JPH09501420A - ３−シアノ−３−（３，４−二置換）フェニルシクロヘキシル−１−カルボキシレート類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 新規３−シアノ−３−（３,４−二置換）フェニルシクロヘキシル−１−カルボキシレート類またはその誘導体およびその対応するシクロヘキセニルアナログを開示する。これらの化合物は、腫瘍壊死因子の産生を阻害し、ＴＮＦ産生により伝達もしくは悪化させられる病状の治療に有用である。さらにこれらの化合物は、ホスホジエステラーゼＩＶの酵素活性もしくは触媒活性を伝達または阻害することにおいて有用であり、それゆえ、その伝達または阻害を必要とする疾患の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 ３−シアノ−３−（３,４−二置換）フェニルシクロヘキシル−１−カルボキシ レート類 発明の分野 本発明は、ある種の新規３−シアノ−３−（３,４−二置換）フェニルシクロ ヘキシル−１−カルボキシレート類ならびにそれらの対応シクロヘキセニルアナ ログ、これらの化合物を含有する医薬組成物、およびアレルギー性ならびに炎症 性疾患の治療と腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）産生の阻害におけるそれらの使用に関す る。 発明の背景 気管支喘息は、可逆的な気道狭窄および外部刺激に対する呼吸器系の過剰反応 により特徴づけられる複雑な多因子疾患である。 複数のメディエーターが疾患の発生に関与しているという事実により、喘息用 新規治療薬の同定を行うのは困難である。よって、単一のメディエーターの影響 を除去することが、全部で３つの慢性喘息の要因に対して実質的な効果を奏する ことはあり得ないと思われる。「メディエーターアプローチ（mediator approac h）」に対する別法は、疾患の病理に関与している細胞の活性を調節することで ある。 １のかかる方法は、ｃＡＭＰ（アデノシンサイクリック３',５'−モノホスフ ェート）のレベルを上昇させることによるものである。サイクリックＡＭＰは、 広範囲のホルモン、神経伝達物質および薬剤に対する生物学的応答を伝達する第 ２のメッセンジャーであることが示されている［クレブス・エンドクリノロジー ・プロシーディングス・オブ・ザ・フォース・インターナショナル・コングレス ・イクサープタ・メディカ（Krebs Endocrinology Proceedings of the 4th Int ernational Congress Excerpta Medica）,１７〜２９頁,１９７３年］。適当な アゴニストが特異的細胞表面受容体に結合する場合、アデニレートシクラーゼ が活性化され、早い反応速度でＭｇ²⁺−ＡＴＰがｃＡＭＰに変換される。 サイクリックＡＭＰは、外来性の（アレルギー性の）喘息の病理に関与してい るすべてではないが大部分の細胞の活性を変化させる。かかる場合、ｃＡＭＰの 上昇は：１）気道平滑筋の弛緩、２）肥満細胞メディエーター放出の阻害、３） 好中球脱顆粒反応の抑制、４）好塩基球脱顆粒反応の抑制、および５）単球なら びにマクロファージ活性化の阻害を包含する有益な効果を生じるであろう。それ ゆえ、アデニレートシクラーゼを活性化またはホスホジエステラーゼを阻害する 化合物は、気道平滑筋ならびに種々の炎症性細胞の不適切な活性化を抑制するこ とにおいて効果的なはずである。ｃＡＭｐの不活性化に関する主要な細胞の機構 は、サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥｓ）と呼ばれる１ またはそれ以上の属のアイソザイムによる３'−ホスホジエステル結合の加水分 解である。 独特なサイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）アイソザイ ムであるＰＤＥ ＩＶは、気道平滑筋および炎症性細胞におけるｃＡＭＰの減少 の原因となっていることが示されている［バーネス（Barnes）ら編,ニュー・ド ラッグス・フォー・アズマ（New Drugs for Asthma）（ＩＢＣ テクニカル・サ ービシズ・リミティッド（IBC Technical Services Ltd.）,１９８９年）中、ト ーフィー（Torphy）,「ホスホジエステラーゼ・アイソザイムズ：ポテンシャル ・ターゲッツ・フォー・ノーベル・アンチ−アズマテイック・エイジェンツ（Ph osphodiesterase Isozymes:Potential Targets for Novel Anti-asthmatic Agen ts）」］。研究は、この酵素の阻害は、気道平滑筋の弛緩を生じるのみならず、 単球ならびに好中球の活性化を阻害しつつ肥満細胞、好塩基球ならびに好中球の 脱顆粒反応を抑制するということを示している。そのうえ、インビボでの場合の ように、適当なホルモンもしくはオートコイド（autocoids）により標的細胞の アデニレートシクラーゼ活性が上昇する場合に、ＰＤＥ ＩＶ阻害剤の有益な効 果は著しく高められる。よって、ＰＤＥ ＩＶ阻害剤は、プロスタグランジンＥ ２およびプロスタシクリン（アデニレートシクラーゼの活性化剤）のレベルが高 められた喘息の肺において有効であろう。かかる化合物は、気管支喘息の薬 剤治療に独特のアプローチを提供し、現在市販されている薬剤に優る有意な治療 上の利点を有するであろう。 本発明化合物は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）なる血清糖蛋白の産生の阻害も行う 。過剰または調節されていないＴＮＦ産生は、リューマチ性関節炎、リューマチ 性脊髄炎、骨関節、痛風関節炎および他の関節炎の症状；敗血症、敗血症による ショック、エンドトキシンによるショック、グラム陰性菌による敗血症、毒によ るショック症候群、成人の呼吸困難症候群、脳のマラリア、慢性肺炎、珪肺、肺 のサルコイドーシス症、骨吸収症、再潅流障害、宿主対移植片反応、同種移植片 の拒絶反応、インフルエンザのごとき感染による発熱ならびに筋肉痛、感染もし くは悪性に対する２次的な悪液質、ヒトの後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に 対する２次的な悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連合併症）、ケロイド形 成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、またはパイレシス（pyresis） 、さらには多発性硬化症、自己免疫性糖尿病ならびに全身性エリテマトーデスの ごとき多くの自己免疫性疾患を包含する多くの疾患の伝達または悪化に関連して いる。 ＡＩＤＳはヒト・免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）にＴリンパ球が感染することに より生じる。少なくとも３つのタイプまたは株のＨＩＶ、すなわち、ＨＩＶ−１ 、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３が同定されている。ＨＩＶ感染の結果として、Ｔ 細胞により伝達される免疫性が損なわれ、感染した個体は重大な日和見感染およ び／または通常でない新生物を示す。Ｔリンパ球中へのＨＩＶの侵入にはＴリン パ球活性化が必要である。ＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２のごときウイルスは、Ｔ 細胞活性化後にＴリンパ球に感染し、かかるウイルス蛋白発現および／または複 製が、かかるＴ細胞活性化により伝達され維持される。活性化Ｔリンパ球がＨＩ Ｖに感染すると、Ｔリンパ球はＨＩＶ遺伝子発現および／またはＨＩＶ複製をさ せるために活性化状態に維持され続けなければならない。 サイトカイン類、特に、ＴＮＦは、Ｔリンパ球活性化を維持する役割を果たす ことによって、活性化されたＴ細胞により伝達されるＨＩＶ蛋白発現および／ま たはウイルス複製に関与している。それゆえ、例えば、ＨＩＶ感染個体において サイトカイン産生、明確にはＴＮＦの産生を阻害することによりサイトカイン活 性を阻害することは、Ｔ細胞の活性化の維持を制限することを助け、そのことに より、今まで感染していなかった細胞に対するＨＩＶの感染性の進展を抑制し、 ＨＩＶ感染により引き起こされる免疫不全の進展の遅延または除去を引き起こす 。単球、マクロファージ、およびクッペル細胞およびグリア細胞のごとき関連細 胞もＨＩＶ感染の維持に関連している。Ｔ細胞と同様、これらの細胞はウイルス 複製を標的とし、ウイルス複製のレベルは当該細胞の活性化状態に依存する［ロ ーゼンバーグ（Rosenberg）ら,ジ・イミュノパソジェネシス・オブ・ＨＩＶ・イ ンフェクション（The Immunopathogenesis of HIV Infection）,アドバンシズ・ イン・イミュノロジー（Advances in Immunology）,第５７巻,１９８９年参照］ 。ＴＮＦのごときモノカイン類は、単球および／またはマクロファージ中のＨＩ Ｖ複製を活性化させることが示されており［ポリ（Poli）ら,プロシーディング ス・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・ユーエスエイ（Proc .Natl.Acad.Sci）,第８７巻：７８２〜７８４頁,１９９０年参照］、それゆえ、 モノカイン産生または活性を阻害することは、Ｔ細胞について上で述べたＨＩＶ 進展を制限することを助ける。 さらにＴＮＦは、上記と同様の理由のため、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ） 、インフルエンザウイルス、アデノウイルスおよびヘルペスウイルスのごとき他 のウイルス感染に関する種々の役割にも関与している。 また、ＴＮＦは酵母および真菌の感染に関連している。特別には、カンジダ・ アルビカンス（Candida albicans）は、インビトロにおいて、ヒト・単球および 天然のキラー細胞におけるＴＮＦ産生を誘導することが示されている［リイピ（ Riipi）ら,インフェクション・アンド・イミュニティー（Inection and Immunit y）,第５８巻（９）：２７５０〜２７５４頁；およびジャファリ（Jafari）ら, ジャーナル・オブ・インフェクシャス・デイジージス（Journal of Infectious Diseases）,第１６４巻：３８９〜３９５頁,１９９１年参照。さらにワサン（Wa san）ら,アンチマイクロバイアル・エイジェンツ・アンド・ケモセラピー（Anti microbial Agents and Chemotherapy）,第３５巻（１０）：２０４６〜２０４８ 頁,１９９１年；およびルーク（Luke）ら,ジャーナル・オブ・イ ンフェクシャス・ディジージス,第１６２巻：２１１〜２１４頁,１９９０年も参 照］。 ＴＮＦの不利な効果を調節する能力は、かかる使用を必要とする哺乳動物にお いてＴＮＦを阻害する化合物の使用により促進される。過剰のおよび／または調 節されていないＴＮＦ産生により悪化もしくは引き起こされる、ＴＮＦにより伝 達される症状の治療において有用な化合物に対する必要性が存在し続けている。 発明の概要 本発明は、ホスホジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥ ＩＶ）の酵素活性（あるいは 触媒活性）の伝達または阻害に有用な、下に示す式（Ｉ）の新規化合物に関する 。式（Ｉ）の新規化合物は腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害活性も有する。 さらに本発明は、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体もしくは希釈 剤からなる医薬組成物に関する。 また、本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるＰＤＥ ＩＶの酵素活性（ある いは触媒活性）の伝達または阻害方法であって、有効量の下式（Ｉ）の化合物を 当該方法を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする方法に関する。 さらに本発明は、アレルギー性および炎症性疾患の治療方法であって、有効量 の式（Ｉ）の化合物を治療を必要とするヒトを含む哺乳動物に投与することを特 徴とする方法を提供する。 また、本発明は、喘息の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物を当該 方法を必要とするヒトを含む哺乳動物に投与することを特徴とする方法を提供す る。 本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるＴＮＦ産生の阻害方法であって、有効 なＴＮＦ阻害量の式（Ｉ）の化合物をかかる治療を必要とする哺乳動物に投与す ることを特徴とする方法にも関する。この方法を、処置可能なある種のＴＮＦに より伝達される症状の予防的処置に用いてもよい。 さらに本発明は、ヒト・免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）にかかっているヒトの治 療方法であって、有効なＴＮＦ阻害量の式（Ｉ）の化合物をかかるヒトに投与す ることを特徴とする方法に関する。 さらに式（Ｉ）の化合物は、ウイルスがＴＮＦによる正の調節に感受性がある かまたはインビボにおけるＴＮＦ産生を誘導するものである、さらなるウイルス 感染の治療にも有用である。 式（Ｉ）の化合物は、酵母および真菌がＴＮＦによる正の調節に感受性がある かまたはＴＮＦ産生を誘導するものである、酵母および真菌の感染においても有 用である。 本発明化合物は、式（Ｉ）： ［式中、Ｒ₁は−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＣ(Ｏ)Ｎ Ｒ₄(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆、−(ＣＲ₄Ｒ₅)Ｏ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆、または−(ＣＲ₄Ｒ₅)_rＲ₆ であり、ここに、アルキル部分は所望により１個またはそれ以上のハロゲンで置 換されていてもよく； ｍは０ないし２； ｎは１ないし４； ｒは０ないし６； Ｒ₄およびＲ₅は水素またはＣ_1〜2アルキルから独立して選択され； Ｒ₆は水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、ハロ置換アリール、アリール オキシＣ_1〜3アルキル、ハロ置換アリールオキシＣ_1〜3アルキル、インダニル、 インデニル、Ｃ_7〜11ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フラニル、 テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、テトラヒ ドロチオピラニル、チオピラニル、Ｃ_3〜6シクロアルキルまたは１個または２個 の不飽和結合を含むＣ_4〜6シクロアルキルであり、ここに、シクロアルキルおよ び複 素環部分は所望により１個ないし３個のメチル基もしくは１個のエチル基で置換 されていてもよいが； ただし、 ａ）Ｒ₆がヒドロキシルの場合、ｍは２であるか； ｂ）Ｒ₆がヒドロキシルの場合、ｒは２ないし６であるか； ｃ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニルもしくは２−テトラヒドロチエニルである場合、ｍは１ま たは２であるか； ｄ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニルもしくは２−テトラヒドロチエニルである場合、ｒは１な いし６； ｅ）ｎが１でｍが０の場合、Ｒ₆は−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＯ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆においてＨ 以外 であることを条件とし； ＸはＹＲ₂、ハロゲン、ニトロ、ＮＲ₄Ｒ₅、またはホルミルアミン； ＹはＯまたはＳ(Ｏ)_m； ｍ'は０、１または２； Ｘ₂はＯまたはＮＲ₈； Ｘ₃は水素またはＸ； Ｘ₄は であり； Ｘ₅はＨ、Ｒ₉、ＯＲ₈、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)Ｒ₈、Ｃ(Ｏ)ＯＲ₈、Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₈、ま たはＮＲ₈Ｒ₈； Ｒ₂は独立して、所望により１個またはそれ以上のハロゲンにより置換されて いてもよい−ＣＨ₃または−ＣＨ₂ＣＨ₃であり； ｓは０ないし４； Ｒ₃は水素、ハロゲン、Ｃ_1〜4アルキル、ＣＨ₂ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＨ₂、ハロ 置換Ｃ_1〜4アルキル、−ＣＨ＝ＣＲ₈'Ｒ₈'、所望によりＲ₈'により置換されてい てもよいシクロプロピル、ＣＮ、ＯＲ₈、ＣＨ₂ＯＲ₈、ＮＲ₈Ｒ₁₀、ＣＨ₂ＮＲ₈Ｒ₁₀ 、Ｃ(Ｚ')Ｈ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ₈Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₁₀、またはＣ≡ＣＲ₈'であり； Ｚ'はＯ、ＮＲ₉、ＮＯＲ₈、ＮＣＮ、Ｃ(−ＣＮ₂)₂、ＣＲ₈ＣＮ、ＣＲ₈ＮＯ₂、 ＣＲ₈Ｃ(Ｏ)ＯＲ₈、ＣＲ₈Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₈、Ｃ(−ＣＮ)ＮＯ₂、Ｃ(−ＣＮ)Ｃ(Ｏ) ＯＲ₉、またはＣ(−ＣＮ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₈であり； ＺはＣ(Ｙ')Ｒ₁₄、Ｃ(Ｏ)ＯＲ₁₄、Ｃ(Ｙ')ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、Ｃ(ＮＲ₁₀)ＮＲ₁₀Ｒ₁₄ 、ＣＮ、Ｃ(ＮＯＲ₈)Ｒ₁₄、Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈ＮＲ₈Ｃ(Ｏ)Ｒ₈、Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈ＮＲ₁₀Ｒ_{1 4} 、Ｃ(ＮＯＲ₁₄)Ｒ₈、Ｃ(ＮＲ₈)ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、Ｃ(ＮＲ₁₄)ＮＲ₈Ｒ₈、Ｃ(ＮＣＮ) ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ₉、(２−、４−もしくは５−イミダゾリル)、(３− 、４−もしくは５−ピラゾリル)、(４−もしくは５−トリアゾリル［１,２,３］ )、(３−もしくは５−トリアゾリル［１,２,４］)、(５−テトラゾリル)、(２− 、４−もしくは５−オキサゾリル)、(３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル )、(３−もしくは５−オキサジアゾリル［１,２,４］)、(２−オキサジアゾリル ［１,３,４］)、(２−チアジアゾリル［１,３,４］)、(２−、４−もしくは５− チアゾリル)、(２−、４−もしくは５−オキサゾリジニル)、(２−、４−もしく は５−チアゾリジニル)、または(２−、４−もしくは５−イミダゾリジニル)で あり、ここに、複素環システムのすべてが所望により１回またはそれ以上Ｒ₁₄に よって置換されていてもよく； Ｙ'はＯまたはＳ； Ｒ₇は−(ＣＲ₄Ｒ₅)_qＲ₁₂またはＣ_1〜6アルキルであり、ここに、Ｒ₁₂またはＣ_1〜6 アルキル基は、所望により１個ないし３個のフッ素、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ 、−ＮＯ₂、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ(Ｏ)Ｒ₈、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ₈、−ＯＲ₈、−ＣＮ、− Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ₈、 −ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀ Ｃ(Ｏ)ＯＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₃、−Ｃ(ＮＲ₁₀)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ(ＮＣＮ) ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＣ Ｎ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)₂Ｒ₉、−Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｎ Ｒ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₀、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリ ル、ピラゾリル、トリアゾリル、またはテトラゾリルにより置換されていてもよ いＣ_1〜2アルキルによって、所望により１回またはそれ以上置換されていてもよ く； ｑは０、１または２； Ｒ₁₂はＣ_3〜7シクロアルキル、(２−、３−もしくは４−ピリジル)、ピリミジ ニル、ピラゾリル、(１−もしくは２−イミダゾリル)、チアゾリル、トリアゾリ ル、ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、(２− もしくは３−チエニル)、(４−もしくは５−チアゾリル)、キノリニル、ナフチ ル、またはフェニルであり； Ｒ₈は水素またはＲ₉； Ｒ₈'はＲ₈またはフッ素； Ｒ₉は所望により１個ないし３個のフッ素により置換されていてもよいＣ_1〜4 アルキル； Ｒ₁₀はＯＲ₈またはＲ₁₁； Ｒ₁₁は水素、または所望により１個ないし３個のフッ素により置換されていて もよいＣ_1〜4アルキルであるか；あるいはＲ₁₀およびＲ₁₁がＮＲ₁₀Ｒ₁₁となる場 合には、それらは窒素と一緒になって、所望によりＯ、ＮもしくはＳである少な くとも１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５ないし７員環を形成して もよく； Ｒ₁₃はオキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾ リル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソ オキサゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルであり、これらの複素 環のそれぞれが炭素原子を介して結合され、さらにそれぞれが未置換であっても よく、あるいは１個または２個のＣ_1〜2アルキル基により置換されていてもよく ； Ｒ₁₄は水素またはＲ₇であるか、あるいはＲ₁₀およびＲ₁₄がＮＲ₁₀Ｒ₁₄となる 場合には、それらは窒素と一緒になって、所望によりＯ、ＮもしくはＳである少 なくとも１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５ないし７員環を形成し てもよいが； ただし、 ｆ）Ｒ₁₂がＮ−ピラゾリル、Ｎ−イミダゾリル、Ｎ−トリアゾリル、Ｎ−ピロ リル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−ピペリジニル、またはＮ−モルホリニルである場 合には、ｑは１ではないことが条件である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。 発明の詳細な説明 本発明は、式（Ｉ）の新規化合物、および式（Ｉ）の化合物および医薬上許容 される担体もしくは希釈剤を含有する医薬組成物に関する。さらに本発明は、Ｐ ＤＥ ＩＶの酵素活性（あるいは触媒活性）の伝達または阻害を必要とする哺乳 動物においてＰＤＥ ＩＶの酵素活性（あるいは触媒活性）を伝達または阻害す る方法であって、ＰＤＥ ＩＶの酵素活性（あるいは触媒活性）の伝達または阻 害を必要とする哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とす る方法に関する。 ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤は、喘息、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎 、じんましん、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季の結膜炎、好酸性 の肉芽腫、乾癬、リューマチ性関節炎、敗血症によるショック、潰瘍性大腸炎、 クローン病、心筋ならびに脳の再潅流障害、慢性糸球体腎炎、エンドトキシンに よるショックおよび成人の呼吸困難症候群を含む種々のアレルギー性および炎症 性疾患の治療において有用である。さらに、ＰＤＥ ＩＶ阻害剤は、尿崩症［キ ドニー・インターナショナル（Kidney Int.）,第３７巻：３６２頁,１９９０年 ；キドニー・インターナショナル,第３５巻：４９４頁,１９８９年］および鬱病 ならびに多発性の梗塞性痴呆のごとき中枢神経系疾患の治療において有用である 。 さらに式（Ｉ）の化合物は、ウイルスがＴＮＦによる正の調節に感受性がある かまたはインビボにおけるＴＮＦ産生を誘導するものである、ウイルス感染の治 療においても有用である。本発明において治療しようとするウイルスは、感染の 結果としてＴＮＦを産生するものであるか、または例えば式（Ｉ）のＴＮＦ阻害 剤による、直接的もしくは間接的な複製の抑制による阻害に感受性があるもので ある。かかるウイルスは、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３、サイトメ ガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルスおよびヘルペス・ゾ スター（Herpes zoster）ならびにヘルペス・シンプレックス（Herpes simplex ）のごときヘルペス群のウイルスを包含するが、これらの限定されない。 本発明は、ヒト・免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染した哺乳動物の治療方法 であって、有効なＴＮＦ阻害量の式（Ｉ）の化合物をかかる哺乳動物に投与する ことを特徴とする方法に、特に関連している。 式（Ｉ）の化合物を、ＴＮＦ産生の阻害を必要とする、ヒト以外の動物の獣医 学的治療に関連して使用してもよい。動物において治療的または予防的に処置さ れるＴＮＦにより伝達される疾患は上記症状を包含するが、特にウイルス感染を 包含する。かかるウイルスの例は、ネコ・免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）またはウ マ・感染性貧血ウイルス、ヤギ・関節炎ウイルス、ビスナウイルス、マエジウイ ルス（maedi virus）ならびに他のレンチウイルス（lentiviruses）のごとき他 のレトロウイルス感染を包含するが、これらに限定されない。 式（Ｉ）の化合物は、酵母および真菌がＴＮＦによる正の調節に感受性がある かまたはインビボにおけるＴＮＦ産生を誘導するものである、酵母および真菌に 感染の治療にも有用である。治療に好ましい症状は真菌性髄膜炎である。さらに 、式（Ｉ）の化合物を、全身的な酵母および真菌感染のために選択した他の薬剤 と組み合わせて投与してもよい。真菌感染用に選択される薬剤は、ポリミキシン Ｂのごときポリミキシン類と呼ばれるクラスの化合物、クロトリマゾール、エコ ナゾール、ミコナゾールならびにケトコナゾールのごときイミダゾール類と呼ば れるクラスの化合物、フルコナゾールならびにイトラナゾールのごときトリアゾ ールと呼ばれるクラスの化合物、およびアンフォテリシン類、特に、アンフォテ リ シンＢならびにリポソームアンフォテリシンＢと呼ばれる化合物を包含するが、 これらに限定されない。 式（Ｉ）の化合物と抗真菌剤との同時投与を、化合物が、例えば種々のアンフ ォテリシンＢのように当業者によく知られた成分のための好ましいいずれの組成 物中に入れて行ってもよい。式（Ｉ）の化合物と抗真菌剤との同時投与は、時間 的な同時投与を意味してもよく、また、実際には別々に薬剤を投与するが連続的 に投与することを意味してもよい。詳細には、式（Ｉ）の化合物を、特に全身的 な真菌感染に対してアンフォテリシンＢ処方とともに投与してもよい。処理する に好ましい生物は、カンジダ生物である。どうよの方法で、式（Ｉ）の化合物を 抗ウイルス剤または抗細菌剤と同時投与してもよい。 式（Ｉ）の化合物を、処置の必要な哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投 与することにより、抗真菌剤、抗細菌剤もしくは抗ウイルス剤の毒性を抑制およ び／または低下させるために使用してもよい。好ましくは、式（Ｉ）の化合物を 、アンフォテリシンクラスの化合物、詳細には、アンフォテリシンＢの毒性を抑 制または低下させるために投与する。 式(Ｉ)の化合物のＲ₁が１個またはそれ以上のハロゲンにより置換されたアル キルである場合には、好ましくは、ハロゲンはフッ素および塩素であり、より好 ましくは、Ｒ₁は１個またはそれ以上のフッ素により置換されたＣ_1〜4アルキル である。好ましいハロ置換アルキル鎖の長さは１または２炭素であり、最も好ま しくは、部分−ＣＦ₃、−ＣＨ₂Ｆ、−ＣＨＦ₂、−ＣＦ₂ＣＨＦ₂、−ＣＨ₂ＣＦ₃ 、および−ＣＨ₂ＣＨＦ₂である。式(Ｉ)の化合物の好ましいＲ₁置換基は、ＣＨ₂ −シクロプロピル、ＣＨ₂−Ｃ_5〜6シクロアルキル、Ｃ_4〜6シクロアルキル、Ｃ_{7 〜11} ポリシクロアルキル、(３−もしくは４−シクロペンテニル)、フェニル、テ トラヒドロフラン−３−イル、所望により１個かそれ以上のフッ素により置換さ れていてもよいベンジルもしくはＣ_1〜2アルキル、−(ＣＨ₂)_1〜3Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ₂ )_0〜2ＣＨ₃、−(ＣＨ₂)_1〜3Ｏ(ＣＨ₂)_0〜2ＣＨ₃、および−(ＣＨ₂)_2〜4ＯＨで ある。 Ｒ₁が部分(ＣＲ₄Ｒ₅)を含む場合、Ｒ₄およびＲ₅は独立して水素またはアルキ ルである。このことにより、(ＣＲ₄Ｒ₅)_nまたは(ＣＲ₄Ｒ₅)_mのような個々のメチ レン単位の分枝が可能となる。それぞれの繰り返しメチレン単位は他のものとは 独立であり、例えば、ｎが２である(ＣＲ₄Ｒ₅)_nが−ＣＨ₂ＣＨ(−ＣＨ₃)−であ ってよい。繰り返しメチレン単位または分枝炭化水素のそれぞれの水素原子が、 所望により、例えば上記の好ましいＲ₁置換基を生じるように互いに独立したフ ッ素により置換されていてもよい。 Ｒ₁がＣ_7〜11ポリシクロアルキルである場合、例は、ビシクロ［２.２.１］ヘ プチル、ビシクロ［２.２.２］オクチル、ビシクロ［３.２.１］オクチル、トリ シクロ［５.２.１.０²,⁶］デシル等である。そのさらなる例は、１９８７年１１ 月５日公開のサッカマーノ(Saccamano)ら,ＷＯ８７／０６５７６に記載されてお り、参照により本明細書に取り入れる。 好ましくは、ＺはＣ(Ｏ)Ｒ₈、Ｃ(Ｏ)ＯＲ₈、Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₈、Ｃ(ＮＲ₈)ＮＲ₈ Ｒ₈、ＣＮ、Ｃ(ＮＯＲ₈)Ｒ₈、Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈ＮＲ₈Ｃ(Ｏ)Ｒ₈、Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ₈Ｒ₈ 、Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ₉、(１−、４−もしくは５−｛Ｒ₈｝−２−イミダゾリル)、( １−、４−もしくは５−｛Ｒ₈｝−３−ピラゾリル)、(１−、２−もしくは５− ｛Ｒ₈｝−４−トリアゾリル［１,２,３］)、(１−、２−、４−もしくは５−｛ Ｒ₈｝−３−トリアゾリル［１,２,４］)、(１−もしくは２−｛Ｒ₈｝−５−テト ラゾリル)、(４−もしくは５−｛Ｒ₈｝−２−オキサゾリル)、(３−もしくは４ −｛Ｒ₈｝−５−イソオキサゾリル、(３−｛Ｒ₈｝−５−オキサジアゾリル［１, ２,４］)、(５−｛Ｒ₈｝−３−オキサジアゾリル［１,２,４］)、(５−｛Ｒ₈｝ −２−オキサジアゾリル［１,３,４］)、(５−｛Ｒ₈｝−２−チアジアゾリル［ １,３,４］)、(４−もしくは５−｛Ｒ₈｝−２−チアゾリル)、(４−もしくは５ −｛Ｒ₈｝−２−オキサゾリジニル)、(４−もしくは５−｛Ｒ₈｝−２−チアゾリ ジニル)、(１−、４−もしくは５−｛Ｒ₈｝−２−イミダゾリジニル)であり、Ｚ のＲ₈基がＲ₄である化合物が最も好ましい。 好ましくは、Ｘ₅は水素、所望により１個ないし３個のフッ素により置換され ていてもよいＣ_1〜2アルキル、ＯＲ₈、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)Ｒ₈、Ｃ(Ｏ)ＯＲ₈、 Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₈、またはＮＲ₈Ｒ₈である。 式(Ｉ)の好ましいＸ基は、ＸがＹＲ₂でありＹが酸素であるものである。式(Ｉ )の好ましいＸ₂基は、Ｘ₂が酸素であるものである。式(Ｉ)の好ましいＸ₃基は、 Ｘ₃が水素であるものである。適当には、好ましいＲ₂基は、所望により１個また はそれ以上のハロゲンにより置換されていてもよいＣ_1〜2アルキルである。好ま しくは、ハロゲン原子はフッ素および塩素であり、より好ましくは、フッ素であ る。より好ましくは、Ｒ₂基は、Ｒ₂がメチル、またはフッ素置換アルキル、特に 、−ＣＦ₃、−ＣＨＦ₂もしくは−ＣＨ₂ＣＨＦ₂部分のごときＣ_1〜2アルキルであ るものである。−ＣＨＦ₂および−ＣＨ₃部分が最も好ましい。 好ましいＲ₃部分は、Ｃ(Ｏ)ＮＨ₂、Ｃ≡ＣＲ₈、ＣＮ、Ｃ(Ｚ')Ｈ、ＣＨ₂ＯＨ 、ＣＨ₂Ｆ、ＣＦ₂ＨおよびＣＦ₃である。Ｃ≡ＣＨおよびＣＮがより好ましい。 好ましくは、Ｚ'はＯまたはＮＯＲ₈である。 好ましいＲ₇部分は、所望により置換されていてもよい−(ＣＨ₂)_1〜2(シクロ プロピル)、−(ＣＨ₂)_0〜2(シクロブチル)、−(ＣＨ₂)_0〜2(シクロペンチル)、 −(ＣＨ₂)_0〜2(シクロヘキシル)、−(ＣＨ₂)_0〜2(２−、３−もしくは４−ピリ ジル)、−(ＣＨ₂)_1〜2(２−イミダゾリル)、−(ＣＨ₂)₂(４−モルホリニル)、− (ＣＨ₂)₂(４−ピペラジニル)、−(ＣＨ₂)_1〜2(２−チエニル)、−(ＣＨ₂)_1〜2( ４−チアゾリル)、および−(ＣＨ₂)_0〜2フェニルを包含する。 Ｒ₁₀およびＲ₁₁が窒素原子と一緒になって、部分−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁となり、所望に よりさらに少なくとも１個のＯ、ＮまたはＳを含んでいてもよい５ないし７員環 を形成する場合、好ましい環は、１−イミダゾリル、２−(Ｒ₈)−１−イミダゾ リル、１−ピラゾリル、３−(Ｒ₈)−１−ピラゾリル、１−トリアゾリル、２− トリアゾリル、５−(Ｒ₈)−１−トリアゾリル、５−(Ｒ₈)−２−トリアゾリル、 ５−(Ｒ₈)−１−テトラゾリル、５−(Ｒ₈)−２−テトラゾリル、１−テトラゾリ ル、２−テトラゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、４−(Ｒ₈)−１−ピペラ ジニル、またはピロリル環を包含するが、これらに限定されない。 Ｒ₁₀およびＲ₁₄が窒素原子と一緒になって、部分−ＮＲ₁₀Ｒ₁₄となり、所望に よりさらに少なくとも１個のＯ、ＮまたはＳを含んでいてもよい５ないし７員環 を形成する場合、好ましい環は、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、１−トリ アゾリル、２−トリアゾリル、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、モルホリ ニル、ピペラジニル、およびピロリルを包含するが、これらに限定されない。そ れぞれの環が、適切には、本明細書記載の式(Ｉ)の部分Ｒ₇により利用可能な窒 素または炭素上においてさらに置換されていてもよい。かかる炭素置換基の例は 、２−(Ｒ₇)−１−イミダゾリル、４−(Ｒ₇)−１−イミダゾリル、５−(Ｒ₇)− １−イミダゾリル、３−(Ｒ₇)−１−ピラゾリル、４−(Ｒ₇)−１−ピラゾリル、 ５−(Ｒ₇)−１−ピラゾリル、４−(Ｒ₇)−２−トリアゾリル、５−(Ｒ₇)−２− トリアゾリル、４−(Ｒ₇)−１−トリアゾリル、５−(Ｒ₇)−１−トリアゾリル、 ５−(Ｒ₇)−１−テトラゾリル、および５−(Ｒ₇)−２−テトラゾリルを包含する が、これらに限定されない。Ｒ₇による適切な窒素置換基は、１−(Ｒ₇)−２−テ トラゾリル、２−(Ｒ₇)−１−テトラゾリル、４−(Ｒ₇)−１−ピペラジニルを包 含するが、これらに限定されない。適切には、環がＲ₇により１回またはそれ以 上置換されていてもよい。 複素環を含むＮＲ₁₀Ｒ₁₄に関して好ましい基は、５−(Ｒ₁₄)−１−テトラゾリ ル、２−(Ｒ₁₄)−１−イミダゾリル、５−(Ｒ₁₄)−２−テトラゾリル、または４ −(Ｒ₁₄)−１−ピペラジニルである。 Ｒ₁₃に関して好ましい環は、(２−、４−もしくは５−イミダゾリル)、(３− 、４−もしくは５−ピラゾリル)、(４−もしくは５−トリアゾリル［１,２,３］ )、(３−もしくは５−トリアゾリル［１,２,４］)、(５−テトラゾリル)、(２− 、４−もしくは５−オキサゾリル)、(３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル )、(３−もしくは５−オキサジアゾリル［１,２,４］)、(２−オキサジアゾリル ［１,３,４］)、(２−チアジアゾリル［１,３,４］)、(２−、４−もしくは５− チアゾリル)、(２−、４−もしくは５−オキサソリジニル)、(２−、４−もしく は５−チアゾリジニル)、または(２−、４−もしくは５−イミダゾリジニル)を 包含する。 Ｒ₇基が所望によりイミダゾリル、ピラゾニル、トリアゾリル、テトラゾリル 、またはチアゾリルのごとき複素環により置換されている場合には、複素環自体 は 所望により利用可能な窒素または炭素上のＲ₈により置換されていてもよく、例 えば、１−(Ｒ₈)−２−イミダゾリル、１−(Ｒ₈)−４−イミダゾリル、１−(Ｒ₈ )−５−イミダゾリル、１−(Ｒ₈)−３−ピラゾリル、１−(Ｒ₈)−４−ピラゾリ ル、１−(Ｒ₈)−５−ピラゾリル、１−(Ｒ₈)−４−トリアゾリルもしくは１−( Ｒ₈)−５−トリアゾリルにより置換されていてもよい。適当ならば、環がＲ₈に より１回またはそれ以上置換されていてもよい。 Ｒ₁が−ＣＨ₂−シクロプロピル、−ＣＨ₂−Ｃ_5〜6シクロアルキル、テトラヒ ドロフラン−３−イル、(３−もしくは４−シクロペンテニル)、ベンジルまたは 所望により１個またはそれ以上のフッ素により置換されていてもよい−Ｃ_1〜2ア ルキル、および−(ＣＨ₂)_2〜4ＯＨであり；Ｒ₂がメチルまたはフルオロ−置換ア ルキルであり、Ｒ₃がＣＮまたはＣ≡ＣＲ₈であり；ＸがＹＲ₂である式(Ｉ)の化 合物が好ましい。 Ｒ₁が−ＣＨ₂シクロプロピル、シクロペンチル、メチルまたはＣＦ₂Ｈであり ；Ｒ₃がＣＮまたはＣ≡ＣＨであり；ＸがＹＲ₂；Ｙが酸素であり；Ｘ₂が酸素； Ｘ₃が水素；Ｒ₂がＣＦ₂Ｈまたはメチルである化合物が最も好ましい。たいてい の場合、シス配置がトランス配置よりも好ましい。しかしながら、置換基のパタ ーンが、これらの化合物の正味の活性に対して、トランス配置をより活性の高い 配置とするある種の様式で影響するかもしれない。多くの場合、シス配置がより 活性であると考えられているが、このことを各化合物について確認しなければな らない。 式(Ｉ)の化合物の好ましい亜属は、式(Ｉａ)： ［式中、Ｒ₁はＣＨ₂−シクロプロピル、ＣＨ₂−Ｃ_5〜6シクロアルキル、Ｃ_4〜6 シクロアルキル、Ｃ_7〜11ポリシクロアルキル、(３−もしくは４−シクロペンテ ニ ル)、フェニル、テトラヒドロフラン−３−イル、所望により１個かそれ以上の フッ素により置換されていてもよいベンジルもしくはＣ_1〜2アルキル、−(ＣＨ₂ )_1〜3Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ₂)_0〜2ＣＨ₃、−(ＣＨ₂)_1〜3Ｏ(ＣＨ₂)_0〜2ＣＨ₃、および− (ＣＨ₂)_2〜4ＯＨであり； ＸはＹＲ₂、ハロゲン、ニトロ、ＮＲ₄Ｒ₅またはホルミルアミンであり； Ｘ₄は であり； Ｘ₅はＨ、Ｒ₉、ＯＲ₈、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)Ｒ₈、Ｃ(Ｏ)ＯＲ₈、Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₈また はＮＲ₈Ｒ₈であり； ＹはＯまたはＳ(Ｏ)_m'； ｍ’は０、１または２； Ｒ₂は、所望により１個またはそれ以上のハロゲンにより置換されていてもよ い−ＣＨ₃または−ＣＨ₂ＣＨ₃であり； Ｒ₃は水素、Ｃ_1〜4アルキル、ＣＨ₂ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＨ₂、ハロ−置換Ｃ_{1〜 4} アルキル、ＣＮ、ＣＨ₂ＯＲ₈、Ｃ(Ｚ')Ｈ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ₈、Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₁₀また はＣ≡ＣＲ₈であり； Ｚ'はＯまたはＮＯＲ₈； ＺはＣ(Ｏ)Ｒ₁₄、Ｃ(Ｏ)ＯＲ₁₄、Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、Ｃ(ＮＲ₁₀)ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、 ＣＮ、Ｃ(ＮＯＲ₈)Ｒ₁₄、Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈ＮＲ₈Ｃ(Ｏ)Ｒ₈、Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈ＮＲ₁₀Ｒ₁₄ 、Ｃ(ＮＯＲ₁₄)Ｒ₈、Ｃ(ＮＲ₈)ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、Ｃ(ＮＲ₁₄)ＮＲ₈Ｒ₈、Ｃ(ＮＣＮ)Ｎ Ｒ₁₀Ｒ₁₄、Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ₉、(１−、４−もしくは５−｛Ｒ₁₄｝−２−イミダゾ リル)、(１−、４−もしくは５−｛Ｒ₁₄｝−３−ピラゾリル)、 (１−、２−もしくは５−｛Ｒ₁₄｝−４−トリアゾリル［１,２,３］)、(１−、 ２−、４−もしくは５−｛Ｒ₁₄｝−３−トリアゾリル［１,２,４］)、(１−もし くは２−｛Ｒ₁₄｝−５−テトラゾリル)、(４−もしくは５−｛Ｒ₁₄｝−２−オキ サゾリル)、(３−もしくは４−｛Ｒ₁₄｝−５−イソオキサゾリル、(３−｛Ｒ₁₄ ｝−５−オキサジアゾリル［１,２,４］)、(５−｛Ｒ₁₄｝−３−オキサジアゾリ ル［１,２,４］)、(５−｛Ｒ₁₄｝−２−オキサジアゾリル［１,３,４］)、(５− ｛Ｒ₁₄｝−２−チアジアゾリル［１,３,４］)、(４−もしくは５−｛Ｒ₁₄｝−２ −チアゾリル)、(４−もしくは５−｛Ｒ₁₄｝−２−オキサゾリジニル)、(４−も しくは５−｛Ｒ₁₄｝−２−チアゾリジニル)、(１−、４−もしくは５−｛Ｒ₁₄｝ −２−イミダゾリジニル) Ｒ₇は−(ＣＲ₄Ｒ₅)_qＲ₁₂またはＣ_1〜6アルキルであり、ここに、Ｒ₁₂またはＣ_1〜6 アルキル基は、所望により１個ないし３個のフッ素、−Ｆ、−Ｂｒ、一Ｃｌ 、−ＮＯ₂、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ(Ｏ)Ｒ₈、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ₈、−ＯＲ₈、−ＣＮ、− Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ₈、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｎ Ｒ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)ＯＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₃、 −Ｃ(ＮＲ₁₀)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ₉、−Ｎ Ｒ₁₀Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)₂Ｒ₉、 −Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₀ 、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、また はテトラゾリルにより置換されていてもよいＣ_1〜2アルキルによって所望により １回またはそれ以上置換されていてもよく； ｑは０、１または２； Ｒ₁₂はＣ_3〜7シクロアルキル、(２−、３−もしくは４−ピリジル)、(１−も しくは２−イミダゾリル)、ピペラジニル、モルホリニル、(２−もしくは３−チ エニル)、(４−もしくは５−チアゾリル)、またはフェニルであり； Ｒ₈は独立して水素またはＲ₉から選択され； Ｒ₉は所望により１個ないし３個のフッ素により置換されていてもよいＣ_1〜4 アルキル； Ｒ₁₀はＯＲ₈またはＲ₁₁； Ｒ₁₁は水素、または所望により１個ないし３個のフッ素により置換されていて もよいＣ_1〜4アルキルであるか；あるいはＲ₁₀およびＲ₁₁がＮＲ₁₀Ｒ₁₁となる場 合には、それらは窒素と一緒になって、所望によりＯ、ＮもしくはＳである少な くとも１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５ないし７員環を形成して もよく； Ｒ₁₃はオキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾ リル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソ オキサゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルであり、これらの複素 環のそれぞれが炭素原子を介して結合され、さらにそれぞれが未置換であっても よく、あるいは１個または２個のＣ_1〜2アルキル基により置換されていてもよく ； Ｒ₁₄は水素またはＲ₇であるか、あるいはＲ₁₀およびＲ₁₄がＮＲ₁₀Ｒ₁₄となる 場合には、それらは窒素と一緒になって、所望によりＯ、ＮもしくはＳである少 なくとも１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５ないし７員環を形成し てもよいが； ただし、 ａ)Ｒ₁₂がＮ−イミダゾリル、Ｎ−トリアゾリル、Ｎ−ピロリル、Ｎ−ピペラ ジニル、またはＮ−モルホリニルである場合には、ｑは１ではないことが条件で ある］ で示される化合物のグループまたはその医薬上許容される塩である。 例示された式(Ｉ)の化合物は： ５−シアノ−５−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）シ クロヘクス−１−エン−１−カルボン酸メチル；,ＳＢ２１２１７９ ５−シアノ−５−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）シ クロヘクス−１−エン−１−カルボン酸エチル；,ＳＢ ５−シアノ−５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シク ロヘクス−１−エン−１−カルボン酸メチル；,ＳＢ２１１５７２ ５−（３,４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−５−シアノシクロヘクス −１−エン−１−カルボン酸メチル；,ＳＢ シス−［３−シアノ−３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェ ニル）−シクロヘキサン−１−カルボン酸］メチル；,ＳＢ２１０６６７ シス−［３−シアノ−３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェ ニル）−シクロヘキサン−１−カルボン酸］エチル；,ＳＢ２１１６００ シス−［３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ ル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］メチル；,ＳＢ２１２０６６ シス−［３−（３,４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−３−シアノシク ロヘキサン−１−カルボン酸］メチル；,ＳＢ シス−［３−シアノ−３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェ ニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］；,ＳＢ２１０９８４ シス−［３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ ル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］；ＳＢ２１２５１０ シス−［３−シアノ−３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェ ニル）シクロヘキサン−１−カルボキシアミド］；ＳＢ２１１５２９ シス−［３−シアノ−３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェ ニル）シクロヘキサン−１−Ｎ−メチルカルボキシアミド］；ＳＢ２１３０２１ シス−［３−シアノ−３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェ ニル）シクロヘキサン−１−Ｎ,Ｎ−ジメチルカルボキシアミド］；ＳＢ２１２ ６９７ シス−［３−シアノ−３−(３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェ ニル)シクロヘキサン−１−｛Ｎ−(４−ブロモベンジル)カルボキシアミド｝］ ；ＳＢ２１２６９８ シス−［３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ ル）シクロヘキサン−１−カルボキシアミド］；ＳＢ２１４２３６ シス−［３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−１, ３−ジシアノ−シクロヘキサン］；ＳＢ２１２１８８ シス−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）− １,３−ジシアノシクロヘキサン］；ＳＢ２１３８３２ シス−｛３−シアノ−３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェ ニル）−１−（３−メチル［１,２,４］オキサジアゾール−５−イル）シクロヘ キサン｝；ＳＢ２１３８２６ シス−｛３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ ル）−１−（３−メチル［１,２,４］オキサジアゾール−５−イル）シクロヘキ サン｝；ＳＢ２１４２４３ トランス−［３−シアノ−３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシ フェニル）−シクロヘキサン−１−カルボキシレート］；ＳＢ２１３６７７ トランス−［３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフ ェニル）−シクロヘキサン−１−カルボキシレート］；ＳＢ２１３９５１ トランス−［３−シアノ−３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシ フェニル）−シクロヘキサン−１−カルボン酸］；ＳＢ２１３７３１ トランス−［３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフ ェニル）−シクロヘキサン−１−カルボン酸］；,ＳＢ２１３９２１ トランス−［３−シアノ−３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシ フェニル）シクロヘキサン−１−カルボキシアミド］；ＳＢ２１３８３５ トランス−［３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフ ェニル）シクロヘキサン−１−カルボキシアミド］；ＳＢ２１３９２１ トランス−［３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）− １,３−ジシアノシクロヘキサン］；ＳＢ２１３９２０ トランス−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１ ,３−ジシアノシクロヘキサン］；ＳＢ２１４２４１；および、 トランス−｛３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシフェニル）−１− （３−メチル［１,２,４］オキサジアゾール−５−イル）シクロヘキサン｝；, ＳＢ２１４２４２ ３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シク ロヘクス−１−エン−１−カルボン酸メチル ５−シアノ−５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シク ロヘクス−１−エン−１−カルボン酸メチル ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘクス−１ −エン−１,３−ジカルボニトリル；ならびに、 ５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘクス−１ −エン−１,５−ジカルボニトリル である。 式（Ｉ）のいくつかの化合物は、ラセミ体および光学的に活性な形態の両方で 存在しうる。いくつかのものは、別々の物理的および生物学的特性を有する別々 のジアステレオマー形態としても存在しうる。これらの化合物のすべてが本発明 の範囲内であると考えられる。それゆえ、本発明のもう１つの態様は、ラセミ化 合物、単一のエナンチオマー形態、単一のジアステレオマー形態、またはその混 合物のいずれかの投与である。 シスおよびトランスという用語は、シクロヘキサン環のＣ−３位のＲ₃基に対 するＣ−１位における立体化学を意味する。 用語「Ｃ_1〜3アルキル］、「Ｃ_1〜4アルキル」、「Ｃ_1〜6アルキル」または「 アルキル」は、鎖長が限定されない場合には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、 イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル等をはじ めとする１ないし１０個の炭素の直鎖または分枝鎖基の両方を包含するが、これ らに限らない。「アルケニル」は、鎖長が限定されない場合には、ビニル、１− プロペニル、２−プロペニル、２−プロピニルまたは３−メチル−２−プロペニ ルをはじめとする１〜６個の炭素の長さの直鎖および分枝鎖基の両方を包含する が、これらに限らない。「シクロアルキル」または「シクロアルキルアルキル」 は、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルまたはシクロヘキ シルのごとき３〜７個の炭素原子の基を包含する。「アリール」または「アラル キル」は、断らない限り、フェニル、ベンジル、フェネチルまたはナフチルのご とき６ないし１０個の炭素原子の芳香族環または環システムを意味する。好まし くは、アリールは単環式、すなわち、フェニルである。アルキル鎖は、１ないし ４個の 炭素原子の直鎖または分枝鎖両方の基を包含する。本明細書に用いる「ヘテロア リール」は、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ポリミジ ル、ピラゾリル、ピロリル、フラニルまたはチエニルのごとき、１個またはそれ 以上のヘテロ原子を含む芳香族環システムを意味する。本明細書に用いる「ハロ 」は、すべてのハロゲン、すなわち、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを 意味する。 「ＩＬ−１産生の阻害」または「ＴＮＦ産生の阻害」なる語句は： ａ）ヒトにおいて、単球もしくはマクロファージ（これらに限定しない）をは じめとするすべての細胞によるインビボでのＩＬ−１放出の阻害により、インビ ボでの過剰なＩＬ−１またはＴＨＦのレベルそれぞれを正常レベルもしくは正常 レベル以下に低下させること； ｂ）ヒトにおいて、インビボでの過剰なＩＬ−１またはＴＨＦのレベルそれぞ れを正常レベルもしくは正常レベル以下に低下させる、翻訳もしくは転写レベル での負の調節；あるいは ｃ）翻訳前にＩＬ−１またはＴＮＦの直接合成を阻害することによりレベルを 低下させる負の調節 を意味する。 「ＴＮＦにより伝達される疾患または病状」は、ＴＮＦ自体の産生、またはＴ ＮＦがＩＬ−１もしくはＩＬ−６のごとき（これらに限定しない）他のサイトカ インを放出させることのいずれかにより、ＴＮＦが役割を果たすいずれかのおよ びすべての症状を意味する。それゆえ、例えばＩＬ−１が主な要因であり、その 産生もしくは作用がＴＮＦに応答して行われ分泌される病状は、ＴＮＦにより伝 達される病状と考えられよう。ＴＮＦ−β（リンホトキシンとしても知られる） はＴＮＦ−α（カケクチンとしても知られる）と構造的に密接な相同性を有し、 それぞれが同様の生物学的応答を誘導し同じ細胞受容体に結合するので、ＴＮＦ −αおよびＴＮＦ−βはともに本発明化合物により阻害され、よって、本明細書 では、特に断らない限り、ひとまとめにして「ＴＮＦ」という。好ましくは、Ｔ ＮＦ−αが阻害される。 「サイトカイン」は、細胞機能に影響するすべての分泌ペプチドを意味し、免 疫、炎症または増結応答における細胞間の相互作用を変化させる分子である。サ イトカインは、どの細胞がそれを産生するかに関係なく、モノカインおよびリン ホカインを包含するが、これらに限定しない。例えば、一般的には、モノカイン は、マクロファージおよび／または単球のごとき単核細胞により産生され分泌さ れるといわれているが、天然のキラー細胞、線維芽細胞、好塩基球、好中球、内 皮細胞、脳アストログリア、骨髄幹細胞、上皮角質細胞およびＢリンパ球のごと き多くの他の細胞がモノカインを産生する。一般的に、リンホカインはリンパ球 細胞により産生されるといわれている。本発明サイトカインの例は、インターロ イキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン６（ＩＬ−６）、インターロイキン ８（ＩＬ−８）、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）および腫瘍壊死因子− ベータ（ＴＮＦ−β）を包含するが、これらに限定しない。 ＨＩＶ感染したヒトの治療に使用する本発明により阻害されるサイトカインは 、（ａ）Ｔ細胞の活性化ならびに／もしくは活性化Ｔ細胞により伝達されるＨＩ Ｖ遺伝子の発現ならびに／もしくは複製の開始ならびに／もしくは維持、および ／または（ｂ）悪液質もしくは筋肉の退化のごときすべてのサイトカインにより 伝達される障害に関係した問題に関連しているものである。好ましくは、このサ イトカインはＴＮＦ−αである。 すべての式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、阻害を必要とするヒトを含む哺乳 動物におけるマクロファージ、単球またはマクロファージならびに単球によるＴ ＮＦ産生の阻害方法において有用である。すべての式（Ｉ）の化合物は、ＰＤＥ ＩＶの酵素活性もしくは触媒活性の阻害もしくは伝達方法、およびそれにより伝 達される症状の治療において有用である。 合成方法 式（Ｉ）の化合物の合成は、下記実施例に概説された方法にしたがって、当業 者により行われうる。例えば、式（２）： ［式中、ｍ'が０、１もしくは２である場合には、ＸまたはＸ₃はＢｒ、Ｉ、ＮＯ₂ 、アミノもしくはＳ(Ｏ)_m'Ｒ₂以外であり、Ｒ₁は式（Ｉ）に関して定義された Ｒ₁であるかまたはＲ₁に変換可能な基であり、Ｘ、Ｘ₂およびＸ₃は式（Ｉ）に関 して定義されたＸ、Ｘ₂およびＸ₃であるかまたはＸ、Ｘ₂およびＸ₃に変換可能な 基であり、Ｒ₃は式（Ｉ）に関して定義されたＲ₃であるかまたはＲ₃に変換可能 な基であり、Ｒ₁₆はアルキル、フェニルまたはベンジル基を意味する］ で示される化合物を、ジクロロメタンのごとき適当な溶媒中、束縛されたアミン 塩基のごとき適当な塩基の存在下で、例えば無水トリフルオロメタンスルホン酸 と反応させて式（３）： ［式中、ｍ'が０、１もしくは２である場合には、ＸまたはＸ₃はＢｒ、Ｉ、ＮＯ₂ 、アミノもしくはＳ(Ｏ)_m'Ｒ₂以外であり、Ｒ₁は式（Ｉ）に関して定義された Ｒ₁であるかまたはＲ₁に変換可能な基であり、Ｘ、Ｘ₂およびＸ₃は式（Ｉ）に関 して定義されたＸ、Ｘ₂およびＸ₃であるかまたはＸ、Ｘ₂およびＸ₃に変換可能な 基であり、Ｒ₃は式（Ｉ）に関して定義されたＲ₃であるかまたはＲ₃に変換可能 な基であり、Ｒ₁₆はアルキル、フェニルまたはベンジル基を意味する］ で示される化合物を得る。適当な条件下でのパラジウムにより触媒されるかかる 式（３）の化合物の還元により、式（Ｉ）の化合物の部分集合である式（４）： ［式中、ｍ'が０、１もしくは２である場合には、ＸまたはＸ₃はＢｒ、Ｉ、ＮＯ₂ 、アミノもしくはＳ(Ｏ)_m'Ｒ₂以外であり、Ｒ₁は式（Ｉ）に関して定義された Ｒ₁であるかまたはＲ₁に変換可能な基であり、Ｘ、Ｘ₂およびＸ₃は式（Ｉ）に関 して定義されたＸ、Ｘ₂およびＸ₃であるかまたはＸ、Ｘ₂およびＸ₃に変換可能な 基であり、Ｒ₃は式（Ｉ）に関して定義されたＲ₃であるかまたはＲ₃に変換可能 な基であり、Ｒ₁₆はアルキル、フェニルまたはベンジル基を意味する］ で示される化合物が得られる。当該分野においてよく知られた標準的方法によっ て［必要ならば、適切な操作（保護／脱保護）を化学的に感受性のあるすべての 官能基に対して行って］、ｍ'が０、１もしくは２である場合には、ＸまたはＸ₃ がＢｒ、Ｉ、ＮＯ₂、アミノもしくはＳ(Ｏ)_m'Ｒ₂以外であり、二重結合が存在し 、ＺがＣＯＯＲ₁₆である式（Ｉ）のかかる化合物を、ｍ'が０、１もしくは２で ある場合には、ＸまたはＸ₃がＢｒ、Ｉ、ＮＯ₂、アミノもしくはＳ(Ｏ)_m'Ｒ₂以 外であり、二重結合が存在する他の式（Ｉ）の化合物に変換して対応するエステ ル、アミド、ニトリル、オキサゾリジノン等、ｍ'が０、１もしくは２である場 合にはＸまたはＸ₃がＢｒ、Ｉ、ＮＯ₂、アミノもしくはＳ(Ｏ)_m'Ｒ₂以外であり 二重結合が存在する式（Ｉ）の化合物のＺ基を得ることができる。次いで、別法 として、式中、ｍ'が０、１もしくは２である場合には、ＸまたはＸ₃がＢｒ、Ｉ 、ＮＯ₂、アミノもしくはＳ(Ｏ)_m'Ｒ₂以外であり、Ｒ₁が式（Ｉ）に関して定義 されたＲ₁であるかまたはＲ₁に変換可能な基であり、Ｘ、Ｘ₂およびＸ₃が式（Ｉ ）に関して定義されたＸ、Ｘ₂およびＸ₃であるかまたはＸ、Ｘ₂およびＸ₃に変換 可能な基であり、Ｒ₃が式（Ｉ）に関して定義されたＲ₃であるかまたはＲ₃に変 換可能な基であり、Ｒ₁₆がアルキル、フェニルまたはベンジル基である式（Ｉ） のかかる化合物を、例えば触媒による水素化により還元して、ｍ'が０、１もし くは２である場合には、ＸまたはＸ₃がＢｒ、Ｉ、ＮＯ₂、アミノもしくはＳ(Ｏ)_m 'Ｒ₂以外であり、二重結合が存在しない式（Ｉ）の化合物としてもよい。ｍ'が ０、１もしくは２である場合には、ＸまたはＸ₃がＢｒ、Ｉ、ＮＯ₂、アミノもし くはＳ(Ｏ)_m'Ｒ₂以外であり、二重結合が存在せず、Ｒ₁が式（Ｉ）に関して定義 されたＲ₁であるかまたはＲ₁に変換可能な基であり、Ｘ、Ｘ₂およびＸ₃が 式（Ｉ）に関して定義されたＸ、Ｘ₂およびＸ₃であるかまたはＸ、Ｘ₂およびＸ₃ に変換可能な基であり、Ｒ₃が式（Ｉ）に関して定義されたＲ₃であるかまたはＲ₃ に変換可能な基であり、Ｒ₁₆がアルキル、フェニルまたはベンジル基である式 （Ｉ）のかかる化合物のＺ基の他のＺ基への機能変換を、当該分野においてよく 知られた標準的方法［必要ならば、適切な操作（保護／脱保護）を化学的に感受 性のあるすべての官能基に対して行って］により行うことができる。例えば、Ｒ₃ が例えばＣ（＝Ｚ'）Ｈである式（Ｉ）のいくつかの化合物の合成は、＝Ｚ'が ジメチルアセタールまたはジオキソランのごときアルデヒド保護基である式(２) の化合物から類似の様式で進行し、次いで、当業者に知られた標準的方法による アルデヒド脱保護および続きの操作を行って式（Ｉ）の残りの化合物を得る。同 様に、ｍ'が０、１もしくは２である場合には、ＸまたはＸ₃がＢｒ、Ｉ、ＮＯ₂ 、アミノもしくはＳ(Ｏ)_m'Ｒ₂以外であり、二重結合が存在せず、Ｒ₁が式（Ｉ） に関して定義されたＲ₁であるかまたはＲ₁に変換可能な基であり、Ｘ、Ｘ₂およ びＸ₃が式（Ｉ）に関して定義されたＸ、Ｘ₂およびＸ₃であるかまたはＸ、Ｘ₂お よびＸ₃に変換可能な基であり、Ｒ₃が式（Ｉ）に関して定義されたＲ₃であるか またはＲ₃に変換可能な基であり、Ｒ₁₆がアルキル、フェニルまたはベンジル基 であり、Ｒ₃とＺ基がシスである式（Ｉ）の化合物の、Ｒ₃とＺ基がトランスであ る異性体への異性体化を、反応力学的または熱力学的な脱プロトン化条件下で、 当該分野においてよく知られた標準的方法［必要ならば、適切な操作（保護／脱 保護）を化学的に感受性のあるすべての官能基に対して行って］により行うこと ができる。 別法として、ｍ'が０、１もしくは２である場合には、ＸまたはＸ₃がＢｒ、Ｉ 、ＮＯ₂、アミノもしくはＳ(Ｏ)_m'Ｒ₂以外である式（Ｉ）の化合物を、上記と同 様の反応順序ではあるが、式（５）： ［式中、ｍ'が０、１もしくは２である場合には、ＸまたはＸ₃はＢｒ、Ｉ、ＮＯ₂ 、アミノもしくはＳ(Ｏ)_m'Ｒ₂以外であり、Ｒ₁は式（Ｉ）に関して定義された Ｒ₁であるかまたはＲ₁に変換可能な基であり、Ｘ、Ｘ₂およびＸ₃は式（Ｉ）に関 して定義されたＸ、Ｘ₂およびＸ₃であるかまたはＸ、Ｘ₂およびＸ₃に変換可能な 基であり、Ｒ₃は式（Ｉ）に関して定義されたＲ₃であるかまたはＲ₃に変換可能 な基であり、Ｚは式（Ｉ）に関して定義されたＺであるかまたはＺに変換可能な 基を意味する］ で示される化合物から出発することにより合成してもよい。 記載しなかった式（Ｉ）の残りの化合物のすべてものを、以下のａ）〜ｄ）か らなる明細書に開示された同様の方法により、必要ならば適切な操作（保護／脱 保護）を化学的に感受性のあるすべての官能基に対して行って合成することがで きる。 ａ）アミン官能基から保護基を除去することにより得られるＸまたはＸ₃がＮ Ｈ₂である化合物をホルミル化することにより、ＸまたはＸ₃がホルミルアミンで ある式（Ｉ）の化合物を最終工程において得てもよい。かかる保護基は当業者に よく知られている。グリーン,ティー（Greene,T.）およびウッツ,ピー・ジー・ エム（Wuts,P.G.M.）,プロテクティング・グループス・イン・オーガニック・シ ンセシス（Protecting Groups in Organic Synthesis）第２版,ジョン・ウィリ ー・アンド・サンズ,ニューヨーク（John Wiley and Sons,NewYork）（１９９１ 年）参照。 ｂ）ＸまたはＸ₃がＢｒ、ＩまたはＳＲ₂である式（Ｉ）の化合物を、同様に保 護されたアミンから、アミンのジアゾ化およびジアゾニウム置換により得てもよ い。 ｃ）ＸまたはＸ₃がＮＯ₂である式（Ｉ）の化合物を、同様に保護されたアミン から、アミンをニトロ基に酸化することにより得てもよい。 ｄ）まず、酸化されていない他のすべての酸化可能な基を保護し、次いで、当 業者によく知られた条件下でＳＲ₂部分を酸化し、次いで、先に保護しておいた 基を脱保護することにより、ｍ'が１または２である場合にＹがＳ(Ｏ)ｍ'である 式（Ｉ）の化合物を、ＹがＳである式（Ｉ）の化合物から合成してもよい。 ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ９３／０２２３０、およびその先の出願であるＰＣＴ ／ＵＳ９３／０１０４６、１９９２年１０月３０日出願のＵＳＳＮ０７／９６８ ８０６ならびに１９９２年４月２日出願のＵＳＳＮ０７／８６２１１４に記載さ れた同時係属出願；および１９９３年３月１２日出願のＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ ９３／１０３２５ならびに優先権を主張されているその先のケースに記載された 方法により、式（２）および（５）の化合物を順に合成してもよい。 別法として、式（６）： ［式中、Ｒ₁は式（Ｉ）に関して定義されたＲ₁であるかまたはＲ₁に変換可能な 基であり、Ｘ、Ｘ₂およびＸ₃は式（Ｉ）に関して定義されたＸ、Ｘ₂およびＸ₃で あるかまたはＸ、Ｘ₂およびＸ₃に変換可能な基であり、Ｒ₂およびＲ₃は式（Ｉ） に関して定義されたＲ₂およびＲ₃であるかまたはＲ₂およびＲ₃に変換可能な基で あり、ここに、Ｍ'が０、１または２でありＲ３がＣ(＝Ｚ')Ｈである場合にＸま たはＸ₃はＢｒ、Ｉ、ＮＯ₂、アミノ、もしくはＳ(Ｏ)ｍ'Ｒ₂以外である］ で示される化合物を、反応性のない溶媒中で適当な塩基と反応させ、次いで、Ｌ が脱離基であるＬＳ(Ｏ)₂ＣＦ₃のごとき適当なアシル化剤と反応させて式(７)： ［式中、ＺはＳ(Ｏ)₂ＣＦ₃でありＲ₃はＣ(＝Ｚ')Ｈ以外］ で示される化合物を得る。次いで、式（７）のかかる化合物の金属触媒カルボキ シメチル化により、ＺがＣＯＯＲ₁₆である式（Ｉ）の化合物を得、これを上記の ごとく式（Ｉ）の他の化合物に変換してもよい。Ｒ₃がＣ(＝Ｚ')Ｈである式（Ｉ ）のかかる化合物の合成は、＝Ｚ'がジメチルアセタールまたはジオキサンのご ときアルデヒド保護基である式（６）の化合物から、類似の様式で進行し、次い で、反応順序の最後においてアルデヒドへの脱保護を行い、当業者に知られた標 準的方法による引き続きの操作を行って、Ｚ'がＯ以外の式（Ｉ）の残りの化合 物を得る。 １９９３年１０月１日出願の同時係属出願ＵＳＳＮ０８／１３０２１５（Ｐ５ ０１９９）記載の方法により式（６）の化合物を順に合成してもよい。 式（Ｉ）の化合物が、別々の物理的および生物学的特性を有する２種の別々の ジアステレオマー形態で存在してもよいことが認識されよう。かかる異性体を標 準的なクロマトグラフィー法により分離してもよい。 以下の実施例および方法は、いかにして本発明を実施し、利用するのかを説明 するために提供される。これらの材料は本発明を何ら限定するものではなく、発 明者が有する権利を決定するために本明細書添付の請求の範囲を参照されたい。 実施例 実施例１ ５−シアノ−５−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）シク ロヘクス−１−エン−１−カルボン酸メチル,ＳＢ２１２１７９の合成 経路Ａ １ａ） ５−シアノ−５−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェ ニル）−２−（トリフルオロメチルスルホナート）−シクロヘクス−１−エン− １−カルボン酸メチル 室温かつアルゴン下のジクロロメタン（１６５ミリリットル（以下ｍＬ））中 の２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（１０.３グラム(以下ｇ) ，５０.２ミリモル（以下ｍｍｏｌ））および無水トリフルオロメタンスルホン 酸（７.０７ｍＬ,４１.８ｍｍｏｌ）からなる溶液に、ジクロロメタン（１６０ ｍＬ）中の２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキ シ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン（１２ｇ,３３.６ｍｍｏ ｌ）の溶液を０.５時間（以下ｈ）かけて添加した。得られた混合物を一晩撹拌 し、次いで、半分の体積まで濃縮した。エーテルを添加し、濾過により塩を除去 し、濾液を減圧濃縮した。３：１ ヘキサン／酢酸エチルで溶離するフラッシュ クロマトグラフィーによる精製により黄色油状物質（１４.７ｇ,８９％）を得た 。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ７.０（ｄｄ,Ｊ＝８.５および２Ｈ ｚ,１Ｈ）,６.９５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）,６.９０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１ Ｈ），３.８５（ｍ,８Ｈ），３.１０（ＡＢシステム,Ｊ＝１５Ｈｚ,２Ｈ），２. ８８（ｍ,１Ｈ），２.５６（ｍ,１Ｈ），２.３３（ｍ,１Ｈ），１.３５（ｍ,１ Ｈ），０.６７（ｄｔ,Ｊ＝７および７Ｈｚ,２Ｈ）。 １ｂ） ５−シアノ−５−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェ ニル）シクロヘクス−１−エン−１−カルボン酸メチル Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１.５ｍＬ）中の５−シアノ−５−（３−シク ロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチルスル ホナート）−シクロヘクス−１−エン−１−カルボン酸メチル（０.３４ｇ,０. ６９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７.２ｍｇ,０.０３ｍｍｏｌ）、酢 酸パラジウム（３ｍｇ,０.０１３ｍｍｏｌ）およびトリブチルアミン（０.４９ ｍＬ,２.０６ｍｍｏｌ）の混合物に、ギ酸（０.０５４ｍＬ,１.３７ｍｍｏｌ） を滴下した。得られた混合物をアルゴン下、６０℃で１ｈ加熱した。混合物を２ Ｎ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を２Ｎ塩酸で２回洗浄 し、次いで、重炭酸ナトリウムで１回洗浄し、さらにブラインで１回洗浄し、蒸 発させた。４：１ ヘキサン／酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフ ィーによる精製により油状物質を得た。元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₃ＮＯ₄・３／４Ｈ₂Ｏ として）計算値：Ｃ ６７.６８,Ｈ ６.９６,Ｎ ３.９５；実測値：Ｃ ６７. ５０,Ｈ ６.７８,Ｎ ３.８０。 経路Ｂ： １ｃ） ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘ クス−２−エン−１−オン ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２.５Ｍ,１５.５ｍＬ,３８.９ｍｍｏｌ）を 、アルゴン下の−７８℃の乾テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の３−シクロ ペンチルオキシ−４−メトキシブロモベンゼン（１０ｇ,３７ｍｍｏｌ）の溶液 に３０分かけて滴下した。１.５時間後、溶液を、アルゴン下の０℃の乾テトラ ヒドロフラン（５０ｍＬ）中の３−メトキシシクロヘクス−２−エノン（４.６ ２ｇ,３７.４ｍｍｏｌ,ピアーソン,エイ・ジェイ（Pearson,A.J.）、リチャーズ ,アイ・シー（Richards,I.C.）、ガードナー,ディー・ブイ（Gardner,D.V.）,ジ ャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.）１９８４年,第４ ９巻,３８８７〜３８９１頁のごとく調製）の溶液中に導入した。室温に２時間 置いた後、エーテルおよび水の混合物を添加し、水層をエーテルで２回以上抽出 し、合わせた抽出物を水、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム ）し、蒸発させた。エーテル／ヘキサンからうすく灰色がかった白色固体（７. ３３ｇ,６８％）を得た。１：３ 酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュ クロマトグラフィーにより母液のさらなる精製をした後、エーテル／ヘキサンか ら白色固体（１.５９ｇ,７％）を得た。融点８９〜９０℃；元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₂₂ Ｏ₃・１／８Ｈ₂Ｏとして）計算値：Ｃ ７４.９１,Ｈ ７.７７；実測値：Ｃ ７４.９６,Ｈ ７.７６。 １ｄ） ３−シアノ−３−（シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル） シクロヘキサン−１−オン 室温のアルゴン下の乾トルエン（４５ｍＬ）中の３−（３−シクロペンチルオ キシ−４−メトキシフェニル）シクロヘクス−２−エン−１−オン（１.４６ｇ, ５.１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルアルミニウムシアニド（トルエン中１.０ Ｍ溶液,１５.５ｍＬ,１５.５ｍｍｏｌ）。６時間後、水酸化ナトリウム（２Ｎ, ７５ｍＬ,１５０ｍｍｏｌ）で反応を注意深く停止し、塩化メチレンで３回抽出 し、抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させた。１：４酢酸エチル／ヘ キサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、うす黄色固体（１.２ ０ｇ,７５％）を得た。融点１１０〜１１１℃。 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₃ＮＯ₃・１／８Ｈ₂Ｏとして）計算値：Ｃ ７２.３０,Ｈ ７ .４２,Ｎ ４.４４；実測値：Ｃ ７２.２４,Ｈ ７.４５,Ｎ ４.５８。 １ｅ） ３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ ル）シクロヘクス−１−エン−１−カルボン酸メチルおよび５−シアノ−５−（ ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘクス−１−エン− １−カルボン酸メチル メタノール（３００ｍＬ）中の３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ −４−メトキシフェニル）−シクロヘクス−１−エン−１−イル−トリフルオロ メタンスルホンアミドおよび５−シアノ−５−（３−シクロペンチルオキシ−４ −メトキシフェニル）−シクロヘクス−１−エン−１−イル−トリフルオロメタ ンスルホンアミド（１５.９ｇ,３５.７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン(１ .８７ｇ,７.１４ｍｍｏｌ)、酢酸パラジウム（４００ｍｇ,１.７９ｍｍｏｌ）お よびトリブチルアミン（２５.５ｍＬ,１０７ｍｍｏｌ）からなる混合物を一酸化 素で飽和し、次いで、一酸化炭素バルーン下で４日間撹拌した。溶媒を蒸発させ 、残渣を水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム） させ、蒸発させた。８５：１５ ヘキサン／酢酸エチルで溶離するフラッシュク ロマトグラフィーによる精製により白色のロウ状物質（６.２１ｇ,５１％,Ｒｆ ＝０.３６（２：８ 酢酸エチル／ヘキサン））を得た。さらに異性体：３−シ アノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘクス −１−エン−１−カルボン酸メチルも、無色油状物質として単離した（５.０１g ,３９％,Ｒｆ＝０.４３（２：８ 酢酸エチル：ヘキサン））。 １ｆ） シス−［３−シアノ−３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ −４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］ メタノール（５０ｍＬ）中の５−シアノ−５−（３−シクロペンチルオキシ− ４−メトキシフェニル）−シクロヘクス−１−エン−１−カルボン酸メチル（６ .２１ｇ,１７.５ｍｍｏｌ）の溶液に、活性炭上１０％パラジウム（０.６０ｇ） を添加し、得られた混合物を５０ｐｓｉで５時間水素化した。混合物をセラ イト^Rのパッドで濾過し、固体をジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧濃縮した 。８５：１５ ヘキサン：酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィー による精製によりシス−［３−シアノ−３−シアノ−３−（３−シクロペンチル オキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］を無色油状 物質として得た（５.６０ｇ,９０％）。 別法として、メタノール（１０ｍＬ）中の３−シアノ−３−（３−シクロペン チルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘクス−１−エン−１−カルボン酸 メチル（０.１０ｇ,０.２８ｍｍｏｌ）の溶液に、活性炭上１０％パラジウム(０ .０５ｇ)を添加し、得られた混合物を５０ｐｓｉで６時間水素化した。混合物を セライト^Rのパッドで濾過し、固体をジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧濃縮 した。９：１ ヘキサン：酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィー による精製によりシス−［３−シアノ−３−シアノ−３−（３−シクロペンチル オキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］を無色油状 物質として得た（０.０４ｇ,４３％）。さらに反応しなかった出発物質も単離し た（０.０４ｇ,４２％）。 実施例２ ５−シアノ−５−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）シク ロヘクス−１−エン−１−カルボン酸エチル,ＳＢの合成 ２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４− メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オンのかわりに２−カルボエトキシ− ４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）シク ロヘキサン−１−オンを用いる以外は、実施例１（ａ）〜１（ｂ）の方法にした がって、標記化合物を油状物質として合成した（０.５７ｇ,９５％）。 実施例３ ５−シアノ−５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロ ヘクス−１−エン−１−カルボン酸メチル,ＳＢ２１１５７２の合成 ２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４− メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オンのかわりに２−カルボメトキシ− ４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロ ヘキサン−１−オンを用いる以外は、実施例１（ａ）〜１（ｂ）の方法にしたが って、標記化合物を白色固体として合成した（０.２３ｇ,５４％）。融点６８〜 ７１℃。元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₂₅ＮＯ₄・１／２Ｈ₂Ｏとして）計算値：Ｃ ６９.４ ０,Ｈ ６.９３,Ｎ ３.８５；実測値：Ｃ ６９.４８,Ｈ ７.３３,Ｎ ３.６ ９。 実施例４ ５−（３,４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−５−シアノシクロヘクス− １−エン−１−カルボン酸メチル,ＳＢの合成 ２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４− メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オンのかわりに２−カルボメトキシ− ４−（３,４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノシクロヘキサン −１−オンを用いる以外は、実施例１（ａ）〜１（ｂ）の方法にしたがって、標 記化合物を合成した（０.１０ｇ,５１％）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣ ｌ₃）δ７.４１（ｄｄ,Ｊ＝８.５および２Ｈｚ,１Ｈ），７.３８（ｄ,Ｊ＝２Ｈ ｚ,１Ｈ），７.３２（ｄ,Ｊ＝８.５Ｈｚ,１Ｈ），７.１７（ｍ,１Ｈ），６.５６ （ｔ,Ｊ＝７３Ｈｚ,１Ｈ），６.５５（ｔ,Ｊ＝７３Ｈｚ,１Ｈ），３.７８（ｓ, ３Ｈ），２.８６（ＡＢシステム,Ｊ＝１８Ｈｚ,２Ｈ），２.７０（ｍ,１Ｈ）， ２.５２（ｍ,１Ｈ），２.２４（ｍ,１Ｈ），２.０４（ｍ,１Ｈ）。 実施例５ シス−［３−シアノ−３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニ ル）−シクロヘキサン−１−カルボン酸］メチル,ＳＢ２１０６６７の合成 メタノール（１０ｍＬ）中の５−シアノ−５−(３−シクロプロピルメトキシ −４−メトキシフェニル)−シクロヘクス−１−エン−１−カルボン酸メチル(０ . ４ｇ,１.１７ｍｍｏｌ)の溶液に、活性炭上パラジウム（０.１５ｇ）を添加し、 得られた混合物を５０ｐｓｉで３時間水素化した。混合物をセライト^Rのパッド で濾過し、固体をジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。３：１のヘキ サン／酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により無 色油状物質（０.２７ｇ,６７％）を得た。元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₅ＮＯ₄として）計 算値：Ｃ ６９.９５,Ｈ ７.３４,Ｎ ４.０８；実測値：Ｃ ６９.７４,Ｈ ７.１７,Ｎ ４.０６． 実施例６ シス−［３−シアノ−３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニ ル）−シクロヘキサン−１−カルボン酸］エチル,ＳＢ２１１６００の合成 ５−シアノ−５−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）− シクロヘクス−１−エン−１−カルボン酸メチルのかわりに５−シアノ−５−（ ３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−シクロヘクス−１−エ ン−１−カルボン酸エチルを用いる以外は、実施例５の方法にしたがって、標記 化合物を合成した（０.４３ｇ,７５％）。元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₂₇ＮＯ₄・１／８Ｈ₂ Ｏとして）計算値：Ｃ ７０.１２,Ｈ ７.６４,Ｎ ３.８９；実測値：Ｃ ７ ０.１１,Ｈ ７.５８,Ｎ ４.２３。 実施例７ シス−［３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル ）シクロヘキサン−１−カルボン酸］メチル,ＳＢ２１２０６６の合成 ５−シアノ−５−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）− シクロヘクス−１−エン−１−カルボン酸メチルのかわりに５−シアノ−５−（ ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘクス−１−エン− １−カルボン酸メチルを用いる以外は、実施例５の方法にしたがい、標記化合物 を油状物質として合成した（０.１ｇ,６７％）。元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₂₇ＮＯ₄・１ ／２Ｈ₂Ｏとして）計算値：Ｃ ６８.８３,Ｈ ７.７０,Ｎ ３.８２；実測値： Ｃ ６８.８３,Ｈ ７.４９,Ｎ ３.６３。 実施例８ シス−［３−（３,４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−３−シアノシクロ ヘキサン−１−カルボン酸］メチル,ＳＢの合成 ５−シアノ−５−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）− シクロヘクス−１−エン−１−カルボン酸メチルのかわりに５−シアノ−５−（ ３,４−ビスジフルオロメトキシフェニル）シクロヘクス−１−エン−１−カル ボン酸メチルを用いる以外は、実施例５の方法にしたがい、標記化合物を合成し た。 実施例９ シス−［３−シアノ−３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニ ル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］の合成および１Ｒ,３Ｓ−ならびに１Ｓ, ３Ｒ−エナンチオマーの分離,ＳＢ２１０９８４ メタノール（５.８ｍＬ）中のシス−［３−シアノ−３−（３−シクロプロピ ルメトキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］メチル （０.２ｇ,０.５８ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３.４ｍＬ）中の水酸化カリウム（ ０１０９８ｇ,１.５ｍｍｏｌ）溶液を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹 拌し、次いで、酸性の水中に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。抽出物を乾燥（ 硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮した。５％メタノール／クロロホルムで溶離す るフラッシュクロマトグラフィーによる精製により泡状物質（０.１６ｇ,８４％ ）を得た。元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₃ＮＯ₄・１／８Ｈ₂Ｏとして）計算値：Ｃ ６８. ８１,Ｈ ７.０７,Ｎ ４.２２；実測値：Ｃ ６８.８１,Ｈ ７.１７,Ｎ ４. ２６。２１.２ｘ２５０ｍｍのＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラムを用いる調製用 ＨＰＬＣ条件を用いて、シス−［３−シアノ−３−（３−シクロプロピルメトキ シ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］のキラル分離を 行った。８５：１５：０.２ ヘキサン：イソプロパノール／水の移動相 を１０ｍＬ／分の流速で流し、０.１ｇ／１０ｍＬを室温で注入した。溶出物の 紫外部検出には２９４ｎｍを用いた。保持時間は、１Ｒ,３Ｓ−異性体について ２６.３分、１Ｓ,３Ｒ−異性体について３４.２分であった。 実施例１０ シス−［３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル ）シクロヘキサン−１−カルボン酸］，ＳＢ２１２５１０の合成 シス−［３−シアノ−３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェ ニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］メチルのかわりにシス−［３−シアノ −３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン− １−カルボン酸］メチルを用い、５：５：２ テトラヒドロフラン／メタノール ／水の溶媒混合物を用いる以外は、実施例９の方法にしたがい、標記化合物を白 色固体として得た（０.０２ｇ,７８％）。融点４８〜５０℃；元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₅ ＮＯ₄・５／４Ｈ₂Ｏとして）計算値：Ｃ ６６.０５,Ｈ ７.５５,Ｎ ３.８ ５；実測値：Ｃ ６５.９８,Ｈ ７.７１,Ｎ ４.２１。 実施例１１ シス−［３−シアノ−３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニ ル）シクロヘキサン−１−カルボキシアミド］，ＳＢ２１１５２９の合成 室温のアルゴン下の１,２−ジメトキシエタン（３.２ｍＬ）中のシス−［３− シアノ−３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−シクロ ヘキサン−１−カルボン酸］（０.１ｇ,０.３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモル ホリン（０.０４ｍＬ,０.３６ｍｍｏｌ）からなる溶液を、クロロギ酸イソブチ ル（０.０４５ｍＬ,０.３５ｍｍｏｌ）で処理した。１５分後、濃アンモニア水 （６滴）を添加し、混合物をさらに０.５時間撹拌した。混合物をジクロロメタ ンおよび５％重炭酸ナトリウム水溶液間に分配し、３回抽出し、有機抽出物を乾 燥（炭酸カリウム）し、溶媒を蒸発させた。５％メタノール／クロロホルムで溶 離するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、泡状物質（０.０５ｇ, ５１％）を得た。この物質を同様のスケールで行った反応生成物と一緒にし、再 クロマトグラフィーを行った。元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₃・１／２Ｈ₂Ｏとして ）計算値：Ｃ ６７.６３,Ｈ ７.４７,Ｎ ８.３０；実測値：Ｃ ６７.５９, Ｈ ７.２８,Ｎ ８.０４。 実施例１２ シス−［３−シアノ−３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニ ル）シクロヘキサン−１−Ｎ−メチルカルボキシアミド］，ＳＢ２１３０２１の 合成 アンモニア水のかわりに塩酸メチルアミンを用い、４倍過剰のＮ−メチルモル ホリンを用いる以外は、実施例１１の方法にしたがい、標記化合物を泡状物質と して合成した。元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₃・１／２Ｈ₂Ｏとして）計算値：Ｃ ６８.３５,Ｈ ７.７４,Ｎ ７.９７；実測値：Ｃ ６８.２７,Ｈ ７.７８,Ｎ ７.９１。 実施例１３ シス−［３−シアノ−３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニ ル）シクロヘキサン−１−Ｎ,Ｎ−ジメチルカルボキシアミド］ ＳＢ２１２６ ９７の合成 アンモニア水のかわりに塩酸ジメチルアミンを用いる以外は、実施例１１の方 法にしたがい、標記化合物を白色固体として合成した。融点１０５℃元素分析（ Ｃ₂₁Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₃・１／４Ｈ₂Ｏとして）計算値：Ｃ ６９.９８,Ｈ ７.９６,Ｎ ７.７６；実測値：Ｃ ６９.７２,Ｈ ７,７８,Ｎ ７.７４。 実施例１４ シス−［３−シアノ−３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニ ル）シクロヘキサン−１−｛Ｎ−（４−ブロモベンジル）カルボキシアミド｝］ ＳＢ２１２６９８の合成 アンモニア水のかわりに塩酸４−ブロモベンジルアミンを用い、４倍過剰のＮ −メチルモルホリンを用いる以外は、実施例１１の方法にしたがい、標記化合物 を泡状物質として合成した。融点１６２〜１６３℃；元素分析（Ｃ₂₆Ｈ₂₉ＢｒＮ₂ Ｏ₃・１／２Ｈ₂Ｏとして）計算値：Ｃ ６１.６６,Ｈ ５.９７,Ｎ ５.５３； 実測値：Ｃ ６１.６６,Ｈ ５.８９,Ｎ ５.５７。 実施例１５ シス−［３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル ）シクロヘキサン−１−カルボキシアミド］ ＳＢ２１４２３６の合成 シス−［３−シアノ−３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェ ニル）−シクロヘキサン−１−カルボン酸］のかわりにシス−［３−シアノ−３ −（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１− カルボン酸を用いる以外は、実施例１１の方法にしたがい、標記化合物を白色固 体として合成した（０.６ｇ,９８％）。融点 １４５〜１４６℃；元素分析（Ｃ₂₀ Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₃・１／８Ｈ₂Ｏとして）計算値：Ｃ ６９.６９,Ｈ ７.６８,Ｎ ８.１３；実測値：Ｃ ６９.５３,Ｈ ７.６４,Ｎ ８.０３。 実施例１６ シス−［３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−１,３ −ジシアノシクロヘキサン］ ＳＢ２１２１８８の合成 室温のアルゴン下のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のシス−［３−シアノ− ３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−シクロヘキサン −１−カルボキシアミド］（０.２９ｇ,０.８７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０. １５ｍＬ,１.８６ｍｍｏｌ）からなる溶液を、無水トリフルオロ酢酸（０.１３ ｍＬ,０.９２ｍｍｏｌ）で処理した。２.５時間撹拌した後、塩化アン モニウム飽和水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルおよび１０％塩酸間に分配し た。水層を３回抽出し、有機抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させた 。２：１ ヘキサン／酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによ る精製により固体（０.１９ｇ,７１％）を得た。融点１３８.５〜１３９℃；元 素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₂として）計算値：Ｃ ７３.５２,Ｈ ７.１４,Ｎ ９. ０３；実測値：Ｃ ７３.６３,Ｈ ７.１５,Ｎ ８.８４。 実施例１７ シス−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１,３− ジシアノシクロヘキサン］の合成 ＳＢ２１３８３２の合成 シス−［３−シアノ−３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェ ニル）−シクロヘキサン−１−カルボキシアミド］のかわりにシス−［３−シア ノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン −１−カルボキシアミド］を用いる以外は、実施例１６の方法にしたがい、標記 化合物を白色固体として得た（０.１８ｇ,７１％）。融点１１３〜１１５℃；元 素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₂として）計算値：Ｃ ７４.０５,Ｈ ７.４６,Ｎ ８. ６３；実測値：Ｃ ７３.９６,Ｈ ７.４２,Ｎ ８.６４。 実施例１８ シス−［３−シアノ−３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニ ル）−１−（３−メチル［１,２,４］オキサジアゾール−５−イル）シクロヘキ サン｝,ＳＢ２１３８２６の合成 Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（１.２ｍＬ）中のシス−［ ３−シアノ−３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）シク ロヘキサン−１−カルボキシアミド］（０.０９７ｇ,０.３０ｍｍｏｌ）の溶液 をアルゴン下で１１０℃で１時間加熱し、次いで、冷却し、溶媒を蒸発させた。 ジオキサン（１.２ｍＬ）、酢酸（１.２ｍＬ）、塩酸ヒドロキシルアミン（０. ０３ｇ,０.４２ｍｍｏｌ）および１０％水酸化ナトリウム（０.１８ｍＬ, ０.４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴン下で９０℃で２時間加熱した。 混合物を冷却し、水を添加し、混合物を塩化メチレンて３回抽出し、有機抽出物 を乾燥し（硫酸マグネシウム）蒸発させた。３５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離 するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により油状物質（０.０６ｇ,５５ ％）を得た。元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₃・１／４Ｈ₂Ｏとして）計算値：Ｃ ６ ７.８１,Ｈ ６.９１,Ｎ １１.３０；実測値：Ｃ ６７.７３,Ｈ ６.９８,Ｎ １１.１４。 実施例１９ シス−｛３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル ）−１−（３−メチル［１,２,４］−オキサジアゾール−５−イル）シクロヘキ サン｝ ＳＢ２１４２４３の合成 シス−［３−シアノ−３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェ ニル）シクロヘキサン−１−カルボキシアミド］のかわりにシス−［３−シアノ −３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メントキシフェニル）シクロヘキサン −１−カルボキシアミド］を用いること以外は、実施例１８の方法にしたがい、 標記化合物を無色油状物質（０.２９ｇ,６６％）として得た。元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₇ Ｎ₃Ｏ₃・１／２Ｈ₂Ｏとして）計算値：Ｃ ６７.６７,Ｈ ７.２３,Ｎ １０. ７６；実測値：Ｃ ６７.７２,Ｈ ６.９４,Ｎ １０.５２。 実施例２０ トランス−［３−シアノ−３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフ ェニル）−シクロヘキサン−１−カルボン酸］メチル,ＳＢ２１３６７７の合成 Ｎ−メチルピロリジノン（１０ｍＬ）中のシス−［３−シアノ−３−（３−シ クロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン 酸］メチル（０.８２ｇ,２.３９ｍｍｏｌ）の溶液を、シアン化ナトリウム（０. １２ｇ,２.５１ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴン下で９０℃で６時間加熱し た。混合物を冷却し、水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をエーテルで１回、酢酸 エチルで１回抽出し、合わせた抽出物を水洗し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、 蒸発させた。３：１ ヘキサン／酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラ フィーによる精製により油状物質（０.４１ｇ,５０％）を得た。元素分析（Ｃ₂₀ Ｈ₂₅ＮＯ₄・１／８Ｈ₂Ｏとして）計算値：Ｃ ６９.４９,Ｈ ７.３６,Ｎ ４. ０５；実測値：Ｃ ６９.４５,Ｈ ７.２０,Ｎ ４.１４。 実施例２１ トランス−［３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ ニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］メチル,ＳＢ２１３９５１の合成 シス−［３−シアノ−３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェ ニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］メチルのかわりにシス−［３−シアノ −３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン− １−カルボン酸］メチルを用いる以外は、実施例２０の方法にしたがい、標記化 合物を合成した（０.１９ｇ,４０％）。元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₂₇ＮＯ₄・３／４Ｈ₂Ｏ として）計算値：Ｃ ６７.９９,Ｈ ７.７４,Ｎ ３.７６；実測値：Ｃ ６８. ０７,Ｈ ７.５０,Ｎ ４.０９。 実施例２２ トランス−［３−シアノ−３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフ ェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］,ＳＢ２１３７３１の合成 シス−［３−シアノ−３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェ ニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］メチルのかわりにトランス−［３−シ アノ−３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキ サン−１−カルボン酸］メチルを用いる以外は、実施例９の方法にしたがい、標 記化合物（０.１７g,９０％）を合成した。元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₂ＮＯ₄・Ｎａとし て）計算値：Ｃ ６４.９５,Ｈ ６.３１,Ｎ ３.９９；実測値： Ｃ ６５.０１,Ｈ ６.５１,Ｎ ３.８５。 実施例２３ トランス−［３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ ニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］,ＳＢ２１３９２１の合成 シス−［３−シアノ−３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェ ニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］メチルのかわりにトランスシス−［３ −シアノ−３−（３−シクロシクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シ クロヘキサン−１−カルボン酸］メチルを用い、５：５：２ テトラヒドロフラ ン／メタノール／水の溶媒混合物を用いる以外は、実施例９の方法にしたがい、 標記化合物（０.０７５ｇ,８４％）を得た。元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₅ＮＯ₄・１／２ Ｈ₂Ｏとして）計算値：Ｃ ６８.１６,Ｈ ７.４４,Ｎ ３.９７；実測値：Ｃ ６７.８４,Ｈ ７.２３,Ｎ ４.１３。 実施例２４ トランス−［３−シアノ−３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフ ェニル）シクロヘキサン−１−カルボキシアミド］ ＳＢ２１３８３５の合成 アルゴン下の０℃のジクロロメタン（５.０ｍＬ）中のトランス−［３−シア ノ−３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサ ン−１−カルボン酸］（０.１９ｇ,０.５８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン （０.１０ｍＬ、０.７０ｍｍｏｌ）からなる溶液を、クロロギ酸イソブチル（０ .０８３ｍＬ,０.７０ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後、無水アンモニアを反応 混合物中に濃縮し、混合物をさらに０.５時間撹拌し、その間室温まで暖めた。 混合物を９５：５ ジクロロメタン／メタノールおよび５％炭酸ナトリウム間に 分配し、３回抽出し、有機抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を蒸発さ せた。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して白色固体（０.１４ｇ,７６％ ）を得た。融点１７４〜１７６℃；元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₃として）計算値： Ｃ ６９.４９,Ｈ ７.３７,Ｎ ８.５３；実測値：Ｃ ６９.９, Ｈ ７.３８,Ｎ ８.５９。 実施例２５ トランス−［３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ ニル）シクロヘキサン−１−カルボキシアミド］ ＳＢ２１３９２１の合成 シス−［３−シアノ−３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェ ニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］のかわりにトランス−［３−シアノ− ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１ −カルボン酸を用いる以外は、実施例１１の方法にしたがい、標記化合物を白色 固体として合成した（０.６５ｇ,９５％）。融点１５０〜１５１℃；元素分析（ Ｃ₂₀Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₃として）計算値：Ｃ ７０.１５,Ｈ ７.６５,Ｎ ８.１８；実 測値：Ｃ ６９.９０,Ｈ ７.６６,Ｎ ８.０４。 実施例２６ トランス−［３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−１ ,３−ジシアノシクロヘキサン］ ＳＢ２１３９２０の合成 シス−［３−シアノ−３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェ ニル）シクロヘキサン−１−カルボキシアミド］のかわりにトランス−［３−シ アノ−３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキ サン−１−カルボキシアミド］を用いる以外は、実施例１６の方法にしたがい、 標記化合物を合成した（０.１０ｇ,９２％）。元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₂として ）計算値：Ｃ ７３.５２,Ｈ ７.１６,Ｎ ９.０３；実測値：Ｃ ７３.３４, Ｈ ７.１６,Ｎ ９.０２。 実施例２７ トランス−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１ ,３−ジシアノシクロヘキサン］ ＳＢ２１４２４１の合成 シス−［３−シアノ−３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェ ニル）シクロヘキサン−１−カルボキシアミド］のかわりにトランス−［３−シ アノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサ ン−１−カルボキシアミド］を用いる以外は、実施例１６の方法にしたがい、標 記化合物を合成した（０.１６ｇ,６６％）。融点１１８〜１１９℃。元素分析（ Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₂・１／８Ｈ₂Ｏとして）計算値：Ｃ ７３.５３,Ｈ ７.４８,Ｎ ８.５８；実測値：Ｃ ７３.４７,Ｈ ７.４４,Ｎ ８.４６。 実施例２８ トランス−｛３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシフェニル）−１−（ ３−メチル［１ ,２,４］オキサジアゾール−５−イル）シクロヘキサン｝ＳＢ２ １４２４２の合成 シス−［３−シアノ−３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェ ニル）シクロヘキサン−１−カルボキシアミド］のかわりにトランス−［３−シ アノ−３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキ サン−１−カルボキシアミド］を用いる以外は、実施例１８の方法にしたがい、 標記化合物を無色油状物質（０.２１ｇ,７０％）として得た。 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₃・３／２Ｈ₂Ｏとして）計算値：Ｃ ６４.４９,Ｈ ７.０３,Ｎ １０.２９；実測値：Ｃ ６４.９８,Ｈ ６.７６,Ｎ ９.９０。 実施例２９ ５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘクス−１− エン−１ ,５−ジカルボニトリルの合成 室温のアルゴン下の乾トルエン（２ｍＬ）中の３−シアノ−３−（シクロペン チルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン（０.６３ｇ,２ .０ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（０.００６ｇ,０.１ｍｍｏｌ）およびシア ン化カリウム（０.００６ｇ,０.１ｍｍｏｌ）からなる懸濁液を、シアン化トリ メチルシリル（０.３２ｍＬ,２.４ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を２.５時間撹 拌した。ピリジン（４ｍＬ）およびオキシ塩化リン（０.５ｍＬ,５.０ｍｍｏｌ ）を添加し、溶液を４０時間還流した。氷で反応を不活性化し、反応物を塩化メ チレンで３回抽出し、抽出物を重炭酸ナトリウム、１０％塩酸、次いで、水で洗 浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を蒸発させた。１：４ 酢酸エチル／ ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによる精製によりうす黄色油 状物質（０.３ｇ,４２％）を得た。元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₂・３／８Ｈ₂Ｏと して）計算値：Ｃ ７２.９８,Ｈ ６.９７,Ｎ ８.５１；実測値：Ｃ ７２.８ ５,Ｈ ６.８０,Ｎ ８.５６；Ｒｆ＝０.１３（４：１ ヘキサン／酢酸エチル ）。 実施例３０ ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘクス−１− エン−１ ,３−ジカルボニトリルの合成 実施例２９の第２生成物として、標記化合物をうすく灰色がかった固体（０. １ｇ,１９％）として単離した。元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₂・１／４Ｈ₂Ｏとして ）計算値：Ｃ ７３.４８,Ｈ ６.９４,Ｎ ８.５７；実測値：Ｃ ７３.１９, Ｈ ６.７４,Ｎ ８.３４；Ｒｆ＝０.３２（４：１ ヘキサン／酢酸エチル）。 治療方法 ヒトおよび他の哺乳動物の治療のために式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許 容される塩を使用するために、通常は、医薬組成物のごとき標準的な製薬慣習に より処方する。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を、喘息、アレ ルギー性または炎症性疾患（これらに限定しない）のごときＰＤＥ ＩＶの阻害 により伝達されるヒトまたは他の哺乳動物におけるいかなる病状の予防的もしく は治療的処置のための医薬の製造にも用いることができる。式（Ｉ）の化合物を 、ヒトまたは他の哺乳動物におけるかかる疾患を治療するに十分な量として投与 する。 問題に関連した免疫不全もしくはサイトカインにより伝達される疾患を示す ＨＩＶに感染したヒトの治療およびモニター方法は、１９９０年１２月２７日の ハンナ（Hanna），ＷＯ９０／１５５３４に教示されている。一般的には、ＴＮ Ｆにより伝達される他の病状に関するＴＮＦ活性を式（Ｉ）の化合物により妨害 するのに有効であることが知られている治療規則から初期治療規則をコピーする ことができる。Ｔ細胞数ならびにＴ４／Ｔ８比および／または逆転写酵素もしく はウイルス蛋白のレベルのごときウイルス血症の測定について、および／または 悪液質もしくは筋肉の退化のごとき問題に関連したモノカインにより伝達される 疾患について、治療された個体は規則的にチェックされるであろう。通常の治療 規則に従って何の効果も得られない場合、投与するモノカイン活性阻害剤の量を 、例えば１週間につき５０％まで増加させる。 本発明医薬組成物は、有効かつ無毒の量の式（Ｉ）の化合物および医薬上許容 される担体もしくは希釈剤からなる。ＴＮＦ産生阻害活性を生じるに十分量の式 （Ｉ）の化合物をそれぞれ標準的な医薬担体と慣用的方法により混合することに より、慣用的な剤型として式（Ｉ）の化合物を投与する。これらの方法は、混合 、顆粒化および圧縮または適当な成分を溶解して所望標品を得ることを包含する 。 よって、固体担体を用いる場合には、標品を錠剤にすることができ、硬ゼラチ ンカプセル中に入れることができ、粉末もしくはペレット形態とすることができ 、あるいはトローチもしくは甘味入り錠剤の形態とすることができる。固体担体 の量は広範囲に変化されるであろうが、好ましくは、約２５ｍｇないし約１グラ ムであろう。液体担体を用いる場合には、標品をシロップ、懸濁液、軟ゼラチン カプセル、アンプルのごとき滅菌済み注射可能液体または非水液体懸濁液の形態 であろう。組成物がカプセル形態である場合、例えば、硬ゼラチンカプセル殻中 の上記担体を用いるような常用されるいかなるカプセル封入法であっても適当で ある。組成物が軟ゼラチンカプセル殻である場合、分散物または懸濁液を調製す るために使用されるいずれかの医薬担体は、水性ガム、セルロース、シリケート 、または油脂が考えられ、軟ゼラチンカプセル中に入れられる。一般的には、シ ロップ処方は、例えば、香料もしくは着色料を伴ったエタノール、グルセリン、 または水のごとき液体担体中の化合物または塩の懸濁液もしくは溶液からなるで あろ う。 経口投与のための毎日の投与規則は、適当には、約０.００１ｍｇ／ｋｇない し１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０.０１ｍｇ／ｋｇないし４０ｍｇ／ｋｇの 遊離塩基基準で計算された式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩であ る。活性成分を１日１回ないし６回、活性を示すに十分量投与する。 活性成分をそのまま投与することが可能であるが、医薬処方として提供するの が好ましい。局所投与には、活性成分は、０.００１重量％ないし１０重量％、 例えば、処方の１％ないし２％であってもよいが、処方の１０％程度であっても よいが、好ましくは、処方の５％を超えず、より好ましくは、処方の０.１ない し１％である。 本発明処方は、１種またはそれ以上の担体を伴った活性成分および所望により 他の何らかの治療成分からなる。担体は、処方の他の成分に適合し、投与された 者に有害でないという意味で「許容され」なければならない。 医薬上許容される担体もしくは希釈剤の形態および性質は、混合される活性成 分の量、ならびに他のよく知られた変数による。 これらの化合物が本発明にしたがって投与される場合、毒性効果は考えられな い。 有用性の実施例 実施例Ａ インビトロでのヒト・単球によるＴＮＦ産生に対する阻害効果 インビトロでのヒト・単球によるＴＮＦ産生に対する阻害効果を、１９９１年 ２月６日づけのバジャー（Badger）ら,ＥＰＯ出願公開０４１１７５４ Ａ２、 １９９０年１２月２７日のハンナ（Hanna）ら,ＷＯ９０／１５５３４に記載のプ ロトコールにより調べることができる。 実施例Ｂ エンドトキシンによるショックのついての２つのモデルを用いてインビボにお ける式（Ｉ）の化合物のＴＮＦ活性を調べた。これらのモデルに用いるプロトコ ールは１９９１年２月６日づけのバジャー（Badger）ら,ＥＰＯ出願公開０４１ １７５４ Ａ２、１９９０年１２月２７日のハンナ（Hanna）ら,ＷＯ９０／１５ ５３４に記載されている。 本明細書に例示された化合物は、エンドトキシンの注射により誘導されたＴＮ Ｆの血清レベルの減少に対する正の応答をインビボにおいてを示した。 実施例Ｃ ＰＤＥアイソザイムの単離 式（Ｉ）の化合物のホスホジエステラーゼ阻害活性および選択性を、５種の異 なるＰＤＥアイソザイムの一組を用いて調べることができる。異なるアイソザイ ムの源として使用する組織は以下のもの：１）ＰＤＥ Ｉｂ,ブタ・動脈；２） ＰＤＥ Ｉｃ,モルモット・心臓；３）ＰＤＥ ＩＩＩ,モルモット・心臓；４） ＰＤＥ ＩＶ,ヒト・単球；および５）ＰＤＥ Ｖ（「Ｉａ」とも呼ばれる）,イ ヌ・気管小枝である。標準的なクロマトグラフィー法［トーフィー（Torphy）お よびチェスリンスキー（Cieslinski），モレキュラー・ファーマコロジー（Mol. Pharmacol.）第３７巻,２０６〜２１４頁,１９９０年］を用いて、ＰＤＥ Ｉａ 、Ｉｂ、ＩｃおよびＩＩＩを部分精製する。アニオン交換、次いで、ヘパリン− セファロースクロマトグラフィー［トーフィー（Torphy）ら,ジャーナル・オブ ・バイロジカル・ケミストリー（J.Biol.Chem.）第２６７巻：１７９８〜１８０ ４頁,１９９２年］を用いることにより、ＰＤＥ ＩＶを精製して反応動力学的 に均一とする。 トーフィー（Torphy）およびチェスリンスキー（Cieslinski），モレキュラー ・ファーマコロジー（Mol.Pharmacol.）第３７巻,２０６〜２１４頁,１９９０年 に記載のごとくホスホジエステラーゼ活性をアッセイする。本明細書において式 （Ｉ）で示される実用的な実施例の化合物について、ナノモルないしμＭの範囲 の正のＩＣ₅₀が示された。 実施例Ｄ 選択されたＰＤＥ ＩＶ阻害剤の無処理組織におけるｃＡＭＰ蓄積を増加させ る能力を、多量のＰＤＥ ＩＶを含むことが示されているヒト・単球細胞系であ るＵ−９３７細胞を用いて評価する。無処理細胞におけるＰＤＥ ＩＶ阻害活性 を評価するために、未分化Ｕ−９３７細胞（反応試験管中約１０⁵個）を、種々 の濃度（０.０１〜１０００μＭ）のＰＤＥ阻害剤とともに１分間インキュベー ションし、さらに１μＭのプロスタグランジンＥ２とともに４分間インキュベー ションした。反応開始後５分で、１７.５％過塩素酸を添加することにより細胞 を溶解し、１Ｍ炭酸カリウムを添加することによりｐＨを中性にし、ｃＡＭＰ含 量をＲＩＡにより評価した。このアッセイに関する一般的プロトコールは、ブル ッカー（Brooker）ら,ラジオイミュノアッセイ・オブ・サイクリック・ＡＭＰ・ アンド・サイクリック・ＧＭＰ（Radioimmunoassay of cyclic AMP and cyclic GMP），（アドバ・サイクリック・ヌクレオチド・リサ（Adv.Cyclic Nucleotide Res.），第１０巻：１〜３３頁,１９７９年に記載されている。本明細書におい て式（Ｉ）で示される実用的な実施例の化合物は、上記アッセイにおいて、μＭ の範囲の正のＥＣ₅₀を示した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 261/08 9051−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 261/08 263/04 9051−4Ｃ 263/04 263/32 9051−4Ｃ 263/32 271/06 9051−4Ｃ 271/06 271/10 9051−4Ｃ 271/10 277/04 9283−4Ｃ 277/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｋ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ (72)発明者 クリステンセン，ジークフリート・ビー, ザ・フォース アメリカ合衆国ペンシルベニア州19103、 フィラデルフィア、レイス・ストリート 2216番 (72)発明者 フォースター，コーネリア・ジュッタ アメリカ合衆国ペンシルベニア州19020、 ベンサレム、ウィンザー・ドライブ2605番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： ［式中、Ｒ₁は−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＣ(Ｏ)Ｎ Ｒ₄(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＯ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆、または−(ＣＲ₄Ｒ₅)_rＲ₆ であり、ここに、アルキル部分は所望により１個またはそれ以上のハロゲンで置 換されていてもよく； ｍは０ないし２； ｎは１ないし４； ｒは０ないし６； Ｒ₄およびＲ₅は水素またはＣ_1〜2アルキルから独立して選択され； Ｒ₆は水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、ハロ置換アリール、アリール オキシＣ_1〜3アルキル、ハロ置換アリールオキシＣ_1〜3アルキル、インダニル、 インデニル、Ｃ_7〜11ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フラニル、 テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、テトラヒ ドロチオピラニル、チオピラニル、Ｃ_3〜6シクロアルキルまたは１個または２個 の不飽和結合を含むＣ_4〜6シクロアルキルであり、ここに、シクロアルキルおよ び複素環部分は所望により１個ないし３個のメチル基もしくは１個のエチル基で 置換されていてもよいが； ただし、 ａ）Ｒ₆がヒドロキシルの場合、ｍは２であるか； ｂ）Ｒ₆がヒドロキシルの場合、ｒは２ないし６であるか； ｃ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニルもしくは２−テトラヒドロチエニルである場合、ｍは１ま たは２であるか； ｄ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニルもしくは２−テトラヒドロチエニルである場合、ｒは１な いし６； ｅ）ｎが１でｍが０の場合、Ｒ₆は−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＯ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆においてＨ 以外 であることを条件とし； ＸはＹＲ₂、ハロゲン、ニトロ、ＮＲ₄Ｒ₅、またはホルミルアミン； ＹはＯまたはＳ(Ｏ)_m； ｍ'は０、１または２； Ｘ₂はＯまたはＮＲ₈； Ｘ₃は水素またはＸ； Ｘ₄は であり； Ｘ₅はＨ、Ｒ₉、ＯＲ₈、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)Ｒ₈、Ｃ(Ｏ)ＯＲ₈、Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₈、ま たはＮＲ₈Ｒ₈； Ｒ₂は独立して、所望により１個またはそれ以上のハロゲンにより置換されて いてもよい−ＣＨ₃または−ＣＨ₂ＣＨ₃であり； ｓは０ないし４； Ｒ₃は水素、ハロゲン、Ｃ_1〜4アルキル、ＣＨ₂ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＨ₂、ハロ 置換Ｃ_1〜4アルキル、−ＣＨ＝ＣＲ₈'Ｒ₈'、所望によりＲ₈'により置換されてい てもよいシクロプロピル、ＣＮ、ＯＲ₈、ＣＨ₂ＯＲ₈、ＮＲ₈Ｒ₁₀、ＣＨ₂ＮＲ₈Ｒ₁₀ 、Ｃ(Ｚ')Ｈ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ₈Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₁₀、またはＣ≡ＣＲ₈'であり； Ｚ'はＯ、ＮＲ₉、ＮＯＲ₈、ＮＣＮ、Ｃ(−ＣＮ₂)₂、ＣＲ₈ＣＮ、ＣＲ₈ＮＯ₂、 ＣＲ₈Ｃ(Ｏ)ＯＲ₈、ＣＲ₈Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₈、Ｃ(−ＣＮ)ＮＯ₂、Ｃ(−ＣＮ)Ｃ(Ｏ) ＯＲ₉、またはＣ(−ＣＮ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₈であり； ＺはＣ(Ｙ')Ｒ₁₄、Ｃ(Ｏ)ＯＲ₁₄、Ｃ(Ｙ')ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、Ｃ(ＮＲ₁₀)ＮＲ₁₀Ｒ₁₄ 、ＣＮ、Ｃ(ＮＯＲ₈)Ｒ₁₄、Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈ＮＲ₈Ｃ(Ｏ)Ｒ₈、Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈ＮＲ₁₀Ｒ_{1 4} 、Ｃ(ＮＯＲ₁₄)Ｒ₈、Ｃ(ＮＲ₈)ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、Ｃ(ＮＲ₁₄)ＮＲ₈Ｒ₈、Ｃ(ＮＣＮ) ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ₉、(２−、４−もしくは５−イミダゾリル)、(３− 、４−もしくは５−ピラゾリル)、(４−もしくは５−トリアゾリル［１,２,３］) 、(３−もしくは５−トリアゾリル［１,２,４］)、(５−テトラゾリル)、(２− 、４−もしくは５−オキサゾリル)、(３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル )、(３−もしくは５−オキサジアゾリル［１,２,４］)、(２−オキサジアゾリル ［１,３,４］)、(２−チアジアゾリル［１,３,４］)、(２−、４−もしくは５− チアゾリル)、(２−、４−もしくは５−オキサゾリジニル)、(２−、４−もしく は５−チアゾリジニル)、または(２−、４−もしくは５−イミダゾリジニル)で あり、ここに、複素環システムのすべてが所望により１回またはそれ以上Ｒ₁₄に よって置換されていてもよく； Ｙ'はＯまたはＳ； Ｒ₇は−(ＣＲ₄Ｒ₅)_qＲ₁₂またはＣ_1〜6アルキルであり、ここに、Ｒ₁₂またはＣ_1〜6 アルキル基は、所望により１個ないし３個のフッ素、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ 、−ＮＯ₂、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ(Ｏ)Ｒ₈、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ₈、−ＯＲ₈、−ＣＮ、− Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ₈、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｎ Ｒ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)ＯＲ₉、 −ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₃、−Ｃ(ＮＲ₁₀)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ (ＮＣＮ)ＳＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、− ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)₂Ｒ₉、−Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁)−ＮＲ₁₀ Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₀、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ト リアゾリル、またはテトラゾリルにより置換されていてもよいＣ_1〜2アルキルに よって、所望により１回またはそれ 以上置換されていてもよく； ｑは０、１または２； Ｒ₁₂はＣ_3〜7シクロアルキル、(２−、３−もしくは４−ピリジル)、ピリミジ ニル、ピラゾリル、(１−もしくは２−イミダゾリル)、チアゾリル、トリアゾリ ル、ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、(２− もしくは３−チエニル)、(４−もしくは５−チアゾリル)、キノリニル、ナフチ ル、またはフェニルであり； Ｒ₈は水素またはＲ₉； Ｒ₈'はＲ₈またはフッ素； Ｒ₉は所望により１個ないし３個のフッ素により置換されていてもよいＣ_1〜4 アルキル； Ｒ₁₀はＯＲ₈またはＲ₁₁； Ｒ₁₁は水素、または所望により１個ないし３個のフッ素により置換されていて もよいＣ_1〜4アルキルであるか；あるいはＲ₁₀およびＲ₁₁がＮＲ₁₀Ｒ₁₁となる場 合には、それらは窒素と一緒になって、所望によりＯ、ＮもしくはＳである少な くとも１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５ないし７員環を形成して もよく； Ｒ₁₃はオキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾ リル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソ オキサゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルであり、これらの複素 環のそれぞれが炭素原子を介して結合され、さらにそれぞれが未置換であっても よく、あるいは１個または２個のＣ_1〜2アルキル基により置換されていてもよく ； Ｒ₁₄は水素またはＲ₇であるか、あるいはＲ₁₀およびＲ₁₄がＮＲ₁₀Ｒ₁₄となる 場合には、それらは窒素と一緒になって、所望によりＯ、ＮもしくはＳである少 なくとも１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５ないし７員環を形成し てもよいが； ただし、 ｆ）Ｒ₁₂がＮ−ピラゾリル、Ｎ−イミダゾリル、Ｎ−トリアゾリル、Ｎ−ピロ リル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−ピペリジニル、またはＮ−モルホリニルである場 合には、ｑは１ではないことが条件である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２．５−シアノ−５−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル ）シクロヘクス−１−エン−１−カルボン酸メチル；ＳＢ２１２１７９ ５−シアノ−５−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）シ クロヘクス−１−エン−１−カルボン酸エチル；,ＳＢ ５−シアノ−５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シク ロヘクス−１−エン−１−カルボン酸メチル；ＳＢ２１１５７２ ５−（３,４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−５−シアノシクロヘクス −１−エン−１−カルボン酸メチル；ＳＢ シス−［３−シアノ−３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェ ニル）−シクロヘキサン−１−カルボン酸］メチル；ＳＢ２１０６６７ シス−［３−シアノ−３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェ ニル）−シクロヘキサン−１−カルボン酸］エチル：,ＳＢ２１１６００ シス−［３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ ル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］メチル；,ＳＢ２１２０６６ シス−［３−（３,４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−３−シアノシク ロヘキサン−１−カルボン酸］メチル；,ＳＢ シス−［３−シアノ−３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェ ニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］；,ＳＢ２１０９８４ シス−［３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ ル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］；,ＳＢ２１２５１０ シス−［３−シアノ−３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェ ニル）シクロヘキサン−１−カルボキシアミド］；ＳＢ２１１５２９ シス−［３−シアノ−３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェ ニル）シクロヘキサン−１−Ｎ−メチルカルボキシアミド］；ＳＢ２１３０２１ シス−［３−シアノ−３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェ ニル）シクロヘキサン−１−Ｎ,Ｎ−ジメチルカルボキシアミド］；ＳＢ２１２ ６９７ シス−［３−シアノ−３−(３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェ ニル)シクロヘキサン−１−｛Ｎ−(４−ブロモベンジル)カルボキシアミド｝］ ；ＳＢ２１２６９８ シス−［３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ ル）シクロヘキサン−１−カルボキシアミド］；ＳＢ２１４２３６ シス−［３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−１, ３−ジシアノ−シクロヘキサン］；ＳＢ２１２１８８ シス−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１,３ −ジシアノシクロヘキサン］；ＳＢ２１３８３２ シス−｛３−シアノ−３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェ ニル）−１−（３−メチル［１,２,４］オキサジアゾール−５−イル）シクロヘ キサン｝；ＳＢ２１３８２６ シス−｛３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ ル）−１−（３−メチル［１,２,４］オキサジアゾール−５−イル）シクロヘキ サン｝；ＳＢ２１４２４３ トランス−［３−シアノ−３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシ フェニル）−シクロヘキサン−１−カルボキシレート］；ＳＢ２１３６７７ トランス−［３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフ ェニル）−シクロヘキサン−１−カルボキシレート］；,ＳＢ２１３９５１ トランス−［３−シアノ−３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシ フェニル）−シクロヘキサン−１−カルボン酸］；,ＳＢ２１３７３１ トランス−［３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフ ェニル）−シクロヘキサン−１−カルボン酸］；,ＳＢ２１３９２１ トランス−［３−シアノ−３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシ フェニル）シクロヘキサン−１−カルボキシアミド］；ＳＢ２１３８３５ トランス−［３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフ ェ ニル）シクロヘキサン−１−カルボキシアミド］；ＳＢ２１３９２１ トランス−［３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）− １,３−ジシアノシクロヘキサン］；ＳＢ２１３９２０ トランス−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１ ,３−ジシアノシクロヘキサン］；ＳＢ２１４２４１；および、 トランス−｛３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシフェニル）−１− （３−メチル［１,２,４］オキサジアゾール−５−イル）シクロヘキサン｝；Ｓ Ｂ２１４２４２ ３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シク ロヘクス−１−エン−１−カルボン酸メチル ５−シアノ−５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シク ロヘクス−１−エン−１−カルボン酸メチル ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘクス−１ −エン−１,３−ジカルボニトリル；ならびに、 ５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘクス−１ −エン−１,５−ジカルボニトリルである請求項１記載の化合物。 ３．請求項１記載の式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される賦形剤からなる 医薬組成物。 ４．治療を必要とする対象に有効量の請求項１記載の式（Ｉ）の化合物のみ、 あるいは医薬上許容される賦形剤と組み合わせて投与することを特徴とする、ア レルギー性もしくは炎症性状態の治療方法。