JP2002328131A - フィブリノゲン測定用標準品および精度管理物質 - Google Patents
フィブリノゲン測定用標準品および精度管理物質Info
- Publication number
- JP2002328131A JP2002328131A JP2001132328A JP2001132328A JP2002328131A JP 2002328131 A JP2002328131 A JP 2002328131A JP 2001132328 A JP2001132328 A JP 2001132328A JP 2001132328 A JP2001132328 A JP 2001132328A JP 2002328131 A JP2002328131 A JP 2002328131A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- fibrinogen
- measurement
- composition
- standard
- quality control
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 title claims abstract description 81
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 title claims abstract description 81
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 title claims abstract description 81
- 238000005259 measurement Methods 0.000 title claims abstract description 33
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims abstract description 26
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 44
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 claims abstract description 18
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 claims abstract description 18
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 claims abstract description 18
- 108010088842 Fibrinolysin Proteins 0.000 claims abstract description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 14
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims abstract description 13
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 claims abstract description 11
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 claims abstract description 11
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 10
- JYPCXBJRLBHWME-IUCAKERBSA-N Gly-Pro-Arg Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O JYPCXBJRLBHWME-IUCAKERBSA-N 0.000 claims description 5
- JYPCXBJRLBHWME-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-prolyl-L-arginine Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O JYPCXBJRLBHWME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010025801 glycyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 claims description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- WXPZDDCNKXMOMC-AVGNSLFASA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-1-(2-aminoacetyl)pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 WXPZDDCNKXMOMC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 8
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 8
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000209149 Zea Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 2
- 230000001112 coagulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWICNZAGYSIBAR-LEEGLKINSA-N (4s)-4-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-aminopropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]acetyl]amino]-5-[[2-[[(2s)-3-carboxy-1-[[(2s)-1-[[1-[[(2s)-1-[[(2s)-4-carboxy-1-[[2-[[2-[[2-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-4-(diaminomethylideneamino Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)N)CC1=CC=CC=C1 JWICNZAGYSIBAR-LEEGLKINSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 238000007445 Chromatographic isolation Methods 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 101800000974 Fibrinopeptide A Proteins 0.000 description 1
- 102400000525 Fibrinopeptide A Human genes 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 238000012869 ethanol precipitation Methods 0.000 description 1
- 108010073651 fibrinmonomer Proteins 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 229940049370 fibrinolysis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- -1 for example Substances 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 108010017446 glycyl-prolyl-arginyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】安定性が良く、測定誤差が改善されたフィブリ
ノゲン測定用の標準品または精度管理物質を提供するこ
とである。 【解決する手段】精製してプラスミンまたはプラスミノ
ゲンの活性が実質的に抑制されたフィブリノゲン組成物
をフィブリノゲン測定用の標準品または精度管理物質に
使用することで、再現性が高く安定な測定値が得られ
る。さらにフィブリンの重合を阻害する物質、またはＦ
ＤＰ成分を添加することにより、ヤコブソン法およびク
ラウス法による測定値の乖離の問題が解消される。
ノゲン測定用の標準品または精度管理物質を提供するこ
とである。 【解決する手段】精製してプラスミンまたはプラスミノ
ゲンの活性が実質的に抑制されたフィブリノゲン組成物
をフィブリノゲン測定用の標準品または精度管理物質に
使用することで、再現性が高く安定な測定値が得られ
る。さらにフィブリンの重合を阻害する物質、またはＦ
ＤＰ成分を添加することにより、ヤコブソン法およびク
ラウス法による測定値の乖離の問題が解消される。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はフィブリノゲン組成
物に関する。より詳細には、主として臨床検査などの分
野でフィブリノゲンを測定する際に標準品や精度管理物
質として利用されるフィブリノゲン組成物に関する。
物に関する。より詳細には、主として臨床検査などの分
野でフィブリノゲンを測定する際に標準品や精度管理物
質として利用されるフィブリノゲン組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】フィブリノゲンは、血液中に健常成人で
200〜400mg/dL含まれているタンパク質であり、血餅の
主要タンパク質、フィブリンの血漿前駆物質である。フ
ィブリノゲンはジスルフィドによって結合された３対の
ポリペプチド（Ａα、Ｂβ、およびγ）を含む糖タンパ
ク質である。ＡαおよびＢβ鎖がトロンビンで分解され
ると、フィブリノゲンはフィブリンに転化し、血液凝固
が始まる。このような重要な役割を有することから、臨
床検査におけるフィブリノゲンの測定は、肝疾患患者の
異常フィブリノゲン症、急性心筋梗塞のリスクファクタ
ー等の診断にあたり重要である。フィブリノゲンの臨床
検査法としては、クラウス法（トロンビン添加法）、PT
derived法（凝固時間法）、TIA（免疫比濁）法、ラテ
ックス法等があり、一般的にはトロンビン添加法が行わ
れている。
200〜400mg/dL含まれているタンパク質であり、血餅の
主要タンパク質、フィブリンの血漿前駆物質である。フ
ィブリノゲンはジスルフィドによって結合された３対の
ポリペプチド（Ａα、Ｂβ、およびγ）を含む糖タンパ
ク質である。ＡαおよびＢβ鎖がトロンビンで分解され
ると、フィブリノゲンはフィブリンに転化し、血液凝固
が始まる。このような重要な役割を有することから、臨
床検査におけるフィブリノゲンの測定は、肝疾患患者の
異常フィブリノゲン症、急性心筋梗塞のリスクファクタ
ー等の診断にあたり重要である。フィブリノゲンの臨床
検査法としては、クラウス法（トロンビン添加法）、PT
derived法（凝固時間法）、TIA（免疫比濁）法、ラテ
ックス法等があり、一般的にはトロンビン添加法が行わ
れている。
【０００３】上記のフィブリノゲンの測定に際しては、
基準となる標準品や精度管理物質が必要である。フィブ
リノゲン測定用の標準品としてＷＨＯ標準品があり、該
標準品のフィブリノゲンの値付けは、トロンビンを用
いて凝固性タンパク質を形成させ、該凝固性タンパク質
をアルカリ性尿素溶液に溶解してタンパク質量を吸光度
により測定するヤコブソン法（Jaccobsson K; Scand.
J. Clin. Lab. Invest,7, p.1-54(1955)）と、トロン
ビンを添加して凝固時間を測定するクラウス法（Clauss
V. A.; Acta. Haemat, 17, p.237-246(1957)）等によ
り行われている。
基準となる標準品や精度管理物質が必要である。フィブ
リノゲン測定用の標準品としてＷＨＯ標準品があり、該
標準品のフィブリノゲンの値付けは、トロンビンを用
いて凝固性タンパク質を形成させ、該凝固性タンパク質
をアルカリ性尿素溶液に溶解してタンパク質量を吸光度
により測定するヤコブソン法（Jaccobsson K; Scand.
J. Clin. Lab. Invest,7, p.1-54(1955)）と、トロン
ビンを添加して凝固時間を測定するクラウス法（Clauss
V. A.; Acta. Haemat, 17, p.237-246(1957)）等によ
り行われている。
【０００４】しかし、標準品の値がヤコブソン法、クラ
ウス法等により乖離し、その結果測定値の信頼性に問題
があった（Furlan M. et.al.;Thrombosis Research, 5
6, p.583(1989), Hirai N. et.al.; Osaka City Medica
l Journal, 44,p.55(1998), Jensen T. et.al.;Thrombo
sis Research, 100,p.397(2000)）。 さらに、ヒト血漿
を標準品として使用した場合には安定性、再現性に欠
け、施設間、機種間等の間で、誤差が生じやすい等の問
題があった 。そこで、安定性が良く、再現性があり、
測定誤差の改善されたフィブリノゲン測定用の標準品ま
たは精度管理物質が望まれていた。
ウス法等により乖離し、その結果測定値の信頼性に問題
があった（Furlan M. et.al.;Thrombosis Research, 5
6, p.583(1989), Hirai N. et.al.; Osaka City Medica
l Journal, 44,p.55(1998), Jensen T. et.al.;Thrombo
sis Research, 100,p.397(2000)）。 さらに、ヒト血漿
を標準品として使用した場合には安定性、再現性に欠
け、施設間、機種間等の間で、誤差が生じやすい等の問
題があった 。そこで、安定性が良く、再現性があり、
測定誤差の改善されたフィブリノゲン測定用の標準品ま
たは精度管理物質が望まれていた。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、安定
性および再現性の高い、測定誤差が改善されたフィブリ
ノゲン測定用の標準品または精度管理物質を提供するこ
とである。
性および再現性の高い、測定誤差が改善されたフィブリ
ノゲン測定用の標準品または精度管理物質を提供するこ
とである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意研究を
重ねた結果、フィブリノゲン測定用標準品が安定性、再
現性に問題があるのは、標準品に夾雑するプラスミンま
たはその前駆体であるプラスミノゲンが、形成されたフ
ィブリンを線溶させることおよびリポタンパク質類によ
る濁りが原因であることに着目した。そこで、精製して
プラスミンまたはプラスミノゲンの活性が実質的に抑制
されたフィブリノゲン組成物をフィブリノゲン測定用の
標準品または精度管理物質に使用することで、再現性が
高く安定な測定値が得られることを見出した。さらに、
例えば特定の配列からなるペプチド等のフィブリンの重
合に関与する物質、またはＦＤＰ成分を添加することに
より、ヤコブソン法およびクラウス法による測定値の乖
離の問題が解消されることを見出し、本発明を完成し
た。
重ねた結果、フィブリノゲン測定用標準品が安定性、再
現性に問題があるのは、標準品に夾雑するプラスミンま
たはその前駆体であるプラスミノゲンが、形成されたフ
ィブリンを線溶させることおよびリポタンパク質類によ
る濁りが原因であることに着目した。そこで、精製して
プラスミンまたはプラスミノゲンの活性が実質的に抑制
されたフィブリノゲン組成物をフィブリノゲン測定用の
標準品または精度管理物質に使用することで、再現性が
高く安定な測定値が得られることを見出した。さらに、
例えば特定の配列からなるペプチド等のフィブリンの重
合に関与する物質、またはＦＤＰ成分を添加することに
より、ヤコブソン法およびクラウス法による測定値の乖
離の問題が解消されることを見出し、本発明を完成し
た。
【０００７】すなわち本発明は、 １．プラスミンの活性が実質的に抑制されたフィブリノ
ゲン組成物からなることを特徴とするフィブリノゲン測
定用標準品、 ２．プラスミノゲンの活性が実質的に抑制されたことを
特徴とする前項１に記載の標準品、 ３．フィブリンの重合を阻害する物質を添加することを
特徴とする前項１または２に記載のフィブリノゲン測定
用標準品、 ４．重合を阻害する物質が、ペプチドであることを特徴
とする前項３に記載の標準品、 ５．ペプチドがGly-Pro-Argからなる配列を含むことを
特徴とする前項４に記載の標準品、 ６．ＦＤＰ成分を添加することを特徴とするフィブリノ
ゲン組成物からなるフィブリノゲン測定用標準品、 ７．ＦＤＰ成分がＥ画分であることを特徴とする前項６
に記載の標準品。 ８．前項１〜７のいずれか１に記載のフィブリノゲン組
成物からなることを特徴とするフィブリノゲン測定用精
度管理物質、 ９．前項１〜８のいずれか１に記載の標準品または精度
管理物質を用いて測定することを特徴とするフィブリノ
ゲン測定方法、 １０．前項１〜８のいずれか１に記載の標準品または精
度管理物質を含むことを特徴とするフィブリノゲン測定
用試薬キット、 からなる。
ゲン組成物からなることを特徴とするフィブリノゲン測
定用標準品、 ２．プラスミノゲンの活性が実質的に抑制されたことを
特徴とする前項１に記載の標準品、 ３．フィブリンの重合を阻害する物質を添加することを
特徴とする前項１または２に記載のフィブリノゲン測定
用標準品、 ４．重合を阻害する物質が、ペプチドであることを特徴
とする前項３に記載の標準品、 ５．ペプチドがGly-Pro-Argからなる配列を含むことを
特徴とする前項４に記載の標準品、 ６．ＦＤＰ成分を添加することを特徴とするフィブリノ
ゲン組成物からなるフィブリノゲン測定用標準品、 ７．ＦＤＰ成分がＥ画分であることを特徴とする前項６
に記載の標準品。 ８．前項１〜７のいずれか１に記載のフィブリノゲン組
成物からなることを特徴とするフィブリノゲン測定用精
度管理物質、 ９．前項１〜８のいずれか１に記載の標準品または精度
管理物質を用いて測定することを特徴とするフィブリノ
ゲン測定方法、 １０．前項１〜８のいずれか１に記載の標準品または精
度管理物質を含むことを特徴とするフィブリノゲン測定
用試薬キット、 からなる。
【０００８】
【発明の実施の形態】本発明は、安定性、再現性の問題
が解決され、ヤコブソン法およびクラウス法による測定
値の乖離の問題が解消されたフィブリノゲン測定用標準
品を提供することにある。このような、標準品を提供す
るために、フィブリンの安定性を阻害する物質を除去す
るか、または阻害物質の活性を抑制しながら、ヤコブソ
ン法およびクラウス法による測定値を近似させうる組成
物とすることが必要である。
が解決され、ヤコブソン法およびクラウス法による測定
値の乖離の問題が解消されたフィブリノゲン測定用標準
品を提供することにある。このような、標準品を提供す
るために、フィブリンの安定性を阻害する物質を除去す
るか、または阻害物質の活性を抑制しながら、ヤコブソ
ン法およびクラウス法による測定値を近似させうる組成
物とすることが必要である。
【０００９】本発明のフィブリノゲン標準品は、プラス
ミンもしくはプラスミノゲンの活性が実質的に抑制され
たフィブリノゲン組成物であることを特徴とする。該プ
ラスミンもしくはプラスミノゲンが実質的に抑制された
フィブリノゲン組成物とは、プラスミンもしくはプラス
ミノゲンが実質的に夾雑していないか、または夾雑して
いても、それらの活性が実質的に抑制されていて、フィ
ブリンの安定性に影響を及ぼさない程度のものがあげら
れる。このような、フィブリノゲン組成物に夾雑するプ
ラスミンもしくはプラスミノゲンの残存活性は、正常血
漿に含まれるプラスミンもしくはプラスミノゲンと比較
して５％以下、好ましくは２％以下、より好ましくは0.
5％以下、更に好ましくは0.1％以下のものが好適であ
る。
ミンもしくはプラスミノゲンの活性が実質的に抑制され
たフィブリノゲン組成物であることを特徴とする。該プ
ラスミンもしくはプラスミノゲンが実質的に抑制された
フィブリノゲン組成物とは、プラスミンもしくはプラス
ミノゲンが実質的に夾雑していないか、または夾雑して
いても、それらの活性が実質的に抑制されていて、フィ
ブリンの安定性に影響を及ぼさない程度のものがあげら
れる。このような、フィブリノゲン組成物に夾雑するプ
ラスミンもしくはプラスミノゲンの残存活性は、正常血
漿に含まれるプラスミンもしくはプラスミノゲンと比較
して５％以下、好ましくは２％以下、より好ましくは0.
5％以下、更に好ましくは0.1％以下のものが好適であ
る。
【００１０】（フィブリノゲン組成物の調製）フィブリ
ノゲン測定用標準品として使用するフィブリノゲン組成
物は、通常はヒトまたは動物の血漿から得られる。ヒト
の血液検査をする場合はヒトの血漿から得られたフィブ
リノゲンを、また動物の血液検査をする場合はその動物
の血漿から得られたフィブリノゲンを原料として使用す
ることが望ましい。フィブリノゲンの精製は、プラスミ
ンもしくはプラスミノゲン活性が実質的に抑制された組
成物とすることができれば、その精製方法および添加剤
は特に限定されるものではない。
ノゲン測定用標準品として使用するフィブリノゲン組成
物は、通常はヒトまたは動物の血漿から得られる。ヒト
の血液検査をする場合はヒトの血漿から得られたフィブ
リノゲンを、また動物の血液検査をする場合はその動物
の血漿から得られたフィブリノゲンを原料として使用す
ることが望ましい。フィブリノゲンの精製は、プラスミ
ンもしくはプラスミノゲン活性が実質的に抑制された組
成物とすることができれば、その精製方法および添加剤
は特に限定されるものではない。
【００１１】例えば、正常ヒト血漿からコーンのエタノ
ール分画法により得られた画分-Iペーストを出発原料と
することができる（Cohn. E. J. et. al.;J. Am. Chem,
68,p.459 (1946)）。該画分-Iペーストをクエン酸緩衝
液で溶解し、グリシンを添加して攪拌して行うことがで
きる。さらに、リジンセファロースによりプラスミンま
たはプラスミノゲンを吸着させることで、これらを実質
的に除去することができる。
ール分画法により得られた画分-Iペーストを出発原料と
することができる（Cohn. E. J. et. al.;J. Am. Chem,
68,p.459 (1946)）。該画分-Iペーストをクエン酸緩衝
液で溶解し、グリシンを添加して攪拌して行うことがで
きる。さらに、リジンセファロースによりプラスミンま
たはプラスミノゲンを吸着させることで、これらを実質
的に除去することができる。
【００１２】他の精製法として、クロマトグラフィー的
単離法では、ゲル濾過またはイオン交換樹脂を使用して
中間純度の濃厚物を製造する（Furlan M., Curr. Prob
l. Clin. Biochem, 14,133-145,1984)）や限外濾過（Ko
pf and Morese, U.S. Patent5,354,682(1993)）法等を
採用することができる。また血漿からフィブリノゲンを
高純度精製するために、アフニティー法も採用すること
ができる。
単離法では、ゲル濾過またはイオン交換樹脂を使用して
中間純度の濃厚物を製造する（Furlan M., Curr. Prob
l. Clin. Biochem, 14,133-145,1984)）や限外濾過（Ko
pf and Morese, U.S. Patent5,354,682(1993)）法等を
採用することができる。また血漿からフィブリノゲンを
高純度精製するために、アフニティー法も採用すること
ができる。
【００１３】より効果的にプラスミン等の活性を抑制す
るために、ε−アミノカプロン酸、アプロチニン等の線
溶阻害剤を添加しても良く、またこれらは二種以上を併
用しても良い。線溶阻害剤の配合量は、フィブリノゲン
80mgに対し50〜5000単位、好ましくは500〜3000単位と
することが望ましい。
るために、ε−アミノカプロン酸、アプロチニン等の線
溶阻害剤を添加しても良く、またこれらは二種以上を併
用しても良い。線溶阻害剤の配合量は、フィブリノゲン
80mgに対し50〜5000単位、好ましくは500〜3000単位と
することが望ましい。
【００１４】（フィブリノゲン標準品の値付け）従来技
術で説明したように、フィブリノゲン測定用標準品は、
主としてヤコブソン法またはクラウス法等により行われ
ている。ヤコブソン法は、トロンビンを用いて充分時間
凝固性タンパク質を形成させ、該凝固性タンパク質をア
ルカリ性尿素溶液に溶解してタンパク質量を280 nmの吸
光度により測定する用手法であり、測定時間に長時間を
要し、かつ測定手順も複雑であるという欠点がある。一
方、クラウス法はトロンビンを添加して凝固時間を測定
するものであるが、比較的簡便に測定可能であるものの
ヤコブソン法で測定した測定値とは乖離があることが問
題である。
術で説明したように、フィブリノゲン測定用標準品は、
主としてヤコブソン法またはクラウス法等により行われ
ている。ヤコブソン法は、トロンビンを用いて充分時間
凝固性タンパク質を形成させ、該凝固性タンパク質をア
ルカリ性尿素溶液に溶解してタンパク質量を280 nmの吸
光度により測定する用手法であり、測定時間に長時間を
要し、かつ測定手順も複雑であるという欠点がある。一
方、クラウス法はトロンビンを添加して凝固時間を測定
するものであるが、比較的簡便に測定可能であるものの
ヤコブソン法で測定した測定値とは乖離があることが問
題である。
【００１５】このような問題を解決するための手段とし
て、フィブリンの重合を阻害する物質を添加することが
挙げられる。
て、フィブリンの重合を阻害する物質を添加することが
挙げられる。
【００１６】フィブリノゲンにトロンビンが作用する
と、まずフィブリノゲン分子のα鎖のＣ末端を加水分解
し、フィブリノペプチドＡを切り離して、(α、β、γ)
2からなるフィブリンモノマーを形成する。このときに
α鎖のＣ末端にGly-Pro-Argの配列が出現する。この配
列は、重合する性質を有し、フィブリンアグリゲイトを
形成し、さらにフィブリンポリマーを形成する。この、
フィブリンポリマーの形成を調節することによりクラウ
ス法による測定値をヤコブソン法による測定値に近づけ
ることが可能であることが考えられた。すなわち、フィ
ブリンの重合を阻害する物質を配合剤として添加するこ
とにより、ヤコブソン法およびクラウス法の測定値を近
似させることが可能となった。
と、まずフィブリノゲン分子のα鎖のＣ末端を加水分解
し、フィブリノペプチドＡを切り離して、(α、β、γ)
2からなるフィブリンモノマーを形成する。このときに
α鎖のＣ末端にGly-Pro-Argの配列が出現する。この配
列は、重合する性質を有し、フィブリンアグリゲイトを
形成し、さらにフィブリンポリマーを形成する。この、
フィブリンポリマーの形成を調節することによりクラウ
ス法による測定値をヤコブソン法による測定値に近づけ
ることが可能であることが考えられた。すなわち、フィ
ブリンの重合を阻害する物質を配合剤として添加するこ
とにより、ヤコブソン法およびクラウス法の測定値を近
似させることが可能となった。
【００１７】詳細には、重合阻害物質を濃度を変えて添
加した組成物について、各々ヤコブソン法およびクラウ
ス法により測定する。両測定法による測定値が一致する
ところが重合阻害物質の最適添加量と判断される。上記
のフィブリンの重合阻害物質としては、フィブリン重合
阻害ペプチドが公知である（Laudano, A.P. and Doolit
tle, R.F.: Proc.Nati.Sci.USA, 75, 3085 (1978)）。
好ましくは、上記α鎖のＣ末端にGly-Pro-Argの配列の
重合を阻止するペプチドを使用することが好適であり、
より好ましくはGly-Pro-Argなる配列を含むペプチド、
さらに好ましくはGly-Pro-Arg-Proなる配列からなるペ
プチドを使用することが好適である。このような配列の
ペプチドを以下「ＧＰＲＰ」という。ＧＰＲＰの有効添
加量は、200mg/dLのフィブリノゲン含有組成物につい
て、10〜500μmol/L、好ましくは20〜200μmol/L、さら
に好ましくは50〜150μmol/Lが好適である。
加した組成物について、各々ヤコブソン法およびクラウ
ス法により測定する。両測定法による測定値が一致する
ところが重合阻害物質の最適添加量と判断される。上記
のフィブリンの重合阻害物質としては、フィブリン重合
阻害ペプチドが公知である（Laudano, A.P. and Doolit
tle, R.F.: Proc.Nati.Sci.USA, 75, 3085 (1978)）。
好ましくは、上記α鎖のＣ末端にGly-Pro-Argの配列の
重合を阻止するペプチドを使用することが好適であり、
より好ましくはGly-Pro-Argなる配列を含むペプチド、
さらに好ましくはGly-Pro-Arg-Proなる配列からなるペ
プチドを使用することが好適である。このような配列の
ペプチドを以下「ＧＰＲＰ」という。ＧＰＲＰの有効添
加量は、200mg/dLのフィブリノゲン含有組成物につい
て、10〜500μmol/L、好ましくは20〜200μmol/L、さら
に好ましくは50〜150μmol/Lが好適である。
【００１８】ヤコブソン法とクラウス法による測定値の
乖離を解消するための他の方法として、ＦＤＰ成分を添
加する方法が挙げられる。ここで、ＦＤＰとは、活性化
されたプラスミンによるフィブリンの分解産物をいい、
ＤＤ／Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｄ、Ｅ画分等が挙げられる。精製し
たフィブリン組成物を標準品とすると、従来使用してい
た血漿の組成と異なるために、ヤコブソン法とクラウス
法の測定値がより乖離する傾向があった。天然のフィブ
リノゲンは、インタクトのＡα鎖である高分子量（ＨＭ
Ｗ）フィブリノゲン（分子量340kD）、Ｃ末端が欠損し
た低分子量（ＬＭＷ）フィブリノゲン（分子量300kD）
およびＬＭＷ’フィブリノゲン（分子量280kD）が構成
成分であるが（Torstein Jansen; Thrombosis Res. 10
0, 397-403(2000)）、精製処理を施すことで、ＨＭＷフ
ィブリノゲンの割合が増加する傾向にある。そこで、Ｆ
ＤＰ成分を添加することで、天然のフィブリノゲン組成
に近づけると、両測定法の測定値が近似するというが考
えられた。ＦＤＰ成分のうち、ＦＤＰ Ｅ画分が好適に
用いられる。該Ｅ画分の有効添加量は、200mg/dLのフィ
ブリノゲン含有組成物について、50〜1000μg/mL、好ま
しくは100〜750μg/mLであり、さらに好ましくは250〜5
00μg/mLが好適である。
乖離を解消するための他の方法として、ＦＤＰ成分を添
加する方法が挙げられる。ここで、ＦＤＰとは、活性化
されたプラスミンによるフィブリンの分解産物をいい、
ＤＤ／Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｄ、Ｅ画分等が挙げられる。精製し
たフィブリン組成物を標準品とすると、従来使用してい
た血漿の組成と異なるために、ヤコブソン法とクラウス
法の測定値がより乖離する傾向があった。天然のフィブ
リノゲンは、インタクトのＡα鎖である高分子量（ＨＭ
Ｗ）フィブリノゲン（分子量340kD）、Ｃ末端が欠損し
た低分子量（ＬＭＷ）フィブリノゲン（分子量300kD）
およびＬＭＷ’フィブリノゲン（分子量280kD）が構成
成分であるが（Torstein Jansen; Thrombosis Res. 10
0, 397-403(2000)）、精製処理を施すことで、ＨＭＷフ
ィブリノゲンの割合が増加する傾向にある。そこで、Ｆ
ＤＰ成分を添加することで、天然のフィブリノゲン組成
に近づけると、両測定法の測定値が近似するというが考
えられた。ＦＤＰ成分のうち、ＦＤＰ Ｅ画分が好適に
用いられる。該Ｅ画分の有効添加量は、200mg/dLのフィ
ブリノゲン含有組成物について、50〜1000μg/mL、好ま
しくは100〜750μg/mLであり、さらに好ましくは250〜5
00μg/mLが好適である。
【００１９】その他、本発明のフィブリノゲン組成物
は、凍結乾燥状態とすることができ、長期にわたり、安
定に保存することができる。その他、安定化剤や溶解補
助剤として一般的に使用される添加剤、例えば界面活性
剤、ヒト血清アルブミン、糖または糖アルコール、アミ
ノ酸等を添加することができる（特開平08-151330公
報）。
は、凍結乾燥状態とすることができ、長期にわたり、安
定に保存することができる。その他、安定化剤や溶解補
助剤として一般的に使用される添加剤、例えば界面活性
剤、ヒト血清アルブミン、糖または糖アルコール、アミ
ノ酸等を添加することができる（特開平08-151330公
報）。
【００２０】本発明のフィブリノゲン組成物は、標準品
または精度管理物質に使用することができる。さらに本
発明は、本発明のフィブリノゲン組成物を標準品または
精度管理物質として使用するフィブリノゲンの測定方
法、および測定試薬キットにも及ぶ。
または精度管理物質に使用することができる。さらに本
発明は、本発明のフィブリノゲン組成物を標準品または
精度管理物質として使用するフィブリノゲンの測定方
法、および測定試薬キットにも及ぶ。
【００２１】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに具体的に
説明するが、本実施例に限定されるものではない。
説明するが、本実施例に限定されるものではない。
【００２２】
【実施例１】（フィブリノゲン組成物）本発明のフィブ
リノゲン組成物は、次の方法で調製した。正常ヒト血漿
からコーンのエタノール分画法により得られた画分−Ｉ
ペーストを、クエン酸緩衝液で溶解した。0.3%トリ（ｎ
−ブチル）リン酸および1%Tween80を含む溶液で30℃に
て６時間処理してウイルスを不活性化した後、エタノー
ル沈殿によりフィブリノゲンの原画分を得た。この画分
50ｇに６倍量の緩衝液（0.15% クエン酸三ナトリウム,
0.25% NaCl, pH 7.0±0.1）300mlを添加し、37℃にて１
時間攪拌溶解した。遠心分離（3000rpm 、10分）によっ
て残渣を除去し、2.5w/v％溶液に調整した。
リノゲン組成物は、次の方法で調製した。正常ヒト血漿
からコーンのエタノール分画法により得られた画分−Ｉ
ペーストを、クエン酸緩衝液で溶解した。0.3%トリ（ｎ
−ブチル）リン酸および1%Tween80を含む溶液で30℃に
て６時間処理してウイルスを不活性化した後、エタノー
ル沈殿によりフィブリノゲンの原画分を得た。この画分
50ｇに６倍量の緩衝液（0.15% クエン酸三ナトリウム,
0.25% NaCl, pH 7.0±0.1）300mlを添加し、37℃にて１
時間攪拌溶解した。遠心分離（3000rpm 、10分）によっ
て残渣を除去し、2.5w/v％溶液に調整した。
【００２３】上記フィブリノゲン溶液10mLにグリシンを
添加して攪拌し、フィブリノゲン2w/v％、グリシン0.5
w/v％を含有する溶液を得、除菌濾過した後、容量10ml
のバイアルに4ml分注した。これを-80℃にて急速凍結し
た後凍結乾燥し、減圧完了後、30℃にて一晩放置して、
フィブリノゲン凍結乾燥品を得た。
添加して攪拌し、フィブリノゲン2w/v％、グリシン0.5
w/v％を含有する溶液を得、除菌濾過した後、容量10ml
のバイアルに4ml分注した。これを-80℃にて急速凍結し
た後凍結乾燥し、減圧完了後、30℃にて一晩放置して、
フィブリノゲン凍結乾燥品を得た。
【００２４】
【実施例２】（安定性の確認）実施例１の組成物および
市販凍結乾燥品（コアグトロールIX（国際試薬製)、コ
アグトロールIIX（国際試薬製)）について、安定性の確
認を行った。実施例１の組成物は精製水を用いて250mg/
dLおよび125mg/dLとなるように調製し、市販凍結品は１
mLの精製水で溶解し、各測定用検体とした。各測定用検
体は18℃の恒温装置で、0, 1, 2, 4, 8, 12, 24および4
8時間の各時間保存した。各時間保存した検体のフィブ
リノゲン濃度を、トロンボチェックFib（国際試薬製）
を試薬とし、分析装置コアグレックス700（島津製作所
製）を用いて測定した。その結果、図１に示すように、
コアグトロールIX（従来品１）およびコアグトロールII
X（従来品２）については経時的に測定値の低下が認め
られたが、実施例１の組成物（本発明品１および２）に
ついては測定値の低下が認められず安定であった。
市販凍結乾燥品（コアグトロールIX（国際試薬製)、コ
アグトロールIIX（国際試薬製)）について、安定性の確
認を行った。実施例１の組成物は精製水を用いて250mg/
dLおよび125mg/dLとなるように調製し、市販凍結品は１
mLの精製水で溶解し、各測定用検体とした。各測定用検
体は18℃の恒温装置で、0, 1, 2, 4, 8, 12, 24および4
8時間の各時間保存した。各時間保存した検体のフィブ
リノゲン濃度を、トロンボチェックFib（国際試薬製）
を試薬とし、分析装置コアグレックス700（島津製作所
製）を用いて測定した。その結果、図１に示すように、
コアグトロールIX（従来品１）およびコアグトロールII
X（従来品２）については経時的に測定値の低下が認め
られたが、実施例１の組成物（本発明品１および２）に
ついては測定値の低下が認められず安定であった。
【００２５】
【実施例３】（再現性の確認）実施例１の組成物（本発
明品）および従来品であるコアグトロールN(国際試薬
製）、コアグトロールIX(国際試薬製)について、測定の
再現性の確認を行った。測定は、各検体について10回ず
つ行い、そのばらつきをＣＶ値で計算した。その結果、
図２に示すように、本発明は従来品と比較してＣＶ値が
低く、ばらつきが少ないことが確認された。
明品）および従来品であるコアグトロールN(国際試薬
製）、コアグトロールIX(国際試薬製)について、測定の
再現性の確認を行った。測定は、各検体について10回ず
つ行い、そのばらつきをＣＶ値で計算した。その結果、
図２に示すように、本発明は従来品と比較してＣＶ値が
低く、ばらつきが少ないことが確認された。
【００２６】
【実施例４】（ヤコブソン法とクラウス法による測定値
の確認（１））実施例１の組成物にＧＰＲＰを濃度を変
えて添加添加したものについて、検討を行った。その結
果、図３に示すように、ヤコブソン法による測定値180m
g/dLになるように調製したフィブリノゲン含有組成物の
場合には、100μmol/LのＧＰＲＰを添加したときにクラ
ウス法の測定値も近似する値を示した。
の確認（１））実施例１の組成物にＧＰＲＰを濃度を変
えて添加添加したものについて、検討を行った。その結
果、図３に示すように、ヤコブソン法による測定値180m
g/dLになるように調製したフィブリノゲン含有組成物の
場合には、100μmol/LのＧＰＲＰを添加したときにクラ
ウス法の測定値も近似する値を示した。
【００２７】
【実施例５】（ヤコブソン法とクラウス法による測定値
の確認（２））実施例１の組成物にＦＤＰ−Ｅを濃度を
変えて添加添加したものについて、検討を行った。その
結果、図４に示すように210mg/dL（クラウス法による測
定値）のフィブリノゲン含有組成物について、400μg/m
LのＦＤＰ成分Ｅ画分を添加したときにヤコブソン法の
測定値が最も近似する値を示した。
の確認（２））実施例１の組成物にＦＤＰ−Ｅを濃度を
変えて添加添加したものについて、検討を行った。その
結果、図４に示すように210mg/dL（クラウス法による測
定値）のフィブリノゲン含有組成物について、400μg/m
LのＦＤＰ成分Ｅ画分を添加したときにヤコブソン法の
測定値が最も近似する値を示した。
【００２８】
【発明の効果】以上説明したように、本発明のフィブリ
ノゲン組成物は、安定性が高く、測定誤差が改善され、
フィブリノゲン測定用の標準品または精度管理物質とし
て有用であることが確認された。
ノゲン組成物は、安定性が高く、測定誤差が改善され、
フィブリノゲン測定用の標準品または精度管理物質とし
て有用であることが確認された。
【図１】フィブリノゲン組成物の安定性を示す図であ
る。（実施例２）
る。（実施例２）
【図２】フィブリノゲン組成物のフィブリノゲン測定値
の再現性を示す図である。（実施例３）
の再現性を示す図である。（実施例３）
【図３】ＧＰＲＰの添加効果を示す図である。（実施例
４）
４）
【図４】ＦＤＰ−Ｅの添加効果を示す図である。（実施
例５）
例５）
フロントページの続き (72)発明者 上村 八尋 兵庫県神戸市西区室谷１丁目１−２ 国際 試薬株式会社研究開発センター内 Ｆターム(参考） 2G045 AA10 AA13 AA20 BB37 CA25 DA20 DA36 JA02 JA05 JA06
Claims (10)
- 【請求項１】プラスミンの活性が実質的に抑制されたフ
ィブリノゲン組成物からなることを特徴とするフィブリ
ノゲン測定用標準品。 - 【請求項２】プラスミノゲンの活性が実質的に抑制され
たことを特徴とする請求項１に記載の標準品。 - 【請求項３】フィブリンの重合を阻害する物質を添加す
ることを特徴とする請求項１または２に記載のフィブリ
ノゲン測定用標準品。 - 【請求項４】重合を阻害する物質が、ペプチドであるこ
とを特徴とする請求項３に記載の標準品。 - 【請求項５】ペプチドがGly-Pro-Argからなる配列を含
むことを特徴とする請求項４に記載の標準品。 - 【請求項６】ＦＤＰ成分を添加することを特徴とする請
求項１または２に記載のフィブリノゲン測定用標準品。 - 【請求項７】ＦＤＰ成分がＥ画分であることを特徴とす
る請求項６に記載の標準品。 - 【請求項８】請求項１〜７のいずれか１に記載のフィブ
リノゲン組成物からなることを特徴とするフィブリノゲ
ン測定用精度管理物質。 - 【請求項９】請求項１〜８のいずれか１に記載の標準品
または精度管理物質を用いて測定することを特徴とする
フィブリノゲン測定方法。 - 【請求項１０】請求項１〜８のいずれか１に記載の標準
品または精度管理物質を含むことを特徴とするフィブリ
ノゲン測定用試薬キット。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001132328A JP4527901B2 (ja) | 2001-04-27 | 2001-04-27 | フィブリノゲン測定用標準品および精度管理物質 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001132328A JP4527901B2 (ja) | 2001-04-27 | 2001-04-27 | フィブリノゲン測定用標準品および精度管理物質 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002328131A true JP2002328131A (ja) | 2002-11-15 |
| JP4527901B2 JP4527901B2 (ja) | 2010-08-18 |
Family
ID=18980357
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001132328A Expired - Fee Related JP4527901B2 (ja) | 2001-04-27 | 2001-04-27 | フィブリノゲン測定用標準品および精度管理物質 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4527901B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115417924A (zh) * | 2022-09-16 | 2022-12-02 | 三诺生物传感股份有限公司 | 一种纤维蛋白原溶液及纤维蛋白原试剂的制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH08154697A (ja) * | 1994-12-08 | 1996-06-18 | Sekisui Chem Co Ltd | 血液検査用容器 |
| JPH1121249A (ja) * | 1991-09-05 | 1999-01-26 | Baxter Internatl Inc | 局所用フィブリノーゲン複合体 |
| US6165795A (en) * | 1998-06-25 | 2000-12-26 | Cardiovascular Diagnostics, Inc. | Methods for performing fibrinogen assays using dry chemical reagents containing ecarin and magnetic particles |
| JP2002005939A (ja) * | 2000-06-21 | 2002-01-09 | Mitsubishi Chemicals Corp | 線溶能測定方法及びそれに用いる試薬キット |
-
2001
- 2001-04-27 JP JP2001132328A patent/JP4527901B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH1121249A (ja) * | 1991-09-05 | 1999-01-26 | Baxter Internatl Inc | 局所用フィブリノーゲン複合体 |
| JPH08154697A (ja) * | 1994-12-08 | 1996-06-18 | Sekisui Chem Co Ltd | 血液検査用容器 |
| US6165795A (en) * | 1998-06-25 | 2000-12-26 | Cardiovascular Diagnostics, Inc. | Methods for performing fibrinogen assays using dry chemical reagents containing ecarin and magnetic particles |
| JP2002005939A (ja) * | 2000-06-21 | 2002-01-09 | Mitsubishi Chemicals Corp | 線溶能測定方法及びそれに用いる試薬キット |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115417924A (zh) * | 2022-09-16 | 2022-12-02 | 三诺生物传感股份有限公司 | 一种纤维蛋白原溶液及纤维蛋白原试剂的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4527901B2 (ja) | 2010-08-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Collet et al. | Dusart syndrome: a new concept of the relationship between fibrin clot architecture and fibrin clot degradability: hypofibrinolysis related to an abnormal clot structure | |
| Gorkun et al. | Role of the. alpha. C Domains of Fibrin in Clot Formation | |
| FI57421B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett preparat ur maenniskoblodplasma med blodets koagulation befraemjande verkan | |
| WO2002003075A2 (en) | Methods for detecting activity of clotting factors | |
| Yamazumi et al. | A gamma methionine-310 to threonine substitution and consequent N-glycosylation at gamma asparagine-308 identified in a congenital dysfibrinogenemia associated with posttraumatic bleeding, fibrinogen Asahi. | |
| JPH01193229A (ja) | 抗血液凝固剤 | |
| US9555080B2 (en) | Medicament for therapeutic treatment and/or improvement of sepsis | |
| Lee et al. | Antithrombotic effects by oral administration of novel proteinase fraction from earthworm Eisenia andrei on venous thrombosis model in rats | |
| Haverkate et al. | Fibrinogen Milano II: a congenital dysfibrinogenaemia associated with juvenile arterial and venous thrombosis | |
| CN110612350A (zh) | 源自血液的谷氨酸-纤溶酶原的制备和使用 | |
| JP6894993B2 (ja) | 血漿タンパク質にコンジュゲートしたヘパリンを含む治療用ａｐａｃ分子 | |
| JP2001527579A (ja) | ｖＷＦプロペプチドを含む医薬調製物 | |
| PT907724E (pt) | Multimerase do factor de von willebrand | |
| CN114544983A (zh) | 一种凝血与血小板功能分析仪用正常值质控品的制备方法 | |
| US7148067B2 (en) | Thromboplastin reagents | |
| JPWO2001023536A1 (ja) | トロンビンの安定化手段および組成物 | |
| Mosesson et al. | Chromatographic, ultracentrifugal, and related studies of fibrinogen “Baltimore” | |
| JP4527901B2 (ja) | フィブリノゲン測定用標準品および精度管理物質 | |
| Godal | An inhibitor to fibrin stabilizing factor (FSF, factor XIII) | |
| Denninger et al. | Congenital dysfibrinogenemia: fibrinogen Lille | |
| JPS6157289B2 (ja) | ||
| EP0239644A1 (en) | Novel physiologically active substance having blood coagulation controlling activity | |
| CN118773175A (zh) | 一种含有稳定剂的凝血酶溶液及其应用 | |
| Himmelfarb et al. | Elevated plasma glycocalicin levels and decreased ristocetin-induced platelet agglutination in hemodialysis patients | |
| US20020151646A1 (en) | Thromboplastin reagent and method for manufacturing the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20050930 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080422 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20100218 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100222 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100414 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100511 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100604 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130611 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |