JP2000516968A - ヘテロエチニレン基を介して結合した二芳香族化合物、及びそれを含む医薬及び化粧用組成物 - Google Patents

ヘテロエチニレン基を介して結合した二芳香族化合物、及びそれを含む医薬及び化粧用組成物

Info

Publication number
JP2000516968A
JP2000516968A JP11514011A JP51401199A JP2000516968A JP 2000516968 A JP2000516968 A JP 2000516968A JP 11514011 A JP11514011 A JP 11514011A JP 51401199 A JP51401199 A JP 51401199A JP 2000516968 A JP2000516968 A JP 2000516968A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
tetrahydro
tetramethyl
naphthylceranylethynyl
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP11514011A
Other languages
English (en)
Other versions
JP3631499B2 (ja
JP3631499B6 (ja
Inventor
ジャン ミッシェル ベルナルドン
フィリップ ディアズ
Original Assignee
ガルデルマ リサーチ エ ディヴェロプマン
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ガルデルマ リサーチ エ ディヴェロプマン filed Critical ガルデルマ リサーチ エ ディヴェロプマン
Publication of JP2000516968A publication Critical patent/JP2000516968A/ja
Publication of JP3631499B2 publication Critical patent/JP3631499B2/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3631499B6 publication Critical patent/JP3631499B6/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A61K8/368—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof with carboxyl groups directly bound to carbon atoms of aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/19—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing inorganic ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/37—Esters of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/46—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing sulfur
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4906—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4913—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having five membered rings, e.g. pyrrolidone carboxylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/58—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing atoms other than carbon, hydrogen, halogen, oxygen, nitrogen, sulfur or phosphorus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C391/00—Compounds containing selenium
    • C07C391/02—Compounds containing selenium having selenium atoms bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式(I)の化合物及びその塩[式中、Arは式(a)〜(c)(ZはO、S又はN-R6である。)より選ばれた基であり;R1は特にハロゲン原子、-CH3又はカルボキシルであり;R2及びR3は特にH、アルキル、シクロアルキルであるか又はR2とR3が共に５又は６員環を形成するものであり;R4及びR5は特にＨ又はハロゲン原子であり;R6は特にＨ又はアルキルであり;Ｘは-Y-C≡C-の基(YはO、S(O)n又はSe(O)n'であり、ｎは０、１又は２である。)である。]に関する。前記化合物は、特に、角化症に関する皮膚疾患の治療、及び皮膚老化に対する防御に用いられる。

Description

【発明の詳細な説明】 ヘテロエチニレン基を介して結合した二芳香族化合物、及び それを含む医薬及び化粧用組成物 本発明は、新規で有用な工業製品として芳香環が２価のヘテロエチニレン基を 介して結合する二芳香族化合物に関する。本発明は、また、ヒト又は動物薬にお いて使用するための医薬組成物、又は化粧用組成物中の新規な化合物の使用に関 する。 本発明の化合物は、細胞分化と増殖の分野において著しい活性を有し、更に詳 細には、角化症と関連がある皮膚疾患、炎症成分及び/又は免疫アレルギー成分 を有する皮膚(又は他の)疾患、及び良性か悪性かいずれかの表皮又は真皮増殖の 局所及び全身治療に適用する。本化合物は、また、光誘導老化か年代老化のいず れかの皮膚の老化を防御するために及び瘢痕化疾患を治療するために、結合組織 変性疾患の治療に用いられる。更に、眼科分野、特に角膜異常の治療に適用する 。 本発明の化合物は、また、身体と毛髪の衛生のための化粧用組成物に用いられ る。 芳香環が２価のプロピニレン基を介して結合する二芳香族化合物は、医薬又は 化粧用組成物中の活性物質として欧州特許第661,258号に既に記載されている。 欧州特許第661,258号の化合物は、下記の一般式で表される化合物、又はR1が カルボン酸官能基である場合のその塩、又は光学異性体又は幾何異性体である。 [式中、ArはR5基で置換されていてもよい２価の芳香族基又はヘテロ原子が窒素 である場合にR6基で置換されていてもよいヘテロ芳香族基であり、 R1はH、-CH3、-CH2OR6、-OR6、-COR7又は-S(O)tR9(ｔは0、1又は2である。)であ り、 R2及びR3はH、C1-C20アルキル、-OR6又は-SR6であるか又はR2とR3が共に結合し てメチル基で置換されていてもよい及び/又は酸素又はイオウ原子で中断されて いてもよい５又は６員環を形成するものであり、 R4及びR5はH、ハロゲン、低級アルキル又は-OR6であり、 R6はH、低級アルキル又は-COR9であり、 R8はH、直鎖又は分枝鎖C1-C20アルキル、アルケニル、モノ又はポリヒドロキシ アルキル、置換されていてもよいアリール又はアラルキル、又は糖又はアミノ酸 又はペプチドの残基であり、 R9は低級アルキルであり、 R及びR’はH、低級アルキル、モノ又はポリヒドロキシアルキル、置換されてい てもよいアリール又は糖、アミノ酸又はペプチドの残基であるか又はRとR’が共 に結合して複素環を形成するものであり、 Xは右から左へ又はその逆に下記式を有する２価の基である。 （R10はH、低級アルキル又は-OR6であり、 R11は-OR6であるか又は R10とR11が共に結合してオキソ(=O)基を形成するものである。)] 本発明の化合物は、X基又は２価のプロピニレン基が２価のヘテロエチニレン 基で置き換えられた点で実質的に欧州特許第661,258号と異なっている。 驚くべきことにそして予想外に、その構造の変化が医薬特性と化粧剤特性を顕 著に増強させること及びある種の副作用を減弱させることを可能にすることがわ かったからである。 従って、本発明の主題は下記の一般式で表される新規な化合物、及びR1がカル ボン酸官能基である場合の式(I)の化合物の塩、及び前記式(I)の化合物の光学 異性体である。 ［式中、Arは下記の式(a)〜(c)より選ばれる基であり、 （ZはO又はS、又はN-R6である。） R1はハロゲン原子、-CH3、-CH2-OR7、-OR7、-COR8又はポリエーテル基であり、 R2及びR3は同じでも異なってもよく、H、直鎖又は分枝鎖C1-C20アルキル、C3-C1 2 シクロアルキル、-OR7又は-SR7である(R2とR3の少なくとも１つは直鎖又は分枝 鎖C1-C20アルキル又はC3-C20シクロアルキルである。)か又は R2とR3が共に結合して少なくとも１個のメチルで置換されていてもよい及び/又 はO及びSより選ばれたヘテロ原子で中断されていてもよい５又は６費環を形成す るものであり、 R4及びR5はH、ハロゲン原子、直鎖又は分枝鎖C1〜C20アルキル、-OR7又はポリエ ーテル基であり、 R6はH、直鎖又は分枝鎖C1-C10アルキル又は-OCOR9であり、 R7はH、直鎖又は分枝鎖C1-C10アルキル又は-COR9であり、 R9は直鎖又は分枝鎖C1-C10アルキルであり、 R10はH、直鎖又は分枝鎖C1-C20アルキル、モノ又はポリヒドロキシアルキル、ア リル、置換されていてもよいアリール又はアラルキル、又は糖残基であり、 r’及びr”は同じでも異なってもよく、H、C1-C10アルキル、モノ又はポリヒド ロキシアルキル、置換されていてもよいアリール、アミノ酸残基又はペプチド残 基であるか又は窒素原子と共に結合して複素環を形成するものであり、 Xは右から左へ又はその逆に下記の式を有する２価の基である。 （YはO、S(O)n又はSe(O)n'であり、 n及びn’は0、1又は2である。） 但し、n=2及びArが上記式(a)の基(R1=-CH3及びR5=H)である場合には該R2又はR3 基の少なくとも１つは-CH3以外である。］ 本発明の化合物が塩の形である場合にはアルカリ金属又はアルカリ土類金属、 又は亜鉛又は有機アミンの塩であることが好ましい。 本発明によれば、“C1-C10アルキル”という用語は好ましくはメチル基、エチ ル基、イソプロピル基、ブチル基、tert-ブチル基、ヘキシル基、2-エチルヘキ シル基及びオクチル基を意味する。 “直鎖又は分枝鎖C1-C20アルキル”という用語は、特にメチル基、エチル基、 プロピル基、2-エチルヘキシル基、オクチル基、ドデシル基、ヘキサデシル基及 びオクタデシル基を意味する。 “C3-C12シクロアルキル基”という用語は、単環又は多環基、特にシクロプロ ピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、1-メチルシクロヘキシル基及び 1-アダマンチル基を意味する。 “ポリエーテル基”という用語は、少なくとも２つの酸素原子で中断された2 〜5個の炭素原子を有する基、例えば、メトキシメトキシ基、メトキシエトキシ 基及びメトキシエトキシメトキシ基を意味する。 “モノヒドロキシアルキル”という用語は、好ましくは炭素原子を２又は３個 有する基、特に2-ヒドロキシエチル基、2-ヒドロキシプロピル基又は3-ヒドロキ シプロピル基を意味する。 “ポリヒドロキシアルキル”という用語は、好ましくは炭素原子を3〜6個とヒ ドロキシ基を2〜5個有する基、例えば、2,3-ジヒドロキシプロピル基、2,3,4-ト リヒドロキシブチル基及び2,3,4,5-テトラヒドロキシペンチル基又はペンタエリ スリトール残基を意味する。 “アリール”という用語は、好ましくは少なくとも１個のハロゲン原子、ヒド ロキシル又はニトロ官能基で置換されていてもよいフェニル基を意味する。 “アラルキル”という用語は、好ましくは少なくとも１個のハロゲン原子、ヒ ドロキシル又はニトロ官能基で置換されていてもよいベンジル基又はフェネチル 基を意味する。 “糖残基”という用語は、特にグルコース、ガラクトース又はマンノース、又 はグルクロン酸から誘導された残基を意味する。 “アミノ酸残基”という用語は、特にリシン、グリシン又はアスパラキン酸か ら誘導された残基を意味し、“ペプチド残基”という用語は、更に特にアミノ酸 の組合わせによって生じるジペプチド残基又はトリペプチド残基を意味する。 “複素環”という用語は、好ましくは４位に上で定義したC1-C6低級アルキル 又はモノ又はポリヒドロキシアルキルで置換されていてもよいピペリジノ基、モ ルホリノ基、ピロリジノ基又はピペラジノ基を意味する。 R1、R4及び/又はR5がハロゲン原子である場合にはフッ素原子、塩素原子又は 臭素原子であることが好ましい。 第１好適実施態様によれば、本発明の化合物は下記の一般式で表される。 ［式中、Ar’は下記式を有する基であり、 （R1、R4、R5及びXは上記式(I)で定義した通りであり、 R11、R12、R13及びR14は同じでも異なってもよく、H又は-CH3であり、 nは１又は２である。） 第２好適実施態様によれば、本発明の化合物は下記の式で表される。 （式中、WはO又はSであり、 R4、R11、R12、Ar’及びＸは上記式(I)と(II)で定義した通りである。） 更に、第３好適実施態様によれば、本発明の化合物は下記の式で表される。 （式中、R4、Ar’及びXは式(I)〜(III)で定義した通りであり、 R’2及び/又はR’3の少なくとも一方は単環又は多環C5-C10シクロアルキル基で あり、もう一方はR2又はR3に示した意味を１つを示す。） 本発明の上記式(I)〜(IV)の化合物の中で次のものが特に言及される。 -4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルスルファニルエチ ニル)安息香酸メチル、 -4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルスルファニルエチ ニル)安息香酸、 -4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルスルホニルエチニ ル)安息香酸メチル、 -4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルオキシエチニル） 安息香酸メチル、 -4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルオキシエチニル） 安息香酸、 -4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルスルファニルエチ ニル)安息香酸メチル、 -4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルスルファニルエチ ニル)安息香酸、 -4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルスルホニルエチニ ル)安息香酸メチル、 -4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルスルホニルエチニ ル)安息香酸、 -4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルスルフィニルエチ ニル)安息香酸メチル、 -4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルスルフィニルエチ ニル)安息香酸、 -4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニルエチニル )安息香酸メチル、 -4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニルエチニル )安息香酸、 -2-ヒドロキシ-4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセ ラニルエチニル)安息香酸メチル、 -2-ヒドロキシ-4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセ ラニルエチニル)安息香酸、 -6-(4-メトキシメトキシフェニルエチニルセラニル)-1,1,4,4-テトラメチル-1,2 ,3,4-テトラヒドロナフタレン、 -6-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニルエチニル )ニコチン酸エチル、 -6-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニルエチニル )ニコチン酸、 -N-(4-ヒドロキシフェニル)-4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2 -ナフチルセラニルエチニル)ベンズアミド、 -5-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニルエチニル )-2-ピリジンカルボン酸メチル、 -2-(4-クロロフェニルセラニルエチニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テト ラヒドロナフタレン、 -4-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニルエチ ニル)安息香酸メチル、 -4-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニルエチニ ル)安息香酸、 -2-ヒドロキシ-4-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル セラニルエチニル)安息香酸メチル、 -2-ヒドロキシ-4-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル セラニルエチニル)安息香酸、 -6-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニルエチニ ル)ニコチン酸エチル、 -6-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニルエチニ ル)ニコチン酸、 -N-(4-ヒドロキシフェニル)-6-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ -2-ナフチルセラニルエチニル)ニコチンアミド、 -N-ブチル-6-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラ ニルエチニル)ニコチンアミド、 -モルホリン-4-イル-[6-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナ フチルセラニルエチニル)-3-ピリジル]メタノン、 -5-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニルエチニ ル)ピリジン-2-カルボキン酸メチル、 -5-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニルエチニ ル)ピリジン-2-カルボン酸、 -[4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニルエチニ ル)フェニル]メタノール、 -4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルエチニルスルファ ニル)安息香酸メチル、 -4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルエチニルスルホニ ル)安息香酸メチル、 -4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルエチニルスルフィ ニル)安息香酸メチル、 -4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルエチニルスルファ ニル)安息香酸、 -4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルエチニルスルホニ ル)安息香酸、 -4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルエチニルスルフィ ニル)安息香酸、 -4-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニルエチニ ル)フェノール、 -4-(4-ヒドロキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセ ラニルエチニル)安息香酸エチル、 -4-(4-メトキシメトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフ チルセラニルエチニル)安息香酸エチル、 -4-(4-メトキシメトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフ チルセラニルエチニル)安息香酸、 -4-(4-ペンチルオキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチ ルセラニルエチニル)安息香酸、 -4-(3-メトキシメトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフ チルセラニルエチニル)安息香酸エチル、 -4-(3-メトキシエトキシメトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ -2-ナフチルセラニルエチニル)安息香酸エチル、 -4-(3-メトキシエトキシメトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ -2-ナフチルセラニルエチニル)安息香酸、 -4-(3-メトキシメトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフ チルセラニルエチニル)安息香酸、 -4-(3-ペンチルオキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチ ルセラニルエチニル)安息香酸エチル、 -4-(3-ペンチルオキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチ ルセラニルエチニル)安息香酸、 -[4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニルエチニ ル)フェニル]カルボアルデヒド、 -4-(4,4-ジメチルチオクロマン-8-イルセラニルエチニル)安息香酸メチル、 -4-(4,4-ジメチルチオクロマン-8-イルセラニルエチニル)安息香酸、 -4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-ナフチルセラニルエチニル )安息香酸メチル、 -4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-ナフチルセラニルエチニル )安息香酸、 -4-[3-(1-アダマンチル)-4-メトキシフェニル-1-イルセラニルエチニル]安息香 酸メチル、 -4-[3-(1-アダマンチル)-4-メトキシフェニル-1-イルセラニルエチニル]安息香 酸、 -4-[4-(1-アダマンチル)-3-メトキシフェニル-1-イルセラニルエチニル]安息香 酸メチル、及び -4-[4-(1-アダマンチル)-3-メトキシフェニル-1-イルセラニルエチニル]安息香 酸。 本発明の主題は、また、表Aと表Bに示された反応スキームによる上記式(I)の 化合物の調製方法である。 式(Ia)の化合物はY=酸素かY≠酸素のいずれかに依存して２種類の異なる合成経 路に従って得られる。 X=酸素の場合、出発物質は式(1)の化合物であり、水素化カリウム又は水素化 ナトリウムのような塩基の存在下にトリクロロエチレンとカップリングする。式 (2)の得られたジクロロエチレン生成物をTHFのような溶媒中ブチルリチウムのよ うなリチウムを入れた塩基の作用に供して式(3)のアセチレン化合物を得る。次 に、このアセチレンをパラジウム触媒の存在下にアリールハライド又はヘテロア リールハライド、好ましくはヨード誘導体とカップリングしてY=酸素の式(IIa) の化合物を得る。 Y≠酸素の場合、芳香族又はヘテロ芳香族アセチレン化合物(4)からブチルリチ ウムのようなリチウムを入れた誘導体の存在下にTHFのような溶媒中で式(5)のリ チウムアセチリドをまず調製する。単離されないリチウムアセチリド(5)から出 発してTHFのような溶媒中で式(6)の化合物とカップリングを行ってY≠酸素の式( Ia)の化合物を得る。 Y=S又はSeの式(Ia)の化合物から出発してメタクロロ過安息香酸(mCPBA)又は過 ヨウ素酸ナトリウムのような酸化剤を用いる酸化により酸化した誘導体を得るこ とが可能である。 ち、式(Ic)の化合物はY=酸素かY≠酸素のいずれかに依存して２種類の異なる合 成経路に従って得られる。 Y=酸素の場合、出発物質は式(7)の芳香族又はヘテロ芳香族化合物であり、水 素化カリウム又は水素化ナトリウムのような塩基の存在下にTHFのような溶媒中 でトリクロロエチレンとカップリングする。次に、得られたジクロロエチレン生 成物(8)をTHF中ブチルリチウムのようなリチウムを入れた塩基の作用に供して式 (9)のオキソアセチレン化合物を得る。次に、このアセチレンをパラジウム触媒 の存在下にアリールハライド(10)、好ましくはヨード誘導体とカップリングして Y=酸素の式（Ic）の化合物を得る。 Y≠酸素の場合、出発物質は式(11)の芳香族アセチレン化合物であり、ブチル リチウムの存在下に、例えば、THFのような溶媒中でリチウムを入れた誘導体へ 変換する。次に、単離されないリチウムを入れたアセチレン誘導体(12)を式(13) の芳香族又はヘテロ芳香族化とカップリングし、そのカップリング反応はTHFの ような溶媒中で行われる。このようにしてこの合成経路によってY≠酸素の式(Ic )の化合物を得る。 Y=S又はSeの式(Ic)の化合物から出発してメタクロロ過安息香酸(mCPBA)又は過 ヨウ素酸ナトリウムのような酸化剤を用いる酸化により酸化した誘導体を得るこ とが可能である。 本発明の化合物においてR1が-COOHである場合、カルボン酸官能基をアルキル タイプの保護基で保護することによりその基を調製する。 従って、アルコール溶媒又はTHF中水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムのよ うな塩基の存在下にエステル官能基をけん化することにより対応する遊離酸を得 る。 R1が-OHである場合、対応する酸から水素化ホウ素のような水素化物の存在下 に還元することにより化合物が得られる。 R1が-CH=Oである場合、対応するアルコールを酸化マンガン又はピリジニウム ジクロメートを用いて酸化することにより化合物が得られる。 ルで変換し、続いてアンモニア水又は適切なアミンと反応させることにより化合 物が得られる。 本発明の主題は、また、医薬品としての上で定義した式(I)の化合物である。 一般式(I)の化合物は、マウス胚テラトカルシーマ細胞(F9)の分化試験(Skin P harmacol．3，p.256-267，1990)及び/又はヒトケラチン細胞の試験管内分化(Ski n Pharmacol．3，p.70-85，1990)において１種以上の生物学的マーカーの発現に 対してアゴニスト又はアンタゴニスト活性を有する。上記の試験から分化や増殖 の分野における本化合物の活性か示される。活性は、また、B.A．Bernardら，Bi ochemical and Biophysical Research Communication，vol．186，977-983，199 2からの方法によるRAR組換え受容体を用いる細胞トランス活性化試験においても 測定される。 本発明の化合物は、下記の治療分野において特に適切である。 1)分化や増殖の際に影響がある角化症と関連がある皮膚疾患の治療、特に、尋常 性ざ瘡、面皰、多形核白血球、酒さ、小結節嚢胞性ざ瘡、凝塊性ざ瘡、老人性ざ 瘡及び日光性ざ瘡、薬物性ざ瘡又は職業性ざ瘡のような二次ざ瘡の治療、 2)他の種類の角化症、特に、魚鱗癬、魚鱗癬様状態、ダリエー病、手掌足底角化 症、白斑及び白斑様状態、及び皮膚又は粘膜(口腔)苔癬の治療、 3)炎症成分及び/又は免疫アレルギー成分を有する角化症と関連がある他の皮膚 疾患、特に、皮膚、粘膜か爪の乾癬のいずれかの乾癬の全ての形状、又は湿疹又 は呼吸アトピー又は歯肉肥大のような皮膚アトピーの治療;角化症のないある種 の炎症性疾患にも化合物が用いられる。 4)良性か悪性のいずれか及びウイルス由来か別のいずれかの真皮又は表皮全ての 増殖、例えば、尋常性疣贅、扁平疣及び口腔又は顕症期乳頭腫症及び紫外線照射 によって誘起される増殖、特に基底細胞や有棘細胞の上皮腫の場合に増殖が起こ りうる疣贅状表皮異形成の治療、 5)水庖症や膠原病のような他の皮膚疾患の治療、 6)ある種の眼疾患、特に角膜異常の治療、 7)光誘発か経時的老化のいずれかの皮膚の老化の修復又は防御、又は化学光線角 化や色素沈着、又は経時的老化又は化学光線老化と関連かある病状の減弱、 8)局所又は全身系コルチコステロイドによって惹起した表皮及び/又は真皮萎縮 、又は皮膚萎縮の他の形状の予防又は治療、 9)瘢痕化疾患の予防又は治療又は皮膚線条の予防又は修復、 10)ざ瘡の脂漏過多又は単純性脂漏のような皮脂機能疾患の防御、 11)がん又は前がん状態の治療又は予防、 12)関節炎のような炎症性疾患の治療、 13)ウイルス由来の全身又は皮膚疾患の治療、 14)脱毛症の予防又は治療、 15)免疫学的成分を有する皮膚又は全身疾患の治療、 16)動脈硬化のような心臓血管系の疾患の治療。 上記の治療分野においては、本発明の化合物はレチノイド様活性を有する他の 化合物、ビタミンD又はその誘導体、コルチコステロイド、抗フリーラジカル剤 、α-ヒドロキシ又はα-ケト酸又はその誘導体、又はイオンチャネル遮断剤と共 に有利に用いられる。“ビタミンD又はその誘導体”という表現は、例えば、ビ タミンD2又はD3誘導体、特に1,25-ジヒドロキシビタミンD3を意味する。“抗フ ィリーラジカル剤”という表現は、例えば、α−トコフェロール、スーパーオキ シドジスムターゼ又はSOD、ユビキノール又はある種の金属キレート化剤を意味 する。“α-ヒドロキシ又はα-ケト酸又はその誘導体”は、例えば、乳酸、リン ゴ酸、クエン酸、グリコール酸、マンデル酸、酒石酸、グリセリン酸又はアスコ ルビン酸、又はその塩、アミド又はエステルを意味する。更に、“イオンチャネ ル 遮断剤”という用語は、例えば、ミノキシジル(2,4-ジアミノ-6-ピペリジノピリ ミジン-3-オキシド)及びその誘導体を意味する。 本発明の主題は、また、上で定義した式(I)の少なくとも１種の化合物、その 光学異性体又は幾何異性体の１種、又はその塩の１種を含む医薬組成物である。 医薬組成物は、特に上記の症状を治療するためのものであり、使用される投与 方法と適合する薬学的に許容しうる担体、式(I)の少なくとも１種の化合物、そ の光学異性体又は幾何異性体１種、又はその塩の１種を含むことを特徴とする。 本発明の化合物は、経腸、非経口、局所又は眼投与される。 腸内経路による組成物は、錠剤、ゼラチンカプセル剤、糖衣錠、シロップ剤、 懸濁液剤、液剤、散剤、顆粒剤、乳剤、制御放出を可能にする、ミクロスフェア 又はナノスフェア、又は高分子又は脂質小胞の剤形とすることができる。非経口 経路による組成物は、注入又は注射用液剤又は懸濁液剤の剤形とすることができ る。 本発明の化合物は、通常は約0.01〜100mg/kg体重の１日量で1〜3回の服用で投 与される。 局所経路による本発明の化合物に基づく医薬組成物は、皮膚や粘膜を治療する ためのものであり、軟膏(ointments，salves)、クリーム剤、乳剤、粉末、含浸 パッド、液剤、ゲル剤、噴霧剤、ローション剤又は懸濁液剤の剤形とすることが できる。また、活性成分の制御放出を可能にするミクロスフェア又はナノスフェ ア又は高分子又は脂質小胞の剤形とすることができる。更に、これらの局所経路 組成物は臨床症状に依存して無水剤形か又は水性剤形のいずれでもよい。 眼経路によるものは主に点眼剤である。 局所又は眼使用のための組成物は、上で定義した式(I)の少なくとも１種の化 合物、又はその光学異性体又は幾何異性体の１種又は塩の１種を組成物の全重量 に対して0.001〜5重量％の濃度で含有する。 本発明の式(I)の化合物は、また、化粧剤分野、特に身体と毛髪の衛生、特に にきびができやすいタイプの皮膚の治療、毛髪の再生長の促進、毛髪喪失の防御 、日光の有害な作用に対する保護又は生理的ドライスキンタイプの治療、及び光 誘発又は経時的老化の予防及び/又は防御に適用する。 化粧剤分野においては、本発明の化合物は更にレチノイド様活性を有する他の 化合物、ビタミンD又はその誘導体、コルチコステロイド、抗フリーラジカル剤 、α-ヒドロキシ又はα-ケト酸又はその誘導体、又はイオンチャネル遮断剤と共 に有利に用いられ、後者の化合物は全て上で定義されている。 従って、本発明は、化粧用に許容しうる担体中上で定義した式(I)の少なくと も１種の化合物、又はその光学異性体又は幾何異性体の１種又は塩の１種を含む ことを特徴とする化粧用組成物に関し、前記化粧用組成物は特にクリーム、乳液 、ローション、ゲル、ミクロスフェア又はナノスフェア又は高分子又は脂質小胞 、石けん又はシャンプーとすることができる。 本発明の化粧用組成物中の式(I)の化合物の濃度は、組成物の全重量に対して 有利には0.001〜3重量％である。 本発明の医薬及び化粧用組成物は、不活性添加剤又は薬理的に又は化粧用に活 性な添加剤までも又はその添加剤の組合わせ、特に、湿潤剤;脱色剤、例えば、 ヒドロキノン、アゼライン酸、カフェイン酸又は麹酸;軟化剤;保湿剤、例えば、 グリセロール、PEG-400、チアモルホリノン及びその誘導体、又は尿素;抗脂漏剤 又は抗ざ瘡剤、例えば、S-カルボキシメチルシステイン、S-ベンジルシステアミ ン、その塩又は誘導体、又は過酸化ベンゾイル;抗生物質、例えば、エリスロマ イシン及びそのエステル、ネオマイシン、クリンダマイシン及びそのエステル、 及びテトラサイクリン;抗真菌剤、例えば、ケトコナゾール又は4,5-ポリメチレ ン-3-イソチアゾリドン;毛髪再生長促進剤、例えば、ミノキシジル(2,4-ジアミ ノ-6-ピペリジノピリミジン-3-オキシド)及びその誘導体、ジアゾキシド(7-クロ ロ-3-メチル-1,2,4-ベンゾチアジアジン1,1-ジオキド)及びフェニトイン(5,4-ジ フェニルイミダゾリジン-2,4-ジオン);非ステロイド系抗炎症剤;カロテノイド、 特にβカロテン;抗乾癬剤、例えば、アントラリン及びその誘導体、更にエイコ サ-5,8,11,14-テトライン酸及びエイコサ-5,8,11-トリイン酸、そのエステル及 びアミドを含有することができる。 本発明の組成物は、調味料、防腐剤、例えば、p-ヒドロキシ安息香酸エステル 、安定剤、保湿調整剤、pH調整剤、浸透圧調整剤、乳化剤、UV-A及びUV-B防御剤 、及び酸化防止剤、例えば、α−トコフェロール、ブチル化ヒドロキシアニソー ル 又はブチル化ヒドロキシトルエンを含有してもよい。 ここで、本発明の式(I)の活性化合物、及びかかる化合物に基づく種々の化粧 用製剤及び医薬製剤を得る数種の実施例を具体的に説明するために示すが限定す るものではない。 実施例 実施例1: 4-(5,5,8,8- テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルスルファ ニルエチニル)安息香酸メチル (a)4-トリメチルシリルエチニル安息香酸メチル 21.5g(0.1モル)の4-ブロモ安息香酸メチル、300mlのトリエチルアミン及び200 mgの酢酸パラジウムと400mgのトリフェニルホスフィンとの混合物を三つ口フラ スコに入れる。次に、20g(0.204モル)のトリメチルシリルアセチレンを加えた後 、その混合液を１時間かけて90℃に徐々に加熱し、この温度で５時間放置する。 次に、反応中間物を冷却し、塩をろ別し、ろ液を蒸発させる。残留物を200mlの 塩酸(5％)と400mlのエチルエーテルに溶解する。沈降が起こった後にエーテル相 を分離し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。得られた残留物を ジクロロメタンで溶離されるシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する 。溶媒を蒸発した後、23g(100％)の予想した誘導体を無色の油状物として集める 。 (b)4-エチニル安息香酸メチル 300mlのメタノール中38.33g(226ミリモル)の上で得られた生成物を三つ口フラ スコに入れる。次に、125gの炭酸カリウムを加え、中間物を室温で48時間撹拌す る。溶媒を蒸発し、得られた残留物をジクロロメタンで溶離すれるシリカカラム によるクロマトグラフィーで精製する。溶媒を蒸発した後、残留物をヘプタンに 溶解し、ろ過後に32g(100％)の予想した誘導体を淡黄色〜黄色の固形物として集 める。 (c)4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルスルファニルエ チニル)安息香酸メチル ヘキサン(20ミリモル、8.1ml)中ブチルリチウムの2.5M溶液をTHF(300ml)中4- エチニル安息香酸メチル(3g、18.7ミリモル)の溶液に-78℃で加える。温度を 45分間維持してから-40℃に上げる。次に、THF(60ml)中5,6,7,8-テトラヒドロ-5 ,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレンジスルフィド(J．Med．Chem．1995，38，317 1)(16.5g、37.4ミリモル)をこの温度で加える。次に、この反応中間物を0℃で１ 時間撹拌した後、エチルエーテルと塩化アンモニウム飽和溶液の混合液に注ぎ入 れる。有機相を２回水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下40℃で回転 蒸発器により濃縮する。ヘプタン/塩化メチレン(60/40)の混合液を用いてシリカ カラムでクロマトグラフィー処理し蒸発した後、1.9ｇの白色固形物(27％)を得 る。実施例2: 4-(5,5,8,8- テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルスルファ ニルエチニル)安息香酸 THF中4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルスルファニ ルエチニル)安息香酸メチル(590mg、1.6ミリモル)と水酸化リチウム(383mg、9.3 ミリモル)の溶液を24時間還流する。反応混合液をEt2O/水混合液に注ぎ入れ、濃 塩酸溶液でpH1まで酸性にし、エチルエーテルで１回抽出する。沈降により相を 分離した後、有機相を２回水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下40℃で回 転蒸発器により濃縮する。得られた固形物をヘキサンから結晶化し、440mg(77％ )の白色固形物を得る。m.p.(融点)=193.5℃． NMRδppm: 実施例3: 4-(5,5,8,8- テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルスルホニ ルエチニル)安息香酸メチル CHCl3(12ml)中m-過安息香酸(700mg)の溶液を6mlのCHCl3中実施例１の生成物(5 00mg、1.3ミリモル)の溶液に0℃で滴下する。１時間撹拌した後、混合液を減圧 下で回転蒸発器により濃縮する。ヘプタン/塩化メチレン混合液(30/70)を用いて シリカカラムでクロマトグラフィー処理した後、280mgの白色固形物を得る(52％ )。 実施例4: 4-(5,5,8,8- テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニル エチニル)安息香酸メチル (a)5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレンジセレニド ペンタン(37.4ミリモル、22ml)中tert-ブチルリチウムの1.7M溶液をTHF(100ml )中2-ブロモ-5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチルナフタレン(4.22g、1 5.8ミリモル)の溶液に-78℃で10分かけて加える。この混合液を0℃で30分間撹拌 する。セレニウム(1.33g、16.8ミリモル)を２回に分けて加える。その混合液を0 ℃で15分間、次に室温で30分間撹拌する。1N HCl溶液(40ml)を加えてから反応混 合液をエチルエーテルで処理する。有機相を２回水洗し、無水硫酸マグネシウム で乾燥し、減圧下40℃で回転蒸発器により濃縮する。得られた油状物に10mlのエ タノールと50mgの水酸化ナトリウムを加える。この混合液を数分間激しく撹拌し てから減圧下40℃で回転蒸発器により濃縮する。得られた固形物をシリカ(ヘプ タンで溶離する)でろ過してからエタノール/エー テル混合液から結晶化する。ろ過後、2.9g(69％)の橙色固形物を得る。 (b)4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニルエチニ ル)安息香酸メチル THF(3ml)中5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレンジセレ ニド(1.5g、2.8ミリモル)の溶液に臭素(0.15ml、2.9ミリモル)を加える。この混 合液を室温で２時間撹拌してから溶媒を除去する。ヨウ化銅(2.15g、11.3ミリモ ル)、実施例1(b)で得られた4-エチニル安息香酸メチル(810mg、５ミリモル)及び DMF(15ml)を加える。反応混合液を室温で３時間撹拌してからエチルエーテルと アンモニア水溶液で処理する。有機相を２回水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、減圧下40℃で回転蒸発器により濃縮する。残留物をヘプタンから再結晶し 、ろ過後に1.8g(75％)の白色粉末を得る。m.p.=90-1℃． 実施例5: 4-(5,5,8,8- テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニル エチニル)安息香酸 15mlのTHFと2mlの水/メタノール混合液(1/1)中実施例４で得られた4-(5,5,8,8 -テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニルエチニル)安息香酸メ チルの溶液に水酸化リチウム(440mg)を加える。反応中間物を８時間還流する。 次に、エーテル/水混合液に注ぎ入れ、濃塩酸でpH1まで酸性にし、エチルエーテ ルで抽出する。沈降により相を分離した後、有機相を２回水洗し、無水硫酸マグ ネシウムで乾燥し、減圧下40℃で回転蒸発器により濃縮する。残留物をヘプタン から再結晶する。ろ過後、615mg(86％)の白色粉末を得る。 m.p.:182℃． 実施例6: 2- ヒドロキシ-4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナ フチルセラニルエチニル)安息香酸メチル (a)4-トリメチルシラニルエチニル-2-ヒドロキシ安息香酸メチル 実施例1(a)と同様の方法で、4.00g(14.4ミリモル)の4-ヨード-2-ヒドロキシ安 息香酸メチル〜出発して3.07g(86％)の予想した化合物を橙色の油状物として得 る。 (b)4-エチニル-2-ヒドロキシ安息香酸メチル 500mlの三つ口フラスコ中で3.07g(12.4ミリモル)の4-トリメチルシラニルエチ ニル-2-ヒドロキシ安息香酸メチルと50mlのTHFとを混合し、13.7mlのテトラブチ ルアンモニウムフルオリド溶液(1M/THF)を滴下する。反応中間物を室温で１時間 撹拌してから水に注ぎ入れ、エチルエーテルで抽出する。沈降により相を分離し た後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。 2.48g(100％)のベージュ色の粉末を得る。m.p.=62℃． (c)2-ヒドロキシ-4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル セラニルエチニル)安息香酸メチル 実施例4(b)と同様の方法で、2mlのTHF中の1.5g(2.8ミリモル)の5,6,7,8-テト ラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレンジセレニドと臭素(0.15ml、2.9ミ リモル)とを反応させた後、ヨウ化銅(2.15g;11.3ミリモル)と10mlのDMF中の4-エ チニル-2-ヒドロキシ安息香酸メチル(890mg;５ミリモル)を加える。シリカカラ ム(ジクロロメタン10/ヘプタン90)で精製した後、2.15g(97％)の予想したエステ ル誘導体を黄色固形物として得る。m.p.=70℃ 実施例7: 2- ヒドロキシ-4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナ フチルセラニルエチニル)安息香酸 20mlのTHF中実施例6(c)で得られた2-ヒドロキシ-4-(5,5,8,8-テトラメチル-5, 6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニルエチニル)ベンゾエート(1.2g;2.72ミリ モル)と水酸化ナトリウム(1.5g;37.5ミリモル)の溶液を24時間還流する。次に、 反応中間物を酢酸エチル/水混合液に注ぎ入れ、濃塩酸溶液でpH1まで酸性にし、 酢酸エチルで１回抽出する。沈降により相を分離した後、有機相を２回水洗し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下40℃で回転蒸発器により濃縮する。1g(86％) の黄色固形物を得る。m.p.=170℃． 実施例8: 6-(4- メトキシメトキシフェニルエチニルセラニル)-1,1,4,4-テトラメ チル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン (a)1-ヨード-4-メトキシメトキシベンゼン 5g(22.7ミリモル)の4-ヨードフェノールを20mlのジメチルホルムアミド中75％ の水素化ナトリウム(872mg;27.25ミリモル)の懸濁に加える。その混合液を室温 で30分間撹拌してから2.59ml(34.1ミリモル)のメトキシメチルクロリドを加える 。その溶液を２時間撹拌してからその中間物を酢酸エチル/水混合液に注ぎ入れ る。沈降によって相を分離した後、有機相を２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾 燥し、減圧下40℃で回転蒸発器により濃縮する。5.74g(96％)の無色の油状物を 得る。 (b)1-トリメチルシリルエチニル-4-メトキシメトキシベンゼン 5.74g(21.7ミリモル)の1-ヨード-4-メトキシメトキシベンゼン、100mlのトリ エチルアミン及び1.53g(2.18ミリモル)のジクロロビス（トリフェニルホスフィ ン）パラジウムと831mg(4.37ミリモル)のヨウ化銅の混合物を三つ口フラスコに 入れる。次に、6.14ml(43.5ミリモル)のトリメチルシリルアセチレンを加え、中 間物を室温で48時間撹拌する。次に、水/酢酸エチル混合液に注入する。有機相 を２回水洗し、沈降により相を分離した後、硫酸マグネシウムで洗浄し、濃縮す る。 (c)1-エチニル-4-メトキシメトキシベンゼン 実施例1(b)と同様の方法で、実施例8(b)で得られた生成物と50mlのメタノール 及び炭酸カリウムとを室温で15分間反応させシリカカラム(ジクロロメタン20/ヘ プタン80)で精製した後、840mg(24％)の予想した生成物を黄色油状物として得る 。 (d)6-(4-メトキシメトキシフェニルエチニルセラニル-1,1,4,4-テトラメチル-1, 2,3,4-テトラヒドロナフタレン 実施例4(ｂ)と同様の方法で、2mlのTHF中の1.3g(2.44ミリモル)の5,6,7,8-テ トラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレンジセレニドと臭素(0.13ml、2.5 ミリモル)とを反応させた後、ヨウ化銅(1.86g;9.8ミリモル)と10mlのDMF中の1- エチニル-4-メトキシメトキシベンゼン(713mg;4.4ミリモル)を加える。シリカカ ラム(ジクロロメタン20/ヘプタン80)で精製した後、1.7g(90％)の予想した誘導 体を黄色油状物として得る。 実施例9: 6-(5,5,8,8- テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニル エチニル)ニコチン酸 (a)６-トリメチルシリルエチニル-３-ピリジンカルボン酸エチル 実施例1(a)と同様の方法で、4g(14.4ミリモル)の6-ヨード-3-ピリジンカルボ ン酸メチルから出発して3.29g(92％)の予想した化合物をベージュ色の粉末とし て得る。m.p.=55℃． (b)6-エチニルニコチン酸エチル 実施例6(b)と同様の方法で、3.29g(13.3ミリモル)の6-トリメチルシリルエチ ニルニコチン酸エチルから出発して1.00g(43％)の予想した化合物をベージュ色 のフレーク状物として得る。m.p.=35℃． (c)6-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニルエチニ ル)ニコチン酸エチル 実施例4(b)と同様の方法で、2mlのTHF中の1.84g(3.4ミリモル)の5,6,7,8-テト ラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレンジセレニドと臭素(0.18ml、3.49 ミリモル)とを反応させた後、ヨウ化銅(2.64g;13.9ミリモル)と10mlのDMF中の6- エチニルニコチン酸エチル(1g;5.7ミリモル)を加える。 1.95g(78％)の予想した誘導体を褐色油状物として得る。 (d)6-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニルエチニ ル)ニコチン酸 実施例７と同様の方法で、30mlのTHF中の600mg(1.36ミリモル)の6-(5,5,8,8- テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニルエチニル)ニコチン酸 エチルと1gの水酸化ナトリウムとを反応させることによりヘプタンで摩砕した後 、200mg(36％)の予想した化合物を黄色固形物として得る。 m.p.=128℃．実施例10: N-(4- ヒドロキシフェニル)-４-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テト ラヒドロ-2-ナフチルセラニルエチニル)ベンズアミド 20mlのTHF中250mg(0.63ミリモル)の実施例５で得られた4-(5,5,8,8-テトラメ チル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニルエチニル)安息香酸、169mg(1.2 5ミリモル)の1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、240mg(1.25ミリモル)の1-(3-ジ メチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(EDC)と82mg(0.75ミリモル)の4 -アミノフェノールの溶液を室温で15時間撹拌する。次に、水と酢酸エチルを加 える。撹拌し沈降により相を分離した後、水相を酢酸エチルで抽出する。次に、 有機相を合わせ、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下40℃で回転蒸発器 により濃縮する。生成物をシリカカラム(酢酸エチル20/ヘプタン80)で精製する 。200mg(65％)の白色固形物を得る。m.p.=202℃． 実施例11: 5-(5,5,8,8- テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニ ルエチニル)-2-ピリジンカルボン酸メチル (a)5-トリメチルシリルエチニル-2-ピリジンカルボン酸メチル 実施例1(a)と同様の方法で、7g(26.6ミリモル)の5-ヨード-2-ピリジンカルボ ン酸メチルから出発して4.25g(68％)の予想した化合物を橙色の粉末として得る 。m.p.=45℃． (b)5-エチニル-2-ピリジンカルボン酸メチル 実施例6(b)と同様の方法で、2.25g(9.6ミリモル)のメチル5-トリメチルシリル エチニル-2-ピリジンカルボキシレートから開始して380mg(24％)の予想した化合 物を黄色粉末として得る。m.p.=40-5℃． (c)5-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニルエチニ ル)-2-ピリジンカルボン酸メチル 2mlのTHF中の918mg(1.73ミリモル)の5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメ チルナフタレン-2-ジセレニドと臭素(0.092ml、1.78ミリモル)とを反応させた後 、ヨウ化銅(1.62g;8.5ミリモル)と10mlのDMF中の5-エチニル-2-ピリジンカルボ ン酸メチル(500mg;3.1ミリモル)を加える。ヘプタンで摩砕した後、420mg(32％) の予想した誘導体を黄色固形物として得る。m.p.=75℃． 実施例12: 2-(4- クロロフェニルセラニルエチニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6, 7,8- テトラヒドロナフタレン 実施例4(b)と同様の方法で、5mlのTHF中の2g(5.25ミリモル)のビス(4-クロロ フェニル)ジセレニドと臭素(0.266ml、5.15ミリモル)とを反応させた後、ヨウ化 銅(4.11g:21.6ミリモル)と20mlのDMF中の6-エチニル-1,1,4,4-テトラメチル-1,2 ,3,4-テトラヒドロナフタレン(2.18g;10ミリモル)(欧州特許出願第0,661,258 A1 号に記載されている)を加え、シリカカラム(ヘプタン)で精製した後に1.85g(45 ％)の予想した誘導体を無色の油状物として得る。 実施例13: 4-(3,5,5,8,8- ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラ ニルエチニル)安息香酸メチル (a)5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル-2-ナフタレンジセレニド 実施例4(a)と同様の方法で、4.4g(15.8ミリモル)の2-ブロモ-(5,6,7,8-テトラ ヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチルナフタレン)と22mlのtert-ブチルリチウムとセ レニウム(1.33g、16.8ミリモル)とを100mlのTHF中で反応させることにより、3.2 6g(74％)の予想したセレン酸塩誘導体を黄色固形物として得る。 (m.p.=126℃)． (b)4-(3,5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニルエチ ニル)安息香酸メチル 実施例4(b)と同様の方法で、5mlのTHF中の1.5g(2.75ミリモル)の5,6,7,8-テト ラヒドロ−3,5,5,8,8-ペンタメチル-2-ナフタレンジセレニドと臭素(0.15ml、2. 9ミリモル)とを反応させた後、ヨウ化銅(2.lg;11.05ミリモル)と20mlのDMF中の4 -エチニル安息香酸メチル(790mg;4.94ミリモル)を加え、ヘプタンで摩砕した後 に1.57g(70％)の予想した誘導体を白色固形物として得る。 m.p.=104℃． 実施例14: 4-(3,5,5,8,8- ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラ ニルエチニル)安息香酸 実施例７と同様の方法で、20mlのTHF中の1.35g(3.07ミリモル)のメチル4-(3,5 ,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニルエチニル)ベン ゾエートと3gの水酸化ナトリウムとを反応させることにより、ヘプタンで摩砕し た後に1.05g(80％)の予想した化合物を白色固形物として得る。 m.p.=240℃．実施例15: 2- ヒドロキシ-4-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2- ナフチルセラニルエチニル)安息香酸メチル 実施例4(b)と同様の方法で、5mlのTHF中のlg(1.78ミリモル)の5,6,7,8-テトラ ヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル-2-ナフタレンジセレニドと臭素(0.092ml、1.78 ミリモル)とを反応させた後、ヨウ化銅(1.36g;7.15ミリモル)と10mlのDMF中実施 例6(b)で得られたメチル4-エチニル-2-ヒドロキシベンゾエート(566mg;3.2ミリ モル)を加え、ヘプタンで摩砕した後に715mg(49％)の予想した誘導体を褐色固形 物として得る。m.p.=102℃． 実施例16: 2- ヒドロキシ-4-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2- ナフチルセラニルエチニル)安息香酸 実施例７と同じ方法で、20mlのTHF中の500mg(1.1ミリモル)の2-ヒドロキシ-4- (5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニルエチニル)安 息香酸メチルと500mgの水酸化ナトリウムとの反応により464mg(99％)の予想した 化合物を褐色固形物として得る。m.p.=248℃． 実施例17: 6-(3,5,5,8,8- ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラ ニルエチニル)ニコチン酸エチル 実施例4(b)と同様の方法で、5mlのTHF中の1g(1.78ミリモル)の5,6,7,8-テトラ ヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル-2-ナフタレンジセレニドと臭素(0.092ml、1.78 ミリモル)とを反応させた後、ヨウ化銅(1.36g;7.15ミリモル)と10mlのDMF中の6- エチニルニコチン酸エチル(463mg;2.64ミリモル)を加え、1.06g(88％)の予想し た誘導体を褐色固形物として得る。m.p.=95℃． 実施例18: 6-(3,5,5,8,8- テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラ ニルエチニル)ニコチン酸 実施例７と同様の方法で、20mlのTHF中の800mg(1.73ミリモル)の6-(3,5,5,8,8 -テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニルエチニル)ニコチン酸 エチルと800mgの水酸化ナトリウムとを反応させることにより、シリカカラム(酢 酸エチル)で精製した後に135mg(19％)の予想した化合物を黄色固形物として得る 。m.p.=185℃． 実施例19: N-(4- ヒドロキシフェニル)-6-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7.8-テ トラヒドロ-2-ナフチルセラニルエチニル)ニコチンアミド 実施例10と同様の方法で、300mg(0.72ミリモル)の6-(3,5,5,8,8-ペンタメチル -5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニルエチニル)ニコチン酸と194mg(1.45 ミリモル)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、300mg(1.45ミリモル)の1,3-ジシ クロヘキシルカルボジイミド及び95mg(0.87ミリモル)の4-アミノフェノールとを 20mlのTHF中で反応させることにより、シリカカラム(酢酸エチル20/ヘプタン80) で精製した後、20mg(6％)の黄色油状物を得る。m.p.=172℃． 実施例20: N- ブチル-6-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフ チルセラニルエチニル)ニコチンアミド 実施例10と同様の方法で、300mg(0.72ミリモル)の6-(3,5,5,8,8-ペンタメチル -5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニルエチニル)ニコチン酸と194mg(1.45 ミリモル)の1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、300ミリモル(1.45ミリモル)の1, 3-ジシクロヘキシルカルボジイミド及び63.5mg(0.87ミリモル)のブチルアミンと を20mlのTHF中で反応させる。シリカカラム(酢酸エチル20/ヘプタン80)で精製し た後、60mg(17％)の黄色固形物を得る。m.p.=172℃． 実施例21: モルホリン-4-イル-[6-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒ ドロ-2-ナフチルセラニルエチニル)-3-ピリジル]メタノン 実施例10と同様の方法で、300mg(0.72ミリモル)の6-(3,5,5,8,8-ペンタメチル -5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニルエチニル)ニコチン酸と194mg(1.45 ミリモル)の1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、300mg(1.45ミリモル)の1,3-ジシ クロヘキシルカルボジイミド及び75.7mg(0.87ミリモル)のモルホリンとを20mlの THF中で反応させる。シリカカラム(酢酸エチル20/ヘプタン80)で精製した後、60 mg(17％)の無色の油状物を得る。 実施例22: 5-(3,5,5,8,8- ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラ ニルエチニル)-2-ピリジンカルボン酸メチル 実施例4(b)と同様の方法で、5mlのTHF中の945mg(1.68ミリモル)の5,6,7,8-テ トラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル-2-ナフタレンジセレニドと臭素(0.092ml、 1.78ミリモル)とを反応させた後、10mlのDMF中のヨウ化銅(1.32g;6.95ミリモル) とメチル5-エチニル-2-ピリジンカルホキシレート(500mg;3.1ミリモル)を加え、 ヘプタンで摩砕した後に1g(73％)の予想した誘導体を黄色固形物として得る。m. p.=52℃． 実施例23: 5-(3,5,5,8,8- ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラ ニルエチニル)-2-ピリジンカルボン酸 実施例７と同様の方法で、20mlのTHF中の800mg(1.73ミリモル)の5-(3,5,5,8,8 -ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニルエチニル)-2-ピリジ ンカルボン酸メチルと2gの水酸化ナトリウムとを反応させることにより、ヘプタ ンで摩砕した後に580mg(65％)の予想した化合物を白色固形物として得る。m.p.= 164℃． 実施例24: [4-(5,5,8,8- テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニ ルエチニル)フェニル]メタノール トルエン(4ml、４ミリモル)中ジイソブチルアルミニウムヒドロリドの1M溶液 をトルエン(20ml)中実施例４で得られた4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テト ラヒドロ-2-ナフチルセラニルエチニル)安息香酸メチル(750mg、1.8ミリモル)に 0℃で滴下する。その溶液を0℃で４時間撹拌してから酒石酸カリウム酒石酸ナト リウム溶液で処理してからエチルエーテルと水の混合液に溶解する。有機相を水 洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下40℃で回転蒸発器により濃縮する。41 8mg(60％)の無色の油状物を得る。 実施例25: 4-(5,5,8,8- テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルエチニ ルスルファニル)安息香酸メチル 実施例1(c)と同様の方法で、5mlのTHF中の234mg(1.1ミリモル)の6-エチニル-1 ,1,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンと2.5Mブチルリチウム(0 .4ml、１ミリモル)及び2,2'-ジチオビス(安息香酸メチル)(267mg;0.8ミリモル) とを反応させることにより、シリカカラム(ジクロロメタン30/ヘプタ ン70)で精製した後に予想した誘導体を白色固形物として得る。 実施例26: 4-(3,5,5,8,8- ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラ ニルエチニル)フェノール (a)4-トリメチルシリルエチニルフェニルアセテート 実施例1(a)と同様の方法で、4.63g(17.7ミリモル)の4-ヨードフェニルアセテ ートから出発して3.72g(90％)の予想した化合物を黄色粉末として得る。 m.p.=45℃． (b)4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニルエチニ ル)フェニルアセテート 実施例4(b)と同様の方法で、THF中の1.39g(2.4ミリモル)の5,5,8,8-テトラメ チル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレンジセレニドと臭素(0.22ml、4.3ミリモ ル)とを反応させた後、ヨウ化銅(1.82g、9.6ミリモル)とDMF中の4-トリメチルシ リルエチニルフェニルアセテートエステル(1g;4.3ミリモル)を80℃で15時間加え 、シリカカラム(ジクロロメタン20/ヘプタン80)で精製した後に220mg(16％)の予 想した誘導体を黄色油状物として得る。 (c)4-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニルエチ ニル)フェノール メタノール(20ml)中4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフ チルセラニルエチニル)フェニルアセテート(500mg、1.1ミリモル)と炭酸カリウ ム(160mg、1.1ミリモル)の混合液を室温で24時間撹拌してからエチルエーテルと 水で処理する。有機相を２回水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下40 ℃で回転蒸発器により濃縮する。生成物をシリカカラム(酢酸エチル20/ヘプタン 80)で精製する。300mg(66％)の透明な油状物を得る。 実施例27: 4-(4- ヒドロキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナ フチルセラニルエチニル)安息香酸エチル 実施例4(b)と同様の方法で、THF中の1g(1.5ミリモル)の4-メトキシメトキシ-4 -5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレンジセレニドと臭素( 0.092ml、1.78ミリモル)とを反応させた後、ヨウ化銅とDMF中の4-トリメチルシ リルエチニル安息香酸エチル(644mg;2.8ミリモル)を80℃で15時間加える。シリ カカラム(ジクロロメタン20/ヘプタン80)で精製した後、220mg(16％)の予想した 誘導体を黄色油状物として得る。 実施例28: 4-(4- メトキシメトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒド ロ-2-ナフチルセラニルエチニル)安息香酸エチル 実施例4(b)と同様の方法で、THF中の1g(1.5ミリモル)の4-メトキシメトキシ-5 ,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレンジセレニドと臭素(0. 092ml、1.78ミリモル)とを反応させた後、ヨウ化銅とDMF中の4-トリメチルシリ ルエチニル安息香酸エチル(644mg;2.8ミリモル)を80℃で15分間加える。シリカ カラム(ジクロロメタン20/ヘプタン80)で精製した後、420mg(31％)の予想した誘 導体を黄色の油状物として得る。 実施例29: 4-(4- メトキシメトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒド ロ-2-ナフチルセラニルエチニル)安息香酸 実施例７と同様の方法で、30mlのTHF中の300mgの4-(4-メトキシメトキシ-5,5, 8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニルエチニル)安息香 酸エチルエステルと500mgの水酸化ナトリウムとを反応させることにより、予想 した化合物を白色固形物として得る。 実施例30: [4-(5,5,8,8- テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニ ルエチニル)フェニル]カルボアルデヒド ジクロロメタン(10ml)中実施例24で得られた[4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7 ,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニルエチニル)フェニル]メタノール(280mg、0. 7ミリモル)とピリジニウムジクロメート(526mg、1.4ミリモル)の混合液を室温で ４時間撹拌する。シリカでろ過し減圧下40℃で回転蒸発器により濃縮した後、17 3mg(63％)の予想した生成物を黄色油状物として得る。 実施例31: 4-(4,4- ジメチルチオクロマン-8-イルセラニルエチニル安息香酸メチ ル (a)2-ブロモ-1-(3-メチルブタ-2-エニルチオ)ベンゼン 19.30g(102.0ミリモル)の2-ブロモチオフェノール、160mlのDMFと15.50g(112. 0ミリモル)の炭酸カリウムを三つ口フラスコに入れる。13ml(112.0ミリモル)の1 -ブロモ-3-メチル-2-ブテンを滴下し、その混合液を室温で２時間撹拌する。反 応中間物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、沈降が起こった後に有機相を分 離し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発する。 26.00g(99％)の予想した化合物を橙色の油状物として集める。 (b)4,4-ジメチル-8-ブロモチオクロマン 26.00g(102.0ミリモル)の2-ブロモ-1-(3-メチルブタ-2-エニルチオ)ベンゼン 、180mlのトルエンと23.20g(122.0ミリモル)のp-トルエンスルホン酸を三つ口フ ラスコに導入する。反応中間物を４時間還流し、蒸発乾固する。残留物を炭酸水 素ナトリウム水溶液に溶解し、酢酸エチルで抽出し、沈降が起こった後に有機相 を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発する。得られた残留物を、ヘプタン で溶離するシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。20.00g(76％)の 予想した化合物を橙色油状物として集める。 (c)4,4-ジメチル-8-チオクロマンジセレニド １個のヨウ素結晶、マグネシウム(208mg、8.56ミリモル)及びエチルエーテル( 15ml)中4,4-ジメチル-8-ブロモチオクロマン(2g、7.78ミリモル)の数滴の溶液を 有機マグネシウム試薬が開示するまで加熱する。残りの溶液を滴下する。反応中 間物を２時間加熱してからセレニウム(615mg、7.78ミリモル)を室温で加える。 撹拌を30分間続けてから1N HCl溶液を加える。反応混合液をエチルエーテルで処 理する。有機相を２回水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下40℃で回 転蒸発器により濃縮する。得られた油状物にエタノールと水酸化ナトリウムに加 える。混合液を数分間激しく撹拌してから減圧下40℃で回転蒸発器により濃縮す る。生成物をシリカカラム(ジクロロメタン20/ヘプタン80)で精製する。300mg(1 5％)の白色固形物を得る。 (c)4-(4,4-ジメチルチオクロマン-8-イルセラニルエチニル)安息香酸メチル 実施例4(b)と同様の方法で、2mlのTHF中の300mg(1.9ミリモル)の4,4-ジメチル -8-チオクロマンジセレニドと臭素(0.117ml、2.2ミリモル)とを反応させた後、 ヨウ化銅(780mg)と20mlのDMF中の4-エチニル安息香酸メチル(562mg;3.5ミリモル )を加え、シリカカラム(ジクロロメタン20/ヘプタン80)で精製した後、予想した 誘導体を黄色固形物として得る。 実施例32: 4-(5,5,8,8- テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルエチニ ルスルファニル)安息香酸 実施例２と同様の方法で、THF中の4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラ ヒドロ-2-ナフチルエチニルスルファニル)安息香酸メチルを反応させることによ り、ヘプタンから結晶化した後に予想した誘導体を白色固形物として得る。 製剤の実施例 実施例1: 本発明の化合物に基づく種々の医薬製剤及び化粧用製剤を記載する。 A-経口経路 (a)0.2gの錠剤 ‐実施例１の化合物 10.001g ‐デンプン 0.114g ‐リン酸二カルシウム 0.020g ‐シリカ 0.020g ‐ラクトース 0.030g ‐タルク 0.010g ‐ステアリン酸マグネシウム 0.005g 本実施例においては、実施例１の化合物は実施例4、6、11、13又は15の化合物 の1種の同量と置き換えられる。 (b)5mlのバイアル中の内服用懸濁液 ‐実施例３の化合物 20.001g ‐グリセロール 0.500g ‐70％ソルビトール 0.500g ‐サッカリン酸ナトリウム 0.010g ‐p-ヒドロキシ安息香酸メチル 0.040g ‐香味剤 適量 ‐精製水 適量 5ml (c)0.8gの錠剤 ‐実施例２の化合物 0.500g ‐ゲル化前デンプン 0.100g ‐ミクロクリスタリンセルロース 0.115g ‐ラクトース 0.075g ‐ステアリン酸マグネシウム 0.010g 本実施例においては、実施例２の化合物は実施例6、11、14又は28の化合物の １種の同量と置き換えられる。 (d)10m1のバイアル中の内服用懸濁液 ‐実施例３の化合物 0.200g ‐グリセロール 1.000g ‐70％ソルビトール 1.000g ‐サッカリン酸ナトリウム 0.010g ‐p-ヒドロキシ安息香酸メチル 0.080g ‐香味剤 適量 ‐精製水 適量 10ml B-局所経路 (a)軟膏 ‐実施例２の化合物 20.020g ‐ミリスチン酸イソプロピル 81.700g ‐流動パラフィン 9.100g ‐シリカ(Degussaから販売されている “エーロジル200”) 9.180g (b)軟膏 ‐実施例１の化合物 0.300g ‐白色ワセリン薬局方 100g (c)油中水型非イオン性クリーム ‐実施例１の化合物 0.100g ‐乳化ラノリンアルコール、ワックスと油の混合物 (BDFから販売されている“無水ユーセリソ”) 39.900g ‐p-ヒドロキシ安息香酸メチル 0.075g ‐p-ヒドロキシ安息香酸プロピル 0.075g ‐滅菌脱イオン水 適量 100g 本実施例においては、実施例１の化合物は実施例4、16、22、27又は32の化合 物の１種の同量と置き換えられる。 (d)ローション ‐実施例３の化合物 0.100g ‐ポリエチレングリコール(PEG-400) 69.900g ‐95％エタノール 30.000g (e)疎水性軟膏 ‐実施例１の化合物 0.300g ‐ミリスチン酸イソプロピル 36.400g ‐シリコーン油(ローヌ・プーランクから 販売されている“ロドルジル47V300”) 36.400g ‐みつろう 13.600g ‐シリコーン油(ゴールドシュミットから 販売されている“アビル300.000cst”) 100g ‐一ステアリン酸グリセリル 2.500g (f)水中油型非イオン性クリーム ‐実施例２の化合物 1.000g ‐セチルアルコール 4.000g ‐一ステアリン酸グリセリル 2.500g ‐PEGステアリン酸 502.500g ‐カライトバター 9.200g ‐プロピレングリコール 12.000g ‐p-ヒドロキシ安息香酸メチル 0.075g ‐p-ヒドロキシ安息香酸プロピル 0.075g ‐滅菌脱イオン水 100g 本実施例においては、実施例２の化合物は実施例5、9、12、19又は32の化合物 の１種の同量と置き換えられる。 活性試験 Skin Pharmacol．3，pp.256-267，1990に記載されたRARアゴニスト分子を同定 するマウス胚テラトカルシノーマ細胞(F9)に関する分化試験の結果。 下記の表に記載された実施例の化合物で処理した後、マウス胚テラトカルシノ ーマF9細胞は内胚葉に分化する。この分化は、プラスミノーゲン活性化因子を培 地に分泌することによって確認される。 生成物の活性は、分泌したプラスミノーゲン活性化因子の最大量の1/2を生じ る試験産物の濃度を示すAC50値によって示される。 これらの結果から実施例1、2、4、5、16及び18の化合物がRARアゴニスト化合 物であること示される。
【手続補正書】 【提出日】平成１２年５月１２日（２０００．５．１２） 【補正内容】 請求の範囲 １．下記の一般式(I)で表されることを特徴とする、ヘテロエチニレン結合を介 して結合した二芳香族化合物、又はR1がカルボン酸官能基である場合の式(I) の化合物の塩、又は前記式(I)の化合物の光学異性体。 ［式中、Arは下記の式(a)〜(c)より選ばれる基であり、 （Zは０又はS、又はN-R6である。） R1はハロゲン原子、-CH3、-CH2-OR7、-OR7、-COR8又はポリエーテル基であり、 R2及びR3は同じでも異なってもよく、H、直鎖又は分枝鎖C1-C20アルキル、C3-C1 2 シクロアルキル、-OR7又は-SR7である(R2とR3の少なくとも１つは直鎖又は分枝 鎖C1-C20アルキル又はC3-C10シクロアルキルである。)か又は R2とR3が共に結合して少なくとも１個のメチルで置換されていてもよい及び/又 はO及びSより選ばれたヘテロ原子で中断されていてもよい５又は６員環を形成す るものであり、 R4及びR5はH、ハロゲン原子、直鎖又は分枝鎖C1〜C20アルキル、-OR7又はポリエ ーテル基であり、 R6はH、直鎖又は分枝鎖C1-C10アルキル又は-OCOR9であり、 R7はH、直鎖又は分枝鎖C1-C10アルキル又は-COR9であり、 R8はH、直鎖又は分枝鎖C1-C10アルキル、-OR10又は-N(r')(r")であり、 R9は直鎖又は分枝鎖C1-C10アルキルであり、 R10はH、直鎖又は分枝鎖C1-C20アルキル、モノ又はポリヒドロキシアルキル、ア リル、置換されていてもよいアリール又はアラルキル、又は糖残基であり、 r'及びr"は同じでも異なってもよく、H、C1-C10アルキル、モノ又はポリヒドロ キシアルキル、置換されていてもよいアリール、アミノ酸残基又はペプチド残基 であるか又は窒素原子と共に結合して複素環を形成するものであり、 Xは右から左へ又はその逆に下記の式を有する２価の基である。 （YはO、S(O)n又はSe(O)n'であり、 ｎ及びｎ’は０、１又は２である。） 但し、n=2及びArが上記式(a)の基(R1=-CH3及びR5=H)である場合には該R2又はR3 基の少なくとも１つは-CH3以外である。］ ２．アルカリ金属又はアルカリ土類金属、又は亜鉛又は有機アミンの塩であるこ とを特徴とする、請求項１記載の化合物。 ３．下記の一般式で表されることを特徴とする、請求項１又は２に記載の化合物 。 （式中、Ar’は下記式を有する基であり、 R1、R4、R5及びXは請求項１で定義した通りであり、 R11、R12、R13及びR14は同じでも異なってもよく、Ｈ又は-CH3であり、 ｎは１又は２である。） 4．下記式で表されることを特徴とする、請求項１又は２に記載の化合物。 （式中、WはO又はSであり、 R4、R11、R12、Ar’及びXは請求項３で定義した通りである。） ５．下記の一般式で表されることを特徴とする、請求項１又は２項 に記載の化合物。 （式中、R4、Ar’及びXは請求項15で定義した通りであり、 該R'2及び/又はR'3基の少なくとも一方は単環又は多環C5-C10シクロアルキル 基であり、もう一方はR2又はR3に示した意味の１つを示す。） 6．下記のものからなる群より用いられることを特徴とする、請求項1〜5のいず れか１項に記載の化合物。 -4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルスルファニル エチニル)安息香酸メチル、 -4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルスルファニル エチニル)安息香酸、 -4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルスルホニルエ チニル)安息香酸メチル、 -4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルオキシエチニ ル)安息香酸メチル、 -4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルオキシエチニ ル)安息香酸、 -4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルスルファニル エチニル)安息香酸メチル、 -4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルスルファニル エチニル)安息香酸、 -4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルスルホニルエ チニル)安息香酸メチル、 -4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルスルホニルエ チニル)安息香酸、 -4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルスルフィニル エチニル)安息香酸メチル、 -4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルスルフィニル エチニル)安息香酸、 -4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニルエチ ニル)安息香酸メチル、 -4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニルエチ ニル)安息香酸、 -2-ヒドロキシ-4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル セラニルエチニル)安息香酸メチル、 -2-ヒドロキシ-4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル セラニルエチニル)安息香酸、 -6-(4-メトキシメトキシフェニルエチニルセラニル)-1,1,4,4-テトラメチル- 1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン、 -6-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニルエチ ニル)ニコチン酸エチル、 -6-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニルエチ ニル)ニコチン酸、 -N-(4-ヒドロキシフェニル)-4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒド ロ-2-ナフチルセラニルエチニル)ベンズアミド、 -5-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニルエチ ニル)-2-ピリジンカルボン酸メチル、 -2-(4-クロロフェニルセラニルエチニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テ トラヒドロナフタレン、 -4-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニルエ チニル)安息香酸メチル、 -4-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニルエ チニル)安息香酸、 -2-ヒドロキシ-4-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチ ルセラニルエチニル)安息香酸メチル、 -2-ヒドロキシ-4-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチ ルセラニルエチニル)安息香酸、 -6-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニルエ チニル)ニコチン酸エチル、 -6-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニルエ チニル)ニコチン酸、 -N-(4-ヒドロキシフェニル)-6-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒ ドロ-2-ナフチルセラニルエチニル)ニコチンアミド、 -N-ブチル-6-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセ ラニルエチニル)ニコチンアミド、 -モルホリン-4-イル-[6-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2- ナフチルセラニルエチニル)-3-ピリジル]メタノン、 -5-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニルエ チニル)ピリジン-2-カルボン酸メチル、 -5-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニルエ チニル)ピリジン-2-カルボン酸、 -[4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニルエチ ニル)フェニル]メタノール、 -4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルエチニルスル ファニル)安息香酸メチル、 -4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルエチニルスル ホニル)安息香酸メチル、 -4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルエチニルスル フィニル)安息香酸メチル、 -4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルエチニルスル ファニル)安息香酸、 -4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルエチニルスル ホニル)安息香酸、 -4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルエチニルスル フィニル)安息香酸、 -4-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニルエ チニル)フェノール、 -4-(4-ヒドロキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル セラニルエチニル)安息香酸エチル、 -4-(4-メトキシメトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナ フチルセラニルエチニル)安息香酸エチル、 -4-(4-メトキシメトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナ フチルセラニルエチニル)安息香酸、 -4-(4-ペンチルオキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフ チルセラニルエチニル)安息香酸、 -4-(3-メトキシメトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナ フチルセラニルエチニル)安息香酸エチル、 -4-(3-メトキシエトキシメトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒ ドロ-2-ナフチルセラニルエチニル)安息香酸エチル、 -4-(3-メトキシエトキシメトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒ ドロ-2-ナフチルセラニルエチニル)安息香酸、 -4-(3-メトキシメトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナ フチルセラニルエチニル)安息香酸、 -4-(3-ペンチルオキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフ チルセラニルエチニル)安息香酸エチル、 -4-(3-ペンチルオキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフ チルセラニルエチニル)安息香酸、 -[4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニルエチ ニル)フェニル]カルボアルデヒド、 -メチル4-(4,4-ジメチルチオクロマン-8-イルセラニルエチニル)ベンゾエー ト、 -4-(4,4-ジメチルチオクロマン-8-イルセラニルエチニル)安息香酸、 -4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-ナフチルセラニルエチ ニル)安息香酸メチル、 -4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-ナフチルセラニルエチ ニル)安息香酸、 -4-[3-(1-アダマンチル)-4-メトキシフェニル-1-イルセラニルエチニル]安息 香酸メチル、 -4-[3-(1-アダマンチル)-4-メトキシフェニル-1-イルセラニルエチニル]安息 香酸、 -4-[4-(1-アダマンチル)-3-メトキシフェニル-1-イルセラニルエチニル]安息 香酸メチル、及び -4-[4-(1-アダマンチル)-3-メトキシフェニル-1-イルセラニルエチニル]安息 香酸。 7．医薬品として使用するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物 。 8．皮膚疾患、リウマチ型又は呼吸型の炎症成分及び/又は免疫アレルギー成分を 有する皮膚疾患、心臓血管疾患及び眼疾患の治療に企図された医薬品として使 用するための、請求項７記載の化合物。 9．皮膚疾患、リウマチ型又は呼吸型の炎症成分及び/又は免疫アレルギー成分を 有する皮膚疾患、心臓血管疾患及び眼疾患の治療に企図された医薬品を調製す るための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の少なくとも１種の使 用。 10．請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の少なくとも１種を薬学的に許 容しうる担体中に含むことを特徴とする、医薬組成物。 11．請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の少なくとも１種の濃度が該組 成物の全重量に対して0.001〜5重量％であることを特徴とする、請求項10記載 の組成物。 12．請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の少なくとも１種を化粧用に許 容しうる担体中に含むことを特徴とする、化粧用組成物。 13．請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の少なくとも１種の濃度が該組 成物の全重量に対して0.001〜3重量％であることを特徴とする、請求項12記載 の組成物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/11 Ａ６１Ｋ 31/11 31/166 31/166 31/192 31/192 31/235 31/235 31/44 31/44 Ａ６１Ｐ 9/10 １０１ Ａ６１Ｐ 9/10 １０１ 17/00 17/00 35/00 35/00 Ｃ０７Ｃ 323/62 Ｃ０７Ｃ 323/62 391/00 391/00 Ｃ０７Ｄ 213/79 Ｃ０７Ｄ 213/79 213/80 213/80 213/82 213/82 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．下記の一般式(I)で表されることを特徴とする、ヘテロエチニレン結合を介 して結合した二芳香族化合物、又はR1がカルボン酸官能基である場合の式(I) の化合物の塩、又は前記式(I)の化合物の光学異性体。 ［式中、Arは下記の式(a)〜(c)より選ばれる基であり、 （ZはO又はS、又はN-R6である。） R1はハロゲン原子、-CH3、-CH2-OR7、-OR7、-COR8又はポリエーテル基であり、 R2及びR3は同じでも異なってもよく、H、直鎖又は分枝鎖C1-C20アルキル、C3-C1 2 シクロアルキル、-OR7又は-SR7である(R2とR3の少なくとも１つは直鎖又は分枝 鎖C1-C20アルキル又はC3-C10シクロアルキルである。)か又は R2とR3が共に結合して少なくとも１個のメチルで置換されていてもよい及び/又 はO及びSより選ばれたヘテロ原子で中断されていてもよい５又は６員環を形成す るものであり、 R4及びR5はH、ハロゲン原子、直鎖又は分枝鎖C1〜C20アルキル、-OR7又はポリエ ーテル基であり、 R6はH、直鎖又は分枝鎖C1-C10アルキル又は-OCOR9であり、 R7はH、直鎖又は分枝鎖C1-C10アルキル又は-COR9であり、 R9は直鎖又は分枝鎖C1-C10アルキルであり、 R10はH、直鎖又は分枝鎖C1-C20アルキル、モノ又はポリヒドロキシアルキル、ア リル、置換されていてもよいアリール又はアラルキル、又は糖残基であり、 ｒ’及びｒ”は同じでも異なってもよく、H、C1-C10アルキル、モノ又はポリヒ ドロキシアルキル、置換されていてもよいアリール、アミノ酸残基又はペプチ ド残基であるか又は窒素原子と共に結合して複素環を形成するものであり、 Xは右から左へ又はその逆に下記の式を有する２価の基である。 （YはO、S(O)n又はSe(O)n'であり、 n及びn’は0、1又は2である。） 但し、n=2及びArが上記式(a)の基(R1=-CH3及びR5=H)である場合には該R2又はR3 基の少なくとも１つは-CH3以外である。］ ２．アルカリ金属又はアルカリ土類金属、又は亜鉛又は有機アミンの塩であるこ とを特徴とする、請求項１記載の化合物。 ３．該C1-C10アルキル基がメチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基、te rt-ブチル基、ヘキシル基、2-エチルヘキシル基及びオクチル基からなる群よ り選ばれることを特徴とする、請求項１又は２記載の化合物。 ４．該直鎖又は分枝鎖C1-C20アルキル基がメチル基、エチル基、プロピル基、2- エチルヘキシル基、オクチル基、ドデシル基、ヘキサデシル基及びオクタデシ ル基からなる群より選ばれることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項 に記載の化合物。 ５．該C3-C12シクロアルキル基がシクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロ ヘキシル基、1-メチルシクロヘキシル基及び1-アダマンチル基からなる群より 選ばれることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。 ６．該ポリエーテル基がメトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基及びメトキシ エトキシメトキシ基からなる群より選ばれることを特徴とする、請求項１〜５ のいずれか１項に記載の化合物。 ７．該モノヒドロキシアルキル基が2-ヒドロキシエチル基、2-ヒドロキシプロピ ル基又は3-ヒドロキシプロピル基からなる群より選ばれることを特徴とする、 請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。 ８．該ポリヒドロキシアルキル基が2,3-ジヒドロキシプロピル基、2,3,4-トリヒ ドロキシブチル基、2,3,4,5-テトラヒドロキシペンチル基及びペンタエリス リトール残基からなる群より選ばれることを特徴とする、請求項１〜７のいず れか１項に記載の化合物。 ９．該アリール基が少なくとも１個のハロゲン原子、ヒドロキシル又はニトロ官 能基で置換されていてもよいフェニル基であることを特徴とする、請求項１〜 ８のいずれか１項に記載の化合物。 10．該アラルキル基が少なくとも１個のハロゲン原子、ヒドロキシル又はニトロ 官能基で置換されていてもよいベンジル基及びフェネチル基からなる群より選 ばれることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。 11．該糖残基がグルコース残基、ガラクトース残基又はマンノース残基及びグル クロン酸残基からなる群より選ばれることを特徴とする、請求項１〜10のいず れか１項に記載の化合物。 12．該アミノ酸残基がリシン、グリシン又はアスパラギン酸から誘導された残基 からなる群より選ばれることを特徴とする、請求項１〜11のいずれか１項に記 載の化合物。 13．該複素環基が４位にC1-C6アルキル又はモノ又はポリヒドロキシアルキルで 置換されていてもよいピペリジノ基、モルホリノ基、ピロリジノ基又はピペラ ジノ基からなる群より選ばれることを特徴とする、請求項１〜12記載の化合物 。 14．該ハロゲン原子がフッ素、塩素又は臭素からなる群より選ばれることを特徴 とする、請求項１〜13のいずれか１項に記載の化合物。 15．下記の一般式で表されることを特徴とする、請求項１〜15のいずれか１項に 記載の化合物。 （式中、Ar’は下記式を有する基であり、 R1、R4、R5及びXは請求項１で定義した通りであり、 R11、R12、R13及びR14は同じでも異なってもよく、H又は-CH3であり、 nは１又は２である。） 16．下記式で表されることを特徴とする、請求項１〜14のいずれか１項に記載の 化合物。 （式中、WはO又はSであり、 R4、R11、R12、Ar’及びXは請求項15で定義した通りである。） 17．下記の一般式で表されることを特徴とする、請求項１〜14のいずれか１項に 記載の化合物。 （式中、R4、Ar’及びXは請求項15で定義した通りであり、 該Ｒ’2及び/又はR’3基の少なくとも一方は単環又は多環C5-C10シクロアルキ ル基であり、もう一方はR2又はR3に示した意味の１つを示す。） 18．下記のものからなる群より用いられることを特徴とする、請求項１〜17のい ずれか１項に記載の化合物。 -4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルスルファニルエ チニル)安息香酸メチル、 -4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルスルファニルエ チニル)安息香酸、 -4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルスルホニルエチ ニル)安息香酸メチル、 -4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルオキシエチニル )安息香酸メチル、 -4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルオキシエチニル )安息香酸、 -4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルスルファニルエ チニル)安息香酸メチル、 -4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルスルファニルエ チニル)安息香酸、 -4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルスルホニルエチ ニル)安息香酸メチル、 -4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルスルホニルエチ ニル)安息香酸、 -4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルスルフィニルエ チニル)安息香酸メチル、 -4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルスルフィニルエ チニル)安息香酸、 -4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニルエチニ ル)安息香酸メチル、 -4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニルエチニ ル)安息香酸、 -2-ヒドロキシ-4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル セラニルエチニル)安息香酸メチル、 -2-ヒドロキシ-4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル セラニルエチニル)安息香酸、 -6-(4-メトキシメトキシフェニルエチニルセラニル)-1,1,4,4-テトラメチル- 1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン、 -6-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニルエチ ニル)ニコチン酸エチル、 -6-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニルエチニ ル)ニコチン酸、 -N-(4-ヒドロキシフェニル)-4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒド ロ-2-ナフチルセラニルエチニル)ベンズアミド、 -5-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニルエチ ニル)-2-ピリジンカルボン酸メチル、 -2-(4-クロロフェニルセラニルエチニル)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テ トラヒドロナフタレン、 -4-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニルエチ ニル)安息香酸メチル、 -4-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニルエチ ニル)安息香酸、 -2-ヒドロキシ-4-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチ ルセラニルエチニル)安息香酸メチル、 -2-ヒドロキシ-4-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチ ルセラニルエチニル)安息香酸、 -6-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニルエチ ニル)ニコチン酸エチル、 -6-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニルエチ ニル)ニコチン酸、 -N-(4-ヒドロキシフェニル)-6-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒド ロ-2-ナフチルセラニルエチニル)ニコチンアミド、 -N-ブチル-6-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセ ラニルエチニル)ニコチンアミド、 -モルホリン-4-イル-[6-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2- ナフチルセラニルエチニル)-3-ピリジル]メタノン、 -5-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニルエチ ニル)ピリジン-2-カルボン酸メチル、 -5-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニルエチ ニル)ピリジン-2-カルボン酸、 -[4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニルエチ ニル)フェニル]メタノール、 -4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルエチニルスルフ ァニル)安息香酸メチル、 -4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルエチニルスルホ ニル)安息香酸メチル、 -4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルエチニルスルフ ィニル)安息香酸メチル、 -4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルエチニルスルフ ァニル)安息香酸、 -4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルエチニルスルホ ニル)安息香酸、 -4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルエチニルスルフ ィニル)安息香酸、 -4-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニルエチ ニル)フェノール、 -4-(4-ヒドロキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル セラニルエチニル)安息香酸エチル、 -4-(4-メトキシメトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナ フチルセラニルエチニル)安息香酸エチル、 -4-(4-メトキシメトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナ フチルセラニルエチニル)安息香酸、 -4-(4-ペンチルオキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフ チルセラニルエチニル)安息香酸、 -4-(3-メトキシメトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナ フチルセラニルエチニル)安息香酸エチル、 -4-(3-メトキシエトキシメトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒ ドロ-2-ナフチルセラニルエチニル)安息香酸エチル、 -4-(3-メトキシエトキシメトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒド ロ-2-ナフチルセラニルエチニル)安息香酸、 -4-(3-メトキシメトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナ フチルセラニルエチニル)安息香酸、 -4-(3-ペンチルオキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフ チルセラニルエチニル)安息香酸エチル、 -4-(3-ペンチルオキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフ チルセラニルエチニル)安息香酸、 -[4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニルエチ ニル)フェニル]カルボアルデヒド、 -メチル4-(4,4-ジメチルチオクロマン-8-イルセラニルエチニル)ベンゾエート 、 -4-(4,4-ジメチルチオクロマン-8-イルセラニルエチニル)安息香酸、 -4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-ナフチルセラニルエチニ ル)安息香酸メチル、 -4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-ナフチルセラニルエチニ ル)安息香酸、 -4-[3-(1-アダマンチル)-4-メトキシフェニル-1-イルセラニルエチニル]安息 香酸メチル、 -4-[3-(1-アダマンチル)-4-メトキシフェニル-1-イルセラニルエチニル]安息 香酸、 -4-[4-(1-アダマンチル)-3-メトキシフェニル-1-イルセラニルエチニル]安息 香酸メチル、及び -4-[4-(1-アダマンチル)-3-メトキシフェニル-1-イルセラニルエチニル]安息 香酸。 19．医薬品として使用するための、請求項１〜18のいずれか１項に記載の化合物 。 20．皮膚疾患、リウマチ型又は呼吸型の炎症成分及び/又は免疫アレルギー成分 を有する皮膚疾患、心臓血管疾患及び眼疾患の治療に企図された医薬品として 使用するための、請求項19記載の化合物。 21．皮膚疾患、リウマチ型又は呼吸型の炎症成分及び/又は免疫アレルギー成分 を有する皮膚疾患、心臓血管疾患及び眼疾患の治療に企図された医薬品を調製 するための、請求項１〜18のいずれか１項に記載の化合物の少なくとも１種の 使用。 22．請求項１〜18のいずれか１項に記載の化合物の少なくとも１種を薬学的に許 容しうる担体中に含むことを特徴とする、医薬組成物。 23．請求項１〜18のいずれか１項に記載の化合物の少なくとも１種の濃度が該組 成物の全重量に対して0.001〜5重量％であることを特徴とする、請求項22記載 の組成物。 24．請求項１〜18のいずれか１項に記載の化合物の少なくとも１種を化粧用に許 容しうる担体中に含むことを特徴とする、化粧用組成物。 25．請求項１〜18のいずれか１項に記載の化合物の少なくとも１種の濃度が該組 成物の全重量に対して0.001〜3重量％であることを特徴とする、請求項24記載 の組成物。 26．身体又は毛髪の衛生のための、請求項23又は25記載の化粧用組成物の使用。
JP1999514011A 1997-08-21 1998-08-21 ヘテロエチニレン基を介して結合した二芳香族化合物、及びそれを含む医薬及び化粧用組成物 Expired - Fee Related JP3631499B6 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR97/10554 1997-08-21
FR9710554A FR2767526B1 (fr) 1997-08-21 1997-08-21 Composes bi-aromatiques relies par un radical heteroethynylene et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
PCT/FR1998/001835 WO1999010322A1 (fr) 1997-08-21 1998-08-21 Composes bi-aromatiques relies par un radical heteroethynylene et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2000516968A true JP2000516968A (ja) 2000-12-19
JP3631499B2 JP3631499B2 (ja) 2005-03-23
JP3631499B6 JP3631499B6 (ja) 2005-06-29

Family

ID=

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010252631A (ja) * 2009-04-21 2010-11-11 Adeka Corp 細胞培養基板

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010252631A (ja) * 2009-04-21 2010-11-11 Adeka Corp 細胞培養基板

Also Published As

Publication number Publication date
KR100399992B1 (ko) 2003-09-29
JP3631499B2 (ja) 2005-03-23
PT952975E (pt) 2002-11-29
AU737628B2 (en) 2001-08-23
FR2767526B1 (fr) 2002-10-04
CN1236359A (zh) 1999-11-24
DE69806465D1 (de) 2002-08-14
RU2185373C2 (ru) 2002-07-20
KR20000068772A (ko) 2000-11-25
ATE220393T1 (de) 2002-07-15
EP0952975A1 (fr) 1999-11-03
ES2179529T3 (es) 2003-01-16
DE69806465T2 (de) 2003-02-27
CA2268796A1 (fr) 1999-03-04
PL332964A1 (en) 1999-10-25
US6201019B1 (en) 2001-03-13
US6441010B2 (en) 2002-08-27
US20010056105A1 (en) 2001-12-27
WO1999010322A1 (fr) 1999-03-04
ID21353A (id) 1999-05-27
IL129359A0 (en) 2000-02-17
FR2767526A1 (fr) 1999-02-26
NZ335083A (en) 2000-04-28
AU9078298A (en) 1999-03-16
NO991867L (no) 1999-06-21
BR9806193A (pt) 1999-11-16
CA2268796C (fr) 2006-03-14
WO1999010322B1 (fr) 1999-04-08
CN1184200C (zh) 2005-01-12
TR199900872T1 (xx) 2000-02-21
EP0952975B1 (fr) 2002-07-10
NO991867D0 (no) 1999-04-19
DK0952975T3 (da) 2002-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2962699B2 (ja) アダマンチル基を含むスチルベン化合物、それを含む組成物、およびそれらの使用方法
KR100280238B1 (ko) 삼방향족화합물,그것을함유하는조성물및그것의용도
JPH06509558A (ja) 新規な芳香族多環式化合物及びヒト又は動物用医薬及び化粧料におけるそれらの使用
JPH10509987A (ja) 二環式芳香族化合物
JP2000514781A (ja) 複素環ビアリール化合物、それを含有する医薬組成物および化粧品組成物ならびにその使用
JP2904713B2 (ja) 新規な多環式芳香族化合物、これらを含む調剤用および化粧用組成物並びにこれらの用途
JPH11507960A (ja) 二環式芳香族化合物、これらを含有する組成物及びその使用
KR100429045B1 (ko) 디아릴셀레니드 화합물 및 이들의 인간 및 수의용 약제 및화장품에의 용도
RU2185373C2 (ru) Биароматические соединения и фармацевтическая и косметическая композиции на их основе
JP2002515068A (ja) ビ芳香族化合物およびそれらを含む医薬および化粧品組成物
JP3419467B2 (ja) 新規なヘテロエチニレン化合物およびそれらを含有する薬理学的および化粧品組成物
JP2664660B2 (ja) 新規な芳香族ジベンゾフラン誘導体類およびそれらを含有する製薬用および化粧品用組成物
JP3177607B2 (ja) 新規な二芳香族ジベンゾフラン誘導体およびそれらのヒトまたは動物用医薬品および化粧品への用途
JP3631499B6 (ja) ヘテロエチニレン基を介して結合した二芳香族化合物、及びそれを含む医薬及び化粧用組成物
US6818666B2 (en) Bi-aromatic compounds linked via a heteroethylene radical, and pharmaceutical and cosmetic compositions using them
JP2000026410A (ja) 芳香族複素環ビアリ―ル化合物、それを含有する製薬用及び化粧品組成物及びそれの使用
US6534545B1 (en) Unsaturated derivatives at the 4-position of 6-tert-butyl-1,1-dimethylindane and their use in human and veterinary medicine and cosmetics
MXPA99003663A (en) Bi-aromatic compounds bound by a heteroethynylene radical and pharmaceutical and cosmetic compositions containing same
MXPA00012229A (en) Diarylselenide compounds and their use in human or veterinary medicine and in cosmetics
MXPA97010466A (en) Esthylene compounds containing an adamantile group, compositions that contain them and their u

Legal Events

Date Code Title Description
A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20031209

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20040202

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20040309

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20041130

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20041217

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R154 Certificate of patent or utility model (reissue)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R154

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20071224

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081224

Year of fee payment: 4

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees