JPH0341062A - ハロラクトンの製法、５―アミノ―４―ヒドロキシ吉草酸誘導体の製法およびオキサゾリジノン - Google Patents
ハロラクトンの製法、５―アミノ―４―ヒドロキシ吉草酸誘導体の製法およびオキサゾリジノンInfo
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- JPH0341062A JPH0341062A JP2141732A JP14173290A JPH0341062A JP H0341062 A JPH0341062 A JP H0341062A JP 2141732 A JP2141732 A JP 2141732A JP 14173290 A JP14173290 A JP 14173290A JP H0341062 A JPH0341062 A JP H0341062A
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- C07D307/32—Oxygen atoms
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔涯東上の利用分野〕
本発明は、新規の化学的製法、特に、たとえば５−ア（
ノー４−ヒトｐΦシ吉草酸誘導体の製造にかける化学的
中間体として有益なハロラクトンの製法に関する。さら
に本発明は、前記方法に釦いて有益な化学的中間体であ
る新規オキサゾリゾノン□関する。さらに本発明は、前
記５−ア（ノー４−ヒドロキシ吉草酸籾導体の新規の製
法に関する。
ノー４−ヒトｐΦシ吉草酸誘導体の製造にかける化学的
中間体として有益なハロラクトンの製法に関する。さら
に本発明は、前記方法に釦いて有益な化学的中間体であ
る新規オキサゾリゾノン□関する。さらに本発明は、前
記５−ア（ノー４−ヒドロキシ吉草酸籾導体の新規の製
法に関する。
欧州特許出願公告ｗＪ２５８１８３号明細蕾およびＪ
、 Ｏｒｇ 、Ｏｈｅｍ、、１９８９．５４．１１７８
−１１８５に、し二ンの触媒的アクチンの馳害剤である
化合物ｔ−製造するための中間体として有益な５−アミ
ノ−４−ヒドロキシ盲阜酸肪導体の製造について記載さ
れてかり、この化合物を高血圧症シよびうつ血性心麻痺
の全般的な制御についての使用、ならひに過剰なし二ン
レベルによる高血圧症のｂｉｌｌついてＯ使用について
ｖ４食している。前記した双方の刊行物にかいて、前記
５−アギノー４−ヒドロキシ吉草酸酵導体を製造するた
めの主な中間体は鏡像体的に純粋なｒ、δ−不１？！和
カルボン酸（１７’ｅは有利にこれに相応するアミドｔ
たはヒドロキサム酸エステ／Ｉ／Ｉ！Ｉｙ辱体）のハロ
ラクトン化により生じたハロラクトンであり、これは続
いて一連の３工程反応によｐ前記５−アミノ−４−ヒド
ロキシ春草ｆＲｖｊ導体に変えられる。この出発材料の
ｗＩＩＡ像体的に純粋なｒ、δ−不飽和カルポン酸は一
連の多工程反応により得られる。
、 Ｏｒｇ 、Ｏｈｅｍ、、１９８９．５４．１１７８
−１１８５に、し二ンの触媒的アクチンの馳害剤である
化合物ｔ−製造するための中間体として有益な５−アミ
ノ−４−ヒドロキシ盲阜酸肪導体の製造について記載さ
れてかり、この化合物を高血圧症シよびうつ血性心麻痺
の全般的な制御についての使用、ならひに過剰なし二ン
レベルによる高血圧症のｂｉｌｌついてＯ使用について
ｖ４食している。前記した双方の刊行物にかいて、前記
５−アギノー４−ヒドロキシ吉草酸酵導体を製造するた
めの主な中間体は鏡像体的に純粋なｒ、δ−不１？！和
カルボン酸（１７’ｅは有利にこれに相応するアミドｔ
たはヒドロキサム酸エステ／Ｉ／Ｉ！Ｉｙ辱体）のハロ
ラクトン化により生じたハロラクトンであり、これは続
いて一連の３工程反応によｐ前記５−アミノ−４−ヒド
ロキシ春草ｆＲｖｊ導体に変えられる。この出発材料の
ｗＩＩＡ像体的に純粋なｒ、δ−不飽和カルポン酸は一
連の多工程反応により得られる。
ｒ、δ−不飽和力、ルボン酸ｔ−使用する必要かなく、
ρｈつ必要な合成工程の回数を著しく減少させるような
、前記ハロラクトンの有利でかつ有効な製造方法が開発
された。
ρｈつ必要な合成工程の回数を著しく減少させるような
、前記ハロラクトンの有利でかつ有効な製造方法が開発
された。
本発ＢＡ撹より、式Ｉ：
〔式中Ｒ１は（３〜Ｂｅ）シクロアルキル、分枝鎖（３
〜６０）アルキルまたはフェニルを表わすが、後ＩＳは
＃ｌｉｉ激ｍで１または、場合によシ、ハロゲノ、トリ
フルオロメチル、シアノ、（１〜４０）アルキル釦よひ
（１〜４０）アルコキシから無関係に選択した１個ｌた
は２ （ｉｔの置換基ｔ−有し、戸は（１〜６０）アル
キル、（１〜４０）アルコキシまたは（１〜４ｏ）アル
キルチオ基を表わし、Ｘはハロゲノ基上表わす〕で示さ
れるハロ２クトンの製法にかいて 山 穴口＝ Ｒ３’ 〔式中Ｒ３は前記のもの七表わし Ｒ３は（１〜６０）
アルキルまたはフェニル（１〜４０ ）フルキル七表わ
すが、その際ベンゼン環は場合によシ、ハロゲノ、（１
〜４０）アルキルおよび（１〜４０）アルコキシ７０ｈ
Ｇ）無関係□選択した１個または２個Ｏ飯換基金有して
いてもよい〕で示されるオキサゾリゾノン金、強塩基Ｑ
存在で、弐■： Ｒ１＼／＼／＼Ｙ ■ 〔式中Ｙはハロゲノを表わし、Ｒ”ＦｉＰ！ｉＪ記のも
のを表わす〕で示てれる（２１）−プテニルノ・ロゲン
化物と反応させて、弐ｌ： Ｌ式中ＲＩＲ２＄？よひＲ３は前記のものを表θ丁〕で
示されるオキサゾリジノンにし、引き続き （１１） 式ｉｏオキサゾリジノンｋ ”ロダ７化剤
と反応させることを替像とするＩヘロラクトンの公造方
法が開発された。
〜６０）アルキルまたはフェニルを表わすが、後ＩＳは
＃ｌｉｉ激ｍで１または、場合によシ、ハロゲノ、トリ
フルオロメチル、シアノ、（１〜４０）アルキル釦よひ
（１〜４０）アルコキシから無関係に選択した１個ｌた
は２ （ｉｔの置換基ｔ−有し、戸は（１〜６０）アル
キル、（１〜４０）アルコキシまたは（１〜４ｏ）アル
キルチオ基を表わし、Ｘはハロゲノ基上表わす〕で示さ
れるハロ２クトンの製法にかいて 山 穴口＝ Ｒ３’ 〔式中Ｒ３は前記のもの七表わし Ｒ３は（１〜６０）
アルキルまたはフェニル（１〜４０ ）フルキル七表わ
すが、その際ベンゼン環は場合によシ、ハロゲノ、（１
〜４０）アルキルおよび（１〜４０）アルコキシ７０ｈ
Ｇ）無関係□選択した１個または２個Ｏ飯換基金有して
いてもよい〕で示されるオキサゾリゾノン金、強塩基Ｑ
存在で、弐■： Ｒ１＼／＼／＼Ｙ ■ 〔式中Ｙはハロゲノを表わし、Ｒ”ＦｉＰ！ｉＪ記のも
のを表わす〕で示てれる（２１）−プテニルノ・ロゲン
化物と反応させて、弐ｌ： Ｌ式中ＲＩＲ２＄？よひＲ３は前記のものを表θ丁〕で
示されるオキサゾリジノンにし、引き続き （１１） 式ｉｏオキサゾリジノンｋ ”ロダ７化剤
と反応させることを替像とするＩヘロラクトンの公造方
法が開発された。
Ｒ１か（６〜８０）シクロアルキル位表わす場合、たと
えばシクロプロピル、シクロプｆル、シクロペンチルま
たはシクロヘキシルが有利であり、公社＠（６〜６０）
アルキルの場合、たとえはイングロビル、イソブチル、
θ−ブチル、ｔ−ブチ／Ｉ／またはインペンチルが有利
でるる。
えばシクロプロピル、シクロプｆル、シクロペンチルま
たはシクロヘキシルが有利であり、公社＠（６〜６０）
アルキルの場合、たとえはイングロビル、イソブチル、
θ−ブチル、ｔ−ブチ／Ｉ／またはインペンチルが有利
でるる。
Ｒ２の有利なものは、次の例のようなものを含む。
（１〜６０）アルキル＝（１〜４ａ）アルキル、たとえ
はメチル、エチル、イングロビルまたはイソブチル； （１〜４０）アルコキシ：メトキシ、エトキシまたはプ
ロポキシ； （１〜４０）アルキルチオ：メチルチオＩたはエテルチ
オ。
はメチル、エチル、イングロビルまたはイソブチル； （１〜４０）アルコキシ：メトキシ、エトキシまたはプ
ロポキシ； （１〜４０）アルキルチオ：メチルチオＩたはエテルチ
オ。
Ｒ３が（１〜６０）アルキルを表わす場合、たとえはメ
チル、エチル、イングロビル、づソプチルまたはｅ−ブ
チルが有利であり、フェニル（１〜４ｃ）アルキルの場
合、たとえばベンフル、１−７エ二ルエチルｉ＊ｉ２−
フェニルエチルが口利である。
チル、エチル、イングロビル、づソプチルまたはｅ−ブ
チルが有利であり、フェニル（１〜４ｃ）アルキルの場
合、たとえばベンフル、１−７エ二ルエチルｉ＊ｉ２−
フェニルエチルが口利である。
Ｘの有利なものは、りｃｌｏ、ブロモ、またはヨードで
あり、％にブロモが有利である。
あり、％にブロモが有利である。
Ｒ１がフェニル上表わす場合、その付加的置換基または
Ｒ３がフェニル（１〜４０）アルキルを表わす場合、そ
のベンゼン環の付加的置換基は、たとえばフルオロ、ク
ロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキ
シが有利である。
Ｒ３がフェニル（１〜４０）アルキルを表わす場合、そ
のベンゼン環の付加的置換基は、たとえばフルオロ、ク
ロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキ
シが有利である。
Ｒ１の有利なものはたとえはシクロヘキシルである。
Ｒ２の有利なものはたとえばイングロビルである。
Ｒ３の有利なものはたとえはペンクルである。
反応工程（ｉＪは、一般に適当な溶剤または希釈剤、た
とえばエーテルたとえばｔ−ブチルメチルエーテル、ジ
エチルエーテルまたはテトラヒドロ７ランｔたは炭化水
素たとえはヘキサンまたは前記溶剤または希釈剤の偏食
物中で行なわれる１反応工程（１３は、一般にたとえは
一６０℃〜３０℃の範囲内の温度で行う。
とえばエーテルたとえばｔ−ブチルメチルエーテル、ジ
エチルエーテルまたはテトラヒドロ７ランｔたは炭化水
素たとえはヘキサンまたは前記溶剤または希釈剤の偏食
物中で行なわれる１反応工程（１３は、一般にたとえは
一６０℃〜３０℃の範囲内の温度で行う。
反応工程出で用いる％に有利な強塩基はアルカリ金属ア
ルカンたとえばブチルリチウム、ｌたは第２級アミンの
アルカリ＊楓塩たとえはリチウムジイソプロビルアミド
である。
ルカンたとえばブチルリチウム、ｌたは第２級アミンの
アルカリ＊楓塩たとえはリチウムジイソプロビルアミド
である。
式■の化合物中のＹの臀に有利なものは、たとえばクロ
ロ、ブロモ！７′ｃはヨードでめり、ブロモ釦よびヨー
ドが好ましい。
ロ、ブロモ！７′ｃはヨードでめり、ブロモ釦よびヨー
ドが好ましい。
式■の出発（２見ンープテ二ルノ・ロゲン化物は、式Ｖ
のＲＩＯＨｌｏＨ（ＯＨＪ・０Ｈ−ＯＨ２（７Ｊ化合物
を、適当なハロゲン化剤、たとえばチオニル、クロリド
またはプロミドと反応とせることによｐ得ることができ
る。この反応は溶剤の不在下で、または不活性溶剤また
は希釈剤、たとえば炭化水素、たとえばトルエンまたは
へキサンｌたヘキサン、ｌたはエーテルたとえばｔ−プ
Ｉ鐸？−チルまたはジエチルエーテルの存在で、かつ一
般に０℃〜１００℃の範囲の温度で有利に周囲温度に近
い温度で行うことかできる。
のＲＩＯＨｌｏＨ（ＯＨＪ・０Ｈ−ＯＨ２（７Ｊ化合物
を、適当なハロゲン化剤、たとえばチオニル、クロリド
またはプロミドと反応とせることによｐ得ることができ
る。この反応は溶剤の不在下で、または不活性溶剤また
は希釈剤、たとえば炭化水素、たとえばトルエンまたは
へキサンｌたヘキサン、ｌたはエーテルたとえばｔ−プ
Ｉ鐸？−チルまたはジエチルエーテルの存在で、かつ一
般に０℃〜１００℃の範囲の温度で有利に周囲温度に近
い温度で行うことかできる。
もう１つには、式■（ただしＹｆｉヨウ素乞表わす）の
化合物は、弐ｙｔｔｃ−たしｘはグロロ筐たはブロモを
表わ丁）の化合物乞アルカリ金属ヨウ化物（たとえはヨ
ク化ナトリウム）と、−般に適当な不活性溶剤または希
釈剤（たとえばアセトン）の存在で、一般に０℃〜１０
０℃の範囲の温度で、有利に周囲温度に近い温度で反応
させることによシ得られる。
化合物は、弐ｙｔｔｃ−たしｘはグロロ筐たはブロモを
表わ丁）の化合物乞アルカリ金属ヨウ化物（たとえはヨ
ク化ナトリウム）と、−般に適当な不活性溶剤または希
釈剤（たとえばアセトン）の存在で、一般に０℃〜１０
０℃の範囲の温度で、有利に周囲温度に近い温度で反応
させることによシ得られる。
式Ｉの出発オキサシリクノンは、公知であるかまたは有
機化学に訃いて通常の方法に工り蝕遺することができる
。
機化学に訃いて通常の方法に工り蝕遺することができる
。
反応工程（１１）は一般に適当な溶剤または希釈剤ｔた
はそれら０組合せ物、たとえば水または水と、たとえば
低級アルコール（たとえはメタノール）、エーテル（た
とえば１．！−Ｖメ′トキシエタン、テトラヒドロ７ラ
ンまたはクオキサン）または−・ロデン化炭化水素（７
ｔとえはンクロロメタンｔ′ｆｃ、はクロロホルム）炉
ら選択した不活性有機溶剤との混合物乞用いる一般の水
性媒体中で、場合により酢酸の存在で行なわれる。
はそれら０組合せ物、たとえば水または水と、たとえば
低級アルコール（たとえはメタノール）、エーテル（た
とえば１．！−Ｖメ′トキシエタン、テトラヒドロ７ラ
ンまたはクオキサン）または−・ロデン化炭化水素（７
ｔとえはンクロロメタンｔ′ｆｃ、はクロロホルム）炉
ら選択した不活性有機溶剤との混合物乞用いる一般の水
性媒体中で、場合により酢酸の存在で行なわれる。
付加的に工程（１１）は、通常たとえは一３０℃〜８０
℃の一般的な組囲内で、有利に０′Ｏ〜３０℃の範囲内
での温度で行うことができる。
℃の一般的な組囲内で、有利に０′Ｏ〜３０℃の範囲内
での温度で行うことができる。
反応工＠ （ｉｉＪで使用し７’Ｃ特に適当な−・ロゲ
ン化剤はたとえばヨウ素、Ａ紮ｔ７Ｉｉ：はそＯ他の陽
性のハロゲン放出剤、たとえばＮ−ヨードスクシンイミ
ド、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−クロロスクシ
ンイミドで６’ｌ、Ｎ−ブロモスクシンイミドが有利で
ある。
ン化剤はたとえばヨウ素、Ａ紮ｔ７Ｉｉ：はそＯ他の陽
性のハロゲン放出剤、たとえばＮ−ヨードスクシンイミ
ド、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−クロロスクシ
ンイミドで６’ｌ、Ｎ−ブロモスクシンイミドが有利で
ある。
本発明の方法は、ｒ、δ−不飽和カルボン酸の使用を包
含するような従来技術に記載された方法よシも明らηｈ
に短いことが判明した。本発明は、式■の鏡像体純粋Ｏ
ハロラクトン上置ゐための式ＩＯ化合物のシアステレオ
選択性アルキル化、引き続き穴口の化合物の新規で７０
１つ高い構造選択的−・ロラクトン化を包含する。この
方法は、ハロラクトン化の前に穴口の化合物をγ、δ−
不飽和カルボン酸に変換し、紐いてアミド形成する必要
はない。
含するような従来技術に記載された方法よシも明らηｈ
に短いことが判明した。本発明は、式■の鏡像体純粋Ｏ
ハロラクトン上置ゐための式ＩＯ化合物のシアステレオ
選択性アルキル化、引き続き穴口の化合物の新規で７０
１つ高い構造選択的−・ロラクトン化を包含する。この
方法は、ハロラクトン化の前に穴口の化合物をγ、δ−
不飽和カルボン酸に変換し、紐いてアミド形成する必要
はない。
穴口のオキサゾリゾノンの種類、たとえはＲ３ｐＨフェ
ニル（１〜４０）アルキルを表わし、そのｖＡｐＩａ記
したような任意の置換基上前するようなものは新規であ
り、本発明のも５１つＯ実施態様である。
ニル（１〜４０）アルキルを表わし、そのｖＡｐＩａ記
したような任意の置換基上前するようなものは新規であ
り、本発明のも５１つＯ実施態様である。
本発ＢＡは、式■：
〔式中Ｒ’＆よびＲ２は前記のもの上表わし Ｒ４ｐよ
ひＲ５はｆＩ＠関係に水素および場合による置換基から
選択される〕で示とれる、薬学的に有益なら−７だノー
４−ヒドロキシ吉草酸酵導体の改善した製造方法を提供
してかり、この方法は次の工８η１らなる： （１）式Ｉ（ただしＲ２νよびＲ３は前記したものを表
わす）のオキサゾリゾノンを、式ＩＶ（ｆｃたしＹはハ
ロｒ）を表わし Ｒ１は前記し汽ものに表わす）の（２
Ｅ）−プテニルノ・ログン化物と、強塩基の存在で反応
させて式Ｉ（ただしＲ” Ｒ’ｊ？よびＲ３は前記し
たもの上表わす）のオキサゾリゾノンにして、引き続き
、印 式１のオキサゾリゾノンを、ハロゲン化剤と反応
させて、式１（７’ｃだしＲＩＲ”＞よひＸは前記した
ものを表わすンｏハロラクトンにして、引き続き （ｉｉＪ３ 式ｌのハロラクトンを、アルカリ＊属ア
シドと反応させて式％ＩＩ： 、１ 〔式中Ｒ１＆よひＲ２は前記したもの上表わ丁〕で示さ
れるアンドにして、引き続き （ｉ■ 式■のアンドを弐Ｒ’Ｒ’ＮＨのアミンと反
応させて式■： Ｎ３ ０ 〔式中ＲＩ Ｒ２Ｒ４ＤよひＲ５は前記しｌこものを
表θす〕で示される化合物にし、引き続き（ｖ）式■の
化合物上還元して式■の前記５−アミノー４−とドロキ
シ吉草酸にし、その後に、非毒性の塩が必要である場合
、前記の式■の化合物に非毒性のアニオンを有する適当
な酸と反応とせる。
ひＲ５はｆＩ＠関係に水素および場合による置換基から
選択される〕で示とれる、薬学的に有益なら−７だノー
４−ヒドロキシ吉草酸酵導体の改善した製造方法を提供
してかり、この方法は次の工８η１らなる： （１）式Ｉ（ただしＲ２νよびＲ３は前記したものを表
わす）のオキサゾリゾノンを、式ＩＶ（ｆｃたしＹはハ
ロｒ）を表わし Ｒ１は前記し汽ものに表わす）の（２
Ｅ）−プテニルノ・ログン化物と、強塩基の存在で反応
させて式Ｉ（ただしＲ” Ｒ’ｊ？よびＲ３は前記し
たもの上表わす）のオキサゾリゾノンにして、引き続き
、印 式１のオキサゾリゾノンを、ハロゲン化剤と反応
させて、式１（７’ｃだしＲＩＲ”＞よひＸは前記した
ものを表わすンｏハロラクトンにして、引き続き （ｉｉＪ３ 式ｌのハロラクトンを、アルカリ＊属ア
シドと反応させて式％ＩＩ： 、１ 〔式中Ｒ１＆よひＲ２は前記したもの上表わ丁〕で示さ
れるアンドにして、引き続き （ｉ■ 式■のアンドを弐Ｒ’Ｒ’ＮＨのアミンと反
応させて式■： Ｎ３ ０ 〔式中ＲＩ Ｒ２Ｒ４ＤよひＲ５は前記しｌこものを
表θす〕で示される化合物にし、引き続き（ｖ）式■の
化合物上還元して式■の前記５−アミノー４−とドロキ
シ吉草酸にし、その後に、非毒性の塩が必要である場合
、前記の式■の化合物に非毒性のアニオンを有する適当
な酸と反応とせる。
反応工程（ｍｌ、４ｖ）および（■は従来の技術に記載
されたようなものと同様の方法を用いて行うことができ
る。
されたようなものと同様の方法を用いて行うことができ
る。
その他に、工程４Ｖ）シよひ（■上次の工程に眞き換え
てもよい。
てもよい。
（ａｌ 式ｖＩＩ＋７Ｊ化合物七還化合物式還元〔式
中Ｒ１シよびＲ２は前記したものを表わす〕で示される
化合物にし、引き続き （旬 弐仄の化合物を式： Ｒ’Ｒ５ＮＨＩ）アミンと
反応させて前記の式■の５−アミノ−４−ヒドロキシ吉
草酸誘導体にする。
中Ｒ１シよびＲ２は前記したものを表わす〕で示される
化合物にし、引き続き （旬 弐仄の化合物を式： Ｒ’Ｒ５ＮＨＩ）アミンと
反応させて前記の式■の５−アミノ−４−ヒドロキシ吉
草酸誘導体にする。
この場合、工程（ｂ） ｋ行う前に、弐■の化合物のア
ミン置換基を保腫し、ＮＬ後０工程でこの碌護基を取り
除く必要がある。
ミン置換基を保腫し、ＮＬ後０工程でこの碌護基を取り
除く必要がある。
しかし、この前記方法は、欧州％許出動公告第２５８１
８３号または英国特許同時係続出願第８８２６９３０．
３に記載された公知の朶学的に有用な５−アミノ−４−
ヒドロキシバレルアミド０多くヲ、弐Ｒ’Ｒ’ＮＨの過
当なアミン、たとえばブチルアミン、２−ンメチルアミ
ノエチルアζン、Ｎ−メチルブチルアミン、２−７ミノ
エテルア賓ン、３−アミノプロピルアミン、３−７ｔノ
メチルピリクン、２−（Ｎ−モルホリノンエチルアξン
筐たはモルホリンＯ使用により製造するために用いられ
ると評価される。
８３号または英国特許同時係続出願第８８２６９３０．
３に記載された公知の朶学的に有用な５−アミノ−４−
ヒドロキシバレルアミド０多くヲ、弐Ｒ’Ｒ’ＮＨの過
当なアミン、たとえばブチルアミン、２−ンメチルアミ
ノエチルアζン、Ｎ−メチルブチルアミン、２−７ミノ
エテルア賓ン、３−アミノプロピルアミン、３−７ｔノ
メチルピリクン、２−（Ｎ−モルホリノンエチルアξン
筐たはモルホリンＯ使用により製造するために用いられ
ると評価される。
本発明は、次に実施例にりざ詳説するが、この実施例は
以下に込べていない限り駆足はない；（１）全蒸曽は回
転蒸留器によシ真空で実施した。
以下に込べていない限り駆足はない；（１）全蒸曽は回
転蒸留器によシ真空で実施した。
（１１） 全処理は室温、つｔｐはぼ１８〜２６℃の
範囲で実施した。
範囲で実施した。
（＋ｉｉ） フラッシュクロマトグラフィー鋭よ）ｂ
ｆｇｉＪ４は、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｏｈｅｍ、 １９７８．４
３．２９２３に記載とれた方法によシ、シリカ（Ｍ＠ｒ
ｏｋ ＫＬａｔｉｅｌ−ｇ・１：種類９３８ｂ）を用い
て行い、次に薄層クロマトグラフィーによる和製はシリ
カ（０，２５ｗａ、Ｍ＠ｒｃｋｘｉｅｓｅ１ｇｅ１６０
Ｆ ２ ｂ ４８ ：ｍ６５７１５；材料はＥ Ｍ
ｅｒ・に、Ｄａｒｍａｔａａｔ、西ドイツ国η１ら入手
）上用いて行った。
ｆｇｉＪ４は、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｏｈｅｍ、 １９７８．４
３．２９２３に記載とれた方法によシ、シリカ（Ｍ＠ｒ
ｏｋ ＫＬａｔｉｅｌ−ｇ・１：種類９３８ｂ）を用い
て行い、次に薄層クロマトグラフィーによる和製はシリ
カ（０，２５ｗａ、Ｍ＠ｒｃｋｘｉｅｓｅ１ｇｅ１６０
Ｆ ２ ｂ ４８ ：ｍ６５７１５；材料はＥ Ｍ
ｅｒ・に、Ｄａｒｍａｔａａｔ、西ドイツ国η１ら入手
）上用いて行った。
６■ 生成物の純＆シよび化学的組成は核ｍ気共鳴（
ＮＭＲ）スペクトル分析、麹層クロマトグラ７−分析、
質量スペクトル分析＄Ｐ２ひ／または微量分析により測
定した。
ＮＭＲ）スペクトル分析、麹層クロマトグラ７−分析、
質量スペクトル分析＄Ｐ２ひ／または微量分析により測
定した。
（ＶＪ ＮＭＲスペクトル分析は積分欅珈としてテト
ラメチルシラン（ＴＭ日）を用いて、０ＤＯＪＱ中で２
００ Ｍｌ（ｇで測定し、化学シフトとして’Ｉ’Ｍ８
に関して６万分単で、４６号について０通常の省略記−
号に用いて表わしｆｃ：ａ、−Ｘ緘；ｄ、二ム１ｉ；ａ
ａ、二重線の二ＴｒＨ；ｍ、多３ｉ 線＋ ｂｒ ｓ広
幅。
ラメチルシラン（ＴＭ日）を用いて、０ＤＯＪＱ中で２
００ Ｍｌ（ｇで測定し、化学シフトとして’Ｉ’Ｍ８
に関して６万分単で、４６号について０通常の省略記−
号に用いて表わしｆｃ：ａ、−Ｘ緘；ｄ、二ム１ｉ；ａ
ａ、二重線の二ＴｒＨ；ｍ、多３ｉ 線＋ ｂｒ ｓ広
幅。
（ｖｂ 収率は、１例を示したにすぎず、次の工程の
結果□よＶ連成可能な最大値である必要なない。
結果□よＶ連成可能な最大値である必要なない。
例１
Ｎ−ブロモスクシンイミド１３．７ ＆ ＊、グメトキ
シエタン７５ＩＩｊと水７５厘Ｉ中の（４Ｂ）−４−ベ
ンクルー３−［（２ｓ、４ａ）−６−シクロヘキシル−
２−インプロピルヘキセ−４−エノイル〕オキサゾリシ
ンー２−オン（ＡＪ２７．９９の攪拌混合物に０℃で添
加した。この混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで周
囲温度で１晩じゆう攪拌した。水５００１Ｉｌｔ−添加
し、混合物をエーテル３ｘ２５０＊で抽出した。この抽
出物１！−飽和炭酸水素ナトリクム溶液２５０ｄで洗浄
し、引き続きｔｉ１和塩化ナトリウム浴液２５０−で洗
浄し、次いで乾燥（Ｍｇ５ｏ４ ） した。溶剤ｔ″魚
発よｐ除云し、残分上酢酸エチル／ヘキサン（１：９ｖ
／ｖｓ ３：１７ｖ／ｖに勾起して畑大）で溶離するフ
ランクュクロマトグラフイーｒｃより５ｉ−ｔ”、ｂと
、（３ｓ 、 ５ ｅ ） −５−［（ＩＲ）−（１−
プロモー２−シクロヘキシルンエチル〕−３−インプロ
ピルテトラヒドロ７ランー２−オンが白色固体として生
じた。軸点９５℃（ヘキサン刀ａら２回再結晶させた後
）、収率３０ａｌｂ ＮＭＲ： ０，７−１．４ （複
合ｍ、１２Ｈ）、１．７（複合ｍ ｔ ６ Ｈ） ｓ
２−２ （’！１合ｍ ｔ ３ Ｈ）％２．７ （ａａ
ａ 、 Ｉ Ｈ）、４，１５ （ａｄｄ 、 Ｉ Ｈ）
、４．４ （ａｔ 、 Ｉ Ｈ） ；工Ｒスペクトル：
１７７５ａａｍ−１（ラクトンカルボニルン；質量スペ
クトル（正の化学イオン化） ３３４ （Ｍ＋ＮＨ４）
” 、３ｉ７（Ｍ＋Ｈ）” ２３７．１２７ ； ２
”Ｃα〕っ＋３１．９’（ｃ 、 １，０ 、 ａＨｏ
、ｌａ ） ；ｅｔ分析、 実ｆｉｌＪｍ ：ｏ ＋
５６，５ ； Ｈ、７，９； Ｂｒ ＃ ２５．２％；
ＯｚａＨｇｓＢｒ０２ ６１り定Ｍ ： Ｏ＊
５ ６．８ ； Ｈ、７，９；Ｂｒ 、 ２５．２
Ｔｏ− 出発材料一は次のよう匝得られた。
シエタン７５ＩＩｊと水７５厘Ｉ中の（４Ｂ）−４−ベ
ンクルー３−［（２ｓ、４ａ）−６−シクロヘキシル−
２−インプロピルヘキセ−４−エノイル〕オキサゾリシ
ンー２−オン（ＡＪ２７．９９の攪拌混合物に０℃で添
加した。この混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで周
囲温度で１晩じゆう攪拌した。水５００１Ｉｌｔ−添加
し、混合物をエーテル３ｘ２５０＊で抽出した。この抽
出物１！−飽和炭酸水素ナトリクム溶液２５０ｄで洗浄
し、引き続きｔｉ１和塩化ナトリウム浴液２５０−で洗
浄し、次いで乾燥（Ｍｇ５ｏ４ ） した。溶剤ｔ″魚
発よｐ除云し、残分上酢酸エチル／ヘキサン（１：９ｖ
／ｖｓ ３：１７ｖ／ｖに勾起して畑大）で溶離するフ
ランクュクロマトグラフイーｒｃより５ｉ−ｔ”、ｂと
、（３ｓ 、 ５ ｅ ） −５−［（ＩＲ）−（１−
プロモー２−シクロヘキシルンエチル〕−３−インプロ
ピルテトラヒドロ７ランー２−オンが白色固体として生
じた。軸点９５℃（ヘキサン刀ａら２回再結晶させた後
）、収率３０ａｌｂ ＮＭＲ： ０，７−１．４ （複
合ｍ、１２Ｈ）、１．７（複合ｍ ｔ ６ Ｈ） ｓ
２−２ （’！１合ｍ ｔ ３ Ｈ）％２．７ （ａａ
ａ 、 Ｉ Ｈ）、４，１５ （ａｄｄ 、 Ｉ Ｈ）
、４．４ （ａｔ 、 Ｉ Ｈ） ；工Ｒスペクトル：
１７７５ａａｍ−１（ラクトンカルボニルン；質量スペ
クトル（正の化学イオン化） ３３４ （Ｍ＋ＮＨ４）
” 、３ｉ７（Ｍ＋Ｈ）” ２３７．１２７ ； ２
”Ｃα〕っ＋３１．９’（ｃ 、 １，０ 、 ａＨｏ
、ｌａ ） ；ｅｔ分析、 実ｆｉｌＪｍ ：ｏ ＋
５６，５ ； Ｈ、７，９； Ｂｒ ＃ ２５．２％；
ＯｚａＨｇｓＢｒ０２ ６１り定Ｍ ： Ｏ＊
５ ６．８ ； Ｈ、７，９；Ｂｒ 、 ２５．２
Ｔｏ− 出発材料一は次のよう匝得られた。
… 塩化チオニル５０．５ｍｋｍ水エーテル１１中の１
−シクロヘキシル−６−ブテン−２−オール５０ｇ（欧
州特許出願公開第２５８１８３号明細書に記載されてい
るように製造）の攪拌溶液を１時間にわた５刺加した。
−シクロヘキシル−６−ブテン−２−オール５０ｇ（欧
州特許出願公開第２５８１８３号明細書に記載されてい
るように製造）の攪拌溶液を１時間にわた５刺加した。
この溶液を１晩じゆり放置し、水７５０ｓｄ’、ｒ添加
し、この混合物？Ｉ−１時間攪拌した。有振相を分離し
、水５００ｇ１Ｉ＞よび飽和塩化ナトリウム浴ａ２Ｘ２
５０−で洗浄し、乾１１ （Ｍｇ８０ａ） した。この
溶剤金島発によ砂除去し、残つ九液体を高真空下で蒸留
すると、（２ｘ）−１−クロロ−４−シクロヘキシルブ
チ−２−エン（Ｂ）が透明な液体４２．２９として生じ
た。沸点６４−６８℃（（１，５ｍ Ｈｇ ）、ＮＭＲ
： ０．８−１．８ （０合ｍ。
し、この混合物？Ｉ−１時間攪拌した。有振相を分離し
、水５００ｇ１Ｉ＞よび飽和塩化ナトリウム浴ａ２Ｘ２
５０−で洗浄し、乾１１ （Ｍｇ８０ａ） した。この
溶剤金島発によ砂除去し、残つ九液体を高真空下で蒸留
すると、（２ｘ）−１−クロロ−４−シクロヘキシルブ
チ−２−エン（Ｂ）が透明な液体４２．２９として生じ
た。沸点６４−６８℃（（１，５ｍ Ｈｇ ）、ＮＭＲ
： ０．８−１．８ （０合ｍ。
１１Ｈ）、２．０（ｔ、２ｇ）、４．０ （ｄ 、 ２
Ｈ）、５．５−５．９ ＜ 複合ｍｔ２Ｈ）；ａ、を分
析、５Ａ６’ｌｌＪ値： Ｃ、６９，５； Ｈ、１０，
０； ａ１＊ ２０．５％；０１０Ｈ１？Ｃ１計算値：
ｃ ｔ ６９．ｂ 二Ｈｅ ９．９ ； ｃｌ。
Ｈ）、５．５−５．９ ＜ 複合ｍｔ２Ｈ）；ａ、を分
析、５Ａ６’ｌｌＪ値： Ｃ、６９，５； Ｈ、１０，
０； ａ１＊ ２０．５％；０１０Ｈ１？Ｃ１計算値：
ｃ ｔ ６９．ｂ 二Ｈｅ ９．９ ； ｃｌ。
２０．５嘩。
（１０この塩化物の１３８．６９にアセトン１１中のヨ
ウ化ナトリウム５５．７ ＆の浴液１ｅ添刀口し、この
溶液を１晩じゆう放置した。ヘキサン５００ｍ１を添加
し、沈殿した固体上瀘過によシ餘去した。溶液を濃縮し
、残分を水５００−とヘキサン５００ｄとに分配した。
ウ化ナトリウム５５．７ ＆の浴液１ｅ添刀口し、この
溶液を１晩じゆう放置した。ヘキサン５００ｍ１を添加
し、沈殿した固体上瀘過によシ餘去した。溶液を濃縮し
、残分を水５００−とヘキサン５００ｄとに分配した。
、有様相七分離し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液５００
ａＪ＆よひ飽和塩化ナトリウム溶液２×５００＊で洗浄
し、乾燥（ＭｇＳＯ４）シた。こＱ浴剤ｔ″魚発により
除去し、残った溶液を真空中で蒸留すると、（２Ｋ）−
４−シクロヘキシル−１−ヨー）”＋”？−２−エン（
ＯＪが暗色液体４４．９ Ｐとして生じた。沸点８０〜
８５℃（０，１５ねＨｇ ）、ＮＭＲ： ０．８−１．
８ （複合−ｎ 、 １ １ Ｈン 、 １．
９（ｔ、２Ｈ） 、３．９ （ｍ 、 ２ Ｈ）、５
．７ （ｍ ｔ ２ Ｈ）。
ａＪ＆よひ飽和塩化ナトリウム溶液２×５００＊で洗浄
し、乾燥（ＭｇＳＯ４）シた。こＱ浴剤ｔ″魚発により
除去し、残った溶液を真空中で蒸留すると、（２Ｋ）−
４−シクロヘキシル−１−ヨー）”＋”？−２−エン（
ＯＪが暗色液体４４．９ Ｐとして生じた。沸点８０〜
８５℃（０，１５ねＨｇ ）、ＮＭＲ： ０．８−１．
８ （複合−ｎ 、 １ １ Ｈン 、 １．
９（ｔ、２Ｈ） 、３．９ （ｍ 、 ２ Ｈ）、５
．７ （ｍ ｔ ２ Ｈ）。
（１１） へキサン９３．９ ｔＺ中のブチルリチウ
ム０１．６モル０溶液をアルゴン雰囲気下で０℃で、テ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ） ２００−中のンインプロ
ビルアミン２１．９ｍの攪拌溶液に３０分間にわた９刺
加した。温度を５０分間０℃に保ち、次いでこの浴液ｔ
−４０℃に冷却した。無水ＴＨＦ ７０−中の（４Ｂ）
−４−ベンゾルー３−（５−メチルプテリルンオキサゾ
リゾンー２−ォン３１．３９ （Ｔｅｔｒａｈｅａｒｏ
ｎ、 １９８７ 、４４ 。
ム０１．６モル０溶液をアルゴン雰囲気下で０℃で、テ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ） ２００−中のンインプロ
ビルアミン２１．９ｍの攪拌溶液に３０分間にわた９刺
加した。温度を５０分間０℃に保ち、次いでこの浴液ｔ
−４０℃に冷却した。無水ＴＨＦ ７０−中の（４Ｂ）
−４−ベンゾルー３−（５−メチルプテリルンオキサゾ
リゾンー２−ォン３１．３９ （Ｔｅｔｒａｈｅａｒｏ
ｎ、 １９８７ 、４４ 。
５５２５に記載されたように製造）の溶液を３０分間に
わたシ滴加した。こＯ浴液を５０分間−４０℃に保ち、
次いでこの温度を０℃に上昇しないようにした。無水Ｔ
ＨＦ ７５ ｄ中のヨウ化物（Ｃ１３９，０ｇの溶液を
３０分間にわたり滴加し、次いでこの！ｆｉｋυ℃で１
時間攪拌した。
わたシ滴加した。こＯ浴液を５０分間−４０℃に保ち、
次いでこの温度を０℃に上昇しないようにした。無水Ｔ
ＨＦ ７５ ｄ中のヨウ化物（Ｃ１３９，０ｇの溶液を
３０分間にわたり滴加し、次いでこの！ｆｉｋυ℃で１
時間攪拌した。
飽和塩化ナトリウム溶液２５０ ｍｌを添加し、この混
合物をエーテル３ ’ ２５０ ｎｌで抽出した。
合物をエーテル３ ’ ２５０ ｎｌで抽出した。
この抽出物を飽和塩化ナトリウム２ｍ２５０−で洗浄し
、乾燥（Ｍｇ８０４） Ｌ、た。この浴剤を寮発によ夕
除去し、残分を、酢酸エチル／ヘキサン（８： ９２
ｖ／ｖ ）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーに
より精製すると、（４ｓ）−４−ベンゾルー３−［（２
ｓ、４ｘ）−６−シクロヘキシル−２−インプロビルヘ
キセ−４−エノイル〕オキサゾリクンニ２−オン−３４
，５！！か透明油状物として生じた。
、乾燥（Ｍｇ８０４） Ｌ、た。この浴剤を寮発によ夕
除去し、残分を、酢酸エチル／ヘキサン（８： ９２
ｖ／ｖ ）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーに
より精製すると、（４ｓ）−４−ベンゾルー３−［（２
ｓ、４ｘ）−６−シクロヘキシル−２−インプロビルヘ
キセ−４−エノイル〕オキサゾリクンニ２−オン−３４
，５！！か透明油状物として生じた。
ＮＭＲ： ０．８−１．２ （’ｘ合ｍ＊ １２ Ｂ
）、１．６（ｍ、６Ｈ）、１．８５（ｔ、１ａ）、２．
０ （ｍ。
）、１．６（ｍ、６Ｈ）、１．８５（ｔ、１ａ）、２．
０ （ｍ。
２Ｈ）、２．５ ｂ （ｍ ＊ ２ Ｈ）、２．６ （
ｍ 、 ＩＨ）、’り、６ （ｄｓ 、 Ｉ Ｈ）
、３．８ （ｍ 、 Ｉ Ｈ） 、 ４．１（ａ
＊ １１１＞ ｓ ４−７ （ｍ ｓ １ｍ ）
、ｂ、４ （ｍ 。
ｍ 、 ＩＨ）、’り、６ （ｄｓ 、 Ｉ Ｈ）
、３．８ （ｍ 、 Ｉ Ｈ） 、 ４．１（ａ
＊ １１１＞ ｓ ４−７ （ｍ ｓ １ｍ ）
、ｂ、４ （ｍ 。
２Ｈ）、７．３ （ｍ ＊ ５Ｈ） ；質量スヘ／ ）
ルＬ ＋ｖｅ ＦＡＢノ、５９８ （Ｍ−１−Ｈ”）
； ２２［α３４３６ （！：、。
ルＬ ＋ｖｅ ＦＡＢノ、５９８ （Ｍ−１−Ｈ”）
； ２２［α３４３６ （！：、。
１．０４ ．０ｈＯ１ｓ ）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｒ＾１は（３〜８ｃ）シクロアルキル、分枝鎖
（３〜６ｃ）アルキルまたはフェニルを表わすが、後者
の基は非置換であるか、または場合によりハロゲノ、ト
リフルオロメチル、シアノ、（１〜４ｃ）アルキルおよ
び （１〜４ｃ）アルコキシから無関係に選択した１個また
は２個の置換基を有し、Ｒ＾２は（１〜６ｃ）アルキル
、（１〜４ｃ）アルコキシまたは（１〜４ｃ）アルキル
チオ基を表わし、Ｘはハロゲノ基を表わす〕で示される
ハロラクトンの製法において、 （ｉ）式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II ［式中Ｒ＾２は前記のものを表わし、Ｒ＾３は（１〜６
ｃ）アルキルまたはフェニル（１〜４ｃ）アルキルを表
わすが、その際ベンゼン環は場合により、ハロゲノ、（
１〜４ｃ）アルキルおよび（１〜４ｃ）アルコキシから
無関係に選択した１個または２個の置換基を有していて
もよい〕で示されるオキサゾリジノンを、強塩基の存在
で、式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼IV ［式中Ｙはハロゲノを表わし、Ｒ＾１は前記のものを表
わす〕で示される（２＿Ｅ）ブテニルハロゲン化物と反
応させて式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は前記のものを表わ
す〕で示されるオキサゾリジノンにし、引き続き、 （ｉｉ）式IIのオキサゾリジノンをハロゲン化剤と反応
させることを特徴とするハロラクトンの製造方法。 ２、出発物質において、Ｒ＾１はシクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、イソプロ
ピル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、イソペン
チルまたはフェニルであるか、後者の基は非置換である
か、または場合によりフルオロ、クロロ、ブロモ、トリ
フルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、メトキシお
よびエトキシから無関係に選択した１個または２個の置
換基を有し、Ｒ＾２は（１〜４ｃ）アルキル、メトキシ
、エトキシ、プロポキシ、メチルチオまたはエチルチオ
基であり、Ｒ＾３はメチル、エチル、イソプロピル、イ
ソブチル、ｓ−ブチル、ベンジル、１−フエニルエチル
または２−フエニルエチルであるが、その際最後の３つ
の基のベンゼン環は場合によりフルオロ、クロロ、ブロ
モ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシから無関
係に選択した１個または２個の置換基を有していてもよ
い請求項１記載の方法。 ３、出発物質において、Ｒ＾１は（３〜８ｃ）シクロア
ルキルであり、Ｒ＾２は（１〜４ｃ）アルキルであり、
Ｒ＾３はフェニル（１〜４ｃ）アルキルであるが、その
際ベンゼン環は場合によりハロゲノ、（１〜４ｃ）アル
キルおよび（１〜４ｃ）アルコキシから無関係に選択し
た１個または２個の置換基を有していてもよい請求項１
または２記載の方法。４、出発物質において、ハロゲン
化剤はＮ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシン
イミドおよびＮ−ヨードスクシンイミドから選択される
請求項１、２または３記載の方法。 ５、式VI： ▲数式、化学式、表等があります▼VI 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は式 I に定義したものを
表わし、Ｒ＾４およびＲ＾５は水素および任意の置換基
から選択される〕で示される化合物またはその非毒性塩
の製法において、 （ｉ）式VIのオキサゾリジノンを、強塩基の存在で、式
VI〔ただしＹはハロゲノを表わす〕の（２￥Ｅ￥）−ブ
テニルハロゲン化物と反応させて式IIのオキサゾリジノ
ンにし、引き続き、（ｉｉ）式IIのオキサゾリジノンを
ハロゲン化剤と反応させて式 I のハロラクトンにし、
引き続き、 （ｉｉｉ）式 I のハロラクトンをアルカリ金属アジド
と反応させて、式VII： ▲数式、化学式、表等があります▼VII で示されるアジドにし、引き続き、 （ｖ）式VIIのアジドを、式Ｒ＾４Ｒ＾５ＮＨのアミン
と反応させて式VIII： ▲数式、化学式、表等があります▼VIII 〔前記式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＸは請求項
１に定義したものを表わし、Ｒ＾４およびＲ＾５は前記
のものを表わす〕の化合物にし、引き続き、 （ｖ）式VIIIの化合物を還元し、前記の式VIの５−アミ
ノ−４−ヒドロキシ吉草酸誘導体にし、その後に、非毒
性塩が必要であれは、前記式VIの化合物を非毒性アニオ
ンを有する過当な酸と反応させることを特徴とする５−
アミノ−４−ヒドロキシ吉草酸誘導体の製法。 ６、請求項５の方法において、工程（ｉｖ）および（ｖ
）を次の工程： （ａ）式IX： ▲数式、化学式、表等があります▼IX の化合物を還元し、 （ｂ）式IXの化合物を式：Ｒ＾４Ｒ＾５ＮＨのアミンと
反応させる、に置き替える方法。７、Ｒ＾３は、場合に
よりハロゲノ、（１〜４ｃ）アルキルおよび（１〜４ｃ
）アルコキシから選択した１個または２個の置換基を有
するフェニル（１〜４ｃ）アルキルであり、Ｒ＾１およ
びＲ＾２は請求項１に定義したものである式IIのオキサ
ゾリジノン。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8912659.3 | 1989-06-02 | ||
| GB898912659A GB8912659D0 (en) | 1989-06-02 | 1989-06-02 | Process |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0341062A true JPH0341062A (ja) | 1991-02-21 |
Family
ID=10657747
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2141732A Pending JPH0341062A (ja) | 1989-06-02 | 1990-06-01 | ハロラクトンの製法、５―アミノ―４―ヒドロキシ吉草酸誘導体の製法およびオキサゾリジノン |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5254697A (ja) |
| EP (1) | EP0414342A3 (ja) |
| JP (1) | JPH0341062A (ja) |
| CA (1) | CA2017426A1 (ja) |
| GB (1) | GB8912659D0 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5428167A (en) * | 1994-01-14 | 1995-06-27 | American Cyanamid Company | Asymmetric synthesis of intermediates for retroviral protease inhibitor compounds |
| US5606078A (en) * | 1994-04-18 | 1997-02-25 | Ciba-Geigy Corporation | 3,5-Disubstituted tetrahydrofuran-2-ones |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4880781A (en) * | 1984-08-06 | 1989-11-14 | The Upjohn Company | Renin inhibitory peptides containing an N-alkyl-histidine moiety |
| ES2053582T3 (es) * | 1986-08-13 | 1994-08-01 | Ciba Geigy Ag | Procedimiento para la obtencion de derivados del acido 5-amino-4-hidroxivalerianico. |
| EP0423170A1 (en) * | 1988-06-30 | 1991-04-24 | The Upjohn Company | Dipeptide hydroxy ethylene isostere synthesis and intermediates therefor |
-
1989
- 1989-06-02 GB GB898912659A patent/GB8912659D0/en active Pending
-
1990
- 1990-05-24 CA CA002017426A patent/CA2017426A1/en not_active Abandoned
- 1990-05-29 EP EP19900305814 patent/EP0414342A3/en not_active Ceased
- 1990-06-01 JP JP2141732A patent/JPH0341062A/ja active Pending
- 1990-06-04 US US07/532,620 patent/US5254697A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB8912659D0 (en) | 1989-07-19 |
| EP0414342A2 (en) | 1991-02-27 |
| CA2017426A1 (en) | 1990-12-02 |
| US5254697A (en) | 1993-10-19 |
| EP0414342A3 (en) | 1991-05-29 |
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