JP2003012500A - 活性成分の延長型放出 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 レジネートの製造を必要としない、ロードさ
れていないイオン交換樹脂を用いた、活性成分の延長型
放出を与える投与フォームの提供。 【解決手段】 ａ．イオン化可能な活性成分； ｂ．ロードされていないイオン交換樹脂 を含む投与フォーム。
れていないイオン交換樹脂を用いた、活性成分の延長型
放出を与える投与フォームの提供。 【解決手段】 ａ．イオン化可能な活性成分； ｂ．ロードされていないイオン交換樹脂 を含む投与フォーム。
Description
【０００１】生物学的に活性な成分の制御型、延長型、
または修正型放出の概念はよく知られており、前記活性
成分の投与において非常に有用である。たとえば、医薬
の分野において、医薬的に活性な成分の放出を延長する
ことにより、前記活性成分の血漿中濃度が、前記活性成
分の毒性により規定される上限と前記活性成分の有効性
により規定される下限の間である時間を増大させること
が可能である。加えて、水処理用化学物質の分野におい
て、制御型放出の結果、上限が腐蝕の抑制および標的で
ない生物に対する毒性の減少などの処理要件により規定
され、下限が効力により規定される同様の規定が存在す
るので、活性成分がさらに有効に使用される。さらに、
農薬の分野において、上限が環境の汚染、標的でない生
物に対する毒性により規定され、下限が効力により規定
される同様の制限が存在するので、制御型放出が有用で
ある。
または修正型放出の概念はよく知られており、前記活性
成分の投与において非常に有用である。たとえば、医薬
の分野において、医薬的に活性な成分の放出を延長する
ことにより、前記活性成分の血漿中濃度が、前記活性成
分の毒性により規定される上限と前記活性成分の有効性
により規定される下限の間である時間を増大させること
が可能である。加えて、水処理用化学物質の分野におい
て、制御型放出の結果、上限が腐蝕の抑制および標的で
ない生物に対する毒性の減少などの処理要件により規定
され、下限が効力により規定される同様の規定が存在す
るので、活性成分がさらに有効に使用される。さらに、
農薬の分野において、上限が環境の汚染、標的でない生
物に対する毒性により規定され、下限が効力により規定
される同様の制限が存在するので、制御型放出が有用で
ある。
【０００２】産業界において、多くの市販の製剤をはじ
めとする活性成分の放出速度を変更するための様々な方
法の例が多数知られている。製薬分野において使用され
ている方法の一例は、医薬をイオン交換樹脂との複合体
に変換して、レジネート（ｒｅｓｉｎａｔｅ）を形成す
ることである。レジネートはイオン交換樹脂とイオン化
可能な活性成分間に形成される塩である。カチオン交換
樹脂は塩基性活性成分とレジネートを形成する。アニオ
ン交換樹脂は酸性活性成分とレジネートを形成する。レ
ジネートにおいて、活性成分および樹脂はそのイオン化
された形態である。レジネートが液体、たとえば生理学
的液体と接触する場合、活性成分をイオン交換のメカニ
ズムによりレジネートから放出することができる。活性
成分のレジネートからの放出速度は産業において公知の
いくつかの要因によって変わる。これらとしては、イオ
ン交換樹脂の架橋度、レジネートの粒子サイズ、樹脂の
官能基のｐＫ、放出液体中の活性成分の溶解度、放出液
体のイオン強度およびｐＨ、活性成分のｐＫ、活性成分
の分子量、および温度が挙げられるが、これに限定され
ない。樹脂を透過性膜でコーティングすることによって
も放出速度を変えることができる。樹脂を非透過性膜で
コーティングすることにより、膜が溶解する条件によっ
て放出が起こる条件を変更することができる。
めとする活性成分の放出速度を変更するための様々な方
法の例が多数知られている。製薬分野において使用され
ている方法の一例は、医薬をイオン交換樹脂との複合体
に変換して、レジネート（ｒｅｓｉｎａｔｅ）を形成す
ることである。レジネートはイオン交換樹脂とイオン化
可能な活性成分間に形成される塩である。カチオン交換
樹脂は塩基性活性成分とレジネートを形成する。アニオ
ン交換樹脂は酸性活性成分とレジネートを形成する。レ
ジネートにおいて、活性成分および樹脂はそのイオン化
された形態である。レジネートが液体、たとえば生理学
的液体と接触する場合、活性成分をイオン交換のメカニ
ズムによりレジネートから放出することができる。活性
成分のレジネートからの放出速度は産業において公知の
いくつかの要因によって変わる。これらとしては、イオ
ン交換樹脂の架橋度、レジネートの粒子サイズ、樹脂の
官能基のｐＫ、放出液体中の活性成分の溶解度、放出液
体のイオン強度およびｐＨ、活性成分のｐＫ、活性成分
の分子量、および温度が挙げられるが、これに限定され
ない。樹脂を透過性膜でコーティングすることによって
も放出速度を変えることができる。樹脂を非透過性膜で
コーティングすることにより、膜が溶解する条件によっ
て放出が起こる条件を変更することができる。
【０００３】前記の変量を用いて、放出速度を制御する
ためにレジネートを使用することができ、活性成分の延
長型放出が得られる。放出速度を制御するこの方法は効
果的であるが、該レジネートを製造し、特徴付ける必要
がある。レジネートの製造は、最終投与フォームを製造
する全体的なコストに対して、コスト面で顕著な貢献を
する。コストは、製造装置、製造時間、労働力、分析お
よび包装に由来する。例えば、米国特許第４５１０１２
８号においては、延長型放出の目的のための、ジクロフ
ェナクナトリウムおよびコレスチラミンを含むレジネー
トの製造プロセスが開示される。米国特許第４５１０１
２８号の実施例１においては、製造プロセスは、水酸化
ナトリウム、塩酸、水およびイソプロパノールを含む複
数の洗液で処理し、乾燥し、さらに最終的に１２時間の
薬剤ローディングステップを含む。全処理時間は、約４
０時間と概算されることができる。不溶性である固体に
適する分析方法の数が限定されているので、レジネート
の特徴付けが問題である場合もある。レジネート製造お
よびレジネートの特徴付けは、米国食品医薬品局をはじ
めとする連邦規制機関によって再調査もされなければな
らない。これは、製剤の開発に時間とコストの両方を加
える場合がある。レジネートを使用して、活性成分の放
出速度特性を制御する利点は、しばしばそのようなコス
トを正当化するが、レジネートを製造する必要性を回避
することは、非常に有利であろうことは明白である。
ためにレジネートを使用することができ、活性成分の延
長型放出が得られる。放出速度を制御するこの方法は効
果的であるが、該レジネートを製造し、特徴付ける必要
がある。レジネートの製造は、最終投与フォームを製造
する全体的なコストに対して、コスト面で顕著な貢献を
する。コストは、製造装置、製造時間、労働力、分析お
よび包装に由来する。例えば、米国特許第４５１０１２
８号においては、延長型放出の目的のための、ジクロフ
ェナクナトリウムおよびコレスチラミンを含むレジネー
トの製造プロセスが開示される。米国特許第４５１０１
２８号の実施例１においては、製造プロセスは、水酸化
ナトリウム、塩酸、水およびイソプロパノールを含む複
数の洗液で処理し、乾燥し、さらに最終的に１２時間の
薬剤ローディングステップを含む。全処理時間は、約４
０時間と概算されることができる。不溶性である固体に
適する分析方法の数が限定されているので、レジネート
の特徴付けが問題である場合もある。レジネート製造お
よびレジネートの特徴付けは、米国食品医薬品局をはじ
めとする連邦規制機関によって再調査もされなければな
らない。これは、製剤の開発に時間とコストの両方を加
える場合がある。レジネートを使用して、活性成分の放
出速度特性を制御する利点は、しばしばそのようなコス
トを正当化するが、レジネートを製造する必要性を回避
することは、非常に有利であろうことは明白である。
【０００４】ＳｒｉｗｏｎｇｊａｎｙａおよびＢｏｄｍ
ｅｉｅｒ（Ｅｕｒ Ｊ ＰｈａｒｍＢｉｏｐｈａｒｍ、
４６巻、３２１−３２７頁、１９９８）は、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースをはじめとするゲル状マトリ
ックス（ｇｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｃｅｓ）を使用
し、投与後に、プロプラノロールまたはジクロフェナク
ナトリウムをイオン交換樹脂上にロードすることを容易
にする、投与フォーム（ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）内で
の微細環境を作成することを教示する。この装置におい
ては、ローディングは膨潤可能なゲルマトリックス内で
起こる。
ｅｉｅｒ（Ｅｕｒ Ｊ ＰｈａｒｍＢｉｏｐｈａｒｍ、
４６巻、３２１−３２７頁、１９９８）は、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースをはじめとするゲル状マトリ
ックス（ｇｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｃｅｓ）を使用
し、投与後に、プロプラノロールまたはジクロフェナク
ナトリウムをイオン交換樹脂上にロードすることを容易
にする、投与フォーム（ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）内で
の微細環境を作成することを教示する。この装置におい
ては、ローディングは膨潤可能なゲルマトリックス内で
起こる。
【０００５】本出願人は、驚くべきことに、レジネート
を製造することなく、または膨潤可能なマトリックスを
使用することなく、レジネートを使用する利点が達成さ
れることができることを見出した。特に、本発明におい
ては、ロードされていない樹脂（ｕｎｌｏａｄｅｄ ｒ
ｅｓｉｎ）（ｂ．）が、イオン化可能な活性成分
（ａ．）と同時に投与される。ロードされていない樹脂
およびイオン化可能な活性成分の組み合わせは、あらか
じめ製造されたレジネートを使用して得られるのと同
じ、曲線形（ｃｕｒｖｅｄ ｓｈａｐｅ）の放出速度特
性を生じさせる。組成物の好適な操作により、放出速度
は、レジネートを使用するのと同じであるようになされ
ることができ、それにより、レジネートを調製、単離お
よび特徴付けする必要性を除去する。
を製造することなく、または膨潤可能なマトリックスを
使用することなく、レジネートを使用する利点が達成さ
れることができることを見出した。特に、本発明におい
ては、ロードされていない樹脂（ｕｎｌｏａｄｅｄ ｒ
ｅｓｉｎ）（ｂ．）が、イオン化可能な活性成分
（ａ．）と同時に投与される。ロードされていない樹脂
およびイオン化可能な活性成分の組み合わせは、あらか
じめ製造されたレジネートを使用して得られるのと同
じ、曲線形（ｃｕｒｖｅｄ ｓｈａｐｅ）の放出速度特
性を生じさせる。組成物の好適な操作により、放出速度
は、レジネートを使用するのと同じであるようになされ
ることができ、それにより、レジネートを調製、単離お
よび特徴付けする必要性を除去する。
【０００６】以下の用語は、本発明において以下の意味
を有する：本発明において使用される「放出速度特性」
なる用語は、樹脂上にロードされた活性成分が放出メデ
ィアにおける溶液中に出現する速度を意味する。これ
は、時間の関数として溶液中の活性成分の瞬間濃度によ
り表すことができるか、または時間の関数として放出メ
ディアにおける溶液中に出現する利用可能な全活性成分
の百分率により表すことができる。本発明において使用
される「放出メディア」なる用語は、活性成分がその中
へ放出される液体メディアを意味する。放出メディアの
例は、水、擬似腸液、擬似胃腸液、擬似唾液、またはこ
れらの真正生理学的液体、水、およびさまざまな緩衝溶
液である。本発明において使用される「イオン交換樹
脂」なる用語は、イオン交換体として作用することがで
きる任意の不溶性ポリマーを意味する。
を有する：本発明において使用される「放出速度特性」
なる用語は、樹脂上にロードされた活性成分が放出メデ
ィアにおける溶液中に出現する速度を意味する。これ
は、時間の関数として溶液中の活性成分の瞬間濃度によ
り表すことができるか、または時間の関数として放出メ
ディアにおける溶液中に出現する利用可能な全活性成分
の百分率により表すことができる。本発明において使用
される「放出メディア」なる用語は、活性成分がその中
へ放出される液体メディアを意味する。放出メディアの
例は、水、擬似腸液、擬似胃腸液、擬似唾液、またはこ
れらの真正生理学的液体、水、およびさまざまな緩衝溶
液である。本発明において使用される「イオン交換樹
脂」なる用語は、イオン交換体として作用することがで
きる任意の不溶性ポリマーを意味する。
【０００７】本発明において使用される「放出」なる用
語は、活性成分のレジネートから放出メディア中への移
動を意味する。樹脂またはレジネートに適用される場
合、本発明において使用される「吸収」なる用語は、放
出の逆、すなわち、活性成分のメディアからイオン交換
樹脂またはレジネート中への移動を意味する。本発明に
おいて使用される「水分保有能力（ｗａｔｅｒ ｒｅｔ
ｅｎｔｉｏｎｃａｐａｃｉｔｙ）」なる用語は、イオン
交換樹脂がポリマー相内および任意の孔中に保持できる
水の最大量を示すために使用される。（ＡＳＴＭ Ｄ２
１８７：粒状イオン交換樹脂の物理的および化学的性質
の標準的試験法。試験法Ｂ：水分保有能力） 本発明において使用される「レジネート」なる用語は、
活性成分とイオン交換樹脂間に形成される複合体を意味
する。ロードされた樹脂ともいう。「レジネート」なる
用語は、活性成分／イオン交換樹脂複合体としても表す
ことができる。
語は、活性成分のレジネートから放出メディア中への移
動を意味する。樹脂またはレジネートに適用される場
合、本発明において使用される「吸収」なる用語は、放
出の逆、すなわち、活性成分のメディアからイオン交換
樹脂またはレジネート中への移動を意味する。本発明に
おいて使用される「水分保有能力（ｗａｔｅｒ ｒｅｔ
ｅｎｔｉｏｎｃａｐａｃｉｔｙ）」なる用語は、イオン
交換樹脂がポリマー相内および任意の孔中に保持できる
水の最大量を示すために使用される。（ＡＳＴＭ Ｄ２
１８７：粒状イオン交換樹脂の物理的および化学的性質
の標準的試験法。試験法Ｂ：水分保有能力） 本発明において使用される「レジネート」なる用語は、
活性成分とイオン交換樹脂間に形成される複合体を意味
する。ロードされた樹脂ともいう。「レジネート」なる
用語は、活性成分／イオン交換樹脂複合体としても表す
ことができる。
【０００８】さらに、イオン交換樹脂は、そのイオン交
換容量によっても特徴づけられる。これは、「イオン交
換容量」として表現される。カチオン交換樹脂について
使用される用語は、「カチオン交換容量」であり、アニ
オン交換樹脂について使用される用語は、「アニオン交
換容量」である。イオン交換容量は、交換されることの
できるイオン当量数として測定され、ポリマーの質量に
関連して表す（本発明において、「重量容量」と略記す
る）ことができ、または容積に関連して表す（本発明に
おいて、「容積容量」と略記する）ことができる。重量
容量についてよく用いられる単位は、「乾燥ポリマー１
グラムあたりの交換容量（ミリ当量）」である。これ
は、一般にｍｅｑ／ｇと略記する。イオン交換樹脂は、
様々な形態において製造される。これらの形態として
は、０．００００１ｍｍ〜２ｍｍの範囲のサイズの球状
および非球状粒子が挙げられる。非球状粒子は、球状粒
子を粉砕することによりしばしば製造される。このよう
にして製造される物品は、典型的には０．０００１ｍｍ
〜０．２ｍｍの範囲の粒子サイズを有する。球状粒子は
当該分野において「ホールビーズ（ＷｈｏｌｅＢｅａ
ｄ）」と称することが多い。非球状粒子は当該分野にお
いて「粉末」と称することが多い。
換容量によっても特徴づけられる。これは、「イオン交
換容量」として表現される。カチオン交換樹脂について
使用される用語は、「カチオン交換容量」であり、アニ
オン交換樹脂について使用される用語は、「アニオン交
換容量」である。イオン交換容量は、交換されることの
できるイオン当量数として測定され、ポリマーの質量に
関連して表す（本発明において、「重量容量」と略記す
る）ことができ、または容積に関連して表す（本発明に
おいて、「容積容量」と略記する）ことができる。重量
容量についてよく用いられる単位は、「乾燥ポリマー１
グラムあたりの交換容量（ミリ当量）」である。これ
は、一般にｍｅｑ／ｇと略記する。イオン交換樹脂は、
様々な形態において製造される。これらの形態として
は、０．００００１ｍｍ〜２ｍｍの範囲のサイズの球状
および非球状粒子が挙げられる。非球状粒子は、球状粒
子を粉砕することによりしばしば製造される。このよう
にして製造される物品は、典型的には０．０００１ｍｍ
〜０．２ｍｍの範囲の粒子サイズを有する。球状粒子は
当該分野において「ホールビーズ（ＷｈｏｌｅＢｅａ
ｄ）」と称することが多い。非球状粒子は当該分野にお
いて「粉末」と称することが多い。
【０００９】本発明は、活性成分が放出メディア中に放
出される速度を制御するためのイオン交換樹脂の使用に
関する。特に、本発明は ａ．イオン化可能な活性成分； ｂ．ロードされていないイオン交換樹脂 を含む投与フォームに関する。
出される速度を制御するためのイオン交換樹脂の使用に
関する。特に、本発明は ａ．イオン化可能な活性成分； ｂ．ロードされていないイオン交換樹脂 を含む投与フォームに関する。
【００１０】本発明は、
ａ．イオン化可能な活性成分；
ｂ．ロードされていないイオン交換樹脂
を含む投与フォームに関する。
【００１１】本発明の実施において有用なイオン交換樹
脂としては、これに限定されないが、アニオン交換樹脂
およびカチオン交換樹脂が挙げられる。前記樹脂は、医
薬用途の場合にはヒトおよび動物が摂取するのに適して
いるのが好ましい。好ましいアニオン交換樹脂として
は、重量容量が０．１〜１５ｍｅｑ／ｇの第四アミン官
能基を有するスチレン系強塩基性アニオン交換樹脂、お
よび重量容量が０．１〜８．５ｍｅｑ／ｇの第一、第
二、または第三アミン官能基を有するスチレン系弱塩基
性アニオン交換樹脂、および重量容量が０．１〜１２ｍ
ｅｑ／ｇの第四アミン官能基を有するアクリル系または
メタクリル系強塩基性アニオン交換樹脂、および重量容
量が０．１〜１２ｍｅｑ／ｇの第一、第二、または第三
アミン官能基を有するアクリルまたはメタクリル系弱塩
基性アニオン交換樹脂、および重量容量が０．１〜２４
ｍｅｑ／ｇの第一、第二、または第三アミン官能基を有
するアリルおよびビニル系弱塩基性アニオン交換樹脂が
挙げられるが、これに限定されない。
脂としては、これに限定されないが、アニオン交換樹脂
およびカチオン交換樹脂が挙げられる。前記樹脂は、医
薬用途の場合にはヒトおよび動物が摂取するのに適して
いるのが好ましい。好ましいアニオン交換樹脂として
は、重量容量が０．１〜１５ｍｅｑ／ｇの第四アミン官
能基を有するスチレン系強塩基性アニオン交換樹脂、お
よび重量容量が０．１〜８．５ｍｅｑ／ｇの第一、第
二、または第三アミン官能基を有するスチレン系弱塩基
性アニオン交換樹脂、および重量容量が０．１〜１２ｍ
ｅｑ／ｇの第四アミン官能基を有するアクリル系または
メタクリル系強塩基性アニオン交換樹脂、および重量容
量が０．１〜１２ｍｅｑ／ｇの第一、第二、または第三
アミン官能基を有するアクリルまたはメタクリル系弱塩
基性アニオン交換樹脂、および重量容量が０．１〜２４
ｍｅｑ／ｇの第一、第二、または第三アミン官能基を有
するアリルおよびビニル系弱塩基性アニオン交換樹脂が
挙げられるが、これに限定されない。
【００１２】さらに好ましいアニオン交換樹脂として
は、重量容量が０．１〜６ｍｅｑ／ｇの第四アミン官能
基を有するスチレン系強塩基性アニオン交換樹脂、重量
容量が０．１〜８．５ｍｅｑ／ｇの第三アミン官能基を
有するスチレン系弱塩基性アニオン交換樹脂、重量容量
が０．１〜８ｍｅｑ／ｇの第四アミン官能基を有するア
クリルまたはメタクリル系強塩基性アニオン交換樹脂、
および重量容量が０．１〜１２ｍｅｑ／ｇである第三ア
ミン官能基を有するアクリルまたはメタクリル系弱塩基
性アニオン交換樹脂、および重量容量が０．１〜２４ｍ
ｅｑ／ｇの第一、第二、または第三アミン官能基を有す
るアリルまたはビニル系弱塩基性アニオン交換樹脂が挙
げられるが、これに限定されない。最も好ましいアニオ
ン交換樹脂としては、重量容量が０．１〜６ｍｅｑ／ｇ
の第四アミン官能基を有するスチレン系強塩基性アニオ
ン交換樹脂および重量容量が０．１〜１２ｍｅｑ／ｇの
第三アミン官能基を有するアクリル系アニオン交換樹脂
が挙げられるが、これに限定されない。重量容量が４．
０〜４．５ｍｅｑ／ｇの第四アミン官能基を有するスチ
レン系強塩基性アニオン交換樹脂は、コレスチラミン樹
脂とも称する。
は、重量容量が０．１〜６ｍｅｑ／ｇの第四アミン官能
基を有するスチレン系強塩基性アニオン交換樹脂、重量
容量が０．１〜８．５ｍｅｑ／ｇの第三アミン官能基を
有するスチレン系弱塩基性アニオン交換樹脂、重量容量
が０．１〜８ｍｅｑ／ｇの第四アミン官能基を有するア
クリルまたはメタクリル系強塩基性アニオン交換樹脂、
および重量容量が０．１〜１２ｍｅｑ／ｇである第三ア
ミン官能基を有するアクリルまたはメタクリル系弱塩基
性アニオン交換樹脂、および重量容量が０．１〜２４ｍ
ｅｑ／ｇの第一、第二、または第三アミン官能基を有す
るアリルまたはビニル系弱塩基性アニオン交換樹脂が挙
げられるが、これに限定されない。最も好ましいアニオ
ン交換樹脂としては、重量容量が０．１〜６ｍｅｑ／ｇ
の第四アミン官能基を有するスチレン系強塩基性アニオ
ン交換樹脂および重量容量が０．１〜１２ｍｅｑ／ｇの
第三アミン官能基を有するアクリル系アニオン交換樹脂
が挙げられるが、これに限定されない。重量容量が４．
０〜４．５ｍｅｑ／ｇの第四アミン官能基を有するスチ
レン系強塩基性アニオン交換樹脂は、コレスチラミン樹
脂とも称する。
【００１３】好ましいカチオン交換樹脂としては、これ
に限定されないが、重量容量が０．１〜８ｍｅｑ／ｇで
あるスルホンまたはホスホン酸官能基を有するスチレン
系強酸性カチオン交換樹脂；重量容量が０．１〜８．５
ｍｅｑ／ｇであるカルボン酸またはフェノール酸官能基
を有するスチレン系弱酸性カチオン交換樹脂；および重
量容量が０．１〜１４ｍｅｑ／ｇであるカルボン酸また
はフェノール酸官能基を有するアクリルまたはメタクリ
ル系弱酸性カチオン交換樹脂が挙げられるが、これに限
定されない。さらに好ましいカチオン交換樹脂として
は、重量容量が０．１〜８ｍｅｑ／ｇのスルホン酸官能
基を有するスチレン系強酸性カチオン交換樹脂、および
重量容量が０．１〜８．５ｍｅｑ／ｇのフェノール酸官
能基を有するスチレン系弱酸性カチオン交換樹脂；およ
び重量容量が０．１〜１４ｍｅｑ／ｇであるカルボン酸
またはフェノール酸官能基を有するアクリルまたメタク
リル系弱酸性カチオン交換樹脂が挙げられるが、これに
限定されない。最も好ましいカチオン交換樹脂として
は、これに限定されないが、重量容量が０．１〜８ｍｅ
ｑ／ｇのスルホン酸官能基を有するスチレン系強酸性カ
チオン交換樹脂；および重量容量が０．１〜１４ｍｅｑ
／ｇのカルボン酸官能基を有するアクリルまたはメタク
リル系弱酸性カチオン交換樹脂が挙げられるが、これに
限定されない。
に限定されないが、重量容量が０．１〜８ｍｅｑ／ｇで
あるスルホンまたはホスホン酸官能基を有するスチレン
系強酸性カチオン交換樹脂；重量容量が０．１〜８．５
ｍｅｑ／ｇであるカルボン酸またはフェノール酸官能基
を有するスチレン系弱酸性カチオン交換樹脂；および重
量容量が０．１〜１４ｍｅｑ／ｇであるカルボン酸また
はフェノール酸官能基を有するアクリルまたはメタクリ
ル系弱酸性カチオン交換樹脂が挙げられるが、これに限
定されない。さらに好ましいカチオン交換樹脂として
は、重量容量が０．１〜８ｍｅｑ／ｇのスルホン酸官能
基を有するスチレン系強酸性カチオン交換樹脂、および
重量容量が０．１〜８．５ｍｅｑ／ｇのフェノール酸官
能基を有するスチレン系弱酸性カチオン交換樹脂；およ
び重量容量が０．１〜１４ｍｅｑ／ｇであるカルボン酸
またはフェノール酸官能基を有するアクリルまたメタク
リル系弱酸性カチオン交換樹脂が挙げられるが、これに
限定されない。最も好ましいカチオン交換樹脂として
は、これに限定されないが、重量容量が０．１〜８ｍｅ
ｑ／ｇのスルホン酸官能基を有するスチレン系強酸性カ
チオン交換樹脂；および重量容量が０．１〜１４ｍｅｑ
／ｇのカルボン酸官能基を有するアクリルまたはメタク
リル系弱酸性カチオン交換樹脂が挙げられるが、これに
限定されない。
【００１４】本発明において有用なイオン交換樹脂は、
０％から前記樹脂の水分保有能力まだの間である水分含
量を有する。本発明において有用なイオン交換樹脂は、
粉末またはホールビーズ形態である。本発明の実施にお
いて有用な強酸性および弱酸性カチオン交換樹脂は、酸
型または塩型または部分塩型である。本発明において有
用な強塩基性アニオン交換樹脂は、塩型である。本発明
において有用な弱塩基性アニオン交換樹脂は、遊離塩基
型または塩型または部分塩型である。本発明において有
用な樹脂の粒子サイズは、所望の放出速度特性により規
定される。典型的な粒子サイズは、０．００００１ｍｍ
〜２ｍｍである。好ましいサイズは、０．００１ｍｍ〜
１ｍｍである。最も好ましいサイズは０．００１ｍｍ〜
１．０ｍｍである。
０％から前記樹脂の水分保有能力まだの間である水分含
量を有する。本発明において有用なイオン交換樹脂は、
粉末またはホールビーズ形態である。本発明の実施にお
いて有用な強酸性および弱酸性カチオン交換樹脂は、酸
型または塩型または部分塩型である。本発明において有
用な強塩基性アニオン交換樹脂は、塩型である。本発明
において有用な弱塩基性アニオン交換樹脂は、遊離塩基
型または塩型または部分塩型である。本発明において有
用な樹脂の粒子サイズは、所望の放出速度特性により規
定される。典型的な粒子サイズは、０．００００１ｍｍ
〜２ｍｍである。好ましいサイズは、０．００１ｍｍ〜
１ｍｍである。最も好ましいサイズは０．００１ｍｍ〜
１．０ｍｍである。
【００１５】本発明の組成物は、任意に、コートされる
ことができる。本発明において有用な透過性コーティン
グは、当業者に周知であり、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商
標） ＲＬ１００、およびＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ１０
０（Ｒｏｈｍ−Ｐｈａｒｍａ Ｄａｒｍｓｔａｄｓ，
Ｇｅｒｍａｎｙ）が挙げられる。本発明において有用な
非透過性コーティングは当業者に周知であり、Ａｑｕａ
ｃｏａｔ（登録商標） ＣＰＤ（ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒ
ａｔｉｏｎ， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ， ＰＡ，
ＵＳＡ）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ１００、Ｅｕｄｒａｇ
ｉｔ Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００（Ｒｏｈ
ｍ−ＰｈａｒｍａＤａｒｍｓｔａｄｓ， Ｇｅｒｍａｎ
ｙ）、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＭＡ３０ＤＰ（ＢＡＳＦ
Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ， Ｌｕｄｗｉ
ｇｓｈａｆｅｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ）が挙げられる。
ことができる。本発明において有用な透過性コーティン
グは、当業者に周知であり、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商
標） ＲＬ１００、およびＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ１０
０（Ｒｏｈｍ−Ｐｈａｒｍａ Ｄａｒｍｓｔａｄｓ，
Ｇｅｒｍａｎｙ）が挙げられる。本発明において有用な
非透過性コーティングは当業者に周知であり、Ａｑｕａ
ｃｏａｔ（登録商標） ＣＰＤ（ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒ
ａｔｉｏｎ， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ， ＰＡ，
ＵＳＡ）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ１００、Ｅｕｄｒａｇ
ｉｔ Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００（Ｒｏｈ
ｍ−ＰｈａｒｍａＤａｒｍｓｔａｄｓ， Ｇｅｒｍａｎ
ｙ）、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＭＡ３０ＤＰ（ＢＡＳＦ
Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ， Ｌｕｄｗｉ
ｇｓｈａｆｅｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ）が挙げられる。
【００１６】本発明の実施において有用な活性成分とし
ては、酸性または塩基性イオン化可能な基を有する、医
薬的に活性な成分、ビタミン、フレーバー、香料、水処
理用化学物質、たとえば、分散剤、腐蝕防止剤、キレー
ト化剤、殺生物剤、およびスケール防止剤、ならびに殺
虫剤、除草剤、肥料、および養分をはじめとする農薬が
挙げられるが、これに限定されない。
ては、酸性または塩基性イオン化可能な基を有する、医
薬的に活性な成分、ビタミン、フレーバー、香料、水処
理用化学物質、たとえば、分散剤、腐蝕防止剤、キレー
ト化剤、殺生物剤、およびスケール防止剤、ならびに殺
虫剤、除草剤、肥料、および養分をはじめとする農薬が
挙げられるが、これに限定されない。
【００１７】本発明の実施において有用な医薬的に活性
な成分としては、酸性または塩基性イオン化可能な基を
含むものであり、前記の医薬的に活性な成分としては、
インドメタシン、サリチル酸、イブプロフェン、スリン
ダク、ジクロフェナク、ピロキシカム、ナプロキセン、
チモロール、ピロカルピン、アセチルコリン、ジブカイ
ン、トラジン、プロマジン、クロルプロマジン、アセプ
ロマジン、アミノプロマジン、ペラジン、プロクロルペ
ラジン、トリフルオロペラジン、チオプロペラジン、レ
セルピン、デセルピン、クロルプロチキセン、チオチキ
セン、ハロペリドール、モペロン、トリフルオロペリド
ール、チミペロン、ドロペリドール、ピモジド、スルピ
リド、チアプリド、ヒドロキシジン、クロルジアゼポキ
シド、ジアゼパム、プロパノルオール、メトプロロー
ル、ピンドロール、イミプラミン、アミトリプチリン、
ミアンセリン、フェネルジン、イプロニアジド、アンフ
ェタミン、デキサンフェタミン、フェンプロポレクス、
フェンテルミン、アムフェプラモン、ペモリン、クロフ
ェンシクラン、シプロデネート、アミノレックス、マジ
ンドール、プロガビド、コデルゴクチン、ジヒドロエル
ゴクリスチン、ビンカモン、シチコリン、フィゾスチグ
ミン、ピリチノール、メクロフェノキセート、ランソプ
ラゾール、ニフェジピン、リスペリドン、クラリスロマ
イシン、シスアプリド、ネルフィナビル、ミダゾラム、
ロラゼパム、ニコチン、プロザック、エリスロマイシ
ン、シプロフロキサシン、キナプリル、イソトレチノイ
ン、バルシクロビル、アシクロビル、デラビリジン、フ
ァムシクロビル、ラミブジン、ザルシタビン、オステル
タミビル、アバセビル、プリロセックが挙げられるが、
これに限定されない。
な成分としては、酸性または塩基性イオン化可能な基を
含むものであり、前記の医薬的に活性な成分としては、
インドメタシン、サリチル酸、イブプロフェン、スリン
ダク、ジクロフェナク、ピロキシカム、ナプロキセン、
チモロール、ピロカルピン、アセチルコリン、ジブカイ
ン、トラジン、プロマジン、クロルプロマジン、アセプ
ロマジン、アミノプロマジン、ペラジン、プロクロルペ
ラジン、トリフルオロペラジン、チオプロペラジン、レ
セルピン、デセルピン、クロルプロチキセン、チオチキ
セン、ハロペリドール、モペロン、トリフルオロペリド
ール、チミペロン、ドロペリドール、ピモジド、スルピ
リド、チアプリド、ヒドロキシジン、クロルジアゼポキ
シド、ジアゼパム、プロパノルオール、メトプロロー
ル、ピンドロール、イミプラミン、アミトリプチリン、
ミアンセリン、フェネルジン、イプロニアジド、アンフ
ェタミン、デキサンフェタミン、フェンプロポレクス、
フェンテルミン、アムフェプラモン、ペモリン、クロフ
ェンシクラン、シプロデネート、アミノレックス、マジ
ンドール、プロガビド、コデルゴクチン、ジヒドロエル
ゴクリスチン、ビンカモン、シチコリン、フィゾスチグ
ミン、ピリチノール、メクロフェノキセート、ランソプ
ラゾール、ニフェジピン、リスペリドン、クラリスロマ
イシン、シスアプリド、ネルフィナビル、ミダゾラム、
ロラゼパム、ニコチン、プロザック、エリスロマイシ
ン、シプロフロキサシン、キナプリル、イソトレチノイ
ン、バルシクロビル、アシクロビル、デラビリジン、フ
ァムシクロビル、ラミブジン、ザルシタビン、オステル
タミビル、アバセビル、プリロセックが挙げられるが、
これに限定されない。
【００１８】本発明の実施において有用なビタミンとし
ては、Ａ、Ｃ、Ｅ、およびＫが挙げられるが、これに限
定されない。本発明の実施において有用なフレーバーお
よび香料としては、バニリン、メチルサリチレート、チ
モール、エチルバニリン、アセスルフェーム、およびサ
ッカリンが挙げられるが、これに限定されない。本発明
の実施において有用な水処理および洗浄添加化合物とし
ては、分散剤およびスケール抑制剤として用いられる、
アクリル酸およびメタクリル酸の他の重合性モノマー、
たとえばアクリルアミドメチルプロパンスルホン酸、エ
チルアクリレート、アクリルアミドおよびアクリルアミ
ドのアルキル誘導体、アリルヒドロキシプロピルエーテ
ルスルホン酸、およびその塩とのポリマーおよびコポリ
マー、スケール抑制剤または腐蝕抑制剤として使用され
るホスホネート化合物、たとえば、１−ヒドロキシエチ
リデン−１，１−ジホスホン酸、アミノトリス（ホスホ
ン酸）、ホスホノブタントリカルボン酸、ヒドロキシホ
スホノ酢酸、およびキレート化剤として使用されるアミ
ノトリス（酢酸）、エチレンジアミンテトラ酢酸、およ
び殺生物剤として使用される第四窒素化合物、たとえば
アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリドが挙げ
られるが、これに限定されない。
ては、Ａ、Ｃ、Ｅ、およびＫが挙げられるが、これに限
定されない。本発明の実施において有用なフレーバーお
よび香料としては、バニリン、メチルサリチレート、チ
モール、エチルバニリン、アセスルフェーム、およびサ
ッカリンが挙げられるが、これに限定されない。本発明
の実施において有用な水処理および洗浄添加化合物とし
ては、分散剤およびスケール抑制剤として用いられる、
アクリル酸およびメタクリル酸の他の重合性モノマー、
たとえばアクリルアミドメチルプロパンスルホン酸、エ
チルアクリレート、アクリルアミドおよびアクリルアミ
ドのアルキル誘導体、アリルヒドロキシプロピルエーテ
ルスルホン酸、およびその塩とのポリマーおよびコポリ
マー、スケール抑制剤または腐蝕抑制剤として使用され
るホスホネート化合物、たとえば、１−ヒドロキシエチ
リデン−１，１−ジホスホン酸、アミノトリス（ホスホ
ン酸）、ホスホノブタントリカルボン酸、ヒドロキシホ
スホノ酢酸、およびキレート化剤として使用されるアミ
ノトリス（酢酸）、エチレンジアミンテトラ酢酸、およ
び殺生物剤として使用される第四窒素化合物、たとえば
アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリドが挙げ
られるが、これに限定されない。
【００１９】本発明の実施において有用な農薬化合物と
しては、これに限定されないが、フェルバム、フォセチ
ル−アルミニウム、グルフォシネート、グリホセート、
カルボキシル基を含有する殺虫剤、たとえば、（２，４
−ジクロロフェノキシ）酢酸、４−クロロ−２−メチル
フェノキシ酪酸、４−クロロ−２−メチルフェノキシ酢
酸、除草剤、たとえば、ジフェニルエーテルおよびジチ
オカルバメート類、ならびにアミノ基を含有する殺虫剤
が挙げられる。
しては、これに限定されないが、フェルバム、フォセチ
ル−アルミニウム、グルフォシネート、グリホセート、
カルボキシル基を含有する殺虫剤、たとえば、（２，４
−ジクロロフェノキシ）酢酸、４−クロロ−２−メチル
フェノキシ酪酸、４−クロロ−２−メチルフェノキシ酢
酸、除草剤、たとえば、ジフェニルエーテルおよびジチ
オカルバメート類、ならびにアミノ基を含有する殺虫剤
が挙げられる。
【００２０】組成物の活性成分は有用な効果を惹起でき
る任意の量で存在することができる。好ましくは、本発
明の、ロードされていない樹脂の活性成分に対する比率
の範囲は重量比で、１０００：１〜０．０１：１であ
る。より好ましくは、本発明の、ロードされていない樹
脂の活性成分に対する比率の範囲は重量比で、１００：
１〜０．１：１である。最も好ましくは、本発明の、ロ
ードされていない樹脂の活性成分に対する比率の範囲は
重量比で、２０：１〜０．１：１である。本発明を実施
するための好ましい温度範囲は−１０℃〜１５０℃であ
り、より好ましい範囲は０℃〜１００℃であり、さらに
より好ましい範囲は５℃〜６０℃であり、最も好ましい
範囲は５℃〜５０℃である。
る任意の量で存在することができる。好ましくは、本発
明の、ロードされていない樹脂の活性成分に対する比率
の範囲は重量比で、１０００：１〜０．０１：１であ
る。より好ましくは、本発明の、ロードされていない樹
脂の活性成分に対する比率の範囲は重量比で、１００：
１〜０．１：１である。最も好ましくは、本発明の、ロ
ードされていない樹脂の活性成分に対する比率の範囲は
重量比で、２０：１〜０．１：１である。本発明を実施
するための好ましい温度範囲は−１０℃〜１５０℃であ
り、より好ましい範囲は０℃〜１００℃であり、さらに
より好ましい範囲は５℃〜６０℃であり、最も好ましい
範囲は５℃〜５０℃である。
【００２１】理論に限定されることを望まないが、本出
願者らは吸収／放出プロセスが起こっていると考える。
たとえば、本発明を製薬分野において用いる場合、ロー
ドされていない樹脂およびイオン化可能な活性成分の混
合物を放出メディア、たとえば腸液と接触させると、イ
オン化可能な活性成分が該液体中に溶解し始める。この
溶解したイオン化可能な活性成分の一部は、系が平衡を
達成しようとするので、ロードされていない樹脂により
吸収される。ロードされていない樹脂により吸収される
イオン化可能な活性成分は、したがってこの段階で身体
に吸収されない。ロードされていない樹脂により吸収さ
れない溶解した部分は身体に吸収される。イオン化可能
な活性成分が溶解し、この時点で部分的にロードされた
樹脂、および身体の両方に吸収されるこの段階は、部分
的にロードされた樹脂上でのイオン化可能な活性成分の
量が、溶液中のイオン化可能な活性成分と平衡になるま
で継続する。この時点の後、体内への吸収により、イオ
ン化可能な活性成分の濃度がさらに減少し、その結果、
以前に樹脂に吸収されたイオン化可能な活性成分の放出
が起こり、放出速度特性は、あらかじめ製造されたレジ
ネートが使用される場合と同じものとなる。よって、レ
ジネート製造のコストを要することなく、レジネートの
利点が達成される。
願者らは吸収／放出プロセスが起こっていると考える。
たとえば、本発明を製薬分野において用いる場合、ロー
ドされていない樹脂およびイオン化可能な活性成分の混
合物を放出メディア、たとえば腸液と接触させると、イ
オン化可能な活性成分が該液体中に溶解し始める。この
溶解したイオン化可能な活性成分の一部は、系が平衡を
達成しようとするので、ロードされていない樹脂により
吸収される。ロードされていない樹脂により吸収される
イオン化可能な活性成分は、したがってこの段階で身体
に吸収されない。ロードされていない樹脂により吸収さ
れない溶解した部分は身体に吸収される。イオン化可能
な活性成分が溶解し、この時点で部分的にロードされた
樹脂、および身体の両方に吸収されるこの段階は、部分
的にロードされた樹脂上でのイオン化可能な活性成分の
量が、溶液中のイオン化可能な活性成分と平衡になるま
で継続する。この時点の後、体内への吸収により、イオ
ン化可能な活性成分の濃度がさらに減少し、その結果、
以前に樹脂に吸収されたイオン化可能な活性成分の放出
が起こり、放出速度特性は、あらかじめ製造されたレジ
ネートが使用される場合と同じものとなる。よって、レ
ジネート製造のコストを要することなく、レジネートの
利点が達成される。
【００２２】ロードされていない樹脂は、使用条件下で
溶液中の活性成分の有意の量が該樹脂により吸収される
ように選択されなければならない。産業界における現在
の知識では、この要件を満たすロードされていない樹脂
／イオン化可能な活性成分の組合せの優先的な種類は予
測できない。適当な樹脂／イオン化可能な活性成分の組
合せは、当業者に一般的な技術により決定することがで
きる。たとえば、本明細書に記載するような簡単な分光
吸収分析を使用して、放出メディア中の活性成分の溶液
からの樹脂によるイオン化可能な活性成分の取り込みを
測定することができる。分光光度分析データは、適当な
樹脂／イオン化可能な活性成分の組合せを選択する指針
となる。最終投与フォームは、保存中や使用前に活性成
分がロードされていない樹脂上に移行しないならば、当
該分野において一般的なさまざまなもののいずれであっ
てもよい。これらとしては、錠剤、粉末、丸剤、シロッ
プ、ハードカプセルおよびソフトカプセルが挙げられる
が、これに限定されない。
溶液中の活性成分の有意の量が該樹脂により吸収される
ように選択されなければならない。産業界における現在
の知識では、この要件を満たすロードされていない樹脂
／イオン化可能な活性成分の組合せの優先的な種類は予
測できない。適当な樹脂／イオン化可能な活性成分の組
合せは、当業者に一般的な技術により決定することがで
きる。たとえば、本明細書に記載するような簡単な分光
吸収分析を使用して、放出メディア中の活性成分の溶液
からの樹脂によるイオン化可能な活性成分の取り込みを
測定することができる。分光光度分析データは、適当な
樹脂／イオン化可能な活性成分の組合せを選択する指針
となる。最終投与フォームは、保存中や使用前に活性成
分がロードされていない樹脂上に移行しないならば、当
該分野において一般的なさまざまなもののいずれであっ
てもよい。これらとしては、錠剤、粉末、丸剤、シロッ
プ、ハードカプセルおよびソフトカプセルが挙げられる
が、これに限定されない。
【００２３】ロードされていない樹脂およびイオン化可
能な活性成分は、製剤中に混合する必要はないが、ただ
し、製剤はイオン化可能な活性成分およびロードされて
いない樹脂が、使用される場合に、同時に同じ身体内の
液体中に存在する。ロードされていない樹脂およびイオ
ン化可能な活性成分が使用前に混合される場合、固体の
混合物を調製する任意の公知の方法を本発明の実施にお
いて用いることができる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １
６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， １９８０， Ｃｈａｐｔｅ
ｒ ８８参照。
能な活性成分は、製剤中に混合する必要はないが、ただ
し、製剤はイオン化可能な活性成分およびロードされて
いない樹脂が、使用される場合に、同時に同じ身体内の
液体中に存在する。ロードされていない樹脂およびイオ
ン化可能な活性成分が使用前に混合される場合、固体の
混合物を調製する任意の公知の方法を本発明の実施にお
いて用いることができる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １
６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， １９８０， Ｃｈａｐｔｅ
ｒ ８８参照。
【００２４】本発明は、１種のロードされていない樹脂
の使用に限定されない。複数のロードされていない樹脂
も所望の放出特性を得るために必要に応じて使用するこ
とができる。本発明は、１種の活性成分の使用に限定さ
れない。複数の活性成分も所望の放出特性を得るために
必要に応じて使用することができる。
の使用に限定されない。複数のロードされていない樹脂
も所望の放出特性を得るために必要に応じて使用するこ
とができる。本発明は、１種の活性成分の使用に限定さ
れない。複数の活性成分も所望の放出特性を得るために
必要に応じて使用することができる。
【００２５】ロードされていない樹脂からのイオン化可
能な活性成分の放出速度、またはロードされていないお
よび部分的にロードされた樹脂上へのイオン化可能な活
性成分の吸収速度は、産業界で公知の多くのファクター
によって決まる。これらとしては、ロードされていない
樹脂の架橋度、ロードされていない樹脂の粒子サイズ、
ロードされていない樹脂の官能基のｐＫ、放出メディア
中の活性成分の溶解度、放出メディアのイオン強度およ
びｐＨ、活性成分のｐＫ、活性成分の分子量、および温
度が挙げられるが、これに限定されない。ロードされて
いない樹脂を透過性膜でコーティングすることによって
も放出または吸収速度を変えることができる。ロードさ
れていない樹脂を非透過性膜でコーティングすることに
より、膜が溶解する条件に応じて、放出および吸収が起
こる条件を変えることができる。ロードされていない樹
脂による活性成分の吸収速度およびその後の放出速度を
制御する変数のバランスをとることにより、放出速度曲
線の形が、あらかじめ製造されたレジネートを使用して
得られるのと同等に調整されることができる。本発明の
実施および利用が以下に示される。
能な活性成分の放出速度、またはロードされていないお
よび部分的にロードされた樹脂上へのイオン化可能な活
性成分の吸収速度は、産業界で公知の多くのファクター
によって決まる。これらとしては、ロードされていない
樹脂の架橋度、ロードされていない樹脂の粒子サイズ、
ロードされていない樹脂の官能基のｐＫ、放出メディア
中の活性成分の溶解度、放出メディアのイオン強度およ
びｐＨ、活性成分のｐＫ、活性成分の分子量、および温
度が挙げられるが、これに限定されない。ロードされて
いない樹脂を透過性膜でコーティングすることによって
も放出または吸収速度を変えることができる。ロードさ
れていない樹脂を非透過性膜でコーティングすることに
より、膜が溶解する条件に応じて、放出および吸収が起
こる条件を変えることができる。ロードされていない樹
脂による活性成分の吸収速度およびその後の放出速度を
制御する変数のバランスをとることにより、放出速度曲
線の形が、あらかじめ製造されたレジネートを使用して
得られるのと同等に調整されることができる。本発明の
実施および利用が以下に示される。
【００２６】実施例１ ジクロフェナク／コレスチラミ
ンレジネートの調製 本発明との比較の目的のために、ジクロフェナク／コレ
スチラミンレジネートのサンプルが、米国特許第４５１
０１２８号、実施例１（ａ）に記載される方法を用いて
調製された。５ｇのジクロフェナクナトリウム、および
５ｇの調整された（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ）コレスチ
ラミン樹脂が使用され、８．２４ｇのレジネートを生成
した。コレスチラミンは、第四アミン官能基を有し、
４．０〜４．５の重量容量を有するスチレン系強塩基性
アニオン交換樹脂である。
ンレジネートの調製 本発明との比較の目的のために、ジクロフェナク／コレ
スチラミンレジネートのサンプルが、米国特許第４５１
０１２８号、実施例１（ａ）に記載される方法を用いて
調製された。５ｇのジクロフェナクナトリウム、および
５ｇの調整された（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ）コレスチ
ラミン樹脂が使用され、８．２４ｇのレジネートを生成
した。コレスチラミンは、第四アミン官能基を有し、
４．０〜４．５の重量容量を有するスチレン系強塩基性
アニオン交換樹脂である。
【００２７】実施例２ ジクロフェナク／コレスチラミ
ンレジネートの放出試験 装置は次のように設定された：５０ｍｌの連続撹拌ろ過
セル、アミコン撹拌限外ろ過セル８０５０型（Ｍｉｌｌ
ｉｐｏｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎより入手可能）
は、液体をセル中に３−１０ｍｌ／分の範囲の速度で供
給するために蠕動運動ポンプを備えていた。セルからの
ろ液は１ｃｍパス長のフロー−スルー石英ｕｖセル中に
入った。ｕｖセルを適当なｕｖ分光光度計、Ｇｅｎｅｓ
ｙｓ ２ＵＶ分光光度計（Ｓｐｅｃｒｏｎｉｃ Ｉｎｓ
ｔｒｕｍｅｎｔｓから入手可能）に設置した。ろ過セル
は、樹脂粒子を確保するために３ミクロンフィルターを
備えていた。５０ｍｌの擬似腸液がろ過セルに入れら
れ、次いで疑似腸液がポンプを介して流速６．２＋／−
０．２ｍＬ／分で供給された。ｕｖセル中で測定される
２７６ｎｍの吸光度が一定となるまで、これが続けられ
た。次いで、実施例１のように調製されるジクロフェナ
クナトリウム５０ｍｇに相当する、９２．８ｍｇのレジ
ネートが、ろ過セルに添加された。セルからの流出物
の、２７６ｎｍでのｕｖ吸光度が、試験の間中記録され
た。ジクロフェナクナトリウム濃度は、適切に決定され
た検量線を用いて、ジクロフェナクナトリウム濃度が算
出された。実施例２の結果は表１に、流出物中の瞬間的
な濃度として示される。実施例は、従来技術の典型であ
る、あらかじめ製造されたレジネートからの放出速度特
性を示した。
ンレジネートの放出試験 装置は次のように設定された：５０ｍｌの連続撹拌ろ過
セル、アミコン撹拌限外ろ過セル８０５０型（Ｍｉｌｌ
ｉｐｏｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎより入手可能）
は、液体をセル中に３−１０ｍｌ／分の範囲の速度で供
給するために蠕動運動ポンプを備えていた。セルからの
ろ液は１ｃｍパス長のフロー−スルー石英ｕｖセル中に
入った。ｕｖセルを適当なｕｖ分光光度計、Ｇｅｎｅｓ
ｙｓ ２ＵＶ分光光度計（Ｓｐｅｃｒｏｎｉｃ Ｉｎｓ
ｔｒｕｍｅｎｔｓから入手可能）に設置した。ろ過セル
は、樹脂粒子を確保するために３ミクロンフィルターを
備えていた。５０ｍｌの擬似腸液がろ過セルに入れら
れ、次いで疑似腸液がポンプを介して流速６．２＋／−
０．２ｍＬ／分で供給された。ｕｖセル中で測定される
２７６ｎｍの吸光度が一定となるまで、これが続けられ
た。次いで、実施例１のように調製されるジクロフェナ
クナトリウム５０ｍｇに相当する、９２．８ｍｇのレジ
ネートが、ろ過セルに添加された。セルからの流出物
の、２７６ｎｍでのｕｖ吸光度が、試験の間中記録され
た。ジクロフェナクナトリウム濃度は、適切に決定され
た検量線を用いて、ジクロフェナクナトリウム濃度が算
出された。実施例２の結果は表１に、流出物中の瞬間的
な濃度として示される。実施例は、従来技術の典型であ
る、あらかじめ製造されたレジネートからの放出速度特
性を示した。
【００２８】実施例３ ジクロフェナクナトリウムとロ
ードされていないコレスチラミンの、比率１：１での組
み合わせを使用する放出試験 ５１．０ｍｇのジクロフェナクおよび５０．１ｍｇのロ
ードされていない、調整されていない（ｕｎｃｏｎｄｉ
ｔｉｏｎｅｄ）、３７ミクロンより大きな粒子を除去す
るためにスクリーンしたコレスチラミンＵＳＰが使用さ
れたことを除き、実施例１の方法が繰り返された。実施
例３の結果は表１に、流出物中の瞬間的な濃度として示
される。実施例３においては、ジクロフェナクおよびロ
ードされていない樹脂の量は、実施例１におけるレジネ
ート（比率１：１）と同じである。しかし、実施例３は
より速い放出速度を示した。
ードされていないコレスチラミンの、比率１：１での組
み合わせを使用する放出試験 ５１．０ｍｇのジクロフェナクおよび５０．１ｍｇのロ
ードされていない、調整されていない（ｕｎｃｏｎｄｉ
ｔｉｏｎｅｄ）、３７ミクロンより大きな粒子を除去す
るためにスクリーンしたコレスチラミンＵＳＰが使用さ
れたことを除き、実施例１の方法が繰り返された。実施
例３の結果は表１に、流出物中の瞬間的な濃度として示
される。実施例３においては、ジクロフェナクおよびロ
ードされていない樹脂の量は、実施例１におけるレジネ
ート（比率１：１）と同じである。しかし、実施例３は
より速い放出速度を示した。
【００２９】実施例４ ジクロフェナクナトリウムとロ
ードされていないコレスチラミンの、比率１：１．５で
の組み合わせを使用する放出試験 ５１．７ｍｇのジクロフェナクおよび７５．９ｍｇのロ
ードされていない、調整されていない、３７ミクロンよ
り大きな粒子を除去するためにスクリーンしたコレスチ
ラミンＵＳＰが使用されたことを除き、実施例１の方法
が繰り返された。実施例４の結果は表１に、流出物中の
瞬間的な濃度として示される。実施例４においては、ジ
クロフェナクの量は実施例２におけるのと同じである
が、樹脂の量は異なっている。データは、実施例４につ
いての放出速度特性が、実施例２のそれと本質的に同じ
であることを明らかに示す。このことは、本発明におい
ては、放出速度特性を、あらかじめ製造されたレジネー
トから得られる特性に相当する特性を達成するように調
節することができることを示す。
ードされていないコレスチラミンの、比率１：１．５で
の組み合わせを使用する放出試験 ５１．７ｍｇのジクロフェナクおよび７５．９ｍｇのロ
ードされていない、調整されていない、３７ミクロンよ
り大きな粒子を除去するためにスクリーンしたコレスチ
ラミンＵＳＰが使用されたことを除き、実施例１の方法
が繰り返された。実施例４の結果は表１に、流出物中の
瞬間的な濃度として示される。実施例４においては、ジ
クロフェナクの量は実施例２におけるのと同じである
が、樹脂の量は異なっている。データは、実施例４につ
いての放出速度特性が、実施例２のそれと本質的に同じ
であることを明らかに示す。このことは、本発明におい
ては、放出速度特性を、あらかじめ製造されたレジネー
トから得られる特性に相当する特性を達成するように調
節することができることを示す。
【００３０】分光吸収試験法
薬剤が樹脂により吸収されることが重要である。以下の
試験法は、樹脂による薬剤吸収の測定において有用であ
る。試験法のこの例において、インドメタシンおよびコ
レスチラミンを使用する。ｕｖセルからの流出物をポン
プの入口に返送し、循環フローを生じさせたことを除
き、装置は実施例１に記載されるようにセットされた。
５５ｍｌのインドメタシンの擬似腸液中の９８ｍｇ／ｌ
溶液（以下に記載するようにして調製）をろ過セル中に
入れ、ポンプおよび攪拌機を始動させた。流速は約６ｍ
ｌ／分であった。吸光度は、安定したベースラインが得
られるまで波長３１８ｎｍでｕｖ分光光度計で読みとっ
た。７５ミクロンより小さな粒子を除去するためにスク
リーンしておいた４３ｍｇのコレスチラミンＵＳＰをセ
ルに添加した。インドメタシンの取り込みを観察するた
めに吸光度を頻繁に読みとった。吸収の読みを使用し
て、適当に決定した検量線からインドメタシン濃度を計
算し、樹脂に吸収されたインドメタシンの総量を算出し
た。インドメタシンの場合、９２％が５時間以内に吸収
された。 擬似腸液の調製：６．８ｇ／ｌのリン酸二水素カリウム
の脱イオン水中溶液を調製し、ｐＨを７．５にするのに
十分な０．２モル／ｌの水酸化ナトリウム溶液を添加し
た。
試験法は、樹脂による薬剤吸収の測定において有用であ
る。試験法のこの例において、インドメタシンおよびコ
レスチラミンを使用する。ｕｖセルからの流出物をポン
プの入口に返送し、循環フローを生じさせたことを除
き、装置は実施例１に記載されるようにセットされた。
５５ｍｌのインドメタシンの擬似腸液中の９８ｍｇ／ｌ
溶液（以下に記載するようにして調製）をろ過セル中に
入れ、ポンプおよび攪拌機を始動させた。流速は約６ｍ
ｌ／分であった。吸光度は、安定したベースラインが得
られるまで波長３１８ｎｍでｕｖ分光光度計で読みとっ
た。７５ミクロンより小さな粒子を除去するためにスク
リーンしておいた４３ｍｇのコレスチラミンＵＳＰをセ
ルに添加した。インドメタシンの取り込みを観察するた
めに吸光度を頻繁に読みとった。吸収の読みを使用し
て、適当に決定した検量線からインドメタシン濃度を計
算し、樹脂に吸収されたインドメタシンの総量を算出し
た。インドメタシンの場合、９２％が５時間以内に吸収
された。 擬似腸液の調製：６．８ｇ／ｌのリン酸二水素カリウム
の脱イオン水中溶液を調製し、ｐＨを７．５にするのに
十分な０．２モル／ｌの水酸化ナトリウム溶液を添加し
た。
【００３１】
【表１】
【００３２】表１は、レジネートから、および本発明の
投与フォームからの、経時的な、放出メディア中でのジ
クロフェナクナトリウムの量を示す。
投与フォームからの、経時的な、放出メディア中でのジ
クロフェナクナトリウムの量を示す。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｋ 31/405 Ａ６１Ｋ 31/405
31/453 31/453
47/32 47/32
Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00
(72)発明者 リン・ヒューズ
アメリカ合衆国ペンシルバニア州19438,
ハーレーズビル，オールド・スキパック・
ロード・1740
(72)発明者 サイモン・アンドリュー・ベラミー
イギリス，アールエイチ１・６ディーディ
ー，サリー，レッドヒル，アッパー・ブリ
ッジ・ロード・20
(72)発明者 クリスティーナ・ハン
アメリカ合衆国ペンシルバニア州19436,
グウィネズ，ディカルブ・パイク・1312,
ピー・オー・ボックス211
Ｆターム(参考） 4C076 AA94 BB01 CC05 EE07A
EE09A EE11A FF31
4C086 AA01 AA02 BC15 BC21 GA02
GA12 MA02 MA05 MA07 MA52
NA12 ZB11
4C206 AA01 AA02 FA32 MA02 MA05
MA72 NA12 ZB11
4H011 AA01 AC01
Claims (5)
- 【請求項１】 ａ．イオン化可能な活性成分； ｂ．ロードされていないイオン交換樹脂 を含む投与フォーム。
- 【請求項２】 ａ．イオン化可能な活性成分； ｂ．ロードされていないイオン交換樹脂； を含む投与フォームであって、 前記イオン化可能な活性成分の前記投与フォームから放
出メディア中への放出速度および吸収速度が、ロードさ
れていないイオン交換樹脂の架橋度、ロードされていな
いイオン交換樹脂の粒子サイズ、ロードされていない樹
脂の官能基のｐＫ、放出メディア中のイオン化可能な活
性成分の溶解度、放出メディアのイオン強度およびｐ
Ｈ、イオン化可能な活性成分のｐＫ、イオン化可能な活
性成分の分子量、温度、およびロードされていないイオ
ン交換樹脂の透過性膜でのコーティングからなる群から
選択されるさまざまな変量を変えることにより変更する
ことができる前記投与フォーム。 - 【請求項３】 ａ．イオン化可能な活性成分； ｂ．ロードされていないイオン交換樹脂； を含む投与フォームであって、 放出および吸収が起こる部位が、ロードされていない樹
脂および／または活性成分を、吸収および放出が望まれ
る部位のみで溶解する非透過性膜でコーティングするこ
とにより変更することができる前記投与フォーム。 - 【請求項４】 イオン化可能な活性成分が、ジクロフェ
ナクナトリウム、インドメタシン、およびカルボキシル
基を含む農薬からなる群から選択され、ロードされてい
ないイオン交換樹脂が、重量容量が０．１〜６ｍｅｑ／
ｇの第四アミン官能基を有するスチレン系強塩基性アニ
オン交換樹脂、および重量容量が０．１〜８．５ｍｅｑ
／ｇの第三アミン官能基を有するスチレン系弱塩基性ア
ニオン交換樹脂、重量容量が０．１〜８ｍｅｑ／ｇの第
四アミン官能基を有するアクリル系またはメタクリル系
強塩基性アニオン交換樹脂、および重量容量が０．１〜
１２ｍｅｑ／ｇである第三アミン官能基を有するアクリ
ル系またはメタクリル系弱塩基性アニオン交換樹脂、お
よび重量容量が０．１〜２４ｍｅｑ／ｇである第一、第
二、または第三アミン官能基を有するアリルおよびビニ
ル系弱塩基性アニオン交換樹脂からなる群から選択され
る、請求項１記載の投与フォーム。 - 【請求項５】 イオン化可能な活性成分が、パロキセチ
ンおよび第四窒素化合物からなる群から選択され、ロー
ドされていないイオン交換樹脂が、重量容量が０．１〜
８ｍｅｑ／ｇであるスルホン酸官能基を有するスチレン
系強酸性カチオン交換樹脂；および重量容量が０．１〜
８．５ｍｅｑ／ｇのフェノール酸官能基を有するスチレ
ン系弱酸性カチオン交換樹脂；および重量容量が０．１
〜１４ｍｅｑ／ｇのカルボン酸またはフェノール酸官能
基を有するアクリル系またはメタクリル系弱酸性カチオ
ン交換樹脂からなる群から選択される、請求項１記載の
投与フォーム。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28244201P | 2001-04-09 | 2001-04-09 | |
| US60/282442 | 2001-04-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003012500A true JP2003012500A (ja) | 2003-01-15 |
| JP2003012500A5 JP2003012500A5 (ja) | 2005-09-15 |
Family
ID=23081536
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002106425A Withdrawn JP2003012500A (ja) | 2001-04-09 | 2002-04-09 | 活性成分の延長型放出 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20020176842A1 (ja) |
| EP (1) | EP1250920A1 (ja) |
| JP (1) | JP2003012500A (ja) |
| KR (1) | KR20020079474A (ja) |
| TW (1) | TWI242445B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010523581A (ja) * | 2007-03-30 | 2010-07-15 | モノソル アールエックス リミテッド ライアビリティ カンパニー | 錯体を含有するパッケージ化フィルム処方ユニット |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070149409A1 (en) * | 2003-12-29 | 2007-06-28 | Hi-Cap Formulations Ltd. | Pesticide formulations with substituted biopolymers and organic polymers for improving residual activity, droplet size, adherence and rainfastness on leaves and reduction in soil leaching |
| JP2008546835A (ja) * | 2005-06-28 | 2008-12-25 | ユ セ ベ ソシエテ アノニム | 複数の活性薬物−樹脂抱合体 |
| US8187636B2 (en) | 2006-09-25 | 2012-05-29 | Atlantic Pharmaceuticals, Inc. | Dosage forms for tamper prone therapeutic agents |
| AU2009202778B2 (en) * | 2008-07-11 | 2014-05-08 | Commonwealth of Australia as represented by and acting through the Department of Climate Change, Energy, the Environment and Water | Improved baiting method and composition |
| US10874741B2 (en) * | 2017-08-28 | 2020-12-29 | Spectrix Therapeutics, LLC | Compound to treat Sjogren's syndrome |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4252790A (en) * | 1974-10-23 | 1981-02-24 | Interx Research Corporation | Method for treating gastric ulcer-prone patients |
| HU176215B (en) * | 1978-01-27 | 1981-01-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing a cyclodextrin-indomethacin inclusion complex with a ratio of at about 2:1 |
| CH655507B (ja) * | 1983-01-12 | 1986-04-30 | ||
| US4911920A (en) * | 1986-07-30 | 1990-03-27 | Alcon Laboratories, Inc. | Sustained release, comfort formulation for glaucoma therapy |
| US5026559A (en) * | 1989-04-03 | 1991-06-25 | Kinaform Technology, Inc. | Sustained-release pharmaceutical preparation |
| US5184630A (en) * | 1992-04-06 | 1993-02-09 | Uop | Hair deodorizing compositions and process for using |
| AU666957B2 (en) * | 1992-08-28 | 1996-02-29 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of certain anionic surfactants to enhance antimicrobial effectiveness of ophthalmic compositions |
| ATE181672T1 (de) * | 1993-04-28 | 1999-07-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Geschmacksmaskierte feste zubereitung und verfahren zur herstellung |
| GB9402029D0 (en) * | 1994-02-03 | 1994-03-30 | Smithkline Beecham Plc | Novel formulation |
| AU2286995A (en) * | 1994-04-08 | 1995-10-30 | Alza Corporation | Electrotransport system with ion exchange competitive ion capture |
| AU761949B2 (en) * | 1999-04-13 | 2003-06-12 | Hisamitsu Pharmaceutical Co. Inc. | Iontophoresis device |
-
2002
- 2002-03-26 US US10/107,288 patent/US20020176842A1/en not_active Abandoned
- 2002-04-01 TW TW091106509A patent/TWI242445B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-04-04 KR KR1020020018459A patent/KR20020079474A/ko not_active Withdrawn
- 2002-04-08 EP EP02252512A patent/EP1250920A1/en not_active Withdrawn
- 2002-04-09 JP JP2002106425A patent/JP2003012500A/ja not_active Withdrawn
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010523581A (ja) * | 2007-03-30 | 2010-07-15 | モノソル アールエックス リミテッド ライアビリティ カンパニー | 錯体を含有するパッケージ化フィルム処方ユニット |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1250920A1 (en) | 2002-10-23 |
| TWI242445B (en) | 2005-11-01 |
| US20020176842A1 (en) | 2002-11-28 |
| KR20020079474A (ko) | 2002-10-19 |
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