JP2003246732A

JP2003246732A - １，２−エタンジオール誘導体またはその塩を含有する神経断裂治療剤

Info

Publication number: JP2003246732A
Application number: JP2002367873A
Authority: JP
Inventors: Yasushi Nakada; 恭史中田; Asako Nakamura; 麻子中村; Akito Saito; 昭人齋藤; Satoru Ono; 哲小野
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Current assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 2001-12-20
Filing date: 2002-12-19
Publication date: 2003-09-02

Abstract

(57)【要約】【課題】切断された神経の再生を促進する神経断裂の治
療剤を提供すること。【解決手段】次の一般式【化１】「式中、Ｒ¹は、置換されていてもよい複素環式基を；
Ｒ²およびＲ³は、同一または異なって、水素原子または
置換されていてもよい低級アルキル基を；およびｎは、
１〜６の整数を、それぞれ示す。」で表される１,２−
エタンジオール誘導体またはその塩は、切断された神経
の再生に対し促進作用を有し、交通事故や災害などによ
る末梢神経切断あるいは脊髄損傷や、内臓疾患の外科手
術における内臓神経切断によって発生する知覚障害、運
動障害、消化管機能障害、排出障害、性機能障害などを
主訴とした神経断裂の治療剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、１,２−エタンジ
オール誘導体またはその塩を有効成分とする、切断され
た神経の再生を促進する神経断裂治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】交通事故、ケガ、外科手術などの外力よ
り末梢神経あるいは脊髄が切断(断裂)した場合に、切断
された神経の支配領域となる身体で、知覚障害、運動障
害、消化管機能障害、排出障害、性機能障害等の発生が
知られている[アクソナル・リジェネレーション・イン
・ザ・セントラル・ナーバス・システム(Axonal Regene
ration in the central nervous system)、マーセル・
デッカー・インコーポレイテッド(Marcel Dekker, In
c)、第603-647頁、2001年］。末梢神経は高い再生能力
を有し、切断された後、末梢側神経は変性するが、中枢
側の切断部から新たな神経突起が伸長し、再び神経支配
を確立することが知られている。また脊髄でも条件によ
って同様の反応が発生することが明らかとなっている
[フロム・ニューロン・トゥ・ブレイン(From Neuron to
Brain)、サードエディション(Third Edition）、シナ
ウアー・アソシエート・インコーポレイテッド(Sinauer
Associates,Inc）、第388-421頁、1992年］。

【０００３】一方、特開平3-232830、特開平4-95070に
記載の１,２−エタンジオール誘導体またはその塩は、
脳機能改善剤として有用な化合物であり、特に、(Ｒ)−
１−(ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イル)−２−[２−
(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)エトキシ]エタノール・塩酸塩
(以下、Ｔ−５８８と称する)は、好ましい化合物であ
る。そして、Ｔ−５８８は、アミロイドβタンパク質に
よる神経細胞死に対し保護作用を発揮すること[ソシエ
ティ・フォー・ニューロサイエンス・アブストラクツ(S
OCIETY FOR NEUROSCIENCE, Abstracts)、第24巻、パー
ト1、第228頁(1998年)および神経成長因子の作用増強作
用(国際公開WO96/12717)を発揮することが知られてい
る。

【０００４】

【発明が解決しようとする問題】切断された末梢神経あ
るいは脊髄の再生能力を生かし、神経の再生・修復によ
り障害された身体機能を治療する試みがなされている。
具体的には、断端部接合、神経移植、架橋物質の充填な
どが挙げられる[ジ・アナトミカル・レコード(TheAnato
mical Record)、第263巻、第396-404頁、2001年］。し
かし、再生した神経が標的となる臓器に到達し、再び神
経支配を確立するまでには長期を要することが問題とな
る。それ故、神経再生に関わる生体の反応を促進し、機
能回復までの時間を短縮する医薬として有用な化合物が
求められている。

【０００５】

【課題を解決するための手段】かかる状況下において、
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、次の一般式
［１］

【化３】「式中、Ｒ¹は、置換されていてもよい複素環式基を；
Ｒ²およびＲ³は、同一または異なって、水素原子または
置換されていてもよい低級アルキル基を；およびｎは、
１〜６の整数を、それぞれ示す。」で表される１,２−
エタンジオール誘導体またはその塩に、切断された(断
裂した)神経の再生を促進する作用を見出し、本発明を
完成するに至った。以下、本発明について詳述する。

【０００６】本明細書において、特に断らない限り、各
用語は、次の意味を有する。ハロゲン原子とは、フッ素
原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を；低級ア
ルキル基とは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロ
ピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル
およびヘキシル基などのＣ_1-6アルキル基を；低級アル
ケニル基とは、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテ
ニルおよびヘキセニル基などのＣ_2-6アルケニル基を；
低級アルキニル基とは、エチニル、プロピニル、ブチニ
ル、ペンチニルおよびヘキシニルなどのＣ_2-6アルキニ
ル基を；低級アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキ
シ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオ
キシ基などのＣ_1-6アルキルオキシ基を；低級アルケニ
ルオキシ基とは、ビニルオキシ、プロペニルオキシ、ブ
テニルオキシ、ペンテニルオキシおよびヘキセニルオキ
シ基などのＣ_2-6アルケニルオキシ基を；低級アルキル
チオ基とは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、
イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、tert
-ブチルチオ、ペンチルチオおよびヘキシルチオなどの
Ｃ_1-6アルキルチオ基を；ハロ低級アルキル基とは、ク
ロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、クロ
ロエチルなどのハロゲン−Ｃ_1-6アルキル基を；

【０００７】アリール基とは、フェニル、ナフチル、イ
ンダニルおよびインデニル基を；アリールオキシ基と
は、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、インダニルオキ
シおよびインデニルオキシ基を；アル低級アルキル基と
は、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチルおよびフェ
ネチル基などのアルＣ_1-6アルキル基を；アル低級アル
コキシ基とは、ベンジルオキシ、ジフェニルメチルオキ
シ、トリチルオキシなどのアルＣ_1-6アルキル−Ｏ−基
を；アル低級アルキルチオ基とは、ベンジルチオ、ジフ
ェニルメチルチオなどのアルＣ_1-6アルキル−Ｓ−基
を；アル低級アルケニル基とは、スチリル、シンナミル
などのアルＣ_1-6アルケニル基を；低級アルキレンジオ
キシ基とは、たとえば、メチレンジオキシおよびエチレ
ンジオキシ基などのＣ_1-4アルキレンジオキシ基を；

【０００８】低級アシル基とは、ホルミル、アセチル、
ブチリルおよびエチルカルボニル基などのＣ_1-6アシル
基を；アロイル基とは、ベンゾイルおよびナフチルカル
ボニル基などのアリールカルボニル基を；低級アルキル
スルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニ
ル、n-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、
n-ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec-ブチ
ルスルホニル、tert-ブチルスルホニルまたはペンチル
スルホニルなどのＣ_1-6アルキルスルホニル基を；アル
低級アルキルスルホニル基とは、ベンジルスルホニルな
どのアルＣ_1-6アルキル−ＳＯ_２−基を；アリールスル
ホニル基とは、ベンゼンスルホニル、p-トルエンスルホ
ニル、ナフチルスルホニル基などのアリール−ＳＯ_２−
基を；アリールスルホニルアミノ基とは、ベンゼンスル
ホニルアミノ、ナフチルスルホニルアミノなどのアリー
ル−ＳＯ₂ＮＨ−基を；低級アルキルスルホニルアミノ
基とは、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルア
ミノなどのＣ_1-6アルキル−ＳＯ₂ＮＨ−基を；アンモニ
オ基とは、トリメチルアンモニオおよびトリエチルアン
モニオ基などのトリ低級アルキルアンモニオ基を；

【０００９】複素環式基とは、ピロリジニル、ピペリジ
ニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジ
ニル、モルホリル、チオモルホリル、テトラヒドロキノ
リニル、テトラヒドロイソキノリル、キヌクリジニル、
イミダゾリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、キノリジニル、
チアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピロリニ
ル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、プリニル、フリ
ル、チエニル、ベンゾチエニル、ピラニル、イソベンゾ
フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾフ
ラニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキ
サゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリ
ル、キノキサリル、ジヒドロキノキサリル、２,３−ジ
ヒドロベンゾチエニル、２,３−ジヒドロベンゾピロリ
ル、２,３−４H−１−チアナフチル、２,３−ジヒドロ
ベンゾフラニル、ベンゾ[ｂ]ジオキサニル、イミダゾ
[２,３-ａ]ピリジル、ベンゾ[ｂ]ピペラジニル、クロメ
ニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジア
ゾリル、ピリダジニル、イソインドリル、イソキノリ
ル、１,３−ベンゾジオキソニルおよび１,４−ベンゾジ
オキサニル基などの該環を形成する異項原子として一つ
以上の酸素原子もしくは硫黄原子を含んでいてもよい、
窒素、酸素もしくは硫黄原子から選ばれる少なくとも一
つ以上の異項原子を含有する５員もしくは６員環、縮合
環または架橋環の複素環式基を；そして複素環式カルボ
ニル基とは、複素環式−ＣＯ−基を意味する。

【００１０】Ｒ¹における複素環式基の置換基として
は、ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ、低級
アルキル、アリール、アル低級アルキル、低級アルコキ
シ、アル低級アルコキシ、アリールオキシ、カルバモイ
ルオキシ、低級アルキルチオ、低級アルケニル、低級ア
ルケニルオキシ、アル低級アルキルチオ、アル低級アル
キルスルホニル、アリールスルホニル、低級アルキルス
ルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノもしくは複
素環式基または保護されているアミノ基、保護されてい
てもよいヒドロキシル基、ニトロ基、オキソ基および低
級アルキレンジオキシ基などが挙げられる。

【００１１】Ｒ²およびＲ³おける低級アルキルの置換基
としては、ハロゲン原子、置換されていてもよいアミ
ノ、アリール、アル低級アルキル、低級アルコキシ、ア
ル低級アルコキシ、アリールオキシ、カルバモイルオキ
シ、低級アルキルチオ、低級アルケニル、低級アルケニ
ルオキシ、アル低級アルキルチオ、アル低級アルキルス
ルホニル、アリールスルホニル、低級アルキルスルホニ
ルアミノ、アリールスルホニルアミノもしくは複素環式
基または保護されているアミノ基、保護されていてもよ
いヒドロキシル基、ニトロ基およびオキソ基などが挙げ
られる。

【００１２】Ｒ¹の複素環式基の置換基における低級ア
ルキル、アリール、アル低級アルキル、低級アルコキ
シ、アル低級アルコキシ、アリールオキシ、カルバモイ
ルオキシ、低級アルキルチオ、低級アルケニル、低級ア
ルケニルオキシ、アル低級アルキルチオ、アル低級アル
キルスルホニル、アリールスルホニル、低級アルキルス
ルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノおよび複素
環式基の置換基としては、ハロゲン原子、保護されてい
てもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいカルボ
キシル基、保護されていてもよいアミノ基、保護されて
いてもよいヒドロキシル基で置換されていてもよい低級
アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよいアリール
基、ハロゲンで置換されていてもよいアロイル基、低級
アルコキシ基で置換されていてもよい低級アルコキシ
基、ハロ低級アルキル基、低級アシル基、アル低級アル
キル基、アル低級アルケニル基、複素環式基、複素環式
カルボニル基、オキソ基、低級アルキルスルホニル基お
よびアリールスルホニル基が挙げられ、これら１種以上
の置換基で置換されていてもよい。

【００１３】ヒドロキシル基、カルボキシル基およびア
ミノ基の保護基としては、プロテクティブ・グループス
・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups
in Organic Synthesis)、サードエディション(Third E
dition)[セオドラ・ダブリュー・グリーン(Theodora W.
Greene)(1999年）、ジョン・ウィリー・アンド・サン
ズ・インコーポレイテッド(John Wiley ＆ Sons. In
c.)］に記載された通常のヒドロキシル基、カルボキシ
ル基およびアミノ基の保護基が挙げられる。

【００１４】一般式［１］の１,２−エタンジオール誘
導体の塩としては、医薬として許容される塩であればよ
く、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの鉱酸と
の塩；ギ酸、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、
リンゴ酸、酒石酸およびアスパラギン酸などのカルボン
酸との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-
トルエンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などの
スルホン酸との塩並びにナトリウムおよびカリウムなど
のアルカリ金属との塩などが挙げられる。

【００１５】一般式［１］の１,２−エタンジオール誘
導体またはその塩において、異性体（たとえば、光学異
性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場
合、本発明は、それらすべての異性体を包含し、また、
水和物、溶媒和物およびすべての結晶形を包含するもの
である。

【００１６】本発明の切断された神経の再生を促進する
神経断裂治療剤として好ましい一般式［１］の１,２−
エタンジオール誘導体またはその塩は、Ｒ¹が、ハロゲ
ン原子またはアリール基で置換されていてもよいベンゾ
チオフェン基；Ｒ²が、ヒドロキシル基、アルキル基ま
たはアリール基で置換されていてもよい低級アルキル
基；Ｒ³が、水素原子またはアリール基で置換されていて
もよい低級アルキル基であるものが挙げられ、さらに、
Ｒ¹が、ハロゲン原子で置換されていてもよいベンゾチ
オフェン基；Ｒ²が、ヒドロキシル基で置換されていて
もよい低級アルキル基；nが2であるものが挙げられる。
より具体的には、(Ｒ)−１−(ベンゾ[ｂ]チオフェン−
５−イル)−２−[２−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)エトキ
シ]エタノール・塩酸塩(Ｔ−５８８)；１−(ベンゾ[ｂ]
チオフェン−５−イル)−２−{２−[Ｎ−(２−ヒドロキ
シエチル)−Ｎ−メチルアミノ]エトキシ}エタノール・
塩酸塩；(Ｓ)−１−(６−フルオロベンゾ[ｂ]チオフェ
ン−５−イル)−２−{２−[Ｎ−(２−ヒドロキシエチ
ル)−Ｎ−メチルアミノ]エトキシ}エタノール・塩酸塩
などが挙げられる。

【００１７】一般式［１］の１,２−エタンジオール誘
導体またはその塩は、自体公知の方法またはそれらを適
宜組み合わせることによって製造することができる。具
体的には、例えば、特開平3-232830、同4-95070に記載
の１,２−エタンジオール誘導体；国際公開WO99/31056
に記載のアルキルエーテル誘導体に関する公報に記載の
製造法によって製造できる。

【００１８】一般式［１］の１,２−エタンジオール誘
導体またはその塩を、切断された神経の再生を促進する
神経断裂治療剤として製剤化する場合は、医薬上許容さ
れる賦形剤、担体、希釈剤および安定化剤などの製剤助
剤を適宜用いて、常法により錠剤、カプセル剤、散剤、
顆粒剤、細粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ
剤、注射剤または点眼剤などの製剤とすることができ
る。この製剤は、経口または非経口で投与することがで
きる。また、投与方法、投与量および投与回数は、患者
の年齢、体重および症状に応じて適宜選択できるが、経
口投与の場合、通常成人に対して１日0.01〜500mgを１
回から数回に分割して投与すればよい。

【００１９】

【実施例】以下に、本発明の神経断裂治療剤について、
試験例、実施例および製剤例で説明するが、本発明はこ
れらに限定されるものではない。なお、溶離液における
混合比は、すべて容量比であり、また、カラムクロマト
グラフィーにおける担体は、シリカゲル60、No.7733
（メルク社製）および、B.W.シリカゲル、BW-127ZH、FL
-100DX（富士シリシア化学社製）を用いた。

【００２０】試験例切断された神経の再生を促進する作用（試験化合物）化合物Ａ：Ｔ−５８８化合物Ｂ：１−(ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イル)−２
−{２−[Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチルアミ
ノ]エトキシ}エタノール・塩酸塩化合物Ｃ：；(Ｓ)−１−(６−フルオロベンゾ[ｂ]チオ
フェン−５−イル)−２−{２−[Ｎ−(２−ヒドロキシエ
チル)−Ｎ−メチルアミノ]エトキシ}エタノール・塩酸
塩

【００２１】（試験方法）試験は，ジャーナル・オブ・
ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラ
ピューティクス（Journal of pharmacology and experi
mentaltherapeutics）、第290巻、第348頁、1999年およ
びニューロサイエンス（Neuroscience）、第88巻、第25
7頁、1999年に記載の方法に準じて行った。すなわち、
ＳＤ系ラット（雄6〜7週齢、体重170〜280ｇ）をペント
バルビタール麻酔し、左側の坐骨神経を大腿部で露出
し、神経を周囲の結合組織より分離し、臀部筋肉より約
1cm末梢側を切断した。切断した神経の両端部は長さ8mm
（内径1.3mm、外径1.8mm）の滅菌シリコンチューブに、
中央に1mmの隙間ができるように3.5mm挿入し、固定した
後、神経をチューブと共に再度、筋肉組織内に戻し、切
開部を縫合した。7日後より蒸留水で溶解した試験化合
物を経口投与し、以後13日間1日1回同様に投与した。

【００２２】神経切断21日後、ペントバルビタール麻酔
下で再度坐骨神経を露出し、大腿部、下腿部の神経を周
囲の結合組織より分離し、切断部のシリコンチューブを
取り外した。刺激電極を切断部位より中枢側に、記録電
極を下腿部の最も末梢側に設置し、電気刺激を与え（vo
ltage 2V, delay 1msec, duration 100μsec）刺激によ
る活動電位を記録した。記録電極を徐々に中枢側に移動
させ、活動電位が得られた最も末梢側の地点より切断部
位までの距離を測定し、再生距離とした。対照群には蒸
留水のみを投与した。試験化合物の坐骨神経再生率は、
次式より算出した。 (投与群の再生距離)÷(対照群の再生距離)×100(％) 結果を表1に示す。

【００２３】

【表１】 ----------------------------------------------------------- 試験化合物用量(mg/kg) 再生率(％) ----------------------------------------------------------- 化合物Ａ 10 142 化合物Ｂ 1 173 化合物Ｃ 1 193 -----------------------------------------------------------

【００２４】実施例１（１）(S)-2-(6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)
-2-(1-メトキシ-1-メチルエトキシ)-1-エタノール(1.50
g)のtert-ブタノール(10.4mL)とN,N-ジメチルホルムア
ミド(3.6mL)の溶液に、氷冷下、tert-ブトキシカリウム
(0.92g)およびN-メチル-N-[2-(トリチルオキシ)エチル]
-2-クロロアセトアミド(3.11g)を加え、同温度で30分
間、室温で2時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルお
よび水を加え有機層を分取した。有機層を水および飽和
食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下に溶媒を留去した。残留物にエタノール(15m
L)、水(1.5mL)およびp-トルエンスルホン酸・一水和物
(0.50g)を加え、室温で16時間攪拌した。反応混合物に
酢酸エチルおよび水を加え有機層を分取した。有機層を
飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物
をカラムクロマトグラフィー(溶離液;クロロホルム:メ
タノール＝30:1〜15:1)で精製して、無色油状の(S)-2-
[2-(6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-ヒドロ
キシエトキシ]-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルアセ
トアミド(1.13g)を得た。 IR(neat)cm^-1：3368,2935,1643,1452,1113,1078,754

【００２５】（２）(S)-2-[2-(6-フルオロベンゾ[b]チ
オフェン-5-イル)-2-ヒドロキシエトキシ]-N-(2-ヒドロ
キシエチル)-N-メチルアセトアミド（1.13g）のテトラ
ヒドロフラン(11mL)溶液に、5℃でボラン-テトラヒドロ
フラン錯体の1mol/Lテトラヒドロフラン溶液(10.4mL)を
滴下し、室温で18時間攪拌した。反応混合物に6mol/L塩
酸（1.5mL）を滴下し、1時間還流した後、水および酢酸
エチルを加え、水層を分取した。水層に酢酸エチルを加
え、5mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH10.5に調整した
後、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し
た。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;クロロ
ホルム:メタノール＝20:1〜10:1)で精製して、無色油状
の (S)-1-(6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-
{2-[N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルアミノ]エトキ
シ}エタノール(0.88g)を得た。 IR(neat)cm^-1: 3384,2872,1451,1121,754 NMR(CDCl₃)δ値: 2.39(3H,s),2.6-2.8(4H,m),3.2-4.2(6
H,m),5.2-5.4(1H,m),7.33(1H,d,J=3Hz),7.42(1H,d,J=3H
z),7.58(1H,d,J=3Hz),7.99(1H,d,J=7Hz)

【００２６】実施例２ 1-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-(2-クロロエトキ
シ)エタノール(0.80g)のN,N-ジメチルホルムアミド(5m
L)溶液に、メチルエタノールアミン(0.66mL)および炭酸
カリウム(0.56g)を加え、80℃で6時間攪拌した。反応混
合物に水および塩化メチレンを加え、6mol/L塩酸でpH1
に調整した後、水層を分取した。水層に酢酸エチルを加
え、5mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH11に調整した
後、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で
順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィ
ー(溶離液:クロロホルム〜クロロホルム:メタノール＝4
0:1)で精製して、油状の1-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イ
ル)-2-{2-[N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルアミノ]エ
トキシ}エタノール(0.43g)を得た。 IR(neat)cm^-1:3372,2878,1121,1048,703 NMR(CDCl₃)δ値:2.38(3H,s),2.5-2.9(4H,m),3.5-4.0(6
H,m),4.9-5.1(1H.m),7.2-7.5(3H,m),7.7-8.0(2H,m)

【００２７】実施例３実施例２と同様にして同様にして、以下の化合物を得
た。・1-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-{2-[N-メチル-N-
(2-プロピニル)アミノ]エトキシ}エタノール・1-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-{2-[N-(2-プロピ
ニル)アミノ]エトキシ}エタノール IR(neat)cm^-1：3295,2861,1438,1116,1090,704 NMR(CDCl₃)δ値：2.23(1H,t,J=2Hz),2.91(2H,t,J=6Hz),
3.44(2H,d,J=2Hz),3.5-3.9(4H,m),5.00(1H,dd,J=3,8H
z),7.30(1H,d,J=5Hz),7.37(1H,d,J=7Hz),7.44(1H,d,J=5
Hz),7.83(1H,d,J=7Hz),7.86(1H,s) ・1-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-[2-(N-ベンジル-
N-エチルアミノ)エトキシ]エタノール NMR(CDCl₃)δ値：1.11(3H,t,J=7Hz),2.59(2H,t,J=7Hz),
2.70(2H,t,J=6Hz),3.4-3.9(4H,m),3.67(2H,s),4.99(1H,
dd,J=3,8Hz),7.2-7.5(8H,m),7.83(1H,d,J=7Hz),7.87(1
H,s) ・2-[2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エトキシ]-1-(2-
フェニルベンゾ[b]チオフェン-5-イル)エタノール NMR(CDCl₃)δ値：2.31(3H,s),2.66(2H,t,J=6Hz),3.4-3.
9(4H,m),3.62(2H,s),5.01(1H,dd,J=3,8Hz),7.2-7.6(10
H,m),7.6-7.9(4H,m)

【００２８】実施例４ 1-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-{2-[N-(2-プロピニ
ル)アミノ]エトキシ}エタノール(0.74g)のN,N-ジメチル
ホルムアミド(4mL)溶液に、臭化エチル(0.21mL)および
炭酸カリウム(0.41g)を加え、室温で18時間攪拌した。
反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取
した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し
た。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサ
ン:酢酸エチル＝1:1〜1:3)で精製して、油状の1-(ベン
ゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-{2-[N-エチル-N-(2-プロピ
ニル)アミノ]エトキシ}エタノール(0.67g)を得た。 NMR(CDCl₃)δ値：1.12(3H,t,J=7Hz),2.21(1H,t,J=2Hz),
2.5-3.0(4H,ｍ),3.4-3.9(4H,m),3.52(2H,d,J=2Hz),4.98
(1H,dd,J=3,8Hz),7.2-7.5(3H,m),7.7-8.1(2H,m)

【００２９】実施例５実施例４と同様にして同様にして、以下の化合物を得
た。・1-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-{2-[N-ベンジル-
N-(2-プロピニル)アミノ]エトキシ}エタノール NMR(CDCl₃)δ値：2.27(1H,t,J=2Hz),2.84(2H,t,J=6Hz),
3.43(2H,d,J=2Hz),3.5-3.9(4H,m),3.72(2H,s),5.00(1H,
dd,J=3,8Hz),7.2-7.5(8H,m),7.7-8.1(2H,m)

【００３０】実施例６（１）2-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-(テトラヒド
ロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-1-エタノール(1.00g)のト
ルエン(2mL)溶液に、1-ブロモ-3-クロロプロパン(1.78m
L)、硫酸水素テトラ-n-ブチルアンモニウム(0.06g)およ
び50％水酸化ナトリウム水溶液(4ｍL)を加え、5時間攪
拌還流した。冷却後、反応混合物に酢酸エチルおよび水
を加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩
水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラ
フィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル＝10:1)で精製し
て、無色油状の 2-[1-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2
-(3-クロロプロポキシ)エトキシ]テトラヒドロ-2H-ピラ
ン(0.99g)を得た。

【００３１】（２）2-[1-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イ
ル)-2-(3-クロロプロポキシ)エトキシ]テトラヒドロ-2H
-ピラン(0.49g)のN,N-ジメチルホルムアミド(4.9mL)溶
液に、メチルエタノールアミン(0.22mL)および炭酸カリ
ウム(0.38g)を加え、80℃で2時間攪拌した。反応混合物
に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機
層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物
(0.52g)にメタノール(5.2mL)および2mol/L塩酸(2.6mL)
を加え、室温で4日間攪拌した。反応混合物に水および
酢酸エチルを加え、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH
13に調整した後、有機層を分取した。有機層を水および
飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物ををカラムク
ロマトグラフィー(溶離液:クロロホルム:メタノール＝1
0:1)で精製して、無色油状の 1-(ベンゾ[b]チオフェン-
5-イル)-2-{3-[N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルアミ
ノ]プロポキシ}エタノール(0.20g)を得た。 IR(neat)cm^-1：3398,2856,1087,704 NMR(CDCl₃)δ値：1.80(2H,qn,J=6Hz),2.28(3H,s),2.55
(4H,t,J=5Hz),3.3-3.8(6H,m),5.02(1H,dd,J=3,9Hz),7.3
0(1H,d,J=7Hz),7.37(1H,d,J=6Hz),7.44(1H,d,J=6Hz),7.
83(1H,d,J=7Hz),7.86(1H,s)

【００３２】実施例７ (S)-1-(6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-{2-
[N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルアミノ]エトキシ}エ
タノール(0.88g)の酢酸エチル(4.4mL)溶液に、3.87mol/
L乾燥塩化水素−酢酸エチル溶液(0.94mL)を加え、室温
で1時間攪拌した。析出晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄
した後、乾燥して(S)-1-(6-フルオロベンゾ[b]チオフェ
ン-5-イル)-2-{2-[N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルア
ミノ]エトキシ}エタノール・塩酸塩(0.58g)を得た。融点:136-137℃ IR(KBr)cm^-1:3384,1451,1140,1078 NMR(DMSO-d₆)δ値:2.78(3H,s),2.9-4.0(10H,m),5.0-5.2
(1H,m),7.47(1H,d,J=5Hz),7.73(1H,d,J=5Hz),7.87(1H,
d,J=11Hz),8.01(1H,d,J=7Hz),10.0(1H,brs)

【００３３】実施例８実施例７と同様にして、以下の化合物を得た。・1-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-{2-[N-(2-ヒドロ
キシエチル)-N-メチルアミノ]エトキシ}エタノール・塩
酸塩融点:113-115℃ IR(KBr)cm^-1: 3362,1432,1121,1090,710,698 NMR(DMSO-d₆)δ値:2.77(3H,s),3.1-3.5(4H,m),3.5-4.0
(6H,m),4.8-5.0(1H,m),7.37(1H,d,J=8Hz),7.44(1H,d,J=
5Hz),7.75(1H,d,J=5Hz),7.95(1H,d,J=8Hz),7.99(1H,s) ・1-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-{2-[N-メチル-N-
(2-プロピニル)アミノ]エトキシ}エタノール・塩酸塩融点:159-161℃ IR(KBr)cm^-1: 3380,2638,1465,1150,1124,1089,710,698 NMR(DMSO-d₆)δ値:2.50(1H,t,J=2Hz),2.77(3H,s),3.2-
3.5(2H,m),3.57(2H,d,J=6Hz),3.7-4.0(4H,m),4.08(2H,
d,J=2Hz),4.88(1H,t,J=6Hz),7.39(1H,d,J=8Hz),7.44(1
H,d,J=5Hz),7.75(1H,d,J=5Hz),7.90(1H,s),7.94(1H,d,J
=8Hz) ・1-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-{2-[N-エチル-N-
(2-プロピニル)アミノ]エトキシ}エタノール・塩酸塩融点:59-61℃ IR(KBr)cm^-1: 3396,2625,1436,1124,1090,1047,710 NMR(DMSO-d₆)δ値:1.20(3H,t,J=7Hz),2.50(1H,t,J=2H
z),3.1-3.4(4H,m),3.57(2H,d,J=6Hz),3.7-4.0(2H,m),3.
9-4.2(2H,m),4.88(1H,t,J=6Hz),7.39(1H,d,J=8Hz),7.44
(1H,d,J=5Hz),7.74(1H,d,J=5Hz),7.90(1H,s),7.94(1H,
d,J=8Hz) ・2-[2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エトキシ]-1-(2-
フェニルベンゾ[b]チオフェン-5-イル)エタノール・塩
酸塩融点:167-169℃ IR(KBr)cm^-1: 3254,2632,1451,1133,756,698 NMR(CDCl₃)δ値:2.7-3.5(5H,m),3.5-4.1(4H,m),4.1-4.5
(2H,m),5.1-5.3(1H,m),7.2-7.9(14H,m)

【００３４】実施例９ 1-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-{3-[N-(2-ヒドロキ
シエチル)-N-メチルアミノ]プロポキシ}エタノール(0.2
0g)の酢酸エチル(2mL)溶液に、4.76mol/L乾燥塩化水素
−酢酸エチル溶液(0.16mL)を加え、室温で1時間攪拌し
た。反応混合物を減圧下に溶媒を留去し、無色油状の1-
(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-{3-[N-(2-ヒドロキシ
エチル)-N-メチルアミノ]プロポキシ}エタノール・塩酸
塩(0.20g)を得た。 IR(KBr)cm^-1: 3334,1115,708 NMR(CDCl₃)δ値:1.8-2.2(2H,m),2.84(3H,s),2.8-3.6(8
H,m),3.6-3.9(2H,m),4.8-5.1(1H,m),7.1-7.4(2H,m),7.4
0(1H,d,J=5Hz),7.77(1H,d,J=8Hz),7.81(1H,s),9.6(1H,b
rs)

【００３５】次に製剤例を示す。製剤例１成分[Ｔ−５８８ 50mg、乳糖20mg、コリドンＣＬ(バス
フ社)15mg、とうもろこし澱粉25mg、アビセルＰＨ１０１
(旭化成)40mg］の混合物をポリビニルピロリドンＫ９０
の8％水溶液で練合し、60℃で乾燥した後、成分［ポ
リビニルピロリドンＫ９０ 5mg、軽質無水ケイ酸18mg、
ステアリン酸マグネシウム2mg］を混合し、１錠重量 17
5mg、直径８mmの円形錠に打錠し、Ｔ−５８８を50mg含
有する錠剤を得る。

【００３６】製剤例２成分［Ｔ−５８８ 50mg、乳糖20mg、とうもろこし澱
粉53mg、コリドンＣＬ2mg］の混合物をポリビニルピロ
リドンＫ９０の8％水溶液で練合し、60℃で乾燥した
後、成分［ポリビニルピロリドンＫ９０ 5mg、アビセ
ルＰＨ３０２ 18mg、ステアリン酸マグネシウム2mg］を
混合し、１カプセル当たり 150mgを３号ゼラチンカプセ
ルに充填し、カプセル剤を得る。

【００３７】

【発明の効果】一般式［１］の１,２−エタンジオール
誘導体またはその塩は、切断された神経の再生を促進す
る作用を有し、交通事故、ケガ、外科手術などの外力よ
り末梢神経あるいは脊髄が切断した場合に発生する知覚
障害、運動障害、消化管機能障害、排出障害、性機能障
害を主訴とした神経断裂の治療剤として有用である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】「式中、Ｒ¹は、置換されていてもよい複素環式基を；
Ｒ²およびＲ³は、同一または異なって、水素原子または
置換されていてもよい低級アルキル基を；およびｎは、
１〜６の整数を、それぞれ示す。」で表される１,２−
エタンジオール誘導体またはその塩を含有する神経断裂
治療剤。
【請求項２】Ｒ¹が、ハロゲン原子またはアリール基で
置換されていてもよいベンゾチオフェン基；Ｒ²が、ヒ
ドロキシル、低級アルキニルまたはアリール基で置換さ
れていてもよい低級アルキル基；Ｒ³が、水素原子または
アリール基で置換されていてもよい低級アルキル基であ
る請求項１記載の１,２−エタンジオール誘導体または
その塩を含有する神経断裂治療剤。
【請求項３】一般式【化２】「式中、Ｒ^1aは、ハロゲン原子またはアリール基で置換
されていてもよいベンゾチオフェン基；Ｒ^2aは、ヒドロ
キシル、低級アルキニルまたはアリール基で置換された
低級アルキル基；Ｒ³は、水素原子またはアリール基で置
換されていてもよい低級アルキル基；およびｎは、１〜
６の整数を、それぞれ示す。」で表される１,２−エタ
ンジオール誘導体またはその塩。