JP2000515161A

JP2000515161A - 新規の炭素環式ジアリールメチレン誘導体、その製造方法及びその治療上の使用

Info

Publication number: JP2000515161A
Application number: JP10507673A
Authority: JP
Inventors: エリック・ニコライ; ミシェール・ローネ; ドミニーク・ポタン; ジャン・マリー・トウロン
Original assignee: ラボラトワールユプサ
Priority date: 1996-08-01
Filing date: 1997-07-31
Publication date: 2000-11-14
Also published as: CA2262223A1; EP0915850A1; AU3944397A; AU729453B2; US5686460A; FR2751964B1; FR2751964A1; WO1998005643A1

Abstract

(57)【要約】一般式（Ｉ）で表される炭素環式ジアリールメチレン誘導体：

Description

【発明の詳細な説明】新規の炭素環式ジアリールメチレン誘導体、その製造方法及びその治療上の使用本発明は、新規の化合物としての、一般式（Ｉ）で表される炭素環式ジアリールメチレン誘導体に関する。アラキドン酸の生体内変換経路の１つは、シクロオキシゲナーゼ経路であり、この経路では、ＰＧＧ２を経てアラキドン酸をＰＧＨ２に変換することが可能である。シクロオキシゲナーゼのクローニング及び配列順序に関する最近の研究によって、幾つかの種、特にヒトにおいて、シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ− １）及びシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）という２つのイソ酵素が存在することが明らかになった。前者の酵素は、多数の組織で発現する構成酵素であり、一方、後者の酵素は、脳などの数少ない組織で発現するものであり、多数の組織においては、多くの化合物、特にサイトカイン、及び、炎症反応中に産出される伝達因子により誘導できる。各酵素は異なる役割を持ち、ＣＯＸ−１又はＣＯＸ−２を阻害しても同一の結果は得られない。ＣＯＸ−１の阻害は、ホメオスタシスに関与するプロスタグランジンの減少を誘発し、副作用が生じる場合がある。ＣＯＸ−２の阻害は、炎症状態で産出されるプロスタグランジンの減少を誘発する。従って、ＣＯＸ−２を選択的に阻害すると、寛容性に優れた抗炎症作用を得ることが可能である。本発明の化合物は、この選択的な阻害を達成することができる。従って、当該化合物は、抗炎症作用及び鎮痛作用を有する一方で、特に胃の段階で極めて優れた寛容性を有するので、極めて価値のある薬理学的側面を持つものである。上記化合物は、炎症の治療及び痛みの治療において特に有用であることが後に指摘されるであろう。その使用例としては、関節炎、特にリウマチ様関節炎、脊椎炎、関節性痛風、骨関節炎及び若年性関節炎、自己免疫疾患、並びに、紅斑性狼瘡を挙げることができる。上記化合物は、また、気管支喘息、月経困難症、腱炎、滑液嚢炎、並びに、乾癬、湿疹、火傷及び皮膚炎等の皮膚の炎症の治療においても有用である。上記化合物は、更に、胃腸の炎症、クローン病、胃炎及び潰瘍性大腸炎の治療で、癌、特に結腸の腺癌の防止、神経変性病、特にアルツハイマー病の防止、卒中及び癲癇の防止、並びに、早産の防止においても用いることができる。その鎮痛作用のために、上記化合物は、更に、痛みを伴う全ての症状、特に筋痛症、関節痛又は神経痛、歯痛、帯状疱疹及び偏頭痛の治療、リウマチ様の痛み及び癌に起因する痛みの治療において、並びに、感染症及び発熱状態の補助的な治療としても用いることができる。本発明は、また、上記化合物の製造方法、及び、その治療上の使用にも関する。シクロオキシゲナーゼ−２阻害作用を有するものとして、ある種のシクロペンテン誘導体が文献に記載されている。Ｓｅａｒｌｅの国際特許出願ＷＯ９５／３０６５２号及びＷＯ９５／２１８１７号に記載された化合物を挙げることができるが、これらの誘導体は、本発明の出願人が特許請求する化合物とはかなり異なるものである。本発明の化合物との相違点としては、これら公知の誘導体が、シクロペンテン基に隣接する２つの炭素原子に直接結合した２つのアリール基を有している点である。従って、これら公知の化合物と比較した本発明の化合物の独創性は、１つには、同じ炭素原子に直接結合した２つのアリール基を有している点にあり、更には、これら２つのアリール基がメチリデン基を通じて、シクロペンタン基、シクロペンテン基又はシクロペンタジエン基に結合している点にある。これら炭素環式ジアリールメチレン誘導体は、一般式（Ｉ）で表されることを特徴とする：式中：環Ａは： −フェニル環、又は、 −ピリジル環を表す；環Ｂは： −飽和か、又は、 −不飽和の（この場合、Ｒ₂及び／若しくはＲ₄は、炭素原子の原子価を考慮すると存在しない）、５つの炭素原子を有する環を表す；Ｘ₁及びＸ₂は、独立して： −水素原子、 −ハロゲン原子、 −水酸基、 −１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、 −トリフルオロメチル基、 −１〜６個の炭素原子を有する低級Ｏ−アルキル基、若しくは、 −ＮＲ₅Ｒ₆基を表すか、又は、Ｘ₁及びＸ₂は、メチレンジオキシ基を表す；Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は、独立して： −水素原子、 −ハロゲン原子、 −１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、若しくは、 −１〜６個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基を表すか、又は、Ｒ₁Ｒ₂若しくはＲ₃Ｒ₄は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成する；Ｒ₅及びＲ₆は、独立して： −１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、又は、 −水素原子を表す；並びにＲは： −１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、 −１〜６個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基、若しくは、 −ＮＨ₂基を表す。本明細書及び請求の範囲において、低級アルキルとは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖を意味するものとする。低級アルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル又はイソヘキシル基である。低級ハロアルキル基とは、１〜７個の水素原子が１〜７個のハロゲン原子に置換された、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味するものとする。低級ハロアルキル基は、例えば、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、２，２−ジフルオロ−３，３，３−トリフルオロプロピル基、ヘプタフルオロプロピル基、又は、クロロメチル若しくはブロモメチル基である。ハロゲンとは、塩素、臭素、ヨウ素又はフッ素原子を意味するものとする。３〜６個の炭素原子を有する飽和炭化水素環とは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン又はシクロヘキサンを意味するものとする。上述した式（Ｉ）で表される誘導体が不斉中心を有し、及び／又は、シス若しくはトランス体として存在する場合には、本発明は、ラセミ体、並びに、シス及びトランス体の混合物に及ぶが、また、それぞれ取得した光学活性体、シス体及びトランス体にも及ぶ。これら純粋な化合物は、当業者に公知の方法、特に光学異性体の場合にはキラルカラムを用いたクロマトグラフィーによって得ることができる。好ましくは、本発明の誘導体は、式中：環Ａは： −フェニル環、又は、 −ピリジル環を表す；環Ｂは： −飽和か、又は、 −不飽和の（この場合、Ｒ₂及び／若しくはＲ₄は、炭素原子の原子価を考慮すると存在しない）、５つの炭素原子を有する環を表す；Ｘ₁及びＸ₂は、独立して： −水素原子、 −ハロゲン原子、 −１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、 −１〜６個の炭素原子を有する低級Ｏ−アルキル基、又は、 −ＮＲ₅Ｒ₆基を表す；Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は、独立して、水素原子を表す；Ｒ₅及びＲ₆は、独立して、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基を表す；並びにＲは： −１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、又は、 −ＮＨ₂基を表す上記式（Ｉ）で表される誘導体である。本発明の構成においては、以下の条件のうち少なくとも１つを満たす式（Ｉ）で表される化合物を用いることが好ましい： −環Ａは、フェニル環又はピリジル環を表す、 −環Ｂは、シクロペンタン又はシクロペンタジエンを表す、 −Ｘ₁は、フッ素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基又はジメチルアミノ基を表す、 −Ｘ₂は、水素原子又はフッ素原子を表す、 −Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は、独立して、水素原子を表すか、又は、Ｒ₁及びＲ₃は水素原子を表し、Ｒ₂及びＲ₄は存在しない、並びに −Ｒは、メチル基又はＮＨ₂基を表す。本発明の特に好ましい化合物は、以下の誘導体である：２−クロロ−５−［（シクロペンチリデン）（４−メチルスルホニルフェニル）メチル］ピリジン４−［（シクロペンチリデン）（４−フルオロフェニル）メチル］メチルスルホニルベンゼン４−［（シクロペンタ−２，４−ジエニリデン）（４−フルオロフェニル）メチル］メチルスルホニルベンゼン４−［（シクロペンチリデン）（３−フルオロ−４−メチルフェニル）メチル］ベンゼンスルホンアミド本発明によれば、式（Ｉ）で表される化合物は、以下の方法で合成することができる：式（ＩＩ）で表される酸クロライド：式中、Ａ、Ｘ₁及びＸ₂は、上述したものと同様である、を、チオアニソールとフリーデルクラフツ反応をさせると、式（ＩＩＩ）で表されるベンゾフェノン：式中、Ａ、Ｘ₁及びＸ₂は、上述したものと同様である、が得られる。このベンゾフェノンを、例えば過ホウ酸ナトリウムＮａＢＯ₃等の酸化剤で処理すると、式（ＩＶ）で表される誘導体：式中、Ａ、Ｘ₁及びＸ₂は、上述したものと同様である、が得られる。金属リチウム及び塩化チタンＴｉＣｌ₃の存在下、ジメトキシエタン中で、下記の文献：Ｍ．Ｍ．ＣＩＤ、Ｊ．Ａ．ＳＥＩＪＡＳ、Ｍ．Ｃ．ＶＩＬＬＡＶＥＲＤＥ及びＬ．ＣＡＳＴＥＤＯ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ１９８８年、４４巻、１９号、６１９７頁に従って、シクロペンタノンを式（ＩＶ）の誘導体と反応させると、Ｒがメチル基を表しかつＢがシクロペンタンを表す場合の式（Ｉ）で表される化合物：が得られる。テトラヒドロフラン中で、以下の文献：Ｈ．ＧＩＬＭＡＮ及びＲ．Ｄ．ＧＯＲＳＩＣＨ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５年、２３巻、５５０頁に従って、シクロペンタジエンのリチウム誘導体を式（ＩＶ）で表される誘導体と反応させると、Ｒがメチル基を表し、Ｂがシクロペンタジエンを表しかつＲ₂ 及びＲ₄が存在しない場合の式（Ｉ）で表される化合物：が得られる。ベンゾフェノン（ＩＩＩ）の製造においてチオアニソールをアルキルチオベンゼンに置き換えれば、上と同じ方法を用いて、Ｒがメチル以外の低級アルキルを表す場合の式（Ｉ）で表される化合物を製造することができる。式（Ｉ）で表される化合物の別の製造方法は、以下の式：に従って、例えば炭酸カリウムの存在下で、ジメチルホルムアミド又は２−ブタノン中、４−フルオロベンゾニトリルをベンジルメルカプタンで処理して、４− ベンジルチオベンゾニトリルを得、次いで、これを式（Ｖ）で表される化合物：式中、Ｘ₁及びＸ₂は、上述したものと同様であり、Ｚは、Ａがフェニルを表す場合にはＭｇＢｒを、Ａがピリジンを表す場合にはＬｉを表す、で処理して、式（ＶＩ）で表される化合物：式中、Ｘ₁、Ｘ₂及びＡは、上述したものと同様である、を得ることからなる。式（ＶＩ）で表される化合物を塩素で酸化した後、ジベンジルアミンで処理すると、式（ＶＩＩ）で表される化合物：式中、Ｘ₁、Ｘ₂及びＡは、上述したものと同様であり、Ｐｈはフェニル環を表す、が得られる。式（ＩＶ）で表される化合物と同様に、式（ＶＩＩ）で表されるベンゾフェノンを、上掲の文献に従って、金属リチウム及び塩化チタン存在下のシクロペンタノンで、又は、シクロペンタジエンのリチウム誘導体で処置すると、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物：式中、Ａ、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｂ及びＰｈは、上述したものと同様である、を得ることができる。式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を、メタンスルホン酸又は還流下のトリフルオロ酢酸で処理すると、ＲがＮＨ₂基である場合の式（Ｉ）で表される化合物：が得られる。Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｂ及びＲが上述したものと同様であり、Ａがピリジン環を表し、Ｘ₂が水素原子を表し、そしてＸ₁がＮＲ₅Ｒ₆基（ここでＲ₅及びＲ₆は上述したものと同様である）を表す場合の式（Ｉ）で表される化合物は、８０〜２００℃の温度で、アルコール、又は、例えばトルエン若しくはキシレン等の芳香族系溶剤等の溶剤中、式ＨＮＲ₅Ｒ₆で表されるアミンを、Ｘ₁が塩素又は臭素原子を表す場合の式（Ｉ）で表される対応する誘導体と反応させることにより合成することができる。上述の式（Ｉ）で表される化合物は、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤であり、優れた寛容性、特に胃寛容性とともに、非常に良好な抗炎症作用及び鎮痛作用を有するものである。これらの作用は、その治療上の使用を可能にし、本発明は、また、薬品としての、上記式（Ｉ）で定義される化合物にも関する。従って、本発明は、更に、必要に応じて薬理学上許容される賦形剤、媒体又は担体中に配合された、薬理学上有効な量の、上述の式（Ｉ）で表される化合物の少なくとも１つからなることを特徴とする医薬用組成物にも関する。この組成物は、経口、経直腸、注射、経皮、点眼、点鼻又は点耳により投与することができる。この組成物は、固体又は液体であってよく、人間用の医薬品で通常用いられる薬品形態、例えば、単純な又は被膜加工された錠剤、ゼラチンカプセル、丸薬、座薬、注射用薬剤、経皮システム、点眼剤、エアゾル及びスプレー、並びに、点耳剤等であってよい。これらは一般的な方法で調剤される。有効成分は、薬理学上有効な量の、上述の式（Ｉ）で表される化合物の少なくとも１つからなり、タルク、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ポリビドン、セルロース誘導体、ココア脂、半合成のグリセリド、水性又は非水性の媒体、動物又は植物由来の油脂、種々の湿潤剤、分散剤又は乳化剤、シリコーンゲル、何らかの重合体又は共重合体、防腐剤、香料及び染料等の、医薬用組成物で通常用いられる賦形剤とともに配合してもよい。本発明は、更にまた、特に炎症及び痛みの有利な治療法として用いることができる、抗炎症作用及び鎮痛作用を有する医薬用組成物であって、所望により薬理学上許容される賦形剤、媒体又は担体中に配合された、薬理学上有効な量の、上述の式（Ｉ）で表される化合物の少なくとも１つからなることを特徴とする医薬用組成物にも関する。ある態様においては、特に種々の炎症及び痛みの有利な治療法として用いることが可能な、抗炎症作用及び鎮痛作用を有する医薬用組成物が製造される。本発明は、更にまた、癌、特に結腸の腺癌の防止、神経変性病、特にアルツハイマー病の防止、卒中及び癲癇の防止、並びに、早産の防止において有用な医薬用組成物にも関する。ある態様では、１ｍｇ〜１０００ｍｇの用量を含有するゼラチンカプセル若しくは錠剤として、又は、０．１ｍｇ〜５００ｍｇの用量を含有する注射用製剤として組成物は調剤される。また、座薬、軟膏、クリーム、ゲル、エアゾル薬剤、経皮薬剤又は膏剤として調剤された組成物を用いることもできる。本発明は、更にまた、治療上有効な量の、上述の式（Ｉ）で表される化合物の少なくとも１つを哺乳類に投与することを特徴とする、哺乳類の治療処置方法にも関する。この治療方法のある態様では、そのものか又は薬理学上許容される賦形剤とともにであるかに関わらず、式（Ｉ）で表される化合物は、経口投与のために１ｍｇ〜１０００ｍｇの用量を含有するゼラチンカプセル若しくは錠剤として、０．１ｍｇ〜５００ｍｇの用量を含有する注射用製剤として、又は、座薬、軟膏、クリーム、ゲル若しくはエアゾル製剤として調剤される。この方法は、炎症及び痛みの特に有利な治療法を提供する。人間と動物の治療においては、式（Ｉ）で表される化合物は、そのものか又は生理学的に許容される賦形剤とともに、いかなる形態でも、特に、ゼラチンカプセル若しくは錠剤として経口で、又は、注射用溶液として非経口で投与することができる。座剤、軟膏、クリーム、ゲル又はエアゾル製剤等の他の投与形態を採ることも可能である。本明細書の最後に記載する薬理学実験から明らかになるように、本発明の化合物は、上述したように、人間の治療においては、平均体重６０〜７０ｋｇの成人に対して、１日当たり１回以上の服用量単位で、１ｍｇ〜１０００ｍｇの用量を含有する錠剤若しくはゼラチンカプセルとして経口で、又は、０．１ｍｇ〜５００ｍｇの用量を含有する注射用製剤として非経口で、投与することができる。動物の治療においては、使用可能な１日当たりの用量は、ｋｇ当たり０．１ｍｇ〜１００ｍｇである。以下に実施例を掲げて、本発明の更なる特徴及び利点をより詳細に説明するが、これらは本発明を限定するものではなく、例示として記載するものである。実施例１：４−フルオロ−４’−メチルチオベンゾフェノン式（ＩＩＩ）：Ａ＝フェニル、Ｘ₁＝４−Ｆ、Ｘ₂＝Ｈチオアニソール７０ｇ（０．５６４モル）及び４−フルオロベンゾイルクロライド９０．２ｇ（０．６５４モル）のジクロロメタン５００ｍｌ溶液に、０〜５ ℃で、三塩化アルミニウム８６．４ｇを数度に分けて添加した。添加が終了した後、混合物を室温に戻し、次いで２時間還流させた。冷却後、反応混合物を氷／希塩酸の混合物に注ぎ込んで、有機相を分離した後、硫酸マグネシウムで乾燥させて減圧下で濃縮し、残滓を得た。この残滓をイソプロピルエーテルから結晶化させて、４−フルオロ−４’−メチルチオベンゾフェノン（融点は８８℃）を１１８ｇ得た。実施例２：４−フルオロ−４’−メチルスルホニルベンゾフェノン式（ＩＶ）：Ａ＝フェニル、Ｘ₁＝４−Ｆ、Ｘ₂＝Ｈ実施例１で製造した４−フルオロ−４’−メチルチオベンゾフェノン９０ｇ（０．３８０モル）の、４５℃に加熱した酢酸８００ｍｌ溶液に、過ホウ酸ナトリウム三水和物１６５ｇを数度に分けて添加した。次いでこの混合物を５０℃で６時間攪拌した後、常温に戻して、水を添加した。得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄した後、ジクロロメタンに溶かした。得られた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮して油状物を得、これをイソプロピルエーテルから結晶化して、融点が１３６℃の４−フルオロ−４’−メチルスルホニルベンゾフェノン９３ｇを得た。実施例３：４−［（シクロペンチリデン）（４−フルオロフェニル）メチル］メチルスルホニルベンゼン式（Ｉ）：Ａ＝フェニル、Ｂ＝シクロペンタン、Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｒ₄＝Ｈ、Ｒ＝ＣＨ₃、Ｘ₁＝４−Ｆ、Ｘ₂＝Ｈ三塩化チタン２５．４ｇ（１６５ミリモル）の１，２−ジメトキシエタン３００ｍｌ懸濁液に、リチウム３．５ｇ（５００ミリモル）を添加した。この混合物を２時間還流した後、常温に冷却した。実施例２で製造した４−フルオロ−４’ −メチルスルホニルベンゾフェノン７．５ｇ（２７ミリモル）とシクロペンタノン２．２５ｇ（２７ミリモル）の１，２−ジメトキシエタン８０ｍｌ溶液を滴下して得た混合物を８時間還流した。冷却後、混合物を希塩酸溶液で処理し、ｔ− ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮して得た残滓を、ジクロロメタンを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。得られた油状物をイソプロピルエーテル／ペンタン混合物から結晶化し、融点が８４〜８５℃の結晶として、４−［（シクロペンチリデン）（４− フルオロフェニル）メチル］メチルスルホニルベンゼン４ｇを得た。実施例４：２−クロロ−５−（４−メチルチオベンゾイル）ピリジン式（ＩＩＩ）：Ａ＝３−ピリジル、Ｘ₁＝６−Ｃｌ、Ｘ₂＝Ｈ実施例１の方法で製造。融点が１４５℃の結晶。実施例５：２−クロロ−５−（４−メチルスルホニルベンゾイル）ピリジン式（ＩＶ）：Ａ＝３−ピリジル、Ｘ₁＝６−Ｃｌ、Ｘ₂＝Ｈ実施例４で製造した２−クロロ−５−（４−メチルチオベンゾイル）ピリジン３４．６ｇと過ホウ酸ナトリウム三水和物４２ｇの酢酸２５０ｍｌ溶液を４時間４５℃に加熱した。生じた結晶を加温ろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、融点が１７０℃の結晶として、２−クロロ−５−（４−メチルスルホニルベンゾイル）ピリジン３２．６ｇを得た。実施例６：２−クロロ−５−［（シクロペンチリデン）（４−メチルスルホニルフェニル）メチル］ピリジン式（Ｉ）：Ａ＝３−ピリジル、Ｂ＝シクロペンタン、Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｒ₄＝Ｈ、Ｒ＝ＣＨ₃、Ｘ₁＝６−Ｃｌ、Ｘ₂＝Ｈ実施例５の誘導体から、実施例３の方法で製造。イソプロピルエーテル／アセトン混合物（９５／５）を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーで精製。融点が８６〜８８℃の結晶。実施例７：４−（ベンジルチオ）ベンゾニトリルベンジルメルカプタン３７．２ｇ（３００ミリモル）、４−フルオロベンゾニトリル３６．３ｇ（３００ミリモル）及び炭酸カリウム４２ｇの２−ブタノン７００ｍｌ混合物を７時間還流した。溶媒を減圧下留去し、残滓を水と石油エーテルに溶かした。生じた結晶を濾別し、水、次いで石油エーテルで洗浄した後、融点が８５℃の結晶として、４−（ベンジルチオ）ベンゾニトリル４６ｇを得た。実施例８：３−フルオロ−４−メチル−４’−ベンジルチオベンゾフェノン式（ＶＩ）：Ａ＝フェニル、Ｘ₁＝３−Ｆ、Ｘ₂＝４−ＣＨ₃ マグネシウム屑１２．２ｇ（５００ミリモル）の無水エチルエーテル懸濁液に、４−ブロモ−２−フルオロトルエン９５ｇ（５００ミリモル）の無水エチルエーテル２００ｍｌ溶液を滴下した。添加終了後、この混合物を常温で３０分間攪拌し、次いで、４−（ベンジルチオ）ベンゾニトリル５０ｇの無水テトラヒドロフラン２００ｍｌ溶液を滴下した。エチルエーテルを留去し、混合物を６時間還流した。冷却後、６Ｎ塩酸溶液６００ｍｌに混合物を滴下した後、得られた溶液を６時間還流した。イソプロピルエーテルの滴下後、生じた結晶を濾別し、エタノール、次いでエチルエーテルで洗浄して、融点が１２２℃の結晶として、３−フルオロ−４−メチル−４’−ベンジルチオベンゾフェノン５５．４ｇを得た。実施例９：Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−［３−フルオロ−４−メチルベンゾイル］ベンゼンスルホンアミド式（ＶＩＩ）：Ａ＝フェニル、Ｘ₁＝３−Ｆ、Ｘ₂＝４−ＣＨ₃ 実施例８で製造した３−フルオロ−４−メチル−４’−ベンジルチオベンゾフェノン５５．４ｇ（１６５ミリモル）の、アイスバスで冷却した酢酸３００ｍｌと水６ｍｌの溶液に、飽和点（１時間３０分で５０ｇ）まで塩素を泡立たせた。次いでこの混合物を常温で１０時間攪拌した後、氷水に注ぎ込んだ。生じた結晶を濾別して、融点が９０℃の白色固体５３．７ｇを得た。固体を１，２−ジクロロエタン２００ｍｌに溶かし、Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミン８１ｇを添加した。この混合物を１時間還流した後、常温に冷却した。希塩酸及びイソプロパノールの添加後、生じた結晶を濾別し、有機相を分離して、水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮、乾固した。残滓をエチルエーテル／エタノール混合物から結晶化して、融点が１３２℃の結晶として、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−［３ −フルオロ−４−メチルベンゾイル］ベンゼンスルホンアミド５３ｇを得た。実施例１０：Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−［（シクロペンチリデン）（３−フルオロ−４−メチルフェニル）メチル］ベンゼンスルホンアミド式（ＶＩＩＩ）：Ａ＝フェニル、Ｂ＝シクロペンタン、Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｒ₄＝Ｈ、Ｒ＝Ｎ（ＣＨ₂Ｐｈ）₂、Ｘ₁＝３−Ｆ、Ｘ₂＝４−ＣＨ₃ 実施例９の誘導体から実施例３の方法で製造。トルエンを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーで精製。融点が１０５℃の結晶。実施例１１：４−［（シクロペンチリデン）（３−フルオロ−４−メチルフェニル）メチル］ベンゼンスルホンアミド式（Ｉ）：Ａ＝フェニル、Ｂ＝シクロペンタン、Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｒ₄＝Ｈ、Ｒ＝ＮＨ₂、Ｘ₁＝３−Ｆ、Ｘ₂＝４−ＣＨ₃ 実施例１０で製造したＮ，Ｎ−ジベンジル−４−［（シクロペンチリデン）（３−フルオロ−４−メチルフェニル）メチル］ベンゼンスルホンアミド６．５ｇのトリフルオロ酢酸５０ｍｌ溶液を６０℃で１０時間加熱した。この混合物を氷水に注ぎ込んで、ジクロロメタンで抽出した。有機相を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下濃縮した。残滓をジクロロメタン／アセトン混合物（９５／５）を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、半結晶の油状物として、４−［（シクロペンチリデン）（３−フルオロ −４−メチルフェニル）メチル］ベンゼンスルホンアミド３ｇを得た。実施例１２：４−［シクロペンタ−２，４−ジエニリデン）（４−フルオロフェニル）メチル］メチルスルホニルベンゼン式（Ｉ）：Ａ＝フェニル、Ｂ＝シクロペンタジエン、Ｒ₁＝Ｒ₃＝Ｈ、Ｒ＝ＣＨ₃ 、Ｘ₁＝４−Ｆ、Ｘ₂＝Ｈ、Ｒ₂及びＲ₄は存在しない実施例２で製造した４−フルオロ−４’−メチルスルホニルベンゾフェノン１１．１ｇ（４０ミリモル）の、１０℃に冷却した無水テトラヒドロフラン７０ｍｌ溶液に、リチウムシクロペンタジエニライド３．７ｇ（５０ミリモル）の無水テトラヒドロフラン９０ｍｌ溶液を添加した。この反応混合物を上記温度で２時間攪拌した後、常温で２４時間攪拌した。次いで、これを氷に注ぎ込んだ。水で希釈した後、混合物をｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、冷却下で濃縮した。得られた残滓をジクロロメタンを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。得られた油状物を石油エーテル／ｔ−ブチルメチルエーテル混合物から結晶化して、融点が１１０℃のオレンジ色の結晶として、４−［シクロペンタ−２，４−ジエニリデン）（４−フルオロフェニル）メチル］メチルスルホニルベンゼン３．６ｇを得た。実施例１３：２−（ジメチルアミノ）−５−［（シクロペンチリデン）（４−メチルスルホニルフェニル）メチル］ピリジン式（Ｉ）：Ａ＝３−ピリジル、Ｂ＝シクロペンタン、Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｒ₄＝Ｈ、Ｒ＝ＣＨ₃、Ｘ₁＝６−Ｎ（ＣＨ₃）₂、Ｘ₂＝Ｈ実施例６で製造した２−クロロ−５−［（シクロペンチリデン）（４−メチルスルホニルフェニル）メチル］ピリジン４．５ｇと、ジメチルアミンの３３％エタノール溶液５０ｍｌを、１２５ｍｌのオートクレーブに入れた。この混合物を加圧下、１８０℃で７時間加熱した。冷却後、溶媒を減圧下留去し、残滓を水に溶かした後、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下留去した。得られた残滓をエチルエーテル／イソプロピルエーテル混合物から結晶化して、融点が１２２〜１２３℃の結晶として、２−（ジメチルアミノ）−５−［（シクロペンチリデン）（４−メチルスルホニルフェニル）メチル］ピリジン２．８ｇを得た。実施例１４：４−メトキシ−４’−メチルチオベンゾフェノン式（ＩＩＩ）：Ａ＝フェニル、Ｘ₁＝４−ＯＣＨ₃、Ｘ₂＝Ｈ実施例１の方法で製造。融点が１３０℃の結晶。実施例１５：４−メトキシ−４’−メチルスルホニルベンゾフェノン式（ＩＶ）：Ａ＝フェニル、Ｘ₁＝４−ＯＣＨ₃、Ｘ₂＝Ｈ実施例１４の誘導体から実施例２の方法で製造。融点が２０３℃の結晶。実施例１６：４−［シクロペンタ−２，４−ジエニリデン）（４−メトキシフェニル）メチル］メチルスルホニルベンゼン式（Ｉ）：Ａ＝フェニル、Ｂ＝シクロペンタジエン、Ｒ₁＝Ｒ₃＝Ｈ、Ｒ₂及びＲ₄は存在しない、Ｘ₁＝４−ＯＣＨ₃、Ｘ₂＝Ｈ実施例１５の誘導体から実施例１２の方法で製造。融点が１１２〜１１３℃の結晶。実施例１７：４−クロロ−４’−メチルチオベンゾフェノン式（ＩＩＩ）：Ａ＝フェニル、Ｘ₁＝４−Ｃｌ、Ｘ₂＝Ｈ実施例１の方法で製造。融点が１３４℃の結晶。実施例１８：４−クロロ−４’−メチルスルホニルベンゾフェノン式（ＩＶ）：Ａ＝フェニル、Ｘ₁＝４−Ｃｌ、Ｘ₂＝Ｈ実施例１７の誘導体から実施例２の方法で製造。融点が１９８℃の結晶。実施例１９：４−［（シクロペンタ−２，４−ジエニリデン）（４−クロロフェニル）メチル］メチルスルホニルベンゼン式（Ｉ）：Ａ＝フェニル、Ｂ＝シクロペンタジエン、Ｒ₁＝Ｒ₃＝Ｈ、Ｒ＝ＣＨ₃ 、Ｘ₁＝４−Ｃｌ、Ｘ₂＝Ｈ、Ｒ₂及びＲ₄は存在しない実施例１８の誘導体から実施例１２の方法で製造。融点が１０７〜１０８℃の結晶。薬理学カラゲニン浮腫法により、実施例の化合物の抗炎症作用を評価し、カオリン関節炎法により鎮痛作用を評価した。方法抗炎症作用：カラゲニン浮腫テストにより、ラットで抗炎症作用を評価した。水（２．５ｍｌ／１００ｇ）を経口で過剰に与えてから２時間３０分後、２．５ｍｌ／１００ｇ（１用量当たりの個体ｎ＝６）の割合で上記化合物を経口投与した。上記化合物の投与から１時間後、２％カラゲニン水溶液を足裏に皮下注射することにより浮腫を誘発した。浮腫体積の阻害割合は、３時間後に、水銀体積曲線を用いて足の体積を測定して算出した。鎮痛作用：カオリン関節炎テストにより、ラットで鎮痛作用を評価した。１０％カオリン水性懸濁液を関節内に投与してから３０分後に、１ｍｌ／１００ｇ（１用量当たりの個体ｎ＝１０）の割合で上記化合物を経口投与した。個体の痛み応答（歩きぶりの格付け）の阻害割合は、上記化合物の投与から５時間３０分後に算出した。ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２酵素活性の阻害２ＵのＣＯＸ−１（雄羊の精嚢から採取し精製した酵素）又は１ＵのＣＯＸ−２（雌羊の胎盤から採取し精製した酵素）とともに、試験化合物を２５℃で１０分間、前培養した。反応培地にアラキドン酸（ＣＯＸ−１の場合は６μＭ、ＣＯＸ −２の場合は４μＭ）を添加して、２５℃で５分間、培養を行った。培養が終了すると、１Ｎ塩酸を添加して酵素反応を終わらせ、産出されたＰＧＥ２をＥＩＡで測定した。結果は、ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２酵素活性の阻害割合として表したものであり、４つの測定値を平均して求めた平均値（±）標準偏差に対応する。毒性最初に行った毒性に関する調査から、実施例の化合物は、ラットが３００ｍｇ／ｋｇまでの用量を経口吸収しても、有害な作用を誘発しないことが分かった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28 29/00 29/00 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１１１２１１２Ｃ０７Ｃ 311/16 Ｃ０７Ｃ 311/16 Ｃ０７Ｄ 213/61 Ｃ０７Ｄ 213/61 213/74 213/74 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ジャン・マリー・トウロンフランス国 78170 ラセルサンクルー 13，アヴニューギベール

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式（Ｉ）で表されることを特徴とする炭素環式ジアリールメチレン誘導体：式中：環Ａは： −フェニル環、又は、 −ピリジル環を表す；環Ｂは： −飽和か、又は、 −不飽和、ただしこの場合、Ｒ₂及び／若しくはＲ₄は、炭素原子の原子価を考慮すると存在しない、の５つの炭素原子を有する環を表す；Ｘ₁及びＸ₂は、独立して： −水素原子、 −ハロゲン原子、 −水酸基、 −１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、 −トリフルオロメチル基、 −１〜６個の炭素原子を有する低級Ｏ−アルキル基、若しくは、 −ＮＲ₅Ｒ₆基を表すか、又は、Ｘ₁及びＸ₂は、メチレンジオキシ基を表す；Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は、独立して： −水素原子、 −ハロゲン原子、 −１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、若しくは、 −１〜６個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基を表すか、又は、Ｒ₁Ｒ₂若しくはＲ₃Ｒ₄は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成する；Ｒ₅及びＲ₆は、独立して： −１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、又は、 −水素原子を表す；並びにＲは： −１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、 −１〜６個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基、若しくは、 −ＮＨ₂基を表す。２．環Ａは： −フェニル環、又は、 −ピリジル環を表す；環Ｂは： −飽和か、又は、 −不飽和、ただしこの場合、Ｒ₂及び／若しくはＲ₄は、炭素原子の原子価を考慮すると存在しない、の５つの炭素原子を有する環を表す；Ｘ₁及びＸ₂は、独立して： −水素原子、 −ハロゲン原子、 −１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、 −１〜６個の炭素原子を有する低級Ｏ−アルキル基、又は、 −ＮＲ₅Ｒ₆基を表す；Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は、独立して、水素原子を表す；Ｒ₅及びＲ₆は、独立して、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基を表す；並びにＲは： −１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、 −ＮＨ₂基を表す請求項１記載の、式（Ｉ）で表される誘導体。３．環Ｂは、シクロペンタン又はシクロペンタジエンを表す請求項１又は２記載の誘導体。４．環Ａは、フェニル環又はピリジル環を表す請求項１〜３のいずれか１項に記載の誘導体。５．Ｘ₁は、フッ素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基又はジメチルアミノ基を表す請求項１〜４のいずれか１項に記載の誘導体。６．Ｘ₂は、水素原子又はフッ素原子を表す請求項１〜５のいずれか１項に記載の誘導体。７．Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は、水素原子を表すか、又は、Ｒ₁及びＲ₃は水素原子を表し、Ｒ₂及びＲ₄は存在しない請求項１〜６のいずれか１項に記載の誘導体。８．Ｒは、メチル基又はＮＨ₂基を表す請求項１〜７のいずれか１項に記載の誘導体。９．以下の誘導体から選択される請求項１記載の誘導体：２−クロロ−５−［（シクロペンチリデン）（４−メチルスルホニルフェニル）メチル］ピリジン４−［（シクロペンチリデン）（４−フルオロフェニル）メチル］メチルスルホニルベンゼン４−［（シクロペンタ−２，４−ジエニリデン）（４−フルオロフェニル）メチル］メチルスルホニルベンゼン４−［（シクロペンチリデン）（３−フルオロ−４−メチルフェニル）メチル］ベンゼンスルホンアミド１０．下式で表されるベンゾフェノン：式中、Ａ、Ｘ₁及びＸ₂は請求項１に記載のものと同様であり、Ｒ’は、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、又は、ＰｈがフェニルであるＮ（ＣＨ₂Ｐｈ）₂基である、を、金属リチウム及び塩化チタンの存在下にジメトキシエタン等の溶媒中でシクロペンタノンと、又は、シクロペンタジエンのリチウム誘導体と反応させ；Ｒ’がＮ（ＣＨ₂Ｐｈ）₂基を表す誘導体は、更に、メタンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸で処理して、ＲがＮＨ₂である式（Ｉ）で表される誘導体を得ることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の誘導体の製造方法。１１．必要に応じて薬理学上許容される賦形剤、媒体又は担体中に配合された、薬理学上有効な量の、請求項１〜９のいずれか１項に記載した式（Ｉ）で表される化合物の少なくとも１つからなることを特徴とする医薬用組成物。１２．必要に応じて薬理学上許容される賦形剤、媒体又は担体中に配合された、薬理学上有効な量の、請求項１〜９のいずれか１項に記載した式（Ｉ）で表される化合物を含有することを特徴とする、抗炎症作用及び鎮痛作用を有する医薬用組成物。１３．必要に応じて薬理学上許容される賦形剤、媒体又は担体中に配合された、薬理学上有効な量の、請求項１〜９のいずれか１項に記載した式（Ｉ）で表される化合物を含有することを特徴とする、癌、特に腺癌の防止、神経変性病、特にアルツハイマー病の防止、卒中及び癲癇の防止、並びに、早産の防止に有用な医薬用組成物。１４．１ｍｇ〜１０００ｍｇの用量を含有するゼラチンカプセル若しくは錠剤の形態、又は、０．１ｍｇ〜５００ｍｇの用量を含有する注射用製剤の形態を採る請求項１１、１２又は１３記載の医薬用組成物。