JPS6052157B2 - スピロ−多環式イミダゾリジンジオン誘導体 - Google Patents

スピロ−多環式イミダゾリジンジオン誘導体

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JPS6052157B2
JPS6052157B2 JP54147592A JP14759279A JPS6052157B2 JP S6052157 B2 JPS6052157 B2 JP S6052157B2 JP 54147592 A JP54147592 A JP 54147592A JP 14759279 A JP14759279 A JP 14759279A JP S6052157 B2 JPS6052157 B2 JP S6052157B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は真性糖尿病から起きるある種の慢性的合併症、
例えば糖尿病性白内障及び糖尿病神経症の治療に有用な
新規なスピロー多環式イミダゾリジンジオン誘導体に関
する。
多くの経口抗糖尿病剤、例えばスルホニル尿素類は効果
的に血糖値を低下させるが、糖尿病性白内障、神経症、
網膜症及び腎臓病症のような慢性的糖尿病合併症の防止
または軽減を達成するのはより困難であることが分つた
。
米国特許第３，８２１，３８３号によれば、アルドース
還元酵素阻害一剤、例えば１，３−ジオキシー１Ｈ−ベ
ンズ〔Ｄ，ｅ〕−イソキノリンー２（３Ｈ）一酢酸及び
その誘導体がこの点に関し、有用である。米国特許第４
，１２７，６６５号によればスピローチエノヒダントイ
ン誘導体もまたアルドース還元酵素阻害剤ｉである。こ
のような化合物はアルドース、例えばブドウ糖及びガラ
クトース、の対応するポリオール、例えばソルビトール
及びガラクチトールへの酵素による還元を抑制し、かく
して糖尿病性白内障の眼の水晶体及ひ網膜中、糖尿病性
神経症の末ｊ梢神経中及ひ糖尿病性腎臓病症の腎臓中の
有害て望ましくないポリオール蓄積を防止または減少さ
せる。本発明の化合．物は下記式で表わされる新規なス
ピロー多環式イミダゾリジンジオン誘導体及び薬３学的
に適当なその金属塩である。
（式中、Ａは式 で表わされるナフトーα，β一、またはメトキシ、クロ
ルもしくはブロムから選択される１または２個の同種の
置換基を有していてもよい置換ナフトーα，β−であり
、ＹはＳ，．ＳＯ，．ＳＯ２または０である。
Ｙのα及びβ位のいずれかに結合されうる。このタイプ
の結合によりＡ環はヒダントインすなわちイミダゾリジ
ンジオン環に関し、Ｓｙｎ及びＡｎｔｉのいずれかの立
体配置となる。例えばＳをナフトーα，β−のα位に結
合させるとＡｎｔｉ立体配置のスピロー多環式イミダゾ
リジンジオン誘導体Ｂ１すなわち２′，３′ジヒトロー
スピロ〔イミダゾリジンー４，４″−〔４″Ｈ〕−ナフ
ト〔１，２−ｂ〕チオピラン〕−２，５−ジオンが得ら
れる。Ｓをβ位に結合させるとＳｙＴｌ立体配置誘導体
Ｃ、すなわち２″，３″ージヒトロースピロ〔イミダゾ
リジンー４，４−〔４″Ｈ〕−ナフト〔２，１−ｂ〕チ
オピラン〕−２，５−ジオンが得られる。
本発明の好ましい多環式イミダゾリジンジオン誘導体は
式１で表わされ、式中Ａがナフトーα，β−であり、Ｙ
がＳまたはＯであるものである。本発明の他の好ましい
誘導体は式１て表わされ、式中Ａはε−メトキシナフト
ーα，β−またはδークロルナフトーα，β−であり、
ＹがＳまたは０であるものである。特に好ましい具体例
には下記のものが含まれる。
２″，３″ージヒトロースピロ〔イミダゾリジンー４，
４″−〔４″Ｈ〕−ナフト〔２，１−ｂ〕チオピランー
２，５−ジオン（ここで、Ａはナフトーα，β−であり
、ＹはＳであり、Ｓはナフトーα，β−とβ位で結合し
ている）、２″，３″−ジヒドロー７″−メトキシース
ピロ〔イミダゾリジンー４，４″−〔心″〕ナフト 〔
１，２一ｂ〕ピラン〕−２，５−ジオン（ここで、Ａは
ε−メトキシナフトーα，β−であり、ＹはＯであり、
０はε−メトキシナフトーα，β−とα位で結合してい
る）、２″，３″ージヒトロースピロ〔イミダゾリジン
ー４，４−〔４″Ｈ〕ナフトー〔１，２−ｂ〕チオピラ
ン〕−２，５−ジオン（ここで、Ａはナフトーα，β−
であり、ＹはＳであり、Ｓはナフトーα，β−とα位で
結合している）、２″，３″ージヒトロースピロ〔イミ
ダゾリジンー４，４″−〔４″Ｈ〕ナフト 〔１，２−
ｂ〕ピラン〕−２，５−ジオン（ここで、Ａはナフトー
α，β−であり、ＹはＯであり、Ｏはナフトーα，β−
とα位て結合している）、６−クロルー４″Ｈ−２″，
３″ージヒトロースピロ〔イミダゾリジンー４，４″−
ナフト 〔１，２−ｂ〕ピランー２，５−ジオン（ここ
で、Ａはδ−クロルナフトーα，β−であり、ＹはＯで
あり、０はδ−クロルナフトーα，β−とα位で結合し
て。
本発明の化合物はアルドースの生体内での酵素による有
害な還元を抑制し、あるいは糖尿病の合併症、例えば、
白内障、神経症、網膜症及び腎臓病症を防止または軽減
する、糖尿病患者の治療に有効である。この治療は患者
に効果的な量の式て表わされる誘導体を投与することに
より達成される。本発明の新規多環式イミダゾリジンジ
オン誘導体は式で表わされる適当なケトン類から容易に
製造される。
例えば、上記のイミダゾリジンジオン誘導体Ｂは式で表
わされるその出発物質のケトンから製造される。
イミダゾリジンジオン誘導体を合成するためには、ケト
ン（式）をアルカリ金属シアン化物、例えばシアン化ナ
トリウムまたはシアン化カリウム、及び炭酸アンモニウ
ムと縮合させる。
反応は通常、反応体及び試薬の両者が互いに混和する反
応不活性極性有機溶媒の存在下で行なう。好ましい有機
溶媒には、ジオキサン及びテトラヒドロフランのような
環状エーテル、エチレングリコール及びトリメチレング
リコールのような低級アルキレングリコール、メタノー
ル、エタノール及びイソプロパノールのような水混和性
低級アルカノール及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド及びＮ，Ｎ−ジメチルア
セトアミドのようなＮ，Ｎ−ジ（低級アルキル）低級ア
ルカノアミドが包含されるが、これらに限定されない。
一般に、反応は約５０〜１５０℃、好ましくは約９０〜
１３０℃の温度で、温度により異なるが”約２時間から
約４日間行なう。反応に用いる反応体及び試薬の量は化
学量論的量で存在させることが少なくとも必要であるが
、最高の収率を得るためにはケトン出発物質に関してや
やモル過剰のアルカリ金属シアン化物及び炭酸アンモニ
ウム試薬を用いるのが好ましい。反応完了後、所望の生
成物は通常の技術を用いて容易に単離できる。例えば、
反応混合物は水で希釈し、得られた水溶液を室温へ戻し
、次いで酸性化することにより所望のスピロー多環式イ
ミダゾリジンジオン誘導体が得られる。式で表わされる
出発物質ケトン類は容易に入手できるか、またはこの分
野で公知の方法により製造できる。
典型的な製造方法は３−（１−または２ーナフトキシま
たはナフチルチオ）プロビオン酸または置換基が上で定
義したものである、ナフトキシまたはナフチルチオ化合
物のモノまたはジ置換体のフリーデルクラフツ閉環反応
により所望の４Ｈ−２，３−ジヒドロピランー４−オン
または４Ｈ−２，３−ジヒドロチオピランー４−オン環
を形成することからなる。上記の酸は適当なナフタレン
化合物をブチロラクトンと縮合させることにより、また
は適当なナフトールまたはチオナフトールをアクリロニ
トリルと塩基性条件下で反応させ、次いで得られた３−
（１または２ーナフトキシまたはナフチルチオノプロピ
オニトリルを加水分解することにより製造できる。例え
ば、５−クロルナフトー１−チオールをアクリロニトリ
ルと例えばベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシ
ドのような塩基の存在下で縮合させ、次いて酸または塩
基で加水分解することにより３一（５−クロルナフチル
ー１−チオ）プロピオン酸が製造される。次いでプロピ
オン酸部分を縮合させるポリリン酸のような試薬を用い
て上記酸にフリーデルクラフツ反応を行なうことにより
７ークロルー４Ｈ−２″，３−ジヒドロナフト〔２，１
一ｂ〕チオピランー４−オンが製造される。薬学的に適
当な金属塩は通常の方法により式１の化合物から容易に
製造できる。
スピロー多環式イミダゾリジンジオン誘導体を所望の薬
学的に適当な金属水酸化物または他の金属塩基の水溶液
で処理し、次いで得られた溶液を好ましくは減圧下で、
蒸発乾固させることにより塩が得られる。あるいは、ス
ピロー多環式イミダゾリジンジオン誘導体の低級アルカ
ノール溶液を所望の金属のアル．コキシドと混和し、次
いでアルコール溶媒を蒸発させてもよい。薬学的に適当
な金属水酸化物、塩基及びアルコキシドには式１て表わ
される酸性化合物と金属塩を形成し、かつ治療が必要な
患者に投与される投薬量で無毒であるカチオンを有する
！ものである。好適なりチオンにはカリウム、ナトリウ
ム、アンモニウム、カルシウム及びマグネシウムが含ま
れるが、これらに限定されない。本発明の新規なスピロ
ーイミダゾリジンジオン誘導体はアルドース還元酵素阻
害剤として有用で１あり、慢性糖尿病合併症、例えば白
内障、神経症、網膜症及び腎臓病症の予防的かつ治療的
処置においてそれ自体治療的価値がある。これら化合物
は治療の必要な患者に各種の通常の投与経路により、例
えは経口、静脈内、筋肉内、皮下、局所、眼及び腹腔内
投与される。一般に、これらの化合物は１日当り治療す
べき患者の体重Ｋｇ当り１〜２５０ｍ９の投薬量で投与
されるであろう。しかしながら、個々の投与量、処方及
び投与経路は各患者の独特な状態及び担当医の知見によ
り異なる。化合物は単独でもあるいは不活性固体希釈剤
、水溶液または各種の無毒の有機溶媒のような薬学的に
適当な担体物質と組合せて薬学的組成物としフて、例え
ばゼラチンカプセル剤、錠剤、粉末剤、ロゼンジ剤、シ
ロツプ剤、注射用溶液等のような投薬剤型で投与できる
。このような処方材料には水、エタノール、ゼラチン類
、乳糖、でんぷん、植物油、ワセリン、ガム類、グリコ
ール類、タル門ク、ベンジルアルコール類及び他の公知
の薬剤用担体が含まれる。所望ならば、これらの薬学的
処方は保存剤、湿潤剤、安定剤、滑剤、吸収剤、緩衝剤
及び等張剤のような助剤を含有していてもよい。本発明
のスピロー多環式イミダゾリジンジオンの慢性糖尿病合
併症を制御する能力は多数の標準的な生物学的かつ薬学
的試験により決定できる。
これらには（１）単離したアルドース還元酵素の酵素活
性を阻害する能力を測定すること、（２）ストレプトゾ
シンを投与した（すなわち、急性の糖尿病の）ラットの
坐骨神経中のソルビトール蓄積を低下または抑制する能
力を測定すること、（３）ストレプトゾシンを投与した
慢性の糖尿病のラットの坐骨神経及び水晶体中の、既に
高められたソルビトール含量を反転させる能力を測定す
ること、（４）急性ガラクトース血症のラットの水晶体
中のガラクチトール生成を防止または抑制する能力を測
定すること及び（５）慢性ガラクトース血症のラットに
おける白内障形成を遅らせ、水晶体混濁の程度を低下さ
せる能力を測定することが含まれる。本発明は数種のス
ピロー多環式イミダゾリジンジオン誘導体の製造及び上
記の試験（１）及び（２）におけるそれらの生物学的活
性により例示される。
しかしながら、本発明は示した特定の詳細に限定されな
い。一般的製造方法 下記の第１表に示した実施例のスピロー多環式イミダゾ
リジンジオン誘導体を上記の式で表わされる適当なケト
ンから以下の一般的製造方法を用いて合成した。
約１ダの出発物質ケトン、１／２〜３ｙのシアン化カリ
ウム、２〜１０ｇの炭酸アンモニウム、１０〜２５ｍＬ
のエタノール及びＯ〜２５ｍ１の水を１００〜１３０℃
て鋼鉄製圧力容器中１５〜７２ｆ！ｉ！ｆ間加熱した。
反応混合物を冷却し、ほぼ等容量のＮ水酸化カリウム水
溶液で希釈し、約４回エーテルで洗浄した。冷い水層を
１２Ｎ塩酸で中和し、中和した溶液を１００〜２００Ｔ
ｎ１ずつの酢酸エチルで４回抽出した。有機層を合せ、
飽和食塩水及ひ飽和炭酸水素水溶液で逆抽出した。有機
層を硫酸マグネシウム等の乾燥剤で乾燥させ、次いで沖
過し、溶媒を真空蒸発させ、残渣を適当な有機溶媒から
再結晶した。製造した実施例及びその特性データを第１
表に掲げた。アルドース還元酵素活性抑制 上記のように製造したスピロー多環式イミダゾリジンジ
オン誘導体の実施例をアルドース還元酵素の酵素活性を
低下または抑制するそれらの能力について、米国特許第
３，８１２，３８３号に記載された方法に従つて、かつ
Ｈａｙｎｌａｎｅｔａｌ．，ＪＯｕｍａｌＯｆＢｌＯｌ
ＯｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，鏝，８７７（１９６
５）の方法に基いて試験した。
用いた物質は子牛の水晶体から得た部分的に精製したア
ルドース還元酵素てあつた。薬剤は１０−４Ｍの濃度及
び所望によりよい低い濃度で試験し、結果を酵素活性の
抑制率（％）として表わした。この数字は２または３回
の試験の平均を表わす。
ソルビトール蓄積の抑制 上記のように製造したスピロー多環式イミダゾリジンジ
オン誘導体の実施例をストレプトゾトシンを投与した（
すなわち糖尿病の）ラットの坐骨神経におけるソルビト
ール蓄積を低下または抑制するそれらの能力について米
国特許第３，８２１，３８３号に実質的に記載された方
法により試験した。
本実験では坐骨神経中のソルビトール蓄積量は糖尿病の
誘発２詩間後に測定した。化合物はストレプトゾトシン
の投与の後４、８及び２＄ｆ間目に所定の投与量で経口
投与した。この方法により得られた結果を、化合物を投
与しなかつた症例（すなわち、ソルビトール含量が通常
約５０〜１００ｒｒ１Ｍ／ｙ一組織から２７時間の試験
期間中に４００ｒＩ１Ｍ／ｙ一組織という程高い値まで
上昇する、未処置の動物）と比較して試験化合物により
与えられた抑制率（％）として表わした。※ 実施例５
を５．０ｍ９／Ｋ９て試験したところ関％の抑制を示し
た。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式で表わされるスピロー多環式イミダゾリジン
    ジオン誘導体はまたはその薬学的に適当な金属塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるナフト−α、β−、またはメトキシ、クロ
    ルもしくはブロムから選択される１または２個の同一の
    置換基を有していてもよい置換ナフト−α、β−であり
    、ＹはＳ、ＳＯ、ＳＯ＿２またはＯである。 ）２ Ａがナフト−α、β−であり、ＹがＳまたはＯで
    ある特許請求の範囲第１項記載のスピロー多環式イミダ
    ゾリジンジオン誘導体。３ Ａがナフト−α、β−であ
    り、ＹがＳであり、Ｓはナフト−α、β−環とβ位で結
    合している特許請求の範囲第１項記載のスピロー多環式
    イミダゾリジンジオン誘導体。 ４ Ａがナフト−α、β−であり、ＹがＳであり、Ｓは
    ナフト−α、β−とα位で結合している特許請求の範囲
    第１項記載のスピロー多環式イミダゾリジンジオン誘導
    体。 ５ Ａがナフト−α、β−であり、ＹがＯであり、Ｏは
    ナフト−α、β−環とα位で結合している特許請求の範
    囲第１項記載のスピロー多環式イミダゾリジンジオン誘
    導体。 ６ Ａがε−メトキシナフト−α、β−であり、ＹがＯ
    であり、Ｏはε−メトキシナフト−α、β−とα位で結
    合している特許請求の範囲第１項記載のスピロー多環式
    イミダゾリジンジオン誘導体。 ７ Ａがδ−クロルナフト−α、β−であり、ＹがＯで
    あり、Ｏはδ−クロルナフト−α、β−とα位で結合し
    ている特許請求の範囲第１項記載のスピロー多環式イミ
    ダゾリジンジオン誘導体。
JP54147592A 1978-11-16 1979-11-14 スピロ−多環式イミダゾリジンジオン誘導体 Expired JPS6052157B2 (ja)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
US961335 1978-11-16
US05/961,335 US4181728A (en) 1978-11-16 1978-11-16 Spiro-polycyclicimidazolidinedione derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS5589268A JPS5589268A (en) 1980-07-05
JPS6052157B2 true JPS6052157B2 (ja) 1985-11-18

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ID=25504341

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Application Number Title Priority Date Filing Date
JP54147592A Expired JPS6052157B2 (ja) 1978-11-16 1979-11-14 スピロ−多環式イミダゾリジンジオン誘導体
JP59222857A Granted JPS60120870A (ja) 1978-11-16 1984-10-23 スピロ−多環式イミダゾリジンジオン誘導体

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Application Number Title Priority Date Filing Date
JP59222857A Granted JPS60120870A (ja) 1978-11-16 1984-10-23 スピロ−多環式イミダゾリジンジオン誘導体

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JP (2) JPS6052157B2 (ja)
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CH (1) CH642358A5 (ja)
DE (1) DE2946037A1 (ja)
DK (1) DK484479A (ja)
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