＭＳ： ７９２(ＡＰＩ)。 実施例５５ 実施例５３で用いた出発化合物（０．２００ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ （２ｍＬ）溶液（０℃）に、ＴＨＦ中の臭化エチルマグネシウム（１．０Ｍ、２ ．０ｍＬ）を加えた。２０分後、反応を水とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した 。分離後、水性層をＥｔＯＡｃで洗浄した(３×３０ｍＬ)。合わせた有機抽出物 を、炭酸水素ナトリウムの１０％水溶液（５０ｍＬ）と塩水（５５ｍＬ）で洗浄 し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、真空下で濃縮した。ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＮＨ₄ ＯＨ（５：９４．５：０．５〜２０：７９：１）を用いたシリカゲルクロマト グラフィーにより、０．０７９ｇ（収率３８％）の白色泡沫を得た[ＭＳ：１０ ３３(ＬＳＩＭＳ)]。 上記化合物（０．０７９ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ） 溶液に、パラジウム触媒（０．０３５ｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ）を加えた。反応容器 を水素でフラッシュ及び充填して(５０ｐｓｉ)、室温で２４時間振とうした。 追加のパラジウム触媒（０．０３６ｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ）を加え、水素添加を５ ０ｐｓｉで２４時間続けた。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通してろ 過して、真空下で濃縮し、Ｒがエチルである式９の化合物０．０５６ｇ（収率９ ６％）を得た。ＭＳ：７６３(ＴＳ)。 実施例５６ 実施例５３で用いた出発化合物（０．３００ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ （３ｍＬ）溶液（０℃）に、ＴＨＦ中の塩化イソプロペニルマグネシウム（０． ５Ｍ、６．０ｍＬ）を加えた。２０分後、反応を水とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で 希釈した。分離後、水性層をＥｔＯＡｃで洗浄した(３×３０ｍＬ)。合わせた有 機抽出物を、炭酸水素ナトリウムの１０％水溶液（５０ｍＬ）と塩水（５５ｍＬ ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、真空下で濃縮した。ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃ ｌ₂：ＮＨ₄ＯＨ（３：９６．９：０．１〜２０：７９．９：０．１）を用いたシ リカゲルクロマトグラフィーにより、０．０６３ｇ（収率２０％）の白色泡沫を 得た[ＭＳ：１０４５(ＬＳＩＭＳ)]。 上記化合物（０．１５０ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ） 溶液に、パラジウム触媒（０．０７５ｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ）を加えた。反応容器 を水素でフラッシュ及び充填して(５０ｐｓｉ)、室温で２４時間振とうした。追 加のパラジウム触媒（０．０７５ｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ）を加え、水素添加を５０ ｐｓｉで２４時間続けた。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通してろ過 し、真空下で濃縮した。ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＮＨ₄ＯＨ（６：９３：１〜１ ０：８９：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、Ｒがイソプロペ ニルである式９の化合物０．０２４ｇ（収率１９％）を得た。ＭＳ：７７５(Ｔ Ｓ)。 実施例５７ 実施例５３で用いた出発化合物（０．７５０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ （１２ｍＬ）溶液（０℃）に、ＴＨＦ中の塩化アリルマグネシウム（２．０Ｍ、 ３．０ｍＬ）を加えた。１５分後、反応を水とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し た。分離後、水性層をＥｔＯＡｃで洗浄した(３×５０ｍＬ)。合わせた有機抽出 物を、炭酸水素ナトリウムの１０％水溶液（１００ｍＬ）と塩水（１００ｍＬ） で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、真空下で濃縮した。ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂ ：ＮＨ₄ＯＨ（６：９３：１〜１５：８４：１）を用いたシリカゲルクロマトグ ラフィーにより、０．５３０ｇ（収率６８％）のオフホワイト泡沫を得た[ＭＳ ：１０４４，９１０(ＡＰＩ)]。 上記化合物（０．３５０ｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１０ ０ｍＬ）溶液に、パラジウム触媒（０．１７５ｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ）を加えた。 反応容器を水素でフラッシュ及び充填して(５０ｐｓｉ)、室温で２４時間振とう した。追加のパラジウム触媒（０．１５０ｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ）を加え、水素添 加を５０ｐｓｉで２４時間続けた。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通 してろ過し、真空下で濃縮した。ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＮＨ₄ＯＨ（６：９３ ：１〜１０：８９：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、Ｒがプ ロピルである式９の化合物０．１４８ｇ（収率５７％）を得た。ＭＳ：７７８( ＡＰＩ)。 実施例５８ 実施例５３で出発物質として用いた化合物（０．７５０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液（０℃）に、ＴＨＦ中の塩化アリルマグネシウム（ ２．０Ｍ、３．０ｍＬ）を加えた。１５分後、反応を水とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ ）で希釈した。分離後、水性層をＥｔＯＡｃで洗浄した(３×５０ｍＬ)。合わせ た有機抽出物を、炭酸水素ナトリウムの１０％水溶液（１００ｍＬ）と塩水（１ ００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、真空下で濃縮した。ＭｅＯＨ： ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＮＨ₄ＯＨ（６：９３：１〜１５：８４：１）を用いたシリカゲル クロマトグラフィーにより、０．５３０ｇ（収率６８％）のオフホワイト泡沫を 得た[ＭＳ：１０４４(ＡＰＩ)]。 上記化合物（０．１０４ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）と（１Ｓ）−（＋）−１０ −カンフルスルホン酸（０．０４６ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍ Ｌ）溶液を−７８℃に冷却し、濃青色が持続するまでオゾンで処理した。反応を 酸素でパージし、ジメチルスルフィド（０．１３ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）とピ リジン（０．２０ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）を添加して攪拌を１２時間続けた。 ＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍＬ）と炭酸水素ナトリウムの１０％水溶液（１０ｍＬ）を加 え、層を分離させて、水性層をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した(３×３０ｍＬ)。合わせた 有機抽出物を、炭酸水素ナトリウムの１０％水溶液（５０ｍＬ）と塩水（５０ｍ Ｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、真空下で濃縮した。ＭｅＯＨ：ＣＨ₂ Ｃｌ₂：ＮＨ₄ＯＨ（６：９３：１〜１０：８９：１）を用いたシリカゲルクロマ トグラフィーにより、０．０２４ｇ（収率２３％）のオフホワイト泡沫を得た[ ＭＳ：９１２(ＡＰＩ)]。 上記化合物（０．０２２ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液 に、水素化ホウ素ナトリウム（０．００１ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。 追加の水素化ホウ素ナトリウム（０．００４ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を３時間か けて加えた。反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍＬ）と炭酸水素ナトリウムの１０ ％水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。分離後、水性層をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した(３ ×３０ｍＬ)。合わせた有機抽出物を、炭酸水素ナトリウムの１０％水溶液（５ ０ｍＬ）と塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、真空下で濃縮 し、０．０２２ｇ（収率１００％）の黄色泡沫を得た[ＭＳ：９１４(ＡＰＩ)]。 上記化合物（０．０２２ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１０ ｍＬ）溶液に、パラジウム触媒（０．０１２ｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ）を加えた。反 応容器を水素でフラッシュ及び充填して(５０ｐｓｉ)、室温で２４時間振とうし た。追加のパラジウム触媒（０．０２０ｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ）を加え、水素添加 を５０ｐｓｉで２４時間続けた。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通し てろ過し、真空下で濃縮した。ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＮＨ₄ＯＨ（８：９１： １〜１０：８９：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、Ｒが２− ヒドロキシエチルである式９の化合物０．００５ｍｇ（収率２３％）を得た。Ｍ Ｓ：７７９(ＡＰＩ)。 実施例５９ 実施例５３で用いた出発化合物（０．７５０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ （１２ｍＬ）溶液（０℃）に、ＴＨＦ中の塩化アリルマグネシウム（２．０Ｍ、 ３．０ｍＬ）を加えた。１５分後、反応を水とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し た。分離後、水性層をＥｔＯＡｃで洗浄した(３×５０ｍＬ)。合わせた有機抽出 物を、炭酸水素ナトリウムの１０％水溶液（１００ｍＬ）と塩水（１００ｍＬ） で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、真空下で濃縮した。ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂ ：ＮＨ₄ＯＨ（６：９３：１〜１５：８４：１）を用いたシリカゲルクロマトグ ラフィーにより、０．５３０ｇ（収率６８％）のオフホワイト泡沫を得た[ＭＳ ：１０４４(ＡＰＩ)]。 上記化合物（０．１０４ｇ０．１００ｍｍｏｌ）と（１Ｓ）−（＋）−１０− カンフルスルホン酸（０．０４６ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ ）溶液を−７８℃に冷却し、濃青色が持続するまでオゾンで処理した。反応を酸 素でパージし、ジメチルスルフィド（０．１３ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）とピリ ジン（０．２０ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）を添加して攪拌を１２時間続けた。Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂（３０ｍＬ）と炭酸水素ナトリウムの１０％水溶液（１０ｍＬ）を加え 、層を分離させて、水性層をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した(３×３０ｍＬ)。合わせた有 機抽出物を、炭酸水素ナトリウムの１０％水溶液（５０ｍＬ）と塩水（５０ｍＬ ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、真空下で濃縮した。ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃ ｌ₂：ＮＨ₄ＯＨ（６：９３：１〜１０：８９：１）を用いたシリカゲルクロマト グラフィーにより、０．０２４ｇ（収率２３％）のオフホワイト泡沫を得た[Ｍ Ｓ：９１２(ＡＰＩ)]。 上記化合物（０．０５７ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１５ ｍＬ）溶液に、パラジウム触媒（０．０４０ｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ）を加えた。反 応容器を水素でフラッシュ及び充填して(５０ｐｓｉ)、室温で２４時間振とうし た。追加のパラジウム触媒（０．０４０ｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ）を加え、水素添加 を５０ｐｓｉで２４時間続けた。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通し てろ過し、真空下で濃縮した。ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＮＨ₄ＯＨ（６：９３： １〜１０：８９：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、Ｒがホル ミルメチルである式９の化合物０．０１０ｇ（収率１５％）を得た。ＭＳ：７７ ７(ＡＰＩ)。 実施例６０ ２−ブロモピリジン（０．４７４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶 液（−７８℃）に、ｎ−ブチルリチウム（３．０Ｍ、１．２ｍＬ）(−７８℃)を 加えた。４０分後、溶液を、ドライアイスジャケットで冷却したカニューレを 通して、ＭｇＣｌ₂（０．４２８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）とエーテル（４ｍＬ）を 含むフラスコ（−７８℃）に移した。１５分後、Ｒ⁴がベンジルオキシカルボニ ルである式４の化合物（０．２６０ｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶 液（−７８℃）を導入し、攪拌を続けながら数時間かけて反応を室温にまで上昇 させた。３．５時間後、反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍ Ｌ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。分離後、水性層をＥｔＯＡｃで洗浄 した(３×５０ｍＬ)。合わせた有機抽出物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液 （５０ｍＬ）と塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、真空下で 濃縮した。ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＮＨ₄ＯＨ（６：９３．３：０．７〜１０： ８９：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、Ｒが２−ピリジルで ある式９の化合物０．０２３ｇ（収率９．５％）を得た。ＭＳ：８１２(ＡＰＩ) 。 実施例６１ ジエチルエーテル（１５ｍＬ）に溶かしたｎ−ブチルリチウム（３．０Ｍ、１ ．６２ｍＬ）(−７８℃)を含む丸底フラスコに、冷却した（−７８℃）３−ブロ モピリジン（０．７９０ｇ、５ｍｍｏｌ）を、ドライアイスジャケットで冷却し たカニューレを通して加えた。−７８℃で攪拌を３５分間続けた。ジエチルエー テル（３ｍＬ）中に懸濁したＭｇＢｒ₂ジエチルエーテレアート(ethereatc)（０ ．１１４ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）懸濁液（−７８℃）を、ドライアイスジャケ ットで冷却したカニューレを通して３−ピリジルリチウム溶液に加えた。Ｒ⁴が ベンジルオキシカルボニルである式４の化合物（０．３４７ｇ、０．４００ｍｍ ｏｌ）のジエチルエーテル（３ｍＬ）溶液（−７８℃）をカニューレを通して導 入した。攪拌を−７８℃で２時間続け、その後３時間かけて徐々に０℃に上昇さ せた。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ （３０ｍＬ）で希釈した。分離後、水性層をＥｔＯＡｃで洗浄した(３×５０ｍ Ｌ)。合わせた有機抽出物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）と 塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、真空下で濃縮した。Ｍｅ ＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＮＨ₄ＯＨ（４：９５．４：０．６〜２０：７９：１）を用 いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、０．０７５ｇ（収率２６％）の白色 泡沫を得 た[ＭＳ：９４７，８１２(ＡＰＩ)]。 上記化合物（０．０７３ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（３０ ｍＬ）溶液に、パラジウム触媒（０．０７３ｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ）を加えた。反 応容器を水素でフラッシュ及び充填して(５０ｐｓｉ)、室温で４８時間振とうし た。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通してろ過し、真空下で濃縮した 。ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＮＨ₄ＯＨ（６：９３：１〜８：９１：１）を用いた シリカゲルクロマトグラフィーにより、Ｒが３−ピリジルである式９の化合物０ ．０３２ｇ（収率５１％）を得た。ＭＳ：８１２(ＡＰＩ)。 実施例６２ 臭化メチルマグネシウムのジエチルエーテル溶液（３．０Ｍ、１．８ｍＬ）( ０℃)に、５−ヘキシンニトリル（０．６３ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ （５ｍＬ）溶液を加えた。０℃で６時間攪拌後、Ｒ⁴がＨである式４の化合物（ ０．２２０ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１０ｍＬ）溶液を加え、０℃で ０．５時間、次いで室温で４時間攪拌を続けた。反応混合物を水（２０ｍＬ）と ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水性層をＥｔＯＡｃで洗浄 した(３×２０ｍＬ)。合わせた有機抽出物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液 （２０ｍＬ）と塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、真空下で 濃縮した。ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＮＨ₄ＯＨ（６：９３：１〜１０：８９：１ ）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、Ｒが６−シアノ−１−ペンチ ニルである式９の化合物０．０３５ｇ（収率１４％）を得た。ＭＳ：８２７(Ａ ＰＩ)。 実施例６３ 実施例４９の化合物（ただし、Ｒ⁴はベンジルオキシカルボニル）(０．１０１ ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ)のＤＭＥ（３ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ₄（１．０Ｍ、 ２．１ｍＬ）を一滴ずつ加えた。１０分後、反応混合物を、水(０．０４４ｍＬ) 、１５％ＮａＯＨ溶液(０．０４４ｍＬ)、水（０．１３２ｍＬ）の順で処理し、 次に室温で０．５時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（２ ０ｍＬ）で希釈した。分離後、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した(３×３０ｍＬ)。 合わせた有機抽出物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）と塩水（ ６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、真空下で濃縮した。Ｍ ｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＮＨ₄ＯＨ（３：９６．５：０．５〜３．５：９５：０． ５）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、Ｒがメチルで、Ｃ−４”炭 素における配置が次式のような式９の化合物０．０４２ｇ（収率４９％）を得た [ＭＳ：７４９(ＡＰＩ)]。 実施例６４ １−メチルイミダゾール（０．４１ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ ）溶液（−７８℃）に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、２．０２ｍｌ）を加え た。４５分後、−７８℃で該溶液をカニューレを通してＭｇＣｌ₂（０．７１ｇ 、７．４９ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（５ｍＬ）を含むフラスコ（０℃）に加えた。１ ．５時間後、０℃で、実施例５３で用いた出発化合物（０．５００ｇ、０．４９ ９ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２ｍＬ）溶液を導入し、０℃で１時間攪拌を続けた。反 応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ ０ｍＬ）で希釈した。分離後、水性層をＥｔＯＡｃで洗浄した(３×１００ｍＬ) 。合わせた有機抽出物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１００ｍＬ）と塩 水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、真空下で濃縮し、０．６ ６０ｇの黄色泡沫を得た[ＭＳ：９４９(ＡＰＩ)]。 上記化合物のイソプロパノール（６０ｍＬ）溶液に、パラジウム触媒（０．７ ００ｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ）を加えた。反応容器を水素でフラッシュ及び充填して (５０ｐｓｉ)、室温で２４時間振とうした。追加のパラジウム触媒（０．５００ ｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ）を加え、水素添加を５０ｐｓｉで２４時間続けた。反応混 合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通してろ過し、真空下で濃縮した。ＭｅＯＨ ：ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＮＨ₄ＯＨ（１：９８：１〜８：９１：１）を用いたシリカゲル クロマトグラフィーにより、Ｒが１−メチルイミダゾール−２−イルである式９ の化合物０．０５２ｇ（収率１３％）を得た。ＭＳ：８１６(ＡＰＩ)。 実施例６５ フラン（０．３４ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液（−７８℃ ）に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、１．９８ｍｌ）を加えた。０．５時間後 、−７８℃で該溶液を、ＭｇＣｌ₂（０．７１ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）とＴＨＦ （５ｍＬ）を含むフラスコ（０℃）に加えた。１．５時間後、０℃で、実施例５ ３で用いた出発化合物（０．５００ｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２ｍＬ ）溶液を導入し、０℃で１時間、次いで室温で１時間攪拌を続けた。反応混合物 を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ） で希釈した。分離後、水性層をＥｔＯＡｃで洗浄した(３×１００ｍＬ)。合わせ た有機抽出物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１００ｍＬ）と塩水（１０ ０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、真空下で濃縮した。ＭｅＯＨ：Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂：ＮＨ₄ＯＨ（１：９８：１〜８：９１：１）を用いたシリカゲルクロ マトグラフィーにより、０．０９６ｇ（収率２４％）の白色泡沫を得た［ＭＳ： ９３５(ＡＰＩ)]。 上記化合物のイソプロパノール（１５ｍＬ）溶液に、パラジウム触媒（０．１ ００ｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ）を加えた。反応容器を水素でフラッシュ及び充填して (５０ｐＳｉ)、室温で７２時間振とうした。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商 標）に通してろ過し、真空下で濃縮した。ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＮＨ₄ＯＨ（ １：９８：１〜８：９１：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、 Ｒが２−フリルである式９の化合物０．０５３ｇ（収率１３％）を得た。ＭＳ： ８０２(ＡＰＩ)。 実施例６６ Ｎ−メチルピロール（０．１８４ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ） 溶液（−７８℃）に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、０．９３ｍｌ）を加えた 。該溶液を１時間かけて室温に温め、次いで、カニューレを通してＭｇＣｌ₂（ ０．３２９ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）とＥｔ₂Ｏ（４ｍＬ）を含むフラスコ（室温 ）に加えた。１時間後、Ｒ⁴がベンジルオキシカルボニルである式４の化合物（ ０．２００ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を導入し、室温で ４５分間攪拌を続けた。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍ Ｌ）４とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。分離後、水性層をＥｔＯＡｃで洗 浄した (３×５０ｍＬ)。合わせた有機抽出物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（５ ０ｍＬ）と塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、真空下で濃縮 し、０．２９３ｇの黄色泡沫を得た[ＭＳ：９４９(ＡＰＩ)]。 上記化合物のイソプロパノール（３０ｍＬ）溶液に、パラジウム触媒（０．３ ２４ｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ）を加えた。反応容器を水素でフラッシュ及び充填して (５０ｐｓｉ)、室温で２４時間振とうした。追加のパラジウム触媒（０．３００ ｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ）を加え、水素添加を５０ｐｓｉで２４時間続けた。反応混 合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通してろ過し、真空下で濃縮した。ＭｅＯＨ ：ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＮＨ₄ＯＨ（６：９３：１〜８：９１：１）を用いたシリカゲル クロマトグラフィーにより、Ｒが１−メチル−２−ピロリルである式９の化合物 ０．０３３ｇ（収率１８％）を得た。ＭＳ：８１４(ＡＰＩ)。 実施例６７ 実施例３９に記載のように調製した未精製の化合物（０．４８０ｇ）のイソプ ロパノール（４０ｍＬ）溶液に酸化白金（０．１１５ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ） を加えた。反応容器を水素でフラッシュ及び充填して(５０ｐｓｉ)、室温で２４ 時間振とうした。反応混合物の一部をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通してろ過し 、真空下で濃縮して、Ｒが３−ジメチルアミノ−１−プロペニルである式９の化 合物を得た。ＭＳ：８１９(ＡＰＩ)。 実施例６８ 実施例６７の残りの溶液に酸化白金（０．０７６ｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）を 加え、反応容器を水素でフラッシュ及び充填して(５０ｐｓｉ)、室温で９６時間 振とうした。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通してろ過し、真空下で 濃縮した。ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＮＨ₄ＯＨ（４：９５：１〜６：９３：１） を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、Ｒが３−ジメチルプロピルであ る式９の化合物０．０６９ｇ（収率１５％）を得た。ＭＳ：８２１(ＡＰＩ)。表 ２ 実施例６９〜８１の化合物は、以下の式１０で表される一般式を有する。式中 のＲ置換基は以下の表に示す。実施例６９〜８２の化合物は、前述の実施例５０ 及び５１の手順に従って調製した。それぞれの反応時間は表に示す。表中、収率 と質量スペクトルのデータは最終生成物に適用される。

【手続補正書】 【提出日】平成１１年１２月１３日（１９９９．１２．１３） 【補正内容】 請求の範囲を、以下のように補正する。 『１．次式： ｛式中、Ｒ¹は、Ｈ、ヒドロキシ、又はメトキシ； Ｒ²は、ヒドロキシ； Ｒ³は、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニル、シ アノ、−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_nＲ⁸[式中、ｎは０〜２の整数]、−ＣＨ₂ＯＲ⁸、−ＣＨ₂ Ｎ（ＯＲ⁹）Ｒ⁸、−ＣＨ₂ＮＲ⁸Ｒ¹⁵、−（ＣＨ₂）_m(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、又は −（ＣＨ₂）_m（５〜１０員環のヘテロアリール）[式中、ｍは０〜４の整数]で、 前記Ｒ³基は、場合により１〜３個のＲ¹⁶基で置換されており； 又は、Ｒ²及びＲ³は、一緒になって以下に示すオキサゾリル環を形成し； Ｒ⁴は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、又はヒ ドロキシ保護基； Ｒ⁵は、−ＳＲ⁸、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｏ）Ｒ⁸[式中、ｎは０又は１]、Ｃ₁−Ｃ₁₀ アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニル、−（ＣＨ₂）_m(Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリール)、又は−（ＣＨ₂）_m（５〜１０員環のヘテロアリール）［式中 、ｍは０〜４の整数］で、前記Ｒ⁵基は、場合により１〜３個のＲ¹⁶基で置換さ れており； Ｒ⁶及びＲ⁷は、それぞれ独立してＨ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁ −Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、−（ＣＨ₂）_m(Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリール)、又は−（ＣＨ₂）_m（５〜１０員環のヘテロアリール）［式中 、ｍは０〜４の整数］； 各Ｒ⁸は、独立してＨ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀ アルキニル、−（ＣＨ₂）_qＣＲ¹¹Ｒ¹²（ＣＨ₂）_rＮＲ¹³Ｒ¹⁴[式中、ｑ及びｒは 、それぞれ独立して０〜３の整数、ただしｑ及びｒは両方同時に０ではない]、 −（ＣＨ₂）_m(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、又は−（ＣＨ₂）_m（５〜１０員環のヘテロ アリール）[式中、ｍは０〜４の整数]で、前記Ｒ⁸基は、Ｈを除いて、場合によ り１〜３個のＲ¹⁶基で置換されており； 又は、Ｒ⁸が−ＣＨ₂ＮＲ⁸Ｒ¹⁵の場合、Ｒ¹⁵とＲ⁸は、一緒になって４〜１０員 環の単環式もしくは多環式飽和環、又は５〜１０員環のヘテロアリール環を形成 してもよく、前記飽和及びヘテロアリール環は、場合により、Ｒ¹⁵及びＲ⁸が結 合している窒素のほかに、Ｏ、Ｓ、及び−Ｎ（Ｒ⁸）−から選ばれた１又は２個 のヘテロ原子を含み、前記飽和環は、場合により１又は２個の炭素一炭素二重結 合又は三重結合を含み、前記飽和及びヘテロアリール環は、場合により１〜３個 のＲ¹⁶基で置換されており； Ｒ⁹及びＲ¹⁰は、それぞれ独立してＨ又はＣ₁−Ｃ₆アルキル； Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、及びＲ¹⁴は、それぞれ独立してＨ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、 −（ＣＨ₂）_m(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、及び−（ＣＨ₂）_m（５〜１０員環のヘテロ アリール）[式中、ｍは０〜４の整数]から選ばれ、前記Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、及び Ｒ¹⁴基は、Ｈを除いて、場合により１〜３個のＲ¹⁶基で置換されており； 又は、Ｒ¹¹及びＲ¹³は、一緒になって−（ＣＨ₂）_p−［式中、ｐは０〜３の整 数］を形成する結果、場合により１又は２個の炭素−炭素二重結合又は三重結合 を含む４〜７員環の飽和環を形成し； 又は、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、一緒になって４〜１０員環の単環式もしくは多環式飽 和環、又は５〜１０員環のヘテロアリール環を形成し、前記飽和及びヘテロアリ ール環は、場合によりＲ¹³及びＲ¹⁴が結合している窒素のほかに、Ｏ、Ｓ、及び −Ｎ（Ｒ⁸）−から選ばれた１又は２個のヘテロ原子を含み、前記飽和環は、場 合により１又は２個の炭素−炭素二重結合又は三重結合を含み、前記飽和及びヘ テロアリール環は、場合により１〜３個のＲ¹⁶基で置換されており； Ｒ¹⁵は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、又はＣ₁−Ｃ₁₀アル キニルで、前記Ｒ¹⁵基は、場合により、ハロ及び−ＯＲ⁹から独立して選ばれる １〜３個の置換基で置換されており； 各Ｒ¹⁶は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ） Ｒ¹⁷、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ¹⁷、−ＮＲ⁶Ｃ （Ｏ）Ｒ⁷、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル 、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、−（ＣＨ₂）_m(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、及び−（ＣＨ₂）_m （５〜１０員環のヘテロアリール）[式中、ｍは０〜４の整数]から独立して選ば れ、前記アリール及びヘテロアリール置換基は、場合により、ハロ、シアノ、ニ トロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁷、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷、−Ｃ （Ｏ）ＯＲ¹⁷、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ¹⁷、−ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷ 、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、及びＣ₁−Ｃ₆アルコキシから独 立して選ばれた１又は２個の置換基で置換されており； 各Ｒ¹⁷は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキ ニル、−（ＣＨ₂）_m(Ｃ₁−Ｃ₁₀アリール)、及び−（ＣＨ₂）_m（５〜１０員環の ヘテロアリール）[式中、ｍは０〜４の整数]から独立して選ばれ； ただし、Ｒ³が−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_nＲ⁸の場合、Ｒ⁸はＨではない｝の化合物、又 はその製薬学的に許容しうる塩。 ２．Ｒ⁴がＨ、アセチル、又はベンジルオキシカルボニルである、請求項１に 記載の化合物。 ３．Ｒ¹がヒドロキシ、Ｒ²がヒドロキシ、Ｒ³が−ＣＨ₂ＮＲ¹⁵Ｒ⁸又は−ＣＨ₂ ＳＲ⁸である、請求項２に記載の化合物。 ４．Ｒ³が−ＣＨ₂ＮＲ¹⁵Ｒ⁸で、Ｒ¹⁵及びＲ⁸が、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂ −Ｃ₁₀アルケニル、及びＣ₂−Ｃ₁₀アルキニルから独立して選ばれ、前記Ｒ¹⁵及 びＲ⁸基が、Ｈを除いて、場合により、ヒドロキシ、ハロ、及びＣ₁−Ｃ₆アルコ キシから独立して選ばれた１又は２個の置換基で置換されている、請求項３に記 載の化合物。 ５．Ｒ¹⁵及びＲ⁸が、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、エチル、アリル、ｎ− ブチル、イソブチル、２−メトキシエチル、シクロペンチル、３−メトキシプ口 ピル、３−エトキシプロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−ヒドロキシエ チル、シクロプロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−プロピニル、ｓ ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びｎ−ヘキシルから選ばれる、請求項４に 記載の化合物。 ６．Ｒ¹がヒドロキシ、Ｒ²がヒドロキシ、Ｒ³が−ＣＨ₂ＮＨＲ⁸、及びＲ⁸が− （ＣＨ₂）_m（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）[式中、ｍは０〜４の整数]である、請求項２ に記載の化合物。 ７．Ｒ⁸がフェニル又はベンジルである、請求項６に記載の化合物。 ８．Ｒ¹がヒドロキシ、Ｒ²がヒドロキシ、Ｒ³が−ＣＨ₂ＮＲ¹⁵Ｒ⁸、及びＲ¹⁵ とＲ⁸が一緒になって４〜１０員環の飽和環を形成する、請求項２に記載の化合 物。 ９．Ｒ¹⁵とＲ⁸が一緒になって、ピペリジノ、トリメチレンイミノ、又はモル ホリノ環を形成する、請求項８に記載の化合物。 １０．Ｒ¹がヒドロキシ、Ｒ²がヒドロキシ、Ｒ³が−ＣＨ₂ＮＲ¹⁵Ｒ⁸、及びＲ^{1 5} とＲ⁸が一緒になって、場合により１又は２個のＣ₁−Ｃ₆アルキル基で置換され た５〜１０員環のヘテロアリール環を形成する、請求項２に記載の化合物。 １１．Ｒ¹⁵とＲ⁸が一緒になってピロリジノ、トリアゾリル、又はイミダゾリ ル環を形成し、前記ヘテロアリール環が場合により１又は２個のメチル基で置換 されている、請求項１０に記載の化合物。 １２．Ｒ¹がヒドロキシ、Ｒ²がヒドロキシ、Ｒ³が−ＣＨ₂ＳＲ⁸、及びＲ⁸が、 Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、及びＣ₂−Ｃ₁₀アルキニルから選ば れ、前記Ｒ⁸基が、場合により、ヒドロキシ、ハロ、及びＣ₁−Ｃ₆アルコキシか ら独立して選ばれた１又は２個の置換基で置換されている、請求項２に記載の化 合物。 １３．Ｒ⁸が、メチル、エチル、又は２−ヒドロキシエチルである、請求項１ ２に記載の化合物。 １４．Ｒ¹がヒドロキシ、Ｒ²がヒドロキシ、及びＲ³が、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、 Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、及びＣ₂−Ｃ₁₀アルキニルから選ばれ、前記Ｒ³基が、場 合により、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁷、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、ハロ、シアノ、アジド、 ５〜１０員環のヘテロアリール、及びＣ₁−Ｃ₆アルコキシから独立して選ばれた １又は２個の置換基で置換されている、請求項２に記載の化合物。 １５．Ｒ³がメチル、アリル、ビニル、エチニル、１−メチル−１−プロペニ ル、３−メトキシ−１−プロピニル、３−ジメチルアミノ−１−プロピニル、２ −ピリジルエチニル、１−プロピニル、３−ヒドロキシ−１−プロピニル、３− ヒドロキシ−１−プロペニル、３−ヒドロキシプロピル、３−メトキシ−１−プ ロペニル、３−メトキシプロピル、１−プロピニル、ｎ−ブチル、エチル、プロ ピル、２−ヒドロキシエチル、アジドメチル、ホルミルメチル、６−シアノ−１ −ペンチニル、３−ジメチルアミノ−１−プロペニル、又は３−ジメチルアミノ プロピルである、請求項１４に記載の化合物。 １６．Ｒ¹がヒドロキシ、Ｒ²がヒドロキシ、及びＲ³が−（ＣＨ₂）_m（５〜１ ０員環のヘテロアリール）[式中、ｍは０〜４の整数]である、請求項２に記載の 化合物。 １７．Ｒ³が２−チエニル、２−ピリジル、１−メチル−２−イミダゾリル、 ２−フリル、又は１−メチル−２−ピロリルである、請求項１６に記載の化合物 。 １８．Ｒ¹がヒドロキシ、Ｒ²がヒドロキシ、及びＲ³が−（ＣＨ₂）_m（Ｃ₂−Ｃ₁₀ アリール）[式中、ｍは０〜４の整数]である、請求項２に記載の化合物。 １９．Ｒ³がフェニルである、請求項１８に記載の化合物。 ２０．Ｒ²とＲ³が一緒になって、以下に示すオキサゾリル環を形成する、請求 項２に記載の化合物。 ２１．Ｒ³が次式： ［式中、Ｘ³はＯ、Ｓ、又は−Ｎ（Ｒ¹⁵）−、Ｒ⁹及びＲ¹⁵は請求項１に定義の通 り、−ＯＲ⁹基はフェニル基上の利用可能な任意の炭素に結合できる］から選ば れる、請求項２に記載の化合物。 ２２.治療上有効量の請求項１の化合物及び製薬学的に許容しうる担体を含む 、哺乳類、魚類、又は鳥類における細菌感染又は原虫感染の処置のための薬剤組 成物。 ２３．哺乳類( ヒトは除く)、魚類、又は鳥類における細菌感染又は原虫感染の 処置のために、前記哺乳類、魚類、又は鳥類に、治療上有効量の請求項１の化合 物を投与することを含む、処置方法。 ２４．次式：｛式中、Ｒ¹は、Ｈ、ヒドロキシ、又はメトキシ； Ｒ²は、ヒドロキシ； Ｒ³は、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニル、シ アノ、−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_nＲ⁸[式中、ｎは０〜２の整数]、−ＣＨ₂ＯＲ⁸、−Ｃ Ｈ₂Ｎ（ＯＲ⁹）Ｒ⁸、−ＣＨ₂ＮＲ⁸Ｒ¹⁵、−（ＣＨ₂）_m(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、又 は−（ＣＨ₂）_m（５〜１０員環のヘテロアリール）[式中、ｍは０〜４の整数]で 、前記Ｒ³基は、場合により１〜３個のＲ¹⁶基で置換されており； 又は、Ｒ²及びＲ³は、一緒になって以下に示すオキサゾリル環を形成し； Ｒ⁴は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、又はヒ ドロキン保護基； Ｒ⁵は、−ＳＲ⁸、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｏ）Ｒ⁸[式中、ｎは０又は１]、Ｃ₁−Ｃ₁₀ アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニル、−（ＣＨ₂）_m(Ｃ₆−Ｃ₁₀ アリール)、又は−（ＣＨ₂）_m（５〜１０員環のヘテロアリール）[式中、ｍは ０〜４の整数]で、前記Ｒ⁵基は、場合により１〜３個のＲ¹⁶基で置換されており ； Ｒ⁶及びＲ⁷は、それぞれ独立してＨ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁ −Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、−（ＣＨ₂）_m(Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリール)、又は−（ＣＨ₂）_m（５〜１０員環のヘテロアリール）[式中、 ｍは０〜４の整数]； 各Ｒ⁸は、独立してＨ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀ アルキニル、−（ＣＨ₂）_qＣＲ¹¹Ｒ¹²（ＣＨ²）_rＮＲ¹³Ｒ¹⁴[式中、ｑ及びｒは 、それぞれ独立して０〜３の整数、ただしｑ及びｒは両方同時に０ではない]、 −（ＣＨ₂）_m(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、又は−（ＣＨ₂）_m（５〜１０員環のヘテロ アリール）[式中、ｍは０〜４の整数]で、前記Ｒ⁸基は、Ｈを除いて、場合によ り１〜３個のＲ¹⁶基で置換されており； 又は、Ｒ⁸が−ＣＨ₂ＮＲ⁸Ｒ¹⁵の場合、Ｒ¹⁵とＲ⁸は、一緒になって４〜１０員 環の単環式もしくは多環式飽和環、又は５〜１０員環のヘテロアリール環を形成 してもよく、前記飽和及びヘテロアリール環は、場合により、Ｒ¹⁵及びＲ⁸が結 合している窒素のほかに、Ｏ、Ｓ、及び−Ｎ（Ｒ⁸）−から選ばれた１又は２個 のヘテロ原子を含み、前記飽和環は、場合により１又は２個の炭素−炭素二重結 合又は三重結合を含み、前記飽和及びヘテロアリール環は、場合により１〜３個 のＲ¹⁶基で置換されており； Ｒ⁹及びＲ¹⁰は、それぞれ独立してＨ又はＣ₁−Ｃ₆アルキル； Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、及びＲ¹⁴は、それぞれ独立してＨ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、 −（ＣＨ₂）_m(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、及び−（ＣＨ₂）_m（５〜１０員環のヘテロ アリール）[式中、ｍは０〜４の整数]から選ばれ、前記Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、及び Ｒ¹⁴基は、Ｈを除いて、場合により１〜３個のＲ¹⁶基で置換されており； 又は、Ｒ¹¹及びＲ¹³は、一緒になって−（ＣＨ₂）_p−［式中、ｐは０〜３の整 数］を形成する結果、場合により１又は２個の炭素−炭素二重結合又は三重結合 を含む４〜７員環の飽和環を形成し； 又は、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、一緒になって４〜１０員環の単環式もしくは多環式飽 和環、又は５〜１０員環のヘテロアリール環を形成し、前記飽和及びヘテロアリ ール環は、場合によりＲ¹³及びＲ¹⁴が結合している窒素のほかに、Ｏ、Ｓ、及び −Ｎ（Ｒ⁸）−から選ばれた１又は２個のヘテロ原子を含み、前記飽和環は、場 合により１又は２個の炭素−炭素二重結合又は三重結合を含み、前記飽和及びヘ テロアリール環は、場合により１〜３個のＲ¹⁶基で置換されており； Ｒ¹⁵は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、又はＣ₂−Ｃ₁₀アル キニルで、前記Ｒ¹⁵基は、場合により、ハロ及び−ＯＲ⁹から独立して選ばれる １〜３個の置換基で置換されており； 各Ｒ¹⁶は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ） Ｒ¹⁷、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ¹⁷、−ＮＲ⁶Ｃ （Ｏ）Ｒ⁷、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル 、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、−（ＣＨ₂）_m(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、及び−（ＣＨ₂）_m （５〜１０員環のヘテロアリール）[式中、ｍは０〜４の整数]から独立して選ば れ、前記アリール及びヘテロアリール置換基は、場合により、ハロ、シアノ、ニ トロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁷、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷、−Ｃ （Ｏ）ＯＲ¹⁷、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ¹⁷、−ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷ 、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、及びＣ₁−Ｃ₆アルコキシか ら独立して選ばれた１又は２個の置換基で置換されており； 各Ｒ¹⁷は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキ ニル、−（ＣＨ₂）_m(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、及び−（ＣＨ₂）_m（５〜１０員環の ヘテロアリール）[式中、ｍは０〜４の整数]から独立して選ばれ； ただし、Ｒ³が−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_nＲ⁸の場合、Ｒ⁸はＨではない｝の化合物の製 造方法であって、次式：［式中、Ｒ¹及びＲ⁴は前述の定義の通り］の化合物を、式ＨＯＲ⁸、ＨＳＲ⁸、又 はＨＮＲ¹⁵Ｒ⁸［式中、ｎ、Ｒ¹⁵及びＲ⁸は前述の定義の通り］の化合物で処理す る(前記式ＨＳＲ⁸の化合物を使用する場合、得られるＲ³基の式−ＣＨ₂ＳＲ⁸は 、場合により−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）Ｒ⁸又は−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁸に酸化される）こと を含む、前記製造方法。 ２５．式５の化合物が、次式： ［式中、Ｒ¹及びＲ⁴は請求項２４で定義の通り］の化合物を、塩基の存在下で、 （ＣＨ₃）₃Ｓ（Ｏ）_nＸ²［式中、ｎは０又は１、Ｘ²はハロ、−ＢＦ₄、又は−Ｐ Ｆ₆］で処理することによって調製される、請求項２４に記載の方法。 ２６．Ｘ²がヨード又はＢＦ₄で、前記塩基が、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド 、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム 、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４ ．０］ウンデス−７−エン(1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-cne)、１，５−ジ アザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン(1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-en e)、カリウムヘキサメチルジシラジド(ＫＨＭＤＳ)、カリウムエトキシド、及び ナトリウムメトキシドから選ばれる、請求項２５に記載の方法。 ２７．次式： ［式中、Ｒ¹は、Ｈ、ヒドロキシ、又はメトキシ；及び、 Ｒ⁴は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、又はヒド ロキシ保護基；及び、 Ｒ⁹及びＲ¹⁰は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₆アルキル］の化合物又はそ の製薬学的に許容しうる塩。 ２８．次式：［式中、Ｒ¹は、Ｈ、ヒドロキシ、又はメトキシ；及び、 Ｒ⁴は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、又はヒド ロキシ保護基；及び、 Ｒ⁹及びＲ¹⁰は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₆アルキル］の化合物又はそ の製薬学的に許容しうる塩。』

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ， ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＷ (72)発明者 金子 卓史 アメリカ合衆国コネチカット州06437，ギ ルフォード，ノースウッド・ドライブ 398 (72)発明者 ヤン，ビングウェイ・ヴェラ アメリカ合衆国コネチカット州06385，ウ ォーターフォード，リンカーン・ストリー ト 27 (72)発明者 グレイザー，エドワード・アラン アメリカ合衆国コネチカット州06385，ウ ォーターフォード，ボストン・ポスト・ロ ード 310，ユニット 77 (72)発明者 チェン，ヘングミャオ アメリカ合衆国コネチカット州06333，イ ースト・ライム，メイフィールド・テラス 39

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．次式： ｛式中、Ｒ¹は、Ｈ、ヒドロキシ、又はメトキシ； Ｒ²は、ヒドロキシ； Ｒ³は、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニル、シ アノ、−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_nＲ⁸[式中、ｎは０〜２の整数]、−ＣＨ₂ＯＲ⁸、−ＣＨ₂ Ｎ（ＯＲ⁹）Ｒ⁸、−ＣＨ₂ＮＲ⁸Ｒ¹⁵、−（ＣＨ₂）_m(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、又は −（ＣＨ₂）_m（５〜１０員環のヘテロアリール）[式中、ｍは０〜４の整数]で、 前記Ｒ³基は、場合により１〜３個のＲ¹⁶基で置換されており； 又は、Ｒ²及びＲ³は、一緒になって以下に示すオキサゾリル環を形成し； Ｒ⁴は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、又はヒ ドロキシ保護基； Ｒ⁵は、−ＳＲ⁸、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｏ）Ｒ⁸[式中、ｎは０又は１]、Ｃ₁−Ｃ₁₀ アルキル、Ｃ₂−ＣＨ₁₀アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニル、−（ＣＨ₂）_m(Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリール)、又は−（ＣＨ₂）_m（５〜１０員環のヘテロアリール）[式中、 ｍは０〜４の整数]で、前記Ｒ⁵基は、場合により１〜３個のＲ¹⁶基で置換されて おり： Ｒ⁶及びＲ⁷は、それぞれ独立してＨ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁ −Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、−（ＣＨ₂）_m(Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリール)、又は−（ＣＨ₂）_m（５〜１０員環のヘテロアリール）[式中、 ｍは０〜４の整数]； 各Ｒ⁸は、独立してＨ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀ アルキニル、−（ＣＨ₂）_qＣＲ¹¹Ｒ¹²（ＣＨ₂）_rＮＲ¹³Ｒ¹⁴[式中、ｑ及びｒは 、それぞれ独立して０〜３の整数、ただしｑ及びｒは両方同時に０ではない]、 −（ＣＨ₂）_m(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、又は−（ＣＨ₂）_m（５〜１０員環のヘテロ アリール）[式中、ｍは０〜４の整数]で、前記Ｒ⁸基は、Ｈを除いて、場合によ り１〜３個のＲ¹⁶基で置換されており； 又は、Ｒ⁸が−ＣＨ₂ＮＲ⁸Ｒ¹⁵の場合、Ｒ¹⁵とＲ⁸は、一緒になって４〜１０員 環の単環式もしくは多環式飽和環、又は５〜１０員環のヘテロアリール環を形成 してもよく、前記飽和及びヘテロアリール環は、場合により、Ｒ¹⁵及びＲ⁸が結 合している窒素のほかに、Ｏ、Ｓ、及び−Ｎ（Ｒ⁸）−から選ばれた１又は２個 のヘテロ原子を含み、前記飽和環は、場合により１又は２個の炭素−炭素二重結 合又は三重結合を含み、前記飽和及びヘテロアリール環は、場合により１〜３個 のＲ¹⁶基で置換されており； Ｒ⁹及びＲ¹⁰は、それぞれ独立してＨ又はＣ₁−Ｃ₆アルキル； Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、及びＲ¹⁴は、それぞれ独立してＨ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、 −（ＣＨ₂）_m（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）、及び−（ＣＨ₂）_m（５〜１０員環のヘテ ロアリール）[式中、ｍは０〜４の整数]から選ばれ、前記Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、及 びＲ¹⁴基は、Ｈを除いて、場合により１〜３個のＲ¹⁶基で置換されており； 又は、Ｒ¹¹及びＲ¹³は、一緒になって−（ＣＨ₂）_p−［式中、ｐは０〜３の整 数］を形成する結果、場合により１又は２個の炭素−炭素二重結合又は三重結合 を含む４〜７員環の飽和環を形成し； 又は、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、一緒になって４〜１０員環の単環式もしくは多環式飽 和環、又は５〜１０員環のヘテロアリール環を形成し、前記飽和及びヘテロアリ ール環は、場合によりＲ¹³及びＲ¹⁴が結合している窒素のほかに、Ｏ、Ｓ、及び −Ｎ（Ｒ⁸）−から選ばれた１又は２個のヘテロ原子を含み、前記飽和環は、場 合により１又は２個の炭素−炭素二重結合又は三重結合を含み、前記飽和及びヘ テロアリール環は、場合により１〜３個のＲ¹⁶基で置換されており； Ｒ¹⁵は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、又はＣ₂−Ｃ₁₀アル キニルで、前記Ｒ¹⁵基は、場合により、ハロ及び−ＯＲ₉から独立して選ばれる １〜３個の置換基で置換されており； 各Ｒ¹⁶は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ） Ｒ¹⁷、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ¹⁷、−ＮＲ⁶Ｃ （Ｏ）Ｒ⁷、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル 、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、−（ＣＨ₂）_m(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、及び−（ＣＨ₂）_m （５〜１０員環のヘテロアリール）[式中、ｍは０〜４の整数]から独立して選ば れ、前記アリール及びヘテロアリール置換基は、場合により、ハロ、シアノ、ニ トロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁷、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷、−Ｃ （Ｏ）ＯＲ¹⁷、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ¹⁷、−ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷ 、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、及びＣ₁−Ｃ₆アルコキシから独 立して選ばれた１又は２個の置換基で置換されており； 各Ｒ¹⁷は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキ ニル、−（ＣＨ₂）_m(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、及び−（ＣＨ₂）_m（５〜１０員環の ヘテロアリール）[式中、ｍは０〜４の整数]から独立して選ばれ； ただし、Ｒ³が−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_nＲ⁸の場合、Ｒ⁸はＨではない｝の化合物、又 はその製薬学的に許容しうる塩。 ２．Ｒ⁴がＨ、アセチル、又はベンジルオキシカルボニルである、請求項１に 記載の化合物。 ３．Ｒ¹がヒドロキシ、Ｒ²がヒドロキシ、Ｒ³が−ＣＨ₂ＮＲ¹⁵Ｒ⁸又は−ＣＨ₂ ＳＲ⁸である、請求項２に記載の化合物。 ４．Ｒ³が−ＣＨ₂ＮＲ¹⁵Ｒ⁸で、Ｒ¹⁵及びＲ⁸が、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂ −Ｃ₁₀アルケニル、及びＣ₂−Ｃ₁₀アルキニルから独立して選ばれ、前記Ｒ¹⁵及 びＲ⁸基が、Ｈを除いて、場合により、ヒドロキシ、ハロ、及びＣ₁−Ｃ₆アルコ キシから独立して選ばれた１又は２個の置換基で置換されている、請求項３に記 載の化合物。 ５．Ｒ¹⁵及びＲ⁸が、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、エチル、アリル、ｎ− ブチル、イソブチル、２−メトキシエチル、シクロペンチル、３−メトキシプロ ピル、３−エトキシプロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−ヒドロキシエ チル、シクロプロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−プロピニル、ｓ ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びｎ−ヘキシルから選ばれる、請求項４に 記載の化合物。 ６．Ｒ¹がヒドロキシ、Ｒ²がヒドロキシ、Ｒ³が−ＣＨ₂ＮＨＲ⁸、及びＲ⁸が− （ＣＨ₂）_m（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）[式中、ｍは０〜４の整数]である、請求項２ に記載の化合物。 ７．Ｒ⁸がフェニル又はベンジルである、請求項６に記載の化合物。 ８．Ｒ¹がヒドロキシ、Ｒ²がヒドロキシ、Ｒ³が−ＣＨ₂ＮＲ¹⁵Ｒ⁸、及びＲ¹⁵ とＲ⁸が一緒になって４〜１０員環の飽和環を形成する、請求項２に記載の化合 物。 ９．Ｒ¹⁵とＲ⁸が一緒になって、ピペリジノ、トリメチレンイミノ、又はモル ホリノ環を形成する、請求項８に記載の化合物。 １０．Ｒ¹がヒドロキシ、Ｒ²がヒドロキシ、Ｒ³が−ＣＨ₂ＮＲ¹⁵Ｒ⁸、及びＲ^{1 5} とＲ⁸が一緒になって、場合により１又は２個のＣ₁−Ｃ₆アルキル基で置換され た５〜１０員環のヘテロアリール環を形成する、請求項２に記載の化合物。 １１．Ｒ¹⁵とＲ⁸が一緒になってピロリジノ、トリアゾリル、又はイミダゾリ ル環を形成し、前記ヘテロアリール環が場合により１又は２個のメチル基で置換 されている、請求項１０に記載の化合物。 １２．Ｒ¹がヒドロキシ、Ｒ²がヒドロキシ、Ｒ³が−ＣＨ₂ＳＲ⁸、及びＲ⁸が、 Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、及びＣ₂−Ｃ₁₀アルキニルから選ば れ、前記Ｒ⁸基が、場合により、ヒドロキシ、ハロ、及びＣ₁−Ｃ₆アルコキシか ら独立して選ばれた１又は２個の置換基で置換されている、請求項２に記載の化 合物。 １３．Ｒ⁸が、メチル、エチル、又は２−ヒドロキシエチルである、請求項１ ２に記載の化合物。 １４．Ｒ¹がヒドロキシ、Ｒ²がヒドロキシ、及びＲ³が、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、 Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、及びＣ₂−Ｃ₁₀アルキニルから選ばれ、前記Ｒ₃基が、場 合により、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁷、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、ハロ、シアノ、アジド、 ５〜１０員環のヘテロアリール、及びＣ₁−Ｃ₆アルコキシから独立して選ばれた １又は２個の置換基で置換されている、請求項２に記載の化合物。 １５．Ｒ³がメチル、アリル、ビニル、エチニル、１−メチル−１−プロペニ ル、３−メトキシ−１−プロピニル、３−ジメチルアミノ−１−プロピニル、２ −ピリジルエチニル、１−プロピニル、３−ヒドロキシ−１−プロピニル、３− ヒドロキシ−１−プロペニル、３−ヒドロキシプロピル、３−メトキシ−１−プ ロペニル、３−メトキシプロピル、１−プロピニル、ｎ−ブチル、エチル、プロ ピル、２−ヒドロキシエチル、アジドメチル、ホルミルメチル、６−シアノ−１ −ペンチニル、３−ジメチルアミノ−１−プロペニル、又は３−ジメチルアミノ プロピルである、請求項１４に記載の化合物。 １６．Ｒ¹がヒドロキシ、Ｒ²がヒドロキシ、及びＲ³が−（ＣＨ₂）_m（５〜１ ０員環のヘテロアリール）[式中、ｍは０〜４の整数]である、請求項２に記載の 化合物。 １７．Ｒ³が２−チエニル、２−ピリジル、１−メチル−２−イミダゾリル、 ２−フリル、又は１−メチル−２−ピロリルである、請求項１６に記載の化合物 。 １８．Ｒ¹がヒドロキシ、Ｒ²がヒドロキシ、及びＲ³が−（ＣＨ₂）_m（Ｃ₆−Ｃ₁₀ アリール）[式中、ｍは０〜４の整数]である、請求項２に記載の化合物。 １９．Ｒ³がフェニルである、請求項１８に記載の化合物。 ２０．Ｒ²とＲ³が一緒になって、以下に示すオキサゾリル環を形成する、請求 項２に記載の化合物。 ２１．Ｒ³が次式： ［式中、Ｘ³はＯ、Ｓ、又は−Ｎ（Ｒ¹⁵）−、Ｒ⁹及びＲ¹⁵は請求項１に定義の通 り、−ＯＲ⁹基はフェニル基上の利用可能な任意の炭素に結合できる］から選ば れる、請求項２に記載の化合物。 ２２.治療上有効量の請求項ｌの化合物及び製薬学的に許容しうる担体を含む 、哺乳類、魚類、又は鳥類における細菌感染又は原虫感染の処置のための薬剤組 成物。 ２３．哺乳類、魚類、又は鳥類における細菌感染又は原虫感染の処置のために 、前記哺乳類、魚類、又は鳥類に、治療上有効量の請求項１の化合物を投与する ことを含む処置方法。 ２４．次式： ｛式中、Ｒ¹は、Ｈ、ヒドロキシ、又はメトキシ； Ｒ²は、ヒドロキシ； Ｒ³は、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニル、シ アノ、−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_nＲ⁸[式中、ｎは０〜２の整数]、−ＣＨ₂ＯＲ⁸、−Ｃ Ｈ₂Ｎ（ＯＲ⁹）Ｒ⁸、−ＣＨ₂ＮＲ⁸Ｒ¹⁵、−（ＣＨ₂）_m(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、又 は−（ＣＨ₂）_m（５〜１０員環のヘテロアリール）[式中、ｍは０〜４の整数]で 、前記Ｒ³基は、場合により１〜３個のＲ¹⁶基で置換されており； 又は、Ｒ²及びＲ³は、一緒になって以下に示すオキサゾリル環を形成し； Ｒ⁴は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹、−Ｃ（〇）ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、又はヒ ドロキシ保護基； Ｒ⁵は、−ＳＲ⁸、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｏ）Ｒ⁸[式中、ｎは０又は１]、Ｃ₁−Ｃ₁₀ アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニル、−（ＣＨ₂）_m(Ｃ₆−Ｃ₁₀ アリール)、又は−（ＣＨ₂）_m（５〜１０員環のヘテロアリール）[式中、ｍは ０〜４の整数]で、前記Ｒ⁵基は、場合により１〜３個のＲ¹⁶基で置換されており ； Ｒ⁶及びＲ⁷は、それぞれ独立してＨ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁ −Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、−（ＣＨ₂）_m(Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリール)、又は−（ＣＨ₂）_m（５〜１０員環のヘテロアリール）[式中、 ｍは０〜４の整数]； 各Ｒ⁸は、独立してＨ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀ アルキニル、−（ＣＨ₂）_qＣＲ¹¹Ｒ¹²（ＣＨ₂）_rＮＲ¹³Ｒ¹⁴[式中、ｑ及びｒは 、それぞれ独立して０〜３の整数、ただしｑ及びｒは両方同時に０ではない]、 −（ＣＨ₂）_m(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、又は−（ＣＨ₂）_m（５〜１０員環のヘテロ アリール）[式中、ｍは０〜４の整数]で、前記Ｒ⁸基は、Ｈを除いて、場合によ り１〜３個のＲ¹⁶基で置換されており； 又は、Ｒ⁸が−ＣＨ₂ＮＲ⁸Ｒ¹⁵の場合、Ｒ¹⁵とＲ⁸は、一緒になって４〜１０員 環の単環式もしくは多環式飽和環、又は５〜１０員環のヘテロアリール環を形成 してもよく、前記飽和及びヘテロアリール環は、場合により、Ｒ¹⁵及びＲ⁸が結 合している窒素のほかに、Ｏ、Ｓ、及び−Ｎ（Ｒ⁸）−から選ばれた１又は２個 のヘテロ原子を含み、前記飽和環は、場合により１又は２個の炭素−炭素二重結 合又は三重結合を含み、前記飽和及びヘテロアリール環は、場合により１〜３個 のＲ¹⁶基で置換されており； Ｒ⁹及びＲ¹⁰は、それぞれ独立してＨ又はＣ₁−Ｃ₆アルキル； Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、及びＲ¹⁴は、それぞれ独立してＨ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、 −（ＣＨ₂）_m（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）、及び−（ＣＨ₂）_m（５〜１０員環のヘテ ロアリール）[式中、ｍは０〜４の整数]から選ばれ、前記Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、及 びＲ¹⁴基は、Ｈを除いて、場合により１〜３個のＲ¹⁶基で置換されており； 又は、Ｒ¹¹及びＲ¹³は、一緒になって−（ＣＨ₂）_p−［式中、ｐは０〜３の整 数］を形成する結果、場合により１又は２個の炭素−炭素二重結合又は三重結合 を含む４〜７員環の飽和環を形成し； 又は、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、一緒になって４〜１０員環の単環式もしくは多環式飽 和環、又は５〜１０員環のヘテロアリール環を形成し、前記飽和及びヘテロアリ ール環は、場合によりＲ¹³及びＲ¹⁴が結合している窒素のほかに、Ｏ、Ｓ、及び −Ｎ（Ｒ⁸）−から選ばれた１又は２個のヘテロ原子を含み、前記飽和環は、場 合により１又は２個の炭素−炭素二重結合又は三重結合を含み、前記飽和及びヘ テロアリール環は、場合により１〜３個のＲ¹⁶基で置換されており； Ｒ¹⁵は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、又はＣ₂−Ｃ₁₀アル キニルで、前記Ｒ¹⁵基は、場合により、ハロ及び−ＯＲ⁹から独立して選ばれる １〜３個の置換基で置換されており； 各Ｒ¹⁶は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ） Ｒ¹⁷、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ¹⁷、−ＮＲ⁶Ｃ （Ｏ）Ｒ⁷、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル 、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、−（ＣＨ₂）_m(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、及び−（ＣＨ₂）_m （５〜１０員環のヘテロアリール）[式中、ｍは０〜４の整数]から独立して選ば れ、前記アリール及びヘテロアリール置換基は、場合により、ハロ、シアノ、ニ トロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁷、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷、−Ｃ （Ｏ）ＯＲ¹⁷、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ¹⁷、−ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷ 、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、及びＣ₁−Ｃ₆アルコキシか ら独立して選ばれた１又は２個の置換基で置換されており； 各Ｒ¹⁷は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキ ニル、−（ＣＨ₂）_m（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）、及び−（ＣＨ₂）_m（５〜１０員環 のヘテロアリール）[式中、ｍは０〜４の整数]から独立して選ばれ； ただし、Ｒ³が−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_nＲ⁸の場合、Ｒ⁸はＨではない｝の化合物の製 造方法であって、次式： ［式中、Ｒ¹及びＲ⁴は前述の定義の通り］の化合物を、式ＨＯＲ⁸、ＨＳＲ⁸、又 はＨＮＲ¹⁵Ｒ⁸［式中、ｎ、Ｒ¹⁵及びＲ⁸は前述の定義の通り］の化合物で処理す る（前記式ＨＳＲ⁸の化合物を使用する場合、得られるＲ³基の式−ＣＨ₂ＳＲ⁸は 、場合により−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）Ｒ⁸又は−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁸に酸化される）こと を含む、前記製造方法。 ２５．式５の化合物が、次式：［式中、Ｒ¹及びＲ⁴は請求項２４で定義の通り］の化合物を、塩基の存在下で、 （ＣＨ₃）₃Ｓ（Ｏ）_nＸ²［式中、ｎは０又は１、Ｘ²はハロ、−ＢＦ₄、又は−Ｐ Ｆ₆］で処理することによって調製される、請求項２４に記載の方法。 ２６．Ｘ²がヨード又はＢＦ₄で、前記塩基が、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド 、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム 、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４ ．０］ウンデス−７−エン(1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene)、１，５−ジ アザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン(1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-en e)、カリウムヘキサメチルジシラジド（ＫＨＭＤＳ）、カリウムエトキシド、及 びナトリウムメトキシドから選ばれる、請求項２５に記載の方法。 ２７．次式： ［式中、Ｒ¹は、Ｈ、ヒドロキシ、又はメトキシ；及び、 Ｒ⁴は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、又はヒド ロキシ保護基；及び、 Ｒ⁹及びＲ¹⁰は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₆アルキル］の化合物又はそ の製薬学的に許容しうる塩。 ２８．次式： ［式中、Ｒ¹は、Ｈ、ヒドロキシ、又はメトキシ；及び、 Ｒ⁴は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、又はヒド ロキシ保護基；及び、 Ｒ⁹及びＲ¹⁰は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₆アルキル］の化合物又はそ の製薬学的に許容しうる塩。