JP2000515864A - 骨のミネラル含有量を維持または増大させるための共役リノール酸 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 その動物に安全かつ有効量のＣＬＡを投与することからなる、動物の骨のミネラル含有量を維持または増大させるための動物治療法。この方法に使用する組成物も開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】 骨のミネラル含有量を維持または増大させるための共役リノール酸 発明の分野 本出願は一般にヒトを含む動物の治療法に関するものである。より詳細に述べ るならば、動物を治療して骨のミネラル含有量を維持または増大させる方法に関 する。 発明の背景 ヒトを含む多くの動物が、年を取るにつれて、または或る疾患にかかったとき に骨のミネラルを失うことは知られている。研究者たちは、ヒトにおける骨のカ ルシウム損失または減少が骨粗鬆症を引き起こすことを認めている。骨のカルシ ウム含有量の維持または増大が骨粗鬆症の治療または予防に効果的であることも 知られている。 動物の骨のカルシウムを維持または増大させる公知の化学的化合物の大部分は 、著しい副作用を示すことがある強力な生物学的薬剤である。 顕著で不都合な副作用を引き起こすことなく、動物の骨格骨のミネラル含有量 を維持または増大させる方法および組成物があれば好都合である。 発明の簡単な要約 動物の骨格骨のミネラル含有量を維持または増大させる方法を開示することが 本発明の目的の一つである。 本発明の方法に使用するための新規な組成物を開示することがさらに別の目的 である。 我々は、ヒトを含む動物の骨格骨のミネラル含有量を維持または増大させる方 法を見出した。その方法は、安全かつ有効量の共役リノール酸、例えば９，１１ −オクタデカジエン酸および１０，１２−オクタデカジエン酸など、またはその 活性な誘導体、例えば無毒性塩、トリグリセリド等の活性エステル、およびその 混合物を動物に投与することを含んでなる。 共役リノール酸類、その無毒性塩、活性エステル、活性異性体、活性代謝産物 、およびその混合物を、ここでは「ＣＬＡ」と表す。 本発明の組成物は、ＣＬＡを炭酸カルシウム等のカルシウム源、および任意の 他の成分と組み合わせて含む薬学的組成物である。 本発明の実施によって前記の目的および他の利益を達成できることは当業者に は明らかであろう。 好ましい実施態様の説明 動物の骨格骨のミネラル含有量を維持または増大させるための本発明の好まし い方法においては、安全かつ有効量のＣＬＡを動物に投与する。 ＣＬＡは骨のミネラル含有量を高め、または維持するためにそれ自体を投与で きるが、本発明の好ましい組成物は安全な量のＣＬＡ、および炭酸カルシウム、 リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム等のカルシウム源を含む薬学的組成物で ある。この組成物はまた、制限されることなく、薬学的希釈剤、並びにビタミン Ｄ等のビタミン類および亜鉛塩やマグネシウム塩等の他のミネラルを含む他の成 分 を含むことができる。薬学的組成物は経口投与用の錠剤、カプセルまたは液体の 状態でよい。ＣＬＡは天然の食物成分であり、比較的無毒性であるから、投与さ れるＣＬＡの量は、十分有効であれば臨界的ではない。 本発明の実施を下記の例を用いてさらに詳しく説明する。 例１ 生後１日のブロイラーのヒナドリを０.５％コーン油（対照群）または０.５％ ＣＬＡを含む従来のコーン／大豆食餌で２７日間飼育した。その後、ヒナドリを 殺し、骨を収集し、乾燥してエーテル抽出を行った。灰分のパーセントをマッフ ル炉を用いて測定した。脂肪の無い乾燥した骨と収集時の骨の灰分パーセントの 結果を表１に示す。体重および骨の評価結果を表２に示す。 表１ 表２ ^*ＴＤ＝脛骨軟骨発育不全症。脛骨の成長板の異常な軟骨蓄積を検査し、正常な らば１とし、わずかに大きい場合は２、中程度に大きい場合は３、非常に大きい 場合は４とした。 実験結果は、ＣＬＡを含む食餌で飼育したヒナドリの骨が対照群のヒナドリに 比較して、灰分およびミネラル含有量が高いことを示している。同様な結果がヒ トでも得られる。 本発明の方法には幾つかの実施態様がある。実施態様の一つにおいては、安全 かつ有効量のＣＬＡを含む薬学的または獣医学的組成物の形で、ＣＬＡを動物に 投与する。別の実施態様では、ＣＬＡを増強した食物を動物に与える。 本発明の方法に用いる動物飼料および薬学的調合剤は、従来の動物飼料(例え ば家禽用飼料)、ヒトの栄養剤(食品補充物)、または承認された薬学的希釈剤と 組み合わせてＣＬＡを含むものである。 ＣＬＡの活性型としては、遊離共役リノール酸類、その酸の活性異性体、その 無毒性塩、例えばトリグリセリド、メチルおよびエチルエステル等のその酸の活 性エステル、および他の活性な化学的誘導体、およびその混合物などが挙げられ る。 遊離の共役リノール酸類（ＣＬＡ）は、油で揚げた肉から以前に単離されてお り、Carcinogenesis、等８巻、第１２号、１８８１〜 １８８７頁（１９８７）において、ワイ．エル．ハ(Ha)、エヌ．ケー．グリム(G rimm)及びエム．ダブリュー．パリザ（Pariza）によって制がん物質として記載 されている。それ以来、これらは幾つかのプロセスチーズ製品中に発見されてい る(ワイ．エル．ハ、エヌ．ケー．グリム及びエム．ダブリュー．パリザ、J．Ag ric.Food Chem.、第３７巻、第１号、７５〜８１頁(１９８７))。 ＣＬＡの遊離酸形は、リノール酸を異性化することによって調製することがで きる。この遊離ＣＬＡ酸の無毒性塩は、この遊離酸と無毒性塩基とを反応させる ことによってつくられうる。天然のＣＬＡは、ルーミン(Rumen)バクテリアブチ リヴィブリオ フィブリソルヴェンス (Butyrivibrio fibrisolvens)のような、 無害な微生物からのＷ¹²−シス、Ｗ¹¹−トランス異性化酵素の作用によって、リ ノール酸からも調製されうる。ラットやその他の１つの胃をもつ動物の腸管にい る無害な微生物もまたリノール酸をＣＬＡに変換できる(エス．エフ．チン(Chin )、ダブリュー．リウ(Liu)、ケー．アルブライト(Albright)及びエム．ダブリュ ー．パリザ、ＦＡＳＥＢ Ｊ.、６要約＃２６６５(１９９２))。 前記の調製法を行って得られるＣＬＡは、９，１１−オクタデカジエン酸及び ／又は１０，１２−オクタデカジエン酸及びその活性異性体の１種以上を含む。 これは遊離していてもよいし、或いはエステル結合によって化学的に結合してい てもよい。ＣＬＡは熱安定性がよく、そのまま使うこともできるし、また乾燥し て粉末にして使うこともできる。この遊離酸は、化学等量の遊離酸と水酸化アル カリとを約８〜９のｐＨで反応させることによって、ナトリウム、カリウム又は カルシウム塩のような無毒性塩に容易に変えられる。 理論的には、９，１１−及び１０，１２−オクタデカジエン酸の８つの可能な 幾何異性体（ｃ９，ｃ１１；ｃ９，ｔ１１；ｔ９，ｃ１１；ｔ９，ｔ１１；ｃ１ ０，ｃ１２；ｃ１０，ｔ１２；ｔ１０，ｃ１２及びｔ１０，ｔ１２）がｃ９，ｃ １２−オクタデカジエン酸の異性化から形成するであろう。異性化の結果として 、異性体の四つだけ（ｃ９，ｃ１１；ｃ９，ｔ１１；ｔ１０，ｃ１２；及びｃ１ ０，ｃ１２）が予想されるであろう。しかしながら、この四つの異性体の中で、 ｃ９，ｔ１１−とｔ１０，ｃ１２−異性体が、共役二重結合のまわりの５つの炭 素原子の共平面特性と共鳴ラジカルの空間的衝突により、ｃ９，ｃ１２−リノー ル酸の自動酸化又はアルカリ異性化中に優先的に生成する。残りの２つのｃ，ｃ −異性体は比較的重要でない寄与物（マイナーコントリビューター）である。 ９，１１−又は１０，１２−オクタデカジエン酸のｔ，ｔ−異性体の相対的に より高い分布は、延長された加工時間中、又は長い熟成期間中に、熱力学的に好 ましいｃ９，ｔ１１−又はｔ１０，ｃ１２−幾何異性体の更なる安定化からおそ らく由来する。更に、リノール酸幾何異性体（ｔ９，ｔ１２−，ｃ９，ｔ１２− 及びｔ９，ｃ１２−オクタデカジエン酸）の異性化中に優先的に生成される９， １１−又は１０，１２−オクタテカジエン酸のｔ，ｔ−異性体は、試料中の異性 体の最終比率又は最終ＣＬＡ含有率に影響を与えうる。 リノール酸幾何異性体はまた比較的重要でない寄与物（９，１１−及び１０， １２−オクタデカジエン酸のｃ，ｃ−異性体、ｔ９，ｃ１１−及びｃ１１，ｔ１ ２−オクタデカジエン酸）の分布に影響を与える。１１，１３−異性体は、加工 中にｃ９，ｃ１−オクタデカジエン酸から、又はその異性体形から、副次的な生 成物として生 成されうる。 ＣＬＡは、動物の食物に添加することに加え、薬学的または獣医学的組成物の 形、例えば錠剤、カプセル、溶液またはエマルジョンの形で動物またはヒトに投 与することができる。当然のことながら、投与すべき正確な量は使用するＣＬＡ の形、投与経路、および動物またはヒトの状態の性質に依存する。通常薬剤とし て用いられるＣＬＡの使用量はヒトの食餌の約１ｐｐｍ〜約１０,０００ｐｐｍ （遊離酸として計算）のＣＬＡの範囲である。しかし、ＣＬＡは比較的無毒性の ため、使用する量の上限は臨界的ではない。添加物として食物に加えるＣＬＡの 量（遊離酸として計算）は食物の重量の０.０１％〜２.０％以上の範囲でよい。 本発明の好ましい薬学的組成物は、無毒性のＣＬＡのナトリウム、カリウムま たはカルシウム塩を、カルシウム源および薬学的希釈剤と組み合わせて含む。組 成物が経口投与用であるとき、投与剤型は錠剤、ウェハース、カプセルまたは液 体であるのが好ましい。組成物が避腸（パーレンテラル）投与用の溶液または懸 濁液であるとき、好ましい希釈剤はアメリカ薬局方注射用滅菌水である。 本発明の組成物に使用できるカルシウム源は、制限するものではないが、炭酸 カルシウム、グルコン酸カルシウムおよびリン酸カルシウム等の塩である。特に 好ましいのは二塩基性リン酸カルシウムである。 代表的薬学的錠剤は下記の処方を有する。 ＣＬＡ（遊離酸として計算） ６００ｍｇ 二塩基性リン酸カルシウム（無水型） ５００ｍｇ コレカルシフェロール（１３３ＩＵ） ３.３３ｍｃｇ 微晶質セルロース、グリコール酸ナトリウム澱粉、コーンスターチ、水素化 植物油ワックス、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを加える。 適切な骨のカルシウム濃度を増大または維持するための通常の１日あたりの用 量は３〜３０錠である。１日あたり３０錠とは、例１に用いるＣＬＡの用量とほ ぼ同等である。 代表的なチュアブル薬用ウェハースは下記の処方を有する。 ＣＬＡ（遊離酸として計算） １０００ｍｇ コレカルシフェロール ５ｍｃｇ（２００ＩＵ） 二塩基性リン酸カルシウム（無水型） デキストロース、スクロース、タルク、ステアリン酸、鉱油、塩、および天 然および人工香料を加える。 通常の１日あたりの用量は２〜２０錠である。１日あたり２０錠とは、例１に 用いるＣＬＡの用量とほぼ同等である。 ＣＬＡおよびカルシウム塩は比較的無毒性であるため、所望ならば、組成物の 通常の１日の用量より多く投与してもよい。 本発明の精神や範囲からの逸脱なしに多くの修飾や変更がなされうることは、 また当業者にとって容易に明らかであろう。そのため、本発明は請求の範囲によ ってだけ制限されるべきものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．動物に、安全量であってミネラル含有量を維持または増大させるための有 効量のＣＬＡを経口または避腸投与することを含んでなる動物の骨のミネラル含 有量を維持または増大させる方法。 ２．前記ＣＬＡが共役リノール酸のトリグリセリドである請求項１記載の方法 。 ３．前記ＣＬＡが共役リノール酸のナトリウム塩である請求項１記載の方法。 ４．前記ＣＬＡが共役リノール酸のカリウム塩である請求項１記載の方法。 ５．前記ＣＬＡが共役リノール酸のカルシウム塩である請求項１記載の方法。 ６．前記ＣＬＡが９，１１−オクタデカジエン酸である請求項１記載の方法。 ７．前記ＣＬＡが１０，１２−オクタデカジエン酸である請求項１記載の方法 。 ８．安全量のＣＬＡ及びカルシウム源を含んでなる骨のカルシウム含有量を維 持および増大させるための薬学的組成物。 ９．前記カルシウム源が二塩基性リン酸カルシウムである請求項８記載の薬学 的組成物。 １０．前記カルシウム源が炭酸カルシウムである請求項８記載の薬学的組成物 。 １１．動物に、安全量であってカルシウム含有量を維持または増大させるため の有効量のカルシウム源およびＣＬＡを経口または避 腸投与することを含んでなる動物の骨のカルシウム含有量を維持または増大させ る方法。