JP2003113181A

JP2003113181A - ６−ハロプリンの製造方法

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Publication number: JP2003113181A
Application number: JP2001309198A
Authority: JP
Inventors: Takehiko Kawakami; 武彦川上; Taketo Hayashi; 健人林
Original assignee: Sumika Fine Chemicals Co Ltd
Current assignee: Sumika Fine Chemicals Co Ltd
Priority date: 2001-10-04
Filing date: 2001-10-04
Publication date: 2003-04-18

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】医薬化合物の製造における中間体として有用
な化合物である６−ハ口プリンの新規製造方法の提供。【解決手段】下記式（式中、Ｒは水素原子、炭素数１〜８のアシル基、カル
バモイル基または置換基を有していてもよいアラルキル
基を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす）で示される２
−アミノ−６−ハロプリン誘導体とジアゾ化剤とが反応
する工程を含むことを特徴とする６−ハロプリンの製造
方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、６−ハロプリンの
製造方法に関する。詳しくは、例えば医薬品として有用
なヌクレオシド化合物などの原料として有用な６−クロ
ロプリンに代表される６−ハロプリンの製造方法に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】６−ハロプリンは、ＣＴＶ−５１０など
のヌクレオシド系医薬品や、Ｌｅｔｅｐｒｉｎｉｍｐ
ｏｔａｓｓｉｕｍなどの核酸塩基医薬品の製造における
重要中間体である。

【０００３】６−ハロプリンは、例えば、６−ヒドロキ
シプリンのアルカリ金属を不活性媒体中でホスゲンと反
応させる方法（特開昭５８−３５１８８号公報）、第三
級アミン（例えば、ジメチル−またはジエチルアニリ
ン）の存在下、プリン−６−オールとオキシ塩化リンを
反応させる方法（Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．，１９５４，６０７
３−６０７７）、ヒポキサンチン（Ｈｙｐｏｘａｎｔｈ
ｉｎｅ）とオキシ塩化リンを反応させる方法（特開昭５
８−４１８８０号公報）、相間移動触媒の存在下、無溶
媒系で、ヒポキサンチンを液体の塩素化剤と反応させる
方法（特開平５−１７０７６６号公報）、下式

【０００４】

【化２】

【０００５】（式中、Ｒ¹はハロゲン原子などを表し、
Ｒ²は水素原子などを表し、Ｒ³は水素原子などを表
す。）のアミノプリン誘導体をヨウ化セシウムの存在下
にヨウ素化する方法（特開２００１−７２６８０号公
報）などによって製造できることが知られている。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、６−
ハロプリンの新規製造方法を提供することである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、６−ハロ
プリンを従来とは異なる方法で製造することを検討した
結果、これまで６−ハロプリンの製造原料として用いら
れていなかった下記式の２−アミノ−６−ハロプリン誘
導体を原料として用いた６−ハロプリンの新規製造方法
を見出し、本発明を完成するに至った。

【０００８】即ち、本発明は、以下の通りである。１．式

【０００９】

【化３】

【００１０】（式中、Ｒは水素原子、炭素数１〜８のア
シル基、カルバモイル基または置換基を有していてもよ
いアラルキル基を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす）
で示される２−アミノ−６−ハロプリン誘導体とジアゾ
化剤とが反応する工程を含むことを特徴とする６−ハロ
プリンの製造方法。２．ジアゾ化剤が亜硝酸エステルである上記１．の製
造方法。３．２−アミノ−６−ハロプリン誘導体が７−アセチ
ル−２−アミノ−６−クロロプリンまたは９−アセチル
−２−アミノ−６−クロロプリンであり、かつ６−ハロ
プリンが６−クロロプリンである上記１．または２．の
製造方法。４．２−アミノ−６−ハロプリンの７位または９位の
窒素原子をアシル化した後、生成した２−アミノ−６−
ハロプリン誘導体（但し、Ｒは炭素数１〜８のアシル基
である）を単離することなくジアゾ化剤と反応させるこ
とを特徴とする、上記１．の製造方法。５．２−アミノ−６−ハロプリンの７位または９位の
窒素原子をアセチル化したことを特徴とする上記４．の
製造方法。

【００１１】

【発明の実施の形態】本発明について、以下に詳細に説
明する。Ｒにおける「炭素数１〜８のアシル基」とは、
炭素数が１〜８、好ましくは１〜６のアシル基であり、
例えば、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブ
タノイル基などのアルキルカルボニル基、ベンゾイル基
等アリールカルボニル基が挙げられ、反応性や収率の点
よりアセチル基が好ましい。

【００１２】Ｒにおける「アラルキル基」としては、好
ましい炭素数が４〜１５、より好ましくは５〜１０であ
るアラルキル基が挙げられ、当該アラルキル基は置換基
を有していてもよい。ここでいう置換基としては、例え
ば、ハロゲン原子（Ｘにおける「ハロゲン原子」と同義
である）、ニトロ基、アルコキシ基（直鎖状または分岐
鎖状であり、好ましくはメトキシ基）などが挙げられ
る。「置換基を有していてもよいアラルキル基」として
は、例えば、ベンジル基、４−ハロベンジル基（４−ク
ロロベンジル基、４−ブロモベンジル基、４−フルオロ
ベンジル基、４−ヨードベンジル基）、４−ニトロベン
ジル基、４−メトキシベンジル基、９−アントリルメチ
ル基、２，４−ジクロロベンジル基などが挙げられ、好
ましくはベンジル基、４−ハロベンジル基、４−メトキ
シベンジル基である。

【００１３】Ｘにおける「ハロゲン原子」とは、塩素原
子、フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子であり、好まし
くは塩素原子、フッ素原子、臭素原子であり、特に塩素
原子が好ましい。

【００１４】本発明における２−アミノ−６−ハロプリ
ン誘導体としては、Ｒが炭素数１〜８のアシル基である
ものが好ましく、中でも７−アセチル−２−アミノ−６
−クロロプリン、９−アセチル−２−アミノ−６−クロ
ロプリンが特に好ましい。

【００１５】６−ハロプリンは、２−アミノ−６−ハロ
プリン誘導体とジアゾ化剤とが反応する工程を含む方法
により製造することができる。２−アミノ−６−ハロプ
リン誘導体とジアゾ化剤との反応は、具体的には、例え
ば、反応溶媒中に、２−アミノ−６−ハロプリン誘導体
を加えた後、これにジアゾ化剤を加え、撹拌することに
より行うことができる。

【００１６】本発明におけるジアゾ化剤としては、例え
ば、亜硝酸エステル、一酸化窒素、二酸化窒素、亜硝酸
ナトリウム、ニトロシル硫酸などが挙げられ、中でも亜
硝酸エステルは本発明で用いる溶媒に溶解し易く、しか
も操作し易いため好ましい。

【００１７】本発明における亜硝酸エステルとしては、
炭素数が１〜１０、好ましくは２〜８、さらに好ましく
は３〜６の亜硝酸エステルが挙げられ、具体的には亜硝
酸プロピル、亜硝酸イソプロピル、亜硝酸ブチル、亜硝
酸イソブチル、亜硝酸ｓｅｃ−ブチル、亜硝酸ｔｅｒｔ
−ブチル、亜硝酸ペンチル、亜硝酸イソアミル、亜硝酸
１−メチルブチル、亜硝酸２−メチルブチル、亜硝酸ｔ
ｅｒｔ−ペンチル等が挙げられ、特に亜硝酸イソアミル
が好ましい。

【００１８】ジアゾ化剤の使用量は、２−アミノ−６−
ハロプリン誘導体に対して、通常１〜８倍モル量、好ま
しくは４〜６倍モル量である。

【００１９】本発明の反応溶媒としては、水素源となり
うる有機溶媒であれば特に限定はなく、例えば、非プロ
トン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホ
キシド（ＤＭＳＯ）など）、エーテル類（例えば、テト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）など）、脂肪酸類（例えば、
酢酸など）、炭素数１〜４の低級アルコール類（例え
ば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノー
ルなど）、炭素数２〜６の脂肪酸エステル類（例えば、
酢酸エチルなど）等およびこれらの混合溶媒が挙げられ
る。好ましくはＴＨＦとＤＭＦの混合溶媒が好ましく、
混合比（ＴＨＦ：ＤＭＦ（容量））が５：１〜５：２で
ある場合がより好ましい。この範囲よりＴＨＦが多すぎ
ると反応が遅くなり、逆にＤＭＦが多すぎると不純物が
生成し易くなる。

【００２０】当該反応溶媒は、２−アミノ−６−ハロプ
リン誘導体１ｇに対して、通常５〜５０ｍｌ、好ましく
は１５〜３０ｍｌ使用する。反応溶媒としてＴＨＦとＤ
ＭＦとの混合溶媒を用いる場合には、２−アミノ−６−
ハロプリン誘導体１ｇに対して、ＤＭＦが１〜１０ｍｌ
（より好ましくは５ｍｌ以下）であり、かつＴＨＦが１
２．５〜２５ｍｌである混合溶媒が好ましい。

【００２１】２−アミノ−６−ハロプリン誘導体とジア
ゾ化剤との反応は、通常室温〜８０℃程度、好ましくは
４０〜７０℃で行い、仕込み量にも依存するが通常１０
分〜６時間、好ましくは１時間〜３時間で終了する。

【００２２】例えば、Ｒが水素原子である場合、上記反
応により６−ハロプリンが得られるが、Ｒが水素原子以
外である場合には７位または９位の置換基Ｒを常法によ
って脱離することにより、６−ハロプリンを得ることが
できる。以下に、Ｒが炭素数１〜８のアシル基である場
合を例にとって置換基Ｒの脱離について説明する。

【００２３】２−アミノ−６−ハロプリン誘導体とジア
ゾ化剤との反応により、式

【００２４】

【化４】

【００２５】（但し、Ｒは炭素数１〜８のアシル基であ
る）の７−または９−アシル−６−ハロプリンが得られ
ると考えられ、これをアシル基の脱離反応（例えば、酸
またはアルカリ処理或いは還元反応）に付すことによ
り、６−ハロプリン誘導体が得られる。７−または９−
アシル−６−ハロプリンは単離することなく、そのま
ま、アシル基の脱離反応（例えば、酸またはアルカリ処
理或いは還元反応）に付すのが好ましい。ここでのアシ
ル基の脱離は、アシル基で保護されたアミノ基の脱保護
と同様に行うことができ、脱離方法はアシル基の種類に
よって適宜選択する。

【００２６】例えば、Ｒがアセチル基である場合には、
例えば、アルカリ水溶液（好ましくは水酸化ナトリウム
水溶液）との反応によりアセチル基を脱離することがで
きる。好ましくは、例えば、２−アミノ−６−ハロプリ
ン誘導体とジアゾ化剤との反応後、残渣にアルカリ水溶
液（好ましくは水酸化ナトリウム水溶液）を加えて撹拌
することにより、６−ハロプリンが得られる。

【００２７】得られた６−ハロプリンの単離および精製
は、常法で行うことができ、例えば、反応液（Ｒが水素
原子である場合には２−アミノ−６−ハロプリン誘導体
とジアゾ化剤との反応後の反応液、Ｒが水素原子以外で
ある場合にはＲの脱離反応後の反応液）を濾過後、濾液
を濃縮し、結晶化に付すことによって単離し、単離物を
再結晶化に付すことにより精製することができる。

【００２８】出発物質である２−アミノ−６−ハロプリ
ン誘導体は市販されているものを用いることができる。

【００２９】また、Ｒが炭素数１〜８のアシル基である
２−アミノ−６−ハロプリン誘導体は、例えば、市販の
２−アミノ−６−ハロプリンを入手し、その７位または
９位の窒素原子をアシル化（好ましくはアセチル化）し
て出発物質として用いることもできる。この場合、アシ
ル化後、生成した２−アミノ−６−ハロプリン誘導体
（但し、Ｒは炭素数１〜８のアシル基である）を単離す
ることなくジアゾ化剤と反応させることが操作の簡便性
および最終生成物の収率などの点から好ましい。

【００３０】当該アシル化は、常法で行うことができ、
例えば、反応溶媒中、２−アミノ−６−ハロプリンとカ
ルボン酸化合物（Ｒ’−ＯＨ（式中、Ｒ’は炭素数１〜
８のアシル基であり、これはＲにおける「炭素数１〜８
のアシル基」と同義である））またはその反応性誘導体
（例えば、エステル、酸ハライド、酸無水物など）とを
反応させる。具体的には、例えば、２−アミノ−６−ハ
ロプリンと反応溶媒との混合物に、カルボン酸化合物ま
たはその反応性誘導体を添加し、（加熱）撹拌する。必
要に応じて、塩基などの反応を進行させる試薬や触媒を
さらに加えることができる。

【００３１】アシル化に使用する反応溶媒として、例え
ば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、ＴＨＦ、酢酸エステルなどが挙げられ、好ましくは
ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであ
る。当該溶媒の使用量は、２−アミノ−６−ハロプリン
１ｇに対して、通常２ｍｌ〜２０ｍｌ、好ましくは２ｍ
ｌ〜５ｍｌである。

【００３２】カルボン酸化合物またはその反応性誘導体
の使用量は、２−アミノ−６−ハロプリン１モルに対し
て、好ましくは１モル〜２モル、より好ましくは１．１
モル〜１．３モルである。

【００３３】当該アシル化は、用いる試薬などによって
異なるが、通常１０℃〜８０℃、好ましくは５０℃〜６
０℃で、通常２時間〜１０時間、好ましくは２時間〜５
時間で終了する。アシル化は、例えば液体クロマトグラ
フィで確認することができる。

【００３４】上記アシル化後、生成した２−アミノ−６
−ハロプリン誘導体（但し、Ｒは炭素数１〜８のアシル
基である）を単離することなくジアゾ化剤と反応させる
場合、２−アミノ−６−ハロプリン誘導体を基準として
規定されている試薬の量は、２−アミノ−６−ハロプリ
ンから２−アミノ−６−ハロプリン誘導体が定量的に得
られたと仮定して算出した量とする。

【００３５】本発明の方法により得られた６−ハロプリ
ンは、例えば、Tetrahedron, 53, 1997, 2291-2302, J.
Med. Chem., 2000, 43, 1817-1825等に記載の方法に従
って、医薬品化合物へと変換することができる。

【００３６】

【実施例】以下に本発明を実施例により説明するが、本
発明はこれらによって限定されるものではない。実施例１９−アセチル−２−アミノ−６−クロロプリン（１．０
０ｇ、４．７ミリモル）をＴＨＦ−ＤＭＦ混合溶液（容
積比５：１、２５ｍｌ）に加え、そこへ亜硝酸イソアミ
ル（３．００ｇ、２．５６モル）を加えた。得られた混
合物を５０〜５５℃で１時間撹拌した。反応終了後、減
圧濃縮し、１％ＮａＯＨ水溶液（２５ｇ）を室温で加
え、撹拌した。アセトニトリル（７×５０ｍｌ）で抽出
し、抽出液を合一した。

【００３７】抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾
過し、得られた濾液を減圧濃縮した。トルエン（１００
ｍｌ）に濃縮残留物を流入し、得られた固体を濾取し
た。濾取した固体をエタノールより再結晶することによ
り、６−クロロプリンの淡黄色結晶（０．３０ｇ、１．
９ミリモル、収率４１％）を得た。

【００３８】物性値融点１６４−１６５℃（文献値１
６４−１６５℃）¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ（ｐ
ｐｍ）＝８．７１（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ）

【００３９】実施例２２−アミノ−６−クロロプリン（３．００ｇ、１７．７
ミリモル）をＤＭＦ（７ｍｌ）に加え、そこへ無水酢酸
（２．１６ｇ、２１．２ミリモル）を加えた。得られた
混合物を５０〜５５℃で４時間撹拌した。アセチル化を
液体クロマトグラフィで確認後、ＤＭＦ（８ｍｌ）とＴ
ＨＦ（７５ｍｌ）を加えた。得られた混合物に亜硝酸イ
ソアミル（１０．００ｇ、８５．３ミリモル）を加え、
５０〜５５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧
濃縮し、１％ＮａＯＨ水溶液（２５ｇ）を室温で加え、
撹拌した。アセトニトリル（７×５０ｍｌ）で抽出し、
抽出液を合一した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、濾過し、得られた濾液を減圧濃縮した。トルエン
（１００ｍｌ）に濃縮残留物を流入し、得られた固体を
濾取した。濾取した固体を水より再結晶することによ
り、６−クロロプリンの淡黄色結晶（１．０４ｇ、６．
７３ミリモル、収率３８％）を得た。

【００４０】

【発明の効果】本発明により、医薬化合物の製造におけ
る中間体として有用な化合物である６−ハロプリンを、
これまで６−ハロプリンの製造原料として用いられてい
なかった２−アミノ−６−ハロプリン誘導体から製造す
ることができ、これにより６−ハロプリンの製造者の選
択肢が広がることになる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】（式中、Ｒは水素原子、炭素数１〜８のアシル基、カル
バモイル基または置換基を有していてもよいアラルキル
基を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす）で示される２
−アミノ−６−ハロプリン誘導体とジアゾ化剤とが反応
する工程を含むことを特徴とする６−ハロプリンの製造
方法。
【請求項２】ジアゾ化剤が亜硝酸エステルである請求
項１記載の製造方法。
【請求項３】２−アミノ−６−ハロプリン誘導体が７
−アセチル−２−アミノ−６−クロロプリンまたは９−
アセチル−２−アミノ−６−クロロプリンであり、かつ
６−ハロプリンが６−クロロプリンである請求項１また
は２記載の製造方法。
【請求項４】２−アミノ−６−ハロプリンの７位また
は９位の窒素原子をアシル化した後、生成した２−アミ
ノ−６−ハロプリン誘導体（但し、Ｒは炭素数１〜８の
アシル基である）を単離することなくジアゾ化剤と反応
させることを特徴とする、請求項１記載の製造方法。
【請求項５】２−アミノ−６−ハロプリンの７位また
は９位の窒素原子をアセチル化したことを特徴とする請
求項４記載の製造方法。