JPH0219379A

JPH0219379A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物

Info

Publication number: JPH0219379A
Application number: JP8938504A
Authority: JP
Inventors: Vittorio Vecchietti; ビットリオ・ベッチェッチ; Giuseppe Giardina; ジュセペ・ジャーディナ
Original assignee: Dr L Zambeletti SpA
Current assignee: Dr L Zambeletti SpA
Priority date: 1988-02-19
Filing date: 1989-02-20
Publication date: 1990-01-23
Also published as: EP0330360A1; AU3007089A; US4954509A; PT89746B; PT89746A; EP0330360B1; DE68910999T2; ATE97893T1; CA1333067C; DK75589A; DE68910999D1; IE890519L; NZ228032A; DK75589D0; AU620845B2; IE62031B1; ES2061972T3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は新規表・イソ中ノリン誘導体、それらの製法、
および医薬（特に鎮痛薬）としてのそれらの使用に関す
る。

〔従来の技術〕

カッパ（ｋ）受容体作用をもつ化合物はカッパオピオイ
ド受容体（ｏｐｉｏｉｄ　ｒ＠ｃｅｐｔｏｒ　）との相
互作用を通して鎮痛薬として作動する。カッパ受容体作
動薬がモルヒネのような古典的なμ受容体作動薬に比べ
てＭ利であるのは、それらがモルヒネ様行動作用や習慣
性を全く示さずに鎮痛作用を示すからでめる＠欧州特許公開出願第２３２９８９号は、モルヒネまたは
モルヒネ類似体の行動作用の一部を発現せずにカッパ受
容体作用を示し、従って鎮痛薬として治療上利用し得る
一部のイソ千ノリン誘導体を開示している。

今や、前記の望ましくない行動作用表しに強力なカッパ
受容体作用を示す構造的に関連した一部の新規イソ千ノ
リン′４Ａ（インキノリン核が少なくとも１個の置換基
を有する）が見出された。

〔発明の構成〕

本発明によれば、式（１）〔式中、　ＲＣＯは基Ｒが置換または非置換の炭素環式
芳香族環または複素環式芳香族環を含むアシル基であり
；Ｒ１およびＲ１は独立に水素原子ｓ　Ｃ１−・アルキル
、Ｃト・アルクニル、Ｃｍ−８シクロアルギルまたはＣ
４−１ｍシクロアル中ギルル中ル基であり、あるいは一
緒になって異種原子で置換されていてもよい分枝鎖状ま
たは直鎖状のＣＨ・ポリメチレン基もしくはｃｍ−ｓア
ルケニレン基を形成し：Ｒ１は水素原子、Ｃｌ−６アルキル（好ましくはメチル
またはエチル）、またはフェニルであり、あるいはＲｓ
　はＲ１と一緒になって−（ＣＨ雪）ｓ−または−（Ｃ
Ｈり４−基を形成し；Ｒ４およびＲｉ　は同一であっても異なっていてもよく
、イソキノリン核の同一炭素原子または異なる炭素原子
に結合しており、それぞれ水素原子、ハロゲン原子（好
ましくはフッ素原子）、ヒドロ＊　シ、Ｃｌ−４１アル
キル（好ましくはメチルまたはエチル）、またはアリー
ル（好ましくは置換されていてもよいフェニル）であり
、あるいはＲ４はＲ１と一緒になって−（ＣＨｍ　）Ｐ
−基を形成し、その際ｐは１〜５の整数であり、−（Ｃ
Ｈｍ）一部分の１つまたはそれ以上はＣＨ−アルキル基
で置換されていてもよい；Ｒ６およびＲ−ａは同一であっても異なっていてもよく
、それぞれ水素原子、ｃｌ−アルキル、−αｘＯＲｓｂ
　　ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−・アルコキシ、
ＣＨ・アルコキシカルボニル、チオール、Ｃ１−＠　フ
ル＃　ルｆ　ｙＦ　％　　−ＯＣＲ＠ｅ　　　−ＮＨｃ
ＯＲ４ｄ、−ＮＨ３０ｚＲｓｅ　ｓまたは−ＣＨｚ　Ｓ
ＯｓＮＲｓｆＲｓｇ　ｓであり、その際Ｒｏｂｓ　Ｒｍ
ｃ　ｓ　Ｒｅｄ　ｓ　Ｒｏｅ　ｓ　ＲｓｆｓおよびＲｉ
ｇはそれぞれ独立に水素原子、Ｃトーアルキル、アリー
ルまたはアルアル中ルである；但しｓ　Ｒ４ｓ　Ｒｌｐ　Ｒ＠およびＲｇａが同時に水
素原子であることはない〕で表される化合物、またはその溶媒和物もしくは塩が提
供される。

好ましくは、ＲＳ　およびＲｓａのうち一方は水素原子
であり、他方の置換基は５位または８位に存在するのが
適当である◇ 本明細書中で用いる１炭素環式芳香族基１とは６〜１２
個の環炭素原子を有する単環または縮合環を含み、そし
て１複素環式芳香族基１とは酸素、窒素および硫黄から
選ばれる異種原子な６環に４個まで含み、５〜１２個の
環原子を有する単環または縮合環を意味する。

炭素環式基または複素環式基が２個の環から成る縮合環
系である場合、一方または両方の環が芳香族の性質であ
り得る。適当には、一方の環が芳香族であって、他方が
非芳香族である。

Ｃ１−６アルキル基は直鎖または分枝鎖のいずれかであ
り、例えばメチル、エチル、プロピルｓｎ−ブチル、ｎ
−ペンチルまたはｎ−へ中シルであり、好ましくはメチ
ルである。

ＣＨ・アルケニル基の例は１−および２−プロペニルで
あり、Ｃトロシクロアル中ル基の例はシクロプロピルで
あり、そしてＣ４−１３シクロアルキルアル中ル基の例
はシクロプロピルメチルである。

Ｒ１およびＲ３が一緒になって直鎖状または分校鎖状の
ポリメチレン基を形成する場合、それらの例はプロピレ
ン、ブチレン、ペンチレンまたはへ中シレンであり、好
ましくはブチレンまたは１−メチルブチレンである。ア
ルケニレン基である場合のＲ１−Ｒｓは代表的には−Ｃ
Ｈｘ　−ＣＩ（＝　ＣＨ−ＣＨ富−であり得る。異種原
子の例は酸素および硫黄（特に酸素）であり、適当な異
種原子で置換されたポリｌｆ１／：／基は−ＣＨｘ　Ｃ
Ｈｓ　０ＣＨｘ　ＣＨｓ−である〇基Ｒは好ましくは式
（■）：〔式中、ｎは０．１または２であり：ｍは０，１または
２であり；ｍ′は０，１または２であり（但しｍ　＋　ｍ’　（２
）　ｅＸは直接結合、またはＯ２ＳもしくはＮＲＩ（こ
こでＲ１は水素原子またはＣｌ−６アルキル）であり：
Ａｒは置換または非置換の炭素環式もしくは複素環式芳
香族基であり；Ｒ７およびＲｙａはそれぞれＣｌ−６アルキル、Ｃトロ
アルケニル、Ｃトーアルキニルｓ　ｃｌ−ａハロアルキ
ル、Ｃｓ−・ハロアルクニル、Ｃｍ−６ハロアルキ二ル
、アリール、アルアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−・アル
コ千シ、チオール、Ｃトーアルギルチオ、ＣＨ・ハロア
ルコキシ５Ｃ１−・ハロアルキルチオ、ハロゲン原子、
ＮＯｌ　ｅ　ＣＮ　＊　ＣＦ３　ｅ　−０ＣＦｓ　＊　
−０ＣＥＷｓ　＊　”　ＯＣＦ　＊ＣＦｓ）Ｉ　ａ−０
ＣＣ１ｓＣＦｓ　ｐ　−ＣＯＯＲｅ　ｅ　−Ｃ０ＮＲｕ
１Ｒｕ　ｅ　−５ＯｓＲｎ　ｐ−５ＯｚＮＲｎＲｔ４ま
たは一〇〇ＲＩ１１　　であり、ことでＲｓ〜ＲＩＳは
それぞれ独立に水素原子ｓ　Ｃ１−・アルギル。

アリールまたはアルアルキルであり；あるいはｍが２で
あってｍ’　　が０であるとき、２個のＲ７はＣトーポ
リメチレン基を形成し；そしてＲｙｂは水素原子または
ｃｌ−６アルキル（例えばメチルまたはエチル）である
〕で表される。

好適なハロゲン原子はＦ、ＣＩおよびＢｒである。

Ａｒ　が炭素環式芳香族基である場合、それは好ましく
はフェニルであり、モしてＲ，−またはＲｙｍは好まし
くはメタ位および／またはパラ位に存在する。

好ましくはｓ　Ｒ７またはＲｙａは臭素原子、塩素原子
、ＮＯ，’ｔたはＣＦｓで６って、メタ位もしくはパラ
位にある。

Ａｒが複素環式芳香族基である場合、それは、好ましく
はチエニルである。

Ｘは一般的に酸素または直接結合であり、ｎはＯまたは
１である。

式（１）の化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物は
薬学的に許容される形あるいは実質的に純粋な形である
のが好ましい。薬学的に許容される形とは、とりわけ、
希釈剤やキャリアーのような通常の薬品添加物を除外し
て、通常の投与量レベルで毒性であるとみなされる物質
を含まない、薬学的に許容されるレベルの純度であるこ
とを意味する。

実質的に純粋な形は一般Ｋ（通常の薬品添加物を除外し
て）少なくともｓｏ　’ｉｒ　、好ましくは７５チ、よ
り好ましくは９０％、より一層好ましくは９５　％の式
（１）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含むで
あろう。

１つの好適な薬学的に許容される形は結晶形であり、薬
剤組成物中のこの種の形体を含む。塩および溶媒和物の
場合には、追加のイオン成分および溶媒成分も無毒性で
なければ々らな５０式（１）の化゛合物の薬学的に許容
される塩の例は慣用の酸、例えばマレイン酸、塩酸、臭
化水素酸、燐酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン
酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸、コハク酸、安息香酸、
アスコルビン酸およびメタンスルホン酸との酸付加塩で
ある。

式（１）の化合物の薬学的に許容される溶媒和物の例は
水和物である。

式（１３の化合物は少なくとも１つの不整中心を有し、
従って１より多い立体異性体として存在して込る。本発
明はこのような異性体の全部およびそれらの混合物（ラ
セミ体を含む）を包含するものである。

本発明はまた、式（ＩＩＩ）　：〔式中Ｒ１’　ｔ　＆’　ｅ　Ｒｓ’　ｔ　Ｒ４’　ｅ
　Ｒｉ’　＃　Ｒ傷’およびＲｓ’　ａ　　は式（１）
において定義した通りであり、あるいはそれぞれＲ１ａ
　Ｒｘ　ｅ　Ｒｓ　ｅ　Ｒａ　＊　Ｒｓ　ｅ　Ｒ−また
はＲａａに転イししうる基もしくは原子である〕で表される化合物を、弐Ｒ’Ｃ０ＯＨの化合物〔ここで
Ｒ１は式（１）において定義した通りであるか、ＲＫ転
化しうる基である〕またはその活性誘導体と反応させて
式（１＆）　：％式％で表される化合物を製造し、その後任意に次の工程：ａ）　　Ｒ’　、Ｒ１’　ｅＲｚ’　ｔＲｍ’　ｅＲａ
’　ｅＲｉ’　ｔＲ４’およびＲ＠’　ａがＲｅ　Ｒｔ
ｅ　Ｒｌｅ　Ｒｓａ　Ｒ４＃　Ｒｓｅ　ＲｓｅまたはＲ
ａａ以外であるとき、Ｒ’　ｅ　Ｒｔ’　ａ　Ｒｚ’　
ｅ　Ｒａ’　ｔ　Ｒ４’　ｅ　Ｒｓ’　ｅＲ＠１　およ
びＲ＠’　ａをＲｅ　Ｒｌｅ　Ｒｌｅ　Ｒｓｔ　Ｒ４＃
　Ｒｉｇ　ＲｓまたはＲ６ａに転化して式（１）の化合
物を得る工程、ｂ）　Ｒ’　ｐ　Ｒｓ’　ｙ　Ｒ雪’　ｓ　Ｒｉ’　ｅ
　Ｒ４’　ｅ　Ｒ１’　＊　Ｒｓ’およびＲ番’　ａが
Ｒｐ　Ｒｘ　＃　Ｒｌｅ　Ｒｓｅ　Ｒ４ｍ　Ｒｓｅ　Ｒ
ｓまたはＲ６ａであるとき、そのＲｅ　Ｒ１＃　Ｒ１ｅ
　Ｒｓ　＊　Ｒａ　ｐ　Ｒｓ　ｅ　ＲａまたはＲａａを
別のＲｅ　Ｒ１＃　Ｒｓｙ　Ｒｓｅ　Ｒａｍ　Ｒｓｔ　
ＲｓまたはＲｓａに転化して式（１）の化合物を得る工
程、Ｃ）得られた式（１）の化合物の塩および／または溶媒
和物を形成する工程、のうち１つを行う、ことから成る式（１）の化合物の製
法を提供する。

適当なＲ’　Ｃ０ＯＨの活性誘導体は酸塩化物または酸
無水物である。別の適当な誘導体は前記の酸とクロル蟻
酸アルキルとの間に形成された混合酸無水物である。

例えば、当分野でよく知られた標準方法において、式（
１）の化合物は：ａ）無機または有機塩基の存在下に酸塩化物と、ｂ）ジ
シクロへキシルカルボジイミド、Ｎ−ジメチルアミノプ
ロピル−Ｎｌ−エチルカルボジイミドまたはカルボニル
ジイミダゾールの存在下に前記の酸と、Ｃ）　前記の酸とクロアＶ蟻酸アルキル（例えばエチル
）からその場で形成された混合酸無水物と、カップリングさせることができる。

式（ｌａ）の化合物は式（］）の化合物へ、また式（１
）の化合物は別の式（１）の化合物へ、適当な置換基の
相互変換により転化できることが理解されるであろう。

従って、式（１）および式−（ｌａ）のいくつかの化合
物は本発明の他の化合物を製造するための中間体として
有用でおる。

Ｒ１１およびＲ，ｌはアルキル基であり得、そして慣用
のアミン脱アルキル化によりＲ１またはＲ１水素原子へ
転化することができる。Ｒ，ｌまたはＲ，ｌがベンジル
または置換ベンジルであるとき、それは接触水素添加ま
たは他の還元方法によりＲ１またはＲ３水素原子へ転化
できる。水素原子としてのＲ１′およびＢ　、ｌは慣用
のアミンアルキル化により、またはアシル化それに続く
還元により、Ｒ１およびＲｚ　アルキル基へ転化できる
Ｏ　Ｒ１’およびＲｓｔは好ましくはそれぞれＲ１およ
びＲ１である。

前記の方法はジアステレオマー混合物をもたらし、この
混合物はその後カラムクロマトグラフィーにより各異性
体に分離できる。

化合物Ｒ’　Ｃ０ＯＨは一般に式（ＩＩａ）：＼（Ｒｙ
’ａ）ｍ’ 〔式中、Ｒ７′およびＲ？’　ａは式（Ｉｔ）において
定義した通りのＲｙ　　およびＲｙａであるか、または
Ｒ１もしくはＲｙ’　ａに転化しうる基または原子であ
り、その他の可変記号は式（ＩＩ）において定義した通
りで６る〕で表される。

芳香族基Ａｒ上の置換基Ｒ、ＩまたはＲｙ’　ＪｌのＲ
１またはＲｙｍへの転化は芳香族化合物の分野において
よく知られている。Ｈ，ｆは好ましくはＲ７であり、セ
してＲｙ’ａは好ましくはＲｙａである。

好適々試薬は式（Ｉｂ）：（式中ｓ　Ｈａｌはハロゲンであり、一般的には塩素ま
たは臭素である〕で表される均等な酸ハロゲン化物でおる。

式（１）の化合物は適当な有機または無機酸との反応に
より薬学的に許容される酸付加塩に転化しうる。

式（１）の化合物の溶媒和物は適当な溶媒からの結晶化
または再結晶化により′形成しうる。例えば、水和物は
水溶液または水を含む有機溶媒中に溶解した溶液から結
晶化もしくは再結晶化することにより形成される。

薬学的に許容され表い式（１）の化合物の塩または溶媒
和物もまた薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の製
造用中間体として有用でありうる。

従って、このような塩または溶媒和物も本発明の一部を
構成する。

式（１）の化合物およびそれらの中間体は１より多い立
体異性体として存在し、本発明方法はそれらの混合物を
もたらす。

個々の異性体は酒石酸のような光学的に活性な酸を用い
て分割することにより互い忙分離できる。

また、不整合成は個々の異性体への合成経路を提供する
であろう。

式（ＩＩＩ）の化合物は式（ＩＶ）の３．４−ジヒドロ
イソ争ノリン化合物（ここでＲｓ’　＊　Ｒ４’　＊　
Ｒｓ’　ｅ　Ｒ＊’　　およびＲａ−は式（Ｉｔ）にお
いて定義した意味を有する）を式ＮＨＲＩ’　Ｒｓ’　
（ここで１．＋およびＨ，＋は先に定義した通りである
］で処理し、次いで形成された式（Ｖ）の化合物をＮａ
ＢＨ４と、または５％Ｐｄ／Ｃ触媒の存在下水素と反応
させることＫより、下記の反応式に従って製造すること
ができる。

Ｒ賜１（ｆＶ）（Ｖ）Ｒ，１（ＩＩＩ）式（ＩＶ）の化合物は既知化合物でおるか、または既知
方法によって既知化合物から得られる（　Ｊ、０゜Ｃ，
１６、１９１１，（１９５１））。式（ｌｉｔ）の化合
物は初めにＮＨ基をクロル蟻酸アルキルまたはベンジル
で保護し、その化合物なｏ、ｏ’−ジーｐ−）ルオイル
酒石酸のような活性酸を用いて分割し、その後光学的に
活性なカルバミン酸アルキルまたはベンジルを標準方法
に従って脱保護することにより、それらの純粋な光学的
対掌体に分離することができる。

上記の式（ＩＩＩ）の中間体化合物は新規化合物であり
、それらはそれら自体で本発明の別の面を構成する。

標準鎮痛薬試験での式（１）の化合物の活性は、それら
が疼痛の治療に有効であることを示す。従って、本発明
は活性治療物質として使用するための、式、（１）の化
合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
をも提供する。

さらに１本発明は式（１）の化合＠またはその薬学的に
許容される塩もしくは溶媒和物、および製剤上許容され
るキャリアーを含有する薬剤組成物を提供する。

本発明はまた疼痛治療用の医薬を製造するための、式（
１）の化合物または薬学的に許容される塩もしくは溶媒
和物の使用を提供する。

このような医薬および本発明組成物は、本発明化合物を
適当な中ヤリアーと混合することにより調製される。そ
れは希釈剤、結合剤、充填剤、崩壊削、風１１１’ｆ−
削、着色剤、滑沢剤または防腐剤を通常の方法で含有し
ていてもよい。

これらの慣用賦形剤は既知鎮痛剤の組成物をつくる場合
と同じように使用される。

好ましくは、本発明の薬剤組成物は単位前影、またはヒ
トや動物の医療分野で使用するのに適した形をしている
。例えば、このような製剤は疼痛治療用薬剤として用い
るために手書きの又は印刷された使用説明書を添付した
包装形体でありうる。

本発明化合物の適当な投与量範囲は、使用する化合物お
よび患者の健康状態に左右される。それはまた、とりわ
け、効力と吸収との関係、投与回数および投与経路にも
影響を受けるであろう。

本発明化合物または組成物はあらゆる経路で投与できる
ように配合され、しかもヒト患者が自分自身に１回で投
与できるような前影あるいは単位前影をしているのが好
ましい。有利には、本発明組成物は経口、直腸、局所、
非経口、静脈内または筋肉内投与に適している。製剤は
活性成分の徐放をもたらすように考案されてもよい。

組成物は例えば錠剤、カプセル削、サツシェ（袋）、バ
イアル、粉剤、顆粒剤、ロゼンジ削、用時調製粉削％ま
たは液体製剤（例えば溶液剤または懸濁剤）、もしくは
産制の形でありうる。

組成物（例えば経口投与に適するもの）は結合剤（例、
シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、ト
ラガカント、またはポリビニルピロリドン）：充填剤（
例、乳糖、糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、
ソルビトールまたはグリシン）；錠削用滑沢削（例、ス
テアリン酸マグネシウム）：崩壊剤（例、澱粉、ポリビ
ニルピロリドン、ナトリウム澱粉グリコレート、または
微結晶質セルロース）；または製剤上許容される硬化剤
（例、ラウリル硫酸ナトリウム）のような慣用賦形剤を
含むことができる。

固体組成物は混合、充填、打錠などの慣用方法により得
られる。反復混合操作は大量の充填剤を含む組成物の全
体に均一に活性薬剤を分配するために用いられる。組成
物が錠剤、粉剤またはロゼンジ剤の形である場合、固体
の薬剤組成物を調製するのに適した中ヤリアーが用いら
れ、例えばステアリン酸マグネシウム、澱粉、ブドウ糖
、乳糖、蔗糖、米粉およびチョークが用いられる。錠剤
は製剤分野でよく知られた方法により、特に腸溶皮とし
て、コーティングされてもよい。本組成物はまた摂取可
能なカプセル、例えば本発明化合物を所望によりキャリ
アーまたは他の賦形剤と共に含有するゼラチン製カプセ
ル、の形をしていてもよい〇経口投与用の液体組成物は例えば乳剤、シロップ剤また
はエリ中シル剤の形であり得、あるいは使用前に水や他
の適当なビヒクルで再調製される一乾燥製削として提供
されて鈷ゼもよい。このようバな液体組成物は懸濁化削
（例、ソルビトール、シーロツプ、メチルセルロース、
ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボ中ジメ
チルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素
化食用油脂）；乳化剤（例、レシチン、ンルビタンモノ
オレエート、またはアラビアゴム）；水性または非水性
ビヒクル（食用油を含む）（例、アーモンド油、分留ヤ
シ油、グリセリンのエステルのようす油状エステル、プ
ロピレングリコール、エチルアルコール、グリセリン、
水または生理食塩水）：防腐剤Ｃ例、ｐ−ヒドロ中シ安
息香酸メチルまたはプロピル、もしくはンルビン酸）；
および所望により通常の風味剤または着色剤：のような
慣用添加物を含むことができる。

本発明化合物は非経口的に投与することもできる。一般
的々製薬方法によれば、本組成物は例えば産制として直
腸投与のために処方される。また、それらは水溶液また
は非水性溶液として、あるいは製剤上許容される液体ｃ
例０発熱物質を含まない滅菌水、非経口的に許容される
油または液体混合物）中の懸濁剤や乳剤として、注射可
能な前影液を血液と等張にするための溶質、増貼剤、懸
濁化削、もしくは他の薬学的に許容される添加物を含有
することができる。このような組成物はアンプルや使い
捨て注射器のような単位剤形で、あるいは適量を取り出
すことのできるビンのような多重投与剤形で、もしくは
注射用処方物を調製するために用かられる固体または濃
縮物の形で提供されるであろう。

先に述べたように１化合物の有効投与量は用いる特定の
化合物、患者の症状、投与回数および投与経路により左
右される。一般に、単位用量は加〜１０００１ｖを含み
、好ましくは３０〜５００■、特に５０　、１００　、
１５０　、２００　、２５０　、３００　、３５０　、
４００゜４５０　ｅ　ｔたは５００■を含むであろう。

本組成物は１日に１回またはそれ以上（例えば２回、３
回または４回）投与され、１日の総投与量は７０Ｉｃ９
の成人に対して通常１００〜３０００　＃の範囲である
だろう。また、単位用量は２〜２０■の活性成分を含み
、そして前記の１日分の用量を得るように、所望により
、多重に投与されるであろう。

上記の投与量範囲において、本発明化合物には毒物学的
副作用が全く観察されなかった。

本発明はまた、有効量の式（１）の化合物またはその薬
学的に許容される塩もしくは溶媒和物な患者に投与する
ことから成る、哺乳動物（特にヒト）の疼痛を治療する
方法を提供する。

本発明化合物およびそれらの製法を以下の実権例に示し
、中間体の製法を以下の製造例に示す。

製造例１出した。このエーテル溶液はセライトを通して濾過し、
Ｎａ５ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空蒸発させて表題化合
物３．８ｙを得た。これを精製することなく次の工程で
使用した。

同様にして、下記化合物類を製造したニー５℃以下に冷
却した、メタノール６ＯＩＩｌ中のピロリジン６９　（
８３，００ミリモル）の攪拌溶液に窒素下で１−クロロ
メチル−３−メチル−３，４−ジヒドロインキノリン塩
酸塩３ｍ９１１　（１６，９６ミリモル）　（Ｊ、Ｏｒ
ｇ、Ｃｈｅｍ、　１６　、１９１１−１９２０（１９５
１））を少量ずつ添加した。攪拌を室温で冴時間続け、
その間窒素雰囲気を維持した。その後、この溶液な０℃
に冷却して水素化ホウ素ナトリウム１．Ｏｇ（１２５ミ
リモル）を加えた。３時間後、濃ＮａＯＨ溶液２１Ｌｔ
を加え、無機塩を声去した。Ｐ液を真空濃縮して残留物
を得、これを濃ＮａＯＨ溶液で処理し、そしてジエチル
エーテルで余すところ表く抽製造例２酸塩１−ジメチルアミノメチル−７−メドギシー１．２，３
．４−テトラヒドロイソ中ノリン１．０　！ｉ（４，５
５ミリモル）を４８　＊　ＨＢｒ　３０　ｄと共に１３
０℃で２時間加熱した。その後、臭化水素酸を真空蒸発
させ、残留物を９５　Ｔｏ　ＥｔＯＨから結晶化させて
表題化合物１，００．９を得た・Ｃｓ＊ＨｍＢｒｓｌ’ｈＯ融点＝　＞　２００分子量−３６８，１２８元素分析：計算値Ｃ，３９，１５：Ｈ＃５．４８：Ｎ、
７．６１：Ｂｒｔ４３．２２：実測値Ｃｍ　３８．８８　：Ｈ＊　５．６２　：１’Ｌ
　７．５４　：Ｂｒ、４３．１０゜同様にして、以下の化合物類を製造した。

製造例３（−）　−１−（ピロリジン−１−イル）メチル−２水
１．５１１１オヨび炭酸力！Ｊ　ラム１３ｇ（９４，２
０ミリモル）を含むアセトン３０１４中に１−（ピロリ
ジン−１−イル）メチル−５−メトキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン２．６．９　（１０，５
７ミリモル）を溶解した。クロル蟻酸ベンジル２．５１
（１７，５１ミ９モル）を室温で少量ずつ加えた。２時
間後、溶媒を真空蒸発させ、残留物を１０チＨ（Ｊで処
理し、ヘキサン／ジエチルエーテル１：１の混合溶媒で
抽出した。酸性層を４０　’４　ＮａＯＨで処理し、ジ
エチルエーテルで余すところなく抽出した。

その有機溶液をＮａｚＳＯｉで乾燥し、溶媒を真空蒸発
させて表題化合物３．８９を得、これはさらに精製する
ことなくその後の工程で使用した。

ＣｕＨｎＮｓ　Ｏｓ分子量＝　３８０，４７０製造例４１−（ピロリジン−１−イル）メチル−５−メトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン３．６７　
ｇ（９，６６ミリモル）を乾燥アセトン８Ｑ　ｒｔｔｔ
に溶解した。アセトン７０ＲＩＫ溶解した（＋）　−０
、Ｏ’−ジーｐ−）ルオイルーＤ−酒石酸−水和物４，
１０９（１０，１２ミ！Ｊモル）をラセミ塩基の熱溶液
に加えた。放置してジアステレオマー塩を結晶化させた
。

収量＝　１．７３　、Ｐ融点＝　１５６−１５７℃ 〔α〕紳　＝＋　４１．０　（Ｃ”　１　ｅ　ＭｅＯＥ
（）この塩をＮＨ４ＯＨで処理して酢酸エチルで抽出し
、油状物として表題化合物０．７７３９を得た。

（ａ　（、”’　−−３６，９（Ｃ”　１　ｅ　ＭｅＯ
）Ｉ　）製造例５製造例４の母液を真空下で蒸発乾固させ、残留物を３２
　’Ｉｒ　ＮＨａＯＨ溶液で処理し、酢酸エチルで余す
ところなく抽出して濃縮された遊離塩基２．４５　ｇ（
６，４４ミ！Ｊモル）を得た。酢酸エチル１００ＲｔＫ
溶解した（−）　−０、Ｏ’−ジーｐ　−）　ＪＶオイ
ル−Ｌ−酒石酸一水和物２．７３　、ｐ　（６，フロミ
リモル）を加え。

この溶液を穏和Ｋ］５分間温めた。放置してジアステレ
オマー塩を結晶化させ、一定の旋光性になるまで無水Ｅ
ｔＯＨから再結晶した。

収量＝　１，６５９融点＝　１５６−１５７℃ （Ｃｌ　）”　＝　−４０，５（Ｃ＝１　、　ＭｅＯＨ
）この塩をＮＨａ　ＯＨ溶液で処理し、酢酸エチルで抽
出して油状物の表題化合物０．８４０９を得た。

（ａ〕”＝＋　３８．２　（Ｃ＝１　、ＭｅＯＨ）製造
例６ン酢酸塩（＋）　−１−（ピロリジン−１−イル）メチル−２−
ペンジルオギシカルボニルー５−メト争シー１．２，３
．４−テトラヒドロイソキノリン０．８４０９（２，２
１ミリモル）を９０　Ｓ　ＣＨｓＣＯＯＨ中で室温、Ｉ
ｐｓｌにて５ｅｓパラジウム／活性炭１００　＃上で３
時間水素添加した。触媒を戸去し、Ｐ液を真空蒸発させ
て表題化合物０．６６　ｇを得、これはさらに精製する
ことなく次の工程で使用した。

製造例７ン酢酸塩（−）　−１−（ピロリジン−１−イル）メチル−２−
ベンジルオキシカルボニル−５−メトキシ−１，２，３
，４−テトラヒドロイソキノリン０．７７３　ｇ（２，
０３ミリモル）を製造例６と同じ条件下で水素添加し、
表題化合物０．６１９を得た。これはさらに精製するこ
となく次の反応において使用し、た。

製造例８リンニ臭化水素酸塩（＋）　−１−（ピロリジン−１−イル）メチル−５−
メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
酢酸塩０．６６　、！９　（２，１５ミリモル）を４７
　％　ＨＢｒ溶液７−と共Ｋ　１３０℃で２時間加熱し
た。臭化水素酸を真空蒸発させて表題化合物０．８５９
を得、これはさらに精製することなく次の反応において
使用した。

製造例９（−）　−１−（ピロリジン−１−イル）メチル−５−
メトキシ−Ｌ２ｓＬ４−テトラヒドロイソキノリン酢酸
塩０．６１９　（１，９９ミ！Ｊモル）を製造例８と同
じ条件下で４７　％　ＨＢｒ溶液で処理して表題化合物
０．７５９を得た。これはさらに精製することなく次の
反応において使用した。

実施例１（３，４−シ／ロロフェニル）アセチル−３−メチ１−
（ｌ−ピロリジニルメチル）−３−メチル−１，２，３
，４−テトラヒドロイソキノリン−ジアステレオマージ
アミンの混合物−３，８９（１６，５２ミリモル）およ
び３，４−ジクロロフェニル酢酸４．２９（２０，４８
ミリモル）を乾燥クロロホルム９０１／！に溶解した。

クロロホルム２５ｊｌｔＫ溶解したジシクロへキシルカ
ルボジイミド８．５９　（４１，２６ミリモル）をこの
溶液に一５℃で滴下した。反応混合物を室温へ至らせ、
６時間攪拌後−晩装置した。沈殿したジシクロへ中シル
尿素をＦ遇し、ｐ液を真空下で蒸発乾固させた。残留油
状物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、次第
に増加する量のＭｅＯＨ（０，２−０，６Ｔｏ　）を含
むＣｆｈＣ１＊　テ溶出して最も極性の乏しい生成物３
．０ｇを得た０これを酢酸エチル７０−に溶解し、この
溶液なＨＣＩ　／ジエチルエーテルで酸性−にした。沈
殿物を炉通し。

洗浄し、乾燥して表題化合物２．６９を得た。

ＣｕＨｕＣｌｚＮｓＯ、ＨＣＩ　　、　１／３　　Ｈｍ
Ｏ融　点＝　１８５−１８７℃ 分子量＝　４５９，８３８元素分析：計算値Ｃ，６０，０７：Ｈ，６，０６：Ｎ、
　６．０９　：（Ｊ＃２３．１３：実測値ＣＩ　６０．０９　：Ｈｔ　５．９９　：Ｎｌ　
６．０４　：（Ｊ、２３．１？。

Ｉ、Ｒｏ（ＫＢｒ）：　１６５０ｍ−’（ｓ）：　１４
００５ｇ−’（ＩＳ）Ｎ１Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣｌ５　）：
δ１１．５９（ｓ）ＩＨニア、１−７．５（ｍ）７Ｈ：
３００　Ｍｈｚ、　　　　　　　６．１５（ｄｄ）ＩＨ
：４．６３（ｔ　）ＩＨ：４．４２（ｍ）ＩＨ：４．１
０（ｍ）ＩＨ：４．０ＳＡＢ系−Ｊ＝１５．８Ｈｚ２Ｈ
：３．７１（ｍ）ＩＨ：３．１７（ｍ）ＩＨ：３．１１
（ｍ）ＩＨ：２．８９（ｍ）ＩＨ：２．７６（ｍ）ＩＨ
：２．６６（ｍ）ＩＨ：２゜３１（ｍ３２Ｈ：２．０６
（ｍ）２Ｈ：　１．６５（ｄ）３Ｈ：１．６１（ｓ）Ｈ
ｘＯ。

上記化合物の相対的立体配置はＮＯＥ実験により決定し
た。

実施例２１−（ピロリジン−１−イル）メチル−２−（実施例１
に記載したクロマトグラフカラムの溶出を漸増量のＭｅ
ＯＨ（０，６−２９！ｔ　）を用いて続けること忙より
、第二生成物１ｇを得た。これをアセトン３ｏＩＬｌに
溶解し、この溶液をＨＣｌ　／ジエチルエーテルで酸性
田にした。沈殿物を戸遇し、洗浄し、乾燥して表題化合
物８００■を得た。

ＣｕＨｔａ（ＪｍＮｘＯ、ＨＣＩ　　、　　１／２　　
ＨｍＯ、ＣＨｍＣＯＣＨｓ融　点−１１５−１１８℃ 分子量−５２０，９１９元素分析；計算値Ｃ，５９，９４：Ｈｔ　６．５８　：
Ｎｔ　５．３７　：実測値Ｃ，５９，９６：Ｈｔ　６．
２１　：Ｎｔ　５．６２゜Ｉ、Ｒ，（ＫＢｒ　）　：　
１７１０ＣＦＩ−”　（ｍ）　：　１６４０５１−’　
（８）。

Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣｌ　ｓ　）　：δ１１．１６（＋
５）ＩＨニア、１０−７．５０（ｍ）３００　Ｍｈｚ　
　　　　　７Ｈ：５．５９　（ｔ　）ＩＨ：４．７５　
（ｔ　）ＩＨ：４．０ＱＡＢ系２Ｈ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ
：４．０８（ｍ）ＩＨ：３．８０（ｍ）ＩＨ：２．８５
（ｍ）ＩＨ：２．７３（ｄｄ）ＩＨ：２．５２（ｍ）Ｉ
Ｈ：２．１６（ｓ）アセトン−２，１３（ｍ）２Ｈ：１
．９５（ｍ）２Ｔ（：１．７６（ｓ）ＨｍＯ：１．０１
（ｄ）３Ｈ。

実施例３ｌ−（１−ピロリジニルメチル）−４−メチル−１，２
，３，４−テトラヒドロイソキノリン−ジアステレオマ
ージアミンの混合物−３，１ｇ（２２，１７ミリモル）
およヒ３，４−ジクロロフェニル酢酸５．１９（２４，
８８ミリモル）を乾燥クロロホルム１００　ＩＬｔＫ溶
解した。この溶液忙クロロホルム２５　ｙｔｌに溶解シ
タジシクロへキシルカルボジイミド１０　ｇ（４８，５
５ミリモル）を−５℃で滴下した。この反応混合物を室
温へ至らせ、６時間攪拌後−晩装置した。

沈殿したジシクロへキシル尿素を一過し、ｐ液を真空下
で蒸発乾固させた。残留油状物をシリカゲ♂もクロマト
グラフィーＫかけ、漸増量のＭｅＯＨ（０，２−０，１
’Ｉｓ　）を含むＣＨＩＣｌＮで溶出して最も極性の乏
しい生成物２．０ｇを得た。これを酢酸エチル５０ＩＬ
ＩＫ溶解し、この溶液をＭＣＩ　／ジエチルエーテルで
酸性ｐＨとした。沈殿物を濾過し、洗浄し、乾燥して表
題化合物１．７ｇを得た。

（４ｓＨｎＣ１２Ｎ＠Ｏ、ＨＣｌ融　点＝　２１４−２１７℃ 分子量−４５３，８３３元素分析：計算値Ｃ，６０，８７：Ｈ，６，００：Ｎ、
６．１７：実測値Ｃ，６０，６７：Ｈ，６，０９：Ｎ、
　６．０８：１、Ｒ，（ＫＢｒ　）　：　１６３５ｃｒ
ｎ−”　（ｓ　）Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩｍ　）：δ１
１．４　（ｓ　）ＩＨニア、０３−７．４３　（ｍ）３
００　Ｍｈｚ　　　　　　７Ｈ：６．０９　（ｄｄ　）
　ＩＨ：　４．２５　（ｍ）ＩＨ：４．１ＯＡＢ系２Ｈ
Ｉ　Ｊ＝１６．４Ｉ（Ｚ　：４．００（ｍ）ＩＨ：３．
９２（ｍ）２Ｈ：３．６５（ｍ）ＩＨ：３．０５（ｍ）
２Ｈ：２．８９（ｍ）ＩＨ：２．７１（ｒｎ）１’Ｈ：
２．２５（ｍ）２Ｈ：２．０４（ｍ）２Ｈ：１．３１（
ｍ）３Ｈ。

ＮＯＥ実験を行わずに１次の実施例に記載した化合物と
比較することにより相対的立体配置を推定した。

実施例４実施例３に記載したクロマトグラフカラムの溶出を漸増
量のＭｅＯＨ（０，６−２％　）を用いて続けることに
より、第二生成物５．５９を得た。これを酢酸エチルＺ
ｏｏ　ｍｕ　Ｋ溶解し、この溶液なＨ（Ｊ　／ジエチル
エーテルで酸性…とじた。沈殿物を濾過し、洗浄し、乾
燥して表題化合物４，８１１を得た。

ＣｕＨｕＣ１ｔＮ＠０　　　、ＨＣＡ！融　　点＝　２
２０−２２２℃ 分子量＝　４５３．８３３元素分析：計算値Ｃ，６０，８７：Ｈ，６、ＯＯ：Ｎ、
６．１７：実測値Ｃ，６０，４７：Ｈ，６，１０：Ｎ、
　５．９７１、Ｒｏ（）Ｇｌｒ　）　　：　　１６４５
ｃｍ−”　（ｓ）　ｅ　１６３０ｃｍ−’　（ｓ）Ｎ、
Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＡｌ５　）：δ１１．３（ｓ　）ＩＨ
ニア、０５−７．５０（ｍ）７Ｈ：６．０７（ｄｄ）Ｉ
Ｈ：４．２４（ｍ）ＩＨ：４．１２（ｍ）ＩＨ：４．０
ＢＡＢ系２Ｈ。

Ｊ＝１６Ｈｚ　：４．００　（ｍ）ＩＨ：　３．７３（
ｍ）ＩＨ：３．３２（ｍ）ＩＨ：３．０４（ｍ）ＩＨ：
２．９６（ｒｎ）ＩＨ：２．７６（ｍ）２Ｈ：２．２８
（ｍ）２Ｈ：２．０６（ｍ）２Ｈ；１．３０（ｄ）３Ｈ
。

実施例５ｌ−（１−ビＣ２９ジニルメチル）−５−ヒドロ中シー
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンニ臭化水素
酸塩５．０　！ＩＣ１２，７０ミリモル）、３．４−ジ
クロロフェニル酢２３．４１！（１６，５８ミリモル）
およびＥｔｎＮ　４，５　ｍｌ　（３２，０２ミリモル
）を乾燥クロロホルム９０ＩＩＬｔに溶解した。この溶
液にり白ロホルム２５−に溶解したジシクロヘキシルカ
ルボメジイミド５．３９　（２３，７３ミリモル）を−
５℃で滴下した。この反応混合物を室温へ至らせ、ω℃
で６時間加熱した。３．４−ジクロロフェニル酢酸６０
０１Ｒ９を加えて６時間還流した。冷却後、沈殿したジ
シクロへ中シル尿素およびトリエチルアミン臭化水素酸
塩を炉去し、Ｆ液を真空下で蒸発乾固させた。

残留物は８％ＨＣｌ７０！ＩＬｔおよびエタノール３０
耐を用融　　点＝　１６５−１６７℃ 分子量＝　４１９．３４２元素分析：計算値Ｃ，６３，００：Ｈ，３，７７：Ｎ、
　６．６８　：Ｃ／、１６．９１；実測値Ｃ，６２，８２；Ｈ，３，８２：Ｎ、　６．６２
　：（Ｊ、１６．９５゜１、Ｒ，（ＫＢｒ　）：　３２５０Ｉ：ｆｆ−”　：　
１６２５３−”　（ｓ）＊　１５８５ｃｍ’（Ｓ）実施例６発乾固させ、シリカゲ♂うクロマトグラフィーにかけ、
漸増量のＭｅＯＨ（１−２，５Ｔｏ　）を含むｃＨＩ　
Ｃ１ｚ　　で溶出した。生成物１．９　ｇを得、酢酸エ
チルから遊離塩基として結晶化させて表題化合物１．６
９を得た。

Ｃ冨ＨｎＣｌ鵞Ｎ寞Ｏ冨乾燥塩化メチレン５０１Ｌｔ中の１−（ピロリジン−１
−イル）メチル−５−メトキシ−１，２，３１４−テト
ラヒドロイソキノリン１．２．９　（４，８８ｆ　９モ
ル）、３．４−ジクロロフェニル酢酸１．１．９　（３
，３７ミリモル）およびジシクロへ中ジルカルボジイミ
ド２．２ｇ（１０，６８ミリモル）から実施例１のよう
圧して製造した。

シリカゲルのクロマトグラフカラムを漸増量のＭｅＯＨ
（０，２−１４）を含むＣＨＩＣ１２で溶出して生成物
１．８ｇを得、・これを遊離塩基としてヘキサンから結
晶化させて表題化合物１．６９を得た。

ＣｎＨ！ａＣ１ｘＮ鵞Ｃｈ融　　点＝　１２７−１２９℃ 分子量＝　４３３，３６８元素分析：計算値Ｃ，６３，７４：Ｈ，６，０５：Ｎ、
　６．４６　：（Ｊ！、１６．３６実測値Ｃ，６３，０１：Ｈ，６，１１：Ｎ、６．３３：
（Ｊ、１６．９４１、Ｒ，（ＫＢｒ　）　：　１６３５（ｓ）：１４７５
（ｓ）：１４５５（ｓ）ｃＩＭ−凰Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤ
Ｃｌ５　）　：δ６．６−７．５（ｍ、　６Ｈ）　：５
．８（ｍ、　１８０　Ｍｈｚ　　　　　　　Ｈ）：４．
８（ｍ、ＩＨ）：３．８（ｓ。

３Ｈ）：２．０−４．４（ｍｓ１５Ｋ）。

実施例７乾燥クロロホルム５９ｄ中の１−（ピロリジン−１−イ
ル）メチル−５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン１．４　、！ｉｌ　（３，６０ミリモル
）、３．４−ジクロロフェニル酢酸１，４　、！ｉ＋　
（６，８３ミリモル）　オヨヒジシクロへ中ジルカルボ
ジイミド３．０９　（１４，５６ミリモル）から実施例
１のようにして製造した。

シリカゲルのクロマトグラフカラムを漸増量のＭｅＯＨ
（０，２−１’４　）を含むＣＨＩＣＩ！　　で溶出し
て生成物１．６ｇを得た。これを酢酸エチル４０ｄＫ溶
解し、この溶液なＨＣＪ　／ジエチルエーテルで酸性…
にした。沈殿物を濾過し、洗浄し、乾燥して表題化合物
１．３ｇを得た。

ＣｎＨｕＣｌｓＮｚＯ、ＨＣＩ融　点−２２６−２２８℃ 分子量＝　４７４，２５６１、Ｒ，（ＫＢｒ　）　：　１６５０（ｓ　）ｍ−”Ｎ
、Ｍ、Ｒｏ（ＣＤＣ１ｍ　）　：δ１１゜８（ｓ、　Ｉ
Ｈ）：６．８−７．５（ｍ。

８０　Ｍｈｚ　　　　　　　６Ｈ）　：　６．１　（ｍ
ｅ　ＩＨ）　：　２．０−４．５（ｍ　ｅ　１６Ｈ）　
。

実施例８（３ｔ４−ジクロロフェニル）アセチル−５−フル塩クロロホルムＢＱｄ中の１−（ビｏリジ７−１−イル）
メチル−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン１，７．９　（７，２６ミリモル）、３．
４−ジクロロフェニル酢酸１，６１１（７，８０ミリモ
ル）およびジシクロへ中ジルカルボジイミド３．２ｇ（
１３，５３ミリモル）から実施例１のようにして製造し
た。

カラムクロマトグラフィー（実施例７の化合物について
記載したものと同様）の後、生成物２．６９を得、これ
を酢酸エチル４０ＩＩＬｔＫ溶解し、この溶液なＨＣＩ
　／ジエチルエーテルで酸性ｐＨ［ｌ、た。沈殿物を濾
過し洗浄し、乾燥して表題化合物２．３ｇを得た。

ＣｎＨｚｓＣｌ鵞ＦＮ鵞０　　、Ｉ（（Ｊ融　点−２３
５−２３７℃ 分子量＝　４５７，７９９元素分析：計算値Ｃ，５７，７２：Ｈ，３，２８：Ｎ、
　６．１２：実測値Ｃ、５７，８９：Ｈ，３，２５：Ｎ
、　６．１１１、Ｒ，（ＩＧ３ｒ　）：　１６３５（ｓ
）：１４６５（ｓ　）ｃＷｌ−”実施例９乾燥クロロホルム５ｏＩＩＬｔ中の１−（ピロリジン−
１−イル）メチル−５−メチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン１．４９　（６，０８ミリモル）
、３．４−ジクロロフェニル酢酸１．４９　（６，８３
ミリモル）およびジシクロへ中ジルカルボシイミド２．
６１１Ｃ１２，６２ミリモル）から実施例１のよう圧し
て製造した。

カラムクロマトグラフィー（先の化合物について記載し
たものと同様）の後、生成物２．３ｇを得、これを酢酸
エチル４０ＷＬｔＫ溶解し、この溶液をＨＣＩ／ジエチ
ルエーテルで酸性ｐＨＫＬだ。沈殿物を濾過し、ｌ洗浄
し、乾燥して表題化合物２．２ｇを得た。

ＣｎＨｕＣｌｓＮｚＯ、ＨＣノ融　　点＝　２２０−　２２２°Ｃ分子量＝４５３．８３３元素分析：計算値Ｃ，６０，８７：Ｈ，６，００：Ｎ、
６．１７：実測値Ｃ，６０，８２：Ｈ，６，０５：Ｎ、
６．１１゜Ｉ、Ｒ，（ＫＢｒ　）：１６３５（ｔｉ）ｍ
−’実施例１０乾燥クロロホルム１２０ＩＩＬｔ中の１−ジメチルアミ
ノメチル−５−ヒドロギシー１．２，３．４−テトラヒ
ドロイソ中、ノリンニ臭化水素酸塩４．５９　（１２，
２ミリモル３ｂ３＊４−ジクロロフェニル酢酸３．３ｇ
（１６，１０ミリモル）、トリエチルアミン４．３１Ｌ
ｔ（３０，６０ミリモル）およびジシクロへ中ジルカル
ボジイミド５．１　、Ｆ　（２４，７５ミリモル）から
実施例５のようにして製造した。

反応混合物の処理および粗生成物のクロマトグラフカラ
ムを実施例５に記載した方法と同様に実施した。２．１
ｇの生成物が得られ、これを遊離塩基として酢酸エチル
から結晶化させ、表題化合物１．５ｇを得た。

ＣｔｏＨｕＣＩ　ｌＮ１０！融　点＝　１６３−１６４°Ｃ分子量−３９３，３０６元素分析：計算値Ｃ，６１，０７：Ｈ，３，６４：Ｎ、
　７．１２：（Ｊ！、１８．０３実測値Ｃ，６１，ｉ２；Ｈ，３，６４：Ｎ、７．０７：
Ｃｌ、１７．８５Ｉ、Ｒ，（Ｋｂｒ　）　　：　　３１５０（巾広）：１
６２０（ｓ　）：１５８０（ｓ　）：１４６０（ｓ）：
１２８０（ｓ）ｍ−１実施例１１乾燥塩化メチレン５Ｑｌｊ中の１−ジメチルアミノメチ
ル−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
ギノリン１．２　ｇ（３，４５ミリモル）、３，４−ジ
クロロフェニル酢酸１．３　ｇ（６，３７ミリモル）お
よびジシクロへ中ジルカルボジイミド２，４．９　（１
１，７０ミリモル）から実施例１のよう圧して製造した
。

シリカゲルのクロマトグラフカラムを漸増量のＭｅＯＨ
（０，２−１ｃｓ）を含むＣＨｘ　Ｃ１ｓで溶出して生
成物１．８ｇを得、これを遊離塩基としてへ争サンから
結晶化させ、表題化合物１．５　ｐを得た。

Ｃｎ　Ｈ２４Ｃ１ｘＮｈｏ雪融　点＝　１０９−１１１℃ 分子量＝　４０７，３３２元素分析：計算値Ｃ，６１，９２：Ｈ，３，９４：Ｎ、
　６．８８：Ｃ１，１７，４１実測値Ｃ，６１，９１：Ｈ，３，９８：Ｎ、６．８４：
（Ｊ：１７．３６Ｉ、Ｒ，（ＫＢｒ　）　：１６３５　（ｓ　）　：１５
８５（ｍ）　：１４７５．１４６５゜１４５５（ｓ）ｃ
ｍ−” 実施例１２ソ牟ノリン１．４　ｇ（６，２３ミリ毫ル）、３，４−
ジクロロフェニル酢酸１，６　ｊｉ　（７，８４ミリモ
ル）およびジシクロへ午ジルカルボジイミド２．８　ｇ
（１３，６５ミリモル）から実施例１のようにして製造
した。

シリカゲルのクロマトグラフカラムを漸増量のＭｅＯＨ
（０，２−１，５％　）を含むＣｆｈＣ１鵞テ溶出して
生成物２．６ｇを得、これを酢酸エチル５０　＃！ｔに
溶解し、この溶液なＨＣｌ／ジエチルエーテルで酸性ｐ
ＦｆＶＣシた。沈殿物を戸遇し洗浄し、乾燥して表題化
合物２．４ｇを得た。

ＣｇｏＨ！Ｉ　Ｃ１ｓＮｓ　Ｏ、ＨＣＩ融点り２４１−
２４４℃ 分子量＝　４４８，２２０元素分析：計算値Ｃ，５３，５９：Ｈ，４，９５：Ｎ、
６．２５：実測値Ｃ，５３，２８：Ｈ，４，９６：Ｎ、
　６．１２゜１、Ｒ，（ＫＢｒ　）　：１６３０　（ｓ
　）ｃｍ−”実施例１３乾燥クロロホルム５０−中の１−ジメチルアミノｆｉｆ
ｋ−５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイ乾燥
クロロホルム１２５ｍ１中の１−ジメチルアミノメチル
−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイン
ギノリンニ臭化水素酸塩５９　（１３，５８ミリモル＞
、３ｐ４−ジクロロフェニル酢酸３．７ｇ（１８，１３
ミリモル）、トリエチルアミン５ＩＬｔ（３３，５７ミ
リモル）およびジシクロへ中ジルカルボジイミド５．６
　ｇ（２７，３２ミリモル）から実施例５のようＫして
製造した。

反応混合物の処理および粗生成物のクロマトグラフカラ
ムは実施例５に記載した方法と同様に実施した。生成物
２．２ｇが得られ、これを遊離塩基として９５　％　Ｅ
ｔＯ）Ｉから結晶化させ、表題化合物１．６９を得た。

Ｃ加ＨｎＣ１ｘＮｓＯ＊融　　点−１９９−２００’Ｃ分子量＝　３９３，３０６元素分析：計算値Ｃ，６１，０７：Ｈ，３，６４：Ｎ、
７．１２；Ｃｌ、１８．０３実測値Ｃ，６０，９７：Ｈ，３，６８：Ｎ、　７．０８
　：（Ｊ、１７．９８Ｉ、Ｒｏ（ＫＢｒ　）：　３３２０（巾広）：１６３０．１６１５（ｓ）：１
６００（ｍ）、１４４０（ｓ）：１２３０（ｓ）備−１実施例１４乾燥クロロホルム５０ｍ１中の１−ジメチルアミノメチ
ル−６−メトキシ−１．２，３．４−テトラヒドロイソ
キノリン１．５　ｐ　（６，８２ミリモル）、３，４−
ジクロロフェニル酢ｔ１１．１．７　ｇ（８，３３ミリ
モル）、およびジシクロへ中ジルカルボジイミド２．８
ｇ（１３，６５ミリモル）から実施例１のようにして製
造した。

シリカゲルのクロマトグラフカラムを漸増量の酢酸エチ
ル（５−６５％）を含むヘキサンで溶出して遊離塩ａ！
ｉ　１．８　＆を得、これを酢酸エチル４０ＩＬｔに溶
解し、この溶液なＨＣ６／ジエチルエーテルで酸性−に
した。沈殿物を濾過し、ｐ洗浄し、乾燥して表題化合物
１．４９を得た。

ＣｎＨｕＣ１ｘＮ雪σｓ、ＨＣＩ融　点＝　２３９−２４０°Ｃ分子量＝　４４３，７９７元素分析：計算値Ｃ，５６，８３：Ｈ，３，６８：Ｎ、
　６．３１　：ＣＣ２３，９７実測値Ｃ，５６，６９：Ｈ，３，６９：Ｎ、　６．２６
　：ＣＩ、２４．００Ｉ、Ｒ，（ＫＢｒ　）　　：　１６３５（ｓ　）：１６
１０（ｍ）：１５０５（ｍ）：１４７０（ｓ　）：１２
３５（ｓ　）ｗ−”実施例１５乾燥クロロホルム５０−中の１−ジメチルアミノＪｆｋ
−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン１．３．９　（３，７９ミリモル）、３．４−ジク
ロロフェニル酢６１．４　ｇ（６，８６ミリモル）、お
よびジシクロへキシルカルボジイミド２．４ｇ（１１，
７０ミリモル）から実施例１のようにして製造した。

シリカゲルのクロマトグラフカラムを漸増量の酢酸エチ
ル（５−６５％）を含むヘキサンで溶出して遊離塩基２
．０９を得、これをアセトン４Ｑｄに溶解し、この溶液
をＨＣＩ　／ジエチルエーテルで酸性ｐＨＫした。沈殿
物を濾過し、洗浄し、乾燥して表題化合物１，７．１ｉ
ｒを得た。

Ｃ！ｏＨ！ＩＣＡ！ｌＮｌ０　　、　　ＨＣＩ融　点−
２４１−２４２°Ｃ分子量＝　４４８，２２０元素分析：計算値Ｃｅ　５３．５９　：Ｈ，４，９５：
Ｎｔ　６．２５　：Ｃ１，３１，６４実測値Ｃ，５３，３４；Ｈ，４，９４：Ｎ、　６．１３
　：（Ｊ！、３１．１０Ｉ、Ｒ１（ＫＢｒ　）　：　１６５０（ｓ　）：１４４
５（ｓ）ｍ−’実施例１６乾燥クロロホルム１４５ｄ中の１−（ピロリジン−１−
イル）メチル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリンニ臭化水素酸塩６ｙ（１３，２３
ミリモル）、３１４−ジクロロフェニル酢酸４．１９　
（２０，０ミリモル）、トリエチルアミン５．４１Ｌｔ
（３８，４２ミリモル）から実施例５のようＫして製造
した。

反応混合物の処理および粗生成物のクロマトグラフカラ
ムは実施例５に記載した方法と同様に行った。生成物２
．０ｇを得、遊離塩基として９５チＥｔＯＨから結晶化
させ、表題化合物１．５９を得た。

ＣｚｔＨｕＣｌ　雪Ｎ＊Ｏ２融　点＝　２０７−２０８℃ 分子量＝　４１９，３４２元素分析：計算値Ｃ，６３，ｏＯ：Ｈｅ　５．７７　：
Ｎ、　６．６８；ＣＪ、１６．９１実測値Ｃ，６２，８４：１（、３，８９：Ｎｅ　６．６
０　：ＣＪ、１６．８４Ｉ、ＲＪＫＢｒ　）：　３３１０（巾広）：１６３０（
ｓ）：１６００（ｍ）：１４３５（ｍン：１２３０（ｍ
）ｍ−’実施例１７１−（ピロリジン−１−イル）メチル−２−（３ｅ４−
　ジクロロフェニル）アセチル−６−メト塩乾燥クロロホルム５０　ａｔ中の１−（ビ０９シフ。

１−イル）メチル−６−メド千シー１．２，３．４−テ
トラヒドロイソキノリン１．５　Ｊ　（６，０９ミリモ
ル）、３．４−ジクロロフェニル酢酸１，５１／　（７
，３５ミリモル）およびジシクロへ中ジルカルボジイミ
ド２．５ｉ　（１２，１９ミリモル〕から実権例Ｉのよ
うにして製造した。

シリカゲルのクロマトグラフカラムを漸増Ｉの酢酸エチ
ル（５−６５％）を含むヘギサンで溶出して遊離塩基２
．１ｇを得、これを酢酸エチル５０１４に溶解し、この
溶液をＭＣＩ　／ジエチルエーテルで酸性…にした。沈
殿物を戸遇し、洗浄し、乾燥して表題化合物１．８ｇを
得た。

ＣｕＨｕＣ１＊Ｎ鵞Ｃｈ　、　　ＨＣＩ融　点＝　１９
６−１９８℃ 分子量＝　４６９，８３３元素分析：計算値Ｃ，５８，８０：Ｈｅ　５．８０　：
Ｎ、　５．９６　：ＣＩ、２２．６４゜実測値Ｃ，５８，９０：Ｈ，３，８４：Ｎ、　５．９３
　：Ｃ１，２２，６２Ｉ、Ｒ６（）０３ｒ　）　　：　　１６３０（ｓ）：１
６１０（ｍ）ａ＋＋−”Ｎ、Ｍ、Ｒｏ（ＣＤＣｌ５　）
　：δ１１．７１（ｓｅｌＨ）ニア、２０−７．４５（
ｍ、３Ｈ）；６．９７（ｄ、ＩＨ）：６．７５（ｄｄ、
ｌＨ）：６．６５（ｄ、ＩＨ）：６．０１（ｄｄ、ＩＨ
）：４．２３（ｍ、ＩＨ）：４．０７（ｍ、ＩＨ）：４
．０５ＣＡＢ系。

２Ｈ）；３．９９（ｍｅｌＨ）：３．７７（ｍｅ３Ｈ）
：３．７０（ｍｅＩＨ）：３．６３ＣｍｅＩＨ）：３．
０３（ｍｅＩＨ）：２−８９（２−８９（：２．７６（
ｍｅ３Ｈ）：２．２５（ｍｅ２Ｈ）：２．０４（ｍ、２
Ｈ）。

実施例１８乾燥クロロホルム５０ＩＬｔ中の１−（ピロ９　シフ。

ｌ−イル）メチル−６−クロロ−Ｌ２ｅ３ｅ４−テトラ
ヒドロイソキノリン１．３９　（３，１９ミリモル）。

３．４−ジクロロフェニル酢酸１．３９　（６，３７ミ
リ毫ル）、およびジシクロへキシルカルボジイミド２．
２９　（１０，７３ミリモル）から実施例１のようＫし
て製造した。

シリカゲルのクロマトグラフカラムを漸増量の酢酸エチ
ル（５−６５％　）を含むへ争サンで溶出して遊離塩基
１．５ｇを得、これをア七トン４０　ａｔに溶解し、こ
の溶液をＨＣＩ　／ジエチルエーテルで酸性ｐＨＫＬ、
た。沈殿物を濾過し洗浄し、乾燥して表題化合物７００
■を得た。

ＣｎｆＨｕＣｌｓＮｓＯ、ＨＣＩ融　点ｍ　２２２−２２４℃ 分子量−４７４，２５６元素分析：計算値Ｃ，５！５．７１　：Ｈ，３，１０；
Ｎ、　５．９１　：ＣＪ、２９．９１実測値Ｃ，５３，７６：Ｈ，３，１２；Ｎ、　５．８７
　：ＣＩ、２９．８０Ｉ、Ｒ，（ＫＢｒ　）　：１６３０　（ｓ　）　：１４
２５　（ｍ）３−’実施例１９１−（ピロリジン−１−イル）メチル−２−乾燥クロロ
ホルム１１０　ｌＬｔ中の１−（ピロリジン−１−イル
）メチル−７−ヒドロ中シー１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリンニ臭化水素酸ｍ３９（７，６１ミリモ
ル）％　３＃４−ジクロロフェニル酢酸１．９　、！ｉ
’　（９，３１ミリモル）、トリエチルアミン２．３Ｒ
１（１６，３６ミリモル）およびジシクロへ中ジルカル
ボジイミド３．２９　（１３，６１ミリモル）から実施
例５のようにして製造した。

反応混合物の処理および粗生成物のクロマトグラフカラ
ムは実施例５に記載した方法と同様に行った。生成物１
．０９を得、遊離塩基として酢酸エチルから結晶化させ
て表題化合物７００りを得た。

ＣｎＨｓａＣ１＊Ｎｘ０１融　点＝　１４７−１４９℃ 分子量−４１９，３４２元素分析：計算値Ｃ，６３，００：Ｉ（、３，７７：Ｎ
、　６．６８　：ＣＪ、１６．９１：実測値Ｃ，６２，６１：Ｈ，３，７５：Ｎ、　６．５０
　：ＣＪ、１７．１９゜Ｉ、Ｒ１（ＫＢｒ　）：　３４１０（巾広）：１６４０
（ｓ）：１４５０（ｓ）：１３００（ｍ）：１２６０（
ｍ）ｗ−’実施例に塩半水和物乾燥塩化メチレン５Ｑａｄ中の１−（ピロリジン−１−
イル）メチル−７−メトキシ−１．２，３．４−テトラ
ヒドロイソキノリン１　、ｐ　（４，００ミリモル）。

３．４−ジクロロフェニル酢を浚１，１１／　（３，３
９ミリモル）、およびジシクロへキシルカルボジイミド
１．４９　（６，＆３ミリモル）から実施例１のように
して製造した。

シリカゲルのクロマトグラフカラムを斯増量のＭｅＯＨ
（０，２−１％　）を含むＣＦｂ　Ｃ１ｚ　　で溶出し
て生成物１．５９を得、これを酢酸エチル４０１１１１
７に溶解し、この溶液をＭＣＩ　／ジエチルエーテルで
酸性−にした。沈殿物を濾過し、洗浄し、乾燥して表題
化合物１．３ｇを得た。

Ｃｔｓ　Ｈ２ａ　Ｃ１雪Ｎ！Ｏ鵞、ＨＣＩ　、１／２　
ＨＩ３融　点＝　１１０−１１１℃ 分子量＝　４７８，８４１元素分析：計算値Ｃｔ　５７．６８　：Ｈ，３，８９：
Ｎ、　５．８５　：Ｃ１，２２，２１実測値Ｃ，５７，４３：Ｈ＊　５．９５　：Ｎ、　５．
８１　：Ｃｌ、２１．９９Ｉ、Ｒ，（ＫＢｒ　）　：１６３０　（ｓ　）ｃｙｎ−
”実施例２１乾燥塩化メチレン５０−中の１−（ピロリジン−１−イ
ル）メチル−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ・【ンΦノリン１　ｆＩ（３，９９ミリモル）、３１
４−　ジクロロフェニル酢酸１９　（４，９０ミリモル
）、およびジシクロへキシルカルボジイミド１．７ｇ（
８，３０ミ！Ｊモル）から実施例１のよう圧して製造し
た。

シリカゲルのクロマトグラフカラムを漸増量のＭｅＯＨ
（０，５−１，５％）を含むＣｆｈＣｌｚ　　で溶出し
て生成物１．８ｇを得、これを酢酸エチル５０ＩＲｔＫ
溶解し、この溶液をＨＣＩ　／ジエチルエーテルで酸性
ｐＨＫした。沈殿物を濾過し、洗浄し、乾燥して表題化
合物１．３１を得た。

元素分析：計算値Ｃ，６０，７２：Ｈ，３，８２：Ｎ、
　６．７４　：Ｃ６，１７，０７：実測値Ｃｅ　６０．３２　：Ｈ，３，７６：Ｎ、　６．
７３　：（Ｊ、１７．１９゜１、Ｒ，（ＫＢｒ　）　：　３４１０　（巾広）：　１
６４０（ｓ）：１４４５（ｓ）：１２６０（ｓ）ｍ−” Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ１ｍ　）　：δ６．４−７．４（
ｍ−６Ｈ）：５．７（ｄｄｅＩＨ）　：　３．２−４．
２　（ｍ＊　４ｔ（）：２．２−３．１（ｍ、　４Ｔ（
）：２．３（ｓ、６Ｆ１）実施例２２乾燥塩化メチレン５Ｑｄ中の１−シメチルアミンメチル
−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン１　ｇ（４，５４ミリモル］、３．４−ジクロロ
フェニル酢酸１，０５９　（３，１５ミリ毛ル）、およ
びジシクロへ中ジルカルボジイミド１．４０　Ｆ　（６
，８０ミリモル）から実施例１のようにして製造した。

シリカゲルのクロマトグラフカラムを漸増量のＭｅＯＨ
（０，２−０，８％　）を含むＣｋｈＣｌｚ　　で溶出
して生成物１．７ｇを得、これを酢酸エチル４Ｑ　ｒｌ
ｌｔに溶解し、この溶液をＨＣｌ　／ジエチルエーテル
で酸性−にした。沈殿物を濾過し、洗浄し、乾燥して表
題化合物１．５ｇを得た。

Ｃａｔ　ＨｕＣｌ　ｚＮ＊ｏｓ、　ＨＣｌ融　点＝　２
０９−２１１°Ｃ分子量＝　４４３，７９７元素分析：計算値Ｃ，５６，８３：Ｈ，３，６８：Ｎ、
　６．３１　：（Ｊ、２３．９７：実測値Ｃ，５６，８９：Ｈ，３，７７：Ｎ、６．１８：
Ｃ１，２３，５６゜Ｉ、Ｒ，（ＫＢｒ　）　：１６３０　（ｓ　）　：１６
１５　（ｍ）ｃｍ−’ＣｎＨｕＣ１ｓＮ＊Ｏ、ＨＣＩ融　点−２７５−２７８℃ 分子量−４７４，２５６元素分析：計算値Ｃ，５３，７１：Ｈ，３，１０：Ｎ、
　５．９１　：ＣＪ、２９．９１実測値Ｃ，５３，７３：’Ｈ，３，０５：Ｎ、　５．８
８　：Ｃ１，２９，７４Ｉ、Ｒ，（ＫＢｒ）：　１６３５（ｓ　）：１４３０（
ｍ）ｍ−１Ｎ０Ｍ、Ｒｏ（ＣＤａＯＤ＋ＤＭＳＯ）：δ
７．１−７．５　Ｃｍｅ　６Ｈ）　：　６．０　（ｄｄ
　−８０Ｍｈｚ　　　　　　　　　　　　　　ＩＨ）：
２．６−４．２（ｒｎｔ　１２’Ｈ）：１．９−２−２
　（ｍ　＋　４Ｈ）。

実施例２３乾燥クロロホルム１１〇−中の１−ジメチルアミノメチ
ル−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリンニ臭化水素酸塩３．９　（８，１０ミリモル
）、３，４−ジクロロフェニル酢酸２１７　（９，ｓ。

ミリモル）％　トリエチルアミン２，５１Ｌｔ（１７，
７８ミリモル）％およびジシクロへ中ジルカルボジイミ
ド３，３　、Ｆ　（１６，１０ミリモル）から実施例５
のようにして製造した。

反応混合物の処理および粗生成物のクロマトグラフカラ
ムは実施例５に記載した方法と同様に行った。１．４ｇ
の生成物が得られ、これを遊離塩基として酢酸エチルか
ら結晶化して表題化合物１．２９を得た。

ＣｚｏＨｎＣｌｚＮｓＯｚ　、　１／４　ＥｔＯＡａ融
　点−１２９−１３１℃ 分子量＝　４１５．３３２実施倒斜乾燥塩化メチレン５０＃ｌｊ中の１−ジメチルアミノメ
チル−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン１．９　（４，４５ミリモル）、３．４−ジク
ロロフェニル酢酸１．Ｉ　ＩＩ（３，４０ミリモル）、
およびジシクロへ中ジルカルボジイミド１．９　＆　（
９，２２ミリモル）から実施例１のようＫして製造した
。

その後、ジシクロヘキシル尿素を戸去し、ｐ液を真空下
で蒸発乾固させた。残留物を８１　ＨＣＩ溶液５Ｑ　ｍ
ｌおよび酢酸エチル５０ｄと共に（イ）℃で１時間処理
した。沈殿物を戸遇し、無水ＥｔＯＨから２回結晶化し
て表題化合物１・Ｉを得た。

ＣｏＨｚ＋ＣＡＩｍＮ鵞０　　、　　ＨＣＩ　　、　　
１／３　　ＥｔＯＨ融　　点＝　２５８−２６０℃ 分子量＝　４６３，５７６元素分析：計算値Ｃ，５３，５４；）１．５．２２　：
Ｎ、　６．０４　：ＣＩ、３０．６０：実測値Ｃ，５３，１５；Ｔ（、３，２１：Ｎ、　５．９
７　：ＣＪ、３０．３５゜Ｉ、Ｒｏ（ＫＢｒ　）　：　１６４５（ｓ　）　：　１
４４５（ｍ）ｍ−’Ｎ０Ｍ、Ｒ，（■ｍＯＤ　＋ＤＭｓ
Ｏ）　：　７．１−７．５　（ｍｅ　６Ｈ）　：　６．
０　（ｄｄ　−ＩＨ）：２゜７−４．２（ｍ、８Ｈ）：
３．０（ｓ、６Ｈ）。

実施例５口中シー１，２．３．４−テトラヒドロインギノリン乾
燥クロロホルム２８０　Ｒ４中の１−（ピロリジン−１
−イル）メチル−８−とドロ中シー１．２，３．４−テ
トラヒドロイソ中ノリンニ臭化水素酸塩および１−（ピ
ロリジン−１−イル）メチル−６−ヒドロ中シー１．２
．３．４−テトラヒトａイン中ノリン二臭化水素酸塩を
含む混合物１３．２　！ｉ（３３，５０ミ！７モル）、
３．４−ジクロロフェニル酢酸９．６９（４６，８ミリ
モル）、トリエチルアミン１４ｍ１　（９９，６ミリモ
ル）、およびジシクロへ中ジルカルボジイミド１７　、
Ｓｒ　（８２，５２ミリモル）から実施例５のようＫし
て製造した。

反応混合物の処理は実施例５に記載した方法と同様に行
りた。カラムは漸増、量のＭｅＯＨ（０，２−０，８％
）を含むＣＨｓＣｌｓ　　で溶出して最も極性の乏しい
生成物１．２９を得、これを酢酸エチル４０ＩＬｔから
結晶化して表題化合物０，９　ｆｌを得た。

ＣｔｘＨ＊ａＣ１ｔＮ＊Ｏ＊融　点＝　１５１−１５３℃ 分子量＝　４１９，３４２元素分析：計算値Ｃ、６３，００：Ｈ，３，７７：Ｎ、
　６．６８実測値Ｃ，６３，０１：Ｈ，３，６８：Ｎ、
　６．６４Ｉ、Ｒ，（ＫＢｒ　）：　３４２０　（巾広
）：２５００（巾広）：１６４５（ｓ　）：１４３０（
ｍ）ｍ−” 実施例２６塩乾燥塩化メチレン１１０　ｒ！Ｌｔ中の１−（ピロリジ
ン−１−イル）メチル−８−メトギシ−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリンおよび１−（ピロリジン−
１−イル）メチル−６−メトキシ−１．２．３．４−テ
トラヒドロイソキノリンを含む混合物４．３ｇ（１７，
４８ミリモル）、３＠４−ジクロロフェニル酢酸４．３
９（２０，９８ミリモル）、およびジシクロへ中ジルカ
ルボジイミド８．０９　（３８，８０ミリモル）から実
施例１のようにして製造した。

シリカゲルのクロマトグラフカラムを漸増量のＭｅＯＨ
（０，６−２，５Ｔｏ　）を含むＣＨｓＣｌｓ　　で溶
出して粗生成物１．５ｇを得、これを酢酸エチル４０耐
に溶解した。この溶液をＨＣＩ　／ジエチルエーテルで
酸性ｐＨＫ　Ｌ、、沈殿物を濾過し、洗浄し、乾燥して
表題化合物１．２ｇを得た。

ＣｔｓＨｖ４Ｃ１ｚＮｘＣｈ　、　ＨＣＩ融　点−２４
８−２５０℃ 分子量−４６９，８３３元素分析：計算値Ｃ，５８，８０：Ｈ，３，８０：Ｎ、
　５．９６実測値Ｃ，５８，５３：Ｈ，５８１：Ｎ、　
５．８０Ｉ、Ｒ，（ＫＢｒ　）　：　１６３０（ｓ　）
：１４７０（ｍ）ｓｓ−’Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤ（Ｊｍ　
）：δ１１．５２　（ｓ　ｅ　ＩＨ）　ニア、２０−７
．４５　（ｍ−４Ｈ）　：６．７５　（ｍ＝　２Ｈ）　
：６．２３（ｍｅＩＨ）　：４．２４（ｍ、　ＩＨ）　
：４．１４（ｒｎ。

ＩＨ）：４．０５（ＡＢ系、２Ｈ）：３．９９（ｍｅ　
１ｔ（）　：３．８５（ｓ　ｅ　３Ｈ）　：３．７２Ｃ
ｍｅ　ＩＨ）　：３．５２（ｍ＝　ＩＨ）　：３．１１
（ｍ　＊　２　Ｈ）　：　２．７６　（ｍ　ｅ　３　Ｈ
）　：　２．２６（ｍｅ　２Ｈ）　：２．０２（ｍｅ　
２Ｈ）。

実施例２７（３９４−ジクロロフェニル）アセチル−８−クロ１−
（１−ピロリジニルメチル）−６−クロロ−１，２，３
，４−テトラヒドロイソキノリンおよび１−（１−１：
”ロリシニルメチル）−８−クロロ−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリンを含む混合物１．９９　（７
，５８ミリモル）を乾燥塩化メチレンＩＲｔＫ溶解し、
３，４−ジクロロフェニル酢酸１．９Ｉ（９，２６ミリ
モル）を加えた。乾燥塩化メチレン１０１ｊ［溶解した
ジシクロへキシルカルボジイミド３．２９　（１３，５
３ミリモル）を−５℃でこの溶液に滴下した。この反応
混合物を室温へ至らせ、６時間攪拌後−晩装置した。

沈殿したジシクロヘキシル尿素を戸去し、Ｐ液を真空下
で蒸発乾固させた。残留油状物をシリカゲルのクロマト
グラフＫかけ、漸増量のＭｅＯＨ（０，２−０，６％　
）を含むＣＨ２Ｃｌ２　　で溶出して最も極性の乏しい
生成物１．５９を得た。これをアセトン７０ＩＬｔに溶
解し、この溶液をＨＣｌ／ジエチルエールで酸性ｐＨＫ
Ｌ、た。沈殿物を沖積し、洗浄し、乾燥して化合物１．
２９を得た。これはオーセンティックサンプルと比較し
て１−（１−ピロリジニルメチル）　−２−（３，４−
ジクロロフェニルアセチル）−６−クロロ−１１２，３
，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩であると同定さ
れた。

ＣｕＨｕＣｌｓＮｘＯ、ＨＣＩ融　点−２２２−２２４℃ 分子量−４７４，２５６元素分析：計算値Ｃ，５３，７１：Ｈ，３，１０：Ｎ、
　５．９１　：ＣＡ’、２９．９１実測値Ｃｌ５５．７６：Ｈ，３，１２：Ｎ、５．８７：
（Ｊ、２９．８０Ｉ、Ｒ，（Ｉ’Ｇ３ｒ　）　：　１６３０ａｎ−’　（
ｓ）雷増量のＭｅＯＨ（０，６−２，５％）を用イテｌ
　Ｃ！マドグラフカラムの溶出を続けることにより第二
生成物３００〜を得た。これをア七トン２０１７に溶解
し、この溶液をＨＣＩ　／ジエチルエーテルで酸性−に
した。沈殿物を沖積し、洗浄し、乾燥して表題化合物２
００Ｗ９を得た。

ＣｕＨｕＣｌｓＮｘＯ，ＨＣＩ　、１／４ＨｘＯ融　点
＝　２３１−２３４℃ 分子量＝　４７８．７６０元素分析：計算＠Ｃｔ５５．１９：Ｈ＃５１６：Ｎｔ５
．８５：実測値Ｃ，５３，０７：Ｈ，４，９３：Ｎ、５
．７６゜１、Ｒ，（ＫＢｒ　）：　１６４５ｃｍ−”　
（ｓ）：　１４４５ｃＩＲ−里（Ｓ）。

実施例四１−（ピロリジン−１−イル）エチ−１−イル−２−（
３，４−ジクロロフェニル）アセチル−１，２゜３．４
−テトラヒドロイソキノリン。ジアステレオマーＡ乾燥塩化メチレン１００耐中の１−（ピロリジン−１−
イル）エチ−１−イルー１．２．３．４−テトラヒドロ
イソキノリン（ジアステレオマー混合物）４　！！（１
７，３９ミリモル）、３，４−ジクロロフェニル酢酸４
　、ｐ　（１９，６０ミリモル）およびジシクロへ中ジ
ルカルボシイミド５．５９　（２６，７０ミリモル）か
ら実施例１のようＫして製造した。

シリカゲルのクロマトグラフカラムを斯増量の酢酸エチ
ル（１０−２５％）を含むヘギサンで溶出してジアステ
レオマー混合物４．５ｇを得た。熱ＭｅＯＨ２５Ｑ　ｔ
ｎｌで処理して最も不治性の生成物を結晶化させ、これ
をＭｅＯ）ｆ　／　ＭｅＯから再結晶して表題化合物１
．６９を得た。

ＣｕＨｚｍＣ１＊ＮｓＯ融　点＝　１４８−１５０　’Ｃ分子量＝　４１７，３６８元素分析：計算値Ｃ，６６，１８：Ｈ，６，２８：Ｎ、
　６．７１　：（Ｊ、１６．９９実測値Ｃ，６３，８３：Ｈ，６，３０：Ｎ、　６．６２
　：Ｃ１ｔ’　１７．１２１、Ｒ，（ＫＢｒ　）　：　１６３０（ｓ）　：　１４
４５（ｍｓ３−’Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣｌ５　）　：δ
７．００−７．４０（ｍ、　７Ｈ）：５．５１３００　
Ｍｈｚ　　　　　　（ｄ　、　０．６５Ｈ）　：　４．
６８　（ｍ、　０．６５’Ｈ）（６５：３５互変異注　
　　２．４５−３．８５（ｍ、１０．７Ｈ）：１．５５
−アミド混合物）　　　　　１．７８（ｍｓ　４Ｈ）：
ｏ、ｅｏ−１，ｏｏ（２ｄ＊３Ｈ）。

実施例２９３．４−テトラヒトａインギノリン。ジアステレオマー
Ｂ先の化合物の母液のメタノール溶液を０〜４℃で一晩冷
却し、沈殿物を回収し、ＭｅＯＨから結晶化させて表題
化合物０．７ｇを得た。

ＣｔｓＨｕＣｌｓＮｓＯ融　点■１０８−１１０　’Ｃ分子量＝　４１７．３６８元素分析：計算値Ｃ，６６，１８：Ｉ（、６，２８：Ｎ
、　６．７１　：Ｃｊ、１６．９９実測値Ｃ，６６，０４：Ｈ，６，２０：Ｎ、　６．７６
　：ＣＪ、１６．８９Ｉ、Ｒ，（ＫＢｒ　）　：　１６３０（ｓ　）　：１４
６５（ｍ）３−”Ｎ０Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩｓ　）　：　
６．９０−７．４５　（ｍ　ｅ　７Ｈ）　：　５．６０
　（ｄ　Ｃ８０Ｗｎｈｚ　　　　　ＩＨ）　：２．２０
−４．６５（ｍｅ　１１Ｈ）　：１．６０−１．８５（
ｍ−４Ｈ）　：１−０８（ｄ＊３Ｈ）。

（３，４−ジクロロフェニル）アセチル−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン。ジアステレオマー乾燥
塩化メチレン１００　Ｊｌｌｊ中の１−ジメチルアミノ
−エチ−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン（ジアステレオマー８合物）　２．７　＃（１
３，３０ミリモル）、３，４−ジクロロフェニル酢酸３
，０５９　（１３，００ミリモル）、およびジシクロへ
中ジルカルボジイミド４．２　ｇ（２０，３９ミリモル
）から実施例１のようにして製造した。

シリカゲルのクロマトグラフカラムを漸増量の酢酸エチ
ル（５−１０％）を含むへ牟サンで溶出して最小極性の
生成物１ｇを得、これをＭｅＯＨから結晶化させて表題
化合物０．７１を得た。

ＣｎＨ２４ＣＡ！ＩＮ！０融　点＝　１４３−１４４℃ 分子量＝　３９１，３３２Ｉ、Ｒ，（ＫＢｒ　）　：１６３０　（ｓ　）　：１４
００　（ｍ）ｗ−”Ｎ０Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＡ！ｍ　）　
：δ７．００−７．４５（ｍ、７Ｈ）：５．４２２７０
　Ｍｈｚ　　　　　　（ｄ　、　０．７５Ｈ）　：４ｆ
ｆ　Ｏ−４，７０（ｍ。

（７５：　２５互変異　０．２５Ｈ）：４．５５（ｄ、
０．２５Ｈ）：注アミド混合物）３．７０−３．８０（
ｍｅ３Ｈ）：３．５０−３．６１（ｍ、０．７５Ｈ）：
２．７５−３．１０（ｍｓ３Ｈ）：２．２（２ｓｅ６Ｈ
）：０．９０（２ｄ、３Ｈ）。

実施例３１先の化合物のクロマトグラフカラムの溶出を漸増量の酢
酸エチル（１０−３０チ〕を用いて続けることＫより第
二生成物２，４　Ｉｉを得、これをＭｅＯＨから結晶化
させて表題化合物２．２ｇを得た。

ＣｔｘＨｓａＣｌｘＮｘＯ融　点諺１２４−１２６℃ 分子食間３９１，３３２元素分析：計算値Ｃｌ６４．４５；Ｈ，６，１８：Ｎ、
７．１６：Ｃ１ｅ　１８．１２実測値Ｃ，６４，２５：Ｈｅ　６．２４　：Ｎ、　７．
０４　：Ｃ１，１７，９８Ｉ、Ｒ，（ＫＢｒ　）：１６３０（ｓ）：１４７０（ｍ
）６ｓ−”Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ）ｊ）　　：　　６．
８５−７゜５０（ｍ、７Ｈ）：５．５０（ｄ。

２７０　Ｍｈｚ　　　　　　　　０．８２Ｈ）：４．５
０（ｄ、０．１８Ｈ）：４．３８（８２：　１８互変異
注　　（ｍ、０．１８Ｈ）：３．４０−３．９０（ｍｓ
アミド混合物）　　　　　３．８２Ｈ）：２．７３−３
．００（ｍｅ３’Ｈ）：２．２５　（２ｇ　＝　６Ｈ）
　：　０．９７　（ｄ　ａ　２−４６Ｈ）　：０．７５
（ｄ、０．５４Ｈ）。

実施例３２酸塩乾燥クロロホルム５０　ａｔ中の１−（ピロリジン−１
−イル）メチル−５−メチルチオ−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン１．４　ｇ（３，３４ミリモル
）３．４−ジクロロフェニル酢酸１，３．９　（６，３
７ミリモル）、およびジシクロへ中ジルカルボジイミド
２．６　ＩＩ（１２，７４ミリモル）から実施例１のよ
う圧して製造した。

シリカゲルのクロマトグラフカラムを漸増量のＭｅＯＨ
（０，２−Ｉ　Ｔｏ　）を含むＣＨ＊　Ｃ１！　　で溶
出して遊離環基８００　＃を得、これを酢酸エチルに溶
解し、この溶液をＨＣΔ／ジエチルエーテルで酸性ｐＨ
ＫＬ。

た。沈殿物を沖積し洗浄し、乾燥して表題化合物５００
ダを得た。

ＣｎＨ２・Ｃ１５ＮｓＯ８、ＨＣｌ融　点±１７１℃ 分子量＝　４８３，８９９１、Ｒ，（ＫＢｒ　）　：　１６４０（ｓ　）ｃｍ−”
Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣｊ３　）　：δ１１．４０（ｓ巾
広、ＩＨ）：６．８５−８５−８Ｏ７，５０（ｍ、６’
Ｈ）：６．１０（ｄ巾広、ＩＨ）　：３．４５−４．４
ｆＳ（ｍｅ　６Ｈ）：１．８５−３．２５（ｒｎ、　１
３Ｈ）。

実施例３３塩酸塩１−（ピロリジン−１−イル）メチル−５−メトキシ−
１．２，３．４−テトラヒドロイソキノリン７５０Ｗ＃
９（３，０５ミリモル）を乾燥クロロホルム１０１１Ｅ
ｊＫ溶解した。クロロホルム１０１ＲＩ　Ｋ溶解した塩
化４−トリフルオロメチルフェニルアセチル８１０ＷＩ
９（３，６４ミ！７モル）を０℃でこの溶液に加えた。

反応混合物を室温へ至らせ、−晩放置した。溶媒を真空
下で蒸発させ、残留物をアセトン４０ＪＥｊから結晶化
させて表題化合物１．２ｇを得た。

Ｃ鵞ｎＨ！ｙＦｓＮ＊ｏ＊　、　ＨＣＩ融　　点＝　２
３６−２３８℃ 分子量＝　４６８．９３７元素分析：計算値ＣＩ　６１．４７　：Ｈ，６，０２：
Ｎｔ　５．９７　：実測値Ｃ，６１，５８：Ｈ，６，１
９：Ｎ、５．９１゜Ｉ、Ｒ，（１Ｇ３ｒ　）　：１６３
０　（ａ　）ｚ−’実施例３４１−（ピロリジン−１−イル）メチル−５−ヒドロ中シ
ー１，２．３．４−テトラヒドロイソ中ノリン二臭化水
素酸塩１．８９　（４，５７ミリモル）およびＥｔｓＮ
２，７１ｔ（１９，２３ミリモル）を乾燥クロロホルム
５０１７に溶解し、この溶液を一１０℃に冷却した。

クロロホルム１０　Ｒ４Ｋ溶解した塩化４−）す７＃、
？ロメチルフェニルアセチル２，２４．９　（１０，０
６ミリモル）を滴下し、この反応混合物を室温へ至らせ
、−晩放置した。

溶媒を真空蒸発させ、残留物を８　％　ＨＣＩ　１００
　ａｌｊおよびエタノール３０−を用いて（資）℃で１
時間処理した。この溶液を真空蒸発させ、残留油状物を
水性ＮＨ３溶液で処理し、酢酸エチルで余すところ々く
抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ２で乾燥し、真空下で濃
縮乾固させた。

残留物をシリカゲルのクロマトグラフＫかけ、漸増貴の
ＭｅＯＨ（０，５−３，５％　）を含むＣＨＩＣＡ！ｓ
で溶出して遊離塩基５３０■を得、これを酢酸エチル２
５ＩＬｔに溶解し、この溶液をＨＣＪ　／ジエチルエー
テルで酸性…にした。沈殿物を戸数し、洗浄し、乾燥し
て表題化合物５００　Ｗを得た。

Ｃｚｓ）ｂｓＦｓｌ’ｈｏｓ、ＭＣＩ　、１／２ＨｍＯ
融　点＝　１６４−１６６℃ 分子量＝　４６３，９１９元素分析：計算値Ｃ，５９，５４：Ｈ，３，８６：Ｎｔ
　６．０４　：実測値Ｃ，５９，８４：Ｈ，３，７１：
Ｎ、　６．０４゜ＬＲｏＣＫＢｒ　）：　３４００ｅ３
２００（巾広）ｅ　１６４０（ｓ）−１５９０（ｒｎＬ
１３２５（ｓ）ａ＊−”実施例３５ＣｕＨ話ＦｚＮ鵞０！、ＨＣＩ融　点−２３１−２３３℃ 分子量−４８２，９６３元素分析：計算値Ｃ，６２，１７：Ｈ，６，２６：Ｎ、
　５．８０　：実測値Ｃｔ６１．７１：’ＩＬ６．３９
：Ｎ、５．６９゜１、Ｒ，（ＩＧ３ｒ　）　：　１６３
５（ｓ　）ａｎ−”実施例３６塩酸塩乾燥クロロホルム２ＯｇＬｔ中の１−（ピペリジン−１
−イル）メチル−５−メトキシ−１．２．３．４−テト
ラヒドロイソ中ノリン６００ｍｇ（２，３１ミリ篭ル）
おヨヒ塩化４−トリフルオロメチルフェニルアセチル６
３０■（２，８３ミリモル）から実施何羽のようＫして
製造した。

粗生成物をアセトン／酢酸エチル混合物３０１ｔから結
晶化させて表題化合物ｉ、ｏ　ｇを得た。

塩乾燥クロロホルム２０ａｊ中の１−（ピペリジン−１−
イル）メチル−５−メトキシ−Ｌ２＊Ｌ４−テトラヒト
−イン中ノリン６００ｍ１１５２　（２，３１ミリモル
］および塩化３．４−ジクロロフェニルアセチル６３０
Ｍ９（２，８２ミリ−％ル）から実施例３３のようＫし
て製造した。

粗生成物をアセトン３ＱＩＬｔから結晶化させて表題化
合物９７０Ｗ９を得た。

Ｃ５ａＨｕＣＪ＊Ｎ５０ｍ　　、　　ＨＣＩ融　点−２
３８−２４０℃ 分子量−４８３，８５９元素分析：計算値Ｃ，５９，５７：Ｈ，６，０４：Ｎｔ
　５．７９　：実測値Ｃ，５９，７２：Ｈ，６，０９：
Ｎ、５．７０゜１、Ｒｏ（ＫＢｒ　）　：１６４０　（
ｓ　）ｃｍ−”実施例３７ン塩酸塩乾燥りｃ１０ホルム３０ｄ中の１−（ピペリジン−１−
イル）メチル−５−ヒドロ中シー１．２，３．４−テト
ラヒドロイソキノリン二臭化水素酸塩１，６５９（４，
０６ミリモル）、ＥｔｉＮ２，６　ｊＬｊ　（１８，５
０ミリ篭ル）オヨヒ塩化４−トリフルオロメチルフェニ
ルアセチル２，２１　（９，８９（９モル）から実施例
ＵのようＫして製造した。

反応混合物の処理および粗生成物のクロマトグラフカラ
ムは実施例３４に記載した方法と同様忙行った。酢酸エ
チルから結晶化させて表題化合物９００■を得た。

ＣｕＨｎＦｓＮｘＯｓ、　ＨＣＩ融　点＝１６８℃ 分子量＝−４６８，９３７元素分析：計算値ＣＩ　６１．４７　：Ｈ，６，０２：
Ｎ、　５．９７　：実測値ＣＰ　６１．２６　：Ｈ＃　
６．００　：Ｎｓ　５．９２゜Ｉ、Ｒ，（ＫＢｒ　）　
：　３１９０　ｅ　３４００　（巾広）−１６５０（８
）＊１５９０（ｍ）、１３２５（ｓ）ａ＋＋−凰実施例
羽酸塩乾燥クロロホルム５０　ｔｔｔ中の１−（ピペリジン−
１−イル〕メチＡ／−５−ヒト０４シー１．２．３．４
−テトラヒドロイソキノリンニ臭化水素酸塩１，６５９
（４，０６ミリモル）　、ＥｔｉＮ　２，６扉ｔ　（１
８，５０ミリモル）および塩化３．４−ジクロロフェニ
ルアセチル２．２ｇ（９，８４ミリモル）から実施例具
のよう圧して製造した。

反応混合物の処理および粗生成物のクロマトグラフカラ
ムは実施例３４に記載した方法と同様に行りた。酢酸エ
チルから結晶化させて表題化合物１．４　ｐを得た。

ＣＨＨＨＣＩ　５Ｎｓ（ｈ　、　ＨＣＩ融　点＝１７０
℃ 分子量＝＝　４６９，８３３１、Ｒ，（ＫＢｒ　）　：　ａｉｓｏ　Ｉ　３４２０　
（巾広）ｐ１６４０（ｓ）−１５９０（ｍ）、　１４２
０（ｍ）、　１２８０（ｍ）ａｍ−”実施例３９粗生成物を酢酸エチル４０−から結晶させて表題化合物
１．３ｇを得た。

ＣｕＨＨＣ１＊Ｎ冨０＠　、　ＨＣＩ融　点＝　２３２−２３５℃ 分子量雛４９９，８５９元素分析：計算値Ｃｏ　５７．６６　：Ｈｔ　５．８５
　：Ｎｓ　５．６０　：実測値Ｃ，５７，５７；Ｈ，３
，８０：Ｎ、　５．６３　。

１、Ｒ，（ＫＢｒ　）　：　１６３０（ｓ　）ｅ　１４
９５（ｍＬ　１２８０（ｍ）６Ｉ＆−’実施例切塩酸塩乾燥クロロホルム４ｏ紅中の１−（ピロリジン−１−イ
ル）メチル−３，６−ジメト午シー１．２，３１４−テ
トラヒドロイソキノリン１．３９　（４，７１ζす篭ル
）および塩化３．４−ジクロロフェニルアセチル１．１
１１　（４，９２ｉリモル］から実施例おのようＫして
製造した。

ン塩酸塩乾燥クロロホルム２７ＯｌＬｔ中の１−（ピロリジン−
１−イル）メチル−３，６−ジヒドロ中シー１．２゜３
．４−テトラヒドロイソキノリン二臭化水素酸塩１６．
０９　（３９，０４ミリ毫ル）、３．４−ジクロロフェ
ニル酢酸１２．５　＃　（６０，９８ミリモル）、Ｅｔ
ｌＮ１６　ＩＩＬｔ（１１０Ｚリモル）およびジシクロ
へキシルカルボジイミド１８．０９（８８，２３ミリモ
ル）から実施例５のようＫして製造した。

反応混合物の処理は実施例５に記載した方法と同様に行
った。シリカゲルのクロマトグラフカラムを漸増量のＭ
ｅＯＨ（１−２０’１６　）を含むＣｋｈＣｌｘで溶出
して遊離塩基２．９ｇを得、これをアセトン７０ＩＬｔ
Ｋ溶解し、この溶液なＨＣＩ　／ジエチルエーテルで酸
性ｐＨＫした。沈殿物をｐ取し、洗浄し、乾燥して表題
化合物２．１ｇを得た。

ＣｎＨｓａＣ１鵞Ｎ５Ｏｓ　、ＨＣｌ融　点＝　２４１−２４３℃ 分子量−４７１，８０７元素分析：計算値Ｃ，５６，００：Ｈ，３，３４：Ｎ＃
　５．９４　：実測値Ｃ，５３，７２：Ｈ，３，４３：
Ｎ、５．９２゜１、Ｒ，（Ｉ（Ｂｒ　）：　３２５０，
３４２０　（巾広Ｌ１６４０（ａ）ｅ１４５０（ｍ）ｃ
ｍ−’ Ｎ、Ｍ、Ｒｏ（ＭｅＯＤ　＋　ＤｍＯ）　：δ６．４５
−６．８５　Ｃｍｅ　３Ｈ）　：６．０５８０Ｍｈｚ　
　　　　　　　　　　（ＡＢ系ｓＪ＝’７．５Ｈｚ、２
’Ｈ）：５．２２（ｄｄ、　ＩＨ）：１．７５−３．６
０（ｍｅ１２Ｈ）：１．３Ｇ−１，５５（ｍｓ４Ｈ）。

実施例４１（＋）酒石酸塩実施例１の化合物（遊離塩基）　４．２　Ｉｉ（１０，
０６ミリモル）を無水エタノール１００　ｄ　Ｋ溶解し
た。

無水エタノール８０ＩＬｔＫ溶解したＬ（＋）酒石酸１
．６５９　（１０，９９ミリモル）をとのラセミ塩基の
熱溶液に加えた。この混合物を穏やかに１５分間温め、
放置して最も溶解性の乏しいジアステレオマー塩を結晶
化させた。この塩を９５　％　ＥｔＯＨから一定の旋光
度に々るまで再結晶し、表題化合物２．０９を得た。

ＣｕＨｕＣｌｓｋｂＯ、Ｌ（＋）　　ＣｎＨ＠Ｏｓ融　
点＝２０２℃ 分子量＝　５６７．４５６（（Ｘ　）５　＝＋１７．６５　（Ｃ−１、ＭｅＯＨ）
元素分析：計算値Ｃ，５７，１４：［、３，６８：Ｎ、
　４．９４　：実測値Ｃｏ　５７．０３　：Ｈ＃　５．
７８　：Ｎ、　４．８９゜この化合物８０１１ｇをＮＨ
４ＯＨ溶液で処理し、ジエチルエーテルで抽出して遊離
塩基を得た。

〔α〕加＝＋　１７．３８　（Ｃ−１ｅ　ＣＨＣｌ５　
）Ｉ、Ｒ，およびＮ、Ｍ、Ｒ，スペクトルはラセミ体に
ついて得られたものと同じであった◎ 実施例４２（−）酒石酸塩実施例４１の最初の結晶化の母液をＮＴ（４０Ｈ溶液で
処理し、ジエチルエーテルで余すところなく抽出して濃
縮された遊離塩基１．９０　ｇ（４，５５ミ９モル）を
得た。これを９５９１Ｉエタノール６ｏＩＲＩＫ溶解し
、この熱溶液に９５チエタノール６ｏｊＩｊＫ溶解した
Ｄ（−）酒石酸０．７２９　（４，７９ミリモル）を加
え、放置してジアステレオマー塩を結晶化させた。この
塩を一定の旋光度になるまで９５　＊　ＥｔＯＨから再
結晶して表題化合物１．９ｇを得た。

Ｃｆ１Ｔ（１・Ｃ１５Ｎ雪０．Ｄ（−）Ｃ４ＨｓＯ・融
　点＝　２０１−２０２℃ 分子量＝　５６７．４５６（（１１”＝−１７，８１（Ｃｍ１−ＭｅＯＨ）元素分
析：計算値Ｃ，５７，１４：Ｈ，３，６８：Ｎ、４．９
４：実測値Ｃ，５６，９７：Ｈ，３，７４：Ｎ、　４．
８８この化合物８０Ｗ９をＮＨ４Ｏ’Ｈｆｌｊ液で処理
し、ジエチルエーテルで抽出して遊離塩基を得だ。

（ｆｆ）”　＝−１７，７０（Ｃ−１−ＣＨＣｌ５　）
Ｉ、Ｒ，およびＮ、Ｍ、Ｒ，スペクトルはラセミ体につ
いて得られたものと同一であった。

実施例招実施例３の化合物（遊離塩基）　４．４．９　（１０，
５４ずリモル）をアセトン１００　ＩＬｔＫ溶解した。

このラセミ塩基の熱溶液に１アセトン８ｏＩＬｔＫ溶解
したＬ（＋）酒石酸１，７０　ｇ（１１，３２ミリモル
）を加えた。

この混合物を穏やかに１５分温め、放置して最も溶解性
の小さいジアステレオマー塩を結晶化させた。

この塩を％５％のＥｔＯＨを含むアセトンから一定の旋
光度になるまで再結晶して表題化合物２．２１を得た。

ＣｕＨｚｍＣｌｍＮｓＯ、Ｌ　（＋）　Ｃ４ＨｓＯａ融
　点！１８５℃ 分子量−５６７，４５６（”）Ｄ　冨＋　２３−２８　（Ｃ＝１　ｅ　ＨｓＯ旧
この化合物７５■を■４α溶液で処理し、ジエチルエー
テルで抽出して遊離塩基を得た。

【α〕δ＝＋　２５．００　（Ｃ＝　１　、四ＣＡｌ５
）Ｉ、Ｒ，およびＮ、Ｍ、Ｒ，スペクトルはラセミ体に
ついて得られたものと同一であった。

実施例ａし、濃縮された遊離塩基２．ＯＦ　（４，７９ミリモル
）を得た。これをアセトン６０ｒＲｔＫ溶解し、この熱
溶液に、アセトン４０１７に溶解したＤ（−）酒石酸０
．７８Ｊ　（３，１９ミリモル）を加え、放置してジア
ステレオマー塩を結晶化させた。この塩を５−〇ＥｔＯ
Ｈを含むアセトンから一定の旋光度になるまで再結晶し
て表題化合物１．９ｇを得た。

ＣｕＨｓａＣｌ　冨ＮｓＯ、Ｄ　（−）０４ＨｓＯｓ融
　点＝１８５℃ 分子量−５６７，４５６（”　）Ｄ　＝−２３−７６（Ｃ＝１２ＭｅＯＨ）この
化合物７５■をＮＨ４ＯＨ溶液で処理し、ジエチルエー
テルで抽出して遊離塩基を得た。

（”ＩＤ　＝−２５−４８（Ｃ＝１−　ＣＨＣｌ　ｓ　
）Ｉ、Ｒ，およびＮ、Ｍ、Ｒ，スペクトルはラセミ体に
ついて得られたものと同一であった。

実施例４５実施例４３の最初の結晶化の母液を’ＮＨａ（Ｈ溶液で
処理し、ジエチルエーテルで余すところなく抽出ジアス
テレオマーＡ粗調１−（ピロリジン−１−イル］メチル−３，４−ジ
メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（
）ランス−１−クロロメチル−３，４−ジメチル−３，
４−ジヒドロイソ中ノリン塩酸塩から出発して合成され
たジアミン類の２：ｌジアステレオマー混合物）　３，
９５．９　（１６，１９ミリモル）を乾燥クロロホルム
６０ｄに溶解した。無水炭酸カリウム４，５　ｐ　（３
２，６０ｉ　！Ｊモル）を加え、この溶液を一５℃に冷
却した。クロロホルム２０−に溶解したｔＪＩ化３，４
−ジクロロフェニルアセチル４．８９（２１，４７ミリ
モル）を滴下し、この溶液を室温へ至らせ、−晩装置し
た。

水２０−を加え、２相溶液をＩ分攪拌し、有機層を分離
し、　ＨｓＯで洗い、　ＮａｌＳＯ４で乾燥した。溶媒
を真空蒸発させ、残留物を２３０−４００メツシユのシ
リカゲルでフラッシュクロマトグラフにかけ、ヘキサン
／　Ａｃ０Ｅｔ　／　３２　Ｔｏ　ＮＨ４ＯＨ溶液３５
　：　１７　：　０，０７の混合溶媒で溶出し、最も極
性の小さい生成物３．０９を得−メタノール５Ｑｄから
結晶化させて表題化合物２．６ｇを得た。

ＣｕＨｕＣｌｓＮｔＯ融　点＝　１２６−１２９℃ 分子量＝　４３１，３９４元素分析：計算値Ｃ，６６，８２：Ｈ，６，５４：Ｎ、
　６．４９　：ＣＡ！、１６．４４：実測値Ｃ，６７，００：Ｈ，６，６４：Ｎ、　６．４６
　：（Ｊ、１６．３２゜Ｉ、Ｒ，（ＫＢｒ　）：　１６４５（ｓ）、１３９０（
ｓ）、７６０（ｓ）ｃｌｎ−’Ｎ１Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＡ
！ｓ　）　：δ６．９５−７．４５（ｍ、　７Ｈ）　：
４．９３（ｄｄ、ＩＨ）：４．０８（ｄ（ｉ、ＩＨ）：
３．８０（ＡＢ系、２Ｈ）：２．２５−３．０５（ｍ、
７Ｈ）：１．５５−１．７８（ｍｓ４Ｈ）１．２５（ｄ
、３Ｈ）：０．９９（ｄ、３Ｈ）。

実施例４６実施例４５のクロマトグラフカラムの溶出を続けて、第
二生成物１．３ｇを得、これをへ中サン５Ｑ　ｔｘｌか
ら結晶化させて表題化合物ｉ、ｏ　１ｉを得た。

ＣｚａＨａｓＣｌ　ｘＮ！　０融　点＝　１１７−１１９°Ｃ分子量＝　４３１．３９４元素分析：計算値Ｃｔ　６６．８２　：Ｈ，６，５４：
Ｎ、　６．４９　：ＣＡ！１１６．４４：実測値Ｃ，６６，７５：Ｈ，６，りに：Ｎ、　６．４７
　：（Ｊ、１６．２６゜Ｉ、Ｒ，（ＫＢｒ　）　：　１６４０（ｓ　Ｌ　１４１
０（ｍＬ７６０（ｍ）ｃｒＲ−”Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ
ｌ５）　：δ７．７５−７．９５　（ｔｎｅ　０．６５
Ｈ）　：　６．８５−８０　Ｍｈｚ　　　　　　　７．
５５　（ｍｙ　６．３５Ｈ）：　５．６０　（ｄｄｅ（
６５：３５互変異注　　　０．６５Ｈ）：４．６５−５
．１５ＣｍｅＯ，６５アミド混合物）　　　　　Ｈ）：
３．４５−４．２０（ｒｎ、２．３５Ｈ）：２．３０−
３．２０　（ｍｓ　６．７０Ｈ）　：　１．５５−１．
８５（ｍ、４Ｈ）：０．９０−１．３５（ｍ、６．６５
Ｈ）。

実施例４７メチルー１．２，３．４−テトラヒドロイソ中ノリン塩
乾燥クロロホルム９０−中の粗製１−（ピロリジン−１
−イル）メチル−３，４−ジメチル−１，２，３゜４−
テトラヒドロイソキノリン（シス−１−クロロメチル−
３，４−ジメチル−３，４−ジヒドロイソ中ノリン塩酸
塩から出発して合成したもの）４．５９　（１８，４４
ミリモル）、無水炭酸カリウム３，１０　、！ｉ’（３
６，９５ミリモル）、および塩化３，４−ジクロロフェ
ニルアセチル５．３３　、！ｉ’　（２３，８４ミリモ
ル）カラ実施例４５のようＫして製造した。

反応混合物の処理は実施例４５に記載した方法と同様に
行った。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフをＣｆ
ｈＣ１＊　／　ＭａＯＨ／　３２　Ｔｏ　ＮＨ４ＯＨ溶
液４０：１：０．ｌの混合溶媒で溶出して遊離塩ｔＩ３
．５ｇを得、これをＨＣｌ／ジエチルエーテルで処理し
て塩酸塩に転化し、表題化合物３．３１を得た。

ＣｕＨｎＣ１＊Ｎ＊Ｏ、ＨＣｌ融　点＝１０６℃ 分子量−４６７，８５９Ｉ、Ｒ，（ＫＢｒ　）：　１６４５（ｓ）ｅ１４７０（
ｍ）ｅ１４１０（ｍ）ｍ→Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤ（Ｊｓ）
：δ１１．４０（ｓ巾広＃ＩＨ）ニア、００−８０　Ｍ
ｈｚ　　　　　　　　　　　７．５５（ｍ、７Ｈ）：６
．１２（ｄｄ、ＩＨ）：２．５１−４．５１　（ｒｎ、
ｌ０Ｈ）：１．７０−２．４５（ｍ、４Ｈ）：１．２０
−１．５１（２ｄｔ６Ｈ）。

実施何羽乾燥クロロホルム５５ａｊ中の粗製１−（ピペリジン−
１−イル）メチル−３，４−ジメチル−Ｌ２−Ｌ４−テ
トラヒドロイソギノリン（トランス−１−クロロメチル
−３９４−ジメチル−３，４−ジヒドロイン中ノリン塩
酸塩から出発して合成したジアミン類の２：１ジアステ
レオマ一混合物）２．３４９（９，０７ミリモル）、無
水炭酸カリウム２．５１ｉ（１８，１２ミリモル）、お
よび塩化３．４−ジクロロフェニルアセチル２．４４９
　（１０，９２ミリモル）から実施例４５のようＫして
製造した。

反応混合物の処理は実施例４５に記載の通りに行い、シ
リカゲルのフラッシュクロマトグラフカラムはへ中サン
／　Ａｃ０Ｅｔ　／　３２チＮＨ４ＯＨ溶液４０　：　
１０　：０．０５の混合溶媒で溶出して、最も極性の小
さい生成物１．３１を得、これをメタノール３０ａｌｊ
から結晶化させて表題化合物１．１ｇを得た。

Ｃｕｔ（ｓｅｃ／鵞ＮｓＯ融　点−１３０−１３２℃ 分子量−４４３，４２０元素分析：計算値Ｃ，６７，４１：Ｈ，６，７９：Ｎ、
　６．２９　：（Ｊ、１５．９２：実測値Ｃ，６７，６８：Ｈ，６，８７：Ｎ、　６．２３
　：ＣＩ、ｉｓ、δ４゜Ｉ、Ｒ，（ＫＢｒ　）　：　１６４５（ｓ　）　：１３
９０（ｍ）ａｍ−”Ｎ０Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣｌ５　）　：
δ６．９０−７．５５（ｍ＊７Ｈ）：４．８２（８０Ｍ
ｈｚ　　　　　　　　　（ｄｄ巾広、ＩＨ）：４．０８
（ｄ（１巾広。

ＩＨ）：３．７４（ｓ、２’Ｈ）：２．４５−２．９２
（ｍｓ　４ＦＩ）　；１．８５−２．３５（ｍｅ　３Ｔ
（）　：　０．８８−１．６２　（ｍ、１２Ｈ）。

実施例４９アミド混合物）３．６５−４．１２（ｍ、２．７４Ｈ）：２．２０−実
施何羽のクロマトグラフカラムの溶出を続けて、第二生
成物０．８９を得、これをへ呼サン２０１４から結晶化
させて表題化合物０．６ｇを得た。

ＣｘｓＨｗＣ１ｚＮ＊０融　点＝　１３６−１３７℃ 分子量＝　４４３，４２０元素分析：計算値Ｃ，６７，４１：Ｈ，６，７９：Ｎ、
　６．２９　：Ｃノ、１５．９２：実測値Ｃ，６７，７０：Ｈ，，６，８３：Ｎ、６．２５
：（Ｊ、、１５．６８゜１、Ｒ，（ＫＢｒ　）　：　１６３８（ｓ）、１４７０
（ｍ）、１４３０（ｍ）。

１４１０（ｍ）ａｎ−１Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ６５）　：δ７．８０−８．０７
　（ｍ、　０．６３Ｈ）　：６．９０８０　Ｍｈｚ　　
　　　　−７，４５（ｍ−６，３７Ｈ）　：　５．５７
　（ｄｄｅ（６３：　３７互変異注　　０．６３Ｈ）：
４．９０（ｄｑ、０．６３Ｈ）：２．９０（ｒｎ、７’
Ｈ）：０．９０−１．７５（ｍ。

１２Ｈ）。

実施何間乾燥クロロホルム１００　ｊｄ　中の１−（ピロリジン
−１−イル）メチル−４−フェニル−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン（ジアステレオマージアミン
類の２：ｌ混合物）　４，４　ｐ　（１３，０４ミリモ
ル）、無水炭酸カリウム１，５．９　（１３，０４ミリ
モル）オヨヒ塩化３，４−ジクロロフェニルアセチル４
．０１９　（１７，９４ミリモル）から実施例４５のよ
う圧して製造した。

反応混合物の処理は実施例４５に記載される方法と同様
忙行い、クロマトグラフカラムをＥｈＯ／Ｍ・ＯＨ／　
３２　Ｔｏ　ＮＨａＯＨ溶液２０：１：０，１の混合溶
媒で溶出し、ジアステレオマーアミド混合物４．８Ｉを
得、これをアセトン５０１ＬｔＫ溶解し、この溶液なＨ
ＣＩ　／ジエチルエーテルで酸ｔ！！′…にした。沈殿
物を戸数し、３チのＥｔＯＨを含むアセトン最少量に溶
解した。３日後に沈殿した塩を戸数し、洗浄し、乾燥し
て表題化合物（を大極性生成物３１８０１１Ｍｙを得た
。

ＣｎＨｕＣ１鵞ＮｓＯ、ＨＣＩ　、　Ｈ鵞Ｏ融　点＝２
０７℃ 分子量＝　５３３，９１５元素分析：計算値Ｃ，６２，９８：）１．５．８５　：
Ｎ、　５．２４　：実測値Ｃ，６３，０２：Ｈ，３，７
５：Ｎ、　５．１０゜１、Ｒ，（ＫＢｒ　）　：　１６
４０（ｓ　Ｌ　１４４０＊　１４１５（ｍ）ａｍ−”実
施例５１得た。

ＣｚｓＨｔｓＣＪｘＮｈＯ、ＨＣＪ、ＣｓＨ＠０融　点
±１６６℃ 分子量り５７３，９７７元素分析：計算値Ｃ，６４，８６：Ｈ，６，１５：Ｎ、
　４．８８　：実測値Ｃ，６４，６７；Ｈ，６，０２：
Ｎ、４．９７゜Ｉ、Ｒ６（ＫＢｒ　）　：　１７１５（
ｍ）、　１６４５（ａ　）、　１４４５（ｍ）ｃｒｎ−
ＩＮ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩｓ）：δ１１．７０（ｓ巾広
、ＩＨ）：６．７０−７．４５８０　Ｍｈｚ　　　　　
　　（ｍ−１２Ｈ）：６．１０（ｄｄ、　ＩＨ）２．８
０−４．３０（ｍ、　７Ｈ）　：１．８８−２．７５（
ｍｔ８Ｈ）一実施例５２実施側部の結晶化の母液を真空下で濃縮乾固させ、残留
物をアセトンに溶解した。放置して最小補注の生成物を
結晶化させ、表題化合物５７０Ｗｖを酸塩実施例５の化合物（塩酸塩）６００〜（１，３２９９モ
ル）を無水酢酸３ＩＬｔおよびＣＦ、Ｃ０ＯＨ２ＩＬｔ
と共に４０℃で１時間加熱した。この反応混合物を真空
下で・濃縮乾固させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、こ
の溶液なＮａＨＣＯｍ飽和溶液で２回洗った。溶媒を真
空蒸発させ、残留油状物をシリカゲルのクロマトグラフ
Ｋかけ、αｘｃｌｓ　　で溶出して遊離塩基５８０ダを
得、これをアセトン２０ｄＫ溶解し、この溶液なＨ（Ｊ
　／ジエチルエーテルで［注ｐＨＫＬだ。沈殿物を戸数
し、洗浄し、乾燥して表題化合物４２０■を得た。

ＣｚａＨｕＣ１＊Ｎ＊Ｏｓ　、　ＨＣＩ融　点＝　２３
１−２３３℃ 分子量−４９７，８４３元素分析：計算値Ｃ２５７゜９０　：Ｈ，３，４７：Ｎ
ｅ　５．６３　：ＣＬ２１．３７：実測値Ｃｏ　５７．８１　：Ｈ，３，５５：Ｎ、　５．
５７　：（Ｊ、２１．１９゜Ｉ、Ｒ，（Ｉ（Ｂｒ）　　：　　１７７０（＋ｓ　）、
　１６３８（ｓ　）、　１１９５（ｓ　）ｍ−凰実施例
５３塩酸塩水ｌ１１１および炭酸カリウム２．５　ｇ（１８，１２
ミリモル）を含むクロロホルム５０ｆｆｉｊＫ粗製（＋
）　−１−（ピロリジン−１−イル）メチル−５−ヒド
ロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ中ノリンニ
臭化水素酸塩０，８５１１　（２，１５（９モル〕を溶
解した。クロロホルム１０１７に溶解した塩化３，４−
ジクロロフェニルアセチル１．４８１　（６，６２ミリ
モル）’を室ｍで滴下した。

３時間後、水１０１１４を加え、有機層を分離し、真空
下で濃縮乾固させた。残留物を４０−のエタノールを含
む５　Ｔｏ　ＨＣＩ溶液３５ｊｌｊＫ溶解し、−晩装置
した。溶媒を真空蒸発させ、残留物を３２　％　ＮＨ４
ＯＨ溶液で処理し１、塩化メチレンで抽出し、シリカゲ
ルのクロマトグラフＫかけ、漸増貴のＭｅＯＨ（０，１
−２，５チ）を含むＣＨｘ　Ｃ１２で溶出して遊離塩基
０．７２４　、！９を得た。

（”）ｏ　＝＋　２４−７９　（Ｃ＝１１ＭｅＯＨ）こ
の化合物をアセトン２０ｊｌＪＫ溶解し、この溶液なＨ
Ｃｌ／ジエチルエーテルで酸ｔ！＋、ｐＨにした。沈殿
物をＦ取し、洗浄し、乾燥して表題化合物０．７１８ｇ
を得た。

（”）ｎ　＝＋　２４−７９　（Ｃ＝１１ＭｅＯＨ）こ
の化合物をアセトン２０１４に溶解し、この溶液をＨＣ
Ｉ　／ジエチルエーテルで酸性ｐＨＫした。沈殿物を戸
取し、洗浄し、乾燥して表題化合物０．７１８Ｉを得た
。

ＣｚｔＨｘａＣ１ｔＮ鵞Ｏｓ　、　ＨＣＩ融　点＝２４
８℃ 分子量＝　４５５．８０７〔α）Ｄ　＝＋　１３−４　（Ｃ＝１　＊　ＭｅＯＨ）
実施例５４グラフカラムは実施例５３＆Ｃ記載の通りに行い、遊離
塩基０．６２１　ｇを得た〇（”）ｏ　＝−２３−９９（Ｃ＝１−　ＭｅＯＨ）この
化合物をアセトン頷ｄに溶勢し、この溶液なＨＣＩ　／
ジエチルエーテルで酸性−にした。沈殿物を戸取し、洗
浄し、乾燥して表題化合物０．５９３ｇを得た。

ＣｚｔＨ＊ａＣ１ｚＮ雪Ｏｓ　、　ＨＣＩ融　点＝２４
７℃ 分子量＝　４５５．８０７（”）ｏ　＝−１３−４”（Ｃ＝１１ＭｅＯＨ）実施例
５５塩酸塩粗製（−）　−１−（ピロリジン−１−イル）メチル−
５−ヒドロ中シー１，２．３．４−テトラヒドロイソキ
ノリンニ臭化水素酸塩０．７５．９　（１，９１ｆリモ
ル）から実施例５３のようにして製造した。

反応混合物の処理およびシリカゲルのクロマト−１０℃
で、乾燥クロロホルム８０−中の１−（ピロリジン−１
−イル）メチル−５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン１．１ｇ（４，７３ミリモル）
および塩化３．４−ジクロロベンゾイル１，５１１　（
７，１５（９モル〕から実施何羽のようＫして製造した
。

この反応混合物を室温へ至らせ、−晩装置した。

溶媒を真空蒸発させ、残留物を希ＨＣノに溶解し。

ジエチルエーテルで抽出した。水層をＮＨ４ＯＨで処理
し、塩化メチレンで抽出した。この有機溶液なＮａ１Ｓ
Ｏ４で乾燥し、真空下で濃縮乾固させた。アセトンから
結晶化させて表題化合物１，５３１１を得た。

ＣｘＩＨｔｓＣ１＊ＮｚＯｓ融　点−１６１−１６３℃ 分子量−４０３，３１６元素分析：計算値Ｃ，６２，２２：Ｈ，３，４７：Ｎ、
　６．９１　：ＣＪ、１７．４９：実測値Ｃ，６２，２７：Ｈ，３，５２：Ｎ、　６．８０
　：ＣＪ、１７．４６゜Ｉ、Ｒ，（ＫＢｒ　）　：１６３０　（ｓ　）ａｓ−”
実施例５６０リジン−１−イル）メチル−５−ヒドロ中シー１、２
．３．４−テトラヒドロイソキノリンｏ、ｓｓ　、ｐ（
３，７８ミリモル）および塩化２−チオフェンカルボニ
ル０．８３９　（３，６６ミリモル）から実施例５５の
ようにして製造した。

反応混合物の処理は実施例５５の方法と同様に行った。

アセトンから結晶化させて表題化合物１．１９を得た。

Ｃｘ＠ＨｎＮｓＯ１ｓ融　点コ１８５−１８６℃ 分子量ツ３４２．４４８Ｉ、Ｒ，（ＫＢｒ　）　：　１６３５　（Ｂ　）ｃｓ−
”実施例１〜５６の構造、分子式および融点を表１に要
約する（実施例１〜３１において、式（１）中のＲ−ａ
は水素原子であるので表から省いである）。

−１０℃で、乾燥クロロホルム６ｏｌｌＩｊ中の１−（
ビ本発明化合物の薬理活性は、以下の試験方法（鎮痛作
用はマウスの尾のフリックテスト（ｆｌｔｃｋｔｅｓｔ
　）により証明される）を用いて、いろいろなｉｎ　ｖ
ｉｔｒｏおよびｉｎ　ｖｉｖｏモデルにより例証される
Ｏそれらの結果を表■に要約する。

薬理試験Ａ）マウスでのｐ−フェニルキノン誘発腹部よじり運動
試験この方法論はＭｉｌｎｅ　ａｎｄ　ＴｗｏｍｅｙｓＡｇ
ｅｎｔｓ　ａｎｄＡｃｔｌｏｎｓｅｌｏ、３１／１９８
０により改変された、Ｓｌｇｍｕｎｄ　ａｔ　ａｌｐＰ
ｒｏｃ、Ｓｏｃ、Ｅｘｐｔｌ、Ｂｉｏｌ、９５　ｅ　７
２９／１９５７に記載される方法に基づいている。

Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒ１ｖｅｒ雄マウス（５ｗ１ｓｓ株）
、体重５〜３６９、を使用した。動物に餌と水を自由に
与え、実験に先立って無作為に１群１０匹ずつに分けた
。

被験化合物を蒸留水または蒸留水子〇、ＩＭＡＭＳのい
ずれかに溶解し、１ｏ　ｍｌ　／　ｋｇの最終容量で皮
下投与した。対照動物には１０ＩＲｔ／に９の適当なビ
ヒクルのみを投与した。２０分の予備処置期間後、マウ
スニ３７℃テｚｔｎ９／ＩｃｑｃＯｐ−フエふノン（最
終容量１０１Ｌｔ／に９）を腹腔内に注射した。次にマ
ウスを１群３匹ずつ室温に維持した。パースペックス箱
に入れ、８分間観察した。この期間中に起こった腹部の
よじり運動応答の回数を各動物に対して記録した（よじ
り運動は後肢の伸展運動を伴う腹部の間欠的な収縮運動
から成る）。

被験化合物によってもたらされる抗侵害受容防衛（ａｎ
ｔｉｎｏｃｉｃｅｐＨｖｅ　ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ　）
の度合はｔ対照群（Ｃ）のよじり運動応答の平均回数の
百分率として表された、処置群（Ｔ）において観察され
たよじり運動応答の平均回数として以下の弐に従って決
定された：（１−（Ｔ／Ｃ））Ｘ１００チ＝チ防衛Ｂ）マウスでの
尾−フリック試験この方法論はＤ’Ａｍｏｕｒ　ａｎｄ　Ｓｍ１ｔｈｔＪ
、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、７２，７４／１９４１　　Ｋ記載さ
れる方法に基づいている。

Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒ１ｖｅｒ雄マウスＣ５ｗ１ｓｓ株〕
、体重２２〜３４ｇ、を使用した。動物に餌と水を自由
に与え、実験に先立って１群１０匹ずつに無作為に分け
た。

被験化合物の投与前に、光ビームを尾に集め、ある潜伏
期間後に反射的撤退を誘発させることＫより各動物の反
応時間を決定した。３〜８秒の潜伏期間を示すマウスの
みをその後の薬物効力の評価において使用した。

被験化合物は蒸留水または蒸留水子〇、ＩＭＡＭＳのい
ずれかに溶解し、１０１Ｉｔｔ／に９の最終容量で皮下
経路により投与した。対照動物には１０ｒｄ　／　ｋｇ
の適当表ビヒクルのみを投与した。３０分の予備処置期
間後、マウスを再び熱源のもとに置き、反応時間を再度
測定した。

防衛百分率は、処置以前の値と比較して反応時間が２倍
になったマウスの数を、各群のマウスの総数の百分率と
して表すことにより決定された。

受容体親和性試験組織の調製 μおよびに部位への放射性受容体結合は、Ｋｏｓｔｅｒ
ｌｉｔｚ　（１９８１）　　に記載の方法に従って調製
したモルモットの新鮮な脳ホモジネートを用いて行った
。

小脳を除いた全脳を５０　ｍＭ　Ｔｒ　ｉ　ｓ緩衝液（
ｐＨ７，４゜０℃）中でホモジナイズし、　　４９００
０　Ｘ　Ｆで１０分遠心した。その後、ベレットを同じ
緩衝液に再悪濁し、３７℃で４５分インキユベートシ、
再度遠心した。

最終ホモジネート（Ｔｒｉｓ　−ｐＨ７，４ｅＯ℃中１
：１００１１．９−を結合検定のために使用した。

μ部位への結合（Ｍａｇｎａｎ　Ｊ、ｔ１９８２　）”
Ｈ（Ｄ　−Ａｌａ”　ｔ　ＭｅＰｈｅ’　ｐ　Ｇｌ）’
　−ｏ１’　）エンケファリンＣμ受容体に選択的に結
合するエンケファリン類似体；　纂Ｈ−ＤＡＧＯ）を生
物学的基質に加え、２５°Ｃテ４０分インキユベートシ
、ワットマンＧＦ−Ｃヲ通して濾過し、氷冷したＴｒｉ
ｍ緩衝液で洗った。

フィルターを乾燥させ、フィルターカウント（Ｆｉｌｔ
ｅｒｃｏｕｎｔ　）中で可溶化し、放射能を監視した。

非特異的結合は１０−＠Ｍナロ中ソンの存在下で測定し
た。

に部位への結合（凧ｇｎａｎ　Ｊ、　ｖ　１９８２　）
に部位への結合は１００　ｎＭ　の非標識ＤＡＧＯおよ
び１００　ｎＭ　　のエンケファリン類似体（ＤＡｌａ
”　−ＤＬｅｕ’　）エンケファリン（ＤＡＤＩ、Ｅ　
）　（それぞれμおよびδ部位への結合を妨げる）の存
在下で３Ｈ−エチルケトシクラゾシンｃμ、δおよびに
部位へ結合する非選択的ベンゾモルフアン化合物）を用
いて行った。

最終ホモジネートを非標識リガンド溶液および標識リガ
ンド溶液と共に５℃で４０分間インキユベートシ、ワッ
トマンＧＦ／Ｃガラスフィルターディスクを通して濾過
し、洗浄した。フィルターに結合した放射能は液体シン
チレーション分光光度計で計測した。

非特異的結合は５００　ｎＭ　　のベンゾ毫ルファン非
選択的化合物Ｍｒ　２２６６の存在下で測定した。

δ部位への結合（Ｍａｇｎａｎ　Ｊ、　１９８２　）結
合実験において、μおよびδ部位に結合する’Ｈ−ＤＡ
ＤＬＥ　　は、μ結合を防ぐために３０ｎＭ　　の非標
ｍ　ＤＡＧＯの存在下で使用した。本発明化合物を評価
する結合検定では、ＫＤＫ近い放射性リガンドの濃度が
用いられた。非特異的結合は２．５μＭのＭｒ　２２６
６の添加により測定した。

チューブを５℃で４０分間インキエベートし、結合した
りガントをワットマンＧＦ／Ｃフィルターで濾過するこ
とにより未結合のものから分離した。

フィルター上の結合放射能のレベルは、フィルター力・
ラント中での可溶化後に液体シンチレーションにより計
測した。

平衡解離定数（ＫＤ）および最大結合能（Ｂｍａｘ　）
は飽和曲線の分析から求め、一方阻害定数（Ｋｌ　）は
競合実験の分析から求めた（　Ｈｌｌｌ　１９１０：５
ｃａｔｃｈａｒｄ　１９４９：Ｃｈｅｎｇ　ａｎｄ　Ｐ
ｒｕｓｏｆｆ　１９７３：Ｇ１１ｌａｎ　ａｔ　ａｌ、
１９８０　）。

発表された文献名を示す。

−Ｈ１１ＬＡ、Ｖ、　（１９１０）：Ｊ、Ｐｂ）’５ｉ
ｏ１．４０．■−■（１９１０）−８ｃａｔｃｈａｒｄ
　Ｇ、（１９４９）　：Ａｎｎ、Ｎ、Ｙ、Ａｃａｄ、Ｓ
ｃｉ、ｐ５１＋−Ｃｈｅｎｇ　ａｎｄ　Ｐｒｕｓｏｆｆ
　Ｗ、Ｈ，（１９７３）　：Ｂｉｏｃｈｅｍ。

Ｐｈａｒｍａｃ、２２＊ −Ｇｉ　１１ａｎ　Ｍ、Ｇ、Ｃ０ｐＫｏｓ　ｔｅｒ　ｌ
　ｉ　ｔｚ　Ｈ，Ｗ、　：Ｂｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃ　
。

ａｎｄ　Ｐａｔｅｒｓｏｎ　Ｓ、Ｙ、　（１９８０）　
　　７（Ｌ　４８１−４９０−ＫｏｔｓｔｅｒｌｉｚＴ
（、Ｗ、ｅＰａｔｅｒｓｏｎＳ、Ｙ、：Ｂｒ、Ｊ、Ｐｈ
ａｒｍａｃ。

ａｎｄ　　ＲｏｂｓｏｎＬ、Ｅ、（１９８１）　　　　
　　　７３，９３９−９４９−ＭａｇｎａｎＪ、＋Ｐａ
ｔｅｒｓｏｎｓ、ｙ、ｔ　　　　　：Ａｒｃｈ、Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ。

Ｔａｖａｎｉ　Ａ、＊ａｎｄ　　ｋｏｓｔｅｒｌｉｔｓ
　　　　　　３１９ｓ１９７−２０５Ｈ，Ｗ、（１９８
２）すｌ塩基として計算

Claims

【特許請求の範囲】１、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、ＲＣＯは基Ｒが置換または非置換の炭素環式芳
香族環または複素環式芳香環を含むアシル基であり；Ｒ＿１およびＲ＿２は独立に水素原子、Ｃ＿１＿−＿６
アルキル、Ｃ＿２＿−＿６アルケニル、Ｃ＿３＿−＿６
シクロアルキルまたはＣ＿４＿−＿１＿２シクロアルキ
ルアルキル基であり、あるいはＲ＿１とＲ＿２は一緒に
なつて異種原子で置換されていてもよい分枝鎖状または
直鎖状のＣ＿２＿−＿８ポリメチレンもしくはＣ＿２＿
−＿６アルケニレン基を形成し；Ｒ＿３は水素原子、Ｃ
＿１＿−＿６アルキルまたはフェニルであり、あるいは
Ｒ＿３はＲ＿１と一緒になつて−（ＣＨ＿２）＿３−ま
たは−（ＣＨ＿２）＿４−基を形成し；Ｒ＿４およびＲ
＿５は、同一であつても異なつていてもよく、イソキノ
リン核の同一炭素原子または異なる炭素原子に結合する
ことができ、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、ヒドロ
キシ、Ｃ＿１＿−＿６アルキルまたはアリールであり、
あるいはＲ＿４はＲ＿５と一緒になつて−（ＣＨ＿２）
ｐ−基を形成し、ここでｐは１〜５の整数であつて−（
ＣＨ＿２）−部分の１つまたはそれ以上はＣ＿１＿−＿
６アルキル基で置換されていてもよい；Ｒ＿６およびＲ＿６＿ａは、同一であつても異なつてい
てもよく、それぞれ水素原子、Ｃ＿１＿−＿６アルキル
、−ＣＨ＿２ＯＲ＿６＿ｂ、ハロゲン原子、ヒドロキシ
、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ、Ｃ＿１＿−＿６アルコキ
シカルボニル、チオール、Ｃ＿１＿−＿６アルキルチオ
、 ▲数式、化学式、表等があります▼、−ＮＨＣＯＲ＿６
＿ｄ、−ＮＨＳＯ＿２Ｒ＿６＿ｅ、または−ＣＨ＿２Ｓ
Ｏ＿２ＮＲ＿６＿ｆＲ＿６＿ｇであり、ここでＲ＿６＿
ｂ、Ｒ＿６＿ｃ、Ｒ＿６＿ｄ、Ｒ＿６＿ｅ、Ｒ＿６＿ｆ
、およびＲ＿６＿ｇはそれぞれ独立に水素原子、Ｃ＿１
＿−＿６アルキル、アリールまたはアルアルキルである
；但し、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６およびＲ＿６＿ａが同時
に水素原子であることはない〕で表される化合物、またはその溶媒和物もしくは塩。２、Ｒ＿１およびＲ＿２はそれぞれメチル、エチル、プ
ロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである請求項
１記載の化合物。３、Ｒ＿１およびＲ＿２は一緒になつてプロピレン、ブ
チレン、ペンチレンまたはヘキシレン基もしくは−ＣＨ
＿２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＿２−基を形成する、請求項１
記載の化合物。４、Ｒは式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）〔式中、ｎは０、１または２であり；ｍは０、１または
２であり；ｍ′は０、１または２であり（但しｍ＋ｍ′
≦２）；Ｘは直接結合、またはＯ、ＳもしくはＮＲ＿８（ここで
Ｒ＿８は水素原子またはＣ＿１＿−＿６アルキル）であ
り；Ａｒは置換または非置換の炭素環式もしくは複素環
式芳香族基であり；Ｒ＿７およびＲ＿７＿ａはそれぞれＣ＿１＿−＿６アル
キル、Ｃ＿２＿−＿６アルケニル、Ｃ＿２＿−＿６アル
キニル、Ｃ＿１＿−＿６ハロアルキル、Ｃ＿２＿−＿６
ハロアルケニル、Ｃ＿２＿−＿６ハロアルキニル、アリ
ール、アルアルキル、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿６アル
コキシ、チオール、Ｃ＿１＿−＿６アルキルチオ、Ｃ＿
１＿−＿６ハロアルコキシ、Ｃ＿１＿−＿６ハロアルキ
ルチオ、ハロゲン原子、ＮＯ＿２、ＣＮ、ＣＦ＿３、−
ＯＣＦ＿３、−ＯＣＨＦ＿２、−ＯＣＦ＿２ＣＦ＿２Ｈ
、−ＯＣＣＩ＿２ＣＦ＿３、−ＣＯＯＲ＿９、−ＣＯＮ
Ｒ＿１＿０Ｒ＿１＿１、−ＳＯ＿３Ｒ＿１＿２、−ＳＯ
＿２ＮＲ＿１＿３Ｒ＿１＿４または−ＣＯＲ＿１＿５で
あり、ここでＲ＿９〜Ｒ＿１＿５はそれぞれ独立に水素
原子、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、アリールまたはアルア
ルキルであり；あるいはｍが２であつてｍ′が０である
とき、２個のＲ＿７はＣ＿２＿−＿６ポリメチレン基を
形成し；そしてＲ＿７＿ｂは水素原子またはＣ＿１＿−
＿６アルキルである〕で表される請求項１〜３のいずれ
か１項記載の化合物。５、Ａｒはフェニルである請求項４記載の化合物。６、Ｒ＿７またはＲ＿７＿ａはメタ位またはパラ位にあ
る塩素、臭素、ＮＯ＿２またはＣＦ＿３である請求項５
記載の化合物。７、Ｒ＿６またはＲ＿６＿ａはヒドロキシ、メチル、メ
トキシ、クロロ、フルオロ、メチルチオまたはメトキシ
カルボニルである請求項１〜６のいずれか１項記載の化
合物。８、以下の化合物群：１−（ピロリジン−１−イル）メチル−２−（３，４−
ジクロロフェニル）アセチル−３−メチル−１，２，３
，４−テトラヒドロイソキノリン；１−（ピロリジン−
１−イル）メチル−２−（３，４−ジクロロフエニル）
アセチル−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン；１−（ピロリジン−１−イル）メチル−
２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル−５−ヒド
ロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
１−（ピロリジン−１−イル）メチル−２−（３，４−
ジクロロフェニル）アセチル−５−メトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン；１−（ピロリジン
−１−イル）メチル−２−（３，４−ジクロロフエニル
）アセチル−５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン；１−（ピロリジン−１−イル）メチル
−２−（３，４−ジクロロフエニル）アセチル−５−フ
ルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
１−（ピロリジン−１−イル）メチル−２−（３，４−
ジクロロフェニル）アセチル−５−メチル−１，２，３
，４−テトラヒドロイソキノリン；１−ジメチルアミノ
メチル−２−（３，４−ジクロロフエニル）アセチル−
５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン；１−ジメチルアミノメチル−２−（３，４−ジクロロフ
ェニル）アセチル−５−メトキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン；１−ジメチルアミノメチル−２−（３，４−ジクロロフ
ェニル）アセチル−５−クロロ−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン；１−ジメチルアミノメチル−２−（３，４−ジクロロフ
ェニル）アセチル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン；１−ジメチルアミノメチル−２−（３，４−ジクロロフ
ェニル）アセチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン；１−ジメチルアミノメチル−２−（３，４−ジクロロフ
ェニル）アセチル−６−クロロ−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン；１−（ピロリジン−１−イル）メチル−２−（３，４−
ジクロロフエニル）アセチル−６−ヒドロキシ−１，２
，３，４−テトラヒドロイソキノリン；１−（ピロリジ
ン−１−イル）メチル−２−（３，４−ジクロロフェニ
ル）アセチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン；１−（ピロリジン−１−イル）メ
チル−２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル−６
−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
；１−（ピロリジン−１−イル）メチル−２−（３，４
−ジクロロフェニル）アセチル−７−ヒドロキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；１−（ピロリ
ジン−１−イル）メチル−２−（３，４−ジクロロフェ
ニル）アセチル−７−メトキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン；１−（ピロリジン−１−イル）
メチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル−
７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン；１−ジメチルアミノメチル−２−（３，４−ジクロ
ロフエニル）アセチル−７−メトキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン；１−ジメチルアミノメチル−２−（３，４−ジクロロフ
ェニル）アセチル−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン；１−ジメチルアミノメチル−２−（３，４−ジクロロフ
ェニル）アセチル−７−クロロ−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン；１−（ピロリジン−１−イル）メチル−２−（３，４−
ジクロロフェニル）アセチル−８−ヒドロキシ−１，２
，３，４−テトラヒドロイソキノリン；１−（ピロリジ
ン−１−イル）メチル−２−（３，４−ジクロロフェニ
ル）アセチル−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン；１−（ピロリジン−１−イル）メ
チル−２−（３，４−ジクロロフエニル）アセチル−８
−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
；１−（ピロリジン−１−イル）エチ−１−イル−２−
（３，４−ジクロロフェニル）アセチル−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン；１−ジメチルアミノ−
エチ−１−イル−２−（３，４−ジクロロフェニル）ア
セチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；１−（ピロリジン−１−イル）メチル−２−（３，４−
ジクロロフエニル）アセチル−５−メチルチオ−１，２
，３，４−テトラヒドロイソキノリン；１−（ピロリジ
ン−１−イル）メチル−２−（４−トリフルオロメチル
フエニル）アセチル−５−メトキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン；１−（ピロリジン−１−イル）メチル−２−（４−トリ
フルオロメチルフェニル）アセチル−５−ヒドロキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；１−（ピペリジン−１−イル）メチル−２−（４−トリ
フルオロメチルフエニル）アセチル−５−メトキシ−１
，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；１−（ピペリジン−１−イル）メチル−２−（３，４−
ジクロロメチルフェニル）アセチル−５−メトキシ−１
，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；１−（ピペリジン−１−イル）メチル−２−（４−トリ
フルオロメチルフエニル）アセチル−５−ヒドロキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；１−（ピペリジン−１−イル）メチル−２−（３，４−
ジクロロフエニル）アセチル−５−ヒドロキシ−１，２
，３，４−テトラヒドロイソキノリン；１−（ピロリジ
ン−１−イル）メチル−２−（３，４−ジクロロフエニ
ル）アセチル−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン；１−（ピロリジン−１−イ
ル）メチル−２−（３，４−ジクロロフエニル）アセチ
ル−５，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン；（＋）−１−（ピロリジン−１−イル）メチル−２−（
３，４−ジクロロフエニル）アセチル−３−メチル−１
，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；（−）−１
−（ピロリジン−１−イル）メチル−２−（３，４−ジ
クロロフエニル）アセチル−３−メチル−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン；（＋）−１−（ピロリ
ジン−１−イル）メチル−２−（３，４−ジクロロフエ
ニル）アセチル−４−メチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン；（−）−１−（ピロリジン−１−
イル）メチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）アセ
チル−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン；１−（ピロリジン−１−イル）メチル−２−
（３，４−ジクロロフェニル）アセチル−３，４−ジメ
チル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；１
−（ピペリジン−１−イル）メチル−２−（３，４−ジ
クロロフエニル）アセチル−３，４−ジメチル−１，２
，３，４−テトラヒドロイソキノリン；１−（ピロリジ
ン−１−イル）メチル−２−（３，４−ジクロロフエニ
ル）アセチル−４−フエニル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン；１−（ピロリジン−１−イル）メ
チル−２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル−５
−アセトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン；（＋）−１−（ピロリジン−１−イル）メチル−
２−（３，４−ジクロロフエニル）アセチル−５−ヒド
ロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；（−）−１−（ピロリジン−１−イル）メチル−２−（
３，４−ジクロロフエニル）アセチル−５−ヒドロキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；１−（ピロリジン−１−イル）メチル−２−（３，４−
ジクロロベンゾイル）−５−ヒドロキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン；１−（ピロリジン−１
−イル）メチル−２−（２−チオフェンカルボニル）−
５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリンから選ばれる化合物。９、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の製法
であつて、式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III）〔式中Ｒ＿１′、Ｒ＿２′、Ｒ＿３′、Ｒ＿４′、Ｒ＿
５′、Ｒ＿６′およびＲ＿６′＿ａは式（ I ）におい
て定義した通りであるか、またはそれぞれＲ＿１、Ｒ＿
２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６またはＲ＿６＿ａ
に転換しうる基もしくは原子である〕の化合物を、式Ｒ
′ＣＯＯＨ〔ここでＲ′は式（ I ）において定義した
通りであるか、またはＲに転換しうる基である〕の化合
物またはその活性誘導体と反応させて、式（ I ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ）の化合物を形成し、その後任意に次の諸工程；ａ）Ｒ′
、Ｒ＿１′、Ｒ＿２′、Ｒ＿３′、Ｒ＿４′、Ｒ＿５′
、Ｒ６′およびＲ＿６′＿ａがＲ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ
＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６またはＲ＿６＿ａ以外で
あるとき、Ｒ′、Ｒ＿１′、Ｒ＿２′、Ｒ＿３′、Ｒ＿
４′、Ｒ＿５′、Ｒ＿６′およびＲ＿６′＿ａをＲ、Ｒ
＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６または
Ｒ＿６＿ａに転換して式（ I ）の化合物を得る工程；ｂ）Ｒ′、Ｒ＿１′、Ｒ＿２′、Ｒ＿３′、Ｒ＿４′、
Ｒ＿５′、Ｒ＿６′およびＲ＿６′＿ａがＲ、Ｒ＿１、
Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６またはＲ＿６
＿ａであるとき、そのＲ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ
＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６またはＲ＿６＿ａを別のＲ、Ｒ＿
１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６またはＲ
＿６＿ａに転換して式（ I ）の化合物を得る工程；ｃ）得られた式（ I ）の化合物の塩および／または溶
媒和物を形成する工程のうち１つを行うことから成る方法。１０、式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III）〔式中Ｒ＿１′、Ｒ＿２′、Ｒ＿３′、Ｒ＿４′、Ｒ＿
５′、Ｒ＿６′およびＲ＿６′＿ａは請求項９で定義し
た通りである〕の化合物。１１、以下の化合物群：１−（ピロリジン−１−イル）メチル−３−メチル−１
，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；１−ジメチ
ルアミノメチル−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン；１−（ピロリジン−１−イル
）メチル−２−ベンジルオキシカルボニル−５−メトキ
シ−１，２，３４−テトラヒドロイソキノリン；（−）−１−（ピロリジン−１−イル）メチル−２−ベ
ンゾイルオキシカルボニル−５−メトキシ−１，２，３
，４−テトラヒドロイソキノリン；（＋）−１−（ピロ
リジン−１−イル）メチル−２−ベンジルオキシカルボ
ニル−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン；（＋）−１−（ピロリジン−１−イル）メ
チル−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン；（−）−１−（ピロリジン−１−イル）メチル−５−メ
トキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；（＋）−１−（ピロリジン−１−イル）メチル−５−ヒ
ドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
；（−）−１−（ピロリジン−１−イル）メチル−５−ヒ
ドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンから選ばれる化合物。１２、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物、およ
び製薬上許容されるキャリアーを含有する医薬組成物。１３、単位剤形である請求項１２記載の組成物。１４、治療用活性物質として用いられる請求項１〜８の
いずれか１項記載の化合物。１５、疼痛の治療に用いられる請求項１〜８のいずれか
１項記載の化合物。１６、疼痛治療用の医薬を製造するための請求項１〜８
のいずれか１項記載の化合物の使用。