RS49675B - 4"supstituisani-9-deokso-9a-aza-9a- homoeritromicin a derivati - Google Patents

4"supstituisani-9-deokso-9a-aza-9a- homoeritromicin a derivati

Info

Publication number
RS49675B
RS49675B YUP-586/99A YU58699A RS49675B RS 49675 B RS49675 B RS 49675B YU 58699 A YU58699 A YU 58699A RS 49675 B RS49675 B RS 49675B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
hydroxy
compound
formula
groups
integer
Prior art date
Application number
YUP-586/99A
Other languages
English (en)
Inventor
Brian Scott Bronk
Michael Anthony Levatic
Takushi Kaneko
Bingwei Vera Yang
Edward Alan Glazer
Hengmiao Cheng
Original Assignee
Pfizer Products Inc.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21959336&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS49675(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Products Inc., filed Critical Pfizer Products Inc.,
Publication of YU58699A publication Critical patent/YU58699A/xx
Publication of RS49675B publication Critical patent/RS49675B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

TEHNIČKI PROBLEM
Ovaj pronalazak se odnosi na nove C-4" supstitujsane derivate od 9-deokso-9a-aza-9a-homoeritromicina A koji su korisni kao antib.akterijski i antiprotozoa agensi kod sisara, uključujući čoveka, isto kao kod riba i ptica. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske preparate koji sadrže nova jedinjenja i na postupke tretiranja bakterijskih infekcija i protozoa infekcija kod sisara, riba i ptica sa unošenjem novih jedinjenja u sisare, ribe i ptice koji zahtevaju takav tretman.
STANJE TEHNIKE
Poznato je da su makrolid antibiotici korisni u tretmanu širokog spektra bakterijskih infekcija' i protozoa infekcija kod sisara, riba i ptica. Takvi antibiotici uključuju razne derivate eritrornicina A takvog kao azitromicin koji je komercijalno raspoloživ i referisan je u SAD patentima 4,474,768 i 4,517,359, koji su oba uključeni ovde kao referenca u njihovoj celosti. Slično azitrornicinu i drugim makrolid antibioticima, nova makrolid jedinjenja iz ovog pronalaska poseduju jaku aktivnost protiv raznih bakterijskih infekcija i protozoa infekcija kako je niže opisano.
OPIS REŠENJA TEHNIČKOG PROBLEMA
Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formule
i na njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde
R<!>je H, hidroksi ili metoksi;
R2 je hidroksi;
R<3>je C,-C10alkil, C2-C10alkenil, C2-C10alkinil, ciano, -CH2S(0)„R<8>gde n je ceo broj u opsegu od 0 do 2, -CH2OR<8>, -CH2N(OR<9>)R8, -CH2NR<8>R15,
-(CH2)m(C6-C10aril), ili -(CH2)m (5-10 člani heterparil), gde m je ceo broj od 0 do 4, i gde su gornje R<3>grupe opcionalno supstituisane sa 1 do 3 R<16>grupe; ili R<2>i R<3>su uzeti zajedno da formiraju prsten oksazolila kako je niže pokazano R<4>je H, -C(0)R<9>, -C(0)OR<9>, -C(0)NR<9>R<10>ili hidroksi zaštitna grupa; R<5>je -SR<8>,-(CH2)nC(0)R<8>gde nje 0 ili 1, CrC10 alkil, C2-C10alkenil, C2-C10alkinil, -(CH2)m(C6-C10aril), ili -(CH2)m(5-10 člani heteroaril), gde inje ceo broj u opsegu od 0 do 4, i gde su gornje R<5>grupe opcionalno supstituisane sa 1 do 3 R<16>grupe; svaki R<6>i R<7>je nezavisno H, hidroksi, C,-C6alkoksi, CrC6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, -(CH2)m(C6-C10aril), ili -(CH2)m(5-10 člani heteroaril), gde m je ceo broj u opsegu od 0 do 4; svaki R<8>je nezavisno H, CrCI0 alkil, C2-C10<a>lkenil, C2-C10alkinil, -(CH2)qCRnR<12>(CH2)rNR13R14gde su q i r svaki nezavisno ceo broj od 0 do 3 osim ako q i r nisu oba 0, -(CH2)m(C6-C10aril), ili -(CH2)m(5-10 člani heteroaril), gde m je ceo broj u opsegu od 0 do 4, i gde su gornje R<8>grupe, osim H, opcionalno supstituisane sa 1 do 3 R<16>grupe;
ili gde R8 je -CH2NR8R1<5>, R<15>i R<8>mogu da budu uzeti zajedno da formiraju 4-10 člani monociklični ili policiklični zasićeni prsten ili 5-10 člani heteroaril prsten, gde pomenuti zasićeni i heteroaril prsteni opcionalno uključuju 1 ili 2 heteroatoma odabrana od O, S i -N(R<5>)-, dodatno azotu na koga su vezani R<1>"1 i R<8>, pomenuti zasićeni prsten opcionalno uključuje 1 ili 2 ugljenik-ugljenik dvostruke ili trostruke veze, i pomenuti zasićeni i heteroaril prsteni su opcionalno supstituisani sa 1 do 3 R<15>grupe;
svakiR9 i R10 je nezavisno H ili CrC6 alkil;
svaki R", R<12>,R13iR1<4>je nezavisno odabran od H, CrC10alkila, -
(CH,)m(C6-C10aril), i -(CH2)m (5-10 člani heteroaril), gde m je ceo broj u opsegu od 0 do 4, i gde su gornje R<11>, R12,R13i R<14>grupe, osdim H, opcionalno supstituisane sa 1 do 3 R<16>grupe;
ili R" i R<13>su uzeti zajedno da formiraju -(CH2)p- gde p je ceo broj u opsegu
od 0 do 3 tako da je formiran 4-7 člani zasićeni prsten koji uključuje 1 ili 2 ugljenik-ugljenik dvostruke ili trostruke veze;
iliR13i R<14>su uzeti zajedno da formiraju 4-10 člani monociklični ili policiklični zasićeni prsten ili 5-10 člani heteroaril prsten, gde pomenuti zasićeni i heteroaril prsteni opcionalno uključuju 1 ili 2 heteroatoma odabrana od O, S i -N(R8)-, dodatno azotu na koga su vezani R<13>i R14, pomenuti zasićeni prsten opcionalno uključuje 1 ili 2 ugljenik-ugljenik dvostruke ili trostruke veze, i pomenuti zasićeni i heteroaril prsteni opcionalno su supstituisani sa sa 1 do 3 R<16>grupe;
R15 je H, CrC10alkil, C2-C10alkenil, ili C2-C10alkinil, gde su gornje R<1S>grupe opcionalno supstituisane sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabrana od halo i -OR<9>;
svaki Rib je nezavisno odabran od halo, ciano, nitro, trifluorometila, azido,
-C(0)R17, -C(0)OR<17>, -C(0)OR<17>, -OC(0)R<17>, -NR<6>C(0)R<7>, -C(0)NR<6>R<7>, -NR6R<7>, hidroksi, CrC6alkila, CrC6 alkoksi, -(CH2)m(C6-CI0aril), i -(CH2)m (5-10 člani heteroaril), gde m je ceo broj u opsegu od 0 do 4, i gde su pomenuti aril i heteroaril supstituenti opcionalno supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odbrana od halo, ciano, nitro, trifluorometila, azido, -C(0)R<17>, -C(0)OR<17>, -C(0)OR<17>, -OC(0)R<17>, -NR<6>C(0)R<7>, -C(0)NR6R\ -NR<6>R<7>, hidroksi, CrC6alkila, i CrC6alkoksi;
svaki R<17>je nezavisno odabran od H, CrCi0alkila, C2-C10alkenila, C2-C10alkinila, -(CH2)m(C6-C10aril), i -(CH2)m(5-10 člani heteroaril), gde m je ceo broj u opsegu od 0 do 4;
pod uslovom da R<8>nije H gde R<3>je -CH2S(0)nR<8>.
Poželjna jedinjenja formule 1 uključuju ona gde R1 je hidroksi, R2 je hidroksi, R<3>je -CH2NR<15>R<8>ili -CH2SR<8>, i R4 je H.
Druga poželjna jedinjenja formule 1 uključuju ona gde R' je hidroksi, R<2>je hidroksi, R3 je -CH2NR<8>R<15>, R4 je H, R<15>iR<8>su svaki odabrani od H, CrC!0alkila, C2-C10alkenila, i C2-C10alkinila, gde su pomenute R<15>i R<8>grupe, osim H, opcionalne supstituisane sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od hidroksi, halo i CrC6alkoksi. Specijalno poželjna jedinjenja koja imaju gornju opštu strukturu uključuju ona gde R<15>je ili H ili je odabran od grnjih grupa iz kojih je R<8>takođe nezavisno odabran: metil, etil, alil, n-butil, izobutil, 2-metoksietil, ciklopentil, 3-metoksipropil, 3-etilpropil, n-propik izopropil, 2-hidroksietil, ciklopropil, 2,2,2-trifluoroetil, 2-propinil, sek-butil, tert-butil i n-heksil.
Druga poželjna jedinjenja formule 1 uključuju ona gde R<1>je hidroksi, R<2>je hidroksi, R<3>je -CH2NHR<8>, R<4>je H, i R<8>je -(CH2)m(C6-C10aril) gde m je ceo broj u opsegu od 0 do 4. Specifična poželjna jedinjenja koja imaju gornju opštu strukturu uključuju ona gde R<8>je fenil ili benzil.
Druga poželjna jedinjenja formule 1 uključuju ona gde R<1>je hidroksi,R2 jehidroksi, R<3>je -CH2N0R<15>R<8>, R<4>je H, i R<15>i R<4>su uzeti zajedno da formiraju zasićeni prsten. Specifična poželjna jedinjenja koja imaju gornju opštu strukturu uključuju ona gde R<6>i R<8>su uzeti zajedno da formiraju piperidino, trimetileriimino, ili morfolino prsten.
Druga poželjna jedinjenja formule 1 uključuju ona gde R<1>je hidroksi,R<2>jehidroksi, R<3>je -CH2N0R<15>R<8>, R<4>je H, i R<15>i R<4>su uzeti zajedno da formiraju heteroaril prsten opcionalno susptituisan sa 1 ili 2 _ CrC6 alkil grupe. Specifična poželjna jedinjenja koja imaju gornju opštu strukturu uključuju ona gde R<6>i R<8>su uzeti zajedno da formiraju pirolidino, triazolil, ili imidazolil prsten gde su pomenute heteroaril grupe opcionalno supstituisane sa 1 ili 2 metil grupe.
Druga poželjna jedinjenja formule 1 uključuju ona gde R<1>je hidroksi, R<2>je hidroksi, R<3>je -CH2SR<8>, R<4>je H, i R<8>je odabran od CrC10alkila, C2-C10alkenila, i C2-C10alkinila, gde su pomenute R<8>grupe opcionalno supstituisane sa 1 i 2 supstituenta nezavisno odabrana od hidroksi, halo i CrC6 alkoksi. Specifična poželjna jedinjenja koja imaju gornju opštu strukturu uključuju ona gde R<8>je metil, etil, ili 2-hidroksietil.
Druga poželjna jedinjenja formule 1 uključuju ona gde R<1>je hidroksi,R2je hidroksi, R<4>je H, i R<3>je odabran od C,-C10 alkila, C2-C10alkenila, i C2-C10alkinila, gde su pomenute R<3>grupe opcionalno supstituisane sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od hidroksi, -C(0)R<17>, -NR<6>R<7>, halo, ciano, azido, 5-10 članog heteroarila, i CrC6alkoksi. Specifična poželjna jedinjenja koja imaju gornju opštu strukturu uključuju ona gde R<3>je metil, alil, vinil, etinil, 1-metil-1-propenil, 3-metoksi-l-propinil, 3-metoksi-l-propinil, 3-dimetilamino-l-propinil, 2-piridiletinil, 1-propinil, 3-hidroksi-l-propinil, 3-hidroksi-1-propenil, 3-hidroksipropil, 3-metoksi-l-propenil, 3-metoksipropil, 1-propinil, n-butil, etil, propil, 2-hidroksietil, formilmetil, 6-ciano-l-pentinil, 3-dimetilamino-l-propenil, ili 3-dimetilaminopropil.
Druga poželjna jedinjenja formule 1 uključuju ona gde R<1>je hidroksi,R<2>jehidroksi, R4 je H, i R<3>je -(CH2)m(5-10 člani heteroaril) gde m je ceo broj u opsegu od 0 do 4. Specifična poželjna jedinjenja koja imaju gornju opštu strukturu uključuju ona gde R<3>je 2-tienil, 2-piridil, l-metil-2-imidazolil, 2-furil, ili l-metil-2-pirolil.
Druga poželjna jedinjenja formule 1 uključuju ona gde R<1>je hidroksi,R<2>jehidroksi, R4 je H, i R<3>je -( CH^) m( C6- C10 aril) gde m je ceo broj u opsegu od 0 do 4. Specifična poželjna jedinjenja koja imaju gornju opštu strukturu uključuju ona gde R<3>je fenil.
Specifična poželjna jedinjenja formule 1 uključuju ona gde R<2>i R<3>su uzeti zajedno u obliku oksazolil prstena kako je niže pokazano
gde R<5>je kako je gore definisano.
Specifična poželjna jedinjenja formule 1 uključuju ona gde R<3>je odabran od sledećeg
gde X<3>je O, S ili -N(R1<5>)-, i gde -OR<9>grupa može da bude vezana na bilo koji raspoloživ ugljenik u fenil grupi.
Pronalzak se takođe odnosi na farmaceutski preparat za tretman bakterijske infekcije ili protozoa infekcije kod sisara, riba ili ptica koji sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i farmaceutski prihvatljivog nosača.
Pronalazak se takođe odnosi na postupak za tretiranje bakterijske infekcije ili protozoa infekzije kod sisara, riba ili ptica koji obuhvata unošenje u pomenute sisare, ribe ili ptice terapeutski efikasne količine jedinjenja formule 1, ili njegove farmaceutski prihvadjive soli.
Termin "tretman", kako je ovde korišćen, ako nije drugačije naznačeno, uključuje tretman ili prevenciju bakterijske infekcije ili protozoa infekcije kako je obezbeđeno u postupku iz ovog pronalaska.
Kako je korišćeno ovde, ako nije drugačije naznačeno, termini "bakterijska infekcija(e)" i "protozoa infekcija(e)" uključuju bakterijske infekcije i protozoa infekcije koje se javljaju kod sisara, riba i ptica isto kao obolenja koe se odnose na bakterijske infekcije i protozoa infekcije koje se mogu tretirati ili sprečiti sa unošenjem antibiotika takvib kao jedinjenja iz ovog pronalaska. Takve bakterijske infekcije i protozoa infekcije, i obolenja koja se odnose na takve infekcije, uključuju sledeće: pneumoniu, otitis sredine, sinusitis, bronhitis, tonsilitis, i mastoiditis koji se odnose na infekciju sa Streptococcus pneumoniae, Haemophilus, influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphvlococcu aureus, ili Peptostreptococcus spp.; faringitis, reumatsku groznicu, i glomerulonefritis koji se odnose na infekciju sa Streptococcu pvogenes, grupama C i G streptococci, Clostridium diptheriae, ili Actinobacillus haemolvticum; infekcije respiratornog trakta koje se odnose na infekciju sa Mvcoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, ili Chlamvdia pneumoniae; nekomplikovane infekcije kože i mekog tkiva, abscese i osteomielitis, i puerperalnu groznicu koja se odnosi na infekciju sa Staphvlococcus aureus, coagilase-positive staphylococci (n.p., S. epidermidis, S. hemolyticus, itd.), Streptococcus pvogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcal grupe C-F (minute-colonv streptococci), viridans streptococci, Corvnebacterium minutissimum, Clostridium spp., ili Bartonella henselae; nekomplikovane akutne infekcije urinarnog trakta koje se odnose na infekciju sa Staphvlococcus saprophvticus ili Enterococcus spp.; uretritis i cervicitis; i obolenja prenete seksualnosti koja se odnose na infekciju sa Chlamvdia trachomatis, Haemophilus ducreyl, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum, ili Neiserria gonorrheae; obolenja trovanja koja se odnose na infekciju sa S. aureus (trovanje hranom i sindrom šoka trovanja), ili grupama A, B, i C streptococci; čireve koji se odnose na infekciju sa Helicobacter pylori; sindrome sistemske groznice koji se odnose na infekciju sa Borrelia recurrentis; Lyme obolenje koje se odnosi na infekciju sa Borrelia burgdorferi; konjunktivitis, keratitis, i dakrocistitis koji se odnose na infekciju sa Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pvogenes, H. influenzae, ili Listeria spp.; obolenje raširenog kompleksa Mvcobacterium avium (MAC) koje je u vezi sa infekcijom sa Mvcobacterium avium, ili Mycobacterium intracellulare; gastroenteritis koji je u vezi sa infekcijom sa Campylobacter jejuni; crevna protozoa koja se odnosi na infekciju sa Cryptosporidum spp.; ondogensku infekciju koja se odnosi na infekciju sa viridans streptococci; stalni kašalj koji se odnosi na infekciju sa Bordetella pertussis; gasna gangrena koja se odnosi na infekciju sa Clostridium perfringens ili Bacteroides spp.; i sterosklerozu koja se odnosi na infekciju sa Helicobacter pylori ili Chlamydia pneumoniae. Bakterijske infekcije i protozoa infekcije i oboloneja koja se odnose na takve infekcije koje se mogu tretirati ili sprečiti kod životinja uključuju sledeće: respiratorno obolenje goveda koje se odnsi na infekciju sa P. haem., P. multocida, Mycoplasma bovis, ili Bordetella spp.; crevno obolenje krave koje se odnosi na infekciju sa E. coli ili protozoa (n.p., coccidia, crvptosporidia, itd.); mlečni mastitis krave koji se odnosi na infekciju sa Staph. aureus, Strep. uberis, Strep. agalactiae, Strep. dysgalactiae, Klebsiella spp., Corynebacterium, ili Eneterococcus spp.; respiratorno obolenje svinje koje se odnosi na infekciju sa A. pleuro., P. multocida, ili Mycoplasma spp.; crevno obolenje svinje koje se odnosi na infekciju sa E. coli, Lawsonia intracellularis, Salmonella, ili Serpulina hyodyisinteriae; šepavost krave koja se odnosi na infekciju sa Fusobacterium spp.^metritis krave koji se odnosi na infekciju sa E. coli; dlakave bradavice krave koje se odnose na infekciju sa Fusobacterium necrophorum ili Bacteroides nodosus; ljubičasto-oko krave koje se odnosi na infekciju sa Moraxella bovis; prerani pobačaj krave koji se odnosi na infekciju sa protozoa (n.p. neosporium); infekciju urinarnog trakta kod pasa i mačaka koja se odnosi na infekciju sa E. coli; infekcije mekog tkiva i kože kod pasa i mačaka koje se odnose na infekciju sa Staph. epidermidis, Staph. intermedius, coagulase neg. Staph. ili P. multocida; i infekcije zuba i usta kod pasa i mačaka koje se odnose na infekciju sa Alcaligenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Enterobacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas, ili Prevotella. Druge baterijske infekcije i protozoa infekcije i obolenja koji se odnose na takve infekcije koje se mogu tretirati ili sprečavati u skladu sa postupkom iz ovog pronalaska referisani su u J. P. Sanford et aL, "The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy", 26th Edition, (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996).
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak dobijanja gornjeg jedinjenja formule 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde R<3>je -CH2S(0)nR<8>,
-CH2OR<8>ili -CH2NR<8>R<15>, gde su n,R15i R<8>kako je gore definisano pod uslovom da R<8>nije H gde R<3>je -CH2S(0)nR<8>, koji obuhvata tretitanje jedinjenja formule
gde su R<1>i R<4>kako je gore definisano, sa jedinjenjem formule HSR<8>, HOR<8>ili NHR15R<8>, gde su n, R<15>i R<8>kako je gore definisano, opcionalno praćeno sa oksidacijom -SR<8>supstituenta radi forrriiranja -S(0)R<8>ili -S(0)2R<8>.
U sledećem aspektu gornji postupak dobijanja jedinjenja formule 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gornjeg jedinjenja formule 5 dobija se sa tretiranjem jedinjenja formule gde su R<1>i R<4>kako je gore definisano, sa (CH3)3S(0)nX<2>, gde nje 0 ili 1 aX<2>je halo, -BF4ili -PF6, poželjno jodo ili -BF4, u prisustvu baze takve kao kalijum tert-butoksid, natrijum tert-butoksid, natrijum etoksid, natrijum hidrid, 1,1,3,3-tetrametilgvanidin, l,8-diazabiciklo(5.4.0)undek-7-en, 1,5-diazabiciklo(4.3.0)ne-5-en, kalijum heksametildisilazid (KHMDS), kalijum etoksid, ili natrijum metoksid, poželjno KHMDS ili baza koja sadrži natrijum takva kao natrijum hidrid.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na gornja jedinjenja formula 4 i 5, koja su, kako je gore naznačeno, korisna u dobijanju jedinjenja formule 1 i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Termin "hidroksi zaštitna grupa", kako je ovde korišćeno, ako nije drugačije naznačeno uključuje acetil, benziloksikarbonil i razne hidroksi zaštitne grupe poznate stručnjacima koje uključuju grupe referisane kod T. W. Greene, P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Svnthesis", (J. Wiley & Sons, 1991).
Termin "halo", kako je ovde korišćeno, ako nije drugačije naznačeno uključuje fluoro, hloro, bromo ili jodo.
Termin "alkil", kako je ovde korišćeno, ako nije drugačije naznačeno uključuje zasićene monovalentne radikale ugljovodonika koji imaju normalne, ciklične ili razgranate delove, ili njihove smeše. Treba da se razume da gde su ciklični delovi nsznačeni, bar tri ugljenika moraju da budu prisutna u pomenutom alkilu. Takvi ciklični delovi uključuju ciklopropil, ciklobutil i ciklopentil.
Termin "alkoksi", kako je ovde korišćeno, ako nije drugačije naznačeno uključuje -O-alkil grupe gde je alkil kako je gore definisano.
Termin "aril", kako je ovde korišćeno, ako nije drugačije naznačeno uključuje organski radikal izveden od aromatičnog ugljovodonika sa uklanjanjem jednog vodonika, takvog kao fenil ili naftil.
Termin "5-10 člani heteroaril", kako je ovde korišćeno, ako nije drugačije naznačeno uključuje aromatične heterociklične grupe koje sadrže jedan ili više heteroatoma od kojih je svaki odabran od O, S i N, gde svaka heterociklična grupa ima od 5 do 10 atoma u svom sistemskom prstenu. Primeri podesnih 5-10 članih heteroaril grupa uključuju piridinil, imidazolil, pirimidinil, pirazolil, (1,2,3)- i (l,2,4)-triazolil, tetrazolil, fiiril, tienil, izoksazolil,
oksazolil, pirolil i tiazolil.
Fraza "farmaceutski prihvatljiva so (soli)", kako je ovde korišćeno, ako nije drugačije naznačeno, uključuje soli kiselih ili baznih grupa koje mogu da budu prisutne u jedinjenjima iz ovog pronalaska. Jedinjenja iz ovog pronalaska koja su bazne prirode sposobna su za formiranje velikog mnoštva soli sa raznim neorganskim i organskim kiselinama. Kiseline koje mogu da se koriste za dobijanje farmaceutski prihvatljivih adicionih soli kiseline takvih baznih jedinjenja iz ovog pronalaska su one koje formiraju ne-toksične adicione soli kiseline, n.p., soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anjone, takve kao hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, fosfat kiseline, izonikotinat, acetat, laktat, salicilat, citrat, citrat kiseline, tartrat, pantotenat, nitartrat, askorbat, sukcinat, maleat, gentisinat, fumarat, glukonat, glukaronat, saharat, format, benzoat, glutamat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat i pamoat (n.p., l.l'-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat)) soli. Jedinjenja iz ovog koja uključuju amino deo mogu da formiraju farmaceutski prihvatljive soli sa raznim amino kiselinama, dodatno kiselinama gore pomenutim.
Ona jedinjenja iz ovog pronalaska koja su kisele prirode sposobna su za formiranje baznih soli sa raznim farmakološki prihvatljivim katjonima. Primeri takvih soli uključuju metalne soli i soli zemnoalkalnog metala, naročito soli kalcijuma, magnezijuma, natrijuma i kalijuma jedinjenja iz ovog pronalaska.
Neka jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da imaju asometrične centre i zato postoje u raznim enantiomernim ili diastereomernim oblicima. Ovaj pronalazak se odnosi na primenu svih optičkih izomera i stereoizomera jedinjenja iz ovog pronalaska, i njihovih smeša, i na sve farmaceutske preparate i postupke tretmana koje oni mogu da koriste ili da ih sadrže.
Ovaj pronalazak uključuje jedinjenja iz ovog pronalaska, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde je jedan ili više vodonika, ugljenika ili drugih atoma zamenjen sa njegovim izotopima. Takva jedinjenja mogu da budu korisna kao istraživački i dijagnostički alat u istraživanjima farmakokinetskog metabolizma i u ogledima vezivanja.
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se dobiti prema šemama 1-3 niže i opisu koji sledi.
Jedinjenja iz ovog pronalaska lako se dobijaju. Referisanje na šeme gore ilustrovane, polazno jedinjenje formule 2 može se dobiti prema jednom ili više postupaka poznatih stručnjacima uključujući sintetičke postupke opisane u SAD patentima 4,474,768 i 4,517,359, gore referisanim. U fazi 1 šeme 1, C-2' hidroksi grupa može se selektivno zaštititi sa tretiranjem jedinjenja formule 2 sa jednim ekvivalentom sirćetnog anhidrida u dihlorometanu u odsustvu spoljne baze da se obezbedi jedinjenje formule 3 gde R<4>je acetil. Acetil zaštitna grupa može se ukloniti sa tretiranjem jedinjenja formule 3 sa metanolom na 23-65°C tokom 10-48 sati. C-2<*>hidroksi može se takođe zaštititi sa drugim hidroksi zaštitnim grupama poznatim stručnjacima, takvim kao benziloksikarbonil (Cbz) grupa. C-9a amino grupa može takođe da zahteva zaštitu pre nego što se izvrše sledeće sintetičke modifikacije. Podesne zaštitne grupe za amino deo su Cbz i t-butiloksikarbonil (Boe) grupe. Za zaštitu C-9a amino grupe, makrolid se može tretirati sa t-butil dikarbonatom u anhidrovanom tetrahidrofuranu (THF) ili benziloksikarbonil N-hidroksisukcinimid estru ili benzilhloroformatu da se zaštiti amino grupa kao njen t-butil ili benzil karbamat. Obe C-9a amino i C-2'hidroksi mogu se slektivno zaštititi sa Cbz grupom u jednoj fazi sa tretiranjem jedinjenja formule 2 sa benzilhloroformatom u THF i vodi. Boe grupa može se ukloniti sa tretiranjem kiseline i Cbz grupa može se ukloniti sa konvencionalnom katalitičkom hidrogenacijom. U sledećem opisu, podrazumeva se da su C-9a amino deo i C-2' hidroksi grupa zaštićeni i oslobođeni zaštite prema tome kako procene stručnjaci. ;U fazi 2 šeme 1, C-4" hidroksi grupa jedinjenja formule 3 oksidiše se sa odgovarajućim ketonom sa postupcima koji su poznati stručnjacima, uključujući jedan ili više postupaka opisanih u Journal of Antibiotics, 1988, strane 1029-1047. Na primer, keton formule 4 može se dobiti sa DMSO i podesnim agesom aktiviranja. Tipični reakcioni uslovi za oskidaciju uključuju: (a) Mffatt oksidaciju koja koristi N-etil-N'-(N,N-dimetilaminopropil)karbodiimid i DMSO u prisustvu piridinium trifluoroacetata; ili (b) Swern oksidaciju u kojoj su oksalil hlorid i DMSO u CH2C12praćeni sa dodavanjem trietilamina ili alternativno trifluorosirćetni anhidrid i DMSO u CH2C12su praćeni sa dodavanjem trietilamina. U fazi 3 šeme 1, jedinjenje formule 4 se tretira sa R<3>MgX' ili R<3->Li i Mg( X%, gde X<1>je halid takav kao hloro ili bromo, u rastvaraču takvom kao THF, etilen glikol dimetil etar (DME), diizopropil etar, toluen, dietil etar, ili tetrametiletilendiamin (TMEDA), heksani, ili smeša dva dva ili više gornjih rastvarača, poželjno u etar rastvaraču, na temperaturi u opsegu od oko -78°C do oko sobne temperature (20-25°C), radi obezbeđenja jedinjenja formule 1 gde R<2>je hidroksi a R<1>, R<3>iR4 su kako je gore definisano. ;Šema 2 ilustruje dobijanje jedinjenja formule 1 kroz primenu epoksid intermedijera. U fazi 1 šeme 2, jedinjenje formule 5 može se generisati sa dva postupka. U jednom postupku (postupak A), jedinjenje formule 4 tretira se sa (CH3)3S(0)X<2>, gde X2 je halo, -BF4ili -PF6, poželjno jodo, u prisustvu baze takve kao kalijum tert-butoksid, antrijum tert-butoksid, antrijum etoksid, natrijum hidrid, 1,1,3,3-tetrametilgvanidin, l,8-diazabiciklo(5.4.0)undek-7-en, l,5-diazabiciklo(4.3.0)ne-5-en, kalijum etoksid, ili natrijum metoksid, poželjno kao baza koja sadrži natrijum takva kao natrijum hidrid, u rastvaraču takvom kao THF, u etar rastvaraču, dimetilformamidu (DMF), ili metil sulfoksidu (DMSO), ili u smeši dva ili više gornjih rastvarača, na temperaturi unutar opsega od oko 0°C do oko 80°C, generisano je jedinjenje formule 5 kod koga preovlađuje sledeća konfiguracija epoksid dela ; ;U drugom postupku (postupak B), jedinjenje formule 4 se tretira sa (CH3)3SX<2>, gde X<2>je halo, -BF4ili -PF6, poželjno -BF4u prisustvu baze takve kao kalijum tert-butoksid, natrijum etoksid, natrijum tert-butoksid, natrijum hidrid, 1,1,3,3-tetrametilgvanidin, l,8-diazabiciklo(5.4.0)undek-7-en, l,5-diazabiciklo(4.3.0)ne-5-en, kalijum etoksid, kalijum heksametildisliazid (KHMDS) ili natrijum metoksid, poželjno KHMDS, u rastvaraču takvom kao THF, u etar rastvaraču, DMF, ili DMSO, ili smeši dva ili više gornjih rastvarača, na temperaturi unutar opsega od oko -78°C do oko 60°C, za obezbeđenje jedinjenja formule 5 kod koga preovlađuje sledeća konfiguracija epoksid dela ; U fazi 2 šeme 2, jedinjenje formule 5 može se konvertovati u jedinjenje formule 1 gde R<2>je hidroksi a R<3>je grupa koja je vezana na C-4" ugljenim preko metilen grupe, takve gdeR<3>je -CH2NR<15>R8 ili -CH2S(0)nR<8>gde su n, R<15>i R<8>kako je gore definisano. Za dobijanje jedinjenja formule 1 gdeR<3>je-CH2NR15R8, jedinjenje formule 5 može se tretirati sa jedinjenjem HNR15R<8>, gdesu R<15>i R<8>kako je definisano gore, u odsustvu ili prisustvu polarnog rastvarača takvog kao voda, metanol, ili THF, ili smeša gornjih rastvarača, na temperaturi u opsegu od oko sobne temperature do oko 100°C, poželjno oko 60°C, opcionalno u prisustvu halid reagensa takvog kao kalijum jodid, litijum perhlorid, magnezijum perhlorat, litijum tetrafluoroborat, piridinium hidrohlorid, ili tetraalkilamonijum reagens takav kao tetrabutilamonijum jodid. Za dobijanje jedinjenja formule 1 gde R3 je -CH2S(0)nR<8>gde n i R<8>su kako je gore definisano, jedinjenje formule 5 može se tretirati sa jedinjenjem formule HSR<8>u prisustvu K2C03, Kl, ili natrijum hidroksida, u aromatičnom rastvaraču takvom kao metanol, benzen ili toluen na temperaturi u opsegu od oko sobne temperature do oko 120°C. Kao podesno, sumporni deo može se oksidisati u -SO ili -S02- prema postupcima poznatim stručnjacima. Za dobijanje jedinjenja formule 1 gde R<3>je -CH2SR<8>aR8 je-(CH2)qCR<u>R<12>(CH2)rNR13R<14>, gde su supstituenti pomenute grupe R<8>kako je gore definisano, jedinjenje formule 5 može se tretirati sa jedinjenjem formule HS-(CH2)qCR<n>R12(CH2)r-<N>Phth, gde NPhth je ftalimido, i kalijum jodid za dobijanje jedinjenja formule 1 gdeR<3>je-CH2S(CH2)qCRnR12(CH2)rNH2 posle uklanjanja ftalimido dela, koji se može dalje modifikovati kako je potrebno. Korišćenjem istog ili analognog postupka, jedinjenje formule 1 gdeR3 je -CH2NR15R<8>aR<8>je -(CH2)qCR11R<12>(CH2)rNR13R<14>može se dobiti sa tretiranjem jedinjenja formule 5 sa jedinjenjem formule HNR9-(CH2)qCRuR12(CH2)r-NR13R14 ili jedinjenjem formule H2N-(CH2)qCRuR12(CH2)r-NH2 praćeno sa redukcionom alkilacijom atoma azota. Korišćenjem istog ili analognog postupka, jedinjenje formule 1 gde R3 je -CH2OR<8>a R<8>je kako je gore definisano može se dobiti tretiranjem jedinjenja formule 5 sa jedinjenjem formule HOR<8>. Šema 3 ilustruje dobijanje jedinjenja formule 1 u kojoj R<2>i R<3>su uzeti zajedno da se formira oksazolil deo. U fazi 1 šeme 3, jedinjenje formule 5 tretira se sa natrijum azidom u prisustvu NH4C1 u metanom ili vodi, ili smeši dva rastvarača, na temperaturi u opsegu od oko 0°C do oko 100°C, poželjno oko 80°C, da se dobije jedinjenje formule 6. U fazi 2 šeme 3, jedinjenje formule 6 može se konvertovati u odgovarajući amin formule 7 preko katalitičke hidrogenacije. Poželjno, takva hidrogenacija se vrši korišćenjem Pd (10% na ugljeniku) prahu pod H2atmosferom (1 atm). Rezultujući amin formule 7 može se konvertovati u razna jedinjenja formule 1 gde R<3>je -CH2NR<15>R<8>korišćenjem konvencionalnih sintetičkih postupaka takvih kao redukciona aminacija. ;U fazi 3 šeme 3, jedinjenje formule 7 može se konvertovati u jedinjenje formule 1 gde R<2>i R<3>su uzeti zajedno kako je pokazano sa tretiranjem jedinjenja formule 7 sa jedinjenjem formule R<5->CN, R<5->C=N(OCH3), R<5->C=N(OC2H5), R<5->C(0)C1, ili R<5->C02H, gde R<5>je kako je gore definisano, osim što nije NH2, u prisustvu ili odsustvu kiseline, takve kao HC1, ili Lewis kiselina, takva kao ZnCl2ili BF4EtjO, ili baze takve kao NaOH ili TEA, u rastvaraču takvom kao THF, hlorougljovodonik (takav kao CH2C12ili hlorobenzen), na temperaturi u opsegu od oko sobne temperature do refluksa. U alternativi, jedinjenje formule 7 može da se obrađuje kako je naznačeno u fazama 4 i 5 šeme 3. U fazi 4 šeme 3, jedinjenje formule 7 tretirano je sa tiokarbonildiimidazolom u metilen hloridu na temperaturi u opsegu od oko 0°C do sobne temperature da se obezbedi jedinjenje formule 13. U fazi 5 šeme 3, jedinjenje formule 13 tretira se sa R5^1, gde X<1>je halid takav kao bromo ili jodo, i bazom takvom natrijum metoksid u rastvaraču takvom kao metanol ili aceton, ili smeši dva rastvarača, na temperaturi u opsegu od oko 0°C do sobne temperature. ;Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da imaju asimetrične atome ugljenika i zato postoje u raznim enantiomernim i diastereomernim oblicima. Diastereomerne smeše se mogu izdvojiti u njihove pojedinačne diastereomere na bazi njihovih fizičko hemijskih razlika sa postupcima poznatim stručnjacima, na primer, sa hromatografijom ili frakcionom kristalizacijom. Enantiomeri se mogu izdvojiti sa konvertovanjem enantiomernih smeša u diastereomerne smeše sa reakcijom sa podesnim optički aktivnim jedinjenjem (n.p., alkohol), izdvajanjem diastereomera i konvertovanjem (n.p., hidroliza) pojedinačnih diasreomera u odgovarajuće čiste enantiomere. Smatra se da je primena svih takvih izomera, uključujući diastereomerne smeše i čiste enantiomere, deo ovog pronalaska. ;Jedinjenja iz ovog pronalaska koja su bazne prirode sposobna su da formiraju veliko mnoštvo raznih soli sa raznim neorganskim i organskim kiselinama. Mada takve soli moraju da budu farmaceutski prihvatljive za unošenje u sisare, često je poželjno u praksi da se početno izoluje jedinjenje iz ovog pronalaska iz reakcione smeše kao farmaceutski neprihvatljiva so i da se zatim jednostavno konvertuje poslednja natrag u jedinjenje slobodne baze sa tretmanom sa alkalnim reagensom i da se dalje konvertuje poslednja slobodna baza u farmaceutski prihvatljivu adicionu so kiseline. Adicione soli kiseline baznih jedinjenja iz ovog pronalaska lako se dobijaju sa tretiranjem baznog jedinjenja sa suštinski ekvivalentnom količinom izabrane neorganske ili organske kiseline u sredini vodenog rastvarača ili podesnog organskog rastvarača, takvog kao metanol ili etanol. Posle pažljivog isparavanja rastvarača, lako se dobija željena čvrsta so. Željena so može se takođe taložiti iz rastvora slobodne baze u organskom rastvaraču sa dodavanjem u rasvor podesne neorganske ili organske kiseline. ;Ona jedinjenja iz ovog pronalaska koja su kisele prirode sposobna su da formiraju bazne soli sa raznim katjonima. Za jedinjenja koja treba da se unose u sisare, ribe ili ptice takve soli moraju da budu farmaceutski prihvatljive. Gde se zahteva farmaceutski prihvatljiva so, može biti poželjno da se početno izoluje jedinjenje iz ovog pronalaska iz reakcione smeše kao farmaceutski neprihvatljiva so i da se zatim jednostavno konvertuje poslednja u farmaceutski prihvatljivu so u postupku analognom sa onim gore opisanim koji se odnosi na konverziju farmaceutski neprihvatljive adicione soli kiseline u farmaceutski prihvatljive soli. Primeri takvih baznih soli uključuju soli alkalnog metala ili zemnoalkalnog metala i posebno soli natrijuma, amina i kalijuma. Ove soli se sve dobijaju sa konvencionalnim tehnikama. Hemijske baze koje se koriste kao reagensi za dobijanje farmaceutski prihvatljivih baznih soli iz ovog pronalaska su one koje formiraju netoksične bazne soli sa kiselim jedinjenjima iz ovog pronalaska. Takve netoksične bazne soli uključuju one izvedene od takvih farmaceutski prihvatljivih katjona kao natrijum, kalijum, kalcijum, magnezijum, razni katjoni amina, itd. Ove soli lako se mogu dobiti sa tretiranjem odgovarajućih kiselih jedinjenja sa vodenim rastvorom koji sadrži željene farmakološki prihvatljive baze sa katjonima takvim kao natrijum, kalijum, kalcijum, magnezijum, razni katjoni amina, itd., i zatim isparavanjem rezultujućeg rastvora do suvog, poželjno pod sniženim pritiskom. Alternativno, one se takođe mogu dobiti mešanjem zajedno sa nižim alkanolskim rastvorima kiselih jedinjenja i željenim alkoksidom alkalnog metala, i zatim isparavanjem rezultujućeg rastvora do suvog u istom materijalu kao ranije. U svakom slučaju, stoihiometrijske količine reagenasa su poželjno korišćene da se osigura kompletnost reakcije i maksimalni prinosi željenog finalnog proizvoda. ;Antibakterijska i antiprotozoa aktivnost jedinjenja iz ovog pronalaska protiv bakterijskih i protozoa patogena pokazana je sa sposobnošću jedinjenja da spreče razvoj definisanih ljudskih (ogled I) ili životinjskih (ogledi II i III) patogena. ;Ogled I ;Ogled I, niže opisan, koristi kriterijuma konvencionalne metodologije i interpretacije i namenjen je da obezbedi pravac za hemijske modifikacije koji može da vodi ka jedinjenjima koja zaobilaze defmisane mehanizme makrolid otpornosti. U ogledu I sklopljen je panel bakterijskih vrsta da se uključi više ciljnih patogenih vrsta, uključujući predstavnike mehanizma makrolid otpornosti koji su karakterisani. Primena ovog panela omogućava da veza hemijska struktura/aktivnost bude određena u odnosu na snagu, spektar aktivnosti, i strukturne elemente ili modifikacije koje mogu da budu potrebne da se uklone mehanizmi otpornosti. Bakterijski patogeni koji sadrže panel ekrana pokazani su niže u tabeli. U mnogim slučajevima, i vrsta roditelj koja dozvoljava makrolid i vrsta otporna na makrolid izvedena iz nje, raspoložive da se obezbedi tačnije određivanje sposobnosti jedinjenja da se zaobiđe mehanizam otpornosti. Vrste koje sadrže gen sa označavanjem ermA/ermB/ermC otporne su na makrolide, linkosamide, i streptogramin B antibiotike zbog promena (metilacija) 23S rRNA molekula sa Ern metilazom, čime se generalno sprečava vezivanje sve tri strukturne klase. Opisana su dva tipa isticanja makrolida; msrA koduje komponentu sistema isticanja kod stphvlococci koja sprečava ulaz makrolida i streptogramina dok mefA/E koduje protein transmembrane koji se pojavljuje na isticanju samo makrolida. Nedelotvornost antibiotika makrolida može se desiti i može se uzrokovati ili sa fosforilacijom 2'-hidroksil (mph) ili sa cepanjem makrocikličnog laktona (esteraza). Vrste mogu da budu karakterisane korišćenjem konvencionalne tehnologije reakcije lanca polimeraze (PCR) i/ili sa sekvenciranjem odlučujuće otpornosti. Primena PCR tehnologije u ovoj prijavi opisana je kod J. Sutcliffe et al., "Detection Of Erythromycin-Resistant Determinants By PCR", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 40(11), 2562-2566 (1966). Ogled je izvršen u blokovima za mikrotitražu i interpretiran je prema Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests - Sixth Edition; Aproved Standard, objavljenom od National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) uputstava; korišćena je minimalna inhibitorna koncentracija (MIC) da se uporede vrste. Jedinjenja su početno rastvorena u dimetilsulfoksidu (DMSO) kao 40 mg/ml stok rastvori. ;Ogled II je korišćen da se testira aktivnost protiv Pasteurella multocida a ogled III je korišćen da se testira aktivnost protiv Pasteurella haemlytica. ;Ogled II ;Ogled je baziran na postupku razblažene tečnosti u formatu mikrotitraže. Jedna kolonija P. multocida (vrsta 59A067) inokulirana je u 5 ml infuzione tečnosti centralnog mozga (BHI). Testirana jedinjenja su dobijena sa rastvaranjem 1 mg jedinjenja u 125fildimetilsulfoksida (DMSO). Razblaživanja testiranog jedinjenja su dobijena korišćenjem neokulirane BHI tečnosti. Korišćene su koncentracije testiranog jedinjenja u opsegu od 200/ig/ml do 0.098 jug/ml sa dvostrukim serijskim razblaživanjima. Inokulirana BHI od P. multocida je razblažena sa neokuliranom BHI tečnošću da se napravi suspenzija od IO<4>ćelija na 200fil. Suspenzije BHI ćelija su pomešane sa respektivmm serijskim razblaživanjima testiranog jedinjenja i inkubirane su na 37°C tokom 18 sati. Minimalna inhibitorma koncentracija (MIC) je jednaka koncentraciji jedinjenja koja pokazuje 100% inhibicije razvoja E. multocida kako je određeno sa poređenjem sa neokuliranom kontrolom. ;Ogled III ;Ovaj ogled je baziran na postupku razblaživanja agara korišćenjem upravljačkog replikatora. Dve od pet kolonija izolovane od agar ploče inokulirane su u BHI tečnosti i inkubirane preko noći na 37°C sa trešenjem (200 rpm). Sledeće jutro, 300/ig potpuno razvijene P. haemolvtica predkulture je inokulirano u 3 ml sveže BHI tečnosti i inkubirano je na 37°C sa trešenjem (200 rpm). Podesne količine testiranih jedinjenja rastvorene su u etanolu i dobijene su serije dvostnikih serijskih razblaživanja. Dva ml respektivnog serijskog razblaživanja je izmešano sa 18 ml istopljenog BHI agara i izvršeno je očvršćavanje. Kada je inokulirana P. haemolvtica kultura dostigla gustinu od 0.5 McFarland standarda, oko 5filP. haemolvtica kulture inokulirano je na pločama BHI agara koje su sadržavale razne koncentracije testiranog jedinjenja korišćenjem upravljačkog replikatora i izvršena je inkubacija tokom 18 sati na 37°C. Početne koncentracije testiranog jedinjenja bile su u opsegu od 100-200/ig/ml. MIC je jednak koncentraciji testiranog jedinjenja koja pokazuje 100% inhibiciju razvoja P. haemolvtica kako je određeno sa poređenjem sa neokuliranom kontrolom. ;In vivo aktivnost jedinjenja formule (I) može se odrediti sa konvencionalnim studijama zaštite životinje dobro poznatim stručnjacima, obično vršenim na miševima. ;Miševi su stavljeni u kaveze (10 po kavezu) posle njihovog dolaska, i ostavljeni su da se aklimatizuju minimalno 48 sati pre korišćenja. Životnje su inokulirane sa 0.5 ml od 3 x 10<3>CFU/ml bakterijske suspenzije (P. multocida vrsta 59A006) intraperitonealno. Svaki eksperiment ima bar dve netretirane kontrolne grupe uključujući jednu koja je inficirana sa 0.1X pobudne doze i dve inficirane sa IX pobudne doze; grupa podataka 10X pobude može se takođe koristiti. Generalno, svi miševi u datoj studiji mogu se pobuditi unutar 30-90 minuta, posebno ako je štrcaljka za ponavljanje (takva kao Cormvall štrcaljka) korišĆena za unošenje pobude. Trideset minuta posle početka pobude, dato je prvo jedinjenje tretmana. Može biti potrebe za drugom osobom da počne doziranje jedinjenja ako sve životinje nisu pobuđene na kraju 30 minuta. Putevi unošenja su potkožne i oralne doze. Potkožne doze su unete u slobodnu kožu na zadnjoj strani vrata dok su oralne doze date pomoću igle za hranjenje. U oba slučaja, korišćena je zapremina od 0.2 ml po mišu. Jedinjenja su unošena 30 minuta, 4 sata, i 24 sata posle pobude. Kontrolno jedinjenje poznate efikasnosti uneto je istim putem i uključeno je u test. Životinje su posmatrane dnevno, i zabeležen je broj preživelih u svakoj grupi. Model pkazivanja P. multocida nastavljen je tokom 96 sati (četiri dana) posle pobude. ;PD50 je izračunata doza sa kojom testirano jedinjenje štiti 50% grupe miševa od smrtnosti usled bakterijske infekcije koja bi mogla da bude fatalna u odsustvu tretmana sa lekom. ;Jedinjenja formule 1, i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli (ovde dalje "aktivna jedinjenja"), mogu se unositi preko oralnih, parenteralnih, ili rektalnih puteva u tretmanu bakterijskih ili protozoa infekcija. Generalno, ova jedinjenja se najpoželjnije unose u opsezima doziranja od oko 0.2 mg po kg telesne težine dnevno (mg/kg/dan) do oko 200 mg/kg/dan u jednoj ili u izdeljenim dozama (n.p., od 1 do 4 doze po danu), mada će biti potrebne varijacije zavisno od vrsta, težine i stanja subjekta koji se tretira i od izabranog određenog puta unošenja. Ali, nivo doziranja koji je u opsegu od oko 4 mg/kg/dan do oko 50 mg/kg/dan najpoželjnije se koristi. Ipak se varijacije mogu desiti zavisno od vrste sisara, riba ili ptica koje se tretiraju i njihovog pojedinačnog odziva na pomenuti lek, isto kao od tipa izabrane farmaceutske formulacije i vremenskog perioda a intervala u kojima se vrši pomenuto unošenje. U nekim slučajevima, nivoi doziranja niži od donje granice gore pomenutog opsega mogu da budu više nego adekvatni, dok u drugim slučajevima mogu se koristiti još veće doze bez uzrokovanja bilo kojih sporednih štetnih efekata, pod uslovom da su takve veće doze prvo podeljene u nekoliko malih doza za unošenje tokom dana. ;Aktivna jedinjenja mogu se unositi sama ili u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačima ili razblaživačima preko ranije naznačenih puteva, i takvo unošenje može da bude unošeno u jednoj ili više doza. Određenije, aktivna jedinjenja mogu da se unose u širokom opsegu raznih oblika doziranja, n.p., ona se mogu kombinovati sa raznim farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačima u obliku tableta, kapsula, pastila, okruglih pilulica, tvrdih slatkiša, praškova, sprejova, kremova, melema, supozitorija, želea, gelova, pasta, losiona, pomasti, vodenih suspenzija, ubrizgavajućih rastvora, eliksira, sirupa, i slično. Takvi nosači uključuju čvrste razblaživače ili punila, sterilnu viđenu sredinu i razne netoksične organske rastvarače, itd. Određenije, oralni farmaceutski preparati mogu se podesno zasladiti i/ili namirisati. Generalno, aktivna jedinjenja su prisutna u takvim doznim oblicima u koncentracionim nivoima od oko 5.0% do oko 70% težinskih. ;Za oralno unošenje, tablete koje sadrže razna pomoćna sredstva takva kao mikrokristalna celuloza, natrijum citrat, kalcijum karbonat, dikalcijum fosfat i glicin mogu se koristiti zajedno sa raznim dezintetgratorima takvim kao škrob (i poželjno škrob žitarica, krompira ili tapioke), alginska kiselina i neki kompleksni silikati, zajedno sa granulacionim vezivima sličnim polivinilpirolidonu, sukrozi, želatinu i akaciji. Dodamo, agensi podmazivanja takvi kao magnezijum stearat, natrijum lauril sulfat i talk često su vrlo korisni za potrebe tabletiranja. Čvrsti preparati sličnog tipa mogu se takođe koristiti kao punila u želatinskim kapsulama; poželjni materijali u vezi ovog takođe uključuju laktozu ili mlečni šećer isto kao polietilen glikole velike molekulske težine. Kada se voden suspenzije i/ili eliksiri žele za oralno unošenje, aktivno jedinjenje može se kombinovati sa raznim agensima zaslađivanja ili mirisa, materijom bojenja ili bojama, i, ako se želi agensima emulgatorima i/ili suspendovanja isto tako, zajedno sa takvim razblaživačima kao voda, etanol, propilen glikol, glicerin i razne njihove slične kombinacije. ;Za parenteralno unošenje, mogu se koristiti rastvori aktivnog jedinjenja ulju sezama ili kikirikija ili u vodenom propilen glikolu. Vodeni rastvori treba da budu podesno puferovani (poželjno pH veći od 8) ako je potrebno i tečnost razblaživač prvo se vraća izotonski. Vodeni rastvori su podesni za potrebe intravenske injekcije. Uljni rastvori su podesnima potrebe intraartikularne, intramuskularne i potkožne injekcije. Dobijanje svih ovih rastvora pod sterilnim uslovima lako se vrši sa standardnim farmaceutskim tehnikama dobro poznatim stručnjacima. ;Dodatno, takođe je moguće da se unesu lokalno aktivna jedinjenja iz ovog pronalaska i ovo se može izvesti pomoću kremova, želea, gelova, melema, pomasti i slično, u skladu sa standardnom farmaceutskom praksom. ;Za unošenje u životinje drugačije od ljudi, takve kao stoka ili domaće životinje, aktivna jedinjenja mogu se unositi u hrani životinja ili oralno kao preparat za davanje životinji. ;Aktivna jedinjenja mogu se takođe unositi u obliku sistema za isporuku liposoma, takvih kao male jednolamelarne kesice, velike jednolamelarne kesice i višelamelarae kesice. liposomi se mogu formirati od više fosfolipida, takvih kao holesterol, stearilamin ili fosfatidilholini. ;Aktivna jedinjenja mogu se takođe sprezati sa rastvorljivim polimerima kao ciljnim nosačima leka. Takvi polimeri mogu da uključe polivinilpirolidon, piran kopolimer, polihidroksipropilmetakrilamid fenil, polihidroksietilaspartamid-fenol, ili polietilenoksid-polilsin supstituisan sa palmitoil ostacima. Dalje, aktivna jedinjenja mogu se sprezati sa klasom biorazgradljivih polimera korisnih u postizanju kontrolisanog oslobađanja leka, na primer, polimlečne kiseline, poliglikolne kiseline, kopolimera polimlečne i poliglikolne kiseline, poliepsilon kaprolaktona, polihidroksi buterne kiseline, poliortoestara, poliacetala, polihidropirana, policianoakrilata i ukršteno vezanih ili amfipatičnih blok polimera hidrogela. ;Sledeći primeri dalje ilustruju postupak i intermedijere iz ovog pronalaska. Treba da se razume da ovaj pronalazak nije ograničen na specifične detalje niže datih primera. ;Tabela 1 ;Jedinjenja iz primera 1-32 imaju opštu formulu 8 niže sa R supstituentima naznačenim u tabelama niže. Jedinjenja su dobijena kako je opisano u dobijanjima 1-7 niže. U tabeli, podaci prinosa i spektra mase ("Mass Spec") primenjuju se za finalni proizvod. ;Postupci dobijanja za tabelu 1 ;Sa referencom na šemu gore ilustrovanu, jedinjenje formule 11 gde R je H a R<4>je H (25 g (34.01 mmol, 1.0 ekviv.)) izmešan je u rastvoru sa fenolom u 250 ml THF i 125 ml vode. U ovaj ljubičasti rastvor polako je dodano 29 ml (204.1 mmol, 6.0 ekviv.) benzilhlorofonnata i 2N NaOH radi držanja baznog rastvora. Reakcija je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana radi uklanjanja THF i vodena faza je podešena na pH 9.5 i ekstrahovana 3 x 500 ml EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani sa 500 ml slane vode i zatim osušeni preko Na2C03. Filtriranje, koncentrovanje filtrata, i sušenje dali su sirov materijal. Dalje prečišćavanje izvršeno je sa hromatografijom na koloni (100% CH2C12radi uklanjanja nečistoća i zatim 5% MeOH/CH2Cl2 radi uklanjanja proizvoda) radi dobijanja 32.6 g (96%) žućkastog čvrstog materijala koji je bio jedinjenje formule 11 gde su R i R<4>oba bili Cbz (MS (FAB) m/z 1003). 32.6 g (32.49 mmol, 1.0 ekviv.) ovog proizvoda je ratsvoreno u 216.6 ml CH2C12i 27.3 ml DMSO. U ovaj rastvor , dodani su 21.2 g (110.5 mmol, 3.4 ekviv.) EDC i 24.1 g (124.8 mmol, 3.8 ekviv.) PRFA. Posle mešanja preko noći reakcija je ugašena sa 150 ml vode i pH je podešen na 9.5 sa dodavanjem 2N NaOH. Organski sloj je ekstrahovan 3 x 150 ml CH2C12i osušen preko Na2S04. Filtriranje, koncentrovanje filtrata, i sušenje dali su sirovo žuto ulje. Dalje prečišćavanje na koloni silika gela (2% MeOH/CHCl3) radi dobijanja 25.6 g (79%) žućkastog čvrstog materijala koji je bio jedinjenje formule 12 gde su R i R<4>oba bili Cbz. ;14 g (13.98 mmol, 1.0 ekviv. ) jedinjenja formule 12 dobijenog kako je gore opisano, rastvoreno je u 1 1 od 2-propanola i tu je dodano 14 g 10% Pd/C. Smeša je hidrogenovana na 50 psi tokom 3 dana. Dodano je 14 g 10% Pd/C u reakciju koja je ostavljena da se meša tokom sledećeg dana. Ovo je ponovljeno opet i mešano je tokom drugog dima. Katalizator je uklonjen sa filtriranjem preko celite i minimalnog ispiranja 2-propanola radi dobijanja 4.8 g (47%) jedinjenja formule 12 gde su oba R i R<4>bili H (MS (APC) m/z 734). 6.7 g (169.17 mmol. 6.2 ekviv. ) NaOH (60% u disperziji ulja) oprano je dva puta sa 150 ml heksana radi uklanjanja mineralnog ulja. Čvrst materijal je razblažen u 335 ml DMSO i dodano je 38.4 g (174.62 mmol, 6.4 ekviv.) od Me3S01 u tri dela. Rastvor je mešan tokom sata ili dok nije postao bistar. 20 g (27.29 mmol, 1.0 ekviv.) jedinjenja formule 12 gde su oba R i R<4>bili H rastvoreno je u 200 ml THF. Keton je prenet preko kanile u reakcionu bocu i ostavljen je da se meša tokom 20 minuta. Reakcija je ugašena sa 500 ml zasićenog NaHC03, ekstrahovana 4 x 500 ml EtOAc, i osušen preko Na2S04. Filtriranje, koncentrovanje filtrata, i sušenje dali su sirovo ulje. Dalje prečišćavanje na 750 g silika gela (5% MeOH/CHCl3, 0.3% NH4OH) dalo je 8.8 g (43 %) belog čvrstog materijala koji je bio jedinjenje formule 13 (MS (TS) m/z 747). ;Dobijanje 1 ;250-500 mg gornjeg jedinjenja formule 13 rastvoreno je u 1-2 ml amina koji odgovara R supstituentu specificiranom u tabeli 1. Katalitička količina (20 mg) piridinium hidrohlorida je dodana i rastvor je grejan na 50-85°C tokom 1 do 7 dana. Reakcija je urađena sa gašenjem sa 50 ml zasićenog NaHC03, ekstrahovana sa 3 x 50 ml CH2C12, i osušena preko Na2S04. Filtriranje, koncentrovanje filtrata, i sušenje dali su sirovo ulje ili čvrst materijal. Dalje prečišćavanje na koloni silika gela (2-4% MeOH/CHCl3, 0.2% NH4OH) dalo je finalni proizvod. ;Dobijanje 2 ;250-500 mg gornjeg jedinjenja formule 13 rastvoreno je u 1-2 ml amina koji odgovara R supstituentu specificiranom u tabeli 1 u zaptivenoj cevi. Katalitička količina (20 mg) piridinium hidrohlorida je dodana i rastvor je grejan na 50-75°C tokom 1 do 5 dana. Reakcija je urađena sa gašenjem sa 50 ml zasićenog NaHC03, ekstrahovana sa 3 x 50 ml CH2C12, i osušena preko Na2S04. Filtriranje, koncentrovanje filtrata, i sušenje dali su sirovo ulje ili čvrst materijal. Dalje prečišćavanje na koloni silika gela (2-4% ;MeOH/CHCl3, 0.2% NH4OH) dalo je finalni proizvod. ;Dobijanje 3 ;100 mg gornjeg jedinjenja formule 13 rastvoreno je u MeOH/H20 (8:1). Natrijum azid (7 ekviv.) i amonijum hlorid (5.5 ekviv.) su dodani i rastvor je grejan na 60°C tokom 2 dana. Reakcija je urađena sa gašenjem sa 50 ml zasićenog NaHC03, ekstrahovana sa 3 x 50 ml CH2C12, i osušena preko Na2S04. Filtriranje, koncentrovanje filtrata, i sušenje dali su sirovo ulje ili čvrst materijal. Dalje prečišćavanje na koloni silika gela (2% MeOH/CHCl3, 0.2% NH4OH) dalo je finalni proizvod. ;Dobijanje 4 ;150-250 mg gornjeg jedinjenja formule 13 rastvoreno je u 1-2 ml MeOH/H20 ili MeOH. Tu je dodan heteroaromatični reagens koji odgovara R supstituentu specificiranom u tabeli 1 (10-50 ekviv.) i katalitička količina (20 mg) piridinium hidrohlorida. Reakciona smeša je grejana na 45-50°C tokom 1 do 3 dana. Reakcija je zatim ugašena sa 100 ml zasićenog NaHC03, ekstrahovana sa 3 x 25 mlCU^l2, osušena preko Na2S04, filtrirana, i koncentrovana u čvrst materijal. Čvrst materijal je ponovo rastvoren u 100 ml EtOAc i ispran sa 3 x 25 ml 2N NaOH radi uklanjanja viška reagensa. Dalje prečišćavanje na koloni silika gela (2-5% MeOH/CHCl3, 0.2% NH4OH) dalo je finalni proizvod. ;Dobijanje 5 ;50 mg gornjeg jedinjenja formule 13 rastvoreno je u 1 ml amina koji odgovara R supstituentu specificiranom u tabeli 1. Dodana je mala kutlača neutralnog alumina i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 7 dana. Reakcija je urađena sa filtriranjem preko celite (dijatomejska zemlja) i koncentrovana u sitov čvrst materijal. Dalje prečišćavanje na koloni silika gela (5% MeOH/CHCl3, 0.2% NH4OH) dalo je finalni proizvod. ;Dobijanje 6 ;270 mg gornjeg jedinjenja formule 13 rastvoreno je u 4 ml benzena. Tu je dodan višak K2C03i 0.5 ml tiola. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Reakcija je ugašena sa 100 ml zasićenog NaHC03, ekstrahovana sa 3 x 25 ml CH2C12, osušena preko NajSO^ filtrirana, i koncentrovana u čvrst materijal. Dalje prečišćavanje na koloni silika gela (2% ;MeOH/CHCl3, 0.2% NH4OH) dalo je finalni proizvod. ;Dobijanje 7 ;250 mg gornjeg jedinjenja formule 13 rastvoreno je u 0.5 ml bis (2-hidroksietil)amina i 2 ml 2-propanola u zaptivenoj cevi. Katalitička količina (20 mg) piridinium hidrohlorida je dodana i rastvor je grejan na 75°C tokom 7 dana. Reakcija je urađena sa gašenjem sa 50 ml zasićenog NaHC03, ekstrahovana sa 3 x 50 ml CH2C12, i osušena preko Na2S04. Filtriranje, koncentrovanje filtrata, i sušenje dali su sirovo ulje ili čvrst materijal. Dalje prečišćavanje na koloni silika gela (2% MeOH/CHCl3, 0.2% NH4OH) dalo je finalni proizvod. ;Primeri 33-68 niže opisuju dobijanje jedinjenja koje ima opštu strukturu formule 9 niže gde R je kako je definisano u primerima. ;Primer 33 ;U rastvor jedinjenja formule 4 gde R<4>je H (0.059 g, 0.08 mmol) u THF (2 ml) na 0°C dodan je alilmagnezijum bromid u E^O (1.0 M, 0.5 ml). Posle 2 sata na 0°C, mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Reakcija je razblažena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (10 ml) i EtOAc (20 ml). Posle izdvajanja, vodeni sloj je ispran sa EtOAc (2 x 15 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (20 ml) i slanom vodom (25 ml), osušeni preko NajSC^i koncentrovani pod vakumom. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (6:93:1 do 10:89:1) dala je 0.011 g (18% prinos) jedinjenja iz formule 9 gde R je alil:MS:776 (TS). ;Primer 34 ;U rastvor jedinjenja formule 4 gde R<4>je H (0.059 g, 0.08 mmol) u DME (3 ml) na 0°C dodan je vinilmagnezijum bromid u THF (1.0 M, 0.56 ml). Posle mešanja na 0°C tokom 1 sata i na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, reakciona smeša je razblažena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (10 ml) i EtOAc (10 ml). Posle izdvajanja, vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3 x 10 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (15 ml) i slanom vodom (20 ml), osušeni preko Na2S04i koncentrovani pod vakumom. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (6:93:1) dala je 0.016 g (26% prinos) jedinjenja iz formule 9 gde R je vinil:MS:762 (TS). ;Primer 35 ;U bocu koja sadrži MgCl2(0.095 g, 1 mmol) i DME (1 ml) na 0°C dodan je 2-tienil litijum (1.0 M, 1.0 ml). Posle 0.5 sati, rastvor jedinjenja formule 4 gde R<4>je H (0.073 g, 0.1 mmol) u DME (2 ml) uveden je i mešanje je nstavljeno na 0°C tokom 1 sata, zatim na sobnoj temperaturi tokom 0.5 sati. Reakciona smeša je razblaena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (10 ml) i EtOAc (15 ml). Posle izdvajanja, vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3 x 10 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (15 ml) i slane vode (20 ml), osušeni preko Na2S04i koncentrovani pod vakumom. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (6:93:1) dala je 0.012 g (15% prinos) jedinjenja iz formule 9 gde R je 2-tienil:MS:817 (TS). ;Primer 36 ;U rastvor jedinjenja formule 4 gde R4 je H (0.147 g, 0.2 mmol) u DME (10 ml) na 0°C dodan je etinilmagnezijum bromid u THF (0.5 M, 2.8 ml). Posle mešanja na 0°C tokom 1 sata i na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, reakciona smeša je razblažena sa vodom (20 ml) i EtOAc (35 ml). Posle izdvajanja, vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3 x 25 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (30 ml) i slanom vodom (30 ml), osušeni preko Na2S04i koncentrovani pod vakumom. ;Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (6:93:1 do 10:89:1) dala je 0.068 g (45% prinos) jedinjenja iz formule 9 gde R je 2-etinil:MS:759 ;(AP). ;Primer 37 ;U rastvor jedinjenja formule 4 gde R<4>je H (0.220 g, 0.3 mmol) u DME (15 ml) na 0°C dodan je 1-metil-1-propenilmagnezijum bromid u THF (0.5 M, 4.2 ml). Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 3 sata, reakciona smeša je razblažena sa vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (20 ml) i EtOAc (30 ml). Posle izdvajanja, vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3 x 10 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (25 ml) i slanom vodom (30 ml), osušeni preko Na2S04i koncentrovani pod vakumom. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (6:93:1 do 10:89:1) dala je 0.068 g (26% prinos) jedinjenja iz formule 9 gde R je l-metil-l-propenil:MS:790 (API). ;Primer 38 ;U rastvor butilmagnezijum bromida u THF (2.0 M, 1.0 ml) na 0°C dodan je rastvor metil propargil etra (0.154 g, 0.2 mmol) u DME (3 ml). Posle mešanja na 0°C tokom 0.5 sata, dodan je rastvor jedinjenja formule 4 gde R<4>je H (0.147 g, 0.2 mmol) u DME (7 ml). Posle mešanja na 0°C tokom 0.5 sata i na sobnoj temperaturi tokom 4 sata, reakciona smeša je razblažena sa vodom (20 ml) i EtOAc (25 ml). Posle izdvajanja, vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3 x 20 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (20 ml) i slanom vodom (25 ml), osušeni preko Na2S04i koncentrovani pod vakumom. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (6:93:1 do 10:89:1) dala je 0.081 g (50% prinos) jedinjenja iz formule 9 gde R je 3-metoksi-l-propinil:MS:803 (API). ;Primer 39 ;U rastvor metilmagnezijum bromida u EtjO (3.0 M, 1.8 ml) na 0°C dodan je rastvor l-dimetilamino-2-propina (0.154 g, 0.2 mmol) u THF (5 ml). Posle mešanja na 0°C tokom 6 sati, dodan je na sobnoj temperaturi rastvor jedinjenja formule 4 gde R13 je H (0.147 g, 0.2 mmol) u DME (10 ml). Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 3 sata, reakciona smeša je razblažena sa vodom (40 ml) i EtOAc (50 ml). Posle izdvajanja, vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3 x 50 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (40 ml) i slanom vodom (50 ml), osušeni preko NajSO*i koncentrovani pod vakumom. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (6:93:1 do 8:91:1) dala je 0.140 g (57% prinos) jedinjenja iz formule 9 gde R je 3-dimetilamino-1-propinil:MS:817
(API).
Primer 40
U rastvor metilmagnezijum bromida u E^O (3.0 M, 1.8 ml) i DME (1 ml) na 0°C dodan je rastvor 2-etinilpiridina (0.186 g, 1.8 mmol) u DME (2 ml). Posle mešanja na 0°C tokom 1 sata i na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, dodan je na sobnoj temperaturi rastvor jedinjenja formule 4 gde R<4>je H (0.110 g, 0.15 mmol) u DME (7 ml). Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 3 sata, reakciona smeša je razblažena sa vodom (20 ml) i EtOAc (40 ml). Posle izdvajanja, vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3 x 30 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (50 ml) i slanom vodom (50 ml), osušeni preko Na2S04i koncentrovani pod vakumom. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (6:93:1 do 10:89:1) dala je 0.066 g (53% prinos) jedinjenja iz formule 9 gde R je 2-piridiletinil:MS:836 (API).
Primer 41
U bocu sa kružnim dnom koja sadrži MgBr2(0.552 g, 3.0 mmol) i propinil litijum (0.69 g, 1.5 mmol) na 0°C dodan je THF (5 ml). Posle 4 sata, rastvor jedinjenja formule 4 gde R<4>je H (0.110 g, 0.15 mmol) u DME (10 ml) je uveden na sobnoj temperaturi i mešanje je nastavljeno tokom 3 sata. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (30 ml) i EtOAc (30 ml). Posle izdvajanja, vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3 x 40 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (50 ml) i slanom vodom (50 ml), osušeni preko Na2S04i koncentrovani pod vakumom. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (6:93:1 do 7:92:1) dala je 0.060 g (52% prinos) jedinjenja iz formule 9 gde R je 1-propinil:MS:817 (TS).
Primer 42
U rastvor metilmagnezijum bromida u EtjO (3.0 M, 0.6 ml) na 0°C dodan je rastvor propargil alkohol (0.346 ml, 0.289 g, 2.25 mmol) u THF (5 ml). Posle mešanja na 0°C tokom 3 sata dodan je na sobnoj temperaturi rastvor jedinjenja formule 4 gde R<4>je H (0.110 g, 0.15 mmol) u DME (10 ml). Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, reakciona smeša je razblažena sa vodom (35 ml) i EtOAc (50 ml). Posle izdvajanja, vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3 x 40 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (50 ml) i slanom vodom (50 ml), osušeni preko NajSO,, i koncentrovani pod vakumom. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (6:93:1 do 15:84:1) dala je 0.038 g (32% prinos) jedinjenja iz formule 9 gde R je 3-hidroksi-l-propinil:MS:790 (API).
Primer 43
Paladijum katalizator (20 mg, 10% Pd/C) dodan je u rastvor jedinjenja iz primera 42 u izopropanolu (8 ml). Reakcioni sud je izliven i napunjen sa vodonikom (50 psi) i trešen na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Filtriranje alikvota reakcione smeše preko celite i koncentracija pod vakumom dali su jedinjenje iz formule 9 gde R je 3-hidroksi-l-propenil: MS: 791 (API).
Primer 44
Paladijum katalizator (20 mg, 10% Pd/C) dodan je u preostali rastvor iz primera 43 i reakcioni sud je izliven i napunjen sa vodonikom (50 psi) i trešen na sobnoj temperaturi tokom 48 sata. Reakciona smeša je filtrirana preko celite i koncentrovana pod vakumom. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (6:93:1 do 8:91:1) dala je 0.018 g (57% prinos) jedinjenja iz formule 9 gde R je 3-hidroksipropil:MS:793 (API).
Primer 45
Paladijum katalizator (15 mg, 10% Pd/C) dodan je u rastvor naslovnog jedinjenja iz primera 38 u izopropanolu (8 ml). Reakcioni sud je izliven i napunjen sa vodonikom (50 psi) i trešen na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Filtriranje alikvota reakcione smeše preko celite i koncentracija pod vakumom dali su jedinjenje iz formule 9 gde R je 3-metoksi-l-propenil:MS: 806 (API).
Primer 46
Paladijum katalizator (15 mg, 10% Pd/C) dodan je u preostali rastvor iz primera 45 i reakcioni sud je izliven i napunjen sa vodonikom (50 psi) i trešen na sobnoj temperaturi tokom 48 sata. Reakciona smeša je filtrirana preko celite i koncentrovana pod vakumom. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (6:93:1 do 7:92:1) dala je 0.017 g (73% prinos) jedinjenja iz formule 9 gde R je 3-metoksi-propil: MS:808 (API).
Primer 47
U rastvor jedinjenja formule 4 gde R<4>je benziloksikarbonil (0.520 g, 0.6 mmol) u DME (6 ml) i TMEDA (2 ml) na -40°C dodan je propinil litijum (0.414 g, 9.0 mmol). Posle mešanja na -40°C tokom 2.5 sata, reakciona smeša je razblažena sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (30 ml) i EtOAc (30 ml). Posle izdvajanja, vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3 x 10 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (25 ml) i slanom vodom (30 ml), osušeni preko NajSO^i koncentrovani u vakumu. Hromatografija silika gela sa 2MeOH:CH2Cl2:NH4OH (4:95.6:0.4 do 6:93.6:0.4) dala je 0.157 g (29% prionos) brže eluciraju}eg diastereomera, zajedno sa 0.071 g (13% prinos) sporije eluciraju}eg diastereomera i 0.070 g (13% prinos) smeše diastereomera.
Rastvor brže elucirajujeg diastereomera (0.157 g, 0.17 mmol) u MeOH (5 ml) ostavljen je da se meša na 30°C tokom 6 dana. Posle koncentrovanja pod vakumom, hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (4:95.6:0.4 do 6:93.6:0.4) dala je 0.102 g (76% prinos) jedinjenja formule 9 gde R je 1-propinil prema sledećoj konfiguraciji na C-4" ugljeniku (MS: 774 (API)):
Rastvor sporije elucirajućeg diastereomera (0.71 g, 0.078 mmol) u MeOH (3 ml) ostavljen je da se meša na 30°C tokom 6 dana. Posle koncentrovanja pod vakumom, hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (4:95.6:0.4 do 6:93.6:0.4) dala je 0.041 g (68% prinos) materijala identičnog onom opisanom sa jedinjenjem iz primera 41 koje odgovara jedinjenju formule 9 gde R je 1-propinil prema sledećoj konfiguraciji na C-4" ugljeniku (MS: 774
(API)):
Primer 48
U suspenziju trimetilsulfonium tetrafluoroborata (1.03 g, 6.3 mmol) u THF (40 ml) na -10°C dodan je KHMDS (1.20 g, 6.20 mmol). Posle mešanja ispod 0°C tokom 0.5 sata, reakcioni sud je ohlađen na -78°C i dodan je rastvor jedinjenja formule 4 gde R<13>je benziloksikarbonil (2.60 g, 3 mmol) u DME (10 ml). Posle 0.5 sati, reakciona smeša je razblažena sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (40 ml) i EtOAc (50.ml). Posle izdvajanja, vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3 x 30 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa slanom vodom (40 ml), osušeni preko Na2S04i koncentrovani u vakumu. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH40H (2:97.6:0.4 do 4:95:5:0.4) dala je 0.834 g (32% prinos) jedinjenja formule 5 gde R<4>je benziloksikarbonil (MS: 881 (API)).
Primer 49
Rastvor jedinjenja iz primera 48 (0.176 g, 0.2 mmol) u MeOH (5 ml) ostavljena je da se meša na 50°C tokom 4 dana. Posle koncentrovanja, hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (4:95.6:0.4 do 6:93.5:0.4) dala je 0.107 g (72% prinos) jedinjenja formule 5 gde R<4>je vodonik a epoksid deo na C-4" ima sledeću konfiguraciju (MS: 748 (API)):
Primer 50
Rastvor jedinjenja iz primera 48 (0.176 g, 0.2 mmol), kalijum jodida (2.32 g, 14 mmol) i ciMo<p>ro<p>Uarriina (2.43 ml, 2.00 g, 35 mmol) u MeOH (30 ml) ostavljen je da se meša na 50°C tokom 2 dana. Posle koncentrovanja, ostatak je rastvoren u vodi (50 ml) i EtOAc (100 ml). Posle izdvajanja, vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3 x 50 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (50 ml) i sa slanom vodom (40 ml), osušeni preko Na2S04i koncentrovani u vakumu. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (4:95.6:0.4 do 6:93.5:0.4) dala je 0.377 g (69% prinos) jedinjenja formule 9 gde R je ciklopropilaminometil prema sledećoj konfiguraciji na C-4" ugljeniku (MS: 805 (API)):
Primer 51
Rastvor jedinjenja iz primera 48 (0.176 g, 0.2 mmol), tetrabutilamonijum jodida (0.739 g, 2.0 mmol) i butilamina (0.395 ml, 0.293 g, 4 mmol) u MeOH (5 ml) ostavljen je da se meša na 50°C tokom 2 dana. Posle koncentrovanja, ostatak je rastvoren u vodi (20 ml) i EtOAc (20 ml). Posle izdvajanja, vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3 x 20 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa slanom vodom (40 ml), osušeni preko Na2S04i koncentrovani u vakumu. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (4:95.6:0.4 do 6:93.5:0.4) dala je 0.088 g (54% prinos) jedinjenja formule 9 gde R je propilaminometil prema sledećoj konfiguraciji na C-4" ugljeniku (MS: 821 (API)):
Primer 52
U rastvor jedinjenja formule 4 gde R<4>je benziloksikarbonil a vodonik vezan na C-9a azot je zamenjen sa banziloksikarbonilom (0.500 g, 0.499 mmol) u THF (15 ml) na 0°C dodan je metilmagnezijum bromid u EtjO (3.0 M, 1.2 ml). Posle 20 minuta, reakcija je razblažena sa EtOAc (30 ml) i vodom (50 ml). Posle izdvajanja, vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3 x 35 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa 10% vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (100 ml) i slanom vodom (120 ml), osušeni preko Na2S04i koncentrovani u vakumu radi dobijanja 0.500 g (98% prinos) sasvim bele pene (MS: 1017, 845 (API)).
Paladijum katalizator (0.250 g, 10% Pd/C) je dodan u rastvor jedinjenja gore opisanog (0.500 g, 0.491 mmol) u izopropanolu (50 ml). Reakcioni sud je izliven i napunjen sa vodonikom (50 psi) i trešen na sobnoj temperaturi tokom 48 sati. Dodatni paladijum katalizator (0.250 g, 10% Pd/C) je dodan i hidrogenovanje je nastavljeno na 50 psi tokom 24 sata. Reakciona smeša je filtrirana preko celite i koncentrovana u vakumu. Rezultujuće ulje je rastvoreno u izopropanolu (50 ml), paladijum katalizator je dodan (0.312 g, 10% Pd/C), i hidrogenovanje je nastavljeno na 50 psi tokom 24 sata. Dodatni paladijum katalizator (0.170 g, 10% Pd/C) je dodan i hidrogenovanje je nastavljeno na 50 psi tokom 24 sata. Reakciona smeša je filtrirana preko celite i koncentrovana u vakumu. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (8:91:1 do 10:89:1) dala je 0.120 g (33% prinos) jedinjenja formule 9 gde R je metil prema sledećoj konfiguraciji na C-4" ugljeniku (MS: 749 (API)):
Primer 53
U rastvor jedinjenja formule 4 gde R<4>je benziloksikarbonil a vodonik vezan na C-9a azot je zamenjen sa banziloksikarbonilom (0.101 g, 0.101 mmol) u THF (2 ml) na -78°C dodan je fenilmagnezijum bromid u THF (1.01 M, 1.0 ml). Posle 15 minuta, mešanje je nastavljeno na 0°C tokom 1 sata, zatim na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Reakcija je razblažena sa 1Q% vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (10 ml) i EtOAc (20 ml). Posle izdvajanja, vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3 x 15 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa 10% vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (20 ml) i slanom vodom (25 ml), osušeni preko Na2S04i koncentrovani u vakumu. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (5:94:1 do 25:74:1) dala je 0.048 g (45% prinos) bele pene (MS: 1080 (LSIMS)).
Paladijum katalizator (0.024 g, 10% Pd/C) je dodan u rastvor jedinjenja gore opisanog (0.204 g, 0.022 mmol) u metanom (15 ml). Reakcioni sud je izliven i napunjen sa vodonikom (50 psi) i trešen na sobnoj temperaturi tokom 24 sati. Reakciona smeša je filtrirana preko celite i koncentrovana u vakumu. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (5:94.5:1 do 10:89:1) dala je 0.010 g (28% prinos) jedinjenja formule 9 gde R je fenil: MS: 811
(LSIMS).
Primer 54
U rastvor polaznog jedinjenja korišćenog u primeru 53 (0.300 g, 0.30 mmol) u THF (3 ml) na 0°C dodan je n-butilmagnezijum hlorid u THF (2.0 M, 1.5 ml). Posle 20 minuta reakcija je razblažena sa vodom i EtOAc (20 ml). Posle izdvajanja, vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3 x 50 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa 10% voderiim rastvorom natrijum bikarbonata (50 ml) i slanom vodom (55 ml), osušeni preko Na2S04i koncentrovani u vakumu radi dobijanja 0.295 g (93%) sasvim bele pene (MS: 1060 (FAB)). Paladijum katalizator (0.087 g, 10% Pd/C) je dodan u rastvor jedinjenja gore opisanog (0.087 g, 0.082 mmol) u izopropanolu (15 ml). Reakcioni sud je izliven i napunjen sa vodonikom (50 psi) i trešen na sobnoj temperaturi tokom 24 sati. Dodatni paladijum katalizator (0.087 g, 10% Pd/C) je dodan i hidrogenovanje je nastavljeno na 50 psi tokom 60 sata. Reakciona smeša je filtrirana preko celite i koncentrovana u vakumu. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (5:94.5:0.5 do 10:89:1) dala je 0.010 g (28% prinos) jedinjenja formule 9 gde R je n-butil: MS: 792 (API).
Primer 55
U rastvor polaznog jedinjenja korišćenog u primera 53 (0.200 g, 0.20 mmol) u THF (2 ml) na 0°C dodan je etilmagnezijum bromid u THF (1.0 M, 2.0 ml). Posle 20 minuta reakcija je razblažena sa vodom i EtOAc (20 ml). Posle izdvajanja, vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3 x 30 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa 10% vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (50 ml) i slanom vodom (55 ml), osušeni preko Na2S04i koncentrovani u vakumu. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (5:94.5:0.5 do 20:79:1) dala je 0.079 g (38% prinos) bele pene (MS: 1033 (LSIMS)).
Paladijum katalizator (0.035 g, 10% Pd/C) je dodan u rastvor jedinjenja gore opisanog (0.079 g, 0.077 mmol) u etanolu (20 ml). Reakcioni sud je izliven i napunjen sa vodonikom (50 psi) i trešen na sobnoj temperaturi tokom 24 sati. Dodatni paladijum katalizator (0.036 g, 10% Pd/C) je dodan i hidrogenovanje je nastavljeno na 50 psi tokom 24 sata. Reakciona smeša je filtrirana preko celite i koncentrovana u vakumu, radi dobijanja 0.056 g (96% prinos) jedinjenja formule 9 gde R je etil: MS: 763 (TS).
Primer 56
U rastvor polaznog jedinjenja korišćenog u primera 53 (0.300 g, 0.30 mmol) u THF (3 ml) na 0°C dodan je izopropilmagnezijum hlorid u THF (0.5 M, 6.0 ml). Posle 20 minuta reakcija je razblažena sa vodom i EtOAc (20 ml). Posle izdvajanja, vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3 x 30 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa 10% vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (50 ml) i slanom vodom (55 ml), osušeni preko Na2S04i koncentrovani u vakumu. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (3:96.9:0.1 do 20:79:1) dala je 0.063 g (20% prinos) bele pene (MS: 1045 (LSIMS)).
Paladijum katalizator (0.075 g, 10% Pd/C) je dodan u rastvor jedinjenja gore opisanog (0.150 g, 0.165 mmol) u etanolu (30 ml). Reakcioni sud je izliven i napunjen sa vodonikom (50 psi) i trešen na sobnoj temperaturi tokom 24 sati. Dodatni paladijum katalizator (0.075 g, 10% Pd/C) je dodan i hidrogenovanje je nastavljeno na 50 psi tokom 24 sata. Reakciona smeša je filtrirana preko celite i koncentrovana u vakumu. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH40H (6:93:1 do 10:89:1) dala je 0.024 g (19% prinos) jedinjenja formule 9 gde R je izopropenil: MS: 775 (TS).
Primer 57
U rastvor polaznog jedinjenja korišćenog u primera 53 (0.750 g, 0.75 mmol) u THF (12 ml) na 0°C dodan je alilmagnezijum hlorid u THF (2.0 M, 3.0 ml). Posle 15 minuta reakcija je razblažena sa vodom i EtOAc (40 ml). Posle izdvajanja, vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3 x 50 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa 10% vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (100 ml) i slanom vodom (100 ml), osušeni preko Na2S04i koncentrovani u vakumu. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (6:93:1 do 15:84:1) dala je 0.530 g (68% prinos) sasvim bele pene (MS: 1044, 910 (API)).
Paladijum katalizator (0.175 g, 10% Pd/C) je dodan u rastvor jedinjenja gore opisanog (0.350 g, 0.335 mmol) u izopropanolu (100 ml). Reakcioni sud je izliven i napunjen sa vodonikom (50 psi) i trešen na sobnoj temperaturi tokom 24 sati. Dodatni paladijum katalizator (0.150 g, 10% Pd/C) je dodan i hidrogenovanje je nastavljeno na 50 psi tokom 24 sata. Reakciona smeša je filtrirana preko celite i koncentrovana u vakumu. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (6:93:1 do 10:89:1) dala je 0.148 g (57% prinos) jedinjenja formule 9 gde R je propil: MS: 778 (API).
Primer 58
U rastvor jedinjenja korišćenog kao polazni materijal u primera 53 (0.750 g, 0.75 mmol) u THF (12 ml) na 0°C dodan je alilmagnezijum hlorid u THF (2.0 M, 3.0 ml). Posle 15 minuta reakcija je razblažena sa vodom i EtOAc (40 ml). Posle izdvajanja, vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3 x 50 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa 10% vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (100 ml) i slanom vodom (100 ml), osušeni preko Na2S04i koncentrovani u vakumu. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (6:93:1 do 15:84:1) dala je 0.530 g (68% prinos) sasvim bele pene (MS: 1044 (API)).
Rastvor jedinjenja gore opisanog (0.104 g, 0.100 mmol) i (lS)-(+)-10-kamfor sulfonske kiseline (0.046 g, 0.200 mmol) u MeOH (4 ml) ohlađen je na -78°C i tretiran sa ozonom dok se održava tamno plava boja. Reakcija je prečišćena sa kiseonikom, dimetilsulfid (0.13 ml, 1.76 mmol) i piridin (0.20 ml, 2.42 mmol) su dodani i mešanje je nastavljeno tokom 12 sati. Dodani su CH2C12(30 ml) i 10% vodeni rastvor natrijum bikarbonata (10 ml), slojevi su izdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2C12(3 x 30 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa 10% vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (50 ml) i slanom vodom (50 ml), osušeni preko Na^C^ i koncentrovani u vakumu. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (6:93:1 do 10:89:1) dala je 0.024 g (23% prinos) sasvim bele pene (MS: 912 (API)).
U rastvor jedinjenja opisanog gore (0.022 g, 0.024 mmol) u MeOH (1 ml) dodan je natrijum borohidrid (0.001 g, 0.024 mmol). Dodatni natrijum borohidrid (0.004 g, 1.00 mmol) je dodan tokom perioda od 3 sata. Reakciona smeša je razblažena sa CH2C12(30 ml) i 10% rastvorom natrijum bikarbonata (20 ml). Posle izdvajanja, vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2C12(3 x 30 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa 10% vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (50 ml) i slanom vodom (50 ml), osušeni preko Na2S04i koncentrovani u vakumu u vakumu radi dobijanja 0.022 g (100% prinos) žute pene (MS: 914 (API)).
Paladijum katalizator (0.012 g, 10% Pd/C) je dodan u rastvor jedinjenja gore opisanog (0.022 g, 0.024 mmol) u izopropanolu (10 ml). Reakcioni sud je izliven i napunjen sa vodonikom (50 psi) i trešen na sobnoj temperaturi tokom 24 sati. Dodatni paladijum katalizator (0.020 g, 10% Pd/C) je dodan i hidrogenovanje je nastavljeno na 50 psi tokom 24 sata. Reakciona smeša je filtrirana preko celite i koncentrovana u vakumu. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (8:91:1 do 10:89:1) dala je 0.005 g (23% prinos) jedinjenja formule 9 gde R je 2-hidroksietil: MS: 779 (API).
Primer 59
U rastvor polaznog jedinjenja korišćenog u primera 53 (0.750 g, 0.75 mmol) u THF (12 ml) na 0°C dodan je alilmagnezijum hlorid u THF (2.0 M, 3.0 ml). Posle 15 minuta reakcija je razblažena sa vodom i EtOAc (40 ml). Posle izdvajanja, vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3 x 50 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa 10% vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (100 ml) i slanom vodom (100 ml), osušeni preko Na2S04i koncentrovani u vakumu. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (6:93:1 do 15:84:1) dala je 0.530 g (68% prinos) sasvim bele pene (MS: 1044 (API)).
Rastvor jedinjenja gore opisanog (0.104 g, 0.100 mmol) i (lS)-(+)-10-kamfor sulfonske kiseline (0.046 g, 0.200 mmol) u MeOH (4 ml) ohlađen je na -78°C i tretiran sa ozonom dok se održava tamno plava boja. Reakcija je prečišćena sa kiseonikom, dimetilsulfid (0.13 ml, 1.76 mmol) i piridin (0.20 ml, 2.42 mmol) su dodani i mešanje je nastavljeno tokom 12 sati. Dodani su CH2C12(30 ml) i 10% vodeni rastvor natrijum bikarbonata (10 ml), slojevi su izdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2C12(3 x 30 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa 10% vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (50 ml) i slanom vodom (50 ml), osušeni preko Na^O^ii koncentrovani u vakumu. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (6:93:1 do 10:89:1) dala je 0.024 g (23% prinos) sasvim bele pene (MS: 912 (API)).
Paladijum katalizator (0.040 g, 10% Pd/C) dodan je u rastvor jedinjenja opisanog gore (0.057 g, 0.063 mmol) u izopropanolu (15 ml). Reakcioni sud je izliven i napunjen sa vodonikom (50 psi) i trešen na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Dodatni paladijum katalizator (0.040 g, 10% Pd/C) je dodan i hidrogenacija je nastavljena na 50 psi tokom 24 sata. Reakciona smeša je filtrirana preko celite i koncentrovana pod vakumom. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (6:93:1 do 10:89:1) dala je 0.010 g (15% prinos) jedinjenja formule 9 gde R je formilmetil: MS: 777 (API).
Primer 60
U rastvor 2-bromopiridina (0.474 g, 3.0 mmol) u THF (5 ml) na -78°C dodan je n-butil litijum (3.0 M, 1.2 ml) na -78°C. Posle 40 minuta, rastvor je prenet preko kanile ohlađene sa oblogom suvog leda u bocu koja sadrži MgCl2(0.428 g, 4.5 mmol) i etar (4 ml) na -78°C. Posle 15 minuta, rastvor jedinjenja formule 4 gde R4 je benziloksikarbonil (0.260 g, 0.3 mmol) u THF (3 ml) na -78°C je uveden i mešanje je nastavljeno uz ostavljanje reakcije da se zagreje na sobnu temperaturu tokom nekoliko sati. Posle 3.5 sata, reakcions smeša je razblažena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (20 ml) i EtOAc (30 ml). Posle izdvajanja, vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3 x 50 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (50 ml) i slanom vodom (60 ml), osušeni preko Na2S04i koncentrovani pod vakumom. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (6:93.3:0.7 do 10:89:1) dala je 0.023 g (9.5% prinos) jedinjenja formule 9 gde R je 2-piridil: MS: 777 (API).
Primer 61
U bocu sa kružnim dnom koja sadrži n-butil litijum (3.0 M, 1.62 ml) u dietil etru (15 ml) na -78°C dodan je ohlađen (-78°C) 3-bromopiridin (0.790 g, 5 mmol) preko kanile ohlađene sa oblogom suvog leda. Mešanje je nastavljeno na -78°C tokom 35 minuta. Suspenzija MgBr2dietil eterata (0.114 g, 0.440 mmol) u dietil etru (3 ml) na -78°C dodana je preko kanile ohlađene sa oblogom suvog leda u rastvor 3-piridil litijuma. Rastvor jedinjenja formule 4 gde R<4>je banziloksikarbonil (0.347 g, 0.400 mmol) u dietil etru (3 ml) na - 78°C uveden je preko kanile. Mešanje je nastavljeno na -78°C i polako je ostavljeno da se zagreje na 0°C tokom 3 sata. Reakciona smeša je razblažena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (20 ml) i EtOAc (30 ml). Posle izdvajanja, vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3 x 50 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (50 ml) i slanom vodom (60 ml), osušeni preko Na2S04i koncentrovani pod vakumom. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (4:95.4:0.6 do 20:79:1) dala je 0.075 g (26% prinos) bele pene (MS: 947,812 (API)).
Paladijum katalizator (0.073 g, 10% Pd/C) dodan je u rastvor jedinjenja opisanog gore (0.073 g, 0.077 mmol) u izopropanolu (30 ml). Reakcioni sud je izliven i napunjen sa vodonikom (50 psi) i trešen na sobnoj temperaturi tokom 48 sata. Reakciona smeša je filtrirana preko celite i koncentrovana pod vakumom. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (6:93:1 do 8:91:3) dala je 0.032 g (51 % prinos) jedinjenja formule 9 gde R je 3-piridil: MS: 812 (API).
Primer 62
U rastvor metil magnezijum bromida u dietil etru (3.0 M, 1.8 ml) na 0°C dodan je rastvor 5-heksinenitrila (0.63 ml, 6.00 mmol) u THF (5 ml). Posle mešanja na 0°C tokom 6 sati, rastvor jedinjenja formule 4 gde R4 je H (0.220 g, 0.300 mmol) u DME (10 ml) je dodan i mešanje je nastavljeno na 0°C tokom 0.5 sati, zatim na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (20 ml) i EtOAc (25 ml), slojevi su izdvojeni i vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3 x 20 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (20 ml) i slanom vodom (25 ml), osušeni preko Na2S04i koncentrovani pod vakumom. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (6:93:1 do 10:89:1) dala je 0.035 g (14% prinos) jedinjenja formule 9 gde R je 6-ciano-l-pentinil: MS: 827 (API).
Primer 63
U rastvor jedinjenja iz primera 49, osim što R4 je benziloksikarbonil, (0.101 g, 0.115) u DME (3 ml) dodan je ukapavanjem LiAlH4(1.0 M, 2.1 ml). Posle 10 minuta reakciona smeša je tretirana sekvencijalno sa vodom (0.044 ml), 15% NaOH rastvorom (0.044 ml), i vodom (0.132 ml), zatim je mešana na sobnoj temperaturi tokom 0.5 sati. Smeša je razblažena sa EtOAc (20 ml) i vodom (20 ml). Posle izdvajanja, vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3 x 30 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (50 ml) i slanom vodom (60 ml), osušeni preko Na2S04i koncentrovani pod vakumom. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (3:96.5:0.5 do 3.5:95:0.5) dala je 0.042 g (49% prinos) jedinjenja formule 9 gde R je metil prema sledećoj konfiguraciji naCA"ugljeniku (MS: 749 (API)):
Primer 64
U rastvor 1-metilimidazola (0.41 g, 4.99 mmol) u THF (5 ml) na -78°C dodan je n-butil litijum (2.5 M, 2.02 ml). Posle 45 minuta na -78°C ratsvor je dodan preko kanile u bocu koja sadrži MgCl2(0.71 g, 7.49 mmol) i THF (5 ml) na 0°C. Posle 1.5 sata na 0°C, rastvor polaznog jedinjenja korišćenog u primeru 53 (0.500 g, 0.499 mmol) u DME (2 ml) je uveden i mešanje je nastavljeno na 0°C tokom 1 sata. Reakciona smeša je razblažena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (100 ml) i EtOAc (100 ml). Posle izdvajanja, vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3 x 100 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (100 ml) i slanom vodom (100 ml), osušeni preko Na2S04i koncentrovani pod vakumom radi dobijanja 0.660 g žute pene (MS: 949
(API)):
Paladijum katalizator (0.700 g, 10% Pd/C) dodan je u rastvor jedinjenja opisanog gore u izopropanolu (60 ml). Reakcioni sud je izliven i napunjen sa vodonikom (50 psi) i trešen na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Dodatni paladijum katalizator (0.500 g, 10% Pd/C) je dodan i hidrogenacija je nastavljena na 50 psi tokom 24 sata. Reakciona smeša je filtrirana preko celite i koncentrovana pod vakumom. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (1:98:1 do 8:91:1) dala je 0.052 g (13% prinos) jedinjenja formule 9 gde R je l-metilimidazol-2-il: MS: 816 (API).
Primer 65
U rastvor furana (0.34 g, 4.99 mmol) u THF (5 ml) na -78°C dodan je n-butil litijum (2.5 M, 1.98 ml). Posle 0.5 sata na -78°C ratsvor je dodan u bocu koja sadrži MgCl2(0.71 g, 7.49 mmol) i THF (5 ml) na 0°C. Posle 1.5 sati na 0°C, rastvor polaznog jedinjenja korišćenog u primera 53 (0.500 g, 0.499 mmol) u DME (2 ml) je uveden i mešanje je nastavljeno na 0°C tokom 1 sata, zatim na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je razblažena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (100 ml) i EtOAc (100 ml). Posle izdvajanja, vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3 x 100 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (100 ml) i slanom vodom (100 ml), osušeni preko Na2S04i koncentrovani pod vakumom. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (1:98:1 do 8:91:1) dala je 0.096 g (24% prinos) bele pene (MS: 935 (API)).
Paladijum katalizator (0.100 g, 10% Pd/C) dodan je u rastvor jedinjenja opisanog gore u izopropanolu (15 ml). Reakcioni sud je izliven i napunjen sa vodonikom (50 psi) i trešen na sobnoj temperaturi tokom 72 sata. Reakciona smeša je filtrirana preko celite i koncentrovana pod vakumom. Hromatografija silika gela sa MeOHiCHjCl^NILpH (1:98:1 do 8:91:1) dala je 0.053 g (13% prinos) jedinjenja formule 9 gde R je 2-furil: MS: 802
(API).
Primer 66
U rastvor N-metilpirola (0.184 g, 2.31 mmol) u THF (4 ml) na -78°C dodan je n-butil litijum (2.5 M, 0.93 ml). Rastvor je zagrejan na sobnu temperatura tokom 1 sata i zatim je dodan preko kanile u bocu koja sadrži MgCl2(0.329 g, 3.46 mmol) i EtjO (4 ml) na sobnoj temperaturi, posle 1 sata, rastvor jedinjenja formule 4 gde R4 je benziloksikarbonil (0.200 g, 0.231 mmol) u THF (2 ml) je uveden i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi tokom 45 minuta. Reakciona smeša je razbažena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (50 ml) i EtOAc (50 ml). Posle izdvajanja, vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3 x 50 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (50 ml) i slanom vodom (50 ml), osušeni preko Na^SO^ i koncentrovani pod vakumom radi dobijanja 0.293 g žute pene (MS: 949 (API)).
Paladijum katalizator (0.324 g, 10% Pd/C) dodan je u rastvor jedinjenja opisanog gore u izopropanolu (30 ml). Reakcioni sud je izliven i napunjen sa vodonikom (50 psi) i trešen na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Dodatni paladijum katalizator (0.300 g, 10% Pd/C) je dodan i hidrogenacija je nastavljena na 50 psi tokom 24 sata. Reakciona smeša je filtrirana preko celite i koncentrovana pod vakumom. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (6:93:1 do 8:91:1) dala je 0.033 g (18% prinos) jedinjenja formule 9 gde R je l-metil-2-piridil: MS: 814 (API).
Primer 67
U rastvor neprečišćenog jedinjenja dobijenog kako je opisano u primeru 39 (0.480 g) u izopropanolu (40 ml) dodan je platina oksid (0.115 g, 0.505 mmol). Reakcioni sud je izliven i napunjen sa vodonikom (50 psi) i trešen na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Filtriranje alikvota reakcione smeše preko celite i koncentrovanje pod vakumom dali su jedinjenje formule 9 gde R je 3KlimetUamino-l-propenil: MS: 819 (API).
Primer 68
Platina oksid (0.076 t, 0.335 mmol) je dodan u preostali rastvor iz primera 67 i reakcioni sud je izliven i napunjen sa vodonikom (50 psi) i trešen na sobnoj temperaturi tokom 96 sati. Reakciona smeša je filtrirana preko celite i koncentrovana pod vakumom. Hromatografija silika gela sa MeOH:CH2Cl2:NH4OH (4:95:1 do 6:93:1) dala je 0.069 g (15% prinos) jedinjenja formule 9 gde R je 3-dimetilpropil: MS: 821 (API).
Tabela 2
Jedinjenja iz primera 69-81 imaju opštu strukturu formule 10 niže sa R supstituentima naznačenim u tabeli niže. Jedinjenja iz primera 69-82 bila su dobijena praćenjem postupaka iz primera 50 i 51, referisanim gore, sa reakcionim periodom specificiranim niže u tabeli. U tabeli, podaci prinosa i spektra mase ("Mass Spec") primenjuju se na finalni proizvod.

Claims (9)

1. Jedinjenje formule ili njegova farmaceutski prihvatljiva so gde je: R<1.>H. hidroksi ili metoksi; R2 je hidroksi; R3 je Ci-CuialkiL C2-CioalkeniL C2-C10alkinil, cijano. -CH^SfOjnR<8.>gde je n ceo broj od 0 do 2, -CH2OR<8>, -CH2N(OR<9>)R<8>, -CtfeNRV5, -(CH2)m(C6-C10aril) ili -(CH2)m(5-10 člani heteroaril), gde je m ceo broj od 0 do 4 i gde su prethodno navedene R<3>grupe po potrebi supstituisana sa 1 do 3, R16grupe; ili R<2>i R<3>zajedno formiraju oksazolil prsten kao što je dato u dalje tekstu R4 je H, -C(0)R<9>, -C(0)OR<9>, -C(0)NR<9>R<10>ili hidroksi zaštitna grupa; R<5>je -SR<8>, -(CH2)nC(0)R<8>, gde je n, 0 ili 1, Ci-C]0alkil, C2-Ci0alkenil, C2-Ci0alkinil, -(CH2)m(C6-Cioaril) ili -<CH2)m(5-10 člani heteroaril), gde je m ceo broj od 0 do 4 i gde su prethodno navedene R<s>grupe po potrebi supstituisane sa 1 do 3, R16grupe; I svaka od R<6>i R<7>je nezavisno H, hidroksi, Ci-Cgalkoksi, Ci-Cćalkil, C2-C6 alkenil, C2-C6alkinil, -(CH2)m(C6-Cioaril) ili -(CH2)m(5-10 člani heteroaril), gde je m ceo broj od 0 do 4 ; svaka R8 je nezavisno H, CpCioalkil, C2-Cioalkenil, C2-C10alkinil, -(CH2)qCRnR<12>(CH2)rNR<13>R<14>gde su q i r svaki nezavisno ceo broj od 0 do 3 osim u slučaju kada q i r nisu oba 0, -(CH2)m(C6-Cioaril) ili -{CH2)m(5-10 člani heteroaril), gde je m ceo broj od 0 do 4 i gde su prethodno navedene R<8>grupe osim H, po potrebi supstituisane sa 1 do 3, R16 grupe; ili gde je R<8>, -CH2NR8R<15>, gde R<15>i R<8>mogu zajedno da formiraju 4-10-člani monociklični ili policiklični zasićen prsten ili 5-10-člani heteroarilni prsten, gde ovi zasićeni i heteroarilni prstenovi po potrebi sadrže 1 ili 2 heteroatoma odabrana od O, S i -N(R<8>)- kao dodatak azotu za koji su vezane R<15>i R<8>, pri čemu dati zasićen prsten sadrži 1 ili 2 ugljenik - ugljenik dvostruke ili trostruke veze i gde su dati zasićeni i heteroarilni prstenovi po potrebi supstituisani sa 1 do 3, R16grupe; svaka R<9>i R<10>je nezavisno H ili Ci-Cćalkil; svaka R<u>, R<12>, R<13>i R<14>grupe je nezavisno odabrana od H, Ci-C]0alkil, -(CH2)m(C6-Cioaril) ili -(CH2)m(5-10 člani heteroaril), gde je m ceo broj od 0 do 4 i gde su prethodno navedene R11,R1<2>,R13i R<14>grupe osim H, su po potrebi supstituisane sa 1 do 3, R<16>grupe; ili R11 i R<13>uzeti zajedno formiraju -(CH2)P-, gde je p, ceo broj od 0 do 3 tako daje formiran 4-7 člani zasićen prsten koji po potrebi sadrži 1 ili 2 ugljenik-ugljenik dvostruke ili trostruke veze; ili R13 i R<14>uzeti zajedno formiraju 4-10 člani monociklični ili policiklični zasićen prsten ili 5-10 člani heteroarilni prsten koji po potrebi sadrže 1 ili 2 heteroatoma odabrana od 0, S i -N(R<8>)-, pored azota za koji su vezaneR13i R14 , pri čemu dati zasićeni prsten sadrži 1 ili 2 ugljenik-ugljenik dvostruke ili trostruke veze, i gde su zasićeni i heteroarilni prstenovi po potrebi supstituisani sa 1 do 3R16grupe; R15 je H, Ci-CioalkiI, C2-Ci0alkenil ili C2-C10alkinil, gde su R<15>grupe po potebi supstituisane sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabrana od halo i -OR9; svaka R16 je nezavisno odabrana od halo, cijano, nitro, trifluormetil, azido, -C(0)R<17>, - C(0)OR17, -C(0)OR<17>, -OC(0)R17, -NR<6>C(0)R<7>, -CiOJNR'R<7>, -NR'R<7>, hidroksi, C,-C6alkil, Ci-C6alkoksi, -(CH2)m(C6-Cioaril) i -<CH2)m(5-10 člani heteroaril), gde je m ceo broj od 0 do 4 i gde su navedene aril i heteroaril supstituenti po potrebi supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od halo, cijano, nitro, trifluorometil, azido, -C(0)R17, -C(0)OR17, - C(0)OR17, -OC(0)OR<17>, -NR<6>C(0)R<7>, -C(0)NR<6>R<7>, -NR^<7>, hidroksi, C,-C6alkil i C,-Cćalkoksi; svaka R17 je nezavisno odabrana od H, Ci-Cioalkil, C2-Cioalkenil, C2-C10alkinil, - (CH2)m(C6-Cioaril) i -(CH2)m(5-10 člani heteroaril), gde je m ceo broj od 0 do 4; pod uslovom da R<8>nije H, kada je R<3>, -CH2S(0)nR<8>;
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što je R<4>, H, acetil ili benziloksikarbonil.
3. Jedinjenje prema zahtevu 2, naznačeno time, što je R<1>, hidroksi, R2 je hidroksi, a R3 je -CH2NR<15>R<8>ili -CH2SR<8.>
4. Jedinjenje prema zahtevu 3, naznačeno time, što je R<3>, -CH2NR<1S>R<8>, a R<15>i R<8>su nezavisno odabrani od H, Ci-Cioalkil, C2-Cioalkenil i C2-Ctoalkinil, gde su R<1S>i R<8>grupe, osim H, po potrebi supstituisane sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabranih od hidroksi, halo i Ci-6alkoksi.
5. Jedinjenje prema zahtevu 4, naznačeno time, što su R<15>i R<8>nezavisno odabrane od H, metil, etil, alil, n-butil, izobutil, 2-metoksietil, ciklopentil, 3-metoksipropil, 3-etoksipropil, n-propil, izopropil, 2-hidroksietil, ciklopropil, 2,2,2-trilfuoroetil, 2-propinil,sec-butil, terc-butili n-heksil.
6. Jedinjenje prema zahtevu 2, naznačeno time, što je R<1>, hidroksi, R<2>je hidroksi, R<3>je -CH2NHR<8>i R8 je -(CH2)m(C6-Cioaril) gde je m ceo broj od 0 do 4.
7. Jedinjenje prema zahtevu 6, naznačeno time, što je R<8>, fenil ili benzil.
8. Jedinjenje prema zahtevu 2, naznačeno time, što je R<1>, hidroksi, R2 je hidroksi, R3 je -CH2NRI<5>R<8>, a R<15>i<R8>zajedno formiraju 4-10 člani zasićeni prsten.
9. Jedinjenje prema zahtevu 8, naznačeno time, što R<1*>i R<8>zajedno formiraju piperidino, trimetilenimino ili morfolino prsten.;10. Jedinjenje prema zahtevu 2, naznačeno time, što je R<1>, hidroksi, R2 je hidroksi. R3 je -CHzNR<1:i>R<8>. aR15i R<8>zajedno formiraju 5-10 člani heteroarilni prsten po potrebi supstituisan sa 1 ili 2, Ci-C6alkil grupe.;11. Jedinjenje prema zahtevu 10, naznačeno time, što Rb i R<8>zajedno formiraju pirolidino. triazolil ili imidazolilni prsten gde su heteroarilne grupe po potrebi supstituisane sa 1 ili 2 metil grupe.;12. Jedinjenje prema zahtevu 2, naznačeno time, što je R<1>. hidroksi. R<2>je hidroksi. R3 je -CH2SR<8>. a R<8>odabran od C,-Ci0alkil, C2-C|()alkenil. C2-C|(, alkinil, gde su R<8>grupe, po potrebi supstituisane sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabranih od hidroksi. halo i Ci_6alkoksi.;13. Jedinjenje prema zahtevu 12, naznačeno time. sto je R<8>, metil, etil ili 2-hidroksietil.;14. Jedinjenje prema zahtevu 2, naznačeno time. što je R<1>, hidroksi, R2 je hidroksi, a R<3>je odabrana od C|-Ci0alkil. C2-Cioalkenil i C2-C10alkinil, gde su R<3>grupe po potrebi supstituisane sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od hidroksi, -C(0)R<17>, NR<6>R<7>. halo cijano. azido, 5-10 članih heteroarila i Ci-Cf,alkoksi.;15. Jedinjenje prema zahtevu 14, naznačeno time. što je R<J>, metil, alil, vinil, etinil, 1-metil-1-propenil, 3-metoksi-l-propinil, 3-dimetilamino-1-propinil. 2-piridiletinil. 1-propinil. 3-hidroksi-1-propinil, 3-hidroksi-1-propenil, 3-hidroksipropil, 3-metoksi-1-propenil, 3-metoksipropil, 1-propinil, n-butil, etil, propil, 2-hidroksietil, azidometil, formilmetil, 6-cijano-1-pentinil, 3-dimetilamino-1-propenil ili 3-dimetilaminopropil.;16. Jedinjenje prema zahtevu2,naznačeno time, što je R<1>, hidroksi, R2 je hidroksi, aR3 je -(CH2)m(5-10 člani heteroaril) gde je m ceo broj od 0 do 4.;17. Jedinjenje prema zahtevu 16, naznačeno time, što je R<3>, 2-tienil, 2-piridil, 1 -metil-2-imidazolil, 2-furil ili l-metil-2-pirolil.;18. Jedinjenje prema zahtevu 2, naznačeno time, što je R<1>, hidroksi, R<2>je hidroksi,R<3>je -(CH2)m(C6-Cioaril) gde je m ceo broj od 0 do 4.;19. Jedinjenje prema zahtevu 18, naznačeno time, što je R<3>, fenil.;20. Jedinjenje prema zahtevu 2, naznačeno time, što R<2>i R<3>zajedno formiraju oksazolil prsten: ;21. Jedinjenje prema zahtevu 2, naznačeno time, što je R<3>odabrana od : gde je X<3>. O, S ili -N(R15)-, R<9>i Rb su kao što je definsano u zahtevu 1, a -OR<9>grupa može da bude vezana za bilo koji raspoloživ ugljenik na fenil grupi.;22. 11 -(4-dimetilamino-3-hidroksi-6-metil-tetrahidro-piran-2-iloksi)-2-etil-3,4,10-trihidroksi-13-(5-hidroksi-4-metoksi-4,6-dimetil)-5-propilaminometil)-tetrahidro-piran-2-iloksi)-3,5,8,10,12,14-heksametil-1 -oksa-6-aza-ciklapentadekan-15-on.;23. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 22 za primenu kao lek.;24. Primena jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 22 za proizvodnju leka za lečenje bakterijskih infekcija ili infekcije izazvanih protozoama kod sisara, riba i ptica.;25. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 22 i farmaceutski prihvatljiv nosač.;26. Preprat prema zahtevu 25, naznačeno time, što se koristi za lečenje bakterijskih infekcija ili infekcija izazvanih protozoama kod sisara, riba i ptica.;27.. Postupak za dobijanje jednjenja formule (1) prema zahtevu 1, naznačen time, što obuhvata reakciju jedinjenja formule: gde su R<1>i R<4>kao stoje prethodno definisano. sa jedinjenjem formule HOR<8>. HSR<8>ili HNR' V. gde su n, R<15>i<R8>, kao što je prethodno definisano u zahtevu 1. tako da ukoliko se upotrebe jedinjenja formule HSR<8>, rezultujuća R<3>grupa formule -CH2SR8 je po potrebi oksidovana u CH2S(0)R<8>ili -CH£(0)2R<8.>;28. Postupak prema zahtevu 27, naznačen time, što se jedinjenje formule 5 dobija tretiranjem jedinjenja formule gde su R<1>iR<4>kao što je definisano u zahtevu 1, sa (CH3)3S(0)nX<2>, gde je n, 0 ili 1 i X2 je halo, -BF4ili PF6u prisustvu baze.;29. Postupak prema zahtevu 28, naznačen time, što je X<2>, jod ili BF4, a data baza je odabrana od kalijum terc-butoksida, natrijum terc-butoksida, natrijum etoksida, natrijum hidrida, 1,1,3,3-tetrametilgvanidina, l,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-ena, 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-ena, kalijum heksametildisilazida (KHMDS), kalijum etoksida i natrijum metoksida.;30. Jedinjenje formule ili njegova farmaceutski prihavtljiva so, gde je: R<1>, H, hidroksi ili metoksi; i R4 je H, -C(0)R<9>, -C(0)OR<9>, -C(0)NR<9>R<10>ili hidroksi zaštitna grupa; i svaka R<9>iR10su nezavisno H ili Ci-Cćalkil.;31. Jedinjenje formule: ili njegova farmaceutski prihavtljiva so, gde je: R<1>, H. hidroksi ili metoksk i R* je H. -C(0)R<9>, -GOtOR '. -C(0)NR°R: ili hidroksi zaštitna grupa: i svaka Rv i R<!a>su nezavisno H ili Ci-Cgalkil.
YUP-586/99A 1997-06-11 1998-05-29 4"supstituisani-9-deokso-9a-aza-9a- homoeritromicin a derivati RS49675B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4934897P 1997-06-11 1997-06-11
PCT/IB1998/000839 WO1998056802A1 (en) 1997-06-11 1998-05-29 4'-substituted-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU58699A YU58699A (sr) 2002-08-12
RS49675B true RS49675B (sr) 2007-11-15

Family

ID=21959336

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-586/99A RS49675B (sr) 1997-06-11 1998-05-29 4"supstituisani-9-deokso-9a-aza-9a- homoeritromicin a derivati

Country Status (49)

Country Link
US (4) US6420536B1 (sr)
EP (1) EP0988310B9 (sr)
JP (2) JP3315704B2 (sr)
KR (1) KR100396168B1 (sr)
CN (4) CN1793155B (sr)
AP (1) AP1231A (sr)
AR (1) AR013086A1 (sr)
AT (1) ATE251173T1 (sr)
AU (1) AU749816B2 (sr)
BG (1) BG64391B1 (sr)
BR (1) BRPI9810519B8 (sr)
CA (1) CA2293823C (sr)
CO (1) CO4950611A1 (sr)
CZ (1) CZ298556B6 (sr)
DE (2) DE122004000018I2 (sr)
DK (1) DK0988310T3 (sr)
DZ (1) DZ2514A1 (sr)
EA (1) EA002441B1 (sr)
EG (1) EG24081A (sr)
ES (1) ES2205487T3 (sr)
FR (1) FR04C0013I2 (sr)
GT (1) GT199800077A (sr)
HN (1) HN1998000086A (sr)
HR (1) HRP980314B1 (sr)
HU (2) HU228005B1 (sr)
ID (1) ID22992A (sr)
IL (1) IL132809A0 (sr)
IS (1) IS1998B (sr)
LU (1) LU91076I9 (sr)
MA (1) MA24564A1 (sr)
ME (1) ME00876B (sr)
MY (1) MY123354A (sr)
NL (1) NL300150I2 (sr)
NO (1) NO316911B1 (sr)
NZ (2) NZ514871A (sr)
OA (1) OA11224A (sr)
PA (1) PA8452201A1 (sr)
PE (1) PE79699A1 (sr)
PL (1) PL191601B1 (sr)
PT (1) PT988310E (sr)
RS (1) RS49675B (sr)
SI (1) SI0988310T1 (sr)
SK (1) SK284171B9 (sr)
TN (1) TNSN98082A1 (sr)
TW (1) TW472060B (sr)
UA (1) UA67744C2 (sr)
UY (1) UY25040A1 (sr)
WO (1) WO1998056802A1 (sr)
ZA (1) ZA985017B (sr)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HN1998000086A (es) * 1997-06-11 1999-03-08 Pfizer Prod Inc Derivados de 9 - desofo - 9 aza - 9a - homoeritromicina a - c - 4 sustituidos.
AU731842B2 (en) * 1997-09-10 2001-04-05 Merck & Co., Inc. 9a-azalides as veterinary antimicrobial agents
US6339063B1 (en) 1997-09-10 2002-01-15 Merck & Co., Inc. 9a-azalides as veterinary antimicrobial agents
EP1779853A3 (en) * 1997-09-10 2010-01-27 Merial Ltd. 9a-azalides as veterinary antimicrobial agents
AP9801420A0 (en) * 1998-01-02 1998-12-31 Pfizer Prod Inc Novel macrolides.
US6043227A (en) * 1998-08-19 2000-03-28 Pfizer Inc. C11 carbamates of macrolide antibacterials
EP1437360A3 (en) * 1998-08-19 2005-04-06 Pfizer Products Inc. C11 Carbamates of macrolide antibacterials
US6100240A (en) * 1998-10-09 2000-08-08 Pfizer Inc Macrolide derivatives
CA2411293A1 (en) * 1999-01-28 2000-07-28 Pfizer Products Inc. Novel azalides and methods of making same
HUP0201341A3 (en) * 1999-05-18 2003-03-28 Pfizer Prod Inc Novel crystalline forms of a macrolide antibiotic, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
TR200103395T2 (tr) * 1999-05-24 2002-04-22 Pfizer Products Inc. 13-metil eritromisin türevleri.
US6465437B1 (en) * 1999-06-30 2002-10-15 Pfizer Inc. Diphosphate salt of a 4″-substituted-9-deoxo-9A-AZA-9A- homoerythromycin derivative and its pharmaceutical composition
US6764996B1 (en) 1999-08-24 2004-07-20 Abbott Laboratories 9a-azalides with antibacterial activity
CA2380455C (en) * 1999-08-24 2009-06-02 Abbott Laboratories 9a-azalides with antibacterial activity
US6608033B1 (en) * 1999-08-27 2003-08-19 Pfizer Inc. Treatment or prevention of coccidiosis
BRPI0017013B1 (pt) * 2000-01-27 2015-07-14 Zoetis P Llc Composição de antibiótico azalídeo e método para sua obtenção
AP2002002652A0 (en) * 2000-04-27 2002-12-31 Pfizer Prod Inc The use of azalide antibiotic composition for treating or preventing a bacterial or protozoal infection in mammals.
CN1297564C (zh) * 2001-04-27 2007-01-31 辉瑞产品公司 4″－取代－9－脱氧－9a－氮杂－9a－高红霉素A衍生物的制备方法
WO2003011266A2 (en) * 2001-08-01 2003-02-13 Pfizer Products Inc. Azalide antibiotic compositions
EP3738591A3 (en) 2003-03-10 2021-03-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel antibacterial agents
US7276487B2 (en) 2003-09-23 2007-10-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 9a, 11-3C-bicyclic 9a-azalide derivatives
CN1882360A (zh) * 2003-11-21 2006-12-20 辉瑞产品公司 抗生素作为疫苗佐剂的用途
CA2557801C (en) * 2004-03-16 2013-06-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzol derivatives, drugs containing said compounds, the use thereof and method for the production thereof
US20060116336A1 (en) * 2004-03-17 2006-06-01 American Pharmaceutical Partners, Inc. Lyophilized azithromycin formulation
US7468428B2 (en) * 2004-03-17 2008-12-23 App Pharmaceuticals, Llc Lyophilized azithromycin formulation
US7402568B2 (en) 2004-09-29 2008-07-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic 9a-azalide derivatives
US7767797B1 (en) * 2004-09-30 2010-08-03 Synovo Gmbh Macrocyclic compounds and methods of use thereof
US7271155B2 (en) 2005-01-07 2007-09-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 9A, 11-2C-bicyclic 9a-azalide derivatives
EP1841437B1 (en) * 2005-01-14 2009-04-29 GlaxoSmithKline istrazivacki centar Zagreb d.o.o. 9a-carbamoyl and thiocarbamoyl azalides with antimalarial activity
CN101917850B (zh) 2007-10-25 2016-01-13 森普拉制药公司 大环内酯类抗菌剂的制备方法
DK2358379T3 (en) * 2008-10-24 2016-03-07 Cempra Pharmaceuticals Inc BIOFORSVAR USING TRIAZOLHOLDIGE macrolides
US9937194B1 (en) * 2009-06-12 2018-04-10 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory diseases
EP2475253B1 (en) 2009-09-10 2016-10-26 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating malaria, tuberculosis and mac diseases
BR112012023950A2 (pt) 2010-03-22 2016-07-05 Cempra Pharmaceuticals Inc formas cristalinas de um macrolídeo, e usos dos mesmos
PL2571506T3 (pl) 2010-05-20 2017-10-31 Cempra Pharmaceuticals Inc Sposoby sporządzania makrolidów i ketolidów oraz ich produktów pośrednich
US9815863B2 (en) 2010-09-10 2017-11-14 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Hydrogen bond forming fluoro ketolides for treating diseases
US8940880B2 (en) * 2010-09-20 2015-01-27 Novartis Ag Process for the preparation of 9-deoxo-9a-homoerythromycin A, modified in the C-4″ of the cladinose ring by an epoxide group
US9145436B2 (en) * 2010-10-10 2015-09-29 Michael W. Burnet Anti-inflammatory macrolides
CN102993250B (zh) * 2011-07-06 2016-02-10 洛阳惠中兽药有限公司 C-3取代的-9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素a衍生物
CN102260306B (zh) * 2011-07-22 2012-07-18 山东鲁抗舍里乐药业有限公司 一种制备泰拉霉素的方法
WO2013013834A1 (en) 2011-07-27 2013-01-31 Farma Grs, D.O.O. New crystalline forms of tulathromycin
MX2014011537A (es) 2012-03-27 2015-02-10 Cempra Pharmaceuticals Inc Formulaciones parenterales para la administracion de antibioticos macrolidos.
CN102786569B (zh) * 2012-09-07 2016-12-07 安徽中升药业有限公司 泰拉霉素中间体及其制备方法与泰拉霉素的制备方法
WO2014152326A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating respiratory diseases and formulations therefor
BR112015023670A2 (pt) 2013-03-15 2017-07-18 Cempra Pharmaceuticals Inc processo para preparar um composto
SI3027634T1 (sl) * 2013-07-31 2018-10-30 Farma Grs, D.O.O. Proces za pripravo tulatromicina
CN103497227B (zh) * 2013-09-13 2015-09-30 青岛科技大学 一种泰拉菌素中间体的制备方法
CN104725446B (zh) * 2015-03-26 2017-10-27 宁夏泰瑞制药股份有限公司 一种从泰拉霉素粗品中分离泰拉霉素a和泰拉霉素b的方法
CN104861018A (zh) * 2015-06-17 2015-08-26 瑞普（天津）生物药业有限公司 一种泰拉菌素的制备方法
CN105646617A (zh) * 2016-01-21 2016-06-08 杭州海尔希畜牧科技有限公司 一种制备泰拉霉素的方法
FR3048612B1 (fr) 2016-03-14 2020-10-02 Septeos Tulathromycine potentialisee
CN106046077B (zh) * 2016-08-04 2019-07-26 湖北美天生物科技股份有限公司 一种泰拉霉素a的合成方法
CN108003207B (zh) * 2017-12-19 2019-05-10 海门慧聚药业有限公司 制备泰拉霉素的方法
CN111087433B (zh) * 2018-10-23 2023-03-21 湖北美天生物科技股份有限公司 一种泰拉霉素中间体的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI8110592A8 (en) * 1981-03-06 1996-06-30 Pliva Pharm & Chem Works Process for preparing of n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycine a and derivatives thereof
US4474768A (en) * 1982-07-19 1984-10-02 Pfizer Inc. N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor
US4512982A (en) * 1984-04-13 1985-04-23 Pfizer Inc. 9α-Aza-9α-homoerythromycin compounds, pharmaceutical composition and therapeutic method
CA2064634C (en) * 1991-04-04 1998-08-04 James V. Heck 9-deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin a derivatives modified at the 4"- and8a-positions
US5226958A (en) * 1991-04-11 1993-07-13 Pacemark, Inc. Sealant for pneumatic inner tubes and tubeless tires
EP0549040A1 (en) 1991-12-20 1993-06-30 Merck & Co. Inc. Methods of making 4" derivatives of 9-deoxo-8a-aza-8a-alkyl-8a-homoerythromycin A
US5441939A (en) * 1994-03-04 1995-08-15 Pfizer Inc. 3"-desmethoxy derivatives of erythromycin and azithromycin
HN1998000086A (es) 1997-06-11 1999-03-08 Pfizer Prod Inc Derivados de 9 - desofo - 9 aza - 9a - homoeritromicina a - c - 4 sustituidos.
UA70972C2 (uk) 1998-11-20 2004-11-15 Пфайзер Продактс Інк. 13-членні азаліди і їх застосування як антибіотиків

Also Published As

Publication number Publication date
CN101691390A (zh) 2010-04-07
HUP0002209A2 (hu) 2000-12-28
AR013086A1 (es) 2000-12-13
US20020061858A1 (en) 2002-05-23
BRPI9810519A (pt) 2000-09-19
EA002441B1 (ru) 2002-04-25
JP2000514098A (ja) 2000-10-24
CN1566129A (zh) 2005-01-19
ME00876B (me) 2012-06-20
PA8452201A1 (es) 2000-05-24
UY25040A1 (es) 2000-09-29
OA11224A (en) 2003-07-16
PL191601B1 (pl) 2006-06-30
NZ514871A (en) 2003-08-29
LU91076I9 (en) 2018-07-02
MA24564A1 (fr) 1998-12-31
US6936592B2 (en) 2005-08-30
IS1998B (is) 2005-03-15
GT199800077A (es) 1999-12-02
AU749816B2 (en) 2002-07-04
EP0988310B9 (en) 2006-03-08
BRPI9810519B1 (pt) 2012-02-22
PE79699A1 (es) 1999-08-25
EP0988310B1 (en) 2003-10-01
HUS1200028I1 (hu) 2016-08-29
DE69818665T2 (de) 2004-04-29
ES2205487T3 (es) 2004-05-01
NO316911B1 (no) 2004-06-21
KR100396168B1 (ko) 2003-08-27
EP0988310A1 (en) 2000-03-29
LU91076I2 (fr) 2004-07-05
SI0988310T1 (en) 2004-02-29
AU7347598A (en) 1998-12-30
US20040180842A1 (en) 2004-09-16
JP2002316933A (ja) 2002-10-31
US6777393B2 (en) 2004-08-17
HUP0002209A3 (en) 2003-05-28
SK284171B9 (sk) 2005-03-04
UA67744C2 (uk) 2004-07-15
AP1231A (en) 2003-12-11
US6420536B1 (en) 2002-07-16
PL337505A1 (en) 2000-08-28
WO1998056802A1 (en) 1998-12-17
CA2293823A1 (en) 1998-12-17
DE122004000018I1 (de) 2004-09-30
DK0988310T3 (da) 2003-12-15
PT988310E (pt) 2003-12-31
CZ298556B6 (cs) 2007-11-07
DE69818665D1 (de) 2003-11-06
BRPI9810519B8 (pt) 2022-11-16
NZ500660A (en) 2002-03-01
AP9801255A0 (en) 1998-06-30
US20040023896A1 (en) 2004-02-05
DE122004000018I2 (de) 2011-01-13
HK1028048A1 (en) 2001-02-02
CN1243766C (zh) 2006-03-01
SK284171B6 (sk) 2004-10-05
NO996106D0 (no) 1999-12-10
NL300150I2 (nl) 2004-09-01
JP3315704B2 (ja) 2002-08-19
TNSN98082A1 (fr) 2005-03-15
HK1068893A1 (en) 2005-07-29
HU228005B1 (en) 2012-08-28
YU58699A (sr) 2002-08-12
BG103945A (bg) 2000-07-31
ZA985017B (en) 1999-12-17
CN1793155B (zh) 2010-05-12
BG64391B1 (bg) 2004-12-30
CA2293823C (en) 2004-02-17
NO996106L (no) 2000-02-10
ID22992A (id) 1999-12-23
HRP980314B1 (en) 2004-04-30
CO4950611A1 (es) 2000-09-01
CZ442199A3 (cs) 2000-07-12
IL132809A0 (en) 2001-03-19
EA199901015A1 (ru) 2000-06-26
ATE251173T1 (de) 2003-10-15
SK168399A3 (en) 2000-11-07
TW472060B (en) 2002-01-11
FR04C0013I2 (sr) 2005-10-21
HK1088014A1 (zh) 2006-10-27
HRP980314A2 (en) 1999-04-30
FR04C0013I1 (sr) 2004-06-11
KR20010013632A (ko) 2001-02-26
EG24081A (en) 2008-05-11
HN1998000086A (es) 1999-03-08
IS5252A (is) 1999-11-16
CN1259136A (zh) 2000-07-05
DZ2514A1 (fr) 2003-02-01
NL300150I1 (nl) 2004-08-02
CN1793155A (zh) 2006-06-28
CN1172947C (zh) 2004-10-27
MY123354A (en) 2006-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS49675B (sr) 4&#34;supstituisani-9-deokso-9a-aza-9a- homoeritromicin a derivati
EP0988309B1 (en) C-4&#39;&#39;-substituted macrolide derivatives
RS58699B1 (sr) Formulacije apiksabana
US6576749B2 (en) C-4″-substituted macrolide derivatives
EP0988308A1 (en) 9-oxime erythromycin derivatives
EP0984019B1 (en) C11 carbamates of macrolide antibacterials
MXPA99011495A (en) 4&#34;-substituted-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a derivatives
MXPA99011496A (en) C-4&#39;&#39;-substituted macrolide derivatives