JP2000516628A - トランスアゼチジノンの立体選択的な製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、カルバペネムおよびペネム系のβ-ラクタム抗生物質を製造する際の有用中間体である(3S,4S)-3-[(1'R)-1'-ヒドロキシエチル]-4-アルコキシカルボニル-2-アゼチジノンを立体選択的に製造する方法に関するものである。本発明によれば目的化合物は経済的利点並びに高い合成収率でもって合成することができる。

Description

【発明の詳細な説明】 トランスアゼチジノンの立体選択的な製造方法 技術分野 本発明は、カルバペネムおよびペネム系のβ-ラクタム抗生物質を製造する際 の有用な中間体である(3S,4S)-3-[(1'R)-1'-ヒドロキシエチル]-4-アルコキシカ ルボニル-2-アゼチジノン（Ｉ）(以下トランスアゼチジノンと略称)を、天然に 豊富に存在するα-アミノ酸のL-トレオニンを出発物質として、立体選択的に製 造する方法に関するものである。 （式中、R¹はC_1-4の低級アルキル基を表し、R²はβ-ラクタム環の保護基であ り、アリール基あるいは置換ベンジル、特に4-メトキシフェニル基または2,4-ジ メトキシベンジルを表す。） 背景技術 本発明の目的化合物である一般式（Ｉ）のトランスアゼチジノンは、公知化合 物であり、その製造方法はShiozaki et al(Tetrahedron，40巻，1795ページ)に より報告されている。 この開示によれば、下記のスキーム１に示したように、L-トレオニンを出発物 質として合成した式（Ａ）の(2S,3R)-2-ブロモ-3-ヒドロキシ-ブチル酸をアルキ ル-N-(アリールあるいは置換ベンジル)グリシネートとカップリング剤(例、1,3- ジシクロヘキシルカルボジイミド；DCC)存在下で反応させ、下記の一般式（Ｂ） のヒドロキシブロモアミド化合物を製造する。この化合物（Ｂ）を当量のアルカ リ金属類の強塩基(例、リチウムヘキサメチルジシラジド；LiHMDS)と反応 させると、下記の一般式（IV）のエポキシアミドが得られ、再び同量のアルカリ 金属類の強塩基と反応させると、β-ラクタム環の形成反応がおき、下記の一般 式（Ｉ）のトランスアゼチジノンが合成される。こうして得られたトランスアゼ チジノン（Ｉ）の遊離水酸基は、必要時、３級アミンの存在下でt-ブチルジメチ ルクロロシランで保護すると、下記の一般式（Ｃ）のシリルエステルアゼチジノ ンを製造することができる。スキーム１ （式中、R¹，R²は上記に定義した通りであり、TBDMSはt-ブチルジメチルシリル 基を表す。） 本発明者等は、上記の製造方法を土台に再現性試験を経た結果、次のような問 題点を見つけだした。一番目として、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミドを使 用した縮合反応の遂行時に発生する副産物(DCU等)の除去が容易ではないので、 反応収率が当量のリチウムヘキサメチルジシラジドを用いた化合物（Ｂ）のエポ キシ化からの報告された収率に比べて低いこと、２番目としてはC₃-C₄β-ラクタ ム環の形成反応で、ほとんど分離ができない相当量の立体異性体が発生すること 、三番目として、合成工程が面倒でかつ複雑であり、上記の一般式（Ｉ）の合成 工程で深刻な副反応が起き収率が激しく低下すること。したがって、公知方法は さ らなる改善が必要である。 発明の開示 本発明者等は、上記のような問題点を克服するために鋭意努力した結果、新規 なトランス−アゼチジノン（Ｉ）の立体選択的な製造方法を開発して、本発明を 完成することになった。 本発明は天然に豊富に存在するα-アミノ酸であるL-トレオニンを出発物質と して、目的化合物であるトランスアゼチジノン（Ｉ）を立体選択的に製造する新 規な方法であって、既存の製造方法に比べて全体収率が高まり、公知の製造方法 の問題点がない方法を提供するのにその目的がある。 本発明によれば、まずL-トレオニンから一般式（II）の(2R,3R)−エポキシブ チル酸を得、化合物（II）を、アリールアミンをアルキルハロアセテートと反応 させて合成したN-アリールアルキルグリシネート（III）と反応させ、一般式（I V）の(2R,3R)-N-(アルキルオキシカルボニル)メチル-N-アリール-2,3-エポキシ ブチル酸アミド(以下、エポキシアミドと略称)を得、それから化合物（IV）を立 体選択的なアゼチジノン環形成反応させて、一般式（Ｉ）のトランスアゼチジノ ンが得られる（スキーム２）。スキーム２ （式中、R¹およびR²は上記で定義した通りである。） 本発明の反応式を詳しく段階別に説明すると次のようである。第一工程では、 L-トレオニンのα-アミノ基に反応中に生成された亜硝酸によりジアゾ化を起こ し、それを立体配向の反転(inversion)なしにハロゲン原子で置換する；強塩基 によりこのハロヒドリンをエポキサイドに転換し、酸性化させると一般式（II） の(2R,3R)-エポキシブチル酸を一元化反応（one-pot reaction）で与える。本発 明者等が出願した特許(Tae-Sub Hwang、韓国特許公開番号 第96-41161号)に詳細 が記載されているが、本発明では、この合成方法をより効率的且つ経済的に反応 を行えるように変更している。第一工程の反応溶液中で、亜硝酸を発生させるこ とができる試薬としては、硫酸と亜硝酸ナトリウム、硫酸と亜硝酸カリウム、塩 酸と亜硝酸ナトリウムあるいは塩酸と亜硝酸カリウム等が挙げられる。この中で 特に１〜１０Ｎ塩酸を２〜１０当量で、および１〜８当量の亜硝酸ナトリウムを 使 用する時、亜硝酸の発生が効率的であり、ハロゲン原子、特に塩素原子を塩酸に より生成された塩素イオン（Cl）により供給され、求核剤として作用するので、 ハロゲン化剤の付加的供給なしに、(2S,3R)-2-クロロ-3-ヒドロキシブチル酸を 合成することができる。１〜１０当量の水酸化ナトリウムで処理すると、その場 で直ちにエポキシ化が起きる。この時、反応温度を０℃〜室温で冷却して、初期 の発熱を捉えることが望ましい。また上記の反応液を過量の酸、たとえば塩酸あ るいは硫酸で酸性化し、一般的な不活性の有機溶媒で抽出する。有機溶媒を減圧 濃縮して除去した後、次の工程にそのまま使用することのできる比較的純粋な(2 R,3R)-エポキシブチル酸（II）が高い収率で得られる。 本発明の第二工程では、アリールアミンおよびアルキルハロアセテートを、有 機溶媒の存在下または非存在下で脱ハロゲン化剤と反応させて、一般式（III） のN-アリールアルキルグリシネートを製造する。アリールアミンとしては、アニ リン、p-アニシジン、2,4-ジメトキシアニリンまたは3,4-ジメトキシアニリンが 使用できる。これらのうち、本発明では、p-アニシジンを使用することが好まし い。アルキルハロアセテート類としては、メチルクロロアセテート、メチルブロ モアセテート、エチルクロロアセテート、エチルブロモアセテート、エチルヨー ドアセテート、n-プロピルクロロアセテート、n-プロピルブロモアセテート、n- ブチルクロロアセテート、n-ブチルブロモアセテート、イソプロピルクロロアセ テート、イソプロピルブロモアセテート、t-ブチルクロロアセテートあるいはt- ブチルブロモアセテートが使用できる。これらのうち、本発明ではエチルクロロ アセテートを使用することが好ましい。本工程で用いられる不活性有機溶媒とし ては、反応に関与する各化合物を溶解させることができ、与えられた反応条件下 で反応に関与せず、または反応性を低下させず、副反応を最小限にすることがで きる有機溶媒が挙げられる。好ましい溶媒としては、ヘキサンあるいはベンゼン 等の炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）等のエーテル 、ジクロロメタン、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲ ン化炭化水素類、メチルアセテート、エチルアセテート等のエステル類、メタノ ール、エタノール等の低級アルコール類およびアセトニトリル、トルエン、N,N- ジメチルホルムアミド（DMF）などの他の溶媒が挙げられる。本工程で用いるこ とが できる脱ハロゲン化剤、即ち、塩基としては、n-ブチルリチウム、リチウムアミ ド、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のようなアルカリ 金属塩基類、トリエチルアミン、ピリジン、DBN、DBU等のような有機３級アミン 類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のようなアルカリ金属水酸化物および アンモニウムヒドロキシドが挙げられる。不活性有機溶媒を使用せず、トリエチ ルアミンを有機溶媒および脱ハロゲン化剤の両方として使用したとき最も良い結 果が得られた。トリエチルアミンを２〜６当量使用するのが最も好ましい。反応 温度は特別に限定されないが、室温〜還流温度の間で適当に選択される。 第三工程は、第一工程からの(2R,3R)-エポキシブチル酸（II）と第二工程から のN-アリールアルキルグリシネート（III）をアミド結合カップリング剤を用い て反応させて一般式（IV）のエポキシアミド化合物を合成する工程である。本工 程でのアミドカップリング工程としては、酸-ハライド法、混合無水物法、およ び活性エステル法が一般的に適用できる。それらのうち混合無水物法が副反応を 最小限に減らしながら緩和された反応条件下で収率を増加させるので好ましい。 混合無水物法用の活性化剤としては、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピ ルおよびクロロギ酸イソブチルが挙げられる。クロロギ酸エチルを１〜３当量使 用した時、最も良い結果が得られた。本工程では上記の不活性有機溶媒を用いる ことができるが、ジクロロメタン、クロロホルムまたはエチルアセテートが好ま しい。本工程の間で発生する塩酸（HCl）を除去するための化合物（スカベンジ ャー）としては、トリエチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチルアミノピリジン、 N-メチルモルホリンまたは二環式アミン類（DBN，DBU等）等の３級アミン類が使 用できる。トリエチルアミン、あるいはN-メチルモルホリンを１〜５当量使用す るのが好ましい。反応温度は-40℃〜室温の間で選択されることが好ましい。 第四工程の特徴は、Shiozaki et alが報告した公知の技術と共通しているもの の、工程経済的および産業化の観点で優秀さを有する強化された合成工程である 。本工程ではエポキシアミド（IV）をアルカリ金属アミド類の触媒量とルイス酸 の触媒量、あるいはアルカリ金属アミド類と２級アミン類の触媒量を用いて反応 させることによって、一般式（Ｉ）のトランスアゼチジノンを高い収率で合成す る。アルカリ金属アミン類としては、リチウムアミド、ナトリウムアミド、リ チウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウム ジシクロヘキシルアミドが使用できる。ルイス酸としては、亜鉛、マンガン、ス ズ、チタン、アルミニウムあるいはボロン等の両極性元素あるいは転移元素のハ ライド類が使用できる。これらのうち、ZnCl₂およびZnBr₂を用いることにより、 優秀な結果が示された。２級アミン類としては、ジメチルアミン、ジエチルアミ ン、ジシクロペンチルアミン、ジシクロヘキシルアミンまたはヘキサメチルジシ ラザンが使用できる。これらのうち、ヘキサメチルジシラザンを触媒として使用 することが望ましい。ここでいう触媒量は、0.01〜0.9当量の範囲にある。第四 工程で使用される不活性有機溶媒としては、ジクロロメタンあるいはTHFが使用 できる。反応は-20℃〜還流温度の間の温度で進行させるのが望ましい。本発明 の第四工程は、公知の技術に比べていくつかの利点を有する。一番目として、公 知の技術は高価なリチウムヘキサメチルジシラジト（LiHMDS）を１当量使用し、 61％の収率しか得ることはできないが、当量のLiHMDSと触媒量のZnBr₂を使用し 、収率（84%）を大幅に向上させる。さらに主な塩基として低廉でかつ工業で通 常用いられるリチウムアミド（LiNH₂）を用いる一方で、ヘキサメチルジシラザ ンを触媒量使用するので、本工程が経済性の観点から大変有利である。最後に反 応機構面から、公知技術はTHF溶媒上において熱力学的制御を行うため、相当量 の異性体が発生するが、本発明の方法はジクロロメタン溶媒下において運動力学 的制御をすることで、異性体発生を根本的に除去する。 発明を実施するための最良の形態 本発明を次の実施例によってより詳細に説明する。本発明がこれらの実施例に 限定されるものではない。実施例１：(2R,3R)-エポキシブチル酸 冷却した7.5N-HCl90mlにL-トレオニン20g（0.15モル）を加え、完全に溶解さ せた。反応温度を5〜10℃に維持しながらNaNO₂18.2gを少量ずつ5時間かけて加え た。反応器の内部温度を0℃に冷却し、そこに40%NaOH溶液を徐々に滴下して加え た。室温で15時間攪拌した後、反応温度の上昇を抑制しながら6N-HClで酸性化 （pH2.0）した。この混合物を、エチルアセテート（400ml×２）で抽出し、合わ せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、比較的純粋な表題化 合物14.3g（90%）が得られた。この生成物は、これ以上の精製なしに次の工程に 使用した。 実施例２〜６：(2R,3R)-エポキシブチル酸 出発物質として１当量のL-トレオニンを使用し実施例１の手法を繰り返して、 表題化合物が下記の表１に列挙した収率で得られた。 表 １ 実施例７：エチルN-p-メトキシフェニルグリシネート p-アニシジン20g（0.16モル）をトリエチルアミン100mlに加熱溶解させた。反 応器の内部温度を50℃で維持しながら、そこにエチルクロロアセテート23.3ml（ 0.22モル）を加えた。この反応混合物を、還流下で30分間撹拌した。反応が終結 した後反応器の内部温度を徐々に下げた。水/メタノール（2/1）溶液500mlをそ こに加え、得られた混合物を激しく撹拌して淡黄色の結晶を得た。固体を減圧ろ 過し、真空乾燥して純粋な黄褐色の表題化合物を得た。 実施例８〜12：アルキルN-p-メトキシフェニルグリシネート p-アニシジンを１当量およびアルキルハロアセテートを1.33当量使用すること で、以下の多様な反応条件下で表題化合物が得られる。 表 ２ 実施例13：（2R,3R）-N-（エトキシカルボニル）メチル-N-p-メトキシフェニル- 2.3- エポキシブチル酸アミド (2R,3R)-エポキシブチル酸14.3g（0.1モル）をクロロホルム300mlに溶解させ 、この溶液を-30℃で冷却した。N-メチルモルホリン20ml（0.18モル）を加え、 クロロギ酸エチル17.4ml（0.18モル）を徐々にそこに滴下して加えた。混合物を 30分間激しく撹拌した。この溶液に実施例７で合成したエチルN-p-メトキシフェ ニルグリシネート29.2g（0.14モル）を加え、反応温度を室温に上げた。その後 反応混合物を、10時間撹拌して反応を終結させた。反応後、希塩酸適当量を加え て有機層を洗浄し、続いて5%NaHCO₃および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナ トリウムで乾燥して減圧濃縮して粗な表題化合物45gを得た。粗な表題化合物を カラムクロマトグラフィー法（EA/Hex=1/2）で精製し、純粋な微黄色の表題化合 物34.5g(84%)を得た。 実施例14〜21：（2R,3R）-N-（エトキシカルボニル）メチル-N-p-メトキシフェ ニル-2.3-エポキシブチル酸アミド (2R,3R)-エポキシブチル酸を１当量使用し、多様なカップリング方法を適用し て実施例13を土台に反応を進行させた結果、表題化合物が下記のように得られた 。 表 ３ 実施例22：（3S,4S）3［（1'R）-1'-ヒドロキシエチル］-4-エトキシカルボニル -1-p-メトキシフェニル-2-アゼチジノン （方法Ａ） 窒素存在下でエポキシアミド（IV）20g（68ミリモル）をTHF300mlに溶解させ 、そこにZnBr₂2.3g（10ミリモル）を加えた。反応溶液を-10℃まで冷却し、１Ｍ リチウムヘキサメチルジシラジド80ml（80ミリモル）をそこに素早く滴下して加 えた。反応温度を徐々に0℃まで上げた後、希塩酸を適当量加えて反応をクエン チして、反応混合物をジクロロメタン600mlで希薄した。分離した有機層を、10% NaHCO₃溶液および飽和食塩水で洗浄して減圧濃縮して粗な表題化合物を得た。こ の残査をシヨートカラムクロマトグラフィー法（CH₂Cl₂/アセトン=20/1）で精製 し、純粋な微黄色の針状結晶状の表題化合物17.2g（86%）を得た。 （方法Ｂ） 窒素存在下でエポキシアミド（IV）20g（68ミリモル）をジクロロメタン400ml に溶解させ、リチウムアミド3.1g（136ミリモル）とヘキサメチルジシラザン1.6 ml（7.48ミリモル）をそこに加えた。還流を始めるときに、そこにエタノール1m lを加え、混合物を５時間還流した。反応が完結した後、方法Ａの後処理を繰り 返して純粋な表題化合物14.4g（84%）を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ， ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，Ｎ Ｚ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ヨーン，タエク―ヒュン 大韓民国 キョングキ―ドー 441―112, スウォン―シ，クウォンスン―グ，セルフ ２―ドング，ミヨング エーピーティ ー．，105―416 (72)発明者 リー，イン―ヒー 大韓民国 キョングキ―ドー 441―112, スウォン―シ，クウォンスン―グ，セルフ ２―ドング，979―21 (72)発明者 クウォン，ヒー―アン 大韓民国 キョングキ―ドー 440―330, スウォン―シ，ジャンガン―グ，チェオン チェオン―ドング，ジュコング エーピー ティー．，137―502 (72)発明者 ホワング，タエ―セオプ 大韓民国 キョングキ―ドー 442―370, スウォン―シ，パルダル―グ，メタン―ド ング，ジュコング エーピーティー．, 501―1204 (72)発明者 リー，ス―ジン 大韓民国 キョングキ―ドー 442―190, スウォン―シ，パルダル―グ，ウーマン― ドング，サンキュング エーピーティ ー．，102―403 (72)発明者 アーン，チャン―ヨング 大韓民国 キョングキ―ドー 425―020, アンサン―シ，ゴジャン―ドング，ジュコ ング エーピーティー．，512―203

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式（IV）の化合物を立体選択的にアゼチジノン環形成反応をさせること で一般式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする製造方法。 （式中、R¹はC_1-4の低級アルキル基を表し、R²はβ-ラクタム環の保護基であり 、アリール基あるいは置換ベンジル基を表す。） ２．上記アゼチジノン環形成反応は、アルカリ金属アミド類と触媒量のルイス酸 、またはアルカリ金属アミド類と触媒量の2級アミン類を使用し遂行されること を特徴とする請求項１に記載の製造方法。 ３．一般式（IV）の化合物が一般式（II）の化合物と一般式（III）の化合物を 反応させて得られることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。 （式中、R¹およびR²は請求項１で定義した通りである） ４．一般式（II）の化合物は、L-トレオニン酸を亜硝酸塩と反応させて得ること を特徴とする請求項３に記載の製造方法。 ５．一般式（III）の化合物は、アリールアミンおよびアルキルハロアセテート を脱ハロゲン化剤と反応させて得ることを特徴とする請求項３に記載の製造方法 。