JP2000514841A - ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビターとして有用な三環式ケトアミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 Ras機能を阻害し、それゆえ細胞の異常増殖を阻害または処置するのに有用な式(I)の化合物（ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター）またはそのN-オキシド、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物が開示される。ここで、ＲおよびR²はハロであり；R¹およびR³は、Ｈおよびハロであり、ただし、R¹およびR³の少なくとも１つはＨであり；Ｘは、Ｎ、ＣＨまたは、C-11位に２重結合が存在する場合Ｃであり;R⁴は、=O、-NHOH、-N=NHR⁶、-N=NHSO₂R⁶、-N=NHCOR⁶、-N=NHCONH₂、-N=NHCOCONH₂、(H、OH)、(H、-OR⁶)、(H、-OCOR⁶)、(H、OSO₂R⁶)または-E-(CH₂)_n1-G-であり、ここでn₁は１〜５であり、そしてEおよびGは、O、SまたはNであり、そして同一の炭素に結合して環式構造を形成し；R⁵は、H、低級アルキル、あるいは必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロシクロアルキル-アルキルであり；R⁶は、低級アルキル、あるいは必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロシクロアルキル-アルキルであり；R⁷、R⁸およびR⁹は、独立して、H、低級アルキル、アリール、およびアラルキルからなる群より選択され；そしてｎは０〜５である。

Description

【発明の詳細な説明】 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビターとして有用な 三環式ケトアミド誘導体背景 1995年4月20日に公開された国際公開番号WO95/10516号は、以下の式の化合物 を開示する： ここでＲは置換カルボニル基であり得る。化合物は、ファルネシルタンパク質ト ランスフェラーゼを阻害するのに有用であると言われる。発明の要旨 本発明の化合物は、以下の式Ｉにより表されるか： またはそのN-オキシド、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であ る。ここで： ＲおよびＲ²は、独立してハロから選択され； Ｒ¹およびＲ³は、独立してＨおよびハロからなる群から選択されるが、但しＲ¹ およびＲ³の少なくとも１つはＨであり； Ｘは、Ｎ、CHまたはC-11位に２重結合が存在する場合Ｃであり； R⁴は=O、-NHOH、-N=NHR⁶、-N=NHSO₂R⁶、-N=NHCOR⁶、-N=NHCONH₂、-N=NHCOCONH₂ 、(H、OH)、(H、-OR⁶)、(H、-OCOR⁶)、(H、OSO₂R⁶)または-E-(CH₂)_n1-G-であり 、ここで_n1は１〜５であり、そしてEおよびGは独立して、O、S、およびNからな る群より選択され、そして同一の炭素に結合して環式構造を形成し； R⁵は、H、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロア ラルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリー ル、置換アラルキル、置換ヘテロアラルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル- アルキルであり、ここで置換基は、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロ、-NR⁷R⁸、 -COOH、-CONH₂、-COR⁹および-SOR⁹からなる群より独立して選択される１〜３個 の基であり； R⁶は、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラル キル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、 置換アラルキル、置換ヘテロアラルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル-アル キルであり、ここで置換はR⁵について上記で定義した通りであり； R⁷、R⁸およびR⁹は、独立して、H、低級アルキル、アリール、およびアラルキ ルからなる群より選択され；そして ｎは０、１、２、３、４または５である。 本発明の化合物において、好ましくは、RはBrであり、R²はハロであり、そし てR¹はハロである；またはRはBrであり、R²はハロであり、そしてR³はハロであ る；またはRはBrであり、R²はハロであり、そしてR¹およびR³はそれぞれHである 。R²は、好ましくはBrまたはClである。R¹またはR³がハロである場合、好ましく はBrまたはClである。Xは好ましくはCHである。R⁵は好ましくは低級アルキルで ある。 本発明の化合物は、(i)インビトロで、ファルネシルタンパク質トランスフェ ラーゼを強力に阻害するが、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩ を阻害しない；(ii)ファルネシルアクセプターである形質転換Rasの形態によっ て誘導される表現型の変化をブロックするが、操作されてゲラニルゲラニルアク セプターとなった形質転換Rasの形態によって誘導される表現型の変化をブロッ クしない；(iii)ファルネシルアクセプターであるRasの細胞内プロセシングをブ ロックするが、操作されてゲラニルゲラニルアクセプターへとなったRasの細胞 内プロセシングをブロックしない；および(iv)形質転換Rasによって誘導される 培養中の異常細胞増殖をブロックする。 本発明の化合物は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼおよびオンコ ジーンタンパク質Rasのファルネシル化を阻害する。本発明はさらに、上記三環 式化合物の有効量を投与することによって、哺乳類、特にヒトにおいてrasファ ルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する方法を提供する。本発明の化 合物を患者に投与してファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害するこ とは、下記の癌の処置に有用である。 本発明は、本発明の化合物の有効量を投与することによって細胞(形質転換細 胞を包含する)の異常増殖を阻害または処置するための方法を提供する。細胞の 異常増殖とは正常な調節機構とは独立した細胞の増殖をいう（例えば、接触阻止 の欠如)。これは以下の細胞の異常増殖を包含する：(1)活性化Rasオンコジーン を発現する腫瘍細胞（腫瘍）；(2)Rasタンパク質が他の遺伝子の発ガン性変異の 結果として活性化された腫瘍細胞；および(3)異常なRas活性化が生じる他の増殖 性疾患の良性および悪性の細胞。 本発明はまた、腫瘍の増殖を阻害または処置するための方法を提供する。この 方法は、そのような処置を必要とする哺乳類(例えばヒト)に、有効量の本明細書 に記載の三環式化合物を投与することによってなされる。特に本発明は、上記化 合物の有効量を投与することによって、活性化Rasオンコジーンを発現する腫瘍 の増殖を阻害または処置する方法を提供する。阻害または処置され得る腫瘍の例 としては、乳癌、前立腺癌、肺癌(例えば肺腺癌)、膵臓癌(例えば外分泌性膵臓 癌のような膵臓癌など)、結腸癌(結腸直腸癌、例えば、結腸腺癌および結腸腺腫 など)、骨髄白血病(例えば、急性骨髄性白血病(AML))、甲状腺濾胞腫瘍、脊髄形 成異常症候群(MDS)、膀胱癌および表皮癌が挙げられるが、これらに限定されな い。 本発明はまた、増殖性疾患(良性および悪性の両方)を阻害または処置するため の方法を提供すると考えられる。ここでRasタンパク質は他の遺伝子中の発ガン 性変異の結果として異常に活性化される(すなわちＲａｓ遺伝子自体が変異によ って発ガン性形態に活性化されているのではない)。この阻害または処置は、本 明細書に記載の三環式化合物の有効量をそのような処置を必要とする哺乳類(例 えばヒト)に投与することによって達成される。例えば、良性の増殖性疾患であ る神経線維腫症、またはRasが変異またはチロシンキナーゼオンコジーン(例えば 、neu、src、abl、lckおよびfyn)の過剰発現によって活性化される腫瘍が、本明 細書に記載の三環式化合物によって阻害または処置され得る。 本発明の方法に有用な三環式化合物は、細胞の異常増殖を阻害または処置する 。理論に拘束されることは意図しないが、これらの化合物が機能するのは、ras p21のようなGタンパク質の機能をGタンパク質のイソプレニル化のブロックによ って阻害して、これらを腫瘍の増殖および癌のような増殖性疾患の処置に有用な ものとすることによってであり得ると考えられる。理論に拘束されることは意図 しないが、これらの化合物はrasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを 阻害し、従ってras形質転換細胞に対する抗増殖活性を示すと考えられる。発明の詳細な説明 本明細書で使用されるように、以下の用語は他に断りのない限り下記に定義の 通りに使用される： MH⁺は質量スペクトルにおける分子の分子イオン＋水素を表す； Buはブチルを表し；Et-はエチルを表し；Me-はメチルを表し；Ph-はフェニル を表す； アルキル（アルコキシ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノのアルキル部 分を含む）は、直線炭素鎖および分枝炭素鎖を表し、そして１〜２０個の炭素原 子、好ましくは１〜６個の炭素原子を含む； アリール（アリールオキシおよびアラルキルのアリール部分を含む）は、６〜 １５個の炭素原子を含み、そして少なくとも１個の芳香族環を有する炭素環式基 を表し（例えば、アリールはフェニル環である）、炭素環式基の全ての利用可能 な置換可能な炭素原子は、可能な結合位置として意図され、上記炭素環式基は、 必要に応じて、１個以上（例えば、１〜３個）のヒドロキシ、低級アルキル、ハ ロ、-NR⁷R⁸、-COOH、-CONH₂、-COR⁹および-SOR⁹で置換され、ここでR⁷、R⁸およ びR⁹は上記で定義した通りである。 ヘテロシクロアルキル-アルキルは、３〜１５個の炭素原子、好ましくは４〜 ６個の炭素原子を含む飽和の分枝または非分枝炭素環式環を表し、この炭素環式 環は、-O-、-S-または-NR¹⁰-から選択される１〜３個のヘテロ基により中断され 、ここでR¹⁰はH、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、そしてここでヘ テロシクロアルキル環は、アルキル鎖により、R⁴が結合している炭素に結合し、 そしてここでヘテロシクロアルキル環は、アリールについて上記で定義した通り に置換され得；適切なヘテロシクロアルキル基は、2-または3-テトラヒドロフラ ニル、2-または3-テトラヒドロチエニル、2-、3-または4-ピペリジニル、2-また は3-ピロリジニル、2-または3-ピペリジニル、2-または4-ジオキサニルなどを含 み； ヘテロアリールは、O、SまたはNから選択される少なくとも１個のヘテロ原子 を有する、必要に応じてアリールについて上記で定義した通りに置換された環式 基を表し、このヘテロ原子は、炭素環式環構造を中断し、そして芳香族特性を提 供するに十分な数の非局在化π電子を有し、この芳香族ヘテロ環式基は、好まし くは２〜１４個の炭素原子を含み（例えば、トリアゾリル、2-、3-または4-ピリ ジルまたはピリジルN-オキシド）；そして ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表す。 以下の溶媒および試薬は、本明細書中において、以下に示す略語により言及さ れ得る：テトラヒドロフラン(THF)；エタノール(EtOH)；メタノール(MeOH)；酢 酸(HOAcまたはAcOH)；酢酸エチル(EtOAc)；N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)；ト リフルオロ酢酸(TFA)；無水トリフルオロ酢酸(TFAA)；1-ヒドロキシベンゾトリ アゾール(HOBT)；m-クロロ過安息香酸(MCPBA)；トリエチルアミン(Et₃N)；ジエ チルエーテル(Et₂O)；クロロギ酸エチル(ClCO₂Et)；および1-(3-ジメチルアミノ プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(DEC)。 Ｘおよび任意の２重結合に関して式Iの代表的な構造は、以下の通りである： 環系に引かれた線は、示した結合が任意の置換可能な環炭素原子に結合され得 ることを示す。 式Iの化合物は、上記置換基が窒素含有ヘテロアリールを含む場合、構造の三 環式部分中の環Iと示されるピリジニル環において、あるいはR⁴および／またはR⁵ においてN-オキシドを形成し得、そしてまたジまたはトリオキシドを形成し得 、ここで三環式部分中のピリジニル環およびペンダント環はN-オキシドである。 本発明の特定の化合物は、異なる異性体形熊（例えば、エナンチオマー、ジア ステレオ異性体およびアトロプ異性体)で存在し得る。本発明はこのような異性 体のすべての純粋形態および混合物(ラセミ混合物を包含する)の両方を意図する 。エノール形態もまた含まれる。 特定の三環式化合物、例えば、カルボキシル基またはフェノール性ヒドロキシ ル基を有する化合物は性質が酸性である。これらの化合物は、薬学的に受容可能 な塩を形成し得る。このような塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシ ウム、アルミニウム、金および銀の塩が包含され得る。また、薬学的に受容可能 なアミン、例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、 N-メチルグルカミンなどによって形成される塩も意図される。 特定の塩基性三環式化合物もまた薬学的に受容可能な塩、例えば酸付加塩を形 成する。例えば、ピリド窒素原子は強酸との塩を形成し得るが、他方、アミノ基 のような塩基性置換基を有する化合物も弱酸との塩を形成し得る。塩の形成に適 した酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サ リチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタ ンスルホン酸ならびに当業者に周知の他の無機酸およびカルボン酸である。塩は 遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、従来の方法で塩を生成するこ とによって調製される。遊離塩基形態は、塩を適切な希薄塩基水溶液、例えばNa 0H、炭酸カリウム、アンモニア、および重炭酸ナトリウムの希薄水溶液で処理す ることによって再生され得る。遊離塩基形態はある種の物理特性、例えば極性溶 媒への溶解度において、その対応の塩形態といくぶん異なるが、酸および塩基の 塩は、それ以外はその対応する遊離塩基形態と、本発明の目的に関して同等であ る。 このような酸および塩基の塩はすべて、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な 塩であることが意図され、そして酸および塩基の塩はすべて、本発明の目的に関 して対応の化合物の遊離形態と等価であると見なされる。 本発明の化合物は、以下の実施例に記載される方法により、またWO95/10516( 例えば、式400.00の化合物を調製する方法を参照のこと)に記載の方法を使用す ることにより生成され得る。 本発明の化合物は、以下の式IIの化合物： ここで全ての他の置換基は、式Iについて定義した通りである； を、以下の式III： のケト酸、ケタール酸、オキシム酸またはヒドラゾン酸と反応させることにより 、調製され得る。反応は、標準的なアミドカップリング条件を用いて実施される 。例えば、反応は、縮合剤（例えば、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル- カルボジイミドヒドロクロリド）、塩基（例えば、N-メチルモルホリン）および 活性化剤（例えば、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール）の存在下、不活性溶媒（ 例えば、DMF）中、室温で実施され得る。 あるいは、以下の式IV： ここで、Ｚはハロまたは である； で表されるアシルハライドまたは無水物は、ピリジンのような溶媒中で式IIの化 合物と反応させられ得る。 三環式部分の環IのピリジルN-オキシドを含む式Ｉの化合物は、当該分野で周 知の手順によって調製され得る。例えば、式IIの化合物は、適切な有機溶媒(例 えば、CH₂Cl₂(通常、無水))中、適切な温度で、MCPBAと反応され得、式IIａのN- オキシドを得る。 一般的には、式IIの有機溶媒溶液は、MCPBAを添加する前に、約０℃まで冷却 される。次いで、反応系は反応期間中、室温まで加温される。所望の生成物は、 標準分離手段で回収され得る。例えば、反応混合物は適切な塩基(例えば、飽和N aHCO₃またはNaOH(例えば、1NNaOH))の水溶液で洗浄され、次いで無水MgSO₄で乾 燥され得る。生成物を含む溶液を減圧濃縮し得、そして生成物を標準的な手段( 例えば、シリカゲルを使用するクロマトグラフィー(例えば、フラッシュカラム クロマトグラフィー))により精製し得る。 環IならびにR⁴および／またはR⁵置換基中にピリジル基を含む式Iの化合物が、 上記のようにMCPBAで処理される場合、ジまたはトリN-オキシドが調製される。 式IIの化合物は当該分野で公知の方法によって調製される(例えば、WO95/1051 6、米国特許第5,151,423号および以下に記載されるものに開示される方法によっ て)。式IIの化合物(三環式構造におけるピリジン環のC-3位はブロモにより置換 されている)はまた、以下の工程を含む手順によって調製され得る： (a)式 のアミド(ここでR^11aはBrであり、R^5aは水素であり、かつR^6aはC₁-C₆アルキル、 アリールまたはヘテロアリールである；R^5aはC₁-C₆アルキル、アリールまたはヘ テロアリールであり、かつR^6aは水素である；R^5aおよびR^6aは独立してC₁-C₆アル キルおよびアリールからなる群から選択される；あるいはR^5aおよびR^6aはそれら が結 合する窒素と一緒になって、4個から6個の炭素原子、または3個から5個の炭素原 子を含み、そして-O-および-NR^9a-(ここでR^9aはH、C₁-C₆アルキルまたはフェニ ル)からなる群から選択される1個のヘテロ部分を含む環を形成する)を式 の化合物(ここでR^1a、R^2a、R^3aおよびR^4aは独立して水素およびハロからなる群 から選択され、そしてR^7aはClまたはBrである)と、強塩基の存在下で反応させて 、式 の化合物を得る工程； (b)工程(a)の化合物を (i)POCl₃と反応させて、式 のシアノ化合物を得る工程；あるいは (ii)DIBALHと反応させて、式 のアルデヒドを得る工程； (c)上記シアノ化合物またはアルデヒドを式 のピペリジン誘導体(ここでLはClおよびBrからなる群から選択される脱離基であ る)と反応させて、各々、下式のアルデヒドまたはアルコールを得る工程； (d)(i)上記アルデヒドをCF₃SO₃Hで環化して、式IIの化合物(ここで点線は二重 結合を表す)を得る工程；または (d)(ii)上記アルコールをポリリン酸で環化して、式IIの化合物(ここで点線は 単結合を表す)を得る工程。 WO95／10516、米国特許第5,151,423号に開示され、そして後に説明する式IIの 化合物の調製方法は、三環式ケトン中間体を用いる。式 のこのような中間体(ここでR^11b、R^1a、R^2a、R^3aおよびR^4aは独立して、水素お よびハロからなる群から選択される)は以下のプロセスによって調製され得る。 このプロセスは下記の工程を包含する： (a)式 の化合物を (i)式NHR^5aR^6aのアミン(ここでR^5aおよびR^6aは上記プロセス中で定義した通 り)と、パラジウム触媒および一酸化炭素の存在下で反応させて、式：のアミドを得る工程；または (ii)式R^10aOHのアルコール(ここでR^10aはC₁-C₆低級アルキルまたはC₃-C₆シ クロアルキルである)と、パラジウム触媒および一酸化炭素の存在下で反応させ て、式： のエステルを得、次いでこのエステルを式NHR^5aR^6aのアミンと反応させて、アミ ドを得る工程； (b)上記アミドを式 のヨード置換ベンジル化合物(ここでR^1a、R^2a、R^3a、R^4aおよびR^7aは上記の通り である)と、強塩基の存在下で反応させて、式 の化合物を得る工程； (c)工程(b)の化合物を、式R^8aMgL(ここでR^8aはC₁-C₈アルキル、アリールまた はヘテロアリールであり、そしてLはBrまたはClである)の試薬で環化する工程( ただし環化に先だって、R^5aまたはR^6aが水素である化合物を適切なN-保護基と反 応させる)。 式IIの化合物の(+)-異性体(ここでXはCHである)は、エステル交換を触媒する 酵素を含むプロセスを用いることによって、高いエナンチオ選択性を有して調製 され得る。好ましくは、式IIのラセミ化合物(ここでXはＣであり、二重結合が存 在し、そしてＲ³はHでない)を、酵素(例えば、Toyobo LIP-300)およびアシル化 剤(例えば、トリフルオロエチル(trifluoroethly)イソブチレート)と反応させる ；次いで、得られる(+)-アミドを加水分解(例えばH₂SO₄のような酸と還流するこ とにより)して、対応する光学的に富化された(+)-異性体(ここでＸはCHであり、 そしてＲ³はHでない)を得る。あるいは、まず、式IIのラセミ化合物(ここでXはC であり、二重結合が存在し、そしてＲ³はHでない)は、対応する式IIのラセミ化 合物(ここでXはCHである)に還元され、次いで酵素(Toyobo LIP-300)および上記 のようなアシル化剤で処理されて、(+)-アミドを得、これを加水分解して光学的 に富化された(+)-異性体を得る。 式IIIの化合物は、市販され当該分野で公知であるか、または、当該分野で公 知の手順により調製され得るかのいずれかである。多くの場合、対応するケトエ ステル、ケタールエステル、オキシムエステルまたはヒドラゾンエステル（これ らは、対応する酸に加水分解され得る）は、市販され当該分野で公知であるか、 または、当該分野で公知の手順により調製され得るかのいずれかである。式III の化合物または式Iの生成物のケト、ケタール、オキシムおよびヒドラゾン基は 、当該分野で公知の方法により相互変換され得る。 本発明に有用な化合物は、以下の調製実施例により例示されるが、これらは本 開示の範囲を限定すると解釈されるべきではない。本発明の範囲内の代替機構経 路および類似の構造は当業者に明らかであり得る。 調製実施例１ 工程Ａ： ４-(８-クロロ-３-ブロモ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b ]ピリジン-11-イリデン)-１-ピペリジン-１-カルボン酸エチルエステル(25.86ｇ 、55.9mmol)と濃Ｈ₂ＳＯ₄(250mL)とを-5℃で合わせ、次いでＮａＮＯ₃(4.8ｇ、5 6.4mmol)を添加し、そして２時間撹拌する。この混合物を氷(600g)に注ぎ、そし て濃ＮＨ₄ＯＨ（水溶液）で塩基性化する。この混合物を濾過し、水(300mL)で洗 浄し、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂(500mL)で抽出する。抽出物を水(200mL)で洗浄し、Ｍｇ ＳＯ₄で乾燥し、次いで濾過し、そして減圧下で残渣となるまで濃縮する。この 残渣をクロマトグラフ（シリカゲル、10％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）して、24.4 ｇ（収率86％）の生成物を得る。融点＝165〜167℃、質量スペクトル：ＭＨ⁺＝5 06、508(ＣＩ)。 元素分析： 計算値−Ｃ，52.13;Ｈ，4.17;Ｎ，8.29。 測定値−Ｃ，52.18;Ｈ，4.51;Ｎ，8.16。工程Ｂ： 工程Ａの生成物(20ｇ、40.5mmol)と濃Ｈ₂ＳＯ₄(200mL)とを20℃で合わせ、次 いでこの混合物を０℃に冷却する。1,3-ジブロモ-5,5-ジメチル-ヒダントイン(7 .12ｇ、24.89mmol)をこの混合物に添加し、そして３時間20℃で撹拌する。０℃ に冷却し、追加のジブロモヒダントイン(1.0ｇ、3.5mmol)を添加し、そして20℃ で２時間撹拌する。この混合物を氷(400g)に注ぎ、濃ＮＨ₄ＯＨ（水溶液）を用 いて０℃で塩基性化し、そして得られた固体を濾過によって収集する。この固体 を水(300mL)で洗浄し、アセトン(200mL)中でスラリー化し、そして濾過し、19. ７9ｇ（収率85.6％）の生成物を得る。融点＝236〜237℃、質量スペクトル：Ｍ Ｈ⁺＝586(ＣＩ)。 元素分析： 計算値−Ｃ，45.11;Ｈ，3.44;Ｎ，7.17。 測定値−Ｃ，44.95;Ｈ，3.57;Ｎ，7.16。工程Ｃ： Ｆｅやすりくず（filing）(25ｇ、447mmol)、ＣａＣｌ₂(10ｇ(90mmol))、およ び90:10ＥｔＯＨ／水（700mL）中での工程Ｂの生成物(20ｇ、34.19mmol)の懸過し、そして濾過ケーキを熱ＥｔＯＨ(２×200mL)で洗浄する。濾液と洗浄液と を合わせ、そして減圧下で残渣となるまで濃縮する。残渣をＣＨ₂Ｃl₂（600mL） で抽出し、水(300mL)で洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥する。濾過し、そして減 圧下で残渣となるまで濃縮し、次いでクロマトグラフ（シリカゲル、30％ＥｔＯ Ａｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）して、11.4ｇ（収率60％）の生成物を得る。融点＝211〜212 ℃、質量スペクトル：ＭＨ⁺＝556(ＣＩ)。 元素分析： 計算値−Ｃ，47.55;Ｈ，3.99;Ｎ，7.56。 測定値−Ｃ，47.45;Ｈ，4.31;Ｎ，7.49。工程Ｄ： 工程Ｃの生成物(20ｇ、35.9mmol)を、−10℃で、ＮａＮＯ₂(8ｇ、116mmol)の 濃ＨＣｌ(120mL)水溶液にゆっくりと（分割して）添加する。得られた混合物を ０℃で２時間撹拌し、次いで50％Ｈ₃ＰＯ₂(150mL、1.44mole)に０℃で１時間か けてゆっくりと添加（滴下）する。０℃で３時間撹拌し、次いで氷(600g)に注ぎ 、そして濃ＮＨ₄ＯＨ（水溶液）で塩基性化する。ＣＨ₂Ｃｌ₂(2×300mL)で抽出 し、この抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、次いで濾過し、そして減圧下で残渣とな るまで濃縮する。この残渣をクロマトグラフ（シリカゲル、25％ＥｔＯＡｃ／ヘ キサン）して、13.67ｇ（収率70％）の生成物を得る。融点＝163〜165℃、質量 スペクトル：ＭＨ⁺＝541(ＣＩ)。 元素分析： 計算値−Ｃ，48.97;Ｈ，4.05;Ｎ，5.22。 測定値−Ｃ，48.86;Ｈ，3.91;Ｎ，5.18。工程Ｅ： 工程Ｄの生成物(6.8ｇ、12.59mmol)と濃ＨＣｌ（水溶液）(100mL)とを合わせ 、そして85℃で一晩撹拌する。この混合物を冷却し、氷(300g)に注ぎ、そして濃 ＮＨ₄ＯＨ（水溶液）で塩基性化する。ＣＨ₂Ｃｌ₂(２×300mL)で抽出し、そして この抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥する。濾過し、減圧下で残渣となるまで濃縮し、 次いでクロマトグラフ（シリカゲル、10％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＋２％ＮＨ₄Ｏ Ｈ（水溶液））して、5.4ｇ（収率92％）の標題化合物を得る。融点＝172〜174 ℃、質量スペクトル：ＭＨ⁺＝469(FAB)。 元素分析： 計算値−Ｃ，48.69;Ｈ，3.65;Ｎ，5.97。 測定値−Ｃ，48.83;Ｈ，3.80;Ｎ，5.97。 調製実施例２ 工程Ａ： 濃HClに溶解しそして約100℃まで16時間加熱することによって、４-(８-クロ ロ-３-ブロモ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11- イリデン)-１-ピペリジン-１-カルボン酸エチルエステル(2.42g)を加水分解する 。混合物を冷却し、1M NaOH(水溶液)で中和する。CH₂Cl₂で抽出し、抽出物をMgS O₄で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、1.39g(収率69％)の生成物を 得る。工程Ｂ： 工程Ａの生成物(１ｇ、2.48mmol)と乾燥トルエン(25mL)とを合わせ、トルエン 中の１Ｍ ＤＩＢＡＬ(2.5mL)を添加し、そしてこの混合物を還流下で加熱する。 0.5時間後、トルエン中の１ＭＤ ＩＢＡＬ(2.5mL)をさらに添加し、そして還流 下で１時間加熱する。（反応を、50％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂＋ＮＨ₄ＯＨ（水溶 液）を用いるＴＬＣによってモニタリングする。）この混合物を室温まで冷却し 、50mLの１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）を添加し、そして５分間撹拌する。１Ｎ ＮａＯ Ｈ（水溶液）(100mL)を添加し、次いでＥｔＯＡｃ(3×150mL)で抽出する。この 抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、1.1ｇの標題化合 物を得る。 調製実施例３ ［ラセミならびに(+)-および(-)-異性体］工程Ａ： 調製実施例１の工程Ｄの生成物の16.6g（0.03mol）を、CH₃CNおよび水の3:1溶 液（212.65mL CH₃CNおよび70.8mLの水）と合わせ、そして得られるスラリーを室 温にて一晩撹拌する。32.833g（0.153mol）のNaIO₄、次いで0.31g（2.30mmol） のRuO₂を添加し、そして室温にて撹拌して1.39g（69％収率）の生成物を得る。 （RuOの添加は、発熱反応を伴い、そして温度は、20℃から30℃まで上昇する。 ）混合物を1.3時間撹拌し（温度は約30分後25℃まで戻った）、次いで濾過して 固体を除去し、そしてCH₂Cl₂で固体を洗浄する。濾液を真空下で残渣まで濃縮し 、そして残渣をCH₂Cl₂に溶解する。不溶性固体を濾過して除去し、そしてCH₂Cl₂ で固体を洗浄する。濾液を水で洗浄し、約200mLの容量に濃縮し、そし て漂白剤で、次いで水で洗浄する。6N HCl（水溶液）で抽出する。水性抽出物を 0℃に冷却し、そして50％NaOH（水溶液）をゆっくり添加して温度を＜30℃に保 ちながらpH＝4に調整する。CH₂Cl₂で２回抽出し、MgSO₄で乾燥し、そして真空下 で残渣まで濃縮する。20mLのEtOH中で残渣をスラリーにし、そして０℃まで冷却 する。得られる固体を濾過によって集め、そして真空下で固体を乾燥して7.95g の生成物を得る。 工程Ｂ： 工程Ａの生成物の21.58g（53.75mmol）およびEtOHとトルエンとの無水1:1混合 物500mLを合わせ、1.43g（37.8mmol）のNaBH₄を添加し、そして混合物を10分間 還流で加熱する。混合物を０℃に冷却し、100mLの水を添加し、次いで温度を＜1 0℃に保ちながら1M HCl（水溶液）でpH＝4〜5に調整する。250mLのEtOAcを添加 し、そして層を分離する。有機層をブラインで洗浄し（３×50mL）、次いでNa₂S O₄で乾燥させる。真空下で残渣（24.01g）にまで濃縮し、そして残渣をクロマト グラフ（シリカゲル、30％ヘキサン／CH₂Cl₂）にかけて生成物を得る。不純な画 分を再クロマトグラフィーによって精製する。合計18.57gの生成物を得た。 工程Ｃ： 工程Ｂの生成物の18.57g（46.02mmol）および500mLのCHCl₃を合わせ、次いで6 .70mL（91.2mmol）のSOCl₂を添加し、そして混合物を室温にて４時間撹拌する。 800mLのTHF中のピペラジン(35.6g（0.413mol）)の溶液を５分かけて添加し、そ して混合物を室温にて１時間撹拌する。混合物を還流で一晩加熱し、次いで室温 まで冷却し、そして混合物を比のCH₂Cl₂で希釈する。水（５×200mL）で洗浄し 、そして水性洗浄液をCHCl₃（３×100mL）で抽出する。有機溶液のすべてを合わ せ、ブライン（３×200mL）で洗浄し、そしてMgSO₄で乾燥させる。真空下で残渣 まで濃縮し、そしてクロマトグラフ（シリカゲル、５％、7.5％、10％ MeOH／CH₂ Cl₂＋NH₄OHのグラジエント）にかけてラセミ混合物として18.49gの表題の化合 物を得る。工程Ｄ−エナンチオマーの分離 工程Ｃのラセミの表題化合物を、分取キラルクロマトグラフィー（Chiralpack AD，5cm×50cmカラム，流速100mL/分，20％iPrOH/ヘキサン＋0.2％ジエチルア ミン）によって分離して、9.14gの(+)-異性体および9.30gの(-)-異性体を得る。 (+)-異性体についての物理化学データ：融点＝74.5℃〜77.5℃；質量スペクト ルMH⁺＝471.9；[a]_D ²⁵＝＋97.4°（8.48mg/2mL MeOH）。 (-)-異性体についての物理化学データ：融点＝82.9℃〜84.5℃；質量スペクト ルMH⁺＝471.8；[a]_D ²⁵＝-97.4°（8.32mg/2mL MeOH）。 調製実施例４ 工程Ａ： 15g（38.5mmol）の4-(8-クロロ-3-ブロモ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シク ロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)-1-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエス テルおよび150mLの濃H₂SO₄を−５℃にて合わせ、次いで3.89g（38.5mmol）のKNO₃ を添加し、そして４時間撹拌する。混合物を3Lの氷に注ぎ、そして50％NaOH（ 水溶液）で塩基性にする。CH₂Cl₂で抽出し、MgSO₄で乾燥させ、次いで濾過しそ して真空下で残渣まで濃縮する。残渣をアセトンから再結晶して、6.69gの生成 物を得る。 工程Ｂ： 工程Ａの生成物の6.69g（13.1mmol）および100mLの85％ EtOH/水を合わせ、0. 66g（5.9mmol）のCaCl₂および6.56g（117.9mmol）のFeを添加し、そして混合物 ーキを熱EtOHでリンスする。真空下で濾液を濃縮して、7.72gの生成物を得る。 質量スペクトル：MH⁺＝478.0工程Ｃ： 工程Ｂの生成物の7.70gおよび35mLのHOAcを合わせ、次いでHOAc中のBr₂の溶液 (45mL)を添加し、そして混合物を室温にて一晩撹拌する。300mLの1N Na0H（水溶 液）、次いで75mLの50％NaOH（水溶液）を添加し、そしてEtOAcで抽出する。抽 出物をMgSO4で乾燥させ、そして真空下で残渣まで濃縮する。残渣をクロマトグ ラフ（シリカゲル、20％〜30％EtOAc/ヘキサン）にかけ、3.47gの生成物を（他 の1.28gの部分精製した生成物とともに）得る。質量スペクトル：MH⁺＝555.9。 工程Ｄ： 0.557g（5.4mmol）のt-ブチルニトライトおよび3mLのDMFを合わせ、そして混 合物を60℃〜70℃で加熱する。工程Ｃの生成物の2.00g（3.6mmol）および4mLのD MFの混合物をゆっくり添加し（一滴ずつ）、次いで混合物を室温まで冷却する。 40℃でさらに0.64mLのt-ブチルニトライトを添加し、そして混合物を60℃〜70℃ まで0.5時間再加熱する。室温まで冷却し、そして混合物を150mLの水に注ぐ。CH₂ Cl₂で抽出し、MgSO₄で乾燥させ、そして真空下で残渣まで濃縮する。残渣をク ロマトグラフにかけ（シリカゲル、10％〜20％EtOAc/ヘキサン）、0.74gの生成 物を得る。質量スペクトル：MH⁺＝541.0。 工程Ｅ： 工程Ｄの生成物の0.70g（1.4mmol）および8mLの濃HCl（水溶液）を合わせ、そ して混合物を還流で一晩加熱する。30mLの1N NaOH（水溶液）、次いで5mLの50％ NaOH（水溶液）を添加し、そしてCH₂Cl₂で抽出する。抽出物をMgSO₄で乾燥させ 、そして真空下で濃縮して0.59gの表題の化合物を得る。質量スペクトル：M⁺＝4 68.7。融点＝123.9℃〜124.2℃。 調製実施例５ ［ラセミならびに(+)-および(-)-異性体］工程Ａ： 調製実施例４からの8.1gの表題の化合物のトルエン溶液を調製し、そしてトル エン中17.3mLのDIBALの1M溶液を添加する。混合物を還流で加熱し、そしてさら に21mLの1M DIBAL/トルエン溶液を40分間かけてゆっくり添加する（一滴ずつ） 。反応混合物を約０℃まで冷却し、そして700mLの1M HCl（水溶液）を添加する 。有機相を分離しそして捨てる。水相をCH₂Cl₂で洗浄し、抽出物を捨て、次いで 50％NaOH（水溶液）を添加することによって水相を塩基性にする。CH₂Cl₂で抽出 し、抽出物をMgSO₄で乾燥させ、そして真空下で濃縮して7.30gの表題の化合物を 得、これはエナンチオマーのラセミ混合物である。工程Ｂ−エナンチオマーの分離： 工程Ａのラセミ表題化合物を、分取キラルクロマトグラフィー（Chiralpack A D，5cm×50cmカラム、20％iPrOH/ヘキサン＋0.2％ジエチルアミンを使用する） によって分離して、表題化合物の(+)-異性体および(-)-異性体を得る。 (+)-異性体についての物理化学データ：融点＝148.8℃；質量スペクトルMH⁺＝ 469；[a]_D ²⁵=＋65.6°（mg/2mL MeOH）。 (-)-異性体についての物理化学データ：融点＝112℃；質量スペクトルMH⁺＝46 9；[a]_D ²⁵＝−65.2°（mg/2mL MeOH）。 調製実施例６ ［ラセミならびに(+)-および(-)-異性体］工程Ａ： 40.0g（0.124mol）の出発ケトンおよび200mLのH₂SO₄を合わせ、そして０℃ま で冷却する。13.78g（0.136mol）のKNO₃を1.5時間かけてゆっくり添加し、次い で室温まで温め、そして一晩撹拌する。調製実施例１の工程Ａの記載と実質的に 同じ手順を使用して反応を達成する。クロマトグラフ（シリカゲル、20％、30％ 、40％、50％EtOAc/ヘキサン、次いで100％EtOAc）にかけて、28gの9-ニトロ生 成物を、より少量の7-ニトロ生成物ならびに19gの7-ニトロおよび9-ニトロ化合 物の混合物とともに得る。工程Ｂ： 調製実施例１の工程Ｃの記載と実質的に同じ手順を使用して、工程Ａの28g（7 6.2mmol）の9-ニトロ生成物、400mLの85％EtOH/水、3.8g（34.3mmol）のCaCl₂、 および38.28g（0.685mol）のFeを反応させて、24gの生成物を得る。工程Ｃ： 工程Ｂの13g（38.5mmol）の生成物、140mLのHOAcを合わせ、そしてHOAc(10mL) 中のBr₂(2.95mL，57.8mmol)の溶液を20分かけてゆっくり添加する。反応混合物 を室温にて撹拌し、次いで真空下で残渣まで濃縮する。CH₂Cl₂および水を添加し 、次いで50％NaOH（水溶液）でpH＝8〜9に調整する。有機相を水、次いでブライ ンで洗浄し、そしてNa₂SO₄で乾燥させる。真空下で濃縮して、11.3gの生成物を 得る。工程Ｄ： 100mLの濃HCl（水溶液）を０℃まで冷却し、次いで5.61g（81.4mmol）のNaNO₂ を添加し、そして10分間撹拌する。工程Ｃの11.3g（27.1mmol）の生成物をゆっ くり添加し（一部ずつ）、そして混合物を０℃〜３℃にて2.25時間撹拌する。18 0mLの50％H₃PO₂（水溶液）をゆっくり添加し（一滴ずつ）、そして混合物を０℃ にて一晩放置する。150mLの50％NaOHを30分かけてゆっくり添加して（一滴ずつ ）、pH＝9に調整し、次いでCH₂Cl₂で抽出する。抽出物を水、次いでブラインで 洗浄し、そしてNa₂SO₄で乾燥させる。真空下で残渣まで濃縮し、そしてクロマト グラフ（シリカゲル、２％EtOAc/CH₂Cl₂）にかけて8.6gの生成物を得る。工程Ｅ： 工程Ｄの8.6g（21.4mmol）の生成物および300mLのMeOHを合わせ、そして０℃ 〜２℃まで冷却する。1.21g（32.1mmol）のNaBH₄を添加し、約０℃にて１時間撹 拌する。さらに0.121g（3.2lmmol）のNaBH₄を添加し、０℃にて２時間撹拌し、 次いで０℃にて一晩放置する。真空下で残渣まで濃縮し、次いでCH₂Cl₂と水との 間で残渣を分配する。有機相を分離し、そして真空下で濃縮して（50℃）、8.2g の生成物を得る。工程Ｆ： 工程Ｅの8.2g（20.3mmol）の生成物および160mLのCH₂Cl₂を合わせ、０℃まで 冷却し、次いで14.8mL（203mmol）のSOCl₂を30分かけてゆっくり添加する（一滴 ずつ）。混合物を室温まで温め、そして4.5時間撹拌し、次いで真空下で残渣ま で濃縮し、CH₂Cl₂を添加し、そして1N NaOH（水溶液）、次いでブラインで洗浄 し、そしてNa₂SO₄で乾燥させる。真空下で残渣まで濃縮し、次いで乾燥THFおよ び8.7g（101mmol）のピペラジンを添加し、そして室温にて一晩撹拌する。真空 下で残渣まで濃縮し、CH₂Cl₂を添加し、そして0.25N NaOH（水溶液）、水、次い でブラインで洗浄する。Na₂SO₄で乾燥させ、そして真空下で濃縮して9.46gの粗 生成物を得る。クロマトグラフ（シリカゲル、５％MeOH/CH₂Cl₂＋NH₃）に かけて、3.59gの表題化合物をラセミ体として得た。 工程Ｇ−エナンチオマーの分離： 工程Ｆからのラセミの表題化合物（5.7g）を、30％iPrOH/ヘキサン＋0.2％ジ エチルアミンを使用して、調製実施例３の工程Ｄに記載のようにクロマトグラフ にかけて、表題化合物の2.88gのR-(+)-異性体および2.77gのS-(-)-異性体を得る 。 R-(+)-異性体についての物理化学データ：質量スペクトルMH⁺＝470.0；[a]_D ²⁵ ＝＋12.1°（10.9mg/2mL MeOH）。 S-(-)-異性体についての物理化学データ：質量スペクトルMH⁺＝470.0；[a]_D ²⁵ ＝−13.2°（11.51mg/2mL MeOH)。調製実施例７ ［ラセミならびに(+)-および(-)-異性体］工程Ａ： 調製実施例１の工程Ｄからの13g（33.3mmol）の表題化合物および300mLのトル エンを20℃にて合わせ、次いでトルエン中の32.5mL（32.5mmol）のDIBALの1M溶 液を添加する。混合物を還流で１時間加熱し、20℃まで冷却し、さらに32.5mLの 1M DIBAL溶液を添加し、そして還流で１時間加熱する。混合物を20℃まで冷却し 、そしてこれを400gの氷、500mLのEtOAc、および300mLの10％NaOH（水溶液）の 混合物中に注ぐ。水層をCH₂Cl₂（３×200mL）で抽出し、有機層をMgSO₄で乾燥さ せ、次いで真空下で残渣まで濃縮する。クロマトグラフ（シリカゲル、12％MeOH /CH₂Cl₂＋４％NH₄OH）にかけて、10.4gの表題化合物をラセミ体として得る。質 量スペクトル：MH⁺＝469（FAB）。 工程Ｂ−エナンチオマーの分離： 工程Ａのラセミ表題化合物を、分取キラルクロマトグラフィー（Chiralpack A D，5cm×50cmカラム、５％iPrOH/ヘキサン＋0.2％ジエチルアミンを使用する） によって分離して、表題化合物の(+)-異性体および(-)-異性体を得る。 (+)-異性体についての物理化学データ：質量スペクトルMH⁺＝470.9（FAB）；[ a]_D ²⁵＝＋43.5°（c=0.402、EtOH）； (-)-異性体についての物理化学データ：質量スペクトルMH⁺＝470.9（FAB）；[ a]_D ²⁵＝−41.8°（c=0.328 EtOH）； 調製実施例８ ［ラセミならびにR-(+)-およびS-(-)-異性体］ 4-(8-クロロ-3-ブロモ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ-[1,2-b] ピリジン-11-イリデン)-1-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステルを、調製実 施例３、工程Ａ〜Ｄの記載と実質的に同じ手順で処理し、工程Ｃの生成物として ラセミの表題化合物、ならびに工程Ｄの生成物として、表題化合物のR-(+)-異性 体およびS-(-)-異性体を得る。 R-(+)-異性体についての物理化学データ： S-(-)-異性体についての物理化学データ： 調製実施例９ 工程Ａ： 9.90g(18.9mmol)の調製実施例４、工程Bの生成物を150mL CH₂Cl₂および200mL のCH₃CN中に溶解し、そして60℃まで加熱する。2.77g(20.8mmol)のN-クロロスク シンイミドを添加し、そしてTCL(30％EtOAc/H₂O)により反応をモニターしながら ３時間加熱還流する。追加の2.35g(10.4mmol)のN-クロロスクシンイミドを添加 し、そしてさらに45分還流する。反応混合物を室温まで冷却し、1N NaOHおよびC H₂Cl₂で抽出する。CH₂Cl₂層をMgS04で乾燥し、濾過し、そしてフラッシュクロマ トグラフィー(1200mLの順相のシリカゲル、30％EtOAc/H₂Oで溶出)で精製して、6 .24gの所望の生成物を得る。融点193〜195.4℃。工程Ｂ： 160mLの濃HClに、-10℃で、2.07g(30.lmmol)のNaNO₂を添加し、10分間攪拌す る。5.18g(10.1mmol)の工程Ａの生成物を添加し、反応混合物を-10℃から0℃へ2 時間加温する。反応系を-10℃まで冷却し、100mLのH₃PO₂を添加し、そして一晩 静置する。反応混合物を抽出するために、砕いた氷に注ぎ、そして50％NaOH/CH₂ Cl₂で塩基性化する。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで濃縮 する。フラッシュクロマトグラフィー(600mLの順相のシリカゲル、20％EtOAc/ヘ キサンで溶出)で精製して3.98gの生成物を得る。質量スペクトル：MH⁺=497.2。工程Ｃ： 100mLの濃HClに3.9gの工程Ｂの生成物を溶解し、そして一晩還流する。混合物 を冷却し、50w/w％NaOHで塩基性化し、そして得られた混合物をCH₂Cl₂で抽出す る。CH₂Cl₂層をMgSO₄で乾燥し、溶媒をエバポレートし、そして真空下で乾燥し て、3.09gの所望の生成物を得る。質量スペクトル:MH⁺=424.9。工程Ｄ 調製実施例５に記載されるのと同様の手順を使用して、1.73gの所望の生成物 を得る。融点169.6〜170.1℃；[a]_D ²⁵＝＋48.2°(ｃ＝１、MeOH)。 実施例１〜８一般的手順： 100mLのDMFに調製実施例５(2.0g、4.25mmol)の(+)生成物を溶解し、室温で攪 拌し、そして0.86g(8.5mmol)の4-メチルモルホリン、1.1g(5.53mmol)のDEC、0.7 5g(5.53mmol)のHOBTおよび5.52mmoleの式IIIの適切な酸を添加する。混合物を室 温で18時間攪拌し、次いで真空下で濃縮して残渣を得、そしてEtOAcと水との間 で分配する。有機相をNaHCO₃水溶液、次いでブラインで洗浄する。有機相をMgSO₄ で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して残渣を得る。残渣をシリカゲル上 でクロマトグラフにかけ、EtOAc-ヘキサン(75％-25％)で溶出して、所望の生成 物を得る。 この手順を用いて、以下の式の化合物を得る： 実施例９〜１３一般的手順： 適切なケトンをピリジンに溶解し、次いで以下の表に示す試薬を添加し、そし て25℃、窒素下で18時間攪拌する。反応物を40mLの水に注ぎ、そしてCH₂Cl₂(50m L×３)で抽出する。合わせた有機層をMgSO₄で乾燥し、そして真空下で濃縮する 。得られる残渣を、EtOAc-ヘキサン(80％-20％)を用いてシリカゲル上でクロマ ト グラフにかけ、生成物を得る。 この手順を用いて、以下の式の化合物を得る： FPT IC₅₀（ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害、インビトロ酵 素アッセイ）、COS細胞IC₅₀（細胞ベースアッセイ）、GGPT IC₅₀（ゲラニルゲラ ニルタンパク質トランスフェラーゼの阻害、インビトロ酵素アッセイ）、細胞マ ットアッセイ、および抗腫瘍活性（インビボ抗腫瘍研究）を、WO 95/10516に記 載のアッセイ手順により決定する。 結果を表１および２に示す。表において、「Ex．No.」は「実施例番号」を表 し、そして「nM」は「ナノモル」を表す。 本発明によって記載される化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性 で薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体 形態調製物は、散剤、錠剤、分散顆粒、カプセル剤、カシェ剤、および座薬を含 む。散剤および錠剤を、約５〜約70％の活性な成分から構成し得る。適切な固体 キャリア（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖 、 ラクトース）は、当該分野で公知である。錠剤、散剤、カシェ剤、およびカプセ ル剤を、経口投与のために適切な固体投薬形態として使用し得る。 座薬を調製するために、低融点ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドの混合物 またはココアバター）を、まず溶融し、そして活性成分を、撹拌することによっ てその中に均一に分散させる。次いで、溶融した均一な混合物を、都合の良い大 きさの鋳型に注ぎ、冷却させ、そしてそれによって凝固させる。 液体形態調製物は、溶液、懸濁液、およびエマルジョンを含む。例として、非 経口的注入のためには、水または水−プロピレングリコール溶液が、言及され得 る。 液体形態調製物はまた、鼻腔内投与のための溶液を含み得る。 吸入に適切なエアロゾル調製物は、溶液および粉末形態の固体を含み得、それ は薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性な圧縮ガス）との組合せであり 得る。 使用する少し前に、経口または非経口投与のいずれかのために液体形態調製物 に変換されることを意図される固体形態調製物もまた含まれる。このような液体 形態は、溶液、懸濁液、およびエマルジョンを含む。 本発明の化合物はまた、経皮的に送達され得る。経皮組成物は、クリーム、ロ ーション、エアロゾル、および／またはエマルジョンの形態をとり得、そしてこ の目的のために当該分野では従来通りのマトリックスまたはリザーバータイプの 経皮パッチ中に含まれ得る。 好ましくは、化合物を、経口的に投与する。 好ましくは、薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態では、調 製物は、適切な量（例えば、所望の目的を達成するために有効な量）の活性成分 を含有する単位用量に細分される。 調製物の単位用量中の活性化合物の量は、特定の適用に従って約0.1mg〜1000m g、より好ましくは約１mg〜300mgに変動され得るかまたは調節され得る。 実際に用いる投薬量は、患者の条件および処置する症状の重度に依存して変動 され得る。特定の状況のための適切な投薬量の決定は、当業者の範囲内である。 一般に、処置は、化合物の最適な用量未満である、より少量の投薬で開始される 。 その後、投薬量を、その状況下の最適な効果が達せられるまで、少量ずつ増加さ せる。便宜上、所望ならば、全一日投薬は分割され得、そして一日の間分配して 投与され得る。 本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患 者の年齢、状態、および大きさならびに処置する症状の重度のような要因を考慮 する担当臨床医の判断に従って調節される。代表的な推薦投薬処方は、腫瘍増殖 をブロックする２〜４分割投薬で、10mg/日〜2000mg/日、好ましくは、10mg/日 〜1000mg/日の経口投与である。この投薬量範囲内で投与された場合、化合物は 無毒である。 以下は、本発明の化合物を含む薬学的投薬形態の例である。薬学的組成物局面 における本発明の範囲は、提供された例によって限定されるものではない。 薬学的投薬形態の例 実施例A 錠剤 製造方法 適切なミキサーで品目番号１および２を、10〜15分間混合する。品目番号３を 用いて混合物を顆粒化する。必要に応じて、湿顆粒を粗いふるい（例えば、1/4 インチ、0.63cm）を通して製粉する。湿顆粒を乾燥させる。必要に応じて、乾燥 した顆粒をふるいにかけ、そして品目番号４と混合し、そして10〜15分間混合す る。品目番号５を添加し、そして１〜３分間混合する。混合物を適切な大きさに 圧縮し、そして適切な錠剤機械で計量する。 実施例Ｂ カプセル剤 製造方法 適切なブレンダー中で品目番号１、２、および３を10〜15分間混合する。品目 番号４を添加し、そして１〜３分間混合する。混合物を、適切なカプセル化機械 で適切な２片の硬ゼラチンカプセル剤中に充填する。 本発明は上記の特定の実施態様に結びつけて記載されているが、その多くの代 替、改変、および変更は、当業者に明らかである。全てのこのような代替、改変 、および変更は、本発明の精神および範囲内にあると意図される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） //(Ｃ０７Ｄ 401/04 211:26 221:16） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，Ｔ Ｊ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 アルバレズ，カーメン アメリカ合衆国 ニュージャージー 07204，ローゼル パーク，ダルトン ス トリート 117

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．以下の構造式により表される化合物またはそのＮ−オキシド、あるいはその 薬学的に受容可能な塩または溶媒和物： ここで： ＲおよびR²は、独立してハロから選択され； R¹およびR³は、独立して、Ｈおよびハロからなる群より選択され、ただし、R¹ およびR³の少なくとも１つはＨであり； Ｘは、Ｎ、ＣＨまたは、C-11位に２重結合が存在する場合Ｃであり； R⁴は、=NOH、=N-NHR⁶、=N-NHSO₂R⁶、=N-NHCOR⁶、=N-NHCONH₂、=N-NHCOCONH₂、 (H、OSO₂R⁶)または-E-(CH₂)_n1-G-であり、ここでn₁は１〜５であり、そしてEお よびGは独立して、O、S、およびNからなる群より選択され、そして同一の炭素に 結合して環式構造を形成し； R⁵は、H、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロア ラルキル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリー ル、置換アラルキル、置換ヘテロアラルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル- アルキルであり、ここで置換基は、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロ、-NR⁷R⁸、 -COOH、-CONH₂、-COR⁹および-SOR⁹からなる群より独立して選択される１〜３個 の基であり； R⁶は、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラル キル、ヘテロシクロアルキル-アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、 置換アラルキル、置換ヘテロアラルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル-アル キルであり、ここで置換はR⁵について上記で定義した通りであり； R⁷、R⁸およびR⁹は、独立して、H、低級アルキル、アリール、およびアラルキ ルからなる群より選択され；そして ｎは０、１、２、３、４または５である。 ２．以下からなる群より選択される化合物： ３．細胞の異常増殖を阻害するための薬学的組成物であって、有効量の請求項１ に記載の化合物を、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含有する、組成 物。