JP2000515549A - 物質乱用を処置する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）：

Description

【発明の詳細な説明】 物質乱用を処置する方法 本発明は、制御物質に対する依存症の処置のために、３−(４−ヘキシルオキ シ−１,２,５−チアジアゾール−３−イル)−１,２,５,６−テトラヒドロ−１− メチルピリジン(以下、「キサノメリン」と呼ぶ)を使用する方法を提供する。 歴史が記録されている間、いずれの社会でも、気分、思考、および感覚を変え る薬物を使用してきた。加えて、薬理学的進歩は、時に、最初、治療目的に消費 された薬剤に対する身体的依存症、さらにはまた、不運な行動的依存症と平行し ている。従って、ある物質の望ましくない身体的依存症および心理的依存症並び に耐性からの軽減、およびその結果として起こり得る禁断症状は、歴史を通じて の難題である。嗜癖性物質および／または心を変える物質が原因となる、そのよ うな禁断症状に利用できる処置は幾つかあるが、より安全でより有効な処置に対 する必要性が大いにある。 アルコール乱用は、本発明により意図される物質乱用の特に主流な形態である 。アルコール乱用およびアルコール中毒の生涯罹患率は、男性では５％〜１０％ 、また女性では３％〜５％である。Goodman ＆ Gillman's The Pharmacological Basis of Therapeutics ，５６２（第９版 １９９６年、McGraw−Hill，New Yo rk）。アルコールでの経験は、より大きな耐性を引き起こし得るので、ひどく酔 っているようには見えないアルコール中毒者において、極めて高い血液レベルを 見出すことができる。そのような状況では、致死量が比例して増大せず、従って 、安全性の限界が減少する。 狭められた安全性の限界と関連する危険性に加えて、アルコール中毒の患者は 、必然的に、身体的依存症の状態を発生させる。アルコールの常習的な使用は、 うつ病の発生と関連があり、アルコール中毒者の間での自殺の危険性は、いずれ の診断カテゴリーの中でも危険性が最も高いものの１つである。さらに、アルコ ールは、多くの器官系に対して毒性である。結果として、アルコール乱用および ア ルコール中毒の医学的合併症には、肝臓疾患、心臓血管疾患、内分泌作用および 胃腸作用、並びに心理的機能不全に加えての栄養失調が含まれる。 運悪く、アルコールが原因となる禁断症状は、重篤な身体的結果および身体的 症状を避けるために、入院および綿密な医学的評価を必要とし得る。アルコール が原因となる禁断症状を軽減する、および／または楽にするために現在使用され ている薬物の大半は、望まれるほど有効ではない。アルコール中毒およびアルコ ール乱用の処置のための、新たな薬理学的薬剤を開発するには、広範囲にわたる 努力を要する。Goodman ＆ Gillman's The Pharmacological Basis of Therapeu tics ，５６３（第９版 １９９６年、McGraw−Hill，New York）を参照。 これらの形態の嗜癖に対して、患者の入院または特殊施設への収容を最小にす ることができる有効な処置を与えるのが特に望ましい。その処置は、非嗜癖性で なければならず、また有利な副作用プロフィールを与えなければならない。出願 人は、キサノメリンがこの必要性を満たし得ると信じている。 出願人は、ムスカリン様アゴニストであると考えられる、３−(４−ヘキシル オキシ−１,２,５−チアジアゾール−３−イル)−１,２,５,６−テトラヒドロ− １−メチルピリジンが、制御物質に対する嗜癖、およびそのような物質が原因と なる禁断症状を処置するのに有用であり得ることを発見した。本発明は、制御物 質に対する嗜癖、およびそのような物質が原因となる禁断症状を処置する方法に 関する。より具体的には、本発明は、キサノメリンを使用して、ヒトにおける物 質乱用を処置する方法を提供する。 上述の通り、本発明の方法において使用する化合物は既知である。その化合物 を製造する方法、さらにはまた、その化合物を含む医薬品製剤は、Sauerbergに より米国特許第５,０４３,３４５号(以下、「'３４５特許」と呼ぶ)(この米国特 許に記載されている内容は、本発明の一部を構成する)において教示されている 。その'３４５特許は、キサノメリンが、アルツハイマー病を処置するのに、ま た哺乳動物の前脳および海馬の認識機能の刺激薬として有用であり得ることを教 示している。出願人は、キサノメリンが、物質乱用および制御物質が原因となる 禁断症状を処置するのに有用であり得ることを発見した。キサノメリンは、許容 さ れ得る安全プロフィールを有する処置に対して長い間感じられてきた必要性に答 え得、また制御物質に対する嗜癖を患っている患者に有効な軽減を与えることが できる。さらに、キサノメリンは、乱用再発の発生を抑制することができる。 ここに特許請求する本発明は、アルコールの乱用の中止およびアルコールの乱 用が原因となる禁断症状により引き起こされる反応である状態を処置する方法で あって、そのような処置を必要とする患者に、式Ｉ： またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを 含んでなる方法を提供する。 本発明はさらに、アルコール中毒症を処置する方法であって、そのような処置 を必要とする患者に、キサノメリンまたはその医薬的に許容され得る塩の有効量 を投与することを含んでなる方法を提供する。 本発明は、アルコールに対する身体的依存症を処置する方法であって、そのよ うな処置を必要とする患者、またはそのような処置を望む患者に、キサノメリン またはその医薬的に許容され得る塩の有効量を投与することを含んでなる方法を 提供する。 最後に、本発明は、アルコール禁断症状症候群を処置する方法であって、その ような処置を必要とする患者に、キサノメリンまたはその医薬的に許容され得る 塩の有効量を投与することを含んでなる方法を提供する。 ここに特許請求する本発明は、身体的に嗜癖性である物質、および／または心 理的に嗜癖性である物質の乱用の中止、並びに身体的に嗜癖性である物質、およ び／または心理的に嗜癖性である物質の乱用が原因となる禁断症状により引き起 こされる反応である状態を処置する方法であって、そのような処置を必要とする 患者に、式Ｉ： またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを 含んでなる方法を提供する。 本発明はさらに、物質乱用を処置する方法であって、そのような処置を必要と する患者に、キサノメリンまたはその医薬的に許容され得る塩の有効量を投与す ることを含んでなる方法を提供する。 本発明は、心、思考、または気分を変える物質に対する依存症を処置する方法 であって、そのような処置を必要とする患者、またはそのような処置を望む患者 に、キサノメリンまたはその医薬的に許容され得る塩の有効量を投与することを 含んでなる方法を提供する。 該物質には、決して限定されるものではないが、オピオイド、不安緩解薬およ び催眠薬、コカイン、幻覚発動剤、マリファナ、アンフェタミン、幻覚誘発剤、 フェンシクリジン、およびベンゾジアゼピンが含まれる。 本明細書中で使用する「有効量」という用語は、物質嗜癖にかかりやすい、ま たは物質嗜癖を患っているヒトに投与して、そのようなヒトを予防または処置す るのに必要な化合物の量を表す。活性化合物は、広い投与量範囲にわたって有効 である。例えば、１日あたりの投与量は、普通、約０.００５〜約５００mg／kg( 体重)の範囲内に入る。成人の処置においては、単回用量または分割用量で、約 ０.０５〜約１００mg／kgの範囲が好ましい。しかし、実際に投与される化合物 の量は、処置すべき状態、投与すべき化合物の選択、個々の患者の年齢、体重、 および応答、患者の症状の重篤度、並びに選択された投与経路を含め、関連事情 から考えて、医師により決定されることが分かるであろうし、従って、先の投与 量範囲は、本発明の範囲を何ら限定しようとするものではない。本発明の化合物 は、物質乱用にかかりやすい、または物質乱用を患っているヒトに経口投与して もよいが、その化合物は、経皮投与するのが特によく適している。その化合物を 経皮送出する場合、その有効量が１日送出あたり約１０mg〜約１００mgのベース 化合物であるのが好ましい。そのようなパッチが有効量を約１〜７日間送出する のがとりわけ好ましい。 その化合物は、さらに、決して限定されるものではないが、非経口経路、皮下 経路、鼻腔内経路、筋肉内経路、および静脈内経路を含め、様々な他の医薬的に 許容される経路により送出することができる。そのような製剤は、当業界におい て知られている製剤化技術を使用して、遅延または制御された放出を与えるよう 設計することができる。 本明細書中で使用する「物質乱用」という用語は、薬物に対する望ましくない 身体的依存症および／または心理的依存症を言う。その用語は、オピオイド、不 安緩解薬および催眠薬、コカイン、幻覚発動剤、マリファナ、アンフェタミン、 幻覚誘発剤、フェンシクリジン、およびベンゾジアゼピンよりなる群から選択さ れる物質に対する依存症を言うのが最も好ましい。身体的依存症および／または 心理的依存症を引き起こす、さらなる化合物もまた、意図される。 「心、思考、または気分を変える物質」という用語は、思考過程を変える物質 を言う。本発明の目的には、そのような物質が、加えて、望ましくない身体的依 存症および／または心理的依存症、または耐性を引き起こす。該物質には、決し て限定されるものではないが、オピオイド、不安緩解薬および催眠薬、コカイン 、幻覚発動剤、マリファナ、アンフェタミン、幻覚誘発剤、フェンシクリジン、 およびベンゾジアゼピンよりなる群から選択される化合物が含まれる。 本明細書中で使用する「処置する」という用語には、身体的状態および／また は精神的状態の予防、または一度確立されて発生した身体的状態および／または 精神的状態の改善もしくは排除、またはそのような状態の特徴的な症状の軽減が 含まれる。「依存症を処置する」という用語は、物質乱用を患っている患者の再 発に対する欲望を抑制または軽減するために、キサノメリンを使用することを意 味する。 本明細書中で使用する「物質乱用」という用語は、患者が物質摂取に起因する と考えられる身体的影響を受けていて、そのような物質消費をやめることができ ない状態、またはそのような物質消費をやめようとしない状態、および該物質が 原因となる禁断症状を楽にするための処置が望まれる状態を言う。 本明細書中で使用する「アルコール乱用」という用語は、患者がアルコール摂 取に起因すると考えられる身体的影響を受けていて、そのようなアルコール消費 をやめることができない状態、またはそのようなアルコール消費をやめようとし ない状態、およびアルコール消費が原因となる禁断症状を楽にするための処置が 望まれる状態を言う。 本明細書中で使用する「アルコール中毒症」または「アルコールに対する身体 的依存症」という用語は、アルコールの過剰消費から生ずる状態を言う。アルコ ール中毒症を患っている患者は、重篤な依存症または嗜癖、および飲酒と関連す る累積行動パターンにより同定される。頻繁に起こる中毒は、明らかで破壊的で あり；それは、社会に順応する個体の能力、および働く個体の能力を妨げる。多 くのアルコール中毒者は、結婚の失敗、解雇をもたらし得る仕事の常習欠勤を経 験する。アルコール中毒者は、飲酒に対する医学的処置を探し求め得、彼らは、 飲酒と関連する身体的傷害を受け得、そして彼らは、飲酒運転する間に捕まえら れ得る。そのうち、アルコール中毒者は、酔っ払いで逮捕され得、および／また は振戦譫妄もしくは肝硬変で入院し得る。 本明細書中で使用する「アルコール禁断症状」は、多量で長期的なアルコール の使用を中止した(減少させた)後に発生する特徴的な禁断症状症候群を言う。ア ルコール禁断症状症候群は、Goodman ＆ Gillman's The Pharmacological Basis of Therapeutics ，５６３（第９版 １９９６年、McGraw−Hill,New York）に 要約されている。さらに明らかとするために、アルコール禁断症状は、ＤＳＭ- ＩＶ−Ｒにおいて特徴付けられる。カテゴリー２９１.８として、Diagnostic an d Statistical Manual of Mental Disorders ，改訂版 ,第３版（１９９４）。そ のＤＳＭ−ＩＶ−Ｒは、Task Force on Nomenclature and Statistics of the A merican Psychiatric Associationにより作成され、診断カテゴリーについての 明瞭な記述を提供する。当業者は、病的心理状態に関 して別の命名法、疾病分類学、および分類体系があること、そしてこれらの体系 が医科学の進歩と共に発展することを認識するであろう。 過剰アルコール消費の中断または減少は、典型的には、アルコール禁断症状症 候群を結果的に起こす。アルコール禁断症状症候群は、通常、アルコール摂取を 著しく減少させてから１２〜４８時間後に始まる、アルコール禁断症状に伴う連 続の症状および徴候である。例えば、そのような症状には、振戦、衰弱、発汗、 胃腸症状、錯乱状態の増大、睡眠不足、および／または重篤なうつ病が含まれ得 る。これらの症状は、しばしば、社会的機能領域、職業的機能領域、または他の 重要な機能領域において、臨床的に重大な窮迫または欠陥を引き起こす。本発明 は、アルコール禁断に起因する症状が一般の医学的状態によるものではなく、精 神的障害により上手く説明されない場合、そのような症状を軽減するために使用 するのが最も好ましい。 本発明の方法は、教育的な修正プログラムおよび／または行動修正プログラム に関連して投与して、アルコールの禁断を確実に継続するのが好ましい。本発明 の方法はまた、そのようなプログラムの経過中ずっと、アルコール禁断から経験 される苦しみを軽減することによって、そのようなプログラムにも非常に有利で ある。従って、そのプログラムは、教育的な修正目標および行動修正目標に焦点 を絞り、さらに、プログラム未完の発生率を減少させることにより、より有効と なり得る。 本発明において使用する化合物は、ヒトにおけるＧＡＢＡ／ベンゾジアゼピン 、セロトニン、またはドパミン受容体システムを介して作用するとは信じられな い。むしろ、物質乱用に対する処置としての本発明の化合物の活性は、ムスカリ ン様コリン作動性受容体の変調(modulation)に基づくものであると信じられる。 しかし、本発明の化合物が機能する機構は、必ずしも上述の機構であるというわ けではなく、本発明は、いずれかの作用方式に限定されるものではない。 オキソトレモリン−Ｍ対Ｎ−メチルスコポラミン結合試験(Freedmanら，Ｂr． J．Pharmacology ，９３：４３７−４４５（１９８８）)のような、許容される薬 理学的方法を使用して、キサノメリンを試験した。キサノメリンは、³Ｈ−オキ ソトレモリン-Ｍの結合を２nMの阻害定数(Ｋ_i)で阻害した。海馬にお ける、ムスカリン様m1アンタゴニストリガンドである³Ｈ−ピレンゼピンのm1受 容体への結合、および脳幹における、³Ｈ−ベンジル酸キヌクリジニルのm2受容 体への結合を、各々、５および２４nMのＫ_i値で阻害した。 ムスカリン様アゴニストは、百日咳毒素で処理したＣＨＯm4細胞において、cA MPの形成を１０倍まで刺激し、その薬理学は、m4受容体による媒介と一致してい る。Eckols K.，Soc ．Neurosci．Abstr.，２１：２０４０（１９９５）。このア ッセイにおいて、キサノメリンは、cAMPの形成を有効かつ強力に刺激した。その ような研究は、キサノメリンがm1およびm4受容体を主に活性化することを示唆し ている。 依存症を引き起こす物質の使用中止および依存症を引き起こす物質の使用が原 因となる禁断症状から生ずる状態を処置するための、その化合物の有用性は、次 に記載する試験により裏付けることができる。 Ｉ．聴覚驚き反応 雄のLong Evansラット(Harlan Sprague Dawley)を１２時間の明暗サイクルで 制御された環境において個々に収容する。そのラットには、飼料と水を無制限に 与える。処置グループは全て、８〜１０匹のラットを含む。 そのラットをハロタンで麻酔して、Alzet浸透ミニポンプ(Alza Corporation， Palo Alto，California)を皮下に埋没する。オピオイドのような、依存症を引き 起こす物質を生理食塩水で与える。ポンプをオピオイド(６mg／kg塩基／日)また は適当なビヒクルで満たす。ポンプを埋没してから１２日目に、ラットをハロタ ンで麻酔して、ポンプを取り除く。(その試験をまた、マリファナ等のような、 他の依存症を引き起こす物質でも行う)。 聴覚驚き反応を観察する。 San Diego Instruments驚きチャンバー(San Diego，Calif.)を使用して、個々 のラットの感覚運動反応[聴覚驚き反応(ピーク振幅，Ｖ_max)]を記録する。驚き 期間は、７０＋／−２ｄＢＡのバックグラウンド雑音レベルでの５分の適応期間 、直後に、８秒間隔で与えられる２５回の聴覚刺激の提示(１２０＋／−3ｄＢＡ 雑音、５０msの期間)からなる。各々の期間の２５回全ての刺激の提示に関して 、ピーク驚き振幅を平均する。物質禁断症状がでてから１−４日目に、 聴覚驚き反応を２４時間間隔で毎日評価する。 キサノメリンは、'３４５特許に記載されているように製造することができる 。 次の実施例は、物質乱用を処置するための、先に掲げた化合物の有用性を確立 する試験である。 実施例１ ヒト臨床試験 物質乱用を処置または軽減するための、３−(４−ヘキシルオキシ−１,２,５ −チアジアゾール−３−イル)−１,２,５,６−テトラヒドロ−１−メチルピリジ ンの活性は、ヒト臨床試験により実証することができる。その試験は、二重盲検 の、平行的な、プラセボを対照としたマルチセンター試験として設計された。被 験者を４つのグループ(１日３回、プラセボ、並びに２５、５０、および７５mg の試験化合物)に無作為化した。投与量を食事と共に経口投与した。被験者を４ 回の往診で観察して、基準となる測定値を与えた。５−３３回の往診を試験のた めの処置段階として利用した。 往診の間、被験者を、動揺の徴候、気持ちの揺れ、振戦、譫妄、社会的退避、 および集中能力に関して観察する。 処置グループを、試験(５〜３３回の往診)の二重盲検部分の間、基準となる往 診(１〜４回)の間より悪化した重篤度で症状を有していた被験者の数およびパー セントに関して比較する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ， ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，Ｔ Ｄ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，Ｃ Ｚ，ＤＥ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．物質乱用を処置する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に 、式Ｉ： の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の有効量を投与することを含んでな る方法。 ２．物質乱用が、アルコール、オピオイド、不安緩解薬および催眠薬、コカイン 、幻覚発動剤、マリファナ、アンフェタミン、幻覚誘発剤、フェンシクリジン、 およびベンゾジアゼピンよりなる群から選択される化合物に対する身体的依存症 である、請求項１に記載の方法。 ３．化合物が、不安緩解薬および催眠薬、コカイン、幻覚発動剤、アンフェタミ ン、幻覚誘発剤、フェンシクリジン、およびベンゾジアゼピンよりなる群から選 択される、請求項２に記載の方法。 ４．身体的依存症がオピオイドに対するものである、請求項２に記載の方法。 ５．有効量が１日あたり１mg／kg〜約１００mg／kgである、請求項１に記載の方 法。 ６．有効量が１日あたり約１０mg／kg〜約１００mg／kgである、請求項５に記載 の方法。 ７．経皮パッチを使用して、有効量を送出する、請求項１に記載の方法。 ８．経皮パッチが１日あたり約１０〜約１００mgのベース化合物を送出する、請 求項５に記載の方法。 ９．経皮パッチが有効量を１〜７日間送出する、請求項８に記載の方法。 １０．身体的に嗜癖性である物質または心理的に嗜癖性である物質の使用中止、 および身体的に嗜癖性である物質または心理的に嗜癖性である物質の使用が原因 となる禁断症状により引き起こされる反応である状態を処置する方法であって、 そのような処置を必要とする患者に、式Ｉ： の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の有効量を投与することを含んでな る方法。 １１．その反応が物質禁断症状症候群である、請求項１０に記載の方法。 １２．アルコール乱用を処置する方法であつて、そのような処置を必要とする哺 乳動物に、式Ｉ： の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の有効量を投与することを含んでな る方法。 １３．アルコール乱用がアルコールに対する身体的依存症である、請求項１２に 記載の方法。 １４．アルコールに対する身体的依存症がアルコール中毒症である、請求項１３ に記載の方法。 １５．アルコールの乱用の中止およびアルコールの乱用が原因となる禁断症状に より引き起こされる反応である状態を処置する方法であって、そのような処置を 必要とする患者に、式Ｉ： の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の有効量を投与することを含んでな る方法。 １６．その反応がアルコール禁断症状症候群である、請求項１５に記載の方法。 １７．その状態が乱用再発である、請求項１５に記載の方法。 １８．物質乱用を処置する薬物の製造のための、式Ｉ： の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用。 １９．物質乱用が、アルコール、オピオイド、不安緩解薬および催眠薬、コカイ ン、幻覚発動剤、マリファナ、アンフェタミン、幻覚誘発剤、フェンシクリジン 、およびベンゾジアゼピンよりなる群から選択される化合物に対する身体的依存 症である、請求項１８に記載の使用。 ２０．経皮パッチを使用して、式Ｉの化合物を送出する、請求項１８に記載の使 用。 ２１．経皮パッチが１日あたり約１０〜約１００mgのベース化合物を送出する、 請求項２０に記載の使用。 ２２．経皮パッチが有効量を１〜７日間送出する、請求項２０に記載の使用。 ２３．身体的に嗜癖性である物質または心理的に嗜癖性である物質の使用中止、 および身体的に嗜癖性である物質または心理的に嗜癖性である物質の使用が原因 となる禁断症状により引き起こされる反応である状態を処置する薬物の製造のた めの、式Ｉ： の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用。 ２４．その反応が物質禁断症状症候群である、請求項２３に記載の使用。 ２５．アルコール乱用を処置する薬物の製造のための、式Ｉ： の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用。 ２６．アルコール乱用がアルコールに対する身体的依存症である、請求項２５に 記載の使用。 ２７．物質乱用を処置する薬物の製造のための、式Ｉ：の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用。