JP2007509082A - ペプチドデホルミラーゼ阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体類およびそれらの使用 - Google Patents

ペプチドデホルミラーゼ阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体類およびそれらの使用 Download PDF

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Abstract

一般式(I)のベンズイミダゾール化合物類およびそれらの医薬的に許容される塩類またはエステル類は、ペプチドデホルミラーゼが関与する感染およびその他の疾患の治療または予防、特に細菌および寄生虫感染、例えばスタフィロコッカス、エンテロコッカス、ストレプトコッカス、ヘモフィラス、モラクセラ、エシェリキア、マイコバクテリウム、マイコプラズマ、シュードモナス、クラミジア、リケッチア、クレブシエラ、シゲラ、サルモネラ、ボルデテラ、クロストリジウム、ヘリコバクター、カンピロバクター、レジオネラまたはナイセリアに属する微生物により完全にまたは部分的に引き起こされる感染の治療に有効であるペプチドデホルミラーゼ阻害剤である。
Figure 2007509082

【選択図】なし

Description

本発明は、新規な酵素阻害剤、より具体的には、ペプチドデホルミラーゼが関与する感染およびその他の疾患の治療/予防、特に細菌及び寄生虫感染症の治療に有用なペプチドデホルミラーゼの阻害剤に関する。より具体的には、本発明は、ホルミル-L-メチオニルペプチド類の脱ホルミル化に触媒する酵素、PDFとしても知られる細菌のペプチドデホルミラーゼを阻害することができるベンゾイミダゾール類に関する。
本発明の背景
PDFとしても知られるペプチドデホルミラーゼ(EC 3.4.1.88)は、ホルミル-L-メチオニルペプチド類の脱ホルミル化を触媒する酵素である。PDFは、新しく合成されたタンパク質のN-末端Metからホルミル基を除去する、すなわちホルミル-L-メチオニルペプチドのメチオニルペプチドへの変換を触媒する(AdamsおよびCapecchi、 1966； Adams、 1968)。PDFは細菌に必須であり、細菌のペプチドデホルミラーゼ(PDF)は、現在、抗菌化学療法の魅力的な標的として広く認識されている(Giglioneら、2000； GiglioneおよびMeinnel、 2001； Pei 2001； Yuanら、2001； Clementsら、2002)。脱ホルミル化は、細菌のタンパク質生合成において非常に重要な工程であり、PDFは細菌の増殖において必須の成分であり、PDFをコードする遺伝子は、配列決定された全ての病原性細菌のゲノムに存在する。
WO 02/41886A1は、最近のポリペプチドデホルミラーゼの阻害剤としてヒドロキサム酸またはN-ホルミルヒドロキシアミン誘導体を開示している。
グラム陰性およびグラム陽性の細菌の両方、ならびにその他の微生物が示す耐性が増加していることから、新規な抗菌化合物が緊急に必要とされている。従来の抗生物質は、細菌の複製および維持に特有の経路を標的としていた。しかしながら、菌耐性の増加をしのぐような方法において、新規な経路は標的とされていない。したがって、耐性細菌を撲滅するのに用いられ得る新規な化合物および戦略が非常に必要とされている。
発明の要旨
本発明は、一般式(I)：
Figure 2007509082
 ［式中、R1、R2、R3およびXは本明細書の詳細な説明で定義されているとおりである］
の化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩もしくはエステルに関する。
本発明の化合物は、細菌または寄生虫により引き起こされる感染の治療に有用であると考えられる。特に、本発明の化合物は、エシェリキア・コリ(Escherichia coli)およびスタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)のようなグラム陽性またはグラム陰性の細菌、あるいはプラスモディウム・ファルシパルム(Plasmodium falciparum、熱帯熱マラリア原虫)のような寄生虫により完全にまたは部分的に引き起こされる感染の治療に有用であることが考えられる。
本発明の目的は、PDFの阻害剤として薬理活性を有する新規な化合物を提供することである。
さらなる目的は、以下の説明から明らかになるであろう。
発明の詳細な説明
定義
本明細書で用いられている用語は、とりわけ実施形態を説明することのみの目的のためであり、制限することを意図しないので、本発明の範囲は添付の請求項のみにより制限される。
ある範囲の値が記載されているとき、その範囲の上限及び下限の間に介在する各値およびその範囲内の記載された他のいかなる値または介在する値は、特にことわりのない限り十分の一の位まで本発明の範囲内に含まれると解される。
狭い範囲にそれぞれ独立して含まれていてもよいそれら狭い範囲の上限及び下限も、上記記載された範囲に含まれないあらゆる特定の限界でない限り、本発明の範囲に含まれる。
上記記載された範囲が限界のいずれかまたは両方を含むとき、それら含まれた限界の一方または両方を含まない範囲も本発明に含まれる。
特に他に定義されない限り、本明細書で用いられる全ての技術および科学用語は、本発明が属する当業者の一人により通常理解されるように同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似または等しい方法および材料は、本発明の実施またはテストに用いられ得るが、好ましい方法および材料を、今回記載している。
本明細書および添付の請求項で用いられているように、単数形「一つの」、「および」ならびに「その」は、特にことわりのない限り複数の参照を含むことが特筆されるべきである。
本明細書で用いられる用語「ペプチドデホルミラーゼ」または「PDF」は、新しく合成されたタンパク質のN-末端ホルミル-L-メチオニルペプチドのメチオニルペプチドへの変換を触媒する、PDFとしても知られるペプチドデホルミラーゼ(EC 3.4.1.88)を意味することを意図する。
用語「治療」は、疾患、病気または障害と闘う目的のための患者の管理および看護と定義され、症状または合併症の開始の予防あるいは症状または合併症の緩和あるいは疾患、病気または障害の除去のための本発明の化合物の投与を含む。
本明細書において単独または組み合わせで用いられるように、用語「C1-6アルキル」は、炭素原子1〜6を有する直鎖または分枝鎖状の飽和炭化水素鎖を意味する。C1-6アルキル基は、限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-フェニル、iso-フェニル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、n-ヘキシル、iso-ヘキシル、4-メチルフェニル、ネオペンチル、2,2-ジメチルプロピルなどを含む。
本明細書において単独または組み合わせで用いられるように、用語「C2-6アルケニル」は、炭素原子2〜6および少なくとも1つの二重結合を有する直鎖または分枝鎖状の不飽和炭化水素鎖を意味する。C2-6アルケニル基は、限定されないが、ビニル、1-プロペニル、アリル、iso-プロペニル、n-ブテニル、n-ペンテニル、n-ヘキセニルなどを含む。
本明細書の文脈における用語「C1-6アルコキシ」は、単独または組み合わせで用いられる−O-C1-6アルキル基(ここで、C1-6アルキルは上記で規定したとおりである)を示す。直鎖状のアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシおよびヘキソキシである。分枝鎖状のアルコキシの例は、iso-プロポキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、iso-ペントキシおよびiso-ヘキソキシである。環状アルコキシの例は、シクロプルピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシである。
本明細書において用いられる用語「C3-10シクロアルキル」は、炭素原子3〜10を有する１以上の飽和のモノ-、ビ-、トリ-またはスピロ環状炭化水素の基を意味する。その例は、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、スピロ[4.5]デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチルなどを含む。
本明細書において用いられる用語「C3-10シクロアルカン」は、炭素原子3〜10を有する飽和の環状炭化水素を指す。その例は、限定されないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、アダマンタンなどを含む。
本明細書において用いられる用語「C3-7ヘテロシクロアルキル」は、窒素、酸素および硫黄から選択される1以上のヘテロ原子を独立して環に含有する環状炭化水素のような、完全に飽和されている複素環式基を意味する。複素環の例は、限定されないが、ピロリジン (1-ピロリジン、2-ピロリジン、3-ピロリジン、4-ピロリジン、5-ピロリジン)、ピラゾリジン (1-ピラゾリジン、2-ピラゾリジン、3-ピラゾリジン、4-ピラゾリジン、5-ピラゾリジン)、
イミダゾリジン(1-イミダゾリジン、2-イミダゾリジン、3-イミダゾリジン、4-イミダゾリジン、5-イミダゾリジン)、チアゾリジン(2-チアゾリジン、3-チアゾリジン、4-チアゾリジン、5-チアゾリジン)、ピペリジン(1-ピペリジン、2-ピペリジン、3-ピペリジン、4-ピペリジン、5-ピペリジン、6-ピペリジン)、ピペラジン(1-ピペラジン、2-ピペラジン、3-ピペラジン、4-ピペラジン、5-ピペラジン、6-ピペラジン)、モルホリン(2-モルホリン、3-モルホリン、4-モルホリン、5-モルホリン、6-モルホリン)、チオモルホリン(2-チオモルホリン、
3-チオモルホリン、4-チオモルホリン、5-チオモルホリン、6-チオモルホリン)、1,2-オキサチオラン(3-(1,2-オキサチオラン)、4-(1,2-オキサチオラン)、5-(1,2-オキサチオラン))、1,3-ジオキソラン (2-(1,3-ジオキソラン)、3-(1,3-ジオキソラン)、4-(1,3-ジオキソラン))、テトラヒドロピラン (2-テトラヒドロピラン、3-テトラヒドロピラン、4-テトラヒドロピラン、5-テトラヒドロピラン、6-テトラヒドロピラン)、ヘキサイヒドロピラジジン、(1-(ヘキサイヒドロピラジジン)、2-(ヘキサイヒドロピラジジン)、3-(ヘキサイヒドロピラジジン)、4-(ヘキサイヒドロピラジジン)、5-(ヘキサイヒドロピラジジン)、6-(ヘキサイヒドロピラジジン))を含む。
本明細書で用いられる用語「C1-6アルキル-C3-10シクロアルキル」は、示されている数の炭素原子を有し、上記で定義したとおりのアルキル基を介して結合している上記で定義したとおりのシクロアルキル基を指す。
本明細書で用いられる用語「C1-6アルキル-C3-7ヘテロシクロアルキル」は、示されている数の炭素原子を有し、上記で定義したとおりのアルキル基を介して結合している上記で定義したとおりのヘテロシクロアルキル基を指す。
本明細書で用いられる用語「アリール」は、炭素環式芳香族環系を含むことを意図する。アリールは、以下に列挙されている炭素環式系の部分水素化誘導体を含むことも意図する。
本明細書で用いられる用語「ヘテロアリール」は、フリル、チエニル、ピロリルのような窒素、酸素および硫黄の間で選択される1以上のへテロ原子を含有する複素環式不飽和環系を含むことを意図し、以下に列挙されている炭素環式系の部分水素化誘導体を含むことも意図する。
「アリール」および「ヘテロアリール」の例は、限定されないが、フェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル(1-ナフチル、2-ナフチル)、N-ヒドロキシテトラゾリル、N-ヒドロキシトリアゾリル、N-ヒドロキシイミダゾリル、アントラセニル(1-アントラセニル、2-アントラセニル、3-アントラセニル)、フェナントレニル、フルオレニル、ペンタレニル、アズレニル、ビフェニレニル、チオフェニル(1-チエニル、2-チエニル)、フリル(1-フリル、2-フリル)、フラニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-チアゾリル、
1,2,4-チアゾリル、ピラニル、ピリダジニル、ピラジニル、1,2,3-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、テトラゾリル、チアジアジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル(チアナフテニル)、
インドリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、キナゾリニル、フルオレニル、キサンテニル、イソインダニル、ベンズヒドリル、アクリジニル、ベンズイソオキサゾリル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フテリジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、ピロリル(2-ピロリル)、ピラゾリル(3-ピラゾリル)、イミダゾリル(1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル)、トリアゾリル(1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-2-イル、1,2,3-トリアゾール-4-イル、1,2,4-トリアゾール-3-イル)、オキサゾリル(2-オキサゾリル、
4-オキサゾリル、5-オキサゾリル)、チアゾリル(2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル)、ピリジル(2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル)、ピリミジニル(2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、6-ピリミジニル)、ピラジニル、ピリダジニル(3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、5-ピリダジニル)、イソキノリル(1-イソキノリル、3-イソキノリル、4-イソキノリル、5-イソキノリル、6-イソキノリル、7-イソキノリル、8-イソキノリル)、キノリル(2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、5-キノリル、6-キノリル、7-キノリル、
8-キノリル)、ベンゾ[b]フラニル(2-ベンゾ[b]フラニル、3-ベンゾ[b]フラニル、4-ベンゾ[b]フラニル、5-ベンゾ[b]フラニル、6-ベンゾ[b]フラニル、7-ベンゾ[b]フラニル)、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル(2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、5-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、6-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、7-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル))、ベンゾ[b]チオフェニル(2-ベンゾ[b]チオフェニル、3-ベンゾ[b]チオフェニル、4-ベンゾ[b]チオフェニル、5-ベンゾ[b]チオフェニル、6-ベンゾ[b]チオフェニル、7-ベンゾ[b]チオフェニル)、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル (2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、5-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、6-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、7-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル))、インドリル(1-インドリル、2-インドリル、3-インドリル、4-インドリル、5-インドリル、6-インドリル、7-インドリル)、インダゾリル(1-インダゾリル、2-インダゾリル、
3-インダゾリル、4-インダゾリル、5-インダゾリル、6-インダゾリル、7-インダゾリル)、ベンゾイミダゾリル、(1-ベンゾイミダゾリル、2-ベンゾイミダゾリル、4-ベンゾイミダゾリル、5-ベンゾイミダゾリル、6-ベンゾイミダゾリル、7-ベンゾイミダゾリル、8-ベンゾイミダゾリル)、ベンゾオキサゾリル(1-ベンゾオキサゾリル、2-ベンゾオキサゾリル)、ベンゾチアゾリル(1-ベンゾチアゾリル、2-ベンゾチアゾリル、4-ベンゾチアゾリル、5-ベンゾチアゾリル、6-ベンゾチアゾリル、7-ベンゾチアゾリル)、カルバゾリル(1-カルバゾリル、2-カルバゾリル、3-カルバゾリル、4-カルバゾリル)を含む。
部分水素化誘導体の非限定的例は、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、1,4-ジヒドロナフチル、ピロリニル、ピラゾリニル、インドリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゼピニルなどである。
本明細書で用いられる用語「C1-6アルキルアリール」は、炭素原子1、2、3、4、5または6個を有する上記で定義したとおりのC1-6アルキル基を介して結合している上記で定義したとおりのアリール基を指し；この用語は、無置換または置換C1-6 アルキルアリールを含むものと解される。
本明細書で用いられる用語「C1-6アルキルへテロアリール」は、炭素原子1、2、3、4、5または6個を有する上記で定義したとおりのC1-6アルキル基を介して結合している上記で定義したとおりのヘテロアリール基を指し；この用語は、無置換または置換C1-6アルキルヘテロアリールを含むものと解される。
本明細書において用いられる用語「チオC1-6-アルキル」は、基−S-C1-6-アルキル(ここで、C1-6-アルキルは上記で定義したとおりである)を意味する。代表的な例は、限定されてないが、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、n-フェニルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、tert-フェニルチオ、n-ヘキシルチオ、イソヘキシルチオなどを含む。
本明細書で用いられる用語「C1-6 アルキルチオ-C1-6 アルキル」は、基−C1-6アルキル-S-C1-6アルキル(ここで、C1-6-アルキルは上記で定義したとおりである)を意味する。代表的な例は、限定されてないが、メチルチオメチル、エチルチオメチル(すなわち、−CH2-S-C2H5)、n-プロピルチオメチル、イソプロピルチオメチル、ブチルチオメチル、イソブチルチオメチル、sec-ブチルチオメチル、tert-ブチルチオメチル、n-フェニルチオメチル、イソペンチルチオメチル、ネオペンチルチオメチル、tert-フェニルチオメチル、メチルチオエチル、メチルチオプロピル、メチルチオイソプロピル、メチルチオブチル、メチルチオイソブチル、メチルチオペンチル、メチルチオイソペンチル、メチルチオヘキシル、メチルチオイソヘキシルなどを含む。
本明細書で用いられる用語「C1-6-アルキルメルカプト」は、基−C1-6-アルキル-SH(ここで、C1-6-アルキルは上記で定義したとおりである)を意味する。代表的な例は、限定されてないが、メルカプトメチル(すなわち、−CH2−SH)、メルカプトエチル、メルカプトn-プロピル、メルカプトイソプロピル、メルカプトブチル、メルカプトイソブチル、メルカプトsec-ブチル、メルカプトtert-ブチル、メルカプトn-フェニル、メルカプトイソペンチル、メルカプトネオペンチル、メルカプトtert-フェニル、メルカプトn-ヘキシル、メルカプトイソヘキシルなどを含む。
本明細書で用いられる用語「C1-6-アルキルヒドロキシ」は、基−C1-6-アルキル-OH (ここで、C1-6-アルキルは上記で定義したとおりである)を意味する。代表的な例は、限定されないが、メチルヒドロキシ (すなわち、−CH2−OH)、エチルヒドロキシ、n-プロピルヒドロキシ、イソプロピルヒドロキシ、ブチルヒドロキシ、イソブチルヒドロキシ、sec-ブチルヒドロキシ、tert-ブチルヒドロキシ、n-フェニルヒドロキシ、イソペンチルヒドロキシ、ネオペンチルヒドロキシ、tert-フェニルヒドロキシ、n-ヘキシルヒドロキシ、イソヘキシルヒドロキシなどを含む。
本明細書で用いられる用語「C1-6 アルキルカルボキシ」は、基−C1-6-アルキル-COOH (ここで、C1-6-アルキルは上記で定義したとおりである)を意味する。代表的な例は、限定されないが、カルボキシメチル(すなわち、−CH2-COOH)、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、カルボキシブチル、カルボキシペンチル、カルボキシヘキシルなどを含む。
本明細書で用いられる用語「C1-6アルキルアミド」は、基−C1-6アルキル-CONH2 (ここで、C1-6-アルキルは上記で定義したとおりである)を意味する。代表的な例は、限定されないが、カルバモイルメチル(すなわち、−CH2-CONH2)、カルバモイルエチル、カルバモイルプロピル、カルバモイルブチル、カルバモイルペンチル、カルバモイルヘキシルなどを含む。
本明細書で用いられる用語「C1-6-アルキルアミノ」は、基−C1-6-アルキル-NH2 (ここで、C1-6-アルキルは上記で定義したとおりである)を意味する。代表的な例は、限定されないが、メチルアミノ(すなわち、−CH2−NH2)、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、sec-ブチルアミノ、tert-ブチルアミノ、n-フェニルアミノ、イソペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ、tert-フェニルアミノ、n-ヘキシルアミノ、イソヘキシルアミノなどを含む。
本明細書で用いられる用語「アルキルアミノ-C1-6-アルキル」は、基−C1-6-アルキル-NH-C1-6-アルキル(ここで、C1-6-アルキルは上記で定義したとおりである)を意味する。代表的な例は、限定されないが、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル(すなわち、−CH2-NH-C2H5)、n-プロピルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、ブチルアミノメチル、イソブチルアミノメチル、sec-ブチルアミノメチル、tert-ブチルアミノメチル、n-フェニルアミノメチル、イソペンチルアミノメチル、ネオペンチルアミノメチル、tert-フェニルアミノメチル、n-ヘキシルアミノメチル、イソヘキシルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、メチルアミノイソプロピル、メチルアミノブチル、メチルアミノイソブチル、メチルアミノペンチル、メチルアミノイソペンチル、メチルアミノヘキシル、メチルアミノイソヘキシルなどを含む。
本明細書で用いられる用語「ジアルキルアミノ-C1-6-アルキル」は、基(C1-6-アルキル)2-N-C1-6-アルキル(ここで、C1-6-アルキルは上記で定義したとおりである)を意味する。代表的な例は、限定されないが、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル(すなわち、−CH2-N-(C2H5)2)、ジプロピルアミノメチル、ジ-イソプロピルアミノメチル、ジブチルアミノメチル、ジ-イソブチルアミノメチル、ジ-sec-ブチルアミノメチル、ジ-tert-ブチルアミノメチル、ジペンチルアミノメチル、ジ-イソペンチルアミノメチル、ジ-ネオペンチルアミノメチル、ジ-tert-フェニルアミノメチル、ジヘキシルアミノメチル、ジイソヘキシルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノイソプロピル、ジメチルアミノブチル、ジメチルアミノイソブチル、ジメチルアミノペンチル、ジメチルアミノイソペンチル、ジメチルアミノヘキシル、ジメチルアミノイソヘキシルなどを含む。
本明細書で用いられる用語「C1-6アルキルアミジン」は、基−C1-6-アルキル-C(=NH)NH2 (C1-6-アルキルは上記で定義したとおりである)を意味する。代表的な例は、限定されないが、メチルアミジン、エチルアミジン、プロピルアミジン、ブチルアミジン、ペンチルアミジン、ヘキシルアミジンなどを含む。
本明細書で用いられる用語「C1-6アルキルグアニジン」は、基−C1-6-アルキル-N-C(=NH)NH2 (ここで、C1-6-アルキルは上記で定義したとおりである)を意味する。代表的な例は、限定されないが、1-メチルグアニジン、1-エチルグアニジン、1-プロピルグアニジン、1-ブチルグアニジン、1-フェニルグアニジン、1-ヘキシルグアニジンなどを含む。
「ハロゲン」は、F、Cl、BrおよびIからなる群から選択される原子を意味する。
本明細書で用いられる用語「無置換」または「置換」は、当該基が任意に、置換されていないかあるいはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、チオC1-6アルキル、C1-6アルキルアミノ、アルキルアミノ-C1-6アルキルおよびジアルキルアミノC1-6アルキルから選択される互いに独立する置換基1、2または3つで置換されていることを意味する。当該基が1より多い置換基で置換されている場合、その置換基は同一でも異なっていてもよい。
本明細書で用いられる用語「アミノ酸」、「アミノ酸残基」、「天然のアミノ酸」および「天然のアミノ酸残基」は、全て、アラニン(Ala)、アルギニン(Arg)、アスパラギン(Asn)、アスパラギン酸(Asp)、システイン(Cys)、グルタミン(Gln)、グルタミン酸(Glu)、グリシン(Gly)、ヒスチジン(His)、イソロイシン(Ile)、ロイシン(Leu)、リジン(Lys)、メチオニン(Met)、フェニルアラニン(Phe)、プロリン(Pro)、セリン(Ser)、トレオニン(Thr)、トリプトファン(Trp)、チロシン(Tyr)およびバリン(Val)を含む20より多い標準アミノ酸残基のD-またはL-異性体を指す。アミノ酸は、重合してペプチドおよびタンパク質鎖を形成し得るアミノ基およびカルボキシ基を含むモノマーである。典型的には、ペプチド/タンパク質形成アミノ酸は、同一の炭素原子(α炭素)に結合するアミノおよびカルボキシ基を有し、α-アミノ酸と称されている。用語「α-アミノ酸の側鎖」は、α炭素状の置換基を意味する。変化し得る置換基は異なる化学特性を有する異なるアミノ酸を生成する。アミノ酸残基は、ポリペプチド鎖中に組込まれた後に残るアミノ酸部分である。この残基は、α-炭素および窒素/カルボニル部分を含む。
上記で定義した用語のいくらかは、構造式中に1回以上現れてもよいが、そのような出現に対し、各用語は互いに独立して定義されるべきである。
本明細書で用いられているように、成句「インビボで水素に変換され得る官能基」は、本発明の化合物を、それを必要とする患者に投与する際に、例えば酵素的にまたは胃内の酸性環境により水素に変換され得るいずれの基をも含むことを意図する。そのような基の非限定的な例は、C1-6アルキルカルボニル、アロイル、C1-6アルキルカルバモイル、ジ-C1-6アルキル-アルキルカルバモイル、C1-6アルコキシカルボニルおよびC1-6アルコキシ-C1-6アルキルのようなアシル、カルバモイル、モノアルキル化カルバモイル、ジアルキル化カルバモイル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル基などである。
本明細書で用いられているように、成句「ぺプチドデホルミラーゼに関する疾患および障害」は、ペプチドデホルミラーゼ、特に細菌のペプチドデホルミラーゼに対する影響、好ましくは阻害作用が有益であるいずれの疾患または障害を含むことを意図する。
本明細書で用いられているように、用語「IC50」は、結合アッセイにおいてPDFの50％阻害に必要な濃度を意味する。
ペプチドおよび化学技術において通常用いられる略語および符号は、本発明の化合物を説明するために本明細書で用いられる。一般に、アミノ酸略語は、Eur. J. Biochem.、158、9 (1984)に記載されているように、IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclatureに従っている。
基のグループのあるものは、本明細書で略書きされている。t-Buは第３級ブチル基を指し、Bocは、t-ブチルオキシカルボニル基を指し、Fmocはフルオレニルメトキシカルボニル基を指し、Phはフェニル基を指し、Cbzはベンジルオキシカルボニル基を指す。
化合物
本発明は、一般式(I)：
Figure 2007509082
［式中、
Xは−CONHOH、−COOH、−OHまたは−SHであり；
R1は、C1-6 アルキル、C3-10 シクロアルキル、C1-6 アルキルメルカプト、C1-6 アルキルチオ-C1-6 アルキル、C1-6 アルキルヒドロキシ、C1-6 アルキルカルボキシ、C1-6アルキルアミド、C1-6 アルキルアミノ、アルキルアミノ-C1-6アルキル、ジアルキルアミノ-C1-6アルキル、C1-6アルキルアミジン、C1-6アルキルグアニジン、無置換または置換したアリール基、無置換または置換したヘテロアリール基、無置換または置換したC1-6 アルキルアリール基、無置換または置換したC1-6 アルキルヘテロアリール基および天然のα-アミノ酸の側鎖からなる群から選択されるが；
但し、R1は、水素またはtert-ブチルであり得ず；
R2 は、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C3-10 シクロアルキル、C1-6 アルキル-C3-10 シクロアルキル、C3-7 ヘテロシクロアルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 アルキルアミノ、C1-6 アルキルメルカプト、C1-6 アルキルヒドロキシ、チオC1-6 アルキル、アルキルアミノ-C1-6アルキル、ジアルキルアミノ-C1-6アルキル、無置換または置換したアリール基、無置換または置換したヘテロアリール基、無置換または置換したC1-6 アルキルアリール基、および無置換または置換したC1-6 アルキルヘテロアリール基からなる群から選択され；
R3は−NHCH(R4)COR5、−NR6R7、−NHR7または−OR7であり；
R4は、水素および天然のα-アミノ酸の側鎖からなる群から選択され；
R5はアミノ、ヒドロキシ、C1-6 アルコキシまたは−NH-C1-6アルキルであり；
R6およびR7は同一か、または異なり、かつ互いに独立して、C3-7 ヘテロシクロアルキル、無置換または置換したC1-6 アルキル-C3-7 ヘテロシクロアルキル基、無置換または置換したアリール基、無置換または置換したヘテロアリール基、無置換または置換したC1-6 アルキルアリール基、および無置換または置換したC1-6 アルキルヘテロアリール基からなる群から選択され；
ここで、置換した基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、チオC1-6 アルキル、C1-6 アルキルヒドロキシ、C1-6 アルキルアミノ、アルキルアミノ-C1-6アルキルおよびジアルキルアミノ-C1-6アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されている］
の化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩もしくはエステルに関する。
本発明の好ましい実施形態において、Xは−CONHOHまたは−COOHである。しかしながら、本発明のその他の有用な化合物において、Xは−OHまたは−SHである。
好ましくは、R1は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンのような天然のα-アミノ酸の側鎖であるか、あるいは、R1は、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C1-6アルキルメルカプト、C1-6アルキルチオ-C1-6アルキル、C1-6アルキルヒドロキシ、C1-6アルキルカルボキシ、C1-6アルキルアミド、C1-6アルキルアミノ、アルキルアミノ-C1-6アルキル、ジアルキルアミノ-C1-6アルキル、C1-6アルキルアミジン、C1-6アルキルグアニジン、無置換または置換したアリール基、無置換または置換したヘテロアリール基、無置換または置換したC1-6アルキルアリール基、および無置換または置換したC1-6アルキルヘテロアリール基からなる群から選択される。より好ましくは、R1はエチル、イソブチル、2-(メチルスルファニル)エチル、4-アミノブチル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、2-フェニルエチルおよびナフチ-1-イル-メチルである。
R2は、好ましくは、C1-6 アルキル、C3-10シクロアルキル、C1-6 アルキル-C3-10シクロアルキル、C1-6 アルキルアミノ、C1-6 アルキルヒドロキシ、無置換または置換したC1-6 アルキルアリール基、および無置換または置換したC1-6 アルキルヘテロアリール基からなる群から選択され、
ここで、置換した基が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、およびチオC1-6 アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されている。さらに好ましくは、R2は、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、フェニル、フッ素置換フェニル、クロロ置換フェニル、ベンジル、フッ素置換ベンジル、クロロ置換ベンジル、チオフェニルエチルおよびフラニルメチルからなる群から選択される。
特に、R2は、ブチル、シクロプロピル、シクロヘキシルメチル、2-アミノエチル、2-ヒドロキシエチル、ベンジル、2-クロロベンジル、4-クロロベンジル、2,6-ジフロオロベンジル、2-チオフェン-2-イルエチルまたはフラン-2-イルメチルから選択され得る。
本発明の好ましい実施形態において、R3は、−NHCH(R4)COR5 (ここで、R4は、水素であるか、またはアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンもしくはバリンの側鎖のような天然のα-アミノ酸の側鎖であり、好ましくは、R4は水素であり；そしてR5はC1-6アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシもしくはブトキシである)である。
本発明のもう一つの好ましい実施形態において、R3は、基−NHR7、基−NR6R7または基−OR7 (ここで、R6またはR7は、C3-7ヘテロシクロアルキルまたは無置換もしくは置換したC1-6 アルキル-C3-7 ヘテロシクロアルキル基である。あるいは、R6またはR7は、無置換もしくは置換したアリール基、無置換もしくは置換したヘテロアリール基、無置換もしくはは置換したC1-6 アルキルアリール基または無置換もしくは置換したC1-6アルキルヘテロアリール基である)である。
本発明の好ましい化合物は：
([1-シクロプロピル-2-[1-(3-メルカプト-プロピオニルアミノ)-プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル、
([1-(4-クロロ-ベンジル)-2-[1-(3-メルカプト-プロピオニルアミノ)-2-フェニル-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル、
N-[1-[1-ベンジル-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-3-メチルスルファニル-プロピル]-スクシンアミド酸、
N-[1-[1-ブチル-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル]-スクシンアミド酸、
N-[1-[1-フラン-2-イルメチル-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル]-スクシンアミド酸、
N-[1-[1-(4-クロロ-ベンジル)-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル]-スクシンアミド酸、
N-[1-[1-シクロプロピル-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-3-フェニル-プロピル]-スクシンアミド酸、
N-[1-[1-シクロヘキシルメチル-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-3-フェニル-プロピル]-スクシンアミド酸、
N-[1-[1-(2-クロロ-ベンジル)-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-3-フェニル-プロピル]-スクシンアミド酸、
N-[1-[1-シクロプロピル-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-プロピル]-スクシンアミド酸、
N-[1-[1-フラン-2-イルメチル-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-プロピル]-スクシンアミド酸、
N-[1-[1-ベンジル-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-プロピル]-スクシンアミド酸、
N-[1-[1-シクロプロピル-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-3-メチル-ブチル]-スクシンアミド酸、
N-[1-[1-ブチル-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-3-メチル-ブチル]-スクシンアミド酸、
N-[1-[1-ベンジル-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-3-メチル-ブチル]-スクシンアミド酸、
N-[1-[1-シクロプロピル-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-3-メチルスルファニル-プロピル]-スクシンアミド酸、
N-[1-[5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1-(2-チオフェン-2-イル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-2-ナフタレン-1-イル-エチル]-スクシンアミド酸、
N-[1-[1-ブチル-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-2-ナフタレン-1-イル-エチル]-スクシンアミド酸、
([2-[5-アミノ-1-(3-メルカプト-プロピオニルアミノ)-フェニル]-1-シクロヘキシルメチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル、
([1-シクロプロピル-2-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1-(3-メルカプト-プロピオニルアミノ)-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル、
([1-シクロヘキシルメチル-2-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1-(3-メルカプト-プロピオニルアミノ)-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル、
([1-(2-ヒドロキシ-エチル)-2-[1-(3-メルカプト-プロピオニルアミノ)-2-フェニル-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル、
N-[5-アミノ-1-[1-シクロプロピル-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル]-スクシンアミド酸、
N-[5-アミノ-1-[1-シクロヘキシルメチル-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル]-スクシンアミド酸、
N-[1-[1-シクロプロピル-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-2-(4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-スクシンアミド酸、
N-[1-[1-シクロヘキシルメチル-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-2-(4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-スクシンアミド酸、
N-[1-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル]-スクシンアミド酸、
N-[1-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-3-メチルブチル]-スクシンアミド酸、
([1-シクロプロピル-2-[1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル、
N-[1-[1-ベンジル-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-2-ナフタレン-1-イル-エチル]-スクシンアミド酸、
([1-フラン-2-イルメチル-2-[1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル、
([1-ベンジル-2-[1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル、
([1-シクロプロピル-2-[1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-3-メチル-ブチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル、
([1-ブチル-2-[1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-3-メチル-ブチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル、
([1-ベンジル-2-[1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-3-メチル-ブチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル、
([1-シクロプロピル-2-[1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-3-メチルスルファニル-プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル、
([1-シクロヘキシルメチル-2-[1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-3-メチルスルファニル-プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル、
([1-ベンジル-2-[1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-3-メチルスルファニル-プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル、
([1-フラン-2-イルメチル-2-[1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-2-フェニル-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル、
([1-(4-クロロ-ベンジル)-2-[1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-2-フェニル-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル、
([1-シクロプロピル-2-[1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-3-フェニル-プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル、
([1-シクロヘキシルメチル-2-[1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-3-フェニル-プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル、
([1-(2-クロロ-ベンジル)-2-[1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-2-フェニル-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル、
[[2-[1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-2-ナフタレン-1-イル-エチル]-1-(2-チオフェン-2-イル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ]-酢酸 メチルエステル、
([1-ブチル-2-[1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-2-ナフタレン-1-イル-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル、
([1-ベンジル-2-[1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-2-ナフタレン-1-イル-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル、
([1-ブチル-2-[1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-2-フェニル-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル、
([2-[5-アミノ-1-(3-メルカプト-プロピオニルアミノ)-フェニル]-1-シクロプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル、
([2-[5-アミノ-1-(3-メルカプト-プロピオニルアミノ)-フェニル]-1-ベンジル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル、
([1-(2-アミノ-エチル)-2-[1-(3-メルカプト-プロピオニルアミノ)-2-フェニル-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル、
N-[5-アミノ-1-[1-ベンジル-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル]-スクシンアミド酸、
N-[1-[1-(2-アミノ-エチル)-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル]-スクシンアミド酸、
([2-[5-アミノ-1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-フェニル]-1-シクロプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル、
([2-[5-アミノ-1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-フェニル]-1-シクロヘキシルメチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル、
([2-[5-アミノ-1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-フェニル]-1-ベンジル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル、
([1-(2-アミノ-エチル)-2-[1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-2-フェニル-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル、
([1-シクロプロピル-2-[1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル、
([1-シクロヘキシルメチル-2-[1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル、
[[2-[1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-2-フェニル-エチル]-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ]-酢酸 メチルエステル、
およびそれらの立体異性体である。
本発明の化合物は、幾何異性体または光学異性体または立体異性体や互変異性体として存在し得る。したがって、本発明は、全ての幾何異性体および混合物を含む互変異性体およびそのラセミ混合物ならびにそれらの医薬的に許容される塩、特に全てのR-およびS-異性体を含む。
本発明は、本発明の化合物の医薬的に許容される塩も含む。そのような塩は、医薬的に許容される酸付加塩、医薬的に許容される金属塩、アンモニウム塩およびアルキル化アンモニウム塩を含む。酸付加塩は、無機酸および有機酸の塩を含む。適切な無機酸の代表例は、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸などを含む。適切な有機酸の代表例は、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモイック(pamoic)酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などを含む。医薬的に許容される無機または有機の酸付加塩のさらなる例は、本明細書に参照として組み込まれるJ. Pharm. Sci.、1977、66、2に列挙される医薬的に許容される塩を含む。
金属塩の例は、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムなどの塩を含む。アンモニウム塩およびアルキル化アンモニウム塩の例は、アンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、エチルアンモニウム、ヒドロキシエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、ブチルアンモニウム、テトラメチルアンモニウムなどの塩を含む。
医薬的に許容される酸付加塩として、本発明の化合物が形成し得る水和物および溶媒複合体も意図される。
酸付加塩は、化合物合成の直接の産物として得ることができる。別の方法では、遊離の塩基を適切な酸を含有する適当な溶媒に溶解させることができ、塩は、溶媒を蒸発させることによるか、または塩と溶媒とを分別することにより単離する。
本発明の化合物は、当業者に周知の方法を用いて、標準的な低分子量溶媒と溶媒和物との溶媒和物を形成させ得る。このような溶媒和物も、本発明の範囲内であると考えられる。
本発明は、活性薬物になる前に代謝プロセスにより投与の際に化学変換を受ける本発明の化合物のプロドラッグをも包含する。一般に、このようなプロドラッグは、インビボで式Iの所望の化合物に容易に変換され得る本発明の化合物の官能性の誘導体である。プロドラッグは、インビボで式Iによる活性な親薬物を放出するいずれかの共有結合性化合物である。キラル中心または異性体中心のもう一つの形が本発明の化合物に存在するならば、鏡像異性体およびジアステレオ異性体を含むそのような異性体または異性体類の全ての形が本発明中に含まれるべきであることを意図する。キラル中心を含有する本発明の化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性体に富む混合物として使用することができ、ラセミ混合物は、周知の方法を用いて分割でき、個別の鏡像異性体を単独で用いることができる。化合物が不飽和炭素−炭素二重結合を有する場合、シス(Z)およびトランス(E)異性体はともに、本発明の範囲内である。化合物がケト−エノール互変異性体のような互変異性型で存在し得る場合、各互変異性型は、平衡または一方の形が優勢に存在していても本発明に含まれると考えられる。適切なプロドラッグ誘導体の選択および製造のための従来の方法は、例えば「Design of Prodrugs」、H. Bundgaard編、Elsevier, (1985)に記載されている。
本発明は、本発明の化合物の活性代謝物をも包含する。
本発明は、本発明の化合物の全錯体を含む。
式Iまたはそのいずれかの副式中に存在するいずれか一つにおけるいずれの置換基の意味は、他に明記していない限り、いずれのその他の存在においても、その意味、またはいずれのその他の置換基の意味から独立している。
本発明の好ましい実施形態において、式Iの化合物は、細菌PDFアッセイ(以下を参照)において、500μM未満、好ましくは100μM未満、より好ましくは50μM未満、さらにより好ましくは1μM未満、特に500 nM未満、とりわけ300 nMまたは未満のIC50値を示す。
製造(Preparation)の合成方法
一般式Iを有する本発明の化合物は、以下の「材料および方法」のスキームAおよびスキームBに示す方法により製造できる。
R3が−NHCH(R4)COR5である化合物は、スキームAに記載されているように合成できる。芳香族核は標準的な手法により樹脂に結合される(工程1)。相応なアミンによる求核的芳香族置換は、樹脂に結合した所望の置換したアミノニトロ安息香酸を与える(工程２)。このニトロ官能性の還元は、DMFのような適当な溶媒中、SnCl2を用いることにより達成される(工程３)。ジアミノ安息香酸に対するアミノ酸カップリングは、標準的手法(HATU、HOAt)により達せられ、所望の物質を与える(工程4)。ベンゾイミダゾールを生成するための閉環は、純粋な酢酸中、樹脂を加熱して得られる(工程5)。アミノ酸残基は標準的な方法により脱保護され、末端官能性(CONHOH、COOH、OHまたはSH)のそれぞれの結合が、標準的な結合方法(TBTU、DIEA)により達せられる(工程6)。最後に、標的分子が塩基での処理により樹脂から切断される(工程7)。
R3が−NHR7、−NR6R7または−OR7 である化合物は、スキームBに記載されているように合成できる。相応なアミンによる求核的芳香族置換は、樹脂に結合した所望の置換したアミノニトロ安息香酸エステルを与える(工程1)。このニトロ官能性の還元は、NaBH4/Cu(acac)2を用いることにより達成される(工程2)。ジアミノ安息香酸エステルに対するアミノ酸カップリングは、標準的手法(HATU、HOAt)により達せられ、所望の物質を与える(工程3)。ベンゾイミダゾールを生成するための閉環は、純粋な酢酸中で加熱して得られる(工程4)。アミノ酸残基は標準的な方法により脱保護され、末端官能性(CONHOH、COOH、OHまたはSH)のそれぞれの結合が、標準的な結合方法(TBTU、DIEA)により達せられる(工程5)。対応する第1級アミド類は、NH3/MeOH中のアミノ分解により産生される(工程6)。対応するエステル類またはアミド類は、メチルエステルの塩基性加水分解、およびその後の標準的な手法(TBTU、NEM)を用いるアミン類のカップリングまたは標準的な手法(MSNT、メチルイミダゾール)を用いるアルコール類のカップリングによるエステル化により製造される(工程7)。
式Iの化合物の酸付加塩は、親化合物と、塩化水素酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸またはメタンスルホン酸のような過剰の酸から、適切な溶媒中、標準的な手法で製造される。ある化合物は分子内塩または両性イオンを形成し、それらは許容され得る。陽イオン性塩は、親化合物を、適切な陽イオンを含有する水酸化物、カーボネートまたはアルコキシドのような過剰のアルカリ試剤、または適切な有機アミンで処理することにより製造される。Li+、Na+、K+、Ca++、Mg++およびNH4 +のような陽イオンは、医薬的に許容される塩に存在する陽イオンの具体例である。ハロゲン化物、サルフェート、ホスフェート、アルカノエート類(例えばアセテートおよびトリフルオロアセテート)、ベンゾエート類およびスルホネート類(例えばメシレート)は、医薬的に許容される塩に存在する陰イオンの例である。
医薬組成物
本発明の一つの観点において、有効成分として本発明の化合物を医薬的に許容される担体または希釈剤とともに含む医薬組成物が提供される。この化合物は、単位投与形態であり得、例えば約10μg〜約500 mg、約0.05〜約100 mgまたは約0.1〜約50 mgのような約1μg〜約1000 mgの本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルを含み得る。本発明の組成物は、経口、経鼻、経皮、肺または非経口投与に用いられ得る。本発明の医薬組成物は、細菌および／または寄生中感染の治療に有用であると考えられる。
本発明の化合物は、単回または複数回投与のどちらでも、単独で、または医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤との組み合わせで投与され得る。したがって、式Iの化合物は、医薬品の製造において用いられ得る。本発明による医薬組成物は、医薬的に許容される担体または希釈剤、およびRemingtonに開示されているもののような従来の技術に従ういずれかの他の公知のアジュバントおよび賦形剤とともに処方され得る(The Science and Practice of Pharmacy、第19補遺版、Gennaro編、Mack Publishing Co.、Easton、Pa.、1995)。
医薬組成物は、いずれかの適切な経路、例えば経口、直腸、経鼻、肺、局所(バッカルおよび舌下を含む)、経皮、槽内、腹腔内、膣内および非経口(皮下、筋肉内、鞘内(intrathecal)、静脈内および皮内を含む)の経路、好ましくは経口経路による投与用に特に処方され得る。好ましい経路は、治療される患者の一般的な状態および年齢、治療される状態の性質および選択される有効成分に依存することが認識される。
経口投与用の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、糖衣錠、丸剤、トローチ剤、散剤および顆粒剤のような固体投与形態を含む。適切である場合には、該医薬組成物は、腸溶コーティングのようなコーティングを用いて製造できるか、または当該技術において周知の方法による、持続性または徐放性放出のような有効成分の制御放出を提供するように処方され得る。
経口投与用の液体投与形態は、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。
非経口投与用の医薬組成物は、滅菌の水性または非水性の注射可能な液剤、分散剤、懸濁剤または乳剤、および使用に先立って滅菌の注射可能な液剤または分散液にもどされる滅菌散剤を含む。注射可能なデポー製剤も本発明の範囲内であると考えられる。
その他の適切な投与形態は、坐剤、噴霧剤、軟膏剤、クリーム、ゲル、吸入剤、皮膚パッチ剤、インプラントなどを含む。
典型的な経口投与量は、1〜3の用量のような1回以上の用量で投与される、1日当たり約0.001〜約50 mg/kg体重、好ましくは1日当たり約0.01〜約30 mg/kg体重、より好ましくは約0.05〜約20 mg/kg体重の範囲である。厳密な投与量は、投与の頻度および様式、治療される患者の性、年齢、体重および治療されるべき患者の一般的な状態、治療される状態および治療されるべきいずれかの合併症の性質および重篤度ならびに当業者に明らかなその他の因子に依存する。
製剤は、当業者に公知の方法により単位投与形態に都合よく提供され得る。1日当たり1〜3回のような1日当たり1回以上の経口投与用の、典型的な単位投与形態は、例えば約10μg〜約500 mg、0.05〜約500 mg、好ましくは約0.05〜約100 mg、より好ましくは約0.1〜約50 mgのような、約1μg〜約1000 mgを含み得る。
静脈内、鞘内、筋肉内および類似の投与のような非経口経路について、典型的な投与量は、経口投与に用いられる用量の約半分の位数である。
本発明の化合物は、一般に、遊離の物質としてまたは医薬的に許容されるその塩として利用される。一つの例は、遊離の塩基の有用性を有する化合物の酸付加塩である。式(I)の化合物が遊離の塩基を含有する場合、そのような塩は、式(I)の遊離の塩基の溶液または懸濁液を、医薬的に許容される酸、例えば無機酸および有機酸の化学当量で処理することによる従来の手法で製造される。代表的な例は、上記されている。ヒドロキシ基を有する化合物の医薬的に許容される塩は、該化合物の陰イオンを、ナトリウムまたはアンモニウムイオンのような適切な陽イオンとの組み合わせで含む。
非経口投与のために、滅菌水溶液、水性プロピレングリコールまたはごま油もしくはピーナッツ油中の式(I)の新規化合物の溶液が用いられ得る。そのような水溶液は、必要であれば適切に緩衝剤で処理され、液体の希釈物は先ず、充分な生理食塩水またはグルコースで等張にされる。この水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内の投与に特に適する。用いられる滅菌水性媒体は、当業者に公知の標準の方法により容易に入手できる。
適切な医薬担体は、不活性な固体の希釈剤または充填剤、滅菌水溶液および種々の有機溶媒を含む。固体担体の例は、ラクトース、白土、スクロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはセルロースの低級アルキルエーテルである。液体担体の例は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質類、脂肪酸類、脂肪酸アミン類、ポリオキシエチレンまたは水である。同様に、担体または希釈剤は、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートのような当該技術において公知のどんな持続性材料でも、単独で、または蜜蝋と混合して含み得る。式(I)の新規化合物と医薬的に許容される担体とを組み合わせて形成される医薬組成物は、次いで、開示されている投与経路に適切な種々の投与形態で容易に投与される。製剤は、薬学技術で公知の方法により、単位投与形態に都合よく提供され得る。
経口投与に適切な本発明の製剤は、それぞれが予め決定された量の有効成分を含みかつ適切な賦形剤を含んでいてもよいカプセル剤または錠剤のような別個の単位として提供され得る。これらの製剤は、散剤または顆粒剤の形態で、水性または非水性液体における液剤または懸濁剤として、あるいは水中油型または油中水型の乳剤としてあり得る。
固体担体が経口投与に用いられる場合、製剤は打錠されるか、粉末またはペレットの形態でゼラチンハードカプセル内に入れられるか、あるいはトローチまたはロゼンジの形であり得る。固体担体の量は非常に広く変動するが、通常、約25 mg〜約1 gである。液体担体が用いられる場合、製剤はシロップ剤、乳剤、ゼラチンソフトカプセル剤または水性若しくは非水性液体懸濁剤または液剤のような滅菌の注射可能な液体の形態であり得る。
従来の打錠法により製造され得る典型的な錠剤は：
コア：
活性化合物(遊離の化合物または塩) 5.0 mg
ラクトサム(Lactosum) 欧州薬局法(Ph. Eur.) 67.8 mg
微結晶セルロース(アビセル) 31.4 mg
アンバーライト 1.0 mg
ステアリン酸マグネシウム 適量(q.s.)
コーティング：
ヒドロキシプロピル メチルセルロース (約) 9 mg
アシル化モノグリセリド (約) 0.9 mg
所望により、本発明の医薬組成物は、式(I)の化合物を、前記のもののようなさらなる薬理的に活性物質と組み合わせて含み得る。
本発明の使用
式Iの化合物はプロテアーゼ阻害剤として、とりわけメタロプロテアーゼの阻害剤として、さらにとりわけペプチドデホルミラーゼの阻害剤として、さらに特に細菌のペプチドデホルミラーゼの阻害剤として有効である。本発明は、該化合物の医薬組成物および製剤を含む、該化合物の有用な組成物および製剤を提供する。
本発明の化合物は、種々の細菌または原核生物により引き起こされる疾患の治療または予防に特に有効であり得る。その例は、グラム陽性およびグラム陰性の好気性および嫌気性細菌、例えばブドウ球菌(Staphylococci)、例えばS. aureusおよびS. epidermidis；腸球菌(Enterococci)、例えばE. faeciumおよびE. faecalis；連鎖球菌(Streptococci)、例えばS. pneumoniae；ヘモフィラス(Haemophilus)、例えばH. influenzae；モラクセラ(Moraxella)、例えばM. catarrhalis；エシェリキア(Escherichia)、例えばE. coli；マイコバクテリア(Mycobacteria)、例えばM. tuberculosisおよびM. ranae；マイコプラズマ(Mycoplasma)、例えばM. pneumoniae；シュードモナス(Pseudomonas)、例えばP. aeruginosa；細胞間微生物(intercellular microbes)、例えばクラミジア(Chlamydia)およびリケッチア(Rickettsiae)を含む。
その他の例は、クレブシエラ・ニューモニエ(Klebsiella pneumoniae)、シゲラ・フレキシネル(Shigella flexneri)、サルモネラ・チフィムリウム(Salmonella typhimurium)、ボルデテラ・ペルツッシス(Bordetella pertussis)、クロストリジア・パーフリンジェンス(Clostridia perfringens)、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)、カンピロバクター・ジェジュニ(Campylobacter jejuni)、レジオネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophila)およびナイセリア・ゴノレエ(Neisseria gonorrhoeae)を含む。本発明の化合物が、寄生虫感染、例えばプラスモディウム・ファルシパルム(Plasmodium falciparum、熱帯熱マラリア原虫)などにより引き起こされる感染の治療に有効であることがさらに考えられる。
したがって、本発明の一つの観点において本発明は、、病気の治療方法に関し、この方法は、治療を必要とする患者に対し、本発明の化合物または組成物の有効量を投与することを含む。本発明の化合物または組成物の有効量は、例えば約10μg〜約500 mg、約0.05〜約100 mgまたは約0.1〜約50 mgのような約1μg〜約1000 mgの範囲の有効成分、すなわち活性化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルの量に相当することが考えられる。
さらに別の観点において、本発明は、医薬品、好ましくはグラム陽性またはグラム陰性の好気性もしくは嫌気性細菌、あるいは寄生中により引き起こされる感染の治療用の医薬品の製造のための、本発明の化合物の使用に関する。
本発明の好ましい実施形態において、ブドウ球菌、腸球菌、連鎖球菌、ヘモフィラス、モラクセラ、エシェリキア、マイコバクテリア、マイコプラズマ、シュードモナス、クラミジア、リケッチア、クレブシエラ、シゲラ、サルモネラ、ボルデテラ、クロストリジウム、ヘリコバクター、カンピロバクター、レジオネラおよびナイセリアにより引き起こされる、好ましくはスタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)、スタフィロコッカス・エピデルミディス(Staphylococcus epidermidis)、エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)、エンテロコッカス・フェカリス(Enterococcus faecalis)、ストレプトコッカス・ニューモニエ(Streptococcus pneumoniae)、ヘモフィラス・インフルエンザ(Haemophilus influenzae)、モラクセラ・カタラリス(Moraxella catarrhalis)、
エシェリキア・コリ(Escherichia coli)、マイコバクテリウム・ツベルクローシス(Mycobacterium tuberculosis)、マイコバクテリウム・ラナエ(Mycobacterium ranae)、マイコプラズマ・ニューモニエ(Mycoplasma pneumoniae)、シュードモナス・エルギノサ(Pseudomonas aeruginosa)、クラミジア、リケッチア、クレブシエラ・ニューモニエ、シゲラ・フレキシネル、サルモネラ・チフィムリウム、ボルデテラ・ペルツッシス、クロストリジア・パーフリンジェンス、ヘリコバクター・ピロリ、カンピロバクター・ジェジュニ、レジオネラ・ニューモフィラおよびナイセリア・ゴノレエにより引き起こされる感染の治療用の医薬品が提供される。
本発明の化合物は、寄生中感染、例えばプラスモディウム・ファルシパルムなどにより引き起こされる感染の治療に有用であることも考えられる。
筋肉内骨注射(intramuscular bone injection)も有用ではあるが、水中の5％デキストロースまたは通常の生理食塩水中の本化合物、あるいは適切な賦形剤を用いた類似の製剤の静脈内注入が最も効果的である。典型的には、非経口投与量は、PDFを阻害するのに効果的な濃度で血漿中の薬剤の濃度を維持する手法において、約0.01〜約100 mg/kg；好ましくは0.1〜20 mg/kgの間である。本化合物は、約0.4〜約400 mg/kg/日の一日当たりの全投与量を達成するレベルで、一日当たり1〜4回投与され得る。治療に有効な本発明の化合物の正確な量、およびそのような化合物が最適に投与される経路は、治療効果を有するのに必要とされる濃度と剤の血液レベルを比較することにより、当業者により容易に決定される。
本発明の化合物は、薬剤の濃度が、骨吸収を阻害するかまたは本明細書に開示されるいずれの他の治療兆候を達成するのに充分であるような手法で、患者に経口投与することもできる。典型的には、本化合物を含有する医薬組成物は、患者の状態に矛盾しない手法で、約0.1〜約50 mg/kgの間の経口投与量で投与される。好ましくは、経口投与量は約0.5〜約20 mg/kgである。
本発明に従って本発明の化合物を投与するときに、許容できない毒性作用は予想されない。
本発明の化合物は、完全にまたは部分的に細菌のPDFを阻害し、よってPDFの阻害が有益である広範囲の症状および障害の治療および／または予防に有用である。
したがって、本発明のもう一つの観点は、医薬組成物として用いるための、一般式(I)の化合物、またはそれらの混合物を含むそれらのいずれの光学もしくは幾何異性体または互変異性体あるいはそれらの医薬的に許容される塩に関する。
本発明は、有効成分として式(I)の少なくとも1つの化合物、またはそれらの混合物を含むそれらのいずれの光学もしくは幾何異性体または互変異性体あるいはそれらの医薬的に許容される塩を、1以上の医薬的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物にも関する。
以下の合成実施例において、全ての出発物質は、明記しない限りは市販用の供給源から得た。更なる説明なしに、前記の記載を用いて、当業者は本発明を最大限に利用できると考えられる。これらの実施例は本発明を説明するためであり、その範囲を限定するためのものではない。
材料および方法
本明細書で用いられる出発物質は、市場で入手可能であるか、または文献に以前に記載された方法に従って製造できる。他に明記しない限りは、市販の出発物質は、さらに精製せずに用いた。全ての溶媒はHPLCグレードである。無水溶媒は、4Åの活性モレキュラーシーブで貯蔵することにより得た。本発明の化合物を製造する合成方法は、反応性の官能基をマスクするため、または望ましくない副反応を最小限にするために、保護基を用いなければならない。このような保護基は、Greenら(1981)に一般的に記載されている。
室温は、約20℃である。
質量スペクトル(ES-MSスペクトル)は、他に記載しない限り、Micromass Quattro micro (登録商標)装置で、ポジティブモードで得た。
材料および略語
AcOH 酢酸
BSA ウシ血清アルブミン
DCM ジクロロメタン
DDQ 2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-p-ベンゾキノン
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
Dhbt−OH 3-ヒドロキシ-1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
Fmoc 9-フルオレニルメトキシカルボニル
HATU O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N´,N´-テトラメチルウロニ ウムヘキサフルオロ-ホスフェート(Aldrich製； 97％)
HOAt 1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(Aldrich製； 98％)
MOPS 4-モルホリンプロパンスルホン酸 ヘミナトリウム塩
NEM N-エチルモルホリン(Fluka製； 98％)
POEPOP ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン コポリマー
Pf ペンタフルオロフェニル
RINK 4-[(2,4-ジメトキシフェニル)-アミノメチル]フェノキシ酢酸
TBTU O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N´,N´-テトラメチルウロニウム テ トラフルオロボレート(Fluka製； 98％)
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TIPS トリイソプロピルシラン
TMS トリメチルシリル
TNBS 2,4,6-トリニトロベンゼンスルホン酸
Trt トリチル
ピペリジン(98％)はFlukaから得た；3-フルオロ-4-ニトロ安息香酸(98％)はAldrichから得た；SnCl2 (98％)はFlukaから得た；無水コハク酸(97％)はAldrichから得た；3-メルカプトプロピオン酸(98％)はAldrichから得た； MaOMe(95％)はAldrichから得た。
全ての用いたアミン類(純度95-98％)はAlrichから得た。
全ての用いたアミン類(純度95-99％)はNeosystemから得た。
生化学的アッセイには次の薬品を用いた：ホウ酸(Fluka、カタログ番号15663)；ウシ血清アルブミン(Fluka、カタログ番号5476)；カタラーゼ(Fluka、カタログ番号60640)；f-Met-Ala (Bachem、カタログ番号G-1855)；メタノール(Fluka、カタログ番号65544)；4-モルホリン-プロパンスルホン酸 ヘミナトリウム塩(Fluka、カタログ番号69947)；NaCl (Fluka、カタログ番号71382)；NaH2PO4 (Fluka、カタログ番号71505)；NaOH (Fluka、カタログ番号71689)；Na2SO3 (Fluka、カタログ番号71988)；2,4,6-トリニトロベンゼンスルホン酸(Fluka、カタログ番号92823)；4-(ヒドロキシ水銀)安息香酸ナトリウム(Fluka、カタログ番号55540)。
本発明の化合物の合成
本発明の化合物類の一般的合成方法の説明をスキームA (R3 = −NHCH(R4)COR5)およびスキームB (R3 = −NHR7、−NR6R7または−OR7)に記載されており、それぞれのスキームの後に、方法Aおよび方法Bに個々の工程１〜７をそれぞれ記載している。
Figure 2007509082
方法A
工程1：
樹脂：典型的な例では、POEPOP1500-樹脂に結合したFmoc保護グリシン5.0 g (Renilら (1996)) (添加 〜1.0 mmol/g)をDMFで膨潤させた。Fmoc脱保護をピペリジンの20％DMF溶液で処理して行った。4-フルオロ-3-ニトロ安息香酸(15.0 mmol、2.8 g、3当量)の溶液をDMFに溶解し、TBTU (14.0 mmol、4.50 g、2.8当量)およびNEM (20.0 mmol、2.30 g、4当量)で活性化した。この酸を、膨潤した樹脂の添加に先立って15分間活性化した。反応を室温で終夜行った。次いで、樹脂をDMF (10回)、DCM (10回)、そして最後にMeCN (10回)ですすいだ。樹脂を凍結乾燥した。
工程2：
乾燥樹脂 (典型的には、800 mg、約0.5 mmol)をプラスチックシリンジに入れ、DMFで5回洗浄した。各樹脂に、適切なアミンの10％ＤＭＦ溶液を加えた。約3時間後に、その樹脂をDMF (10回)およびDMSO (3回)で洗浄し、工程3で直接用いた。
工程3：
各樹脂に、DMF中のSnCl2 の2M溶液を加えた。この樹脂混合物を、液相を除去する前に、室温で終夜静置した。この樹脂をDMF (10回)で洗浄し、工程4で直接用いた。
工程4：
HATU (0.95 mmol、361 mg)、HOAt (0.35 mmol、50 mg)、NEM (1.0 mmol、126μl)および適切なFmoc-保護アミノ酸のDMF溶液を樹脂に加え、室温で48時間反応させた。この樹脂をDMF (10回)で洗浄し、工程5で直接用いた。
工程5：
この樹脂をAcOH (3回)で洗浄し、最後にAcOHを樹脂に加え、80℃に48時間加温した。次いで、この樹脂をDMF (10回)で洗浄し、次の工程で直接用いた。
工程6：
この樹脂を、室温で、DMF中の20％のピペリジンで30分間処理し、次いで、DMF (8回)ですすいだ。
(X = CONHOH)：O-トリチルスクシンアミド酸 (3.7当量)をDMFに溶解し、TBTU (3.0当量)およびNEM (3.7)で活性化した。このTBTU活性化スクシンアミド酸を樹脂に加え、終夜反応させた。その後、この樹脂をDMF (10回)ですすぎ、次いでDMF中の95％ TFAで処理して、トリチル保護基を除去した。
(X = COOH、OH)：無水コハク酸 (10当量)をDMFに溶解し、樹脂に加えた。反応を、室温で60分間、室温で進行させた。この樹脂をDMF (8回)ですすぎ、次いで水中の95％ TFAで処理した。
(X = SH)：S-トリチル保護メルカプトプロピオン酸(4当量)をDMFに(0.1 Mの濃度で)溶解し、TBTU (3.5当量)およびNEM (4当量)で活性化した。活性化したプロピオン酸を、次いで樹脂に加え、終夜反応させた。この樹脂をDMF (10回)で洗浄し、次いでDMF中の95％ TFAで処理して、トリチル保護基を開裂分離した。
工程7：
MeOH中の0.1M NaOMeの処理により、樹脂から所望のベンズイミダゾール類を開裂分離した。この物質を捕集し、凍結乾燥した。物質の分析をLC-MS (液体クロマトグラフィー-質量スペクトル)により行った。
Figure 2007509082
方法B：
工程1：
典型的には、4-フルオロ-3-ニトロ安息香酸 メチルエステル1 mmolをプラスチックチューブに入れ、THF (5 ml)に溶解した。この溶液に、アミン(THF中の1M溶液) 2 mmolを加えた。この溶液にトリエチルアミン(2 ml)を加えた。この溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を短いシリカプラグ(silica plug)を通した。
工程2：
工程１からの物質(典型的には、1 mmol)をDCM/MeOH (50：50、典型的には、3 ml)に溶解した。別のMeOH溶液(典型的には、20 ml)に、NaBH4 (10当量)およびCu(acac)2 (0.6当量)を溶解した。この水素化ホウ素/Cu(acac)2溶液を、工程1からの物質に加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を除去した。水を加え、その水性溶液をEtOAcで抽出した。溶媒の乾燥および除去により、次の工程で直接用いられる所望の物質を得る。
工程3：
典型的には、HATU (0.95 mmol、361 mg)、HOAt (0.35 mmol、50 mg)、NEM (1.0 mmol、126μl)および適切なFmoc-保護アミノ酸のDMF溶液を、工程2からの物質の溶液に加えた。この反応を室温で終夜行った。溶媒を真空で除去した。水を加えEtOAcで抽出した。溶媒の乾燥および除去により物質を得、それをカラムクロマトグラフィーで精製した。
工程4：
工程3からの物質をAcOHに溶解し、終夜60℃に加温した。溶媒を真空で除去し、物質を次の反応工程で直接用いた。
工程5：
工程4からの物質を室温で、DMF中の20％ピペリジンで30分間処理した。溶媒を真空で除去し、次いで二者択一的に以下を用いて処理した：
(X = CONHOH)：O-トリチルスクシンアミド酸(3.7当量)をDMFに溶解し、TBTU (3.0当量)およびNEM (3.7)で活性化した。TBTU活性化スクシンアミド酸を樹脂に加え、終夜反応させた。溶媒を真空で除去し、次いで水を加えた。水相をEtOAcで抽出した。溶媒の乾燥および除去により、次いでDCM中の95％TFAで処理してトリチル保護基が除去される粗生成物を生じた。この生成物を分取HPLCにより精製した。
(X = COOH、OH)：モノ-tert-ブチルサクシネート(10当量)をTHFに溶解し、工程4からの物質のTHF溶液に加えた。室温で60分間、室温で反応を進行させた。溶媒を真空で除去し、次いで、水を加えた。水相をEtOAcで抽出した。溶媒の乾燥および除去により、DCM中の95％ TFAで処理してtert-ブチル基が除去される粗生成物を生じた。この生成物を分取HPLCで精製した。
(X = SH)：S-トリチル保護メルカプトプロピオン酸(4当量)をDMFに(0.1 Mの濃度で)溶解し、TBTU (3.5当量)いおよびNEM (4当量)で活性化した。その活性化プロピオン酸を、次いで工程4からの物質に加え、終夜進行させた。溶媒を真空で除去し、次いで水を加えた。水相をEtOAcで抽出した。溶媒の乾燥および除去は、次いでDCM中の95％TFAでしょりしてトリチル保護基が除去される組生成物を生じた。この生成物を分取HPLCで精製した。
工程6：
工程5からのそれぞれの物質をNH3/MeOH (7M)に溶解し、室温で終夜撹拌した。溶媒を真空で除去し、生成物を分取HPLCで精製した。
工程7：
TFAの使用および粗生成物の精製を省略した工程5からのそれぞれの物質を、MeOHに溶解し、NaOH (1M MeOH溶液) 1当量を加えた。反応を室温で終夜進行させた。次いで溶媒を除去した。
(R3 = NHR7、NR6R7) 加水分解したエステル(1当量)をDMFに溶解し、TBTU (1当量)およびNEM (1当量)で活性化した。それぞれのアミン(1.2当量； NH2R7ｍたはNHR6R7)をDMFに溶解し、次いで、活性化した酸に加えた。反応を終夜進行させた。溶媒を真空で除去し、粗生成物をTFAに溶解し、分取HPLCで精製した。
(R3 = OR7) 加水分解したエステル(1当量)をDMFに溶解し、MSNT (1当量)およびメチルイミダゾール(1当量)で活性化した。それぞれのアルコール(1.2当量； R7OH)をDMFに溶解し、次いで活性化したサンに加えた。反応を終夜進行させた。溶媒を真空で除去し、粗生成物をTFAに溶解し、分取HPLCで精製した。
生物学的アッセイ
本発明の化合物は、所望の薬理学的効果を示すのに必要とされる化合物の濃度(IC50)を決定するために、以下の生物学的アッセイにおいて試験され得る。
ペプチドデホルミラーゼ(PDF)の阻害剤を見出すために、PDFの酵素活性を測定するための比色無細胞アッセイを、マイクロタイタープレートフォーマット(96ウェル)に適合させた。このアッセイは、3つの成分、精製PDF、基質としてのf-Met-Alaおよび第1級アミノ基の検出剤としてのTNBSを含む。得られるTNP-NH-Met-Alaサルファイト複合体は、420 nmで検出できる。天然の金属としてFe2+を含むPDF酵素を精製し、トリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン (TCEP)の添加により安定化する。
細菌のペプチドデホルミラーゼ(PDF)アッセイ
細菌のPDF阻害剤としての本発明の化合物のIC50値は、次のアッセイを用いて測定された。
材料：
アッセイバッファー：NaOHで、0.25 M NaCl、カタラーゼ100μg/mLおよびBSA 1 mg/mLを含有する0.1 M MOPSのpHを7.2に合わせた。
酵素ミックス：
E. coliの酵素(2.5 mg/ml) 10μl ＋アッセイバッファー290μl、酵素ミックス1 ml当たり1μl。
S.aureus (15 mg/ml) 10μl ＋ アッセイバッファー990μl、酵素ミックス1 ml当たり0.3μl。
基質ミックス：10 mM f-Met-Alaを、メタノール中の200 mM f-Met-Alaとアッセイバッファーからつくった。
TNBS溶液：水で1：10に新たに希釈した1 M TNBSストック溶液。
バッファーC：NaOHでpH 9.5に調整した0.5 Mホウ酸バッファー。
バッファーD：新しく調製した0.5 M Na2SO3 0.2 mlを、0.5M NaH2PO4 9.8 mLと混合した。
阻害剤溶液：アッセイバッファー中の2 mM 4-(ヒドロキシ水銀) 安息香酸ナトリウム。
化合物ミックス：式Iの化合物をDMSO 10 mg/mLのストック溶液に溶解した。さらなる希釈をDMSO中に0.05〜100 mMの濃度範囲でつくった。
方法(アッセイ条件)：
アッセイは、試験化合物を含有する96マイクロタイタープレートで行なった。試験化合物ミックスを含有するそれぞれのウェルに、E. coliからの酵素ミックス75μl、続いて基質ミックス25μlを加えた。得られた混合物を室温で振とうしながら30分間インキュベートした。TNBS溶液(50μl/ウェル)を加え、得られた混合物を振盪しながら15分間インキュベートした。次いで、バッファーC (20μl/ウェル)を加えた。室温で振盪下に15分間インキュベートした後、バッファーD (50μl/ウェル)を加えた。次いで、420 nmで光回折を測定することにより、IC50値を決定した。
S. aureusからの酵素ミックスを用いてこのアッセイを繰り返した。
本発明の化合物および方法は、以下の実施例との関連においてよりよく理解され、それらは本発明の説明として意図され、本発明の範囲を限定しないものと意図される。
実施例1
([1-シクロプロピル-2-[1-(3-メルカプト-プロピオニルアミノ)-プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル
Figure 2007509082
 工程2でシクロプロピルアミン、工程4でα-アミノ酪酸および工程6でS-トリチル保護メルカプトプロピオン酸を用いて、方法Aに従って標記化合物を製造した。
マス実測値(Mass found)：418.919.
IC50 (μM)： 65.0 (E. coliからの酵素)
45.4 (S. aureusからの酵素)
実施例2
([1-(4-クロロ-ベンジル)-2-[1-(3-メルカプト-プロピオニルアミノ)-2-フェニル-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル
Figure 2007509082
 工程2で4-クロロベンジルアミン、工程4でフェニルアラニン酸および工程6でS-トリチル保護メルカプトプロピオン酸を用いて、方法Aに従って標記化合物を製造した。
マス実測値：564.774.
IC50 (μM)：22.1 (E. coliからの酵素)
6.1 (S. aureusからの酵素)
実施例3
N-[1-[1-ベンジル-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-3-メチルスルファニル-プロピル]-スクシンアミド酸
Figure 2007509082
 工程2でベンジルアミン、工程4でメチオニおよび工程6で無水コハク酸を用いて、方法Aに従って標記化合物を製造した。
マス実測値：526.863.
IC50 (μM)： 80.0 (E. coliからの酵素)
31.4 (S. aureusからの酵素)
実施例4
N-[1-[1-ブチル-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル]-スクシンアミド酸
Figure 2007509082
 工程2でブチルアミン、工程4でフェニルアラニンおよび工程6で無水コハク酸を用いて、方法Aに従って標記化合物を製造した。
マス実測値：508.899.
IC50 (μM)： 2.8 (E. coliからの酵素)
1.0 (S. aureusからの酵素)
実施例5
N-[1-[1-フラン-2-イルメチル-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル]-スクシンアミド酸
Figure 2007509082
 工程2でフリルメチルアミン、工程4でフェニルアラニンおよび工程6で無水コハク酸を用いて、方法Aに従って標記化合物を製造した。
マス実測値：532.875.
IC50 (μM)：12.9 (E. coliからの酵素)
1.6 (S. aureusからの酵素)
実施例6
N-[1-[1-(4-クロロ-ベンジル)-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル]-スクシンアミド酸
Figure 2007509082
 工程2で4-クロロベンジルアミン、工程4でフェニルアラニンおよび工程6で無水コハク酸を用いて、方法Aに従って標記化合物を製造した。
マス実測値：576.825.
IC50 (μM)： 1.3 (E. coliからの酵素)
0.093 (S. aureusからの酵素)
実施例7
N-[1-[1-シクロプロピル-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-3-フェニル-プロピル]-スクシンアミド酸
Figure 2007509082
 工程2でシクロプロピルアミン、工程4でホモフェニルアラニンアラニンおよび工程6で無水コハク酸を用いて、方法Aに従って標記化合物を製造した。
マス実測値：506.884.
IC50 (μM)：2.6 (E. coliからの酵素)
2.7 (S. aureusからの酵素)
実施例8
N-[1-[1-シクロヘキシルメチル-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-3-フェニル-プロピル]-スクシンアミド酸
Figure 2007509082
 工程2でシクロヘキシルメチルアミン、工程4でホモフェニルアラニンおよび工程6で無水コハク酸を用いて、方法Aに従って標記化合物を製造した。
マス実測値：562.930.
IC50 (μM)： 29.8 (E. coliからの酵素)
15.1 (S. aureusからの酵素)
実施例9
N-[1-[1-(2-クロロ-ベンジル)-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-3-フェニル-プロピル]-スクシンアミド酸
Figure 2007509082
 工程2で2-クロロベンジルアミン、工程4でホモフェニルアラニンおよび工程6で無水コハク酸を用いて、方法Aに従って標記化合物を製造した。
マス実測値：590.821.
IC50 (μM)：27.8 (E. coliからの酵素)
18.0 (S. aureusからの酵素)
実施例10
N-[1-[1-シクロプロピル-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-プロピル]-スクシンアミド酸
Figure 2007509082
 工程2でシクロプロピルアミン、工程4でα-アミノ酪酸および工程6で無水コハク酸を用いて、方法Aに従って標記化合物を製造した。
マス実測値：430.926.
IC50 (μM)：5.6 (E. coliからの酵素)
0.023 (S. aureusからの酵素)
実施例11
N-[1-[1-フラン-2-イルメチル-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-プロピル]-スクシンアミド酸
Figure 2007509082
 工程2でフリルメチルアミン、工程4でα-アミノ酪酸および工程6で無水コハク酸を用いて、方法Aに従って標記化合物を製造した。
マス実測値：470.877.
IC50 (μM)：2.8 (E. coliからの酵素)
1.4 (S. aureusからの酵素)
実施例12
N-[1-[1-ベンジル-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-プロピル]-スクシンアミド酸
Figure 2007509082
 工程2でベンジルアミン、工程4でα-アミノ酪酸および工程6で無水コハク酸を用いて、方法Aに従って標記化合物を製造した。
マス実測値：480.906.
IC50 (μM)：4.8 (E. coliからの酵素)
0.068 (S. aureusからの酵素)
実施例13
N-[1-[1-シクロプロピル-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-3-メチル-ブチル]-スクシンアミド酸
Figure 2007509082
 工程2でシクロプロピルアミン、工程4でロイシンおよび工程6で無水コハク酸を用いて、方法Aに従って標記化合物を製造した。
マス実測値：459.932.
IC50 (μM)：4.0 (E. coliからの酵素)
0.119 (S. aureusからの酵素)
実施例14
N-[1-[1-ブチル-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-3-メチル-ブチル]-スクシンアミド酸
Figure 2007509082
 工程2でブチルアミン、工程4でロイシンおよび工程6で無水コハク酸を用いて、方法Aに従って標記化合物を製造した。
マス実測値：474.962.
IC50 (μM)：7.3 (E. coliからの酵素)
2.6 (S. aureusからの酵素)
実施例15
N-[1-[1-ベンジル-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-3-メチル-ブチル]-スクシンアミド酸
Figure 2007509082
 工程2でベンジルアミン、工程4でロイシンおよび工程6で無水コハク酸を用いて、方法Aに従って標記化合物を製造した。
マス実測値：508.910.
IC50 (μM)：3.3 (E. coliからの酵素)
4.0 (S. aureusからの酵素)
実施例16
N-[1-[1-シクロプロピル-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-3-メチルスルファニル-プロピル]-スクシンアミド酸
Figure 2007509082
 工程2でシクロプロピルアミン、工程4でメチオニンおよび工程6で無水コハク酸を用いて、方法Aに従って標記化合物を製造した。
マス実測値：476.897.
IC50 (μM)：47.2 (E. coliからの酵素)
17.6 (S. aureusからの酵素)
実施例17
N-[1-[5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1-(2-チオフェン-2-イル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-2-ナフタレン-1-イル-エチル]-スクシンアミド酸
Figure 2007509082
 工程2でチオフェネチルアミン、工程4で1-ナフチルアラニンおよび工程6で無水コハク酸を用いて、方法Aに従って標記化合物を製造した。
マス実測値：612.849.
IC50 (μM)：0.071 (E. coliからの酵素)
0.099 (S. aureusからの酵素)
実施例18
N-[1-[1-ブチル-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-2-ナフタレン-1-イル-エチル]-スクシンアミド酸
Figure 2007509082
 工程2でブチルアミン、工程4で1-ナフチルアラニンおよび工程6で無水コハク酸を用いて、方法Aに従って標記化合物を製造した。
マス実測値：558.894.
IC50 (μM)：2.7 (E. coliからの酵素)
0.074 (S. aureusからの酵素)
実施例19
([2-[5-アミノ-1-(3-メルカプト-プロピオニルアミノ)-フェニル]-1-シクロヘキシルメチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル
Figure 2007509082
 工程2でシクロヘキシルメチルアミン、工程4でBoc-リジンおよび工程6でS-トリチル保護メルカプトプロピオン酸を用いて、方法Aに従って標記化合物を製造した。
マス実測値：518.218.
IC50 (μM)：38.1 (E. coliからの酵素)
27.1 (S. aureusからの酵素)
実施例20
([1-シクロプロピル-2-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1-(3-メルカプト-プロピオニルアミノ)-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル
Figure 2007509082
 工程2でシクロプロピルアミン、工程4でチロシンおよび工程6でS-トリチル保護メルカプトプロピオン酸を用いて、方法Aに従って標記化合物を製造した。
マス実測値：497.108.
IC50 (μM)：> 200 (E. coliからの酵素)
> 200 (S. aureusからの酵素)
実施例21
([1-シクロヘキシルメチル-2-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1-(3-メルカプト-プロピオニルアミノ)-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル
Figure 2007509082
 工程2でシクロヘキシルメチルアミン、チロシン 工程4で and 工程6でS-トリチル保護メルカプトプロピオン酸を用いて、方法Aに従って標記化合物を製造した。
マス実測値：553.146.
IC50 (μM)：> 200 (E. coliからの酵素)
> 200 (S. aureusからの酵素)
実施例22
([1-(2-ヒドロキシ-エチル)-2-[1-(3-メルカプト-プロピオニルアミノ)-2-フェニル-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル
Figure 2007509082
 工程2でアミノエタノール、工程4でフェニルアラニンおよび工程6でS-トリチル保護メルカプトプロピオン酸を用いて、方法Aに従って標記化合物を製造した。
マス実測値：485.133.
IC50 (μM)：> 200 (E. coliからの酵素)
> 200 (S. aureusからの酵素)
実施例23
N-[5-アミノ-1-[1-シクロプロピル-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル]-スクシンアミド酸
Figure 2007509082
 工程2でシクロプロピルアミン、工程4でBoc-リジンおよび工程6で無水コハク酸を用いて、方法Aに従って標記化合物を製造した。
マス実測値：474.204.
IC50 (μM)：0.3 (E. coliからの酵素)
0.3 (S. aureusからの酵素)
実施例24
N-[5-アミノ-1-[1-シクロヘキシルメチル-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル]-スクシンアミド酸
Figure 2007509082
 工程2でシクロヘキシルメチルアミン、工程4でBoc-リジンおよび工程6で無水コハク酸を用いて、方法Aに従って標記化合物を製造した。
マス実測値：530.225.
IC50 (μM)：13.1 (E. coliからの酵素)
1.4 (S. aureusからの酵素)
実施例25
N-[1-[1-シクロプロピル-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-2-(4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-スクシンアミド酸
Figure 2007509082
 工程2でシクロプロピルアミン、工程4でチロシンおよび工程6で無水コハク酸を用いて、方法Aに従って標記化合物を製造した。
マス実測値：509.143.
IC50 (μM)：12.8 (E. coliからの酵素)
28.3 (S. aureusからの酵素)
実施例26
N-[1-[1-シクロヘキシルメチル-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-2-(4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-スクシンアミド酸
Figure 2007509082
 工程2でシクロヘキシルメチルアミン、工程4でチロシンおよび工程6で無水コハク酸を用いて、方法Aに従って標記化合物を製造した。
マス実測値：565.182.
IC50 (μM)：35.2 (E. coliからの酵素)
25.0 (S. aureusからの酵素)
実施例27
N-[1-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル]-スクシンアミド酸
Figure 2007509082
 工程2でアミノエタノール、工程4でフェニルアラニンおよび工程6で無水コハク酸を用いて、方法Aに従って標記化合物を製造した。
マス実測値：497.155.
IC50 (μM)：41.8 (E. coliからの酵素)
27.7 (S. aureusからの酵素)
実施例28
N-[1-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-3-メチルブチル]-スクシンアミド酸
Figure 2007509082
 工程2でアミノエタノール、工程4でロイシンおよび工程6で無水コハク酸を用いて、方法Aに従って標記化合物を製造した。
マス実測値：463.176.
IC50 (μM)：> 200 (E. coliからの酵素)
34.4 (S. aureusからの酵素)
実施例29
([1-シクロプロピル-2-[1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル
Figure 2007509082
 工程2でシクロプロピルアミン、工程4でα-アミノ酪酸および工程6でO-トリチルコハク酸 ヒドロキシアミドを用いて、方法Aに従って標記化合物を製造した。
マス実測値：446.115.
IC50 (μM)：0.079 (E. coliからの酵素)
0.105 (S. aureusからの酵素)
実施例30
N-[1-[1-ベンジル-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-2-ナフタレン-1-イル-エチル]-スクシンアミド酸
Figure 2007509082
 工程2でベンジルアミン、工程4で1-ナフチルアラニンおよび工程6で無水コハク酸を用いて、方法Aに従って標記化合物を製造した。
マス実測値：592.864.
IC50 (μM)：7.0 (E. coliからの酵素)
0.3 (S. aureusからの酵素)
実施例31
([1-フラン-2-イルメチル-2-[1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル
Figure 2007509082
 工程2でフリルメチルアミン、工程4でα-アミノ酪酸および工程6でO-トリチルコハク酸 ヒドロキシアミドを用いて、方法Aに従って標記化合物を製造した。
マス実測値：486.090.
IC50 (μM)：0.098 (E. coliからの酵素)
0.151 (S. aureusからの酵素)
実施例32
([1-ベンジル-2-[1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル
Figure 2007509082
 工程2でベンジルアミンアミン、工程4でα-アミノ酪酸および工程6でO-トリチルコハク酸 ヒドロキシアミドを用いて、方法Aに従って標記化合物を製造した。
マス実測値：496.112.
IC50 (μM)：0.045 (E. coliからの酵素)
0.067 (S. aureusからの酵素)
実施例33
([1-シクロプロピル-2-[1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-3-メチル-ブチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル
Figure 2007509082
 工程2でシクロプロピルアミンアミン、工程4でロイシンおよび工程6でO-トリチルコハク酸 ヒドロキシアミドを用いて、方法Aに従って標記化合物を製造した。
マス実測値：474.123.
IC50 (μM)：0.3 (E. coliからの酵素)
0.496 (S. aureusからの酵素)
実施例34
([1-ブチル-2-[1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-3-メチル-ブチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル
Figure 2007509082
 工程2でブチルアミンアミン、工程4でロイシンおよび工程6でO-トリチルコハク酸 ヒドロキシアミドを用いて、方法Aに従って標記化合物を製造した。
マス実測値：490.140.
IC50 (μM)：0.3 (E. coliからの酵素)
2.266 (S. aureusからの酵素)
実施例35
([1-ベンジル-2-[1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-3-メチル-ブチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル
Figure 2007509082
 工程2でベンジルアミンアミン、工程4ロイシンでおよび工程6でO-トリチルコハク酸 ヒドロキシアミドを用いて、方法Aに従って標記化合物を製造した。
マス実測値：524.104.
IC50 (μM)：0.3 (E. coliからの酵素)
0.804 (S. aureusからの酵素)
実施例36
([1-シクロプロピル-2-[1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-3-メチルスルファニル-プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル
Figure 2007509082
 工程2でシクロプロピルアミンアミン、工程4でメチオニンおよび工程6でO-トリチルコハク酸 ヒドロキシアミドを用いて、方法Aに従って標記化合物を製造した。
マス実測値：508.057 (スルホキシドのみが検出できた).
IC50 (μM)：0.3 (E. coliからの酵素)
1.5 (S. aureusからの酵素)
実施例37
([1-シクロヘキシルメチル-2-[1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-3-メチルスルファニル-プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル
Figure 2007509082
 工程2でシクロヘキシルメチルアミンアミン、工程4でメチオニンおよび工程6でO-トリチルコハク酸 ヒドロキシアミドを用いて、方法Aに従って標記化合物を製造した。
マス実測値：564.577 (スルホキシドのみが検出できた).
IC50 (μM)：0.317 (E. coliからの酵素)
0.3 (S. aureusからの酵素)
実施例38
([1-ベンジル-2-[1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-3-メチルスルファニル-プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル
Figure 2007509082
 工程2でベンジルアミン、工程4でメチオニンおよび工程6でO-トリチルコハク酸 ヒドロキシアミドを用いて、方法Aに従って標記化合物を製造した。
マス実測値：558.040 (スルホキシドのみが検出できた).
IC50 (μM)：25.8 (E. coliからの酵素)
3.5 (S. aureusからの酵素)
実施例39
([1-フラン-2-イルメチル-2-[1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-2-フェニル-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル
Figure 2007509082
 工程2でフリルメチルアミン、工程4でフェニルアラニンおよび工程6でO-トリチルコハク酸 ヒドロキシアミドを用いて、方法Aに従って標記化合物を製造した。
マス実測値：548.059.
IC50 (μM)：1.5 (E. coliからの酵素)
0.3 (S. aureusからの酵素)
実施例40
([1-(4-クロロ-ベンジル)-2-[1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-2-フェニル-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル
Figure 2007509082
 工程2で4-クロロベンジルアミン、工程4でフェニルアラニンおよび工程6でO-トリチルコハク酸 ヒドロキシアミドを用いて、方法Aに従って標記化合物を製造した。
マス実測値：592.044.
IC50 (μM)：1.4 (E. coliからの酵素)
0.021 (S. aureusからの酵素)
実施例41
([1-シクロプロピル-2-[1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-3-フェニル-プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル
Figure 2007509082
 工程2でシクロプロピルアミン、工程4でホモフェニルアラニンおよび工程6でO-トリチルコハク酸 ヒドロキシアミドを用いて、方法Aに従って標記化合物を製造した。
マス実測値：522.095.
IC50 (μM)：2.3 (E. coliからの酵素)
0.363 (S. aureusからの酵素)
実施例42
([1-シクロヘキシルメチル-2-[1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-3-フェニル-プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル
Figure 2007509082
 工程2でシクロヘキシルメチルアミン、工程4でホモフェニルアラニンおよび工程6でO-トリチルコハク酸 ヒドロキシアミドを用いて、方法Aに従って標記化合物を製造した。
マス実測値：578.138.
IC50 (μM)：0.3 (E. coliからの酵素)
0.3 (S. aureusからの酵素)
実施例43
([1-(2-クロロ-ベンジル)-2-[1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-2-フェニル-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル
Figure 2007509082
 工程2で2-クロロベンジルアミン、工程4でフェニルアラニンおよび工程6でO-トリチルコハク酸 ヒドロキシアミドを用いて、方法Aに従って標記化合物を製造した。
マス実測値：606.054.
IC50 (μM)：0.3 (E. coliからの酵素)
0.3 (S. aureusからの酵素)
実施例44
[[2-[1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-2-ナフタレン-1-イル-エチル]-1-(2-チオフェン-2-イル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ]-酢酸 メチルエステル
Figure 2007509082
 工程2でチオフェネチルアミン、工程4で1-ナフチルアラニンおよび工程6でO-トリチルコハク酸 ヒドロキシアミドを用いて、方法Aに従って標記化合物を製造した。
マス実測値：628.068.
IC50 (μM)：3.1 (E. coliからの酵素)
0.3 (S. aureusからの酵素)
実施例45
([1-ブチル-2-[1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-2-ナフタレン-1-イル-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル
Figure 2007509082
 工程2でブチルアミン、工程4で1-ナフチルアラニンおよび工程6でO-トリチルコハク酸 ヒドロキシアミドを用いて、方法Aに従って標記化合物を製造した。
マス実測値：574.110.
IC50 (μM)：5.8 (E. coliからの酵素)
0.3 (S. aureusからの酵素)
実施例46
([1-ベンジル-2-[1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-2-ナフタレン-1-イル-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル
Figure 2007509082
 工程2でベンジルアミン、工程4で1-ナフチルアラニンおよび工程6でO-トリチルコハク酸 ヒドロキシアミドを用いて、方法Aに従って標記化合物を製造した。
マス実測値：608.098.
IC50 (μM)：6.5 (E. coliからの酵素)
0.9 (S. aureusからの酵素)
実施例47
([1-ブチル-2-[1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-2-フェニル-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル
Figure 2007509082
 工程2でベンジルアミン、工程4で1-ナフチルアラニンおよび工程6でO-トリチルコハク酸 ヒドロキシアミドを用いて、方法Aに従って標記化合物を製造した。
マス実測値：524.108.
IC50 (μM)：5.3 (E. coliからの酵素)
0.019 (S. aureusからの酵素)
実施例48
([2-[5-アミノ-1-(3-メルカプト-プロピオニルアミノ)-フェニル]-1-シクロプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル
Figure 2007509082
 工程2でシクロプロピルアミン、工程4でBoc-リジンおよび工程6でS-トリチルプロピオン酸を用いて、方法Aに従って標記化合物を製造した。
マス実測値：462.087.
IC50 (μM)：3.6 (E. coliからの酵素)
2.0 (S. aureusからの酵素)
実施例49
([2-[5-アミノ-1-(3-メルカプト-プロピオニルアミノ)-フェニル]-1-ベンジル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル
Figure 2007509082
 工程2でベンジルアミン、工程4でBoc-リジおよび工程6でS-トリチルプロピオン酸を用いて、方法Aに従って標記化合物を製造した。
マス実測値：512.084.
IC50 (μM)：5.2 (E. coliからの酵素)
2.4 (S. aureusからの酵素)
実施例50
([1-(2-アミノ-エチル)-2-[1-(3-メルカプト-プロピオニルアミノ)-2-フェニル-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル
Figure 2007509082
 工程2でエチレンジアミン、工程4でフェニルアラニンおよび工程6でS-トリチルプロピオン酸を用いて、方法Aに従って標記化合物を製造した。
マス実測値：484.068.
IC50 (μM)：7.2 (E. coliからの酵素)
3.8 (S. aureusからの酵素)
実施例51
N-[5-アミノ-1-[1-ベンジル-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル]-スクシンアミド酸
Figure 2007509082
 工程2でベンジルアミン、工程4でBoc-リジンおよび工程6で無水コハク酸を用いて、方法Aに従って標記化合物を製造した。
マス実測値：524.108.
IC50 (μM)：0.3 (E. coliからの酵素)
0.3 (S. aureusからの酵素)
実施例52
N-[1-[1-(2-アミノ-エチル)-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル]-スクシンアミド酸
Figure 2007509082
 工程2でエチレンジアミン、工程4でフェニルアラニンおよび工程6で無水コハク酸を用いて、方法Aに従って標記化合物を製造した。
マス実測値：496.085.
IC50 (μM)：0.3 (E. coliからの酵素)
0.3 (S. aureusからの酵素)
実施例53
([2-[5-アミノ-1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-フェニル]-1-シクロプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル
Figure 2007509082
 工程2でシクロプロピルアミン、工程4でBoc-リジンおよび工程6でO-トリチルコハク酸 ヒドロキシアミドを用いて、方法Aに従って標記化合物を製造した。
マス実測値：489.159.
IC50 (μM)：0.3 (E. coliからの酵素)
0.3 (S. aureusからの酵素)
実施例54
([2-[5-アミノ-1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-フェニル]-1-シクロヘキシルメチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル
Figure 2007509082
 工程2でシクロヘキシルメチルアミン、工程4でBoc-リジンおよび工程6でO-トリチルコハク酸 ヒドロキシアミドを用いて、方法Aに従って標記化合物を製造した。
マス実測値：545.136.
IC50 (μM)：0.3 (E. coliからの酵素)
0.3 (S. aureusからの酵素)
実施例55
([2-[5-アミノ-1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-フェニル]-1-ベンジル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル
Figure 2007509082
 工程2でベンジルアミン、工程4でBoc-リジンおよび工程6でO-トリチルコハク酸 ヒドロキシアミドを用いて、方法Aに従って標記化合物を製造した。
マス実測値：539.080.
IC50 (μM)：0.3 (E. coliからの酵素)
0.3 (S. aureusからの酵素)
実施例56
([1-(2-アミノ-エチル)-2-[1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-2-フェニル-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル
Figure 2007509082
 工程2でエチレンジアミン、工程4でフェニルアラニンおよび工程6でO-トリチルコハク酸 ヒドロキシアミドを用いて、方法Aに従って標記化合物を製造した。
マス実測値：511.084.
IC50 (μM)：2.0 (E. coliからの酵素)
1.6 (S. aureusからの酵素)
実施例57
([1-シクロプロピル-2-[1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル
Figure 2007509082
 工程2でシクロプロピルアミン、工程4でチロシンおよび工程6でO-トリチルコハク酸 ヒドロキシアミドを用いて、方法Aに従って標記化合物を製造した。
マス実測値：524.064.
IC50 (μM)：0.3 (E. coliからの酵素)
0.3 (S. aureusからの酵素)
実施例58
([1-シクロヘキシルメチル-2-[1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル
Figure 2007509082
 工程2でシクロヘキシルメチルアミン、工程4でチロシンおよび工程6でO-トリチルコハク酸 ヒドロキシアミドを用いて、方法Aに従って標記化合物を製造した。
マス実測値：580.101.
IC50 (μM)：0.3 (E. coliからの酵素)
0.3 (S. aureusからの酵素)
実施例59
[[2-[1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-2-フェニル-エチル]-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ]-酢酸 メチルエステル
Figure 2007509082
 工程2でアミノエタノール、工程4でフェニルアラニンおよび工程6でO-トリチルコハク酸 ヒドロキシアミドを用いて、方法Aに従って標記化合物を製造した。
マス実測値：512.059.
IC50 (μM)：0.3 (E. coliからの酵素)
0.3 (S. aureusからの酵素)
本明細書に記載され、請求される発明は、本明細書に開示された特定の実施形態による範囲に限定されるべきではなく、これらの実施形態は、本発明の種々の観点の説明として意図されている。いずれの同等の実施形態も本発明の範囲内にあると解釈される。実際に、本明細書中に示され、記載されたものに加え、本発明の種々の変形が、前記の記載から当業者にとって明白になる。そのような変形も添付された請求の範囲内に入ると解釈される。種々の文献が本明細書に引用され、その開示はそれら全体が参照として組込まれる。
文献リスト
Adams, J. M.； Capecchi, M. R. Proc. Natl. Acad. Sci.、USA、1966、55、147-155。
Adams, J. M. J. Mol. Biol. 1968、33、571-589。
Clements, J. M.； Ayscough, A. P.； Keavey, K.； East、S. P. Curr. Med. Chem. Anti-Infective Agents 2002、1、239-249。
Gennaro, A. R.； Gennaro A. L. Remington、The Science and Practice of Pharmacy、第19版、Mack Publishing Co.、Easton、Pa.、1995。
Giglione, C.； Pierre, M.； Meinnel, T. Mol. Microbiol. 2000、36、1197-1205。
Giglione, C.； Meinnel, T. Emerg. Ther. Targets 2001、5、41-57。
Green, T. W.； Wuts, P.G.M. Protective Groups In Organic Synthesis、John Wiley & Sons、New York、1999。
Pei, D. Emerg. Ther. Targets 2001、5、23-40。
Renil, M.； Meldal, M. Tetrahedron Lett. 1996、37. 6185-6188。
Yuan, Z.； Trias, J.； White, R. J. Drug Discov. Today 2001、6、954-961。
J. Pharm. Sci. 1977、66、2。

Claims (37)

  1. 式(Ｉ)：
    Figure 2007509082
     ［式中、
    Xは−CONHOH、−COOH、−OHまたは−SHであり；
    R1は、C1-6 アルキル、C3-10 シクロアルキル、C1-6 アルキルメルカプト、C1-6 アルキルチオ-C1-6 アルキル、C1-6 アルキルヒドロキシ、C1-6 アルキルカルボキシ、C1-6アルキルアミド、C1-6 アルキルアミノ、アルキルアミノ-C1-6アルキル、ジアルキルアミノ-C1-6アルキル、C1-6アルキルアミジン、C1-6アルキルグアニジン、無置換または置換したアリール基、無置換または置換したヘテロアリール基、無置換または置換したC1-6 アルキルアリール基、無置換または置換したC1-6 アルキルヘテロアリール基および天然のα-アミノ酸の側鎖からなる群から選択されるが；
    但し、R1は、水素またはtert-ブチルであり得ず；
    R2 は、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C3-10 シクロアルキル、C1-6 アルキル-C3-10 シクロアルキル、C3-7 ヘテロシクロアルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 アルキルアミノ、C1-6 アルキルメルカプト、C1-6 アルキルヒドロキシ、チオC1-6 アルキル、アルキルアミノ-C1-6アルキル、ジアルキルアミノ-C1-6アルキル、無置換または置換したアリール基、無置換または置換したヘテロアリール基、無置換または置換したC1-6 アルキルアリール基、および無置換または置換したC1-6 アルキルヘテロアリール基からなる群から選択され；
    R3は−NHCH(R4)COR5、−NR6R7、−NHR7または−OR7であり；
    R4は、水素および天然のα-アミノ酸の側鎖からなる群から選択され；
    R5はアミノ、ヒドロキシ、C1-6 アルコキシまたは−NH-C1-6アルキルであり；
    R6およびR7は同一か、または異なり、かつ互いに独立して、C3-7 ヘテロシクロアルキル、無置換または置換したC1-6 アルキル-C3-7 ヘテロシクロアルキル基、無置換または置換したアリール基、無置換または置換したヘテロアリール基、無置換または置換したC1-6 アルキルアリール基、および無置換または置換したC1-6 アルキルヘテロアリール基からなる群から選択され；
    ここで、置換した基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、チオC1-6 アルキル、C1-6 アルキルヒドロキシ、C1-6 アルキルアミノ、アルキルアミノ-C1-6アルキルおよびジアルキルアミノ-C1-6アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されている］
    の化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩もしくはエステル。
  2. Xが−CONHOHである請求項１に記載の化合物。
  3. Xが−COOHである請求項１に記載の化合物。
  4. Xが−OHと−SHとの間から選択される請求項１に記載の化合物。
  5. R1が、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンのような天然のα-アミノ酸の側鎖である、請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物。
  6. R1がC1-6 アルキル、C3-10 シクロアルキル、C1-6 アルキルメルカプト、C1-6 アルキルチオ-C1-6 アルキル、C1-6 アルキルヒドロキシ、C1-6 アルキルカルボキシ、C1-6アルキルアミド、C1-6 アルキルアミノ、アルキルアミノ-C1-6アルキル、ジアルキルアミノ-C1-6アルキル、C1-6アルキルアミジン、C1-6アルキルグアニジン、無置換または置換したアリール基、無置換または置換したヘテロアリール基、無置換または置換したC1-6 アルキルアリール基あるいは無置換または置換したC1-6 アルキルヘテロアリール基である、請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物。
  7. R1が、エチル、イソブチル、2-(メチルスルファニル)エチル、4-アミノブチル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、2-フェニルエチルおよびナフチ-1-イル-メチルである、請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物。
  8. R2が、C1-6 アルキル、C3-10 シクロアルキル、C1-6 アルキル-C3-10 シクロアルキル、C1-6 アルキルアミノ、C1-6 アルキルヒドロキシ、無置換または置換したC1-6 アルキルアリール基、および無置換または置換したC1-6 アルキルヘテロアリール基からなる群から選択され、
    ここで、置換した基が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、およびチオC1-6 アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されている、請求項１〜７のいずれか一つに記載の化合物。
  9. R2が、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、フェニル、フッ素置換フェニル、クロロ置換フェニル、ベンジル、フッ素置換ベンジル、クロロ置換ベンジル、チオフェニルエチルおよびフラニルメチルからなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか一つに記載の化合物。
  10. R2が、ブチル、シクロプロピル、シクロヘキシルメチル、2-アミノエチル、2-ヒドロキシエチル、ベンジル、2-クロロベンジル、4-クロロベンジル、2,6-ジフロオロベンジル、2-チオフェン-2-イルエチルまたはフラン-2-イルメチルである請求項９に記載の化合物。
  11. R3が−NHCH(R4)COR5である、請求項１〜１０のいずれか一つに記載の化合物。
  12. R3が−NHR7または−NR6R7である、請求項１〜１０のいずれか一つに記載の化合物。
  13. R3が−OR7である、請求項１〜１０のいずれか一つに記載の化合物。
  14. R4が、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンのような天然のα-アミノ酸の側鎖である請求項１〜１１のいずれか一つに記載の化合物。
  15. R4が水素である、請求項１〜１１または１４のいずれか一つに記載の化合物。
  16. R5がC1-6アルコキシである、請求項１〜１１または１４〜１５のいずれか一つに記載の化合物。
  17. R5がメトキシ、エトキシ、プロポキシまたはブトキシである、請求項１〜１１または１４〜１６のいずれか一つに記載の化合物。
  18. R6またはR7が、C3-7 ヘテロシクロアルキルあるいは無置換または置換したC1-6 アルキル-C3-7 ヘテロシクロアルキル基である、請求項１〜１０または１２〜１３のいずれか一つに記載の化合物。
  19. R6またはR7が、無置換または置換したアリール基、無置換または置換したヘテロアリール基、無置換または置換したC1-6 アルキルアリール基あるいは無置換または置換したC1-6 アルキルヘテロアリール基である、請求項１〜１０または１２〜１３のいずれか一つに記載の化合物。
  20. ([1-シクロプロピル-2-[1-(3-メルカプト-プロピオニルアミノ)-プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル、
    ([1-(4-クロロ-ベンジル)-2-[1-(3-メルカプト-プロピオニルアミノ)-2-フェニル-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル、
    N-[1-[1-ベンジル-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-3-メチルスルファニル-プロピル]-スクシンアミド酸、
    N-[1-[1-ブチル-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル]-スクシンアミド酸、
    N-[1-[1-フラン-2-イルメチル-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル]-スクシンアミド酸、
    N-[1-[1-(4-クロロ-ベンジル)-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル]-スクシンアミド酸、
    N-[1-[1-シクロプロピル-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-3-フェニル-プロピル]-スクシンアミド酸、
    N-[1-[1-シクロヘキシルメチル-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-3-フェニル-プロピル]-スクシンアミド酸、
    N-[1-[1-(2-クロロ-ベンジル)-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-3-フェニル-プロピル]-スクシンアミド酸、
    N-[1-[1-シクロプロピル-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-プロピル]-スクシンアミド酸、
    N-[1-[1-フラン-2-イルメチル-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-プロピル]-スクシンアミド酸、
    N-[1-[1-ベンジル-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-プロピル]-スクシンアミド酸、
    N-[1-[1-シクロプロピル-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-3-メチル-ブチル]-スクシンアミド酸、
    N-[1-[1-ブチル-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-3-メチル-ブチル]-スクシンアミド酸、
    N-[1-[1-ベンジル-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-3-メチル-ブチル]-スクシンアミド酸、
    N-[1-[1-シクロプロピル-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-3-メチルスルファニル-プロピル]-スクシンアミド酸、
    N-[1-[5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1-(2-チオフェン-2-イル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-2-ナフタレン-1-イル-エチル]-スクシンアミド酸、
    N-[1-[1-ブチル-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-2-ナフタレン-1-イル-エチル]-スクシンアミド酸、
    ([2-[5-アミノ-1-(3-メルカプト-プロピオニルアミノ)-フェニル]-1-シクロヘキシルメチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル、
    ([1-シクロプロピル-2-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1-(3-メルカプト-プロピオニルアミノ)-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル、
    ([1-シクロヘキシルメチル-2-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1-(3-メルカプト-プロピオニルアミノ)-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル、
    ([1-(2-ヒドロキシ-エチル)-2-[1-(3-メルカプト-プロピオニルアミノ)-2-フェニル-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル、
    N-[5-アミノ-1-[1-シクロプロピル-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル]-スクシンアミド酸、
    N-[5-アミノ-1-[1-シクロヘキシルメチル-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル]-スクシンアミド酸、
    N-[1-[1-シクロプロピル-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-2-(4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-スクシンアミド酸、
    N-[1-[1-シクロヘキシルメチル-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-2-(4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-スクシンアミド酸、
    N-[1-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル]-スクシンアミド酸、
    N-[1-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-3-メチルブチル]-スクシンアミド酸、
    ([1-シクロプロピル-2-[1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル、
    N-[1-[1-ベンジル-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-2-ナフタレン-1-イル-エチル]-スクシンアミド酸、
    ([1-フラン-2-イルメチル-2-[1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル、
    ([1-ベンジル-2-[1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル、
    ([1-シクロプロピル-2-[1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-3-メチル-ブチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル、
    ([1-ブチル-2-[1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-3-メチル-ブチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル、
    ([1-ベンジル-2-[1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-3-メチル-ブチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル、
    ([1-シクロプロピル-2-[1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-3-メチルスルファニル-プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル、
    ([1-シクロヘキシルメチル-2-[1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-3-メチルスルファニル-プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル、
    ([1-ベンジル-2-[1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-3-メチルスルファニル-プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル、
    ([1-フラン-2-イルメチル-2-[1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-2-フェニル-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル、
    ([1-(4-クロロ-ベンジル)-2-[1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-2-フェニル-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル、
    ([1-シクロプロピル-2-[1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-3-フェニル-プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル、
    ([1-シクロヘキシルメチル-2-[1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-3-フェニル-プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル、
    ([1-(2-クロロ-ベンジル)-2-[1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-2-フェニル-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル、
    [[2-[1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-2-ナフタレン-1-イル-エチル]-1-(2-チオフェン-2-イル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ]-酢酸 メチルエステル、
    ([1-ブチル-2-[1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-2-ナフタレン-1-イル-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル、
    ([1-ベンジル-2-[1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-2-ナフタレン-1-イル-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル、
    ([1-ブチル-2-[1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-2-フェニル-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル、
    ([2-[5-アミノ-1-(3-メルカプト-プロピオニルアミノ)-フェニル]-1-シクロプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル、
    ([2-[5-アミノ-1-(3-メルカプト-プロピオニルアミノ)-フェニル]-1-ベンジル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル、
    ([1-(2-アミノ-エチル)-2-[1-(3-メルカプト-プロピオニルアミノ)-2-フェニル-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル、
    N-[5-アミノ-1-[1-ベンジル-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル]-スクシンアミド酸、
    N-[1-[1-(2-アミノ-エチル)-5-(メトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル]-スクシンアミド酸、
    ([2-[5-アミノ-1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-フェニル]-1-シクロプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル、
    ([2-[5-アミノ-1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-フェニル]-1-シクロヘキシルメチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル、
    ([2-[5-アミノ-1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-フェニル]-1-ベンジル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル、
    ([1-(2-アミノ-エチル)-2-[1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-2-フェニル-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル、
    ([1-シクロプロピル-2-[1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル、
    ([1-シクロヘキシルメチル-2-[1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ)-酢酸 メチルエステル、
    [[2-[1-(3-ヒドロキシカルバモイル-プロピオニルアミノ)-2-フェニル-エチル]-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-アミノ]-酢酸 メチルエステル、
    およびそれらのステレオアイソマーからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
  21. PDFアッセイにおいて、500μM未満、好ましくは100μM未満、より好ましくは50μM未満、さらに好ましくは1μM未満、特に500 nM未満、とりわけ300 nMまたはより低いIC50値を示す請求項１〜２０のいずれか一つに記載の化合物。
  22. 医薬における使用のための請求項１〜２１のいずれか一つに記載の化合物。
  23. プロテアーゼ阻害剤としての使用のための請求項１〜２２のいずれか一つに記載の化合物。
  24. ペプチドデホルミラーゼ阻害剤としての使用のための請求項２３に記載の化合物。
  25. スタフィロコッカス、エンテロコッカス、ストレプトコッカス、ヘモフィラス、モラクセラ、エシェリキア、マイコバクテリウム、マイコプラズマ、シュードモナス、クラミジア、リケッチア、クレブシエラ、シゲラ、サルモネラ、ボルデテラ、クロストリジウム、ヘリコバクター、カンピロバクター、レジオネラおよびナイセリアの属のいずれかに属する微生物により完全にまたは部分的に引き起こされる細菌感染の治療、予防および／または診断における使用のための請求項１〜２４のいずれか一つに記載の化合物。
  26. 有効成分として、請求項１〜２５のいずれか一つに記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される担体または希釈剤と一緒に含む医薬組成物。
  27. 抗菌活性を有する第二の活性物質を含む請求項２６に記載の医薬組成物。
  28. 組成物が、有効成分またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルを、例えば約10μg〜約500 mg、約0.05〜約100 mgまたは約0.1〜約50 mgのような約1μg〜約1000 mg含む単位投与形態にある請求項２６または２７に記載の医薬組成物。
  29. 組成物が、有効成分として請求項１〜２５のいずれか一つに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される担体または希釈剤と一緒に含む、感染の治療用の請求項２６〜２８のいずれか一つに記載の医薬組成物。
  30. スタフィロコッカス、エンテロコッカス、ストレプトコッカス、ヘモフィラス、モラクセラ、エシェリキア、マイコバクテリア、マイコプラズマ、シュードモナス、クラミジア、リケッチア、クレブシエラ、シゲラ、サルモネラ、ボルデテラ、クロストリジウム、ヘリコバクター、カンピロバクター、レジオネラ及びナイセリアの属のいずれかに属する微生物により完全にまたは部分的に引き起こされる細菌感染の治療用の請求項２９に記載の医薬組成物。
  31. 経口、経鼻、経皮、肺または非経口的投与用の請求項２６〜３０のいずれか一つに記載の医薬組成物。
  32. 方法が、治療を必要とする患者への投与を含む
    請求項１〜２５のいずれか一つに記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、または請求項２６〜３１のいずれか一つに記載の組成物の有効量を投与することを含む、病気の治療方法。
  33. 請求項１〜２５のいずれか一つに記載の化合物またはそれらの塩もしくはエステルの有効量が、１日当たり、例えば約10μg〜約500 mg、約0.05〜約100 mgまたは約0.1〜約50 mgのような約1μg〜約1000 mgの範囲内である請求項３２に記載の方法。
  34. 医薬の製造のための請求項１〜２５のいずれか一つに規定の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
  35. 細菌感染の治療用医薬の製造のための請求項１〜２５のいずれか一つに規定の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
  36. スタフィロコッカス、エンテロコッカス、ストレプトコッカス、ヘモフィラス、モラクセラ、エシェリキア、マイコバクテリア、マイコプラズマ、シュードモナス、クラミジア、リケッチア、クレブシエラ、シゲラ、サルモネラ、ボルデテラ、クロストリジウム、ヘリコバクター、カンピロバクター、レジオネラ及びナイセリアの属のいずれかに属する微生物により完全にまたは部分的に引き起こされる感染の治療用医薬の製造のための請求項１〜２５のいずれか一つに規定の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
  37. スタフィロコッカス・アウレウス、スタフィロコッカス・エピデルミディス、エンテロコッカス・フェシウム、エンテロコッカス・フェカリス、ストレプトコッカス・ニューモニエ、ヘモフィラス・インフルエンザ、モラクセラ・カタラリス、エシェリキア・コリ、マイコバクテリウム・ツベルクローシス、マイコバクテリウム・ラナエ、マイコプラズマ・ニューモニエ、シュードモナス・エルギノサ、クラミジア、リケッチア、クレブシエラ・ニューモニエ、シゲラ・フレキシネル、サルモネラ・チフィムリウム、ボルデテラ・ペルツッシス、クロストリジア・パーフリンジェンス、ヘリコバクター・ピロリ、カンピロバクター・ジェジュニ、レジオネラ・ニューモフィラおよびナイセリア・ゴノレエからなる群に属する微生物により完全にまたは部分的に引き起こされる感染の治療用医薬の製造のための請求項１〜２５のいずれか一つに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
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