PT1484033E

PT1484033E - Composições poliméricas líquidas para libertação controlada de substâncias bioactivas

Info

Publication number: PT1484033E
Application number: PT04076699T
Authority: PT
Inventors: Rey T Chern; Joel R Zingerman
Original assignee: Merck Sharp & Dohme
Priority date: 1998-03-19
Filing date: 1999-03-18
Publication date: 2011-04-21
Also published as: ATE499069T1; UA53788C2; GB9815801D0; YU54100A; JP4829405B2; JP2002506797A; GEP20033012B; DK1484033T3; SI1484033T1; RS49840B; DE69943225D1

Description

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DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÕES POLIMÉRICAS LÍQUIDAS PARA LIBERTAÇÃO CONTROLADA DE SUBSTÂNCIAS BIOACTIVAS"

DOMÍNIO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a composições poliméricas líquidas para libertação controlada de uma substância bioactiva, isto é, uma substância bioactiva hidrofóbica, tal como uma composição polimérica líquida que pode formar um líquido encapsulado em película, por exemplo, in situ e/ou que pode atingir uma libertação sustentada a longo prazo num doente ou hospedeiro (por exemplo animal ou humano) tal como perfis plasmáticos com elevada eficácia (superior a 70 %, tal como pelo menos 80%, de preferência pelo menos 90%, por exemplo cerca de 100% de eficácia durante mais de 12 meses e/ou níveis plasmáticos sustentados durante pelo menos 50 ou cerca de 60 dias ou pelo menos cerca de dois meses ou pelo menos cerca de oito semanas, por exemplo pelo menos 90 dias ou cerca de três meses ou cerca de 12 meses ou pelo menos 120 dias ou cerca de quatro meses ou cerca de 16 semanas ou pelo menos 150 dias ou cerca de cinco meses ou cerca de 20 semanas ou mesmo mais tempo, por exemplo até um ano ou mais, por exemplo entre 1 a 12 meses. A presente invenção refere-se ainda a uma composição polimérica líquida constituída essencialmente por (1) 1-10% p/v de substância bioactiva (isto é, substância bioactiva hidrofóbica que é eprinomectina); (2) 1-10% p/v de 2 "polímero" biologicamente aceitável (isto é "copolímero" de um polímero polimerizado por pelo menos dois comonómeros) (isto é copolímero poli(lactídeo-glicólido) em que a proporção em peso do polímero para a substância bioactiva pode ser 1:1 ou inferior, por exemplo 0,3:1 a 1:1 e [3] Uma mistura de solventes hidrófilos e lipófilos, em que a proporção em volume dos solventes hidrófilos e lipófilos se situa entre 80:20 e 5:45, por exemplo 80:20 a 10:90 ou 5:95, solventes hidrófilos e lipófilos, por exemplo, 65:35 a 35:65 e/ou em que o solvente imiscível em água ou lipófilo se encontra presente numa quantidade de pelo menos 16,5% em peso (por exemplo incluindo uma quantidade de cerca de 16.;465% em peso) tal como pelo menos 16,5% a 45% em peso, por exemplo pelo menos 16,5% a 30% em peso (por exemplo e pelo menos cerca de 29% em peso) ou pelo menos maior que 40% em peso (por exemplo e pelo menos cerca de 42-45% em peso) por exemplo composições em que há menos de 10% do polímero ela 10% da substância activa bioactiva ou cerca de menos de 7% (por exemplo 6,7%) ou 5% ou menos de polímero com um teor de substância bioactiva inferior ou igual a cerca de 10% ou 5%. A presente invenção refere-se ainda a uma composição polimérica líquida que consiste essencialmente nos precedentes, em que a composição polimérica líquida é capaz de formar líquido encapsulado em película, por exemplo in situ e/ou com libertação sustentada a longo prazo, em que o termo "que consiste essencialmente em" é utilizado no sentido que lhe é atribuído em documentos de patente, e o termo é exclusivo de ingredientes que podem impedir a capacidade da composição em formar um líquido encapsulado em película. 3 A presente invenção refere-se ainda a métodos de preparação e descreve a utilização destas composições. Por exemplo, um método de preparação destas composições, compreendendo a mistura dos ingredientes anteriormente mencionados, por exemplo, de preferência dissolvendo tanto o polímero como a substância bioactiva (em oposição a ter a substância bioactiva em suspensão, encapsulamento ou em sólido, o que, embora não necessariamente excluído pela invenção, pode ser menos preferível que a dissolução). Ou, método para utilização destas composições compreendendo a administração a um doente ou hospedeiro (animal, por exemplo mamífero tal como um animal domesticado, por exemplo animal de companhia ou gado ou ser humano) da composição da invenção.

Esta e outras áreas a que a invenção se refere serão evidentes a partir do texto seguinte. Vários documentos são citados no texto subsequente sem constituir admissão de que qualquer um destes documentos são constituem técnica anterior relativamente à invenção.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Os polímeros biodegradáveis têm sido utilizados em formulações de libertação controlada parentérica de compostos bioactivos. Numa abordagem, o polimero é produzido em microesferas que podem ser injectadas por seringa e o composto bioactivo fica preso no interior das microesferas. Esta abordagem não tem demonstrado ser prática em parte devido à dificuldade no procedimento de produção de produtos estéreis e reproduzíveis e ao elevado custo da produção. Noutra abordagem, o polímero biodegradável e o material bioactivo são dissolvidos num 4 solvente biocompatível, miscível em água para proporcionar uma composição liquida. Quando a composição liquida é injectada no corpo, o solvente dissipa-se no ambiente aquoso envolvente e o polímero forma um depósito sólido a partir do qual é libertado o material bioactivo. 0 pedido de Patente Europeia 0537559 referente a composições poliméricas com um polímero termoplástico, agente modificador da velocidade, material bioactivo hidrossolúvel e solvente orgânico miscível em água. Com a exposição a um ambiente aquoso (por exemplo fluidos corporais) a composição líquida é capaz de formar uma matriz polimérica sólida, microporosa, biodegradável para libertação controlada de materiais bioactivos hidrossolúveis ou dispersáveis em água ao longo de cerca de quatro semanas. O polímero termoplástico pode ser, entre muitos enumerados, polilactídeo, poliglicólido, policaprolactona ou respectivos copolímeros e é utilizado numa concentração elevada (45 a 50%). O agente modificador da velocidade pode ser, entre muitos outros enumerados, triacetato de glicerol (triacetina), no entanto só é exemplificado o heptanoato de etilo e a quantidade do agente modificador da velocidade não é superior a 15%.

Efectivamente, relativamente à literatura de patente, é feita referência a:

PATENTES NORTE-AMERICANAS N° INVENTOR

Graham 4 150 108 4 329 332 4 331 652 4 333 919

Couvreur et al.

Ludwig et al.

Kleber et al. 5 4 389 330 Tice et al. 4 489 055 Couvreur et al. 4 526 938 Churchill et al. 4 530 840 Tice et al. 4 542 025 Tice et al. 4 563 489 Urist 4 675 189 Kent et al. 4 677 191 Tanaka et al. 4 683 288 Tanaka et al. 4 758 435 Schaaf 4 857 335 Bohm 4 931 287 Bae et al. 5 178 872 Ohtsubo et al. 5 252 701 Jarrett et al. 5 275 820 Chang 5 478 564 Wantier et al. 5 540 912 Roorda et al. 5 447 725 Damani et al. 5 599 852 Scopelianos et al 5 607 686 Totakura et al. 5 609 886 Wantier et al. 5 631 015 Bezwada et al. 5 654 010 Herbert et al. 5 700 485 Johnson et al. 6 5 702 5 711 5 733 4 938 5 077 5 278 5 278 5 288 5 324 5 324 5 340 5 368 5 401 5 419 5 427 5 487 5 599 5 632 5 643 5 660 5 686 5 702 5 707 5 717 717 Berde et al. 968 Tracy et al. 566 Lewis 763 Dunn et al. 049 Dunn et al. 201 Dunn et al. 202 Dunn et al. 496 Lewis 519 Dunn et al. 520 Dunn et al. 849 Dunn et al. 859 Dunn et al. 507 Lewis 910 Lewis 796 Lewis 897 Polson et al 552 Dunn et al. 727 Tipton et al 595 Lexis 849 Polson et al 092 Lewis et al. 716 Dunn et al. 647 Dunn et al. 030 Dunn et al. 7 7 5 725 491 5 733 950 5 736 152 5 744 153 5 759 563 5 780 044

Tipton et al.

Dunn et al.

Yewey et al.

Estes documentos tendem a apresentar composições que formam um sólido, gel ou massa coagulada, por exemplo uma quantidade significativa de polímero é contemplada nestes documentos relacionados com o pedido de Patente Europeia 0537559.

Também se faz referência a: Shah et al (J. Controlled Release. 1993, 27:139-147), relativamente a formulações de libertação controlada de compostos bioactivos contendo várias concentrações de copolímero ácido poli(láctico-coglicólico) (PLGA) dissolvido em veículos tais como triacetina; Lambert e Peck (J. Controlled Release, 1995, 33:189-195), um estudo para a libertação de proteína de uma solução PLGA a 20% em N-metilpirrolidona exposta a fluido aquoso; e Shivley et al (J. Controlled Release, 1995, 33:237-243), um estudo do parâmetro de solubilidade de copolímero poli(lactídeo-co-glicólido) numa variedade de solventes e a libertação in vivo de naltrexona a partir de dois implantes injectáveis (5% de naltrexona em PLGA 57% e N-metilpirrolidona 38% ou PLGA 35% e N-metilpirrolidona 60%) .

Mesmo assim existe uma necessidade de composições de libertação sustentada a longo prazo, bem como composições 8 poliméricas que podem formar líquidos revestidos ou encapsulados com película.

OBJECTOS E RESUMO DA INVENÇÃO

Em contraste com anteriores composições constatou-se surpreendentemente que uma composição polimérica contendo uma quantidade substancialmente maior de solvente imiscível em água ou lipófilo e substancialmente menor polímero do que o contemplado pela literatura resulta numa formulação que tem tendência a permanecer como um líquido revestido por película (encapsulado) em vez de formar um sólido, gel ou massa coagulada (incluindo sólidos "com poros", géis ou massas tal como na literatura). Aparentemente, a utilização ou quantidade de solvente lipófilo e a reduzida quantidade de polímero utilizado nas formulações poliméricas líquidas da invenção sejam contempladas na técnica anterior.

Assim, um objectivo da invenção pode ser qualquer um ou todos de entre: Apresentar uma composição polimérica líquida incluindo uma substância bioactiva, por exemplo, tal como uma composição que possui uma libertação sustentada a longo prazo e/ou formas de um liquido revestido por película ou encapsulado, bem como apresentar métodos de produção e/ou utilização desta composição. A presente invenção apresenta composições poliméricas líquidas de libertação controlada de uma substância bioactiva, isto é uma substância bioactiva hidrofóbica, tal como uma composição polimérica líquida que pode formar um líquido encapsulado em película, por exemplo in situ e/ou que pode atingir uma libertação sustentada a longo prazo num doente ou hospedeiro (por exemplo animal ou humano) tal como perfis plasmáticos com elevada eficácia (superior a 70 9 %, tal como pelo menos 80%, de preferência pelo menos 90%, por exemplo cerca de 100% de eficácia durante mais de 12 meses e/ou níveis plasmáticos sustentados durante pelo menos 50 ou cerca de 60 dias ou pelo menos cerca de dois meses ou pelo menos cerca de oito semanas, por exemplo pelo menos 90 dias ou cerca de três meses ou cerca de 12 semanas ou pelo menos 120 dias ou cerca de quatro meses ou cerca de 16 semanas ou pelo menos 150 dias ou cerca de cinco meses ou cerca de 20 semanas ou mesmo mais tempo, por exemplo até um ano ou mais, por exemplo entre 1 a 12 meses. A presente invenção apresenta ainda uma composição polimérica líquida constituída essencialmente em: (1) 1-10% p/v de substância bioactiva (isto é, substância bioactiva hidrofóbica que é eprinomectina); (2) 1-10% p/v de pelo menos um "polímero" biologicamente aceitável (isto é "copolímero" de um polímero polimerizado por pelo menos dois comonómeros) (isto é copolímero poli(lactídeo-glicólido) por exemplo em que a proporção em peso do polímero para a substância bioactiva pode ser 1:1 ou inferior, por exemplo 0,5:1 a 1:1 e (3) uma mistura de pelo menos um solvente hidrófilo e pelo menos um solvente lipófilo, por exemplo pelo menos um solvente hidrófilo biologicamente ou fisiologicamente ou do ponto de vista médico ou veterinário e solvente lipófilo biologicamente ou fisiologicamente ou do ponto de vista médico ou veterinário, em que a proporção em volume dos solventes hidrófilos e lipófilos (ou hidrofóbicos) se situa entre 80:20 e 5:95, por exemplo 80:20 a 10:90 ou 5:95, solventes hidrófilos e lipófilos, por exemplo, 65:35 a 35:65 e/ou em que o solvente imiscível em água ou lipófilo se encontra presente numa quantidade de pelo menos 16,5% em peso (por 10 exemplo incluindo uma quantidade de cerca de 16.465% em peso) tal como pelo menos 16,5% a 45% em peso, por exemplo pelo menos 16,5% a 30% em peso (por exemplo e pelo menos cerca de 29% em peso) ou pelo menos maior que 40% em peso (por exemplo e pelo menos cerca de 42-45% em peso) por exemplo composições em que há menos de 10% do polímero e 1 a 10% da substância activa bioactiva ou cerca de menos de 7% (por exemplo 6,7%) ou 5% ou menos de polímero com um teor de substância bioactiva inferior ou igual a cerca de 10% ou 5% A presente invenção refere-se ainda a uma composição polimérica líquida que consiste essencialmente nos precedentes, em que a composição polimérica líquida é capaz de formar líquido encapsulado em película, por exemplo in situ e/ou com libertação sustentada a longo prazo, em que o termo "que consiste essencialmente em" é utilizado no sentido que lhe é atribuído em documentos de patente, e o termo é exclusivo de ingredientes que podem impedir a capacidade da composição em formar um líquido encapsulado em película. Assim, por exemplo, um agente que teria tendência a fazer com que a composição, por exemplo, in situ possuísse uma ou várias propriedades contrárias, por exemplo um agente que teria tendência a fazer com que a composição solidifique, tal como um agente de cura ou formar poros, poderá não ser desejável nalgumas formas de realização. A presente invenção apresenta ainda a métodos de preparação e utilização destas composições. Por exemplo, um método de preparação destas composições, compreendendo a mistura dos ingredientes anteriormente mencionados, por exemplo, de preferência dissolvendo tanto o polímero como a 11 substância bioactiva (em oposição a ter a substância bioactiva em suspensão, encapsulamento ou em sólido, o que, embora não necessariamente excluído pela invenção, pode ser menos preferível que a dissolução). Ou, método para utilização destas composições compreendendo a administração a um doente ou hospedeiro (animal, por exemplo mamífero tal como um animal domesticado, por exemplo animal de companhia ou gado ou ser humano) da composição da invenção. A presente invenção refere-se ainda a métodos que consistem essencialmente em pelo menos uma fase de preparação ou utilização destas composições, em que a composição polimérica líquida é capaz de formar líquido encapsulado em película, por exemplo in situ e/ou com libertação sustentada a longo prazo, em que o termo "que consiste essencialmente em" é utilizado no sentido que lhe é atribuído em documentos de patente, e o termo é exclusivo de ingredientes que podem impedir a capacidade da composição em formar um líquido encapsulado em película. Assim, por exemplo, uma fase que teria tendência a fazer com que a composição, por exemplo, in situ possuísse uma ou várias propriedades contrárias, por exemplo adição de um agente que teria tendência a fazer com que a composição solidifique, tal como um agente de cura ou formar poros, poderá não ser desejável nalgumas formas de realização.

Assim, a invenção apresenta um implante líquido revestido ou encapsulado em película in situ, capaz de funcionar como sistema de administração de fármacos, medicamentos e outros agentes biologicamente activos em tecidos adjacentes ou distantes do sítio do implante. 0 agente biologicamente activo encontra-se preferencialmente incorporado no líquido revestido ou encapsulado em película 12 e é posteriormente libertado para os fluidos de tecidos envolventes e para os tecidos ou órgãos do corpo pertinentes. A composição pode ser administrada no sítio do implante mediante qualquer método adequado de aplicação de um líquido, como por exemplo, por meio de uma seringa, agulha, cânula, cateter, aplicador sob pressão e semelhantes. 0 agente biologicamente activo é

Assim, um objectivo da invenção pode consistir em apresentar a aplicação de pelo menos um ingrediente activo, independentemente de esse ingrediente ser insolúvel ou imiscível em água, mas a invenção é especialmente aplicável a substâncias hidrofóbicas biologicamente activas. 0 polímero biologicamente aceitável possui uma ou várias das seguintes características: Ser bioerodível devido à acção celular, biodegradável por acção de componentes fluidos corporais não vivos, amolecer quando exposto ao calor mas regressar ao seu estado original quando arrefecido e ser capaz de dissolver substancialmente ou dispersas num veículo ou solvente miscível em água para formar uma solução ou dispersão. Em caso de contacto com um fluido aquoso e o polímero são capazes de auxiliar a formação do líquido revestido ou encapsulado em película. A constituição do copolímero poli(lactídeo-co-glicólido) ("plaga") pode ser idêntica à respectiva utilização nos exemplos seguintes ou nos documentos citados.

Os solventes podem ser quaisquer solventes hidrofóbicos e miscíveis em água biologicamente ou fisiologicamente ou do ponto de vista médico ou veterinário tais como os identificados nos documentos presentemente citados. 13 0 solvente hidrófilo pode ser seleccionado de entre propilenoglicol, PEG, poliglicóis tal como polietilenoglicol 200, polietilenoglicol 300 e polietilenoglicol 400, éter di(etilenoglicol)etílico (Transcutol), isopropilidenoglicerol (Solketal), isosorbeto de dimetilo (Arlasolve DMI), carbonato de propileno, glicerol, glicofural, pirrolidonas tal como N-metil pirrolidona e 2-pirrolidona, isopropilidenoglicerol, éter di(propileneglicol) metílico e respectivas misturas. Outros solventes podem também ser úteis como solvente hidrófilo. Por exemplo, o solvente hidrófilo pode ser alcanol C2 a Cs (por exemplo, etanol, propanol, butanol), acetona, ésteres alquílicos tais como acetato de metilo, lactato de etilo, alquilcetonas tal como metiletilcetona, dialquilamidas tal como dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dimetilsulfona, tetra-hidrofurano, alquilamidas cíclicas, tal como caprolactama, decilmetilsulfóxido, ácido oleico, carbonato de propileno, amidas aromáticas tal como N,N-dietil-m-toluamida e l-dodecilazaciclo-heptan-2-ona. O solvente hidrófilo pode ser uma mistura de solventes. O solvente lipófilo ou não miscível em água ou hidrofóbico pode ser seleccionado de entre citrato de trietilo, Miglyol 812, Miglyol 840, Crodamol GTCC, triacetina ou benzoato de benzilo; e podem ser utilizados solventes lipófilos adicionais por exemplo agentes modificadores da velocidade hidrofóbicos ou plastificantes tais como ácidos gordos, triglicéridos, triésters de glicerol, óleos tal como óleo de rícino, óleo de soja ou outros óleos vegetais ou derivados tal como óleos vegetais epoxidados ou hidrogenados tal como óleo de soja epoxidado ou óleo de rícino epoxidado, esteróis, alcanóis superiores 14 (por exemplo, Ce ou superior), glicerina e semelhantes. 0 solvente lipófilo pode ser uma mistura de solventes.

Outros solventes podem incluir: Éteres glicólicos tal como éter monometílico de propilenoglicol, éter monometílico de dipropilenoglicol e éer etílico de dietilenoglicol, acetato de éter di(etilenoglicol)etílico, éter di(propilenoglicol)metílico (Dowanol DPM), acetato de éter di(propilenoglicol)metílicoglicerol formal, glicofurol, miristato de isopropilo, N,N-dimetilacetamida, PEG 300, propilenoglicol e solventes polares apróticos, tal como DMSO. (ver, por exemplo o exemplo em que, por exemplo, 0,25 75/25 PLGA foi dissolvido em glicerol formal para proporcionar uma solução de 2,5 ml num balão separado 75/25 PLGA foi dissolvido em triacetina para proporcionar uma solução de 2,5 ml, as duas soluções foram misturadas e adicionadas a um balão que continha 0,50 g do ingrediente activo, o qual foi dissolvido nas soluções de PLGA misturadas, a quantidade de triacetina presente na formulação sendo cerca de 42% em peso, outras formulações contêm apenas 6,7% a e 5% teor de PLGA com o teor do fármaco a 10% ou 5%).

Quando implantado, isto é com o seccionamento, a formulação líquida da invenção forma o que aparenta ser, a partir de um exame por alto do hospedeiro ou doente no qual a formulação foi implantada, um "depósito semi-sólido" com uma pele feita de polímero. O depósito, contudo, sem desejar limitar a qualquer teoria particular, não é necessariamente sólida ou semi-sólida (da forma como este termo pode ser normalmente entendido) mas é antes um 15 líquido revestido ou encapsulado (auxiliando o polímero na formação da pele). Com o tempo, o depósito perde o veículo(s) (ocorre degradação do(s) solvente(s) e do polímero).

Enquanto existe difusão através da película (tipicamente de cor esbranquiçada nas realizações preferidas) acredita-se que não existam poros no depósito e é provável que a formulação polimérica líquida não forme um sólido in situ ou uma massa coagulada ou uma massa gelatinosa. Estas ideias baseiam-se no facto de a quantidade de polímero da formulação da invenção ser substancialmente menos do que a utilizada na técnica anterior, a quantidade de solvente imiscível em água ou lipófilo presente na formulação da invenção é substancialmente superior a qualquer "agente modificador da velocidade" e à medida que o ingrediente activo difunde através da película (uma película muito fina, normalmente esbranquiçada em formas de realização preferida) o polímero sofre uma biodegradação. A formulação da invenção está bem adaptada para a administração de ingredientes activos lipófilos (hidrofóbicos).

Estas e outras formas de realização são apresentadas ou são evidentes e encontram-se englobadas pela Descrição Detalhada seguinte.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A Descrição Detalhada seguinte, apresentada a titulo de exemplo, pode ser analisada em conjunto com as figuras anexas, presentemente incorporadas a titulo de referência, nas quais: 16 A figura 1 descreve os níveis plasmáticos de 6-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-sulfurpentafluorofenil)-4-(trifluorometiltio)-pirazolo em cães tratados com a formulação do exemplo de referência 1; A figura 2 descreve os níveis plasmáticos de ivermectina em gado tratado com três das formulações de ivermectina do exemplo de referência 2 e A figura 3 descreve os níveis plasmáticos de eprinomectina em suínos tratados com as formulações do exemplo 1.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA A presente invenção apresenta composições poliméricas líquidas para administração de substância(s) bioactivas. A presente invenção apresenta composições poliméricas líquidas para libertação controlada de uma substância bioactiva, isto é, uma substância bioactiva hidrofóbica, tal como uma composição polimérica líquida que pode formar um líquido encapsulado em película, por exemplo, in situ e/ou que pode atingir uma libertação sustentada a longo prazo num doente ou hospedeiro (por exemplo animal ou humano) tal como perfis plasmáticos com elevada eficácia (superior a 70 %, tal como pelo menos 80%, de preferência pelo menos 90%, por exemplo cerca de 100% de eficácia durante mais de 12 meses e/ou níveis plasmáticos sustentados durante pelo menos 50 ou cerca de 60 dias ou pelo menos cerca de dois meses ou pelo menos cerca de oiro semanas, por exemplo pelo menos 90 dias ou cerca de três meses ou cerca de 12 semanas ou pelo menos 120 dias ou cerca de quatro meses ou cerca de 16 semanas ou pelo menos 150 dias ou cerca de cinco meses ou cerca de 20 semanas ou 17 mesmo mais tempo, por exemplo até um ano ou mais, por exemplo entre 1 a 12 meses ou mais. A presente invenção apresenta ainda uma composição polimérica líquida constituída essencialmente por: (1) 1- 10% p/v de substância bioactiva (isto é, substância bioactiva hidrofóbica que é eprinomectina); (2) 1-10% p/v de "polímero" biologicamente aceitável (isto é "copolímero" de um polímero polimerizado por pelo menos dois comonómeros) (isto é copolímero poli(lactídeo-glicólido) em que a proporção em peso do polímero para a substância bioactiva pode ser 1:1 ou inferior, por exemplo 0,3:1 a 1:1 e (3) uma mistura de pelo menos um solvente hidrófilo e pelo menos um solvente lipófilo, por exemplo pelo menos um solvente hidrófilo biologicamente ou fisiologicamente ou do ponto de vista médico ou veterinário e solvente lipófilo biologicamente ou fisiologicamente ou do ponto de vista médico ou veterinário, em que a proporção em volume dos solventes hidrófilos e lipófilos (ou hidrofóbicos) se situa entre 80:20 e 5:95, por exemplo 80:20 a 10:90 ou 5:95, solventes hidrófilos e lipófilos, por exemplo, 65:35 a 35:65 e/ou em que o solvente imiscível em água ou lipófilo se encontra presente numa quantidade de pelo menos 16,5% em peso (por exemplo incluindo uma quantidade de cerca de 16.465% em peso) tal como pelo menos 16,5% a 45% em peso, por exemplo pelo menos 16,5% a 30% em peso (por exemplo e pelo menos cerca de 29% em peso) ou pelo menos maior que 40% em peso (por exemplo e pelo menos cerca de 42-45% em peso) por exemplo composições em que há menos de 10% do polímero ela 10% da substância activa bioactiva ou cerca de menos de 7% (por exemplo 6,7%) ou 5% ou menos de 18 polímero com um teor de substância bioactiva inferior ou igual a cerca de 10% ou 5%. A presente invenção apresenta ainda a uma composição polimérica líquida que consiste essencialmente nos precedentes, em que a composição polimérica líquida é capaz de formar líquido encapsulado em película, por exemplo in situ e/ou com libertação sustentada a longo prazo, em que o termo "que consiste essencialmente em" é utilizado no sentido que lhe é atribuído em documentos de patente, e o termo é exclusivo de ingredientes que podem impedir a capacidade da composição em formar um líquido encapsulado em película. Deste modo, um aqente que teria tendência a fazer com que a composição, por exemplo, in situ possuísse uma ou várias propriedades contrárias, por exemplo um agente que teria tendência a fazer com que a composição solidifique, tal como um agente de cura ou formar poros, poderá não ser desejável nalgumas formas de realização. A presente invenção apresenta ainda a métodos de preparação e utilização destas composições como presentemente discutido.

Os polímeros e solventes empregues na invenção podem ser como presentemente discutidos.

Os implantes formados in situ proporcionam também um sistema de administração para agentes biologicamente activos em tecidos ou órgãos corporais adjacentes ou distantes. Os agentes biologicamente activos que podem ser utilizados isolados ou em combinação com as presentes composições e implantes incluem medicamentos, fármacos ou qualquer substância biologicamente, fisiologicamente ou farmacologicamente activa adequada que seja capaz de 19 proporcionar uma actividade biológica ou fisiológica local ou sistémica num animal, incluindo um ser humano e que seja capaz de ser libertada do depósito num fluido aquoso adjacente ou envolvente. 0 agente biologicamente activo pode ser miscivel no polímero e/ou solvente para proporcionar uma mistura homogénea com o polímero ou insolúvel no polímero e/ou solvente para formar uma suspensão ou dispersão com o polímero. Prefere-se muito mais que o agente biologicamente activo seja combinado com os restantes componentes da composição da invenção quase imediatamente antes à administração da composição no sítio do implante. Prefere-se também que o agente bioactivo não seja miscivel em água, por exemplo na melhor das hipóteses apenas ligeiramente solúvel em água ou com uma baixa solubilidade em água ou capaz de se dissolver num solvente lipófilo (hidrofóbico). Prefere-se ainda que o agente bioactivo não contenha grupos funcionais que interfiram com o polímero. Estas condições são rapidamente determinadas pelos peritos na técnica por simples comparação da estrutura do agente bioactivo e fracções reactivas do polímero. A composição e o implante formado in situ contêm o agente biologicamente activo numa quantidade efectiva para proporcionar um efeito biológico, fisiológico, farmacológico e/ou terapêutico desejado, opcionalmente de acordo com um perfil de libertação desejado e/ou duração da libertação no tempo. Prefere-se ainda que o agente biologicamente activo seja incluído na composição de polímero numa quantidade eficaz para proporcionar uma viscosidade da solução ou dispersão aceitável. 20 O agente biologicamente activo pode ser incluido nas composições sob a forma de, por exemplo, uma molécula sem carga, um complexo molecular, um sal, um éter, um éster, uma amida ou outra forma para proporcionar uma actividade biológica ou fisiológica efectiva. A quantidade de agente bioactivo adequado para a utilização numa formulação de acordo com a invenção pode ser determinada por um profissional sem qualquer experimentação desnecessária a partir dos conhecimentos da técnica, e esta divulgação, tendo em consideração os factores tipicamente considerados pelos peritos nas técnicas médica, veterinária ou farmacêutica, tal como a espécie envolvida, idade, peso, estado geral de saúde e sexo do hospedeiro ou doente ou animal ou ser humano e a condição em tratamento e o LD50 e outras caracteristicas da substância bioactiva.

Deste modo, a administração da composição da invenção será efectuada de acordo com os conhecimentos e protocolo do profissional de saúde assistente do doente, hospedeiro ou animal ou ser humano, tal como o médico ou veterinário ou, se apropriado, um dentista. A escolha da composição especifica irá depender da condição em tratamento, escolha que será efectuada ao profissional de saúde assistente. Pode ser empregue uma aplicação com seringa ou outro meio de aplicação de um liquido num tecido. As quantidades e concentrações da composição administrada ao doente, hospedeiro, animal ou ser humano serão geralmente suficientes para alcançar a tarefa pretendida. Para a administração do agente bioactivo, as quantidades e taxas de libertação devem obedecer às recomendações do fabricante do agente bioactivo. Em geral, a concentração do agente 21 bioactivo na formulação de polímero líquido pode ir desde 0. 01 mg por g da mistura

Nalgumas formas de realização, a presente invenção apresenta uma composição polimérica líquida para libertação controlada de eprinomectina de acordo com a reivindicação 1.

Nalgumas formas de realização preferidas, a eprinomectina encontra-se presente numa concentração de 5 a 10% p/v.

Noutra forma de realização preferida, o polímero, isto é copolímero poli(lactídeo-glicólido) encontra-se presente numa concentração de 1 a 5% p/v.

Noutra forma de realização preferida, a proporção em peso do polímero, isto é copolímero poli(lactídeo-glicólido) para a substância bioactiva, isto é a substância bioactiva hidrofóbica, é 0,5:1 a 1:1.

Ainda noutra forma de realização preferida a proporção em volume dos solventes hidrófilos e lipófilos oscila entre 65:35 e 35:65.

Ainda noutro aspecto da presente invenção, é apresentado um método de libertação controla de uma substância bioactiva, isto é uma substância bioactiva hidrofóbica, que compreende a injecção num animal de uma composição polimérica líquida presentemente descrita.

Para além do exposto, como presentemente utilizado, os seguintes termos são como definidos seguidamente, excepto quando especificado em contrário: "substância bioactiva hidrofóbica" significa eprinomectina 22 "poli(lactídeo-glicólido)" significa um copolimero de ácidos láctico e glicólico com uma razão de lactideo:glicólido de 75:25 a 65:35. 0 ácido láctico pode ser bed ou 1 ou dl. 0 copolimero pode ser um copolimero único ou uma mistura de copolimeros dentro dos parâmetros anteriormente definidos. "solvente hidrófilo" significa solventes misciveis em água, de preferência aqueles que são misturados com água numa proporção entre 1:9 a 9:1 para formar uma solução de fase única. Exemplos de solventes hidrófilos adequados para a presente invenção incluem, sem constituir limitação, glicerol formal, glicofural, N-metilpirrolidona, 2-pirrolidona, isopropilideno glicerol, éter di(propileno glicol) metilico e respectivas misturas. "solvente lipófilo" significa solventes imisciveis em água, de preferência com uma solubilidade em água inferior a 10% à temperatura ambiente. Exemplos de solventes lipófilos adequados para a presente invenção incluem, sem constituir limitação triacetina, benzoato de benzilo e misturas destes. A composição liquida da presente invenção é capaz de proporcionar uma libertação prolongada de um fármaco assim que é injectada, sem a libertação por surtos de um fármaco típica das formulações injectáveis líquidas. Sem limitar a uma teoria, coloca-se a hipótese de, no momento da injecção, a formulação líquida da presente invenção formar inicialmente um depósito com uma película feita do polímero que envolve um núcleo líquido (que pode ter uma aparência "semi-sólida") enquanto algum do solvente hidrófilo se difunde, afastando-se do depósito, arrastando o composto 23 bioactivo dissolvido. A libertação inicial do fármaco do depósito dá-se principalmente por permeação através da pele. A permeabilidade da película e a taxa de administração inicial do fármaco são controladas pelas proporções dos solventes hidrófilo e lipófilo no veículo líquido a determinadas concentrações do polímero e do fármaco. Com o tempo, o depósito perde os veículos líquidos e a degradação do polímero torna-se gradualmente um mecanismo de libertação do fármaco significativa. Uma ajuste adequado das composições de formulação líquida permite a sobreposição da administração de fármaco controlada por permeação e controlada por erosão e tem como resultado um perfil regular e prolongado de libertação do fármaco por um longo período de tempo. Deste modo, o depósito sobre biodegradação, sem desejar limitar a uma teoria particular, sem formar necessariamente um sólido ou outra forma física associada às composições da técnica anterior. A presença do solvente lipófilo na composição líquida da presente invenção reduz a libertação inicial do composto bioactivo, eliminando assim o surto do fármaco típico das formulações líquidas injectáveis existentes, em que é utilizada uma grande quantidade de veículo hidrófilo. A presença do solvente hidrófilo facilita a formação da película de polímero prevenindo simultaneamente a precipitação do composto bioactivo, permitindo deste modo um nível muito superior de administração do fármaco relativamente ao que era possível com a utilização de apenas veículos lipófilos. Na presente invenção, a razão de solvente hidrófilo:lipófilo oscila entre 80:20 e 20:80, mais preferivelmente entre 65:35 e 35:65. 24

Outros factores que podem influenciar o desempenho da presente formulação liquida incluem: (1) o polímero, isto é concentração do polimero PLGA, (2) proporção relativa do composto bioactivo e do polimero, (3) o comonómero, por exemplo, razão de lactideo:glicólido para o polimero e (4) o peso molecular do polimero. Os factores (3) e (4) já são bem conhecidos na técnica (ver documentos citados). A presente invenção, contudo, difere consideravelmente da técnica existente, especialmente nos aspectos (1) e (2) . A formulação liquida da presente invenção não contém mais de 10% de polimero, por exemplo polimero PLGA a fim de manter uma velocidade de administração do fármaco relativamente constante, garantindo simultaneamente um uma duração da administração do fármaco razoavelmente longa (superior a 3 meses) . A concentração de polimero, isto é, PLGA na presente formulação é, por conseguinte, um nítido contraste com as formulações conhecidas nas quais é indicada uma proporção muito maior de polímero, tal como polímero PLGA. A concentração da material bioactiva na formulação líquida pode oscilar entre 1% e 10%. A proporção do polímero, isto é polímero PLGA relativamente ao composto bioactivo é inferior ou igual a 1:1, uma proporção que é também substancialmente inferior à vulgarmente indicada. Dentro dos limites descritos, concentrações mais elevadas de polímero reduzem a taxa de administração do fármaco e o aumento da razão de polímero:composto bioactivo reduz também a taxa de administração. A composição líquida pode ser preparada por meio da dissolução de todos os ingredientes sólidos no veículo em condições de produção normais utilizadas para produtos injectáveis estéreis. A presente composição pode conter 25 substâncias inertes adicionais, vulgarmente utilizadas em formulações parentéricas, incluindo, sem constituir limitação, agentes antimicrobianos, antioxidantes e semelhantes.

As composições liquidas imediatas são administradas a um animal de sangue quente, tal como um ser humano, gado, ovelhas, porcos, cães, cavalos e semelhantes (por exemplo, mamíferos tais como seres humanos e animais de companhia e gado) por meio de injecção intramuscular ou subcutânea. As formulações serão preparadas de forma a conter entre 1 a 10% do composto bioactivo. Por exemplo, a um volume de dose preferido de cerca de 1 ml para tratamento de gado de 50 kg de peso corporal, a formulação contém entre 50 e 100 mg de composto de avermectina por ml de solução ou 5 a 10% p/v. No entanto, conforme a actividade do composto e o animal em tratamento, podem ser utilizadas as concentrações de apenas 1% do composto bioactivo.

Os exemplos seguintes são apresentados para ilustrar a presente invenção mas não devem ser encarados como limitadores em qualquer sentido. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 1

Preparação de formulação injectável de longa duração contendo 6-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-aulfurpentafluorofenil)-4-(trifiuorometiltio) pirazol

Poli(DL-lactideo/glicólido) 75/25 (PLGA, 0,25 g) foi dissolvido em glicerol formal suficiente para proporcionar uma solução de 2,5 ml. Num balão separado foi dissolvido poli(DL-lactideo/glicólido) 75/25 (0,25 g) em triacetina suficiente para proporcionar uma solução de 2,5 ml. As duas soluções de PLGA foram bem misturadas e adicionadas a um 26 balão contendo o ingrediente activo (0,50 g) . Os componentes colocados no balão foram misturados até estar dissolvido o ingrediente activo e a solução resultante foi esterilizada por filtração para um frasco e selada.

Exemplo de referência 2

Preparação formulação injectável de longa duração contendo ivermectima O procedimento geral do exemplo de referência 1 foi seguido para proporcionar as seguintes formulações de ivermectina: N° . Teor de fármaco % p/v Teor de PLGA % p/v Proporção de solvente TA/GF* Tipo de polímero 1 10 10 20/80 7525 2 10 10 35/65 7525 3 10 6,7 50/50 7525 4 10 5 50/50 7525 5 10 5 50/50 5050 * TA = triacetina; GF = glicerol formal

Para fins de comparação, isto é para ilustrar exactamente a quantidade de solvente adicional utilizada na presente invenção em comparação com as composições da técnica anterior: Na preparação 1 do presente exemplo, a triacetina, o solvente lipófilo encontra-se presente em cerca de 16,45% em peso. Na preparação 2 do presente exemplo, a triacetina, o solvente lipófilo encontra-se 27 presente em cerca de 29% em peso. Na preparação 3 do presente exemplo, a triacetina, o solvente lipófilo encontra-se presente em cerca de 42% em peso. Na preparação 4 do presente exemplo, a triacetina, o solvente lipófilo encontra-se presente em cerca de 43% em peso. EXEMPLO 1

Preparação formulação injectável de longa duração contendo eprinomectina 0 procedimento geral do exemplo de referência 1 foi seguido para proporcionar as seguintes formulações de eprinomectina:

No. Teor de fármaco % p/v Teor de PLGA % p/v Proporção de solvente TA/GF Tipo de polímero 1 10 10 50/50 7525 2 5 5 50/50 6535

Para fins de comparação, isto é para ilustrar exactamente a quantidade de solvente adicional utilizada na presente invenção em comparação com as composições da técnica anterior: Na preparação 2 do presente exemplo, a triacetina, o solvente lipófilo encontra-se presente em cerca de 45% em peso. Chama-se a atenção para o facto de o solvente lipófilo, em preparações de acordo com a presente invenção poder ser 100% do volume dos solventes presentes, como discutido anteriormente na descrição geral. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 3

Actividade da formulação injectável de longa duração contendo 6-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro4- 28 sulfurpentafluorofenil)-4-(trifluorometiltio) pirazol contra pulgas em cães.

Três cães Beagle foram tratados com a formulação de referência. Exemplo 1 numa única dose subcutânea de 10 mg/kg. Os cães jejuaram durante pelo menos 6 horas antes e 6 horas depois do tratamento. Ao dia 1 (dia 0 = dia da administração do fármaco), os animais foram infestados com aproximadamente 100 pulgas. Os animais foram penteados e as pulgas foram removidas aproximadamente 48 horas depois da infestação. Os animais foram infestados nos dias 12 e 26 e foram penteados e as pulgas contadas foram removidas aproximadamente 48 horas depois da infestação. A infestação/contagem foram repetidas aproximadamente mensalmente.

Foram recolhidas amostras de sangue de animais no dia 0 às horas 1, 2, 3 e 6 após o tratamento, no dia 1, 24 horas depois do tratamento e em caso de emese. Foram também recolhidas amostras de sangue quando as contagens de pulgas foram determinadas. Os animais foram observados hora a hora durante 6 horas pós-tratamento para detectar emese. Demonstrou-se uma eficácia de quase 100% por >12 meses sem qualquer ocorrência de emese nos animais tratados. Os perfis de níveis plasmáticos para cada cão encontram-se apresentados na figura 1. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 4

Perfis plasmáticos de formulações de longa duração de ivermectina em gado

Os níveis plasmáticos da ivermectina foram determinados em gado saudável com formulações de ivermectina 1, 2 e 3 do exemplo de referência 2. Cada formulação foi administrada a 29 um grupo de cinco animais (geralmente com peso entre 125 e 250 kg) num única injecção subcutânea com 1 mg/kg. Foram recolhidas amostras de sangue heparinizado de dez ml de cada animal tratado aos dias 1-7 (diariamente), 10, 14 e semanalmente durante 15 semanas. Os perfis plasmáticos (média dos cinco animais de cada grupo) encontram-se apresentados na figura 2. EXEMPLO 2

Perfis plasmáticos de formulações de longa duração de eprinomectina em suinos

Os niveis plasmáticos de eprinomectina foram determinados em suinos tratados com a formulação 2 de eprinomectina do exemplo 1. Três suinos (inoculados com 2.000 ovos infestivos de Trichuris suis no dia -50 e oralmente com 15.000 larvas infestivas de Oesophagostomum sp. no dia 0) foram injectados subcutaneamente com a formulação 2 do exemplo 1 a uma dose de 1,5 mg/kg. Foram recolhidas amostras de sangue de dez ml de cada animal aos dias 3, 7 e depois semanalmente. 0 perfil do nível plasmático encontra-se apresentado na figura 3 (com formulação alternada de fármaco/PLGA em 100 glicerol formal). 30

REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO

Esta lista das referências citadas pelo requerente serve apenas para conveniência do leitor. Esta lista não faz parte do documento da patente europeia. Apesar da compilação cuidadosa das referências, os erros ou as omissões não podem ser excluídos e ο IEP rejeita toda a responsabilidade a este respeito.

Documentos de patente citados na descrição: EP 0537559 A [0007] [0009]

Literatura, não relacionada com patentes, citada na descrição: • Shah et al. J. Controlled Release, 1993, vol. 27, 139-147 [0010] • Lambert ; Peck. J. Controlled Release, 1995, vol. 33, 189-195 [0010] • Shivley et al. J. Controlled Release, 1995, vol. 33, 237-243 [0010]

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composição polimérica líquida para libertação controlada de eprinomectina que consiste essencialmente em: (a) 1 a 10% (p/v) de eprinomectina; (b) 1 a 10% p/v copolímero poli(lactídeo-co-glicólido); em que a proporção em peso do copolímero poli(lactídeo-co-glicólido) para eprinomectina é 1:1 ou inferior e a proporção de lactídeo:glicólido do copolímero poli(lactídeo-co-glicólido) está compreendida entre 75:25 e 65:35 e (c) mistura de solventes hidrófilos e lipófilos, em que a proporção em volume dos solventes hidrófilos e lipófilos está compreendida entre 80:20 e 5:95.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o solvente lipófilo é triacetina.

3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o solvente hidrófilo é N-metil-pirrolidona.

4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes em que (a) consiste em cerca de 5% p/v eprinomectina.

5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que a proporção de lactídeo:glicólido do copolímero poli(lactídeo-co-glicólido) está compreendida entre 75:25. 2

6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que (b) é 5% p/v de copolimero poli(lactideo-co-glicólido).

7. Utilização de uma composição de acordo com o definido em qualquer uma das reivindicações precedentes para a produção de um medicamento destinado ao tratamento de um mamífero.

8. Utilização de acordo com a reivindicação 7, em que o mamífero é um bovino.

9. Utilização de acordo com a reivindicação 7, em que o mamífero é um ovino.

10. Utilização de acordo com a reivindicação 7, em que o mamífero é um canino.

11. Composição de acordo com o definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 para utilização num método de tratamento de acordo com o definido na reivindicação 8, 9 ou 10. 1/3

TEMPO (DIAS)

2/3

INVERMECTINA (ng/ml)

> 3/3 I ΙΛ en ΙΛ

EPRINOMECTINA (ng/ml)