JP2003113121A - 歯周病治療用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】投与操作が簡便で、投与後適度な固化力を有
し、かつ長期にわたって優れた溶出性及び滞留性を有す
る歯周病治療用組成物を提供すること。 【解決手段】ポリコハク酸イミドと、乳酸又はグリコー
ル酸を少なくとも用いて得られる共重合体と、可溶化剤
及び薬効剤を含有してなる歯周病治療用組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、歯周病治療用組成
物に関する。

【０００２】

【従来の技術】歯周病治療のために歯周ポケット内に抗
生物質を投与して治療を行うためのデバイスとして、例
えば、米国特許第４７６４３７７号公報で開示されてい
るファイバー上の固形製剤や、米国特許第５１４３９３
４号公報、国際公開第９２／００７１８号パンフレット
等で開示されている生分解性ポリマーを用いた半固形製
剤が挙げられるが、歯周病治療の現場を考慮すると、
１）操作性が良いこと、２）投与に時間がかからないこ
と等の点から半固形製剤が適していると考えられる。し
かしながら、半固形製剤であっても投与後の固化が非常
に早いと、ポケット内で固化した製剤を注入容器に付着
しないようにする手技上の工夫が必要とされる。そこ
で、優れた溶出性及び滞留性を有し、かつ投与時に適度
に固化する歯周病治療用組成物の開発が要望されてい
る。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、投与
操作が簡便で、投与後適度な固化力を有し、かつ長期に
わたって優れた溶出性及び滞留性を有する歯周病治療用
組成物を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、ポリコハク酸
イミドと、乳酸又はグリコール酸を少なくとも用いて得
られる共重合体（以下、単に「乳酸又はグリコール酸の
共重合体」と略す）と、可溶化剤及び薬効剤を含有して
なる歯周病治療用組成物に関する。

【０００５】

【発明の実施の形態】ポリコハク酸イミドと、乳酸又は
グリコール酸の共重合体と、可溶化剤及び薬効剤を含有
した本発明の歯周病治療用組成物は、特に、ポリコハク
酸イミドと乳酸又はグリコール酸の共重合体とが併用さ
れている点に特徴を有する。

【０００６】ポリコハク酸イミドは、式（Ｉ）：

【０００７】

【化１】

【０００８】で表される繰り返し単位からなり、高度な
安全性と、速やかな生分解能を有する物質であり、乳酸
又はグリコール酸の共重合体を併用することにより、製
剤自体に適度な保形性を付与すると共に、薬効剤の放出
性の改善を行い、更に本発明の治療用組成物に求められ
る投与後の固化力についても、好適な性質を示す。

【０００９】ポリコハク酸イミドは、特開平１１−００
１５５８号公報、特開平１１−１５８２６６号公報、特
開平１１−１５８２６７号公報等に記載の方法により得
ることができる。

【００１０】ポリコハク酸イミドの重量平均分子量は、
薬効剤の溶出性や固化力の観点から、２０，０００〜６
０，０００が好ましく、２５，０００〜５０，０００が
より好ましい。

【００１１】乳酸又はグリコール酸の共重合体として
は、乳酸／グリコール酸共重合体、乳酸／ポリエチレン
グリコール共重合体、乳酸／カプロラクトン共重合体、
乳酸／トリメチレンカーボネート共重合体、グリコール
酸／ポリエチレングリコール共重合体、グリコール酸／
カプロラクトン共重合体、グリコール酸／トリメチレン
カーボネート等が挙げられ、１種の共重合体を用いても
よく、また２種以上の共重合体の混合物であってもよ
い。

【００１２】共重合体における乳酸又はグリコール酸の
各量は、１０〜９０モル％が好ましく、３０〜６０モル
％がより好ましい。

【００１３】乳酸又はグリコール酸の共重合体の重量平
均分子量は、粘度付与及び薬効剤の放出性の観点から、
３，０００〜５０，０００が好ましく、５，０００〜１
５，０００がより好ましい。

【００１４】なお、ポリコハク酸イミド／乳酸又はグリ
コール酸の共重合体（重量比）は、０．２〜２．０が好
ましく、０．４〜１．７がより好ましい。

【００１５】ポリコハク酸イミドと乳酸又はグリコール
酸の共重合体との総含有量は、本発明の組成物中、有効
な薬効剤量を保持する観点から５．０重量％以上が好ま
しく、製剤の固化の観点から６０重量％以下が好ましい
ことから、５．０〜６０重量％が好ましく、８〜４０重
量％がより好ましい。

【００１６】可溶化剤としては、トリアセチン、Ｎ−メ
チル−２−ピロリドン、クエン酸トリエチル及び炭酸プ
ロピレンが挙げられ、これらに中では、クエン酸トリエ
チル及びＮ−メチル−２−ピロリドンがより好ましい。
可溶化剤は単独成分のみで構成されていても良く、２種
以上の成分の混合物であってもよい。

【００１７】可溶化剤の含有量は、本発明の組成物中、
５．０〜７０重量％が好ましく、２５〜６０重量％がよ
り好ましい。

【００１８】薬効剤は、歯周病において細菌の感染を防
ぐもの、炎症の程度を軽減するもの、歯周組織の再生に
対して有効に作用し、医学的に許容されるものであれば
特に限定されない。例えば、抗生物質、抗菌剤、抗真菌
剤、抗炎症剤、成長因子等が挙げられる。

【００１９】より具体的な抗生物質としては、テトラサ
イクリン系抗生物質やマクロライド系抗生物質が挙げら
れ、例えば塩酸ミノサイクリン、テトラサイクリン、ド
キシサイクリン、エリスロマイシン、クラリスロマイシ
ン、ロキシスロマイシン、アジスロマイシン等が挙げら
れる。

【００２０】抗菌剤としては、塩化セチルピリジニウム
等の４級アンモニウム塩、クロルヘキシジン等のビスグ
アニド類、スパルフロキサシン、レボフロキサシン等の
フルオロキノロン系抗菌剤、トリクロサン等が挙げられ
る。

【００２１】抗真菌剤としては、硝酸ミコナゾール、フ
ルコナゾール、フルシトシン、イトラコナゾール等が挙
げられる。

【００２２】抗炎症剤としては、イブプロフェン、フル
ルビプロフェン、アスピリン、インドメタシン、デキサ
メタゾン、ヒドロコルチゾン等が挙げられる。

【００２３】成長因子としては、血小板由来成長因子、
上皮増殖因子、ファイブロブラスト成長因子等が挙げら
れる。

【００２４】薬効剤は単独成分のみで構成されていても
良く、２種以上の成分の混合物であってもよい。

【００２５】薬効剤の含有量は、所望の効果が発揮でき
る程度であれば特に限定されないが、本発明の組成物
中、０．１〜２０重量％が好ましく、０．５〜８重量％
がより好ましい。ただし、成長因子の含有量は、薬効剤
総量の１／１０程度が好ましい。いずれの場合も有効性
の観点から下限値以上含有されることが好ましく、ま
た、上限値以上含有していてもよい。

【００２６】本発明の歯周病治療用組成物には、さらに
抗腫瘍剤、麻酔剤、ワクチン、ホルモン剤等が適宜含有
されていてもよい。

【００２７】本発明の歯周病治療用組成物の調製方法は
特に限定されないが、例えば、可溶化剤に、ポリコハク
酸イミドと乳酸又はグリコール酸の共重合体を溶解し、
更に薬効剤を溶解あるいは懸濁させることにより得られ
る。このようにして得られる本発明の歯周病治療用組成
物は、歯科用シリンジから患部に注入するのに適した粘
度を保有する。

【００２８】本発明の歯周病治療用組成物は、投与する
前は軟膏状であるのが好ましく、その場合の粘度は、１
〜４０Ｐａ・ｓが好ましく、２〜２０Ｐａ・ｓがより好
ましい。

【００２９】本発明の歯周病治療用組成物は、投与後
に、唾液、歯肉溝滲出液等の水分と接触して初めて可溶
化剤が水分中に拡散し、組成物中に含まれる共重合体が
析出することにより固形剤としての機能を発揮する。

【００３０】本発明の歯周病治療用組成物は、例えば、
歯科用シリンジを用いて歯周ポケットに注入して、使用
することができる。歯周ポケットへの注入量は、歯周ポ
ケットを充満させる量、通常３０〜５０ｍｇ程度である
ことが好ましい。即ち、本発明により本発明の組成物を
用いる歯周病の治療方法が提供される。

【００３１】

【実施例】以下に示す原料を用い、可溶化剤に、ポリコ
ハク酸イミドと乳酸又はグリコール酸の共重合体を溶解
し、更に薬効剤を溶解あるいは懸濁させて、歯周病治療
用組成物を得た。

【００３２】 実施例１ ポリコハク酸イミド １５重量部 （重量平均分子量：４０，０００） グリコール酸／カプロラクトン共重合体 ２０重量部 （重量平均分子量：１３，０００、グリコール酸含有量：５５モル％） 可溶化剤〔Ｎ−メチル−２−ピロリドン〕 ５８重量部 薬効剤〔塩酸ミノサイクリン〕 ７重量部

【００３３】 実施例２ ポリコハク酸イミド ２５重量部 （重量平均分子量：４０，０００） 乳酸／ポリエチレングリコール共重合体 １５重量部 （重量平均分子量：１０，０００、乳酸含有量：７０モル％） 可溶化剤〔Ｎ−メチル−２−ピロリドン〕 ３０重量部 可溶化剤〔クエン酸トリエチル〕 ２３重量部 薬効剤〔塩酸ミノサイクリン〕 ７重量部

【００３４】 実施例３ ポリコハク酸イミド ２５重量部 （重量平均分子量：４０，０００） 乳酸／ポリエチレングリコール共重合体 １５重量部 （重量平均分子量：１０，０００、乳酸含有量：７０モル％） 可溶化剤〔Ｎ−メチル−２−ピロリドン〕 ３０重量部 可溶化剤〔クエン酸トリエチル〕 ２３重量部 薬効剤〔ロキシスロマイシン〕 ７重量部

【００３５】 実施例４ ポリコハク酸イミド １０重量部 （重量平均分子量：５０，０００） 乳酸／カプロラクトン共重合体 ２５重量部 （重量平均分子量：１０，０００、乳酸含有量：５５モル％） 可溶化剤〔クエン酸トリエチル〕 ６０重量部 薬効剤〔ドキシサイクリン〕 ５重量部

【００３６】 実施例５ ポリコハク酸イミド １５重量部 （重量平均分子量：３０，０００） グリコール酸／トリメチレンカーボネート共重合体 （重量平均分子量：１０，０００、グリコール酸含有量：５５モル％） ２５重量部 可溶化剤〔Ｎ−メチル−２−ピロリドン〕 ３０重量部 可溶化剤〔クエン酸トリエチル〕 ２３重量部 薬効剤〔ロキシスロマイシン〕 ７重量部

【００３７】 実施例６ ポリコハク酸イミド １０重量部 （重量平均分子量：４０，０００） 乳酸／グリコール酸共重合体 １２．５重量部 （重量平均分子量：１０，０００） 乳酸／ポリエチレングリコール共重合体 １２．５重量部 （重量平均分子量：１０，０００、乳酸含有量：７５モル％） 可溶化剤〔Ｎ−メチル−２−ピロリドン〕 ５７重量部 薬効剤〔塩酸ミノサイクリン〕 ８重量部

【００３８】 比較例１ ポリ乳酸 ３０重量部 （重量平均分子量：１０，０００） 可溶化剤〔Ｎ−メチル−２−ピロリドン〕 ６３重量部 薬効剤〔塩酸ミノサイクリン〕 ７重量部

【００３９】 比較例２ ポリコハク酸イミド ３０重量部 （重量平均分子量：４０，０００） 可溶化剤〔Ｎ−メチル−２−ピロリドン〕 ６３重量部 薬効剤〔塩酸ミノサイクリン〕 ７重量部

【００４０】試験例１ 市販されている歯周病治療用軟膏をこれまでに犬歯周ポ
ケットに投与した経験のある３名が、それぞれ３回ず
つ、リガチャーモデルにより作成した犬歯周ポケット
に、実施例１、２及び比較例１、２で得られた歯周病治
療用組成物約３０ｍｇを投与した。投与後のポケット内
への治療用組成物の残存性を確認することにより、操作
性について評価した。投与後、ポケット内に治療用組成
物が残存した回数を表１に示す。

【００４１】

【表１】

【００４２】実施例１、２では、投与後も問題なく歯周
ポケット内に固化した治療用組成物が残存している。し
かしながら、比較例１では、注入容器に固化した治療用
組成物が付着するため、歯周ポケット内に治療用組成物
を残存させることが困難である。比較例２では、治療用
組成物自体の保形性が低く、残存していても、その量は
実施例１及び２と比較すると少ない。

【００４３】試験例２ 実施例１、２及び比較例２で得られた歯周病治療用組成
物約０．１ｇを透析チューブ（三光純薬（株）製、分画
分子量：１２０００〜１４０００）に入れ、１００ｍｌ
のリン酸緩衝液に対して、３７℃で１６８時間透析し、
透析外液中の塩酸ミノサイクリンの量を測定した。測定
は透析開始から、４８、１２０、１６８時間後に行い、
２４時間あたりの溶出量として示した。結果を表２に示
す。

【００４４】

【表２】

【００４５】表２によれば、実施例１及び２は、比較例
２と比べて、治療上十分な薬効剤の溶出性を保持してい
ることが分かる。ポリコハク酸イミドを単独で使用した
比較例２では、特に１２０時間後及び１６８時間後にお
ける溶出量が明らかに低下しており、望ましい製剤設計
とは言えない。よって、ポリコハク酸イミドと、乳酸又
はグリコール酸の少なくとも１つを用いて得られる共重
合体との組み合わせにより得られる組成物は優れた溶出
特性を有し、治療に対して非常に有効であることが明ら
かである。

【００４６】

【発明の効果】本発明により、投与操作が簡便で、投与
後適度な固化力を有し、かつ長期にわたって優れた溶出
性及び滞留性を有する歯周病治療用組成物を提供するこ
とができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 松浦 昌宏 大阪府高槻市赤大路町41−１−312 Ｆターム(参考） 4C076 AA09 BB22 EE20 FF68 4C084 AA17 MA05 MA27 MA57 NA10 ZA671

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ポリコハク酸イミドと、乳酸又はグリコ
   ール酸を少なくとも用いて得られる共重合体と、可溶化
   剤及び薬効剤を含有してなる歯周病治療用組成物。
2. 【請求項２】 ポリコハク酸イミド及び該共重合体の総
   含有量が５．０〜６０重量％、可溶化剤の含有量が５．
   ０〜７０重量％、薬効剤の含有量が０．１〜２０重量％
   である請求項１記載の組成物。
3. 【請求項３】 該共重合体が、乳酸／グリコール酸共重
   合体、乳酸／ポリエチレングリコール共重合体、乳酸／
   カプロラクトン共重合体、乳酸／トリメチレンカーボネ
   ート共重合体、グリコール酸／ポリエチレングリコール
   共重合体、グリコール酸／カプロラクトン共重合体及び
   グリコール酸／トリメチレンカーボネートからなる群よ
   り選択された少なくとも１種である請求項１又は２記載
   の組成物。
4. 【請求項４】 可溶化剤が、トリアセチン、Ｎ−メチル
   −２−ピロリドン、クエン酸トリエチル及び炭酸プロピ
   レンからなる群より選択された少なくとも１種である請
   求項１〜３いずれか記載の組成物。
5. 【請求項５】 薬効剤が、抗生物質、抗菌剤、抗真菌
   剤、抗炎症剤及び成長因子からなる群より選択された少
   なくとも１種である請求項１〜４いずれか記載の組成
   物。
6. 【請求項６】 薬効剤が、テトラサイクリン系抗生物
   質、マクロライド系抗生物質及びフルオロキノロン系抗
   菌剤からなる群より選択された少なくとも１種である請
   求項１〜４いずれか記載の組成物。