JP2004143175A - 薬物の経口投与用徐放性組成物 - Google Patents

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Abstract

【課題】　薬物の経口投与用徐放性組成物を提供すること。
【解決手段】　薬物が０次反応速度で一定に放出され、２４時間以上一定の血中濃度を保持し、速いゲル水和によって非ゲル化コア（non-gelated core）を形成しないため、胃腸管の運動速度による影響がない、薬物、アルギン酸ナトリウムとキサンタンガムの混合物からなる徐放化用担体およびヒドロキシプロピルメチルセルロースとアルギン酸プロピレングリコールの混合物からなるゲル水和促進剤を含む薬物の経口投与用徐放性組成物。
【選択図】　　　図１

Description

　本発明は、薬物、徐放化用の担体およびゲル水和促進剤を含む、２４時間の間血中薬物の濃度を一定に保つことができる薬物の経口投与用徐放性組成物に関する。
　薬物の生体内活性は、１回の投与ではその活性維持の期間が短いため、長期間薬物を投与する治療が必要な場合にはこれらの薬物を繰返して継続的に注射しなければならない。たとえば、高血圧の治療のためには、ニフェジピンのような薬物は１日に３回以上投与しなければならない。
　したがって、２４時間以上効果的な生体内薬物の濃度を保持できる徐放性製剤を開発するために多くの研究が行われてきた。たとえば、日本特開平６−１７１６号公報（１９９４．１．１１公開；特許文献１）には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースマトリックスを用いた固体分散製剤が、ヨーロッパ特許公開第５２１３１０Ａ号公報（１９９３．１．７公開；特許文献２）には、水溶性ポリマーゲル化剤であるヒドロキシプロピルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースの製剤が開示されている。また、日本特開昭６２−７７３３５Ａ号公報（１９８７．４．９公開；特許文献３）には、カルボキシビニルポリマーを用いたゲル層形成型徐放性製剤が、日本特開平３−１６９８１４号公報（１９９１．７．２３公開；特許文献４）には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびメチルセルロースのような水溶性ポリマーと微細結晶性セルロースのような水不溶性ポリマーを複合使用する製剤が、ヨーロッパ特許第２７４１７６号公報（１９９２．５．２７公開；特許文献５）にはポリビニルピロリドンを用いた徐放性製剤が開示されている。しかし、これらの製剤は、製剤の外層にゲル層の膜を形成し、非ゲル化コア（non-gelated core）が残っているため、２４時間の間一定の薬物放出濃度を保持できないという短所がある。
　また、０次の一定な薬物放出パターンを示す浸透圧性放出調節製剤が報告されている（例えば、特許文献６〜８参照）。しかし、このような製剤の製造過程は非常に複雑であり、高コストである上に、製剤そのものに含有されている薬物がすべて生体利用されるのではないという問題がある（例えば、非特許文献１参照）。
　本発明者らは、親水性媒質または水溶性媒質と接触時、２４時間以上０次の一定な薬物放出速度を示すモノグリセリドゲル担体を用いて製造した薬物製剤を報告した（韓国特許第２１６６２４号（１９９９．５．３１）；特許文献９）。しかし、前記製剤は腐食型（erosion-type）であるため、胃腸管の収縮運動によって崩壊しやすいという問題がある。
日本特開平６−１７１６号公報 ヨーロッパ特許公開第５２１３１０Ａ号公報 日本特開昭６２−７７３３５Ａ号公報 日本特開平３−１６９８１４号公報 ヨーロッパ特許第２７４１７６号公報 米国特許第４７６５９８９Ａ号 米国特許第５２０８０３７Ａ号公報 米国特許第５０１９３９７Ａ号公報 韓国特許第２１６６２４号公報 John S. Grundy及びRobert T. Foster著、1996年発行、Clin. Pharmacokinet, 30(1):pp28〜51
　したがって、本発明の目的は、薬物を生体内（in vivo）に投与したとき、２４時間以上０次の一定な薬物放出速度を保持し、胃腸管の運動にほとんど影響を受けない薬物の経口投与用徐放性組成物を提供することである。
　本発明の一実施態様によって、本発明では、薬物、薬物の徐放化用の担体およびゲル水和促進剤を含む、薬物の経口投与用徐放性組成物が提供される。
　本発明に係る薬物の経口投与用徐放性製剤は生体に投与したとき、薬物が２４時間にわたって０次の反応速度で放出され、速いゲル水和によって非ゲル化コアを形成しないため、胃腸管の運動速度による溶出速度の違いを減少させることにより、生体内で薬物が一定の血中濃度で保持され得る。
　以下、本発明をさらに詳細に説明する。　
　本発明の経口投与用徐放性組成物は薬物、薬物の徐放化用の担体およびゲル水和促進剤を含む。
　担体としては、アルギン酸ナトリウムとキサンタンガムの混合物が、ゲル水和促進剤としてはヒドロキシプロピルメチルセルロースとアルギン酸プロピレングリコールの混合物が好ましい。
　本発明の徐放性組成物は０次の薬物放出速度によって２４時間以上一定した薬物の血中濃度を保つことができ、速いゲル水和によって非ゲル化コア（non-gelated core）を形成しないため、胃腸管運動速度によって影響されない。　
　本発明の組成物の成分をより詳しく説明すると次の通りである。
　（i）薬理学的活性成分（薬物）
　本発明の組成物のうち薬理学的活性成分は徐放性薬物製剤の対象薬物はすべて適用可能であり、その例としては、高血圧治療剤（ニフェジピン、ドキサゾシン、アモスルラロール、フェロジピン、レルカニジピン、ラシジピン、ニカルジピン、フォシノプリル、イミダプリル、クリザプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ロサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン）、心臓血管系用薬剤（イスラジピン）、高脂血症治療剤（ロバスタチン、シンバスタチン）、非ステロイド性消炎剤、喘息治療剤、抗糖尿病薬（グリクラジド、グリメピリド、グリピジド）、鎮静剤、抗生剤、鎮痙剤、去痰剤、ステロイド類などを挙げることができ、特にニフェジピンが好ましい。
　（ii）徐放化用担体
　本発明の組成物の徐放化用担体としては、薬物の初期放出増加現象（initial burst effect）および薬物の放出量の変化を減らすために、アルギン酸ナトリウムとキサンタンガムが１：０．１〜１０の混合比（重量／重量）、好ましくは１：０．２〜０．６の混合比（重量／重量）で混合された混合物が好ましい。
　また、製剤の形状保持を向上するために、本発明では担体としてローカストビーンガムをさらに用いることができる。この際、アルギン酸ナトリウム：キサンタンガム：ローカストビーンガムの重量比は１：０．２〜１０：０．１〜５、好ましくは１：１〜５：０．５〜３である。
　（iii）ゲル水和促進剤
　本発明の組成物に用いられるゲル水和促進剤は、製剤が水性媒質と接触時、非ゲル化コア（Non-gelated core）を形成することなく、一つの均質なゲル化コアを形成するに寄与する重要な成分である。本発明の組成物においてゲル水和促進剤としてはヒドロキシプロピルメチルセルロースとアルギン酸プロピレングリコールの混合物を用いることが好ましい。この際、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは粘度が４，０００〜１００，０００ｃｐｓのものが好ましい。ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびアルギン酸プロピレングリコールの混合比（重量／重量）は１：０．０５〜２０の重量比、好ましくは１：０．１〜１０の重量比で混合して使用してもよい。
　本発明の組成物において薬物：徐放化用担体：ゲル水和促進剤の比率は１：３〜３０：０．１〜１５の重量比、好ましくは１：５〜２５：０．５〜１０の重量比である。
　本発明の医薬組成物は経口投与の形態に製剤化されてもよい。経口投与用製剤としては、たとえば、錠剤、丸剤、硬質軟質カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳化剤、シロップ剤、顆粒剤などがあるが、これらの製剤は有効成分以外に稀釈剤（例：ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン）、流動性を増加させるための滑沢剤（例：硬質無水珪酸、タルク、ステアリン酸およびその亜鉛、マグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール）を含有している。錠剤はまたマグネシウムアルミニウムシリケート、澱粉ペイスト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリジン、ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはコポビドン（商品名：Kollidon VA64、製造元：ＢＡＳＦ、ドイツ）のような結合剤を含有してもよく、場合に応じて、澱粉、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩のような崩壊剤または沸騰混合物および／または吸収剤、着色剤、香味剤および甘美剤を含有してもよい。
　前記組成物はさらに充填剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、香料、抗凝集剤、湿潤剤、香味剤、乳化剤などを含有してもよい。
　本発明の医薬組成物は毎日投与してもよい。活性成分の通常の１日投与量は０．１５〜２ｍｇ／ｋｇ体重であり、好ましくは０．５〜１．５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり、１回または数回に分けて投与し得る。しかし、活性成分の実際投与量は治療する疾患、選択された投与経路、患者の年齢、性別および体重、および患者の症状を含む色々な関連因子を考慮して決定され、したがって、前記投与量は本発明の範囲を制限しない。
　（実施例）
　以下、本発明を下記実施例および試験例によってさらに詳細に説明する。ただし、これらは本発明を例示するためのものであり、本発明の範囲を制限しない。
　また、下記固体混合物中の固体、液体中の液体、および液体中の固体に対して下記に与えられた百分率は、別に言及しない限り各々重量／重量、体積／体積および重量／体積に基づいたものである
　（実施例１〜２１）錠剤の製造
　下記表１のような成分比（単位：ｍｇ）を有するニフェジピン（製造元：Unique Chemicals、インド）、イスラジピン（製造元：Sun Pharm.、インド）、ロバスタチン（製造元：CKD Pharm.、韓国）、またはグリピジド（製造元：Sun Pharm.、インド）をアルギン酸ナトリウム（商品名：Keltone（登録商標）ＨＶＣＲ、Ｋｅｌｔｏｎｅ（登録商標）ＬＶＦ、Ｋｅｌｃｏｓｏｌ（登録商標）、Ｋｅｌｓｅｔ（登録商標）、製造元：ＩＳＰ、ＵＳＡ）、キサンタンガム（商品名：Ｋｅｌｔｒｏｌ（登録商標）Ｆ、製造元：Ｋｅｌｃｏ、ＵＳＡ）、ローカストビーンガム（Cesagum（登録商標）ＬＮ１、ＬＲ２００、製造元：Cesalpinia, Italy）、アルギン酸プロピレングリコールエステル（商品名：Kelcoloid（登録商標）ＨＶＦ、ＬＶＦ、製造元：ＩＳＰ、ＵＳＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名：Meltose 90SH、4,000SR、100,000SR、製造元：信越、日本）およびコポビドン（商品名：Kollidon VA64、製造元：ＢＡＳＦ、ドイツ）とともに混合機に充填した後約３０分間混合した。この混合物にステアリン酸マグネシウム、硬質無水珪酸粉末を第３０号メッシュ篩に通して加えた後、５分間混合して容器に移した。得られた混合物を通常の圧力を用いて打錠機で打錠して薬物の徐放性製剤を製造した。
Figure 2004143175
Figure 2004143175
　（比較例１〜４）
　各組成比を下記表２のように変更したことを除いては、実施例１と同様な方法で比較錠剤を製造した。
Figure 2004143175
 （試験例１）インビトロ（in vitro）放出試験
　実施例１で製造された錠剤と従来技術に開示された製剤（韓国特許第２１６６２４号）に対して大韓薬典に記述された一般試験法のうち放出試験第２法（パドル法）に従って放出試験を行い、２時間、４時間、６時間、１０時間、１２時間、１６時間、２０時間および２４時間の間放出されたニフェジピンの量を下記のような条件で液体クロマトグラフィー法に従って測定した。この際、すべての試験操作は薬物の分解を防ぐために長波長の光（λ＞４２０ｎｍ）で行った。
　　−放出試験装置：Ｅｒｗｅｋａ　ＤＴ８０
　　−放出液：２時間の間ｐＨ１．２の人工胃液５００ｍｌに放出試験後２．２５％ラウリル硫酸ナトリウム（Sodium Lauryl Sulfate，ＳＬＳ）を含有する０．２３５Ｍ　Ｎａ２ＨＰＯ４溶液４００ｍｌを加え、残った２２時間の間放出試験（全体放出液：ｐＨ６．８、１％ＳＬＳ）
　　−放出液の温度：３７±０．５℃
　　−回転速度：５０、１００、１５０ｒｐｍの３つの条件
　　−カラム：μ−Bondapak　Ｃ１８（登録商標）（Waters）
　　−移動相：アセトニトリル：水（５５：４５ｖ／ｖ）
　　−流速：１．２ｍｌ／ｍｉｎ
　　−検出器：紫外吸光光度計（３５０ｎｍ）
　　−注入量：２０μｌ
　　−放出量計算：累積放出量（cumulative release amount）で計算。
　前記放出試験結果を図１（１（ａ）：本発明の製剤および１（ｂ）：韓国特許第２１６６２４号）に示す。図１から、本発明の製剤は韓国特許第２１６６２４号に開示された製剤よりも攪拌速度による放出差が少なく、これから本発明の製剤は胃腸管運動による放出速度の違いが少なく、生体投与の際、一定かつ再現性のある放出パターンを示すことが分かる。
　（試験例２）インビトロ（in vitro）放出試験
　実施例４で製造された製剤を用いて前記試験例１と同様な方法でインビトロ放出試験を行い、その結果を図２に示す。図２から、薬物としてロバスタチンを用いた場合も薬物が２４時間０次反応速度で一定に溶出することが分かる。
　（試験例３）インビトロ放出試験
　徐放化担体であるアルギン酸ナトリウムの量による薬物放出速度を観察するために、実施例６〜１１で製造された製剤を用いて前記試験例１と同様な方法でインビトロ放出試験を行った。その結果を図３（３（ａ）：薬物放出速度および３（ｂ）：薬物の放出遅延時間）に示す。図３から、アルギン酸ナトリウムの量が増加するほど薬物放出速度が比例して減少し、薬物放出遅延時間は長くなることが分かる。
　（試験例４）インビトロ放出試験
　徐放化担体であるアルギン酸ナトリウムの量による薬物放出速度を観察するために、実施例１２〜１４で製造された製剤を用いて前記試験例１と同様な方法で放出試験を行った。その結果を図４（４（ａ）：薬物放出速度および４（ｂ）：薬物の放出遅延時間）に示す。図４から、キサンタンガムの量が増加するほど薬物放出速度が比例して減少し、薬物放出遅延時間は長くなることが分かる。
　（試験例５）インビトロ放出試験
　ゲル水和促進剤であるアルギン酸プロピレングリコールの量による薬物放出速度を観察するために、実施例１５〜１７で製造された製剤を用いて前記試験例１と同様な方法で放出試験を行った。その結果を図５（５（ａ）：薬物放出速度および５（ｂ）：薬物の放出遅延時間）に示す。図５から、アルギン酸プロピレングリコールエステルの量が増加するほど薬物放出速度が比例的に増加し、また、薬物放出遅延時間は短くなることが分かる。
　（試験例６）インビトロ放出試験
　薬物放出速度が徐放化用担体の量によって変化するかを観察するために、実施例１８と１９で製造された製剤を用いて前記試験例１と同様な方法で放出試験を行い、その結果を図６（６（ａ）：実施例１８の製剤および６（ｂ）：実施例１９の製剤）に示す。図６から、本発明に係る製剤は徐放化用担体の量にかかわらず、０次の薬物反応速度を保つことが分かる。すなわち、担体組成の混合比率が変化しない場合、製剤は一定の薬物放出速度を保持することが分かる。
　（試験例７）インビトロ放出試験
　担体としてローカストビーンガムを添加した場合の薬物放出速度の変化を観察するために、実施例２０および２１で製造された製剤を用いて前記試験例１と同様な方法で放出試験を行い、その結果を図７（７（ａ）：実施例２０の製剤および７（ｂ）：実施例２１の製剤）に示す。図７（ａ）および７（ｂ）から、徐放化用担体としてアルギン酸ナトリウム、キサンタンガムおよびローカストビーンガムを混合して用いる場合、優れた徐放性を有することが分かる。
　（試験例８）インビトロ放出試験および非ゲル化コアとゲル化コアの形成比率の測定
　本発明およびその他の製剤の放出速度を比較するために、実施例２０および比較例１〜４で製造された製剤を用いて前記試験例１と同様な方法で放出試験を行った。その結果を図８（ａ）、（ｂ）及び図９（ｃ）、（ｄ）（ａ：比較実施例１．ｂ：比較実施例２、ｃ：比較実施例３、およびｄ：比較実施例４）に示す。図８及び図９から分かるように、比較例１〜４で製造された製剤の時間によるインビトロ薬物放出様相は本発明のものと異なっている。すなわち、比較製剤は０次の薬物放出様相を示さなかった。
　また、放出試験を開始してから４時間経過後、錠剤を取出してその断面を観察し、ゲル化コアと非ゲル化コアの比を測定し（K. N. Park, R. J. Mrsny, Controlled Drug Delivery, 18-23 (2000)）、その結果を表３に示す。
Figure 2004143175
 　前記表３から分かるように、ゲル化コアは比較例１〜４で製造された製剤に比べて本発明の製剤においてさらに多いことが分かる。
インビトロ薬物放出量の経時変化を示すグラフであり、（ａ）は本発明による製剤、（ｂ）は韓国特許第２１６６２４号による製剤による製剤である。 本発明に係る製剤のインビトロ薬物放出量の経時変化を示すグラフ。 （ａ）はアルギン酸ナトリウムの量による薬物放出速度を示すグラフ、（ｂ）はアルギン酸ナトリウムの量による薬物放出遅延時間を示すグラフである。 （ａ）はキサンタンガムの量による薬物放出速度を示すグラフ、（ｂ）はキサンタンガムの量による薬物放出遅延時間を示すグラフである。 （ａ）はプロピレングリコールエステルの量による薬物放出速度を示すグラフ、（ｂ）はプロピレングリコールエステルの量による薬物放出遅延時間を示すグラフである。 徐放化担体の量による薬物放出速度の変化を示すグラフであり、（ａ）は実施例１８で製造された製剤、（ｂ）は実施例１９で製造された製剤である。 ローカストビーンガムを製剤に添加した時に観察される薬物放出速度の変化を示すグラフであり、（ａ）は実施例２０で製造された製剤、（ｂ）は実施例前駆体２１で製造された製剤である。 本発明に係る徐放性製剤のインビトロ薬物放出量と比較製剤のインビトロ薬物放出量の経時変化を比較したグラフであり、（ａ）は比較製剤として比較例１で製造された製剤であり、（ｂ）は比較例２で製造された製剤である。 本発明に係る徐放性製剤のインビトロ薬物放出量と比較製剤のインビトロ薬物放出量の経時変化を比較したグラフであり、（ｃ）は比較製剤として比較例３で製造された製剤、（ｄ）は比較例４で製造された製剤である。

Claims (9)

  1. 　薬物、薬物の徐放化用担体およびゲル水和促進剤を含む、薬物の経口投与用徐放性組成物。
  2. 　担体が、アルギン酸ナトリウムとキサンタンガムの混合物であり、ゲル水和促進剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースとアルギン酸プロピレングリコールエステルの混合物である請求項１記載の組成物。
  3. 　薬物：徐放化担体：ゲル水和促進剤の重量比が１：３〜３０：０．１〜１５である請求項１記載の組成物。
  4. 　アルギン酸ナトリウムとキサンタンガムの混合物の重量比が１：０．１〜１０である請求項２記載の組成物。
  5. 　担体がさらにローカストビーンガムを含む請求項２記載の組成物。
  6. 　アルギン酸ナトリウム、キサンタンガムおよびローカストビーンガムの重量比が１：０．２〜１０：０．１〜５である請求項５記載の組成物。
  7. 　ヒドロキシプロピルメチルセルロースとアルギン酸プロピレングリコールエステルの重量比が１：０．０５〜２０である請求項２記載の組成物。
  8. 　前記薬物が、高血圧治療剤、心臓血管系用薬剤、高脂血症治療剤、非ステロイド性消炎剤、喘息治療剤、抗糖尿病薬、鎮静剤、抗生剤、鎮痙剤、去痰剤、ステロイド類およびその混合物からなる群から選ばれる薬物である請求項１記載の組成物。
  9. 　前記薬物が、ニフェジピン、イスラジピン、ロバスタチンおよびグリピジドからなる群から選ばれる薬物である請求項１記載の組成物。
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