ES2284206T3 - Derivados triciclicos de ceto-aminas utiles como inhibidores de farnessil proteina transferasa. - Google Patents
Derivados triciclicos de ceto-aminas utiles como inhibidores de farnessil proteina transferasa. Download PDFInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a compuestos representados por la fórmula (I), utilizados como inhibidores de la transferasa de proteína de farnesil, para inhibir la función Ras y por consiguiente inhibir o tratar el crecimiento anormal de las células, o un óxido-N de éstos, o una de sus sales o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables de éstos, en la que R{sup,1} y R{sup,3} son H y halo, siempre que al menos uno de los restos R{sup,1} y R{sup,3} represente H, X representa N, CH o C cuando el doble enlace está presente en la posición C-11; R{sup,4} es O, -NHOH, -N=NHR{sup,6}, N=NHSO{sub,2}R{sup,6}, -N=NHCOR{sup,6}, -N=NHCONR{sup,2}, -N=CHCOCONH¿sub,2}, (H, OH) (H, -OR{sup,6}), H, -_OCOR{sup,6), (H. OSO{sub,2}R{sup,6}) o -E-(CH{saub,2}){sub,n-1}-G-, donde n{sub,1} es 1 a 5. y E y G son O, o N, y están unidos al mismo carbono para formar una estructura cíclica; R{sup,5} es H, alquilo inferior o arilo eventualmente sustituido, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo o heterocicloalquilo-alquilo; R{sup,6} es alquilo inferior o arilo eventualmente sustituido, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo o heterocicloalquilo-alquilo; R{sup,7}, R{sup,8} y R{sup,9} se seleccionan independientemente en el grupo que comprende H, alquilo inferior, arilo y aralquilo; y n es igual a 0 a 5.
Description
Derivados tricíclicos de
ceto-aminas útiles como inhibidores de farnesil
proteína transferasa.
La publicación internacional Nº WO 95/10516,
publicada el 20 de abril de 1995 describe compuestos de la
fórmula:
en la que R puede ser un grupo
carbonilo sustituido. Se dice que los compuestos son útiles para
inhibir farnesil proteína
transferasa.
Los compuestos de la invención se representan
por la Fórmula I:
o un N-óxido de la misma, o una sal
o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, en la
que:
R y R^{2} se seleccionan independiente entre
halo;
R^{1} y R^{3} se seleccionan
independientemente entre el grupo que consiste en H y halo, a
condición de que al menos uno de R^{1} y R^{3} sea H;
X es N, CH o C, cuando el doble enlace está
presente en la posición C-11;
R^{4} es =NOH, =N-NHR^{6},
=N-NHSO_{2}R^{6},
=N-NHCOR^{6}, =N-NHCONH_{2},
=N-NHCOCONH_{2}, (H, OSO_{2}R^{6}) o
-E-(CH_{2})_{n1}-G-, en los que n1 es 1 a
5, y E y G se seleccionan independientemente entre el grupo que
consiste en O, S, y N, y se unen al mismo carbono para formar una
estructura cíclica;
R^{5} es H, alquilo C_{1} a C_{6}, o
arilo
R^{6} es alquilo C_{1} a C_{6}, o arilo
y
n es 0, 1, 2, 3, 4, ó 5.
En los compuestos de la invención,
preferiblemente R es Br, R^{2} es halo y R^{1} es halo; o R es
Br, R^{2} es halo y R^{3} es halo; o R es Br, R^{2} es halo y
R^{1} y R^{3} son cada uno H. R^{2} es preferiblemente Br o
Cl. Cuando R^{1} o R^{3} es halo, es preferiblemente Br o Cl. X
es preferiblemente CH. R^{5} es preferiblemente alquilo C_{1} a
C_{6}.
Los compuestos de esta invención: (i) inhiben
potencialmente farnesil proteína transferasa, pero no geranilgeranil
proteína transferasa I, in vitro; (ii) bloquean el cambio
fenotípico inducido por una forma de transformación Ras que es
aceptadora de farnesil pero no por una forma de transformación Ras
obtenida por ingeniería para que sea aceptadora de geranilgeranil;
(iii) bloquea el procesamiento intracelular de Ras que es aceptador
de farnesil pero no de Ras obtenida por ingeniería para que sea
aceptadora de geranilgeranil; y (iv) bloquea el crecimiento anormal
de células en cultivo inducido por transformación Ras.
Los compuestos de esta invención inhiben
farnesil proteína transferasa y la farnesilación de la proteína de
oncogén Ras. Esta invención proporciona además un método para
inhibir farnesil proteína ras transferasa, en mamíferos,
especialmente seres humanos, por administración de una cantidad
eficaz de los compuestos tricíclicos anteriormente descritos. La
administración de los compuestos de esta invención a pacientes para
inhibir farnesil proteína transferasa, es útil en el tratamiento de
los cánceres que se describen a continuación.
Esta invención proporciona un método para
inhibir o tratar el crecimiento anormal de células, incluso células
transformadas, administrando una cantidad eficaz de un compuesto de
esta invención. Crecimiento anormal de células se refiere a
crecimiento celular independiente de los mecanismos reguladores
normales (por ejemplo, pérdida de la inhibición de contacto). Esto
incluye el crecimiento anormal de: (1) células tumorales (tumores)
que expresan un oncogén Ras activado; (2) células tumorales en las
que la proteína Ras se activa como resultado de mutación oncogénica
de otro gen; y (3) células benignas y malignas de otras enfermedades
proliferativas en las que sucede activación aberrante de Ras.
Esta invención también proporciona un método
para inhibir o tratar crecimiento tumoral administrando una cantidad
eficaz de los compuestos tricíclicos, que se describen aquí, a un
mamífero (por ejemplo un ser humano) que necesita un tratamiento de
este tipo. En particular, esta invención proporciona un método para
inhibir o tratar el crecimiento de tumores que expresan un oncogén
Ras activado por administración de una cantidad eficaz de los
compuestos anteriormente descritos. Ejemplos de tumores que pueden
ser inhibidos o tratados incluyen, pero no se limitan, cáncer de
mama, cáncer de próstata, cáncer de pulmón (por ejemplo
adenocarcinoma de pulmón), cánceres pancreáticos (por ejemplo
carcinoma pancreático tal como, por ejemplo, carcinoma pancreático
exocrino), cánceres de colon (por ejemplo, carcinomas
colorrectales, tales como, por ejemplo, adenocarcinoma de colon y
adenoma de colon), leucemias mieloides (por ejemplo, leucemia
mielógena aguda (AML)), cáncer tiriodeo folicular, síndrome
mielodisplástico (MDS), carcinoma de vejiga y carcinoma
epidérmico.
Se piensa que esta invención también proporciona
un método para inhibir o tratar enfermedades proliferativas, tanto
benignas como malignas, en las que se activan proteínas Ras de modo
aberrante como resultado de mutación oncogénica en otros genes
-esto es, el propio gen Ras no se activa por mutación a una forma
oncogénica- siendo acompañada dicha inhibición o tratamiento por la
administración de una cantidad eficaz de los compuestos tricíclicos
que se describen aquí, a un mamífero (por ejemplo un ser humano) que
necesita un tratamiento de este tipo. Por ejemplo, el trastorno de
neurofibromatosis proliferativa benigna, o tumores en los que se
activa Ras debido a una mutación o sobreexpresión de oncogenes de
tirosina quinasa (por ejemplo, neu, src, abl, lck, y fyn), se
pueden inhibir o tratar por los compuestos tricíclicos que se
describen aquí.
Los compuestos tricíclicos útiles en los métodos
de esta invención inhiben o tratan el crecimiento anormal de las
células. Sin desear quedar comprometidos por una teoría, se piensa
que estos compuestos pueden funcionar a través de la inhibición de
la función de proteína-G, tal como ras p21,
bloqueando la isoprenilación de proteína-G,
haciéndola así útil en el tratamiento de enfermedades proliferativas
tales como el crecimiento tumoral y el cáncer. Sin desear quedar
comprometidos por una teoría, se piensa que estos compuestos inhiben
farnesil proteína ras transferasa, y así muestran actividad
antiproliferativa frente a células ras transformadas.
Según se usan aquí, los siguientes términos se
usan como se definen a continuación a menos que se indique otra
cosa:
MH^{+} representa el ión molecular más
hidrógeno de la molécula en el espectro de masas;
Bu representa butilo; Et representa etilo; Me
representa metilo; Ph representa fenilo;
alquilo (que incluye las porciones alquilo de
alcoxi, alquilamino y dialquilamino) representa cadenas de carbono
lineales o ramificadas y contiene de uno a veinte átomos de carbono,
preferiblemente de uno a seis átomos de carbono;
arilo (que incluye la porción arilo de ariloxi y
aralquilo) representa un grupo carbocíclico que contiene de 6 a 15
átomos de carbono y que tiene al menos un anillo aromático (por
ejemplo, arilo es un anillo fenilo), estando diseñados todos los
átomos de carbono sustituibles disponibles del grupo carboxílico
como posibles puntos de unión; y
halo representa flúor, cloro, bromo y yodo.
Los siguientes disolventes y reactivos se pueden
mencionar aquí por las abreviaturas indicadas: tetrahidrofurano
(THF); etanol (EtOH); metanol (MeOH); ácido acético (HOAc o AcOH);
acetato de etilo (EtOAc); N,N-dimetilformamida
(DMF), ácido trifluoracético (TFA); anhídrido trifluoracético
(TFAA); 1-hidroxibenzotriazol (HOBT); ácido
m-cloroperbenzoico (MCPBA); trietilamina
(Et_{3}N); dietil éter (Et_{2}O); cloroformiato de etilo
(ClCO_{2}Et); y cloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil
carbodiimida (DEC).
Estructuras representativas de Fórmula I con
respecto a X y al doble enlace opcional son como sigue:
Las líneas dibujadas en los sistemas de anillos
indican que los enlaces indicados pueden estar unidos a cualquiera
de los átomos de carbono sustituibles del anillo.
Compuestos de fórmula I pueden formar un N-óxido
en el anillo piridinilo designado anillo I en la porción tricíclica
de la estructura, o en R^{4} y/o R^{5} cuando dichos
sustituyentes contienen un heteroarilo que contiene nitrógeno, y
también pueden formar di- o tri- óxidos, en los que el anillo
piridinilo en la porción tricíclica y los anillos colgantes son
N-óxidos.
Ciertos compuestos de la invención pueden
existir en diferentes formas isómeras (por ejemplo enantiómeros,
diastereoisómeros y atropisómeros). La invención contempla todos los
isómeros de este tipo tanto en forma pura como en mezcla, incluso
mezclas racémicas. También se incluyen formas enol.
Ciertos compuestos tricíclicos serán de
naturaleza ácida, por ejemplo, los compuestos que poseen un grupo
carboxilo o hidroxilo fenólico. Estos compuestos pueden formar sales
farmacéuticamente aceptables: Ejemplos de sales de este tipo pueden
incluir sales de sodio, potasio, calcio, aluminio, oro y plata.
También se contemplan sales formadas con aminas farmacéuticamente
aceptables tales como amoníaco, alquil aminas, hidroxialquil aminas,
N-metil glucamina y similares.
Ciertos compuestos tricíclicos básicos también
forman sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo sales de
adición ácidas. Por ejemplo, los átomos de piridonitrógeno pueden
formar sales con ácido fuerte, mientras que compuestos que tienen
sustituyentes básicos tales como grupos amino también pueden formar
sales con ácidos débiles. Ejemplos de ácidos adecuados para
formación de sales son clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético,
cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico,
ascórbico, maleico, metanosulfónico, y otros ácidos minerales y
carboxílicos muy conocidos por los expertos en la técnica. Las sales
se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con una
cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal de
manera convencional. Las formas de base libre se pueden regenerar
tratando la sal con una solución de base acuosa diluida adecuada
tal como NaOH acuoso, carbonato potásico, amoníaco y bicarbonato
sódico. Las formas de base libre difieren algo de sus respectivas
formas de sal en ciertas propiedades físicas, tales como
solubilidad en disolventes polares, aunque las sales ácidas y
básicas son, por el contrario, equivalentes a sus respectivas
formas de base libre para los fines de la
invención.
invención.
Todas las sales ácidas y básicas de este tipo se
diseñan para que sean sales farmacéuticamente aceptables dentro del
alcance de la invención y todas las sales ácidas y básicas se
consideran equivalentes a las formas libres de los correspondientes
compuestos para los fines de la invención.
Se pueden hacer compuestos de la invención por
los métodos que se describen en los ejemplos siguientes, y usando
los métodos que se describen en el documento WO 95/10516 -véanse,
por ejemplo, los métodos para preparar compuestos de Fórmula
400.00.
Se pueden hacer compuestos de la invención
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II
en el que todos los sustituyentes
son como se han definido para la Fórmula I, con un ácido ceto, ácido
cetal, ácido oxima o ácido hidrazona de fórmula
III
La reacción se lleva a cabo usando condiciones
estándar de acoplamiento de amida, por ejemplo, la reacción se
puede llevar a cabo a temperatura ambiente, en un disolvente inerte
tal como DMF, en la presencia de un agente de condensación tal como
cloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida,
una base tal como N-metilmorfolina y un agente de
activación tal como 1-hidroxibenzotriazol.
Alternativamente, haluros o anhídridos de acilo
representados por la fórmula IV
en la que Z es halo o
100 se pueden hacer reaccionar con compuestos de
fórmula II en un disolvente tal como
piridina.
Se pueden preparar compuestos de fórmula I que
comprenden un N-óxido de piridilo en el anillo I de la porción
tricíclica por procedimientos bien conocidos en la técnica. Por
ejemplo, el compuesto de fórmula II se puede hacer reaccionar con
MCPBA en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo
CH_{2}Cl_{2} (habitualmente anhidro), a una temperatura
adecuada, para obtener un N-óxido de fórmula IIa
Generalmente, la solución en disolvente orgánico
de fórmula II se enfría a aproximadamente 0ºC antes de que se añada
el MCPBA. Se deja luego calentar la reacción a temperatura ambiente
durante el período de reacción. El producto deseado se puede
recuperar por medios de separación estándar, por ejemplo, la mezcla
de reacción se puede lavar con una solución acuosa de una base
adecuada, por ejemplo, NaHCO_{3} saturado o NaOH (por ejemplo
NaOH 1 N), y se puede secar luego sobre MgSO_{4} anhidro. La
solución que contiene el producto se puede concentrar al vacío, y
el producto se puede purificar por medios estándar, por ejemplo, por
cromatografía usando gel de sílice (por ejemplo cromatografía en
columna relámpago).
Si un compuesto de fórmula I que comprende
grupos piridilo en el anillo I y en los sustituyentes R^{4} y/o
R^{5} se trata con MCPBA según se ha descrito anteriormente, se
prepararán di- o tri- N-óxidos.
Se preparan compuestos de fórmula II por métodos
conocidos en la técnica, por ejemplo por métodos descritos en los
documentos WO 95/10516, U.S. 5.151.423 y en los que se describen a
continuación. Compuestos de fórmula II en los que la posición
C-3 del anillo piridina en la estructura tricíclica
se sustituye por bromo también se pueden producir por un
procedimiento que comprende las siguientes etapas:
(a) hacer reaccionar una amida de la fórmula
en la que R^{11a} es Br,
R^{5a} es hidrógeno y R^{6a} es alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo; R^{5a} es
alquilo C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo y
R^{6a} es hidrógeno; R^{5a} y R^{6a} se seleccionan
independientemente entre el grupo que consiste en alquilo
C_{1}-C_{6} y arilo; o R^{5a} y R^{6a},
junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo que
comprende 4 a 6 átomos de carbono o que comprende 3 a 5 átomos de
carbono y un resto hetero seleccionado entre el grupo que consiste
en -O- y -NR^{9a}-, en el que R^{9a} es H, alquilo
C_{1}-C_{6} o
fenilo;
con un compuesto de la fórmula
en la que R^{1a}, R^{2a},
R^{3a} y R^{4a} se seleccionan independientemente entre el grupo
que consiste en hidrógeno y halo y R^{7a} es Cl o Br, en la
presencia de base fuerte para obtener un compuesto de la
fórmula
(b) hacer reaccionar un compuesto de etapa (a)
con
- (i)
- POCl_{3} para obtener un compuesto ciano de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
- (ii)
- DIBALH para obtener un aldehído de fórmula
(c) hacer reaccionar el compuesto ciano o el
aldehído con un derivado de piperidina de la fórmula
en la que L es un grupo saliente
seleccionado entre el grupo que consiste en Cl y Br, para obtener un
aldehído o un alcohol de la fórmula siguiente,
respectivamente:
(d)(i) ciclar el aldehído con CF_{3}SO_{3}H
para obtener un compuesto de fórmula II en la que la línea de
puntos representa un doble enlace; o
(d)(ii) ciclar el alcohol con ácido
polifosfórico para obtener un compuesto de fórmula II en la que la
línea de puntos representa un enlace sencillo;
Métodos para preparar compuestos de fórmula II
descritos en los documentos WO 95/10516, U.S. 5.151.423 y descritos
a continuación emplean un producto intermedio de cetona tricíclica.
Productos intermedios de este tipo de la fórmula
en la que R^{11b}, R^{1a},
R^{2a}, R^{3a} y R^{4a} se seleccionan independientemente
entre el grupo que consiste en hidrógeno y halo, se pueden preparar
por el siguiente proceso que
comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
- (i)
- con una amina de la fórmula NHR^{5a}R^{6a}, en la que R^{5a} y R^{6a} son como se han definido en el proceso anterior; en la presencia de un catalizador de paladio y monóxido de carbono para obtener una amida de fórmula:
- (ii)
- con un alcohol de la fórmula R^{10a}OH, en la que R^{10a} es alquilo inferior C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{6}, en la presencia de un catalizador de paladio y monóxido de carbono para obtener el éster de la fórmula
- haciendo reaccionar a continuación el éster con una amina de fórmula NHR^{5a}R^{6a} para obtener la amida;
(b) hacer reaccionar la amida con un compuesto
de benzilo yodo-sustituido de la fórmula
en la que R^{1a}, R^{2a},
R^{3a}, R^{4a} y R^{7a} son como se han definido
anteriormente, en la presencia de una base fuerte para obtener un
compuesto de la
fórmula
(c) ciclar un compuesto de la etapa (b) con un
reactivo de la fórmula R^{8a}MgL, en la que R^{8a} es alquilo
C_{1}-C_{8}, arilo o heteroarilo y L es Br o Cl,
a condición de que antes de la ciclación, se hagan reaccionar
compuestos en los que R^{5a} o R^{6a} es hidrógeno con un grupo
protector de N adecuado.
Se pueden preparar isómeros(+) de compuestos de
fórmula II en la que X es CH con alta enantioselectividad usando un
proceso que comprende transesterificación catalizada por enzimas.
Preferiblemente, un compuesto racémico de fórmula II, en la que X
es C, el doble enlace está presente y R^{3} no es H, se hace
reaccionar con una enzima tal como Toyobo LIP-300 y
un agente de acilación tal como isobutirato de trifluoretilo; se
hidroliza luego la amida(+) resultante, por ejemplo calentando a
reflujo con un ácido tal como H_{2}SO_{4}, para obtener el
correspondiente isómero(+) ópticamente enriquecido en el que X es CH
y R^{3} no es H. Alternativamente, un compuesto racémico de
fórmula II, en la que X es C, el doble enlace está presente y
R^{3} no es H, se reduce en primer lugar al correspondiente
compuesto racémico de fórmula II, en la que X es CH y se trata luego
con la enzima (Toyobo LIP-300) y el agente de
acilación como se describe anteriormente para obtener la amida(+),
que se hidroliza para obtener el isómero(+) ópticamente
enriquecido.
Compuestos de fórmula III o están comercialmente
disponibles, conocidos en la técnica, o se pueden preparar por
procedimientos conocidos en la técnica. En muchos casos, los
correspondientes ésteres ceto, ésteres cetal, ésteres oxima, o
ésteres hidrazona, que se pueden hidrolizar a los correspondientes
ácidos, o están comercialmente disponibles, conocidos en la
técnica, o se pueden preparar por procedimientos conocidos en la
técnica. Los grupos ceto, cetal, oxima e hidrazona en los
compuestos de fórmula III o en el producto de fórmula I se pueden
convertir unos en otros por métodos conocidos en la técnica.
Compuestos útiles en esta invención se
ejemplifican por los siguientes ejemplos preparativos, que no se
debería considerar que limiten el alcance de la descripción.
Secuencias mecánicas y estructuras análogas alternativas dentro del
alcance de la invención pueden ser evidentes para los expertos en la
técnica.
Ejemplo preparativo
1
Etapa
A
Se combinan 25,86 g (55,9 mmol) de éster etílico
de ácido
4-(8-cloro-3-bromo-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]-ciclohepta[1,2-b]piridin-11-ilideno)-1-piperidina-1-carboxílico
y 250 mL de H_{2}SO_{4} concentrado a -5ºC, se añaden luego 4,8
g (56,4 mmol) de NaNO_{3} y se agita durante 2 horas. Se vierte
la mezcla en 600 g de hielo y se hace básica con NH_{4}OH (acuoso)
concentrado. Se filtra la mezcla, se lava con 300 mL de agua, se
extrae luego con 500 mL de CH_{2}Cl_{2}. Se lava el extracto
con 200 mL de agua, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se
concentra luego al vacío a un residuo. Se cromatografía el
residuo (gel de sílice, 10% de EtOAc/CH_{2}Cl_{2}) para dar 24,4
g (86% de rendimiento) del producto. p.f.=
165-167ºC, Espectro de masas: MH^{+} = 506, 508
(Cl).
| análisis elemental: | calculado - | C 52,13; | H, 4,17; | N, 8,29 |
| encontrado - | C, 52,18; | H, 4,51; | N, 8,16 |
Etapa
B
Se combinan 20 g (40,5 mmol) del producto de la
Etapa A y 200 mL de H_{2}SO_{4} concentrado a 20ºC, se enfría
luego la mezcla a 0ºC. Se añaden 7,12 g (24,89 mmol) de
1,3-dibromo-5,5-dimetil-hidantoína
a la mezcla y se agita durante 3 horas a 20ºC. Se enfría a 0ºC, se
añade 1,0 g (3,5 mmol) adicional de dibromohidantoína y se agita a
20ºC durante 2 horas. Se vierte la mezcla en 400 g de hielo, se hace
básica con NH_{4}OH (acuoso) concentrado a 0ºC, y se recoge el
sólido resultante por filtración. Se lava el sólido con 300 mL de
agua, se suspende en 200 mL de acetona y se filtra para
proporcionar 19,79 g (85,6% de rendimiento) del producto. p.f.=
236-237ºC, Espectro de masas: MH^{+} = 586
(Cl).
| análisis elemental: | calculado - | C 45,11; | H, 3,44; | N, 7,17 |
| encontrado - | C, 44,95; | H, 3,57; | N, 7,16 |
Etapa
C
Se combinan 25 g (447 mmol) de limaduras de Fe,
10 g (90 mmol) de CaCl_{2} y una suspensión de 20 g (34,19 mmol)
del producto de la Etapa B en 700 mL de EtOH/agua 90:10 a 50ºC. Se
calienta la mezcla a reflujo toda la noche, se filtra a través de
Celite® y se lava la torta filtrante con 2 X 200 mL de EtOH
caliente. Se combinan el filtrado y los lavados, y se concentra
al vacío a un residuo. Se extrae el residuo con 600 mL de
CH_{2}Cl_{2}, se lava con 300 mL de agua y se seca sobre
MgSO_{4}. Se filtra y se concentra al vacío a un residuo,
se cromatografía luego (gel de sílice, 30% de
EtOAc/CH_{2}Cl_{2}) para dar 11,4 g (60% de rendimiento) del
producto. p.f.= 211-212ºC, Espectro de masas:
MH^{+} = 556 (Cl).
| análisis elemental: | calculado - | C 47,55; | H, 3,99; | N, 7,56 |
| encontrado - | C, 47,45; | H, 4,31; | N, 7,49 |
Etapa
D
Se añaden lentamente (en porciones) 20 g (35,9
mmol) del producto de la Etapa C a una solución de 8 g (116 mmol)
de NaNO_{2} en 120 mL de HCl (acuoso) concentrado a -10ºC. Se
agita la mezcla resultante a 0ºC durante 2 horas, se añaden luego
lentamente (gota a gota) 150 mL (1,44 mol) de H_{3}PO_{2} al 50%
a 0ºC durante un período de 1 hora. Se agita a 0ºC durante 3 horas,
se vierte luego en 600 g de hielo y se hace básica con NH_{4}OH
(acuoso) concentrado. Se extrae con 2 X 300 mL de CH_{2}Cl_{2},
se secan los extractos sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra
luego al vacío a un residuo. Se cromatografía el residuo (gel
de sílice, 25% de EtOAc/hexanos) para dar 13,67 g (70% de
rendimiento) del producto. p.f.= 163-165ºC, Espectro
de masas: MH^{+} = 541 (Cl).
\newpage
| análisis elemental: | calculado - | C 48,97; | H, 4,05; | N, 5,22 |
| encontrado - | C, 48,86; | H, 3,91; | N, 5,18 |
Etapa
E
Se combinan 6,8 g (12,59 mmol) del producto de
la Etapa D y 100 mL de HCl (acuoso) concentrado y se agita a 85ºC
toda la noche. Se enfría la mezcla, se vierte en 300 g de hielo y se
hace básica con NH_{4}OH (acuoso) concentrado. Se extrae con 2 X
300 mL de CH_{2}Cl_{2}, se secan luego los extractos sobre
MgSO_{4}. Se filtra, se concentra al vacío a un residuo,
se cromatografía luego (gel de sílice, 10% de MeOH/EtOAc + 2% de
NH_{4}OH(aq.)) para dar 5,4 g (92% de rendimiento) del
compuesto del título. p.f.= 172-174ºC, Espectro de
masas: MH^{+} = 469 (FAB).
| análisis elemental: | calculado - | C 48,69; | H, 3,65; | N, 5,97 |
| encontrado - | C, 48,83; | H, 3,80; | N, 5,97 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
2
Etapa
A
Se hidrolizan 2,42 g de éster etílico de ácido
4-(8-cloro-3-bromo-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta-[1,2-b]piridin-11-ilideno)-1-carboxílico
disolviéndolo en HCl concentrado y calentando a aproximadamente
100ºC durante 16 horas. Se enfría la mezcla, se neutraliza con NaOH
(acuoso) 1 M. Se extrae con CH_{2}Cl_{2}, se secan los extractos
sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra al vacío para dar
1,39 g (69% de rendimiento) del producto.
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinan 1 g (2,48 mmol) del producto de la
Etapa A y 25 mL de tolueno seco, se añaden 2,5 mL de DIBAL 1 M en
tolueno y se calienta la mezcla a reflujo. Después de 0,5 horas, se
añaden otros 2,5 mL de DIBAL 1 M en tolueno y se calienta a reflujo
durante 1 hora. (La reacción se vigila por TLC usando
MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 50% + NH_{4}OH (acuoso). Se enfría la
mezcla a temperatura ambiente, se añaden 50 mL de HCl (acuoso) 1 N
y se agita 5 min. Se añaden 100 mL de NaOH (acuoso) 1 N, se extrae
luego con EtOAc (3 X 150 mL). Se secan los extractos sobre
MgSO_{4}, se filtra y se concentra al vacío para dar 1,1 g
del compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
3
\vskip1.000000\baselineskip
[racémico así como isómeros (+) y
(-)]
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Se combinan 16,6 g (0,03 mol) del producto del
Ejemplo Preparativo 1, Etapa D, con una solución 3:1 de CH_{3}CN
y agua (212,65 mL de CH_{3}CN y 70,8 mL de agua) y se agita la
suspensión resultante toda la noche a temperatura ambiente. Se
añaden 32,833 g (0,153 mol) de NaIO_{4} y luego 0,31 g (2,30 mmol)
de RuO_{2} y se agita a temperatura ambiente para dar 1,39 g (69%
de rendimiento) del producto. (La adición de RuO se acompaña de una
reacción exotérmica y la temperatura sube de 20º a 30ºC). Se agita
la mezcla durante 1,3 hrs. (la temperatura volvió a 25ºC después de
aproximadamente 30 min.), se filtra luego para retirar los sólidos y
se lavan los sólidos con CH_{2}Cl_{2}. Se concentra el filtrado
al vacío a un residuo y se disuelve el residuo en
CH_{2}Cl_{2}. Se filtra para retirar los sólidos insolubles y
se lavan los sólidos con CH_{2}Cl_{2}. Se lava el filtrado con
agua, se concentra a un volumen de aproximadamente 200 mL y se lava
con blanqueador, luego con agua. Se extrae con HCl (acuoso) 6 N. Se
enfría el extracto acuoso a 0ºC y se añade lentamente NaOH (acuoso)
al 50% para ajustar a pH = 4 mientras se mantiene la temperatura
<30ºC. Se extraer dos veces con CH_{2}Cl_{2}, se seca sobre
MgSO_{4} y se concentra al vacío a un residuo. Se suspende
el residuo en 20 mL de EtOH y se enfría a 0ºC. Se recogen los
sólidos resultantes por filtración y se secan los sólidos al
vacío para dar 7,95 g de producto. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200
MHz): 8,7 (s, 1H); 7,85 (m, 6H); 7,5 (d, 2H); 3,45 (m, 2H);
3,15
(m, 2H).
(m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinan 21,58 g (53,75 mmol) del producto de
la Etapa A y 500 mL de una mezcla anhidra de EtOH y tolueno 1:1, se
añaden 1,43 g (37,8 mmol) de NaBH_{4} y se calienta la mezcla a
reflujo durante 10 min. Se enfría la mezcla a 0ºC y se añaden 100
mL de agua, se ajusta luego el pH \approx 4-5 con
HCl (acuoso) 1 M mientras se mantiene la temperatura <10ºC. Se
añaden 250 mL de EtOAc y se separan las capas. Se lava la capa
orgánica con salmuera (3 X 50 mL) se seca luego sobre
Na_{2}SO_{4}. Se concentra al vacío a un residuo (24,01
g) y se cromatografía el residuo (gel de sílice, 30% de
hexano/CH_{2}Cl_{2}) para dar el producto. Las fracciones
impuras se purificaron por recromatografía. Se obtuvo un total de
18,57 g de producto. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400
MHz): 8,5 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 7,5 (d de d, 2H); 6,2 (s, 1H); 6,1
(s, 1H); 3,5 (m, 1H); 3,4 (m, 1H); 3,2 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinan 18,57 g (46,02 mmol) del producto de
la Etapa B y 500 mL de CHCl_{3}, se añaden luego 6,70 mL (91,2
mmol) de SOCl_{2}, y se agita la mezcla a temperatura ambiente
durante 4 hrs. Se añade una solución de 35,6 g (0,413 mol) de
piperazina en 800 mL de THF durante un período de 5 min. y se agita
la mezcla durante 1 hr. a temperatura ambiente. Se calienta la
mezcla a reflujo toda la noche, se enfría luego a temperatura
ambiente y se diluye la mezcla con 1 L de CH_{2}Cl_{2}. Se lava
con agua (5 X 200 mL), y se extrae el lavado acuoso con CHCl_{3}
(3 X 100 mL). Se combinan todas las soluciones orgánicas, se lava
con salmuera (3 X 200 mL) y se seca sobre MgSO_{4}. Se concentra
al vacío a un residuo y se cromatografía (gel de sílice,
gradiente de 5%, 7,5%, 10% de MeOH/CH_{2}Cl_{2} + NH_{4}OH)
para dar 18,49 g del compuesto del título como una mezcla
racémica.
\newpage
Etapa
D
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se separa el compuesto racémico del título de la
Etapa C por cromatografía preparativa de quiral (columna Chiralpack
AD, 5 cm X 50 cm, caudal 100 mL/min., 20% de iPrOH/hexano + 0,2%
dietilamina), para dar 9,14 g del isómero(+) y 9,30 g del
isómero(-).
Datos fisico-químicos para el
isómero(+): p.f. = 74,5º-77,5ºC; Espectro de masas MH^{+} = 471,9;
[a]_{D}^{25} = +97,4º (8,48 mg/2 mL MeOH).
Datos fisico-químicos para el
isómero(-): p.f. = 82,9º-84,5ºC; Espectro de masas MH^{+} = 471,8;
[a]_{D}^{25} = -97,4º (8,32 mg/2 mL MeOH).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
4
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
A
Se combinan 15 g (38,5 mmol) de éster etílico de
ácido
4-(8-cloro-3-bromo-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclo-hepta[1,2-b]piridin-11-ilideno)-1-piperidina-1-carboxílico
y 150 mL de H_{2}SO_{4} concentrado a -5ºC, se añaden luego
3,89 g (38,5 mmol) de KNO_{3} y se agita durante 4 h. Se vierte
la mezcla en 3 L de hielo y se hace básica con NaOH (acuoso) al 50%.
Se extrae con CH_{2}Cl_{2}, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra
y se concentra luego al vacío a un residuo. Se recristaliza
el residuo con acetona para dar 6,69 g del producto. RMN ^{1}H
(CDCl_{3}, 200 MHz): 8,5 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,35
(s, 1H); 4,15 (q, 2H), 3,8 (m, 2H); 3,5-3,1 (m, 4H);
3,0-2,8 (m, 2H); 2,6-2,2 (m, 4H);
1,25 (t, 3H).
Etapa
B
Se combinan 6,69 g (13,1 mmol) del producto de
la Etapa A y 100 mL de EtOH/agua al 85%, se añaden 0,66 g (5,9
mmol) de CaCl_{2} y 6,56 g (117,9 mmol) de Fe y se calienta la
mezcla a reflujo toda la noche. Se filtra la mezcla de reacción
caliente a través de Celite® y se enjuaga la torta filtrante con
EtOH caliente. Se concentra el filtrado al vacío para dar
7,72 g del producto. Espectro de masas: MH^{+} = 478,0
Etapa
C
Se combinan 7,70 g del producto de la Etapa B y
35 mL de HOAc, se añaden luego 45 mL de una solución de Br_{2} en
HOAc y se agita la mezcla a temperatura ambiente toda la noche. Se
añaden 300 mL de NaOH (acuoso) 1 N, luego 75 mL de NaOH (acuoso) al
50% y se extrae con EtOAc. Se seca el extracto sobre MgSO_{4} y se
concentra al vacío a un residuo. Se cromatografía el residuo
(gel de sílice, 20%-30% de EtOAc/hexano) para dar 3,47 g del
producto (juntamente con otros 1,28 g de producto parcialmente
purificado).
Espectro de masas MH^{+} = 555,9. RMN ^{1}H
(CDCl_{3}, 300 MHz): 8,5 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 4,5
(s, 2H); 4,15 (m, 3H), 3,8 (br s, 2H); 3,4-3,1 (m,
4H); 9-2,75 (m, 1H); 2,7-2,5 (m,
2H); 2,4-2,2 (m, 2H); 1,25(m, 3H).
Etapa
D
Se combinan 0,557 g (5,4 mmol) de
t-butilnitrito y 3 mL de DMF, y se calienta la
mezcla a 60º-70ºC. Se añade lentamente (gota a gota) una mezcla de
2,00 g (3,6 mmol) del producto de la Etapa C y 4 mL de DMF, se
enfría luego la mezcla a temperatura ambiente. Se añaden otros 0,64
mL de t-butilnitrito a 40ºC y se vuelve a calentar
la mezcla a 60º-70ºC durante 0,5 hrs. Se enfría a temperatura
ambiente y se vierte la mezcla en 150 mL de agua. Se extrae con
CH_{2}Cl_{2}, se seca sobre MgSO_{4} y se concentra al
vacío a un residuo. Se cromatografía el residuo (gel de sílice,
10%-20% de EtOAc/hexano) para dar 0,74 g del producto. Espectro de
masas MH^{+} = 541,0. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): 8,52 (s,
1H); 7,5 (d, 2H); 7,2 (s, 1H); 4,15 (q, 2H); 3,9-3,7
(m, 2H), 3,5-3,1 (m, 4H); 3,0-2,5
(m, 2H); 2,4-2,2 (m, 2H); 2,1-1,9
(m, 2H); 1,26 (t, 3H).
Etapa
E
Se combinan 0,70 g (1,4 mmol) del producto de la
Etapa D y 8 mL de HCl (acuoso) concentrado y se calienta la mezcla
a reflujo toda la noche. Se añaden 30 mL de NaOH (acuoso) 1 N, luego
5 mL de NaOH (acuoso) al 50% y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Se
seca el extracto sobre MgSO_{4} y se concentra al vacío
para dar 0,59 g del compuesto del título. Espectro de masas:
MH^{+} = 468,7. p.f. = 123,9º-124,2ºC.
Ejemplo preparativo
5
[racémico así como isómeros (+) y
(-)]
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una solución de 8,1 g del compuesto
del título del Ejemplo Preparativo 4 en tolueno y se añaden 17,3 mL
de solución de DIBAL 1 M en tolueno. Se calienta la mezcla a reflujo
y se añaden lentamente (gota a gota) otros 21 mL de solución
DIBAL/tolueno 1 M durante un período de 40 min. Se enfría la mezcla
de reacción a aproximadamente 0ºC y se añaden 700 mL de HCl
(acuoso) 1 M. Se separa y se descarta la fase orgánica. Se lava la
fase acuosa con CH_{2}Cl_{2}, se descarta el extracto, se hace
básica luego la fase acuosa añadiendo NaOH (acuoso) al 50%. Se
extrae con CH_{2}Cl_{2}, se seca el extracto sobre MgSO_{4} y
se concentra al vacío para dar 7,30 g del compuesto del
título, que es una mezcla racémica de enantiómeros.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se separa el compuesto racémico del título de la
Etapa A por cromatografía preparativa de quiral (columna Chiralpack
AD, 5 cm X 50 cm, usando 20% de iPrOH/hexano + 0,2% dietilamina),
para dar el isómero(+) y el isómero(-) del compuesto del
título.
Datos fisico-químicos para el
isómero(+): p.f. = 148,8ºC; Espectro de masas MH^{+} = 469;
[a]_{D}^{25} = +65,6º (mg/2 mL MeOH).
Datos fisico-químicos para el
isómero(-): p.f. = 112ºC; Espectro de masas MH^{+} = 469;
[a]_{D}^{25} = -65,2º (mg/2 mL MeOH).
\newpage
Ejemplo preparativo
6
\vskip1.000000\baselineskip
[racémico así como isómeros(+) y
(-)]
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinan 40 g (0,124 mol) de la cetona de
partida y 200 mL de H_{2}SO_{4} y se enfría a 0ºC. Se añaden
lentamente 13,78 g (0,136 mol) de KNO_{3} durante un período de
1,5 hrs., se calienta luego a temperatura ambiente y se agita toda
la noche. Se lleva cabo la reacción usando sustancialmente el mismo
procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo Preparativo 1,
Etapa A. Se cromatografía (gel de sílice, 20%, 30%, 40%, 50% de
EtOAc/hexano, luego 100% EtOAc) para dar 28 g de producto
9-nitro, juntamente con una cantidad más pequeña
del producto 7-nitro y 19 g de una mezcla de
compuestos 7-nitro y 9-nitro.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hacen reaccionar 28 g (76,2 mmol) de producto
9-nitro de la Etapa A, 400 mL de EtOH/agua al 85%,
3,8 g (34,3 mmol) de CaCl_{2} y 38,28 g (0,685 mol) de Fe usando
sustancialmente el mismo procedimiento que se ha descrito para el
Ejemplo Preparativo 1, Etapa C, para dar 24 g del producto.
\newpage
Etapa
C
Se combinan 13 g (38,5 mmol) del producto de la
Etapa B, 140 mL de HOAc y se añade lentamente una solución de 2,95
mL (57,8 mmol) de Br_{2} en 10 mL de HOAc durante un período de 20
min. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se
concentra luego al vacío a un residuo. Se añaden
CH_{2}Cl_{2} y agua, se ajusta luego a pH = 8-9
con NaOH (acuoso) al 50%. Se lava la fase orgánica con agua, luego
con salmuera y se seca sobre Na_{2}SO_{4}. Se concentra al
vacío para dar 11,3 g del producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
Se enfrían 100 mL de HCl (acuoso) concentrado a
0ºC, se añaden luego 5,61 g (81,4 mmol) de NaNO_{2} y se agita
durante 10 min. Se añaden lentamente (en porciones) 11,3 g (27,1
mmol) del producto de la Etapa C y se agita la mezcla a 0º-3ºC
durante 2,25 hrs. Se añaden lentamente (gota a gota) 180 mL de
H_{3}PO_{2} (acuoso) al 50% y se deja la mezcla en reposo a 0ºC
toda la noche. Se añaden lentamente (gota a gota) 150 mL de NaOH al
50% durante 30 min., para ajustar a pH = 9, se extrae luego con
CH_{2}Cl_{2}. Se lava el extracto con agua, luego con salmuera
y se seca sobre Na_{2}SO_{4}. Se concentra al vacío a un
residuo y se cromatografía (gel de sílice, 2% de
EtOAc/CH_{2}Cl_{2}) para dar 8,6 g del producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
Se combinan 8,6 g (21,4 mmol) del producto de la
Etapa D y 300 mL de MeOH y se enfría a 0º-2ºC. Se añaden 1,21 g
(32,1 mmol) de NaBH_{4} y se agita a \sim0ºC durante 1 hr. Se
añaden otros 0,121 g (3,21 mmol) de NaBH_{4}, se agita durante 2
hr a 0ºC, luego se deja en reposo toda la noche a 0ºC. Se concentra
al vacío a un residuo repartiendo luego el residuo entre
CH_{2}Cl_{2} y agua. Se separa la fase orgánica y se concentra
al vacío (50ºC) para dar 8,2 g del producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
F
Se combinan 8,2 g (20,3 mmol) del producto de la
Etapa E y 160 mL de CH_{2}Cl_{2}, se enfría a 0ºC, se añaden
luego lentamente (gota a gota) 14,8 mL (203 mmol) de SOCl_{2}
durante un período de 30 min. Se calienta la mezcla a temperatura
ambiente y se agita durante 4,5 hrs., se concentra luego al
vacío a un residuo, se añade CH_{2}Cl_{2} y se lava con
NaOH (acuoso) 1 N luego con salmuera y se seca sobre
Na_{2}SO_{4}. Se concentra al vacío a un residuo, se
añaden luego THF seco y 8,7 g (101 mmol) de piperazina y se agita a
temperatura ambiente toda la noche. Se concentra al vacío a
un residuo, se añade CH_{2}Cl_{2}, y se lava con NaOH (acuoso)
0,25 N, con agua, luego con salmuera. Se seca sobre Na_{2}SO_{4}
y se concentra al vacío para dar 9,46 g del producto bruto.
Se cromatografía (gel de sílice, 5% de MeOH/CH_{2}Cl_{2} +
NH_{3}) para dar 3,59 g del compuesto del título, como racemato.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): 8,43 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,45
(d, 1H); 7,11 (d, 1H); 5,31 (s, 1H); 4,86-4,65 (m,
1H); 3,57-3,40 (m, 1H); 2,98-2,55
(m, 6H); 2,45-2,20 (m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
G
Se cromatografía el compuesto racémico del
título de la Etapa F (5,7 g) según se describe para el Ejemplo
Preparativo 3, Etapa D, usando 30% de iPrOH/hexano + 0,2% de
dietilamina, para dar 2,88 g del isómero R-(+) y 2,77 g del isómero
S-(-) del compuesto del título.
Datos fisico-químicos para el
isómero R-(+): Espectro de masas MH^{+} = 470;
[a]_{D}^{25} = +12,1º (10,9 mg/2 mL MeOH).
Datos fisico-químicos para el
isómero S-(-): Espectro de masas MH^{+} = 470;
[a]_{D}^{25} = -13,2º (11,51 mg/2 mL MeOH).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
7
[racémico así como isómeros (+) y
(-)]
\newpage
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinan 13 g (33,3 mmol) del compuesto del
título del Ejemplo Comparativo 1, Etapa D y 300 mL de tolueno a
20ºC, se añaden luego 32,5 mL (32,5 mmol) de una solución de DIBAL 1
M en tolueno. Se calienta la mezcla a reflujo durante 1 hr., se
enfría a 20ºC, se añaden otros 32,5 mL de solución de DIBAL 1 M y se
calienta a reflujo durante 1 hr. Se enfría la mezcla a 20ºC y se
vierte a una mezcla de 400 g de hielo, 500 mL de EtOAc y 300 mL de
NaOH (acuoso) al 10%. Se extrae la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2}
(3 X 200 mL), se secan las capas orgánicas sobre MgSO_{4}, se
concentra luego al vacío a un residuo. Se cromatografía (gel
de sílice, 12% de MeOH/CH_{2}Cl_{2} + 4% de NH_{4}OH) para
dar 10,4 g del compuesto del título como racemato. Espectro de
masas: MH^{+} = 469 (FAB). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz)
parcial: 8,38 (s, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,27 (d, 1H); 7,06 (d, 1H);
3,95
(d, 1H).
(d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se separa el compuesto racémico del título de la
Etapa A por cromatografía preparativa de quiral (columna Chiralpack
AD, 5 cm X 50 cm, usando 5% de iPrOH/hexano + 0,2% de dietilamina),
para dar el isómero(+) y el isómero(-) del compuesto del
título.
Datos fisico-químicos para el
isómero(+): Espectro de masas MH^{+} = 470,9 (FAB);
[a]_{D}^{25} = +43,5º (c=0,402, EtOH); RMN ^{1}H
(CDCl_{3}, 400 MHz) parcial: 8,38 (s, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,27 (d,
1H); 7,05 (d, 1H); 3,95 (d, 1H).
Datos fisico-químicos para el
isómero(-): Espectro de masas MH^{+} = 470,9 (FAB);
[a]_{D}^{25} = -41,8º (c=0,328 EtOH); RMN ^{1}H
(CDCl_{3}, 400 MHz) parcial: 8,38 (s, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,27 (d,
1H); 7,05 (d, 1H); 3,95 (d, 1H).
\newpage
Ejemplo preparativo
8
[racémico así como isómeros R-(+) y
S-(-)]
Se trata éster etílico de ácido
4-(8-cloro-3-bromo-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-ilideno)-1-piperidina-1-carboxílico
sustancialmente por vía del mismo procedimiento que se ha descrito
en el Ejemplo Preparativo 3, Etapas A-D, para dar
como producto de la Etapa C, el compuesto racémico del título, y
como productos de la Etapa D el isómero R-(+) y el isómero S-(-)
del compuesto del título.
Datos fisico-químicos para el
isómero R-(+): RMN ^{13}C (CDCl_{3}): 155,8(C);
146,4(CH); 140,5(CH); 140,2(C);
136,2(C); 135,3(C); 133,4(C); 132,0(CH);
129,9(CH); 125,6(CH); 119,3(C); 79,1 (CH);
52,3(CH_{2}); 52,3(CH); 45,6(CH_{2});
45,6(CH_{2}); 30,0(CH_{2}); 29,8(CH_{2}).
[a]_{D}^{25} = +25,8º (8,46 mg/2 mL MeOH).
Datos fisico-químicos para el
isómero S-(-): RMN ^{13}C (CDCl_{3}): 155,9(C);
146,4(CH); 140,5(CH); 140,2(C);
136,2(C); 135,3(C); 133,3(C); 132,0(CH);
129,9(CH); 125,5(CH); 119,2(C); 79,1 (CH);
52,5(CH_{2}); 52,5(CH); 45,7(CH_{2});
45,7(CH_{2}); 30,0(CH_{2}); 29,8(CH_{2}).
[a]_{D}^{25} = -27,9º (8,90 mg/2 mL MeOH).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
9
Etapa
A
Se disuelven 9,90 g (18,9 mmol) del producto del
Ejemplo Preparativo 4, Etapa B, en 150 mL de CH_{2}Cl_{2} y 200
mL de CH_{3}CN y se calienta a 60ºC. Se añaden 2,77 g (20,8 mmol)
de N-clorosuccinimida y se calienta a reflujo
durante 3 h., vigilando la reacción por TLC (30% de EtOAc/H_{2}O).
Se añaden 2,35 g (10,4 mmol) adicionales de
N-clorosuccinimida y se calienta a reflujo 45 min.
adicionales. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente
y se extrae con NaOH 1 N y CH_{2}Cl_{2}. Se seca la capa de
CH_{2}Cl_{2} sobre MgSO_{4}, se filtra y se purifica por
cromatografía relámpago (1200 mL gel de sílice de fase normal,
eluyendo con 30% de EtOAc/H_{2}O) para obtener 6,24 g del
producto deseado. p.f. 193-195,4ºC.
\newpage
Etapa
B
Se añaden 2,07 g (30,01 mmol) de NaNO_{2} a
160 mL de HCl conc. a -10ºC y se agita durante 10 min. Se añaden
5,18 g (10,1 mmol) del producto de la etapa A y se calienta la
mezcla de reacción de -10ºC a 0ºC durante 2 h. Se enfría la
reacción a -10ºC, se añaden 100 mL de H_{3}PO_{2} y se deja en
reposo toda la noche. Para extraer la mezcla de reacción, se vierte
sobre hielo picado y se hace básica con NaOH/CH_{2}Cl_{2} al
50%. Se seca la capa orgánica sobre MgSO_{4}, se filtra y se
concentra a sequedad. Se purifica por cromatografía relámpago (600
mL de gel de sílice de fase normal, eluyendo con 20% de
EtOAc/hexano) para obtener 3,98 g de producto. Espectro de masas:
MH^{+} =
497,2.
497,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
Se disuelven 3,9 g del producto de la Etapa B en
100 mL de HCl conc. y se calienta a reflujo toda la noche. Se
enfría la mezcla, se hace básica con NaOH al 50% peso/peso y se
extrae la mezcla resultante con CH_{2}Cl_{2}. Se seca la capa
de CH_{2}Cl_{2} sobre MgSO_{4}, se evapora el disolvente y se
seca bajo vacío para obtener 3,09 g del producto deseado. Espectro
de masas: MH^{+} = 424,9.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
Usando un procedimiento similar al que se
describe en el Ejemplo Preparativo 5, se obtienen 1,73 g del
producto deseado, p.f. 169,6-170,1ºC;
[a]_{D}^{25} = +48,2º (c=1, MeOH).
\newpage
Ejemplos 1 a
8
Se disuelve el producto (+) del Ejemplo
Preparativo 5 (2,0 g, 4,25 mmol) en 100 mL de DMF, se agita a
temperatura ambiente y se añaden 0,86 g (8,5 mmol) de
4-metilmorfolina, 1,1 g (5,53 mmol) de DEC, 0,75 g
(5,53 mmol) de HOBT y 5,52 mmol del ácido apropiado de fórmula III.
Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 hr, se
concentra luego al vacío a un residuo y se reparte entre EtOAc y
agua. Se lava la fase orgánica con solución acuosa de NaHCO_{3},
luego con salmuera. Se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se
filtra y se concentra al vacío a un residuo. Se cromatografía sobre
gel de sílice, eluyendo con EtOAc-hexano (75%-25%)
para dar el producto
deseado.
deseado.
Usando este procedimiento, se obtienen los
compuestos de la siguiente fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que la porción
102 del compuesto se define en la siguiente
tabla:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 9 a
13
Se disuelve la cetona apropiada en piridina, se
añade luego el reactivo que se muestra en la tabla siguiente y se
agita a 25ºC bajo nitrógeno durante 18 hr. Se vierte la reacción en
40 mL de agua y se extrae con tres porciones de 50 mL de
CH_{2}Cl_{2}. Se secan las capas orgánicas combinadas sobre
MgSO_{4} y se concentra bajo vacío. Se cromatografía el residuo
resultante sobre gel de sílice, usando EtOAc-hexano
(80%-20%) para dar el produc-
to.
to.
Usando este procedimiento, se obtienen los
compuestos de la siguiente fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que la porción
103 del compuesto se define en la siguiente
tabla:
Se determinan IC_{50} de FPT (análisis de
enzimas in vitro, inhibición de farnesil proteína
transferasa), IC_{50} de células COS (Análisis basado en
células), IC_{50} de GGPT (análisis de enzimas in vitro,
inhibición de geranilgeranil proteína transferasa), Análisis Cell
Mat, y actividad antitumoral por los procedimientos de análisis que
se describen en el documento WO 95/10516.
Los resultados se dan en la Tablas 1 y 2. En las
Tablas, "Ej. Nº" significa "Número de Ejemplo" y "nM"
significa "nanomolar".
\vskip1.000000\baselineskip
Para preparar composiciones farmacéuticas de los
compuestos descritos por esta invención, vehículos inertes,
farmacéuticamente aceptables pueden ser tanto sólidos como líquidos.
Preparaciones de formas sólidas incluyen polvos, comprimidos,
gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y
los comprimidos pueden comprender de aproximadamente 5 a
aproximadamente 70 por ciento de ingrediente activo. Vehículos
sólidos adecuados son conocidos en la técnica, por ejemplo,
carbonato magnésico, estearato magnésico, talco, azúcar, lactosa.
Comprimidos, polvos, sellos y cápsulas se pueden usar como formas de
dosificación sólidas adecuadas para administración
oral.
oral.
Para preparar supositorios, se funde en primer
lugar una cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla de
glicéridos de ácidos grasos o manteca de coco, y se dispersa el
ingrediente activo homogéneamente en la misma tal como por
agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte luego en moldes del
tamaño conveniente, se deja enfriar y con ello solidificar.
Las preparaciones de formas líquidas incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones. Se pueden mencionar como
ejemplos soluciones acuosas o de agua-propilenglicol
para inyección parenteral.
Las preparaciones de formas líquidas también
pueden incluir soluciones para administración intranasal.
Preparaciones en aerosol adecuadas para
inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo,
que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente
aceptable, tal como un gas inerte comprimido.
También se incluyen preparaciones en forma
sólida que se proyectan para que sean convertidas, inmediatamente
antes del uso en preparaciones en forma líquida para administración
tanto oral como parenteral. Formas líquidas de este tipo incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la invención también pueden
ser liberables de modo transdérmico. Las composiciones transdérmicas
pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones
y se pueden incluir en un parche transdérmico de tipo matriz o
reservorio como son comunes en la técnica para esta finalidad.
Preferiblemente, el compuesto se administra
oralmente.
Preferiblemente, la preparación farmacéutica
está en forma de dosis unitaria. En una forma de este tipo, la
preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades
apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad eficaz
para lograr la finalidad deseada.
La cantidad de ingrediente activo en una dosis
unitaria de preparación se puede variar o se puede ajustar de
aproximadamente 0,1 mg a 1000 mg, más preferiblemente de
aproximadamente 1 mg a 300 mg, según la aplicación particular.
La dosificación real empleada puede variar
dependiendo de los requisitos del paciente y de la severidad de la
dolencia que se está tratando. La determinación de la dosificación
apropiada para una situación particular está dentro de la habilidad
en la técnica. Generalmente, el tratamiento se inicia con
dosificaciones más pequeñas que sean menores que la dosis óptima
del compuesto. A continuación, se aumenta la dosificación en
pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo bajo las
circunstancias. Si conviene, la dosificación diaria total se puede
dividir y administrar en porciones durante el día si se desea.
La cantidad y frecuencia de administración de
los compuestos de la invención y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos se regularán en conformidad con el juicio
del especialista clínico que atiende el caso considerando factores
tales como edad, estado y tamaño del paciente así como la severidad
que los síntomas que están siendo tratados. Un régimen de
dosificación recomendado típico es administración oral de 10 mg a
2000 mg/día preferiblemente 10 a 1000 mg/día, dividido en dos o
cuatro dosis para bloquear el crecimiento tumoral. Los compuestos
no son tóxicos cuando se administran dentro del intervalo de
dosificación.
\global\parskip0.980000\baselineskip
Los siguientes son ejemplos de formas de
dosificación farmacéuticas que contienen un compuesto de la
invención. El alcance de la invención en su aspecto de composición
farmacéutica no se ha de limitar por los ejemplos que se
proporcionan.
Ejemplo
A
Se mezclan los artículos N^{os}. 1 y 2 en un
mezclador adecuado durante 10-15 minutos. Se granula
la mezcla con el artículo Nº. 3. Se muelen los gránulos húmedos a
través de un tamiz grueso (por ejemplo, 0,63 cm) si es necesario.
Se secan los gránulos húmedos. Se tamizan los gránulos secos si es
necesario y se mezclan con el artículo Nº. 4 y se mezclan durante
10-15 minutos. Se añade el artículo Nº. 5 y se
mezcla durante 1-3 minutos. Se comprime la mezcla
al tamaño y peso apropiados sobre una máquina de hacer comprimidos
adecuada.
Ejemplo
B
Se mezclan los artículos N^{os}. 1, 2 y 3 en
una amasadora adecuada durante 10-15 minutos. Se
añade el artículo Nº. 4 y se mezcla durante 1-3
minutos. Se envasa la mezcla en cápsulas de dos piezas de gelatina
dura adecuadas en una máquina encapsulara adecuada.
Aun cuando la presente invención se ha descrito
en conjunción con las realizaciones específicas anteriormente
establecidas, muchas alternativas, modificaciones y variaciones de
las mismas serán evidentes para los expertos ordinarios en la
técnica. Se tiene la intención de que todas las alternativas,
modificaciones y variaciones de este tipo caigan dentro del
espíritu y del alcance de la presente invención.
Claims (11)
1. Un compuesto representado por la fórmula
estructural
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o un N-óxido del mismo, o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el
que:
R y R^{2} se seleccionan independiente entre
halo;
R^{1} y R^{3} se seleccionan
independientemente entre el grupo que consiste en H y halo, a
condición de que al menos uno de R^{1} y R^{3} sea H;
X es N, CH o C, cuando el doble enlace está
presente en la posición C-11;
R^{4} es =NOH, =N-NHR^{6},
=N-NHSO_{2}R^{6},
=N-NHCOR^{6}, =N-NHCONH_{2},
=N-NHCOCONH_{2}, (H, OSO_{2}R^{6}) o
-E-(CH_{2})_{n1}-G-, en los que n1 es 1 a
5, y E y G se seleccionan independientemente entre el grupo que
consiste en O, S, y N, y se unen al mismo carbono para formar una
estructura cíclica;
R^{5} es H, alquilo C_{1} a C_{6}; o
arilo
R^{6} es alquilo C_{1} a C_{6}, o arilo
y
n es 0, 1, 2, 3, 4, ó 5.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que X es CH.
3. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2, en el que R^{5} es alquilo C_{1} a
C_{6}.
4. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que R es bromo y R^{2} es cloro
o bromo.
5. Un compuesto de la reivindicación 4, en el
que R^{1} es H y R^{3} es cloro o bromo, o en el que R^{3} es
H, y R^{1} es cloro o bromo.
6. Un compuesto seleccionado del grupo que
consiste en
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
7. Una composición farmacéutica para inhibir
el crecimiento anormal de células que comprende una cantidad eficaz
del compuesto de la reivindicación 1 en combinación con un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
8. El uso de un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 para la preparación de un
medicamento para tratar células tumorales que expresan un oncogén
ras activado.
9. El uso de la reivindicación 8, en el que
las células tratadas son células pancreáticas tumorales, células de
cáncer de mama, células de cáncer de próstata, células de cáncer de
pulmón, células tumorales de leucemia mieloide, células tiroideas
foliculares tumorales, células mielodiplásticas tumorales, células
tumorales de carcinoma epidérmico, células tumorales de carcinoma
de vejiga o células tumorales de colon.
10. El uso de la reivindicación 8, en el que la
inhibición es de células tumorales en las que se activa la proteína
Ras como resultado de mutación oncogénica en genes distintos del gen
Ras.
11. El uso de un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, para la preparación de un
medicamento para inhibir farnesil proteína transferasa que comprende
la administración de una cantidad eficaz del compuesto de la
reivindicación 1.
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