JP2000516213A - 破壊的行動障害を処置する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）：

Description

【発明の詳細な説明】 破壊的行動障害を処置する方法 本発明は、破壊的行動障害の処置のために、３−(４−ヘキシルオキシ−１,２ ,５−チアジアゾール−３−イル)−１,２,５,６−テトラヒドロ−１−メチルピ リジン(以下、「キサノメリン」と呼ぶ)を使用する方法を提供する。 破壊的行動障害を患っている患者は、比較可能な成長レベルにある個体におい て典型的に観察される、より頻繁かつ重篤である不注意および／または活動亢進 −衝動の一貫したパターンを示す。そのような患者は、成長上適当な社会的機能 、学究的機能、または職業的機能を妨げる明らかな徴候を被らねばならない。破 壊的行動障害を患っている個体は、細部にまで細心の注意を向けることができず 、または学校の勉強もしくは他の仕事において不注意な誤りをすることもある。 個体は、しばしば、仕事において注意を持続するのが困難であり、または活動し て、仕事を完了まで続けるのは困難であることが分かる。持続的な精神的努力を 必要とする仕事は、不愉快で著しく嫌なものとして経験される。結果として、こ れらの個体は、典型的には、持続的な自己適用および精神的努力が要求される活 動、または組織的要求もしくは綿密な集中を必要とする活動(例えば、宿題また は書類事務)を避ける、または強く嫌う。破壊的行動障害を患っている個体は、 持続的な注意を必要とする一般的な状況、例えば、教室での教師の話を聞くこと 、クラスでの研究課題をすること、長ったらしい資料を聞くもしくは読むこと、 または繰り返しの仕事に従事することが困難である。その状態は、青年および成 人において、落ち着きのない感情、およびおとなしく座った姿勢でする活動に従 事することの困難な感情として現われる。未処置ならば、その状態は、学校での 適応を欠いて、いらいらした感情を引き起こし得る。 破壊的行動障害は、小学校年齢の子供達、さらにはまた、青年および成人を苦 しめる罹患状態である。小学校年齢の子供達の３−５％が注意不足／活動亢進障 害を患っていると推定される。 出願人は、ムスカリン様アゴニストであると考えられるキサノメリンがそのよ うな破壊的行動障害を処置するのに有用であり得ることを発見した。より具体的 には、本発明は、キサノメリンを使用して、哺乳動物における注意不足／活動亢 進障害を処置する方法を提供する。さらに、本発明は、キサノメリンを使用して 、ヒトにおける注意不足／活動亢進障害を処置する方法を提供する。 上述の通り、本発明の方法において使用する化合物は既知である。その化合物 を製造する方法、さらにはまた、その化合物を含む医薬品製剤は、Ｓauerbergに より米国特許第５,０４３,３４５号(以下、「’３４５特許」と呼ぶ)(この米国 特許に記載されている内容は、本発明の一部を構成する)において教示されてい る。その’３４５特許は、キサノメリンが、アルツハイマー病を処置するのに、 また哺乳動物の前脳および海馬の認識機能の刺激薬として有用であり得ることを 教示している。アルツハイマー病とは違って、注意不足／活動亢進障害の発症は 、７歳より前であって、多くの異なった病因を有する。キサノメリンは、有利な 安全プロフィールを与え、そして破壊的行動障害を患っている患者または個体に 対する軽減を有効に与える新たな処置に対して長い間感じられてきた必要に答え 得る。 ここに特許請求する本発明は、破壊的行動障害を処置する方法であって、その ような処置を必要とする患者に、式Ｉ： の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物の有効量を投与 することを含んでなる方法を提供する。 ここに特許請求する本発明は、注意不足／活動亢進障害を処置する方法であっ て、そのような処置を必要とする患者に、式Ｉ：の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物の有効量を投与 することを含んでなる方法を提供する。 本明細書中で使用する「破壊的行動障害」という用語は、ＤＳＭ−ＩＶ−Ｒに おいて、破壊的行動障害として特徴付けられる状態を言う。カテゴリー３１４.x x，３１２.xx，および３１３.xxとして、Diagnostic and Statistical Manual o f Mental Disorders ，改訂版 ，第４版（１９９４）。そのＤＳＭ−ＩＶ−Ｒは、 Task Force on Nomenclature and Statistics of the American Psychiatric As sociationにより作成され、診断カテゴリーについての明瞭な記述を提供する。 当業者は、病的心理状態に関して別の命名法、疾病分類学、および分類体系があ ること、そしてこれらの体系が医科学の進歩と共に発展することを認識するであ ろう。最も好ましくは、その用語は、ＤＳＭ−ＩＶ−Ｒ３１４.xx カテゴリーを いう。ＤＳＭ−ＩＶ−Ｒの３１４.xx カテゴリーには、現在、３１４.０１、３ １４.００、および３１４.９が含まれる。 本明細書中で使用する「有効量」という用語は、破壊的行動障害にかかりやす い、または破壊的行動障害を患っているヒトに投与して、そのようなヒトを予防 または処置するのに必要な化合物の量を表す。活性化合物は、広い投与量範囲に わたって有効である。例えば、１日あたりの投与量は、普通、約０.００５〜約 ５００mg／kg(体重)の範囲内に入る。成人の処置においては、単回用量または分 割用量で、約０.０５〜約１００mg／kgの範囲が好ましい。しかし、実際に投与 される化合物の量は、処置すべき状態、投与すべき化合物の選択、個々の患者の 年齢、体重、および応答、患者の症状の重篤度、並びに選択された投与経路を含 め、関連事情から考えて、医師により決定されることが分かるであろうし、従っ て、先の投与量範囲は、本発明の範囲を何ら限定しようとするものではない。本 発明の化合物は、破壊的行動障害にかかりやすい、または破壊的行動障害を患っ ているヒトに経口投与してもよいが、その化合物は、経皮投与するのが特によく 適している。その化合物を経皮送出する場合、その有効量が１日送出あたり約１ ０mg〜約１００mgのベース化合物であるのが好ましい。そのようなパッチが有効 量を約１〜７日間送出するのがとりわけ好ましい。 その化合物は、さらに、決して限定されるものではないが、非経口経路、皮下 経路、鼻腔内経路、筋肉内経路、および静脈内経路を含め、様々な他の医薬的に 許容される経路により送出することができる。そのような製剤は、当業界におい て知られている製剤化技術を使用して、遅延または制御された放出を与えるよう 設計することができる。 本明細書中で使用する「哺乳動物」という用語は、哺乳綱の高等脊椎動物を言 う。「哺乳動物」という用語には、限定されるものではないが、ヒトが含まれる 。本明細書中で使用する「処置する」という用語には、指定した状態の予防、ま たは一度確立された状態の改善もしくは排除が含まれる。 本発明において使用する化合物は、ヒトにおけるＧＡＢＡ／ベンゾジアゼピン 、セロトニン、またはドパミン受容体システムを介して作用するとは信じられな い。むしろ、破壊的行動障害に対する処置としての本発明の化合物の活性は、ム スカリン様コリン作動性受容体の変調(modulation)に基づくものであると信じら れる。しかし、本発明の化合物が機能する機構は、必ずしも上述の機構であると いうわけではなく、本発明は、いずれかの作用方式に限定されるものではない。 加えて、３−(４−ヘキシルオキシ−１,２,５−チアジアゾール−３−イル)− １,２,５,６−テトラヒドロ−１−メチルピリジンは、神経受容体への結合の程 度を測定するよう設計された、多数のインビトロにおける結合アッセイにおいて 、有利な活性プロフィールを有することが見出された。 オキソトレモリン−Ｍ対Ｎ−メチルスコポラミン結合試験(Freedmanら，Br ．J ．Pharmacology ，９３：４３７−４４５（１９８８））のような、許容される薬 理学的方法を使用して、キサノメリンを試験した。キサノメリンは、³Ｈ−オキ ソトレモリン−Ｍの結合を２ｎＭの阻害定数(Ｋ_i)で阻害した。海馬にお ける、ムスカリン様m１アンタゴニストリガンドである³Ｈ−ピレンゼピンのm１ 受容体への結合、および脳幹における、³Ｈ−ベンジル酸キヌクリジニルのm２受 容体への結合を、各々、５および２４ｎＭのＫ_i値で阻害した。 ムスカリン様アゴニストは、百日咳毒素で処理したＣＨＯ m４細胞において、 cAMPの形成を１０倍まで刺激し、その薬理学は、m４受容体による媒介と一致し ている。Eckols K.，Soc ．Neurosci．Abstr.，２１：２０４０（１９９５）。こ のアッセイにおいて、キサノメリンは、cAMPの形成を有効かつ強力に刺激した。 そのような研究は、キサノメリンがm１およびm４受容体を主に活性化することを 示唆している。さらに、許容される薬理学的研究は、キサノメリンがＤ２受容体 サブタイプにて活性であることを示した。 キサノメリンは、５ＨＴ_2cおよび５ＨＴ_1D受容体サブタイプに対して、各々、 １２０および１８０ｎＭのＫ_i値で示されるように、並みの親和性を有する。 次の実施例により、破壊的行動および／または注意不足活動亢進障害の処置に キサノメリンを使用する臨床上の利点を裏付けることができる。これらの実施例 は、本発明の範囲を何ら限定しようとするものではない。 実施例１ ヒト臨床試験 破壊的行動障害を処置または軽減するための、３−(４−ヘキシルオキシ−１, ２,５−チアジアゾール−３−イル)−１,２,５,６−テトラヒドロ−１−メチル ピリジンの活性は、ヒト臨床試験により実証することができる。その試験は、二 重盲検の、平行的な、プラセボを対照としたマルチセンター試験として設計され た。被験者を４つのグループ(１日３回、プラセボ、並びに２５、５０、および ７５mgの試験化合物)に無作為化した。投与量を食事と共に経口投与した。被験 者を４回の往診で観察して、基準となる測定値を与えた。５−３３回の往診を試 験のための処置段階として利用した。 往診の間、被験者を行動的相互作用、社会的相互作用、知的能力、および集中 能力に関して観察する。 処置グループを、試験(５〜３３回の往診)の二重盲検部分の間、基準となる往 診(１〜４回)の間より悪化した重篤度で症状を有していた被験者の数およびパー セントに関して比較する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ， ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，Ｔ Ｄ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，Ｃ Ｚ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．破壊的行動障害を処置する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳 動物に、式Ｉ： の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の有効量を投与することを含んでな る方法。 ２．有効量が１日あたり１mg／kg〜約１００mg／kgである、請求項１に記載の方 法。 ３．有効量が１日あたり約５０mg／kg〜約１００mg／kgである、請求項２に記載 の方法。 ４．経皮パッチを使用して、有効量を送出する、請求項１に記載の方法。 ５．経皮パッチが１日あたり約１０〜約１００mgのベース化合物を送出する、請 求項４に記載の方法。 ６．経皮パッチが有効量を１〜７日間送出する、請求項５に記載の方法。 ７．哺乳動物がヒトである、請求項１に記載の方法。 ８．注意不足／活動亢進障害を処置する方法であって、そのような処置を必要と する哺乳動物に、式Ｉ： の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の有効量を投与することを含んでな る方法。 ９．哺乳動物がヒトである、請求項８に記載の方法。 １０．有効量が１日あたり１mg／kg〜約１００mg／kgである、請求項９に記載の 方法。 １１．有効量が１日あたり約５０mg／kg〜約１００mg／kgである、請求項１０に 記載の方法。 １２．経皮パッチを使用して、有効量を送出する、請求項１０に記載の方法。 １３．経皮パッチが１日あたり約１０〜約１００mgのベース化合物を送出する、 請求項１２に記載の方法。 １４．経皮パッチが有効量を１〜７日間送出する、請求項１３に記載の方法。 １５．破壊的行動障害を処置する薬物の製造のための、式Ｉ： の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用。 １６．経皮パッチを使用して、式Ｉの化合物を送出する、請求項１５に記載の使 用。 １７．経皮パッチが１日あたり約１０〜約１００mgのベース化合物を送出する、 請求項１６に記載の使用。 １８．経皮パッチが有効量を１〜７日間送出する、請求項１７に記載の使用。 １９．注意不足／活動亢進障害を処置する薬物の製造のための、式Ｉ：の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用。 ２０．経皮パッチを使用して、式Ｉの化合物を送出する、請求項１９に記載の使 用。 ２１．経皮パッチが１日あたり約１０〜約１００mgのベース化合物を送出する、 請求項２０に記載の使用。 ２２．経皮パッチが有効量を１〜７日間送出する、請求項２１に記載の使用。