RS63138B1 - Derivati polimiksina i njihova upotreba u kombinovanoj terapiji zajedno sa različitim antibioticima - Google Patents

Derivati polimiksina i njihova upotreba u kombinovanoj terapiji zajedno sa različitim antibioticima

Info

Publication number
RS63138B1
RS63138B1 RS20220387A RSP20220387A RS63138B1 RS 63138 B1 RS63138 B1 RS 63138B1 RS 20220387 A RS20220387 A RS 20220387A RS P20220387 A RSP20220387 A RS P20220387A RS 63138 B1 RS63138 B1 RS 63138B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
ring
nitrogen
heterocycle
substituted
Prior art date
Application number
RS20220387A
Other languages
English (en)
Inventor
Pamela Brown
Michael Dawson
Mona Simonovic
Steven Boakes
Esther Duperchy
Steven James Stanway
Antoinette Wilson
Stephen Frederick Moss
Original Assignee
Spero Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB201404301A external-priority patent/GB201404301D0/en
Priority claimed from GB201421019A external-priority patent/GB201421019D0/en
Application filed by Spero Therapeutics Inc filed Critical Spero Therapeutics Inc
Publication of RS63138B1 publication Critical patent/RS63138B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
    • C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
    • C07K7/60—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation occurring through the 4-amino group of 2,4-diamino-butanoic acid
    • C07K7/62—Polymyxins; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Opis
Polje pronalaska
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na nova jedinjenja, kombinacije jedinjenja, farmaceutske kompozicije koje uključuju jedinjenja i na upotrebu jedinjenja, farmaceutskih kompozicija i kombinacija za, na primer, tretman mikrobnih infekcija, posebno onih izazvanih Gramnegativnim bakterijama.
Osnova pronalaska
[0002] Kod osetljivih pojedinaca, neke Gram-negativne bakterije kao što su Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa i Acinetobacter baumannii, mogu da izazovu ozbiljne infekcije, kao što su pneumonija, infekcija urinarnog trakta, infekcija kože i kožne strukture kao što su infekcija rana, infekcije ušiju, infekcije očiju, intra-abdominalne infekcije, prekomerno razmnožavanje bakterija u gastrointestinalnom traktu i bakteremija/sepsa. Tretman ozbiljnih bakterijskih infekcija u kliničkoj praksi može da bude komplikovan zbog rezistencije na antibiotik. Poslednjih godina je uočen rast infekcija Gramnegativnim bakterijama koje su rezistentne na mnogo tipova antimikrobnih lekova, uključujući antibiotike širokog spektra kao što su aminoglikozidi, cefalosporini i čak karbapenemi. Zbog toga postoji potreba za razvijanjem novih antimikrobnih lekova koji su efikasni protiv Gram-negativnih bakterija, posebno protiv multirezistentnih Gram-negativnih bakterija.
[0003] Polimiksini su klasa antibiotika koje produkuje Gram-pozitivna bakterija Bacillus polymyxa. Kasnih 1940., prvi identifikovani polimiksini, posebno polimiksin B i polimiksin E (kolistin, obično u obliku svog proleka kolistin metan sulfonata) su korišćeni u tretmanu Gram-negativnih infekcija. Međutim, ovi antibiotici ispoljavaju neželjena dejstva kao što su neurotoksičnost i nefrotoksičnost. I pored toga, polimiksini sada imaju važnu ulogu u terapiji MDR Gram-negativnih infekcija zbog nedostatka održivih alternativa. Međutim, njihova upotreba u terapiji je ograničena na tretman u krajnjoj instanci.
[0004] WO 2008/017734 pokušava da prevaziđe ovaj problem toksičnosti obezbeđivanjem derivata polimiksina koji imaju najmanje dva ali ne više od tri pozitivna naelektrisanja. Za ova jedinjenja je rečeno da su efikasna antibakterijska sredstva sa smanjenom bubrežnom toksičnošću. U otkriću je pretpostavljeno da smanjen broj pozitivnog naelektrisanja smanjuje afinitet jedinjenja za izolovano tkivo bubrega pacova, što za uzvrat može da dovede do smanjenja nefrotoksičnosti.
[0005] Takođe je otkriveno da neki des-masni acil polimiksin derivati imaju smanjenu akutnu toksičnost kod miševa, uz zadržavanje dobrog delovanja protiv pseudomonada (Katsuma i saradnici. Chem. Pharm. Bull.2009; 57, 332-336; Sato i saradnici. Chem. Pharm. Bull.2011; 59, 597-602). Jedinjenja imaju značajno manje delovanje nego polimiksin B na E. coli i K. pneumoniae.
[0006] WO 2010/075416 obezbeđuje urea vezane aril polimiksin dekapeptide uključujući CB182,804, za koje je zabeleženo da imaju slično delovanje ali smanjenu bubrežnu toksičnost u poređenju sa polimiksinom B. Fenil ciklopropan polimiksin derivativi su takođe opisani u US 8,415,307. Za ova jedinjenja je pokazano da imaju slično ili smanjeno delovanje u poređenju sa polimiksinom B.
[0007] WO 2012/168820 obezbeđuje druge serije derivata polimiksina za koje je prijavljeno da imaju smanjenu toksičnost a ponekad pojačano delovanje u poređenju sa polimiksinom B, u kojima je diaminobutiratna grupa na položaju 3 u tripeptidu bočnog lanca zamenjena sa diaminopropionat ostatkom.
[0008] Ostaje potreba za manje toksičnim derivatima polimiksina koji pružaju teapeutske preparate sa konzistentno potentnim delovanjem na ciljane patogene i prihvatljive toksičnosti.
[0009] Naši pronalazači su prethodno u WO 2013/072695, TW 101142961 i GCC 2012/22819, sadržaji svakog od ovih su u potpunosti u celosti inkorporirani u reference, opisali jedinjenja polimiksina za upotrebu u tretmanu mikrobioloških infekcija.
[0010] Iznenađujuće, naši pronalazači su otkrili neke derivate polimiksina koji imaju smanjenu toksičnost u poređenju sa polimiksinom ili kolistinom a koji su posebno efikasni protiv Gram-negativnih bakterija.
Kratak sadržaj pronalaska
[0011] U opštem aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje polimiksin jedinjenje formule (III), kako je ovde opisano i njegovu upotrebu u postupku lečenja ili profilakse. Jedinjenja formule (III) mogu da se koriste za lečenje mikrobne infekcije, kao što je infekcija Gram-negativnim bakterijama.
[0012] U prvom aspektu pronalaska, obezbeđeno je polimiksin jedinjenje formule (III) i njegove farmaceutski prihvatljive soli, njegovi zaštićeni oblici, solvati i hidrati, kao što su njegove farmceutski prihvatljive soli i hidrati.
[0013] U drugom aspektu pronalaska, obzbeđena je farmaceutska kompozicija koja uključuje polimiksin jedinjenje formule (III) zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.
[0014] U trećem aspektu pronalaska, obezbeđeno je polimiksin jedinjenje formule (III) ili farmceutska kompozicija koja uključuje polimiksin jedinjenje formule (III) za upotrebu u postupku tretmana ili profilaksi.
[0015] U četvrtom aspektu pronalaska, obezbeđeno je polimiksin jedinjenje formule (III) ili farmaceutska kompozicija koja uključuje polimiksin jedinjenje formule (III) za upotrebu u postupku lečenja bakterijske infekcije.
[0016] U alternativnom aspektu, jedinjenja formule (III) ili farmaceutske kompozicije koje uključuju polimiksin jedinjenje formule (III) su pogodna za upotrebu u tretmanu gljivičnih infekcija.
[0017] U narednom aspektu pronalaska, obezbeđeno je polimiksin jedinjenje formule (III) za upotrebu u postupku tretmana ili profilaksi, u kombinaciji sa aktivnim sredstvom, tako što aktivno sredstvo deluje protiv Gram-negativnih bakterija.
[0018] Drugi aspekti pronalaska su ovde detaljno diskutovani.
Detaljan opis pronalaska
[0019] Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (III) i njihovu upotrebu u medicinskom tretmanu.
[0020] U širem smislu, jedinjenja formule (III) su polimiksin jedinjenja koja imaju N terminalnu grupu koja sadrži amino funkcionalnu grupu. Pored toga, ili kao alternativa tome, N terminalna grupa ima heterocikličnu (ili heterociklilen) grupu koja sadrži azot i/ili heteroalkilen grupu koja sadrži azot. Prisustvo bazne amino grupe na terminalnoj grupi je povezano sa određenim prednostima, kao što je detaljno objašnjeno u nastavku.
[0021] Jedinjenja formula (III) imaju odgovarajuću antibakterijsku aktivnost dok istovremeno ispoljavaju manju toksičnost, posebno nefrotoksičnost. Jedinjenja mogu da imaju uporedivu ili poboljšanu biološku aktivnost u poređenju sa polimiksinom B i kolistinom protiv jednog ili više od E. coli, P. aeruginosa, K. pneumonia, ili A. baumannii bakterijskog soja. Ova jedinjenja su korisna alternativa jedinjenjima polimiksin tipa prethodno opisanim u tehnici.
[0022] Za neka od polimiksin jedinjenja derivata polimiksina u tehnici je poznato ili se sumnja da imaju loš profil toksičnosti. Na primer, upotreba jedinjenja koja imaju masni acil lanac na N terminalu, kao što su polimiksin B i kolistin, je povezana sa nefrotoksičnošću.
[0023] Vaara i saradnici. (Antimicrob. Agents Chemother. 2008, 52, 3229) su pokazali da farmakološke i toksične osobine polimiksin jedinjenja mogu da se izmene promenom na polipeptidnoj sekvenci polimiksina. Preciznije, Vaara i saradnici, su izradili polimiksin jedinjenje koje ima samo tri pozitivna naelektrisanja, dok polimiksin B nonapeptid ima pet pozitivnih naelektrisanja.
[0024] Nasuprot tome, naši pronalazači su pokazali da promene na N terminalu polimiksin jedinjenja mogu da smanje nefrotoksičnost. Kako je ovde opisano, N terminal ima supstituent koji sadrži amino grupu (koja može da bude u obliku heterociklusa koji sadrži azot).
[0025] Osim toga, jedinjenja formule (III) su sposobna da povećaju antimikrobnu aktivnost drugog antimikrobnog sredstva, kao što je rifampicin. Ovakve kombinacije imaju uporedivu ili poboljšanu biološku aktivnost u poređenju sa kombinacijom drugog sredstva sa polimiksinom B ili kolistinom, na primer protiv jednog ili više od E. coli, P. aeruginosa, K. pneumonia, ili A. baumannii sojeva. Na primer, jedinjenja formule (III) mogu da imaju uporedivu biološku aktivnost u poređenju sa polimiksinom B ili kolistinom protiv jednog ili više od E. coli, P. aeruginosa, K. pneumonia, ili A. baumannii sojeva. Međutim, kada se ova jedinjenja koriste u kombinaciji sa drugim aktivnim sredstvom, kombinacija ima neočekivano superiornu aktivnost u poređenju sa kombinacijom polimiksina B ili kolistina sa istim aktivnim sredstvom. Kako je prethodno navedeno, jedinjenja formule (III) mogu takođe da poseduju inherentnu antimikrobnu aktivnost.
[0026] Osim toga, naši pronalazači su našli da svako jedinjenje formule (III) deluje protiv valikog broja bakterija i da je svako jedinjenje sposobno da pojača aktivnost drugog aktivnog sredstva, na primer protiv E. coli, P. aeruginosa, K. pneumonia, ili A. baumannii sojeva. Nasuprot tome, jedinjenja prethodno opisana u tehnici imaju promenljiv profil biološke aktivnosti i teško je predvideti do koje mere će određeno polimiksin jedinjenje da pojača aktivnost drugog sredstva.
[0027] Jedinjenja formula (III) imaju odličnu mikrobiološku aktivnost dok istovremeno ispoljavaju manju toksičnost u poređenju sa polimiksinom B ili kolistinom, na primer kako je izmereno protiv HK-2 ćelija. U nekim slučajevima, jedinjenja deluju čak i protiv mikrobioloških sojeva koji su rezistentni ili imaju smanjenu osetljivost na polimiksih B i kolistin. Aktivnost je povezana sa prisustvom amino funkcionalne grupe na specifičnom mestu unutar N terminalne grupe. Takođe su otkrivena i druga poboljšanja aktivnosti kada su neki supstituenti prisutni u N terminalnoj grupi, a asimetrični centri u terminalnoj grupi imaju specifičnu stereohemiju.
Polimiksin jedinjenja formule (III)
[0028] Jedinjenja formule (III) su N-terminali derivati polimiksin serija jedinjenja. Jezgro jedinjenja formule (III) je nonapeptidna verzija polimiksin jedinjenja, kao što je deacilovani polimiksin B nonapeptid (PMBN, polimiksin 2-10).
[0029] Naši istraživači su pronašli da je grupa vezana za N terminalni deo polimiksin nonapeptida važna odrednica biološke aktivnosti i toksičnosti jedinjenja. Pronalazači su identifikovali neke supstituenate N terminalne grupe koji pokazuju pojačanu aktivnost i/ili ispoljavaju manju toksičnost u poređenju sa polimiksinom B ili kolistinom.
[0030] U polimiksinima, ostatak amino kiseline na položaju 1 je ostatak diamino buterne kiseline (Dab) koji je acilovan na svom N-terminalu sa masnim acil lancem. U jedinjenjima iz pronalaska, N-terminalna grupa polimiksina koja uključuje Dab i masni acil lanac je zamenjena sa radikalom koji sadrži amin koji je vezan za naredni supstituent ali nije vezan preko amidne veze.
[0031] Prethodno je smatrano da prisustvo Dab ostatka amino kiseline na položaju 1 polimiksina B nije važno za aktivnost i da ova amino kiselina može da bude odstranjena. Na taj način, polimiksin nonapeptidi su poznati u tehnici za upotrebu u tretmanu mikroorganizama.
[0032] U pripremnom radu, naši pronalazači su posmatrali aktivnost tri analoga polimiksina B protiv velikog broja mikroorganizama. Kao i drugi istraživači, pronalazači su našli da odstranjivanje Dab ostatka na položaju 1 u polimiksinu B ima mali efekat na aktivnost jedinjenja (poređenje jedinjenja CC4 i CC6 u niže datoj Tabeli A). Međutim, kada su pronalazači sagledali druge analoge u kojima je Dab ostatak zamenjen sa Gly, uočeno je značajno pogoršanje u biološkoj aktivnosti (poređenje CC5 i CC4). Pronalazači veruju da je prisustvo amino funkcionalne grupe na terminalu polimiksin jedinjenja važno za održavanje aktivnosti. Prema tome, jedinjenja iz pronalaska uključuju amino funkcionalnu grupu na N terminalu polimiksin jedinjenja. Struktura polimiksin B nonapeptida je niže pokazana, pri čemu je -R modifikacija N terminalne grupe.
Tabela A
gde je bočni lanac -R vezan za N terminal polimiksin B nonapeptida (PMBN) i rezultati su MIC vrednosti u µg/mL.
[0033] Pronalazači veruju da je, za optimalnu aktivnost, amino supstituent potreban za oponašanje Dab bočnog lanca u strukturi prirodno nastalog polimiksina. Zbog toga su pronalazači obezbedili jedinjenja formule (III) u kojima se amino grupa -NR<16>R<17>ili -N(R<16>)-nalazi na atomu ugljenika koji je β ili γ za grupu -X- na N-terminalu polimiksin nonapeptida. Grupa -X- može da se tretira kao ekvivalent karbonilnom delu -C(O)- ostatka amino kiseline na položaju 1. Pronalazači su našli da jedinjenja u kojima se amino grupa nalazi sama na atomu ugljenika koji je α u odnosu na -X- grupu, imaju inferiornu biološku aktivnost (poređenje CC7 sa primerima jedinjenja D4 i D6 u Tabeli B).
Tabela B
gde je bočni lanac -R vezan za N terminal polimiksin B nonapeptida (PMBN) i rezultati su MIC vrednosti u µg/mL.
[0034] Jedinjenja u kojima je dat amin supstituent na atomu ugljenika koji je β ili γ za grupu -X- na N- terminalu PMBN su opisana u WO 2013/072695. Međutim, ova jedinjenja, ukoliko su supstituisana, imaju supstituent na ugljeniku vezanom za amin. Pronalazači su našli da je važno da je obezbeđen naredni supstituent a osim toga da ovaj supstituent nije na ugljeniku vezanom za amin (poređenje B5 i B6 u odnosu na primerna jedinjenja D9 i D37 u Tabeli C, gde su B5 i B6 Primeri 6 i 29, tim redom, u WO 2013/072695). U skladu sa tim, u jedinjenjima formule (III) amino grupa -NR<16>R<17>ili -N(R<16>)- je vezana za metilen ugljeničnu grupu (-CH2-).
Tabela C
gde je bočni lanac -R vezan za N terminal polimiksin B nonapeptida (PMBN) i rezultati su MIC vrednosti u µg/mL.
[0035] U nekim slučajevima, stereohemija je važna odrednica aktivnosti, na primer kada je uključen drugi supstituent na atomu ugljenika koji je α u odnosu na -X- grupu. U ovim slučajevima, poželjno je da je stereohemija na ovom položaju ista kao u L-Dab ostatku u polimiksinu B (poređenje jedinjenja D29 izrađenog od optički aktivne karboksilne kiseline sa diastereomerima D24 i D25 u Tabeli D, gde je B7 Primer 12 u WO 2013/072695). Rezultti iz tabele D takođe pokazuju važnost supstituent grupe: poređenje B7 sa D29, na primer.
Tabela D
n l
gde je bočni lanac -R vezan za N terminal polimiksin B nonapeptida (PMBN) i rezultati su MIC vrednosti u µg/mL. Apsolutna stereohemija je opisana sa punim ili isprekidanim klinovima.
[0036] Obezbeđujući da amino grupa ostaje β- ili γ- za grupu -X-, amino grupa može da bude deo heterociklusa koji sadrži azot. WO 2013/072695 opisuje jedinjenja koja imaju heterociklus koji sadrži azot na N terminalu nonapeptida. Međutim, ova jedinjenja nisu supstituisana. Pronalazači su našli da dodavanje supstituenta poboljšava aktivnost. Prema tome, jedinjenja iz pronalaska, u kojima je amin -N(R<16>)- deo strukture prstena, imaju supstituent na prstenu (poređenje B8 sa primernim jedinjenjima D2 i D39 u Tabeli E, gde je B8 Primer 13 iz WO 2013/072695).
Tabela E
1
n l
gde je bočni lanac -R vezan za N terminal polimiksin B nonapeptida (PMBN) i rezultati su MIC vrednosti u µg/mL. Relativna stereohemija je opisana punim ili isprekidanim linijama. Apsolutna stereohemija je opisana punim ili isprekidanim klinovima.
[0037] Jedinjenja formula (III) su okarakterisana preko polimiksin dekapeptida zato što jedinjenja formule (III) ne poseduju amidnu funkcionalnu grupu polimiksina koja je formirana od amino grupe na α ugljeniku L-Dab grupe na položaju 1 i masnog acil lanca. U jedinjenjima iz ovog pronalaska, gde se amino grupa nalazi na α ugljeniku, ona nije deo amidne grupe.
[0038] Poznato je da derivati polimiksin dekapeptida koji imaju kratak acil lanac (na primer butanoil) vezan za L-Dab ostatak na položaju 1 preko amidne veze imaju slabu antibakterijsku aktivnost. Na primer, zabeleženo je da pentanoil i butanoil derivati imaju 10 do 20 puta manju aktivnost nego polimiksin B (videti de Visser i saradnici. J. Pept. Res.2003, 61, 298).
Jedinjenje D9 (videti Tabelu C) ima kratak izobutil ostatak vezan za ostatak aminobutirne kiseline. To je analogno ankanoil derivatima koje je opisao de Visser, ali to ne uključuje amidnu grupu tih derivata. Jedinjenje D9 ima sličnu biološku aktivnost kao i prirodni polimiksin, a 12 puta je manje toksičan nego polimiksin B (mereno u odnosu na IC50vrednosti u HK-2 analizi).
[0039] Naredni primer može se videti upoređivanjem primernog jedinjenja D36 sa referentnim jedinjenjem CC8 (videti Tabelu F). Kada se amino grupa nalazi na α ugljeniku, ne treba da bude deo amidne grupe.
Tabela F
gde je bočni lanac -R vezan za N terminal polimiksin B nonapeptida (PMBN) i rezultati su MIC vrednosti u µg/mL. Apsolutna stereohemija je opisana punim ili isprekidanim klinovima.
[0040] Kako je prethodno navedeno, prisustvo same amino grupe na α ugljeniku nije dovoljno da obezbedi dobru aktivnost. Potrebna je amino grupa na β ili γ ugljeniku. Kada se amino grupa, kao što su -NR<16>R<17>ili -N(R<16>)- nalazi na β ili γ ugljeniku, dodatna supstituisana amino grupa može da se nalazi na α ugljeniku (i ova amino grupa ne formira deo amidne veze). Ovakva jedinjenja imaju dobru aktivnost. Ovo se vidi u jedinjenju D51, čija je aktivnost uporediva sa polimiksinom B (Tabela G).
Tabela G
gde je bočni lanac -R vezan za N terminal polimiksin B nonapeptida (PMBN) i rezultati su MIC vrednosti u µg/mL.
[0041] Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (III) i upotrebu ovog jedinjenja u postupku tretmana. Jedinjenje formule (III) je predstavljeno na sledeći način:
gde:
-X- predstavlja -C(O)-, -NHC(O)-, -OC(O)-, -CH2- ili -SO2- grupu;
-R<1>zajedno sa karbonil grupom i azotom alfa u odnosu na ugljenik za koji je vezan, je fenilalanin, leucin ili valin ostatak;
-R<2>zajedno sa karbonil grupom i azotom alfa u odnosu na ugljenik za koji je vezan, je leucin, izo-leucin, fenilalanin, treonin, valin ili nor-valin ostatak;
-R<3>zajedno sa karbonil grupom i azotom alfa u odnosu na ugljenik za koji je vezan, je treonin ili leucin ostatak;
-R<4>je C1-6alkil grupa supstituisana sa jednom hidroksilnom grupom ili jednom amino grupom;
- R<15>je grupa koja sadrži amino grupu:
1
gde:
-R<A>je vodonik ili -L<A>-R<AA>;
-Q- je kovalentna veza ili -CH(R<B>)-;
-R<B>je vodonik ili -L<B>-R<BB>;
ili kada je -Q- = -CH(R<B>)-, -R<A>i -R<B>zajedno formiraju 5- do 10-člani monociklični ili biciklični karbociklus, ili
-R<A>i -R<B>zajedno formiraju 5- do 10-člani monociklični ili biciklični heterociklus;
i kada je -Q- kovalentna veza, -R<A>je -L<A>-R<AA>, a kada je -Q- = -CH(R<B>)-, jedan ili oba od -R<A>i -R<B>nisu vodonik;
-R<16>je nezavisno vodonik ili C1-4alkil grupa;
-R<17>je nezavisno vodonik ili C1-4alkil grupa;
ili -NR<16>R<17>je gvanidin grupa;
ili -R<17>i -R<A>zajedno formiraju 5- do 10-člani monociklični ili biciklični heterociklus koji sadrži azot;
ili, kada je -Q- = -CH(R<B>)-, -R<17>i -R<B>zajedno formiraju 5- do 10-člani monociklični ili biciklični heterociklus koji sadrži azot;
i kada -R<17>i -R<A>zajedno formiraju monociklični heterociklus koji sadrži azot, svaki atom ugljenika prstena u -R<17>i -R<A>je opciono mono- ili di-supstituisan sa -R<C>, a monociklični heterociklus je supstituisan sa najmanje jednom grupom izabranom od -R<C>, -R<N>, -R<NA>i -L<B>-R<BB>, kada je prisutan,
i kada -R<17>i -R<B>zajedno formiraju monociklični heterociklus koji sadrži azot, svaki atom ugljenika prstena u -R<17>i -R<B>je opciono mono- ili di-supstituisan sa -R<C>, a monociklični heterociklus je supstituisan sa najmanje jednom grupom izabranom od -R<C>i -R<N>, kada je prisutan, ili je monociklični heterociklus opciono supstituisan kada je -R<A>= -L<A>-R<AA>, a monociklični heterociklus koji sadrži azot koji opciono sadrži još jedan azot, kiseonik ili sumpor kao atom prstena, a kada je dodatni atom azota prisutan u prstenu opciono je supstituisan sa -R<N>, izuzev kada je dodatni atom azota u prstenu vezan za ugljenik koji je α u odnosu na -X- grupu, gde je atom azota u prstenu opciono supstituisan sa -R<NA>;
kada -R<17>i -R<A>ili -R<17>i -R<B>zajedno formiraju biciklični heterociklus koji sadrži azot, svaki atom ugljenika prstena u -R<17>i -R<A>ili -R<17>i -R<B>je opciono mono- ili di-supstituisan sa -R<D>;
a biciklični heterociklus koji sadrži atom azota u prstenu opciono sadrži jedan, dva ili tri dodatna heteroatoma, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika i sumpora, a kada su prisutni dodatni atomi azota u prstenu, svaki dodatni atom azota u prstenu je opciono supstituisan sa -R<N>, izuzev kada je dodatni atom azota u prstenu vezan za ugljenik koji je α u odnosu na -X- grupu, gde je atom azota u prstenu opciono supstituisan sa -R<NA>;
gde -R<A>i -R<B>zajedno formiraju 5- do 10-člani monociklični karbociklus ili heterociklus, svaki atom ugljenika prstena u -R<A>i -R<B>je opciono mono- ili di-supstituisan sa -R<C>, a atom azota prstena, kada je prisutan u monocikličnom heterociklusu, je opciono supstituisan sa -R<N>, izuzev atoma azota prstena koji je vezan za ugljenik koji je α u odnosu na -X- grupu, taj atom azota u prstenu je opciono supstituisan sa -R<NA>;
kada -R<A>i -R<B>zajedno formiraju 5- do 10-člani biciklični karbociklus ili heterociklus, svaki atom ugljenika prstena u -R<A>i -R<B>je opciono mono- ili di-supstituisan sa -R<D>, a atom azota prstena, kada je prisutan u bicikličnom heterociklusu, je opciono supstituisan sa -R<N>, izuzev atoma azota prstena koji je vezan za ugljenik koji je α u odnosu na -X- grupu, taj atom azota u prstenu je opciono supstituisan sa -R<NA>;
i kada R<17>i -R<A>ili -R<17>i -R<B>zajedno formiraju 5- do 10-člani monociklični ili biciklični heterociklus koji sadrži azot, ili kada -R<A>i -R<B>zajedno formiraju 5- do 10-člani monociklični ili biciklični karbociklus, ili zajedno formiraju 5- do 10-člani monociklični ili biciklični heterociklus, atom ugljenika prstena u -R<17>i -R<A>, -R<17>i -R<B>, ili -R<A>i -R<B>je opciono alternativno supstituisan sa okso (=O) grupom;
svaki -R<C>je nezavisno -L<C>-R<CC>;
1
svaki -R<D>je nezavisno izabran od -R<C>, -NO2, halo, -OH i -NH2grupe;
svaki -R<N>je nezavisno -L<N>-R<NN>;
svaki -R<NA>je nezavisno -R<L>-R<NN>ili -R<NN>;
-R<AA>, -R<BB>i svaki -R<CC>i -R<NN>kada je prisutan, je nezavisno izabran od C1-12alkil, C3-10cikloalkil, C4-10heterociklil i C5-12aril grupe;
svaki -L<A>- je nezavisno kovalentna veza ili vezujuća grupa izabrana od -R<L>-<*>, -O-L<AA>-<*>, -N(R<11>)-L<AA>-<*>i -C(O)-L<AA>-<*>, gde zvezdica označava tačku vezivanja grupe -L<A>- za -R<AA>;
svaki -L<B>- i -L<C>- je nezavisno kovalentna veza ili vezujuća grupa izabrana od -R<L>-<*>, -O-L<AA>-<*>, -OC(O)-L<AA>-<*>,-N(R<11>)-L<AA>-<*>, -N(R<11>)C(O)-L<AA>-<*>, -C(O)-L<AA>-<*>, -C(O)O-L<AA>-<*>i -C(O)N(R<11>)- L<AA>-<*>i opciono dalje izabrana od -N(R<11>)S(O)-L<AA>-<*>, -N(R<11>)S(O)2-L<AA>-<*>, -S(O)N(R<11>)-L<AA>-<*>i -S(O)2N(R<11>)-L<AA>-<*>gde zvezdica označava tačku vezivanja grupe -L<B>- za -R<BB>ili grupe -L<C>- za -R<CC>;
svaki -L<N>- je nezavisno kovalentna veza ili grupa izabrana od -S(O)-L<AA>-<*>, -S(O)2-L<AA>-<*>, -C(O)-L<AA>-<*>i -C(O)N(R<11>)-L<AA>-<*>, gde zvezdica označava tačku vezivanja grupe -L<N>- za -R<NN>;
i svaki -L<AA>- je nezavisno kovalentna veza ili -R<L>-;
i svaki -R<L>- je nezavisno izabran od C1-12alkilen, C2-12heteroalkilen, C3-10cikloalkilen i C5-10heterociklilen grupe, a kada je -L<AA>- vezan za C1-12alkil grupu, -R<L>- nije C1-12alkilen grupa;
i svaka C1-12alkil, C3-10cikloalkil, C4-10heterociklil, C5-12aril, C1-12alkilen, C2-12heteroalkilen, C3-10cikloalkilen i C5-10heterociklilen grupa je opciono supstituisana, gde je -R<S>opcioni supstituent za ugljenik a -R<12>je opcioni supstituent za azot;
svaki -R<S>je nezavisno izabran od -OH, -OR<12>, -OC(O)R<12>, halo, -R<12>, -NHR<12>, -NR<12>R<13>, -NHC(O)R<12>, -N(R<12>)C(O)R<12>, -SH, -SR<12>, -C(O)R<12>, -C(O)OH, -C(O)OR<12>, -C(O)NH2, -C(O)NHR<12>i C(O)NR<12>R<13>grupe; izuzev što -R<12>nije supstituent za C1-12alkil grupu; ili kada je atom ugljenika di-supstituisan sa -R<S>, ove grupe mogu zajedno sa ugljenikom za koji
1
su vezane da formiraju C3-6karbociklus ili C5-6heterociklus, gde su karbociklus i heterociklus opciono supstituisani sa jednom ili više -R<12>grupa;
svaki -R<12>je nezavisno C1-6alkil, C1-6haloalkil, fenil ili benzil grupa;
svaki -R<13>je nezavisno C1-6alkil, C1-6haloalkil, fenil ili benzil grupa;
ili -R<12>i -R<13>, kada su vezani za N, mogu zajedno da formiraju 5- ili 6-člani heterociklični prsten, koji je je opciono supstituisan sa C1-6alkil, C1-6haloalkil, fenil ili benzil grupom; svaki -R<11>je nezavisno vodonik ili C1-4alkil grupa; i
-R<8>je vodonik ili metil grupa,
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihovi zaštićeni oblici, solvati i hidrati, kao što su farmaceutski prihvatljive soli i njihovi hidrati.
[0042] U jednom ostvarenju, -X- je -C(O)-.
[0043] U jednom ostvarenju, atom ugljenika u R<15>koji je α u odnosu na -X- grupu je deo metin (-CH-) grupe, to jest -R<A>nije vodonik.
[0044] U jednom ostvarenju, atom ugljenika u R<15>koji je β u odnosu na -X- grupu je deo metin (-CH-) grupe to jest -R<B>nije vodonik.
[0045] U jednom ostvarenju, atom ugljenika u R<15>koji je β u odnosu na -X- grupu je deo metilen grupe. Prema tome, kada je prisutan -Q-, -R<B>je vodonik.
[0046] Kada je -Q- kovalentna veza, atom ugljenika u R<15>koji je β u odnosu na -X- grupu (ugljenik u -CH2NR<16>R<17>) je uvek deo metilen grupe.
[0047] U jednom ostvarenju, jedinjenje je u obliku soli, na primer jedinjenje je acetatna so.
[0048] U jednom ostvarenju, jedinjenje je zaštićeni oblik, na primer kada je to zaštićena amino i hidroksilna funkcionalna grupa.
Polimiksin B
[0049] Polimiksin B nonapeptid ima niže pokazanu strukturu:
1
gde su položaji 2, 4 i 10 naznačeni (pozivajući se na sistem označavanja korišćen za polimiksin B dekapeptid), a ostaci amino kiselina su u L-konfiguraciji, ukoliko nije drugačije navedeno.
[0050] Jedinjenja iz pronalaska su derivati polimiksin B nonapeptida, gde (i) N terminalna amino grupa, -NH2, je zamenjena sa -NH-A-X-R<5>ili -NH-X-R<15>grupom kako je ovde opisano i opciono (ii) ostaci amino kiselina na položajima 2, 3, 6, 7 i 10 su supstituisani sa ostacima drugih amino kiselina.
[0051] Radi lakšeg razumevanja, jedinjenja iz pronalaska su predstavljena formulom (III) gde su amino kiseline na položajima 2, 3, 6, 7 ili 10 određene prirodom grupa R<8>, R<4>, R<1>, R<2>i R<3>tim redom. Jedinjenja iz pronalaska, koja uključuju prethodno opisane varijante, su biološki aktivna.
[0052] Varijanta jedinjenja je jedinjenje u kome su jedna ili više, na primer, od 1 do 5, kao što su 1, 2, 3 ili 4 amino kiselina supstituisane sa drugom amino kiselinom. Amino kiselina može da bude na položaju izabranom od položaja 2, 3, 6, 7 ili 10 (pozivajući se na označavanje ostataka korišćeno u polimiksinu B). Supstitucija može da bude za drugu amino kiselinu ili za stereoizomer.
[0053] Niže su data različita ostvarenja koja su primenjena na jedinjenjima formule (III). Ostvarenja mogu da se kombinuju na bilo koji način.
-Q-
[0054] U jednom ostvarenju, -Q- je kovalentna veza.
[0055] U jednom ostvarenju, -Q- je -CH(R<B>)-. U ovom ostvarenju, -R<B>može da bude -L<A>-R<BB>grupa, ili -R<B>zajedno sa -R<17>može da formira 5- do 10-člani monociklični ili biciklični heterociklus koji sadrži azot, kako je niže mnogo detaljnije opisano.
[0056] Kada -R<17>i -R<A>zajedno formiraju heterociklus koji sadrži azot, grupa -Q- je preferirano kovalentna veza.
[0057] U jednom ostvarenju, -Q- je -CH(R<B>)- i formira deo heterociklusa koji sadrži azot. U ovom ostvarenju, -R<B>može da bude vodonik.
-R<16>i -R<17>
[0058] U jednom ostvarenju, -R<16>je vodonik.
1
[0059] U jednom ostvarenju, -R<16>je C1-4alkil grupa, kao što su metil, etil ili propil, na primer metil grupa.
[0060] U jednom ostvarenju, -R<17>je vodonik.
[0061] U jednom ostvarenju, -R<17>je C1-4alkil grupa, kao što su metil, etil ili propil, na primer metil grupa.
[0062] U jednom ostvarenju, -R<17>i -R<A>zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, formiraju heterociklus koji sadrži azot. U jednom ostvarenju, -R<17>i -R<B>zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, formiraju heterociklus koji sadrži azot. O tome se detaljnije govori u nastavku.
[0063] U jednom ostvarenju, -R<16>nije etil grupa kada je -R<17>vodonik, metil ili etil grupa.
[0064] U jednom ostvarenju, -R<16>nije metil grupa kada je -R<17>vodonik, metil ili etil grupa.
[0065] U jednom ostvarenju, -R<16>je vodonik i -R<17>je vodonik.
[0066] U jednom ostvarenju, -NR<16>R<17>nije gvanidin grupa.
Heterociklus koji sadrži azot
[0067] Grupe -R<17>i -R<A>mogu, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezane, da formiraju heterociklus koji sadrži azot. Slično tome, -R<17>i -R<B>mogu, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezane, da formiraju heterociklus koji sadrži azot. Azot u heterociklusu koji sadrži azot se odnosi na atom azota u -N(R<16>)-.
[0068] Heterociklus koji sadrži azot može da bude monociklični ili biciklični heterociklus koji sadrži azot. Biciklični heterociklus koji sadrži azot ima dva spojena prstena.
[0069] Heterociklus koji sadrži azot sadrži ukupno 5 do 10 atoma prstena. Kada je heterociklus koji sadrži azot monociklični, može da ima 5 do 7 atoma u prstenu, na primer 5 do 6, kao što je 6, atoma u prstenu. Kada je heterociklus koji sadrži azot biciklični, može da ima 8 do 10 atoma u prstenu, kao što je 9 do 10, kao što je 10, atoma u prstenu. Svaki prsten u bicikličnom heterociklusu može da ima 5 do 7 atoma u prstenu, na primer 5 ili 6, kao što je 6, atoma u prstenu.
[0070] Kada je heterociklus koji sadrži azot je biciklični, jedan prsten može da bude aromatičan ili delimično nezasićen. Prsten koji je formiran zajedno sa atomima ugljenika α i β za grupu -X-(prvi prsten) nije aromatičan. To je drugi prsten, koji je spojen sa prvim, koji može da bude aromatičan. Prvi prsten je zasićen, izuzev za atome ugljenika u prstenu koji su zajednički sa drugim prstenom (atomi mosta), koji mogu da budu deo sistema aromatičnog
1
prstena drugog prstena, na primer.
[0071] Kada je heterociklus koji sadrži azot monocikličan, svaki atom ugljenika prstena u -R<17>i -R<A>ili svaki atom ugljenika u prstenu u -R<17>i -R<B>je opciono mono- ili di-supstituisan sa -R<C>. Kada je heterociklus koji sadrži azot biciklični, svaki atom ugljenika u prstenu u -R<17>i -R<A>ili svaki atom ugljenika u prstenu u -R<17>i -R<B>je opciono mono- ili di- supstituisan sa -R<D>, po potrebi. Atom ugljenika u prstenu može da bude nesupstituisan ili monosupstituisan sa -R<D>ukoliko je taj atom ugljnika u prstenu deo aromatičnog sistema prstena, ili je deo nezasićene veze.
[0072] Grupa -R<D>uključuje grupu -R<C>. U jednom ostvarenju, kada je heterociklus koji sadrži azot bicikličan, svaki atom ugljenika prstena u drugom prstenu je opciono mono- ili disupstituisan sa -R<D>a svaki atom ugljenika prstena u prvom prstenu je opciono mono- ili disupstituisan sa -R<C>.
[0073] U jednom ostvarenju, heterociklus koji sadrži azot je monocikličan heterociklus koji sadrži azot.
[0074] U jednom ostvarenju, heterociklus koji sadrži azot je biciklični heterociklus koji sadrži azot.
[0075] U jednom ostvarenju, jedan atom ugljenika prstena u heterociklusu koji sadrži azot je mono- ili di-supstituisan, na primer mono-supstituisan, sa -R<C>ili supstituisan sa -L<B>-R<BB>, kada je prisutan, na primer mono-supstituisan sa -R<C>. U jednom ostvarenju, jedan atom ugljenika u prstenu u -R<17>i -R<A>ili -R<17>i -R<B>je mono- ili di-supstituisan, na primer mono-supstituisan, sa -R<C>, na primer -L<A>-R<CC>. U ovim ostvarenjima, preostali atomi ugljenika u heterociklusu koji sadrži azot su nesupstituisani. Ovo ostvarenje je poželjno kada je heterociklus koji sadrži azot monocikličan.
[0076] Kada je heterociklus koji sadrži azot bicikličan, svaki atom ugljenika prstena u heterociklusu koji sadrži azot može da bude nesupstituisan. Alternativno, kada je heterociklus koji sadrži azot bicikličan, jedan atom ugljenika prstena u heterociklusu koji sadrži azot može da bude mono- ili di-supstituisan, na primer mono-supstituisan, sa -R<C>ili -L<B>-R<BB>, na primer sa -R<C>. Na primer, kada je heterociklus koji sadrži azot bicikličan, jedan atom ugljenika prstena u -R<17>i -R<A>ili -R<17>i -R<B>je mono- ili di- supstituisan, na primer mono-supstituisan, sa -R<C>, na primer -L<A>-R<CC>. U ovim ostvarenjima, preostali atomi ugljenika u heterociklusu koji sadrži azot su nesupstituisani.
[0077] Heterociklus koji sadrži azot može da sadrži još hetero atoma u prstenu nezavisno izabranih od azota, kiseonika i sumpora. Kada je heterociklus koji sadrži azot monocikličan,
2
heterociklus opciono sadrži jedan dodatni azot, kiseonik ili sumpor kao atom u prstenu. Kada je heterociklus koji sadrži azot biciklični heterociklus koji sadrži azot, heterociklus opciono sadrži jedan, dva ili tri dodatna heteroatoma, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika i sumpora. U bicikličnom sistemu, dodatni heteroatomi mogu da budu u prvom ili drugom prstenu, na primer u prvom prstenu.
[0078] U jednom ostvarenju, kada postoji drugi heteroatom, taj heteroatom je azot.
[0079] U jednom ostvarenju, uveden je dodatni heteroatom, kao što je to jedan dodatni azot heteroatom.
[0080] U jednom ostvarenju, heterociklus koji sadrži azot ne sadrži dodatni heteroatom.
[0081] Kada su u prstenu prisutna dva heteroatoma, oni nisu razdvojeni nesupstituisanom metil grupom (-CH2-) ili mono-supstituisanom metilen grupom (na primer -CH(R<C>)-) i opciono nisu razdvojeni di-supstituisanom metilen grupom (na primer -C(R<C>)2-).
[0082] U vezi sa drugim atomom azota u prstenu, atom prstena može da bude u obliku -NH- grupe, a atom azota može da bude opciono supstituisan sa -R<N>ili -R<NA>, po potrebi. Drugi atom azota u prstenu može da bude nesupstituisan ukoliko je deo aromatičnog sistema prstena ili je deo nezasićene veze.
[0083] U vezi sa drugim atomom sumpora u prstenu, atom sumpora u prstenu može da bude kao -S-, -S(O)- ili -S(O)2-, na primer kao -S-.
[0084] Svaki dodatni atom azota u prstenu je opciono suupstituisan sa -R<N>grupom, po potrebi, izuzev ako je dodatni atom azota u prstenu vezan za ugljenik koji je α u odnosu na -X- grupu, taj atom azota u prstenu je opciono supstituisan sa -R<NA>. Ovo je niže šematski pokazano za dva primera R<15>-X- grupa koje uključuju monociklične heterocikluse koji sadrže dodatni atom azota u prstenu:
pri čemu sistem prstena na desnoj strani ima atom azota u prstenu koji je vezan za atom ugljenika koji je α u odnosu na -X- grupu. Ovakav atom azota je opciono supstituisan sa -R<NA>i pokazana je supstitucija sa -R<NA>. Sistem prstena na levoj strani ima atom azota u prstenu koji nije vezan za atom ugljenika koji je α u odnosu na -X- grupu (vezan je za ugljenik β za grupu -X-). Ovakav atom azota je opciono supstituisan sa -R<N>i pokazana je supstitucija sa -R<N>. U prethodno pokazanim primerima strukture prstena, pokazano je da su atomi ugljenika u prstenu nesupstituisani. Kako je ovde opisano, atomi ugljenika u prstenu koji su prisutni u -R<17>i -R<A>su opciono mono- ili di-supstituisani.
[0085] Napominjemo da definicije za -R<NA>ne obuhvataju grupe koje bi zajedno sa dodatnim atomom azota u prstenu formirale amidnu grupu.
[0086] Kada je prisutan drugi prsten a taj drugi prsten je aromatični prsten koji sadrži jedan ili više dodatnih atoma azota, atom azota u aromatičnom prstenu neće da bude supstituisan sa -R<N>, po potrebi.
[0087] Kada je dodatni atom azota u prstenu supstituisan sa -R<N>ili -R<NA>, po potrebi, svaki atom ugljenika u prstenu u heterociklusu koji sadrži azot može da bude nesupstituisan.
[0088] Kada -R<17>i -R<A>zajedno formiraju monociklični heterociklus koji sadrži azot, heterociklus je supstituisan sa najmanje jednom grupom izabranom od -R<C>i -R<N>, -R<NA>i -L<B>-R<BB>to jest najmanje jedna od ovih grupa mora da bude prisutna kao supstituent prstena na odgovarajućem položaju. Prema tome, u ovom ostvarenju, kada je heterociklus koji sadrži azot monocikličan i ne sadrži dodatni atom azota, najmanje jedan atom ugljenika u prstenu mora da bude supstituisan sa -R<C>ili -L<B>-R<BB>, kada je prisutan. Dalje, u ovom ostvarenju, kada je heterociklus koji sadrži azot monocikličan i sadrži dodatni atom azota i taj atom azota je nesupstituisan, najmanje jedan atom ugljenika u prstenu mora da bude supstituisan sa -R<C>ili -L<B>-R<BB>, kada je prisutan. Ukoliko je dodatni atom azota u monocikličnom heterociklusu koji sadrži azot supstituisan sa -R<N>ili -R<NA>grupom, atomi ugljenika u prstenu mogu da budu nesupstituisani ili opciono mono- ili di-supstituisani.
[0089] Kada -R<17>i -R<B>zajedno formiraju monociklični heterociklus koji sadrži azot, heterociklus je supstituisan sa najmanje jednom grupom izabranom od -R<C>i -R<N>, kada je prisutan. Alternativno heterociklus je opciono supstituisan ukoliko je -R<A>= -L<A>-R<AA>. U jednom ostvarenju, monociklični heterociklus koji sadrži azot je nesupstituisan kada je -R<A>= -L<A>-R<AA>grupa.
[0090] Ukoliko je -R<A>vodonik, monociklični heterociklus koji sadrži azot mora da bude supstituisan sa najmanje jednom grupom izabranom od -R<C>i -R<N>, kada je prisutan. Ovde, ukoliko je heterociklus koji sadrži azot monocikličan i ne sadrži dodatni atom azota, najmanje jedan atom ugljenika u prstenu mora da bude supstituisan sa -R<C>. Dalje, u ovom ostvarenju, kada je heterociklus koji sadrži azot monocikličan i sadrži dodatni atom azuota, a taj atom azota je nesupstituisan, najmanje jedan atom ugljenika u prstenu mora da bude supstituisan sa -R<C>.
[0091] Ukoliko je dodatni atom azota u monocikličnom heterociklusu koji sadrži azot supstituisan sa -R<N>grupom, atomi ugljenika u prstenu mogu da budu nesupstituisani ili opciono mono- ili di-supstituisani.
[0092] Kada je heterociklus koji sadrži azot bicikličan, svaki dodatni atom azota u prstenu može da bude nesupstituisan. Alternativno, kada je heterociklus sa azotom bicikličan, dodatni atom azota u prstenu može da bude supstituisan sa -R<N>grupom, izuzev kada je dodatni atom azota u prstenu vezan za ugljenik koji je α u odnosu na -X- grupu tada je dodatni atom azota u prstenu supstituisan sa -R<NA>grupom.
[0093] U jednom ostvarenju, monociklični heterociklus koji sadrži azot je monosupstituisan sa -R<C>. Prema tome, jedan atom ugljenika prestena u -R<17>i -R<A>ili -R<17>i -R<B>grupi je mono-supstituisan sa -R<C>.
[0094] U jednom ostvarenju, monociklični heterociklus koji sadrži azot i koji sadrži dodatni atom azota u prstenu je mono-supstituisan sa -R<C>, -R<N>ili -R<NA>grupom, na primer monosupstituisan sa -R<N>ili -R<NA>grupom ili mono- supstituisan sa -R<C>grupom. Prema tome, jedan atom prstena u -R<17>i -R<A>ili -R<17>i -R<B>grupi je mono-supstituisan.
[0095] Heterociklus koji sadrži azot može da bude izabran iz grupe koja se sastoji od pirolidina, piperidina, piperazina, 1,4-diazepina, indolina, 1,2,3,4-tetrahidrohinolina, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolina, 1,2,3,4-tetrahidrohinoksalina, 1,2,3,4,6,7,8,8a-oktahidropirolo[1,2-a]pirazina, 1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazina, 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridian i 1,2,3,4-tetrahidro-2,6-naftiridina. U bicikličnim sistemima, aromatični prsten, kada je prisutan, je dat kao drugi prsten.
[0096] Monociklični heterociklusi koji sadrži azot, pirolidin, piperidin, piperazin i 1,4-diazepin, su supstituisani kako je prethodno navedeno.
[0097] Biciklični heterociklusi koji sadrži azot, indolin, 1,2,3,4-tetrahidrohinolin, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin i 1,2,3,4-tetrahidrohinoksalin, mogu da budu supstituisani ili nesupstituisani, kako je prethodno navedeno.
[0098] Heterociklus koji sadrži azot može da bude izabran iz grupe koja se sastoji od pirolidina, piperidina, piperazina i 1,4-diazepina.
[0099] U jednom ostvarenju, heterociklus koji sadrži azot je izabran od pirolidina, piperidina i piperazina.
[0100] U jednom ostvarenju, biciklični heterociklus koji sadrži azot ima prvi prsten izabran od pirolidina, piperidina i piperazina spojen sa drugim prstenom, koji može da bude
2
aromatični prsten.
[0101] Primeri drugog prstena uključuju prsten cikloheksana, benzena i piridina.
[0102] U jednom ostvarenju, grupe -R<17>i -R<A>zajedno formiraju heterociklus sa azotom gde je -Q- kovalentna veza. Ovde, -NR<16>- grupa se nalazi na atomu ugljenika koji je β za grupu -X-.
[0103] U narednom ostvarenju, grupe -R<17>i -R<A>zajedno formiraju heterociklus sa azotom gde -Q- nije kovalentna veza. Ovde, -NR<16>- grupa se nalazi na atomu ugljenika koji je γ u odnosu na -X- grupu.
[0104] U jednom ostvarenju, -R<17>i -R<A>su izabrani od<*>-CH(R<C1>)CH(R<C1>)CH(R<C1>)-,
<*>-CH(R<C1>)CH(R<C1>)- i<*>- N(R<NA>)CH(R<C1>)CH(R<C1>)- gde<*>pokazuje tačku vezivanja za ugljenik α za grupu -X-, -R<C1>je vodonik ili -R<C>, a najmanje jedan atom ugljenika ili azota je supstituisan sa -R<C>ili -R<NA>, po potrebi.
[0105] Primeri struktura heterociklusa koji sadrže azot su dati u niže datom odeljku za -R<15>.
Karbociklus i heterociklus
[0106] U jednom ostvarenju, -R<A>i -R<B>zajedno formiraju 5- do 10-člani karbociklus ili heterociklus. Ovde, -Q- nije kovalentna veza. Karbociklus ili heterociklus može da bude supstituisan ili nesupstituisan.
[0107] Karbociklus ili heterociklus može da bude monocikličan ili bicikličan. Bicikličan karbociklus ili heterociklus ima dva spojena prstena.
[0108] Karbociklus ili heterociklus sadrži ukupno od 5 do 10 atoma u prstenu. Kada je karbociklus ili heterociklus monocikličan on može da ima 5 do 7 atoma u prstenu, na primer 5 do 6, kao što je 6, atoma u prstenu. Kada je karbociklus ili heterociklus bicikličan on može da ima 8 do 10 atoma u prstenu, kao što je 9 do 10, kao što je 10 atoma u prstenu. Svaki prsten u bicikličnom sistemu može da ima 5 do 7 atoma u prstenu, na primer 5 ili 6, kao što je 6, atoma u prstenu.
[0109] Kada je karbociklus ili heterociklus bicikličan, jedan prsten može da bude aromatičan ili delimično nezasićen. Prsten koji je formiran zajedno sa atomima ugljenika α i β za grupu -X-(prvi prsten) nije aromatičan. Drugi prsten, koji je prsten spojen sa prvim, može da bude aromatičan. Prvi prsten je zasićen, izuzev za atome ugljenika u prstenu koji su zajednički sa drugim prstenom (atomi mosta), koji mogu da budu deo sistema aromatičnog prstena drugog prstena.
[0110] Bicikličan heterociklus je heterociklus koji ima heteroatom, kao što su N, S, ili O ili u prvom ili u drugom prstenu.
[0111] U jednom ostvarenju, heteroatom je prisutan u prvom prstenu. U jednom ostvarenju, heteroatom je prisutan u drugom prstenu.
[0112] Heterociklus uključuje jedan ili više heteroatoma nezavisno izabranih od N, S i O. U jednom ostvarenju, heterociklus uključuje jedan ili dva, na primer jedan heteroatom.
[0113] U jednom ostvarenju, heteroatom je azot.
[0114] U jednom ostvarenju, prisutan je jedan heteroatom, kao što je jedan heteroatom azota.
[0115] Kada je karbociklus ili heterociklus monocikličan, svaki atom ugljenika u prstenu u -R<A>i -R<B>je opciono mono- ili di-supstituisan sa -R<C>.
[0116] Kada je karbociklus ili heterociklus bicikličan, svaki atom ugljenika u prstenu u -R<A>i -R<B>je opciono mono- ili di-supstituisan sa -R<D>, što uključuje -R<C>.
[0117] U vezi sa atomom azota u prstenu, atom prstena može da bude dat kao -NH- grupa, a atom azota može da bude opciono supstituisan sa -R<N>ili -R<NA>, po potrebi. Dodatni atom azota u prstenu može da bude nesupstituisan ukoliko je deo aromatičnog sistema prstena, ili je deo nezasićene veze.
[0118] U vezi sa atomom sumpora u prstenu u heterociklusu, atom sumpora u prstenu može da bude kao -S-, -S(O)- ili -S(O)2-, na primer -S-.
[0119] U jednom ostvarenju, jedan atom ugljenika prstena u karbociklusu ili heterociklusu je mono- ili di-supstituisan, na primer mono-supstituisan, sa -R<C>ili -R<D>, gde je to potrebno. U ovom ostvarenju, preostali atomi ugljenika u karbociklusu ili heterociklusu mogu da budu nesupstituisani. Ovo ostvarenje je preferirano kada je karbociklus ili heterociklus monocikličan.
[0120] U jednom ostvarenju, heterociklus ima atom azota u prstenu i taj atom je opciono supstituisan sa -R<N>, izuzev atoma azota prstena koji je vezan za ugljenik koji je α za grupu -X-, taj atom azota u prstenu je opciono supstituisan sa -R<NA>. U jednom ostvarenju, kada je atom azota prstena prisutan u heterociklusu, taj atom prstena može da bude supstituisan. U ovom ostvarenju, preostali atomi ugljenika u karbociklusu ili heterociklusu mogu da budu nesupstituisani. Ovo ostvarenje je preferirano kada je heterociklus monocikličan.
[0121] Zabeleženo je da definicije za -R<NA>ne obuhvataju grupe koje zajedno sa atomom azota prstena mogu da formiraju amidnu grupu.
[0122] Kada je prisutan drugi prsten, a taj drugi prsten je aromatični prsten koji sadrži jedan ili više atoma azota, atom azota u aromatičnom prstenu može da bude supstituisan sa -RN
2
grupom, po potrebi.
[0123] U jednom ostvarenju, monocikličan karbociklus je izabran od cikloheksana i ciklopentana, koji mogu da budu supstituisani kako je prethodno razmatrano.
[0124] U jednom ostvarenju, monocikličan heterociklus je izabran od pirolidina, tetrahidrofurana, tetrahidrotiofena, piperidina, piperazina, 1,4-dioksana, morfolina, tiomorfolina i 1,4-diazepina, koji mogu da budu supstituisani kako je prethodno razmatrano.
[0125] U jednom ostvarenju, monociklični karbociklus je izabran od indana i tetralina.
[0126] U jednom ostvarenju, biciklični heterociklus je izabran od indolina, 1,2,3,4-tetrahidrohinolina, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolina, 1,2,3,4-tetrahidrohinoksalina, hromana i dihidrobenzofuran, koji mogu da budu supstituisani kako je prethodno razmatrano.
-R<15>
[0127] Grupa -R<15>zajedno sa -X- može da se smatra kao supstituent grupa N terminala u jedinjenjima formule (III). -R<15>sadrži amino grupu koja može da bude -NR<16>R<17>grupa ili -NR<16>- grupa, gde je azot prisutan kao atom prstena u heterociklusu koji sadrži azot.
[0128] U jedinjenjima iz pronalaska, azot -NR<16>R<17>grupe mora da bude vezan za jednu metilen grupu (to jest -CH2- grupu). Prema tome, -R<15>mora da sadrži -CH2NR<16>R<17>grupu.
[0129] Kada je prisutan azot u -NR<16>- grupi heterociklusa koji sadrži azot (to jest -R<17>i -R<A>formiraju prsten, ili -R<17>i -R<B>formiraju prsten), atom azota mora da bude vezan za jedan susedni atom ugljenika koji je deo metilen grupe. To je zahtev za -R<15>grupu. Međutim, drugi susedni atom ugljenika prstena nije obavezno deo metilen grupe (to može da bude metilen ili metin grupa). U jednom ostvarenju, atom azota u -NR<16>- je vezan za dve metilen grupe prstena (to jest oba susedna atoma ugljenika prstena se nalaze u metilen grupama). U jednom ostvarenju, atom azota u -NR<16>- je vezan za atom ugljenika prstena koji je deo metilen grupe i atom ugljenika prstena koji je deo metilen ili metin grupe.
[0130] U jednom ostvarenju, -R<15>je izabran od niže navedenih grupa. U niže navedene grupe spadaju grupe u kojima -R<17>i -R<A>zajedno formiraju heterociklus koji sadrži azot.
[0131] U niže datim ostvarenjima -R<C1>je vodonik ili -R<C>; -R<N1>je vodonik ili -R<NA>; -R<D1>je vodonik ili -R<D>; -R<A>je vodonik ili -L<A>-R<AA>; -R<B>je vodonik ili -L<B>-R<BB>; i -R<16>je nezavisno vodonik ili C1-4alkil grupa; -R<17>je nezavisno vodonik ili C1-4alkil grupa; ili -NR<16>R<17>je gvanidin grupa. Kako je prethodno zabeleženo, kada je -Q- kovalentna veza -R<A>je -L<A>-R<AA>, a kada je -Q- = -CH(R<B>)- jedan ili oba od -R<A>i -R<B>nisu vodonik. Kada je heterociklus koji
2
sadrži azot monocikličan, može da bude supstituisan sa najmanje jednom grupom izabranom od -R<C>i -L<B>-R<BB>, -R<NA>i -R<N>.
[0132] U jednom ostvarenju, -R<15>je izabran iz grupe koja se sastoji od:
[0133] U jednom ostvarenju, -R<15>je izabran iz grupe koja se sastoji od:
[0134] U jednom ostvarenju, -R<15>je izabran iz grupe koja se sastoji od:
[0135] U jednom ostvarenju, -R<15>je izabran iz grupe koja se sastoji od:
2
[0136] U jednom ostvarenju, -R<15>je izabran iz grupe koja se sastoji od:
[0137] U jednom ostvarenju, -R<15>je izabran iz grupe koja se sastoji od:
[0138] U jednom ostvarenju, -R<15>je izabran iz grupe koja se sastoji od:
[0139] U jednom ostvarenju, -R<15>je izabran iz grupe koja se sastoji od:
2
[0140] U jednom ostvarenju, -R<15>je izabran iz grupe koja se sastoji od:
[0141] U jednom ostvarenju, -R<15>je izabran iz grupe koja se sastoji od:
[0142] U jednom ostvarenju, -R<15>je izabran iz grupe koja se sastoji od:
[0143] U jednom ostvarenju, -R<15>je izabran iz grupe koja se sastoji od:
[0144] U jednom ostvarenju, -R<15>je:
2
kao što je
[0145] U jednom ostvarenju, -R<15>je, na primer
ili
[0146] U jednom ostvarenju, -R<15>je:
.kao što su,
[0147] U jednom ostvarenju, -R<15>je:
kao što je
[0148] U jednom ostvarenju, -R<15>je:
kao što su
1
, ili
[0149] Prethodno pokazane strukture uključuju primere u kojima -R<15>sadrži heterociklus koji sadrži azot. To su jedinjenja u kojima -R<17>i -R<A>grupe, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezane, formiraju heterociklus sa azotom. Prethodno pokazani heterociklusi sa azotom su monociklični heterociklusi sa azotom.
[0150] Svaki atom ugljenika u prstenu u -R<17>i -R<A>grupi može da bude supstituisan sa -R<C1>. Kada je -R<C1>vodonik, atom ugljenika u prstenu je nesupstituisan.
[0151] Atom azota u prstenu u -R<17>i -R<A>grupi, kada je prisutan, je supstituisan sa -R<N1>. Kada je -R<N1>vodonik, atom azota u prstenu je nesupstituisan.
[0152] Kada heterociklus koji sadrži azot sadrži dodatni atom azota, poželjno je da je dodatni atom azota supstituisan sa -R<N>ili -R<NA>, po potrebi. U ovom ostvarenju, atom ugljenika u prstenu može da bude nesupstituisan. Kada heterociklus koji sadrži azot ne sadrži dodatni atom azota, jedan od atoma ugljenika u prstenu je supstituisan sa -R<C>ili -L<B>-R<BB>, a preferirano, jedan od atoma ugljenika prstena -R<17>i -R<A>grupe je supstituisan sa -R<C>.
[0153] Jedinjenja iz pronalaska takođe uključuju jedinjenja u kojima -R<17>i -R<A>, zajedno sa atomima ugljenika za koji su vezani, formiraju biciklični heterociklus sa azotom. U ovom ostvarenju, nije neophodno za atome ugljenika ili azota u prstenu u -R<17>i -R<A>da budu supstituisani (to jest svaki od -R<D>i -R<N>može da bude vodonik).
[0154] Dodatno ili alternativno za prethodno pokazane -R<15>grupe, -R<15>je izabran od:
2
[0155] Dodatno ili alternativno za prethodno pokazane -R<15>grupe, -R<15>je izabran od:
[0156] Dodatno ili alternativno za prethodno pokazane -R<15>grupe, u jednom ostvarenju -R<15>je izabran od:
kao što su
ili
[0157] U jednom ostvarenju, -R<A>i -R<B>mogu zajedno da formiraju karbociklus ili heterociklus. Atomi prstena karbociklusa ili heterociklusa mogu opciono da budu supstituisani. Atom ugljenika u prstenu može opciono da bude mono- ili di-supstituisan sa -R<C>. Atom azota u prstenu, kada je prisutan, može opciono da bude supstituisan sa -R<N>, izuzev onog atoma azota u prstenu koji je vezan za ugljenik koji je α u odnosu na -X- grupu, taj atom azota je opciono supstituisan sa -R<NA>.
[0158] U niže datim ostvarenjima, -R<C1>je vodonik ili -R<C>; -R<N1>je vodonik ili -R<NA>; -R<D1>je vodonik ili -R<D>; i -R<16>je nezavisno vodonik ili C1-4alkil grupa; -R<17>je nezavisno vodonik ili C1-4alkil grupa; ili -NR<16>R<17>je gvanidin grupa. Kada je karbociklus ili heterociklus koji sadrži azot monocikličan, opciono je supstituisan sa najmanje jednom grupom izabranom od -R<C>i -R<NA>i -R<N>.
[0159] Dodatno ili alternativno za prethodno pokazane -R<15>grupe, u jednom ostvarenju -R<15>je izabran od:
4
[0160] Dodatno ili alternativno za prethodno pokazane -R<15>grupe, u jednom ostvarenju -R<15>je izabran od:
-R<A>
[0161] U jednom ostvarenju, -R<A>nije vodonik. U jednom ostvarenju, -R<A>je -L<A>-R<AA>. U jednom ostvarenju, -R<A>je -R<AA>. U ovim ostvarenjima, -R<B>, ukoliko je prisutan, može da bude vodonik.
[0162] U jednom ostvarenju, kada -R<A>nije vodonik, na primer kada je -R<A>= -L<A>-R<AA>ili -R<A>i -R<17>zajedno formiraju heterociklus koji sadrži azot, -R<15>je grupa koja sadrži amino grupu:
[0163] Kada je -R<A>= -L<A>-R<AA>zabeleženo je da ova grupa ne obuhvata supstituent koji sadrži -C(O)N(R<11>)-<*>grupu, gde zvezdica označava tačku vezivanja za ugljenik koji je α za grupu -X-. Pronalazači su otkrili da kada je prisutna -C(O)N(R<11>)-<*>grupa, biološka aktivnost je smanjena.
[0164] U jednom ostvarenju, -R<A>i -R<17>zajedno formiraju 5- do 10-člani monociklični ili biciklični heterociklus koji sadrži azot.
[0165] U jednom ostvarenju, -R<A>i -R<B>zajedno formiraju 5- do 10-člani karbociklus ili heterociklus. Ovde, -Q- nije kovalentna veza.
[0166] U jednom ostvarenju, -R<A>nije -NHEt ili -NEt2, na primer kada je R<15>-X-, N-terminalni supstituent za polimiksin B nonapeptid (PMBN).
[0167] U jednom ostvarenju, -R<A>nije -NHR<PA>ili -N(R<PA>)2, gde je svaki -R<PA>C1-10alkil grupa, kao što je C8-10alkil, kao što je C1-8alkil, kao što je C1-4alkil, kao što je C1-2alkil grupa, na primer kada je R<15>-X- N-terminalni supstituent za polimiksin B nonapeptid (PMBN).
[0168] U jednom ostvarenju, -R<A>nije grupa koja ima atom kiseonika vezan za ugljenik koji je α u odnosu na -X- grupu. U jednom ostvarenju, -R<A>nije grupa koja ima atom azota vezan za ugljenik koji je α u odnosu na -X- grupu. Definicije za -L<A>-R<AA>grupu mogu da se izrade u skladu sa tim.
-R<B>
[0169] U jednom ostvarenju, -R<B>, kada je prisutan, je vodonik. U jednom ostvarenju, -Q- je kovalentna veza i -R<B>u skladu sa tim nema. U jednom ostvarenju, -R<B>je L<B>-R<BB>. U jednom ostvarenju, -R<B>je -R<BB>. U ovim ostvarenjima, -R<A>može da bude vodonik.
[0170] U jednom ostvarenju, -R<B>nije C3-10cikloalkil grupa, na primer nije cikloheksil grupa.
[0171] U jednom ostvarenju, -R<B>i -R<17>zajedno formiraju 5- do 10-člani monociklični ili biciklični heterociklus koji sadrži azot.
[0172] U jednom ostvarenju, -R<A>i -R<B>zajedno formiraju 5- do 10-člani karbociklus ili heterociklus. Ovde, -Q- nije kovalentna veza.
-L<B>-R<BB>
[0173] Kada je -Q- prisutan i kada je deo heterociklusa koji sadrži azot i -R<B>je L<B>-R<BB>, heterociklus koji sadrži azot je opciono supstituisan. Prema tome, svaki atom ugljenika u prstenu u -R<B>i -R<17>je opciono supstituisan sa -R<C>, a svaki atom azota u prstenu u -R<B>i -R<17>je opciono supstituisan sa -R<N>.
[0174] U jednom ostvarenju, jedan od -R<A>i -R<B>je vodonik. Drugi od -R<A>i -R<B>prema tome nije vodonik.
[0175] Registrovano je da grupa -L<B>-R<BB>obuhvata supstituent koji sadrži C(O)N(R<11>)-<*>grupu, gde zvezdica označava tačku vezivanja za ugljenik koji je β za grupu -X-.
-R<C>-R<N>i -R<NA>
[0176] Grupe -R<A>i -R<17>ili -R<B>i -R<17>mogu zajedno da formiraju 5- do 10-člani monociklični ili biciklični heterociklus koji sadrži azot, a -R<A>i -R<B>mogu zajedno da formiraju 5- do 10-člani monociklični ili biciklični karbociklus, ili da zajedno formiraju 5- do 10-monociklični ili biciklični heterociklus. Atomi prstena koji su prisutni u heterociklusu koji sadrži azot i karbociklusu ili heterociklusu mogu da budu supstituisani ili nesupstituisani kako je ovde opisano.
[0177] Heterociklus koji sadrži azot uključuje atome prstena koji su deo -R<A>i -R<17>ili -R<B>i -R<17>. Kada -R<A>i -R<17>ili -R<B>i -R<17>formiraju monociklični ili biciklični heterociklus koji sadrži azot, svaki atom ugljenika u prstenu u grupi -R<A>i -R<17>ili u grupi -R<B>i -R<17>može da bude opciono supstituisan sa -R<C>. Ovi atomi ugljenika u prstenu mogu da budu mono- ili disupstituisani sa -R<C>. U jednom ostvarenju, svaki atom ugljenika u prstenu je opciono monosupstituisan sa -R<C>.
[0178] Kako je ovde opisano, monociklični heterociklus koji sadrži azot mora da bude supstituisan. Supstituent može da bude prisutan kao supstituent na atomu prstena koji je deo -R<A>i -R<17>ili -R<B>i -R<17>. Prema tome, grupa -R<C>, -R<N>ili -R<NA>je prisutna, kada je to potrebno. Alternativno, supstituent može da bude prisutan na ugljeniku za grupu -X- to jest prisutna je -L<B>-R<BB>grupa.
[0179] Heterociklus koji sadrži azot može da sadrži dodatne atome azota u prstenu. Svaki dodatni atom azota u prstenu može opciono da bude supstituisan sa -R<N>, po potrebi. Međutim, kada je dodatni atom azota vezan za ugljenik koji je α u odnosu na -X- grupu, taj atom azota u prstenu je opciono supstituisan sa -R<NA>.
[0180] U jednom ostvarenju, -R<A>i -R<B>zajedno formiraju 5- do 10-člani monociklični ili biciklični karbociklus ili heterociklus. U monociklusu, svaki atom ugljenika u prstenu u -R<A>i -R<B>je opciono mono- ili di-supstituisan sa -R<C>. Ovi atomi ugljenika u prstenu mogu da budu mono- ili di-supstituisani sa -R<C>. U jednom ostvarenju, svaki atom ugljenika u prstenu je opciono mono-supstituisan sa -R<C>. U biciklusu, svaki atom ugljenika u prstenu u -R<A>i -R<B>je opciono mono- ili di-supstituisan sa -R<D>. Ovi atomi ugljenika u prstenu mogu da budu monoili di-supstituisani sa -R<D>.
[0181] 5- do 10-člani monociklični ili biciklični heterociklus može da sadrži atom azota u prstenu. Svaki atom azota u prstenu može da bude opciono supstituisan sa -R<N>, po potrebi. Međutim, kada je dodatni atom azota vezan za ugljenik koji je α u odnosu na -X- grupu, taj atom azota u prstenu je opciono supstituisan sa -R<NA>.
[0182] Jedan od atoma ugljenika u prstenu koji je deo -R<A>i -R<17>, -R<B>i -R<17>, ili -R<A>i -R<B>može da bude supstituisan sa okso (=O) grupom. Atom ugljenika u prstenu koji je vezan za atom azota u -N(R<16>)- nije supstituisan sa okso grupom. Kada je ovakav atom ugljenika u prstenu supstituisan sa okso grupom, može da bude priključen dodatom atomu azota u prstenu (ukoliko je prisutan) da formira amidnu grupu. Registrovano je da dodatni atom azota može da bude vezan za atom ugljenika koji je α u odnosu na -X- grupu. Pronalazači su shvatili da kada je amidna grupa prisutna u heteroiklusu koji sadrži azot kao supstituent na ugljeniku koji je β u odnosu na -X- grupu, biološka aktivnost nije umanjena.
[0183] U jednom ostvarenju, kada je atom ugljenika u prstenu vezan za dodatni atom azota u prstenu koji je vezan za atom ugljenika koji je α u odnosu na -X- grupu, taj atom ugljenika u prstenu nije supstituisan sa okso grupom.
[0184] Slično tome, kada je taj atom ugljenika u prstenu supstituisan sa okso grupom, može da bude spojen sa dodatnim atomom kisenika u prstenu (ukoliko je takav prisutan) i može da se formira estarska grupa.
[0185] U jednom ostvarenju, heterociklus koji sadrži azot ne uključuje amid, karbamat, ureu ili estarsku grupu u prstenu.
[0186] U jednom ostvarenju, dodatni atom azota u prstenu vezan za ugljenik koji je α u odnosu na -X- grupu nije deo amidne, karbamatne ili urea grupe.
[0187] U jednom ostvarenju, dodatni atom kiseonika u prstenu vezan za ugljenik koji je α u odnosu na -X- grupu nije deo karbamatne ili estarske grupe.
[0188] Kada -R<17>i -R<A>formiraju monociklični heterociklus koji sadrži azot, jedan atom u prstenu (formiran zajedno sa atomima ugljenika koji su α i β u odnosu na -X- grupu) mora da bude supstituisan. Ovaj monociklični heterociklus sa azotom mora da ima supstituent grupu prisutnu na atomu ugljenika u prstenu ili dodatnom atomu azota u prstenu, kada je prisutan. Prema tome, najmanje jedna od -R<C>, -R<N>, -R<NA>ili -L<B>-R<BB>grupa mora da bude prisutna kao supstituent u heterociklusu koji sadrži azot. U jednom ostvarenju, najmanje jedna od -R<C>, -R<N>i -R<NA>grupa mora da bude prisutna kao supstituent u heterociklusu koji sadrži azot.
[0189] U jednom ostvarenju, kada -R<17>i -R<A>formiraju monociklični heterociklus koji sadrži azot, jedan ili dva atoma u prstenu u -R<17>i -R<A>su supstituisani. Preostali atomi u prstenu u -R<17>i -R<A>su nesupstituisani. U jednom ostvarenju, jedan atom prstena u -R<17>i -R<A>je supstituisan.
[0190] U jednom ostvarenju, kada R<17>i -R<A>formiraju monociklični heterociklus koji sadrži azot, jedan atom ugljenika u prstenu u -R<17>i -R<A>je supstituisan sa -R<C>, a preostali atomi prstena u -R<17>i -R<A>su nesupstituisani.
[0191] U jednom ostvarenju, kada R<17>i -R<A>formiraju monociklični heterociklus koji sadrži azot, a heterociklus dalje sadrži dodatni atom azota u prstenu, dodatni azot je supstituisan sa -R<N>ili -R<NA>, po potrebi, a preostali atomi prstena u R<17>i -R<A>su nesupstituisani. U jednom ostvarenju, kada R<17>i -R<A>formiraju monociklični heterociklus koji sadrži azot, a heterociklus dalje sadrži dodatni atom azota u prstenu, jedan atom ugljenika u prstenu u -R<17>i -R<A>je supstituisan sa -R<C>, a preostali atomi prstena u -R<17>i -R<A>su nesupstituisani.
[0192] Kada -R<17>i -R<B>formiraju monociklični heterociklus koji sadrži azot, atomi prstena u prstenu (formirani zajedno sa atomom ugljenika koji je β u odnosu na -X- grupu) ne treba da budu supstituisani. Ukoliko je -R<A>grupa vodonik, monocikličan heterociklus koji sadrži azot mora da ima supstituent grupu prisutnu na atomu ugljenika u prstenu ili atomu dodatnog azota u prstenu, kada je prisutan. Međutim, ukoliko -R<A>grupa nije vodonik, tada atomi ugljenika u prstenu ili atom dodatnog azota u prstenu, kada je prisutan, ne treba da budu supstituisani.
[0193] U jednom ostvarenju, kada -R<17>i -R<B>formiraju monociklični heterociklus koji sadrži azot, jedan ili dva atoma prstena u -R<17>i -R<B>su supstituisani. Preostali atomi u prstenu u -R<17>i -R<B>su nesupstituisani. U jednom ostvarenju, jedan atom prstena u -R<17>i -R<B>je supstituisan. U ovim ostvarenjima, -R<A>može da bude vodonik.
[0194] U jednom ostvarenju, kada R<17>i -R<B>formiraju monociklični heterociklus koji sadrži azot, jedan atom ugljenika u prstenu u -R<17>i -R<B>je supstituisan sa -R<C>, a preostali atomi u prstenu u -R<17>i -R<B>su nesupstituisani.
[0195] U jednom ostvarenju, kada R<17>i -R<B>formiraju monociklični heterociklus koji sadrži azot, a heterociklus sadrži dodatni atom azota u prstenu, dodatni azot je supstituisan sa -R<N>, a preostali atomi u prstenu u -R<17>i -R<B>su nesupstituisani.
[0196] U jednom ostvarenju, kada R<17>i -R<B>formiraju monociklični heterociklus koji sadrži azot, a heterociklus sadrži dodatni atom azota u prstenu, jedan atom ugljenika u prstenu -R<17>i -R<B>je supstituisan sa -R<C>, a preostali atomi u prstenu u -R<17>i -R<B>su nesupstituisani.
[0197] Biciklični heterociklus koji sadrži azot može da bude nesupstituisan. Ovaj drugi spojeni prsten može da se posmatra kao supstituent za prvi prsten.
[0198] U jednom ostvarenju, kada R<17>i -R<A>formiraju biciklični heterociklus koji sadrži azot, jedan atom ugljenika u prstenu u -R<17>i -R<A>je supstituisan sa -R<D>, a preostali atomi u prstenu u -R<17>i -R<A>su nesupstituisani.
[0199] U jednom ostvarenju, kada R<17>i -R<A>formiraju biciklični heterociklus koji sadrži azot, a heterociklus sadrži dodatni atom azota u prstenu, dodatni azot je supstituisan sa -R<N>ili -R<NA>, po potrebi, a preostali atomi u prstenu u -R<17>i -R<A>su nesupstituisani.
[0200] U jednom ostvarenju, kada R<17>i -R<A>formiraju biciklični heterociklus koji sadrži azot, a heterociklus sadrži dodatni atom azota u prstenu, jedan atom ugljenika u prstenu -R<17>i -R<A>je supstituisan sa -R<D>, a preostali atomi u prstenu u -R<17>i -R<A>su nesupstituisani.
[0201] U jednom ostvarenju, grupa -R<D>je -R<C>kada je data kao supstituent na prvom prstenu bicikličnog heterociklusa koji sadrži azot.
-R<D>
[0202] U jednom ostvarenju, svaki -R<D>je nezavisno izabran od -R<C>, halo, -OH i -NH2.
[0203] U jednom ostvarenju, svaki -R<D>je nezavisno izabran od -R<C>i halo.
[0204] U jednom ostvarenju, svaki -R<D>je nezavisno -R<C>.
[0205] U jednom ostvarenju, svaki -R<D>je nezavisno -L<C>-R<CC>.
[0206] Biciklični heterociklus koji sadrži azot sadrži prvi prsten i drugi prsten. Prvi prsten je heterociklus koji sadrži azot uključujući atom ugljenika koji je 3 za grupu -X-.
[0207] U jednom ostvarenju svaki atom ugljenika u prstenu -R<17>i -R<A>koji je deo prvog prstena je opciono mono- ili di- supstituisan sa -R<C>.
[0208] Drugi prsten je prsten spojen sa prvim prstenom. Svaki atom ugljenika u prstenu u -R<17>i -R<A>koji je deo drugog prstena je opciono mono- ili di-supstituisan sa -R<D>.
-L<A>-
[0209] Grupa -L<A>- može da bude kovalentna veza.
[0210] Alternativno, -L<A>- može da bude vezujuća grupa. Zvezdica se koristi da označi tačku vezivanja grupe -L<A>- za -R<AA>. Prema tome, preostale dodirne tačke su vezane za ugljenik koji je α u odnosu na -X- grupu.
[0211] Ukazano je da -L<A>- nije -N(R<11>)C(O)-<*>grupa gde je zvezdica tačka vezivanja za
4
-R<AA>. Pronalazači su pronašli da ove grupe imaju slabu biološku aktivnost, kako je prethodno razmatrano.
[0212] U jednom ostvarenju, vezujuća grupa je izabrana od -R<L>-<*>, -O-L<AA>-<*>, -N(R<11>)-L<AA>-<*>i -C(O)-L<AA>-<*>.
[0213] U jednom ostvarenju, vezujuća grupa je izabrana od -R<L>-<*>, -O-L<AA>-<*>i -C(O)-L<AA>-<*>.
[0214] U jednom ostvarenju, vezujuća grupa je izabrana od -R<L>-<*>, -N(R<11>)-L<AA>-<*>i
-C(O)-L<AA>-<*>.
[0215] U jednom ostvarenju, vezujuća grupa je izabrana od -R<L>-<*>i -C(O)-L<AA>-<*>.
[0216] U jednom ostvarenju, vezujuća grupa je izabrana od -R<L>-<*>, -O-L<AA>-<*>i -N(R<11>)-L<AA>-<*>.
[0217] U jednom ostvarenju, vezujuća grupa je izabrana od -R<L>-<*>i -O-L<AA>-<*>.
[0218] U jednom ostvarenju, vezujuća grupa je -R<L>-<*>.
-L<B>-
[0219] -L<B>- grupa može da bude kovalentna veza.
[0220] Alternativno, -L<B>- može da bude vezujuća grupa.
[0221] Zvezdica se koristi da pokaže tačku vezivanja -L<B>- grupe za -R<BB>. Prema tome, preostale tačke dodira se vezuju za ugljenik koji je β za grupu -X- (to jest atom ugljenika u -CH(R<B>)-).
[0222] U jednom ostvarenju, vezujuća grupa je izabrana od R<L>-<*>, -O-L<AA>-<*>, -OC(O)-L<AA>-<*>, -N(R<11>)-L<AA>-<*>, -C(O)-L<AA>-<*>i -C(O)O-L<AA>-<*>.
[0223] U jednom ostvarenju, vezujuća grupa je izabrana od -R<L>-<*>, -O-L<AA>-<*>, -N(R<11>)-L<AA>-<*>, -C(O)-L<AA>-<*>, -C(O)O-L<AA>-<*>i -C(O)N(R<11>)-L<AA>-<*>.
[0224] U jednom ostvarenju, vezujuća grupa je izabrana od -R<L>-<*>, -O-L<AA>-<*>, -N(R<11>)-L<AA>-<*>, -C(O)-L<AA>-<*>i -C(O)O- L<AA>-<*>.
[0225] U jednom ostvarenju, vezujuća grupa je izabrana od -R<L>-<*>, -O-L<AA>-<*>i -N(R<11>)-L<AA>-<*>.
[0226] U jednom ostvarenju, vezujuća grupa je -R<L>-<*>.
[0227] Dodatno ili alternativno, vezujuća grupa je izabrana od -N(R<11>)S(O)-L<AA>-<*>i -N(R<11>)S(O)2-L<AA>-<*>.
[0228] U jednom ostvarenju, vezujuća grupa je -N(R<11>)S(O)2-L<AA>-<*>.
[0229] U jednom ostvarenju, vezujuća grupa je -N(R<11>)S(O)2-<*>.
[0230] Dodatno ili alternativno, vezujuća grupa je izabrana od -S(O)N(R<11>)-L<AA>-<*>i -S(O)2N(R<11>)-L<AA>-<*>.
[0231] U jednom ostvarenju, vezujuća grupa je -S(O)N(R<11>)-L<AA>-<*>.
[0232] U jednom ostvarenju, vezujuća grupa je -S(O)2N(R<11>)-L<AA>-<*>.
-L<C>-
[0233] -L<C>- grupa može da bude kovalentna veza.
[0234] Alternativno, -L<C>- može da bude vezujuća grupa.
[0235] Zvezdica se koristi da pokaže tačku vezivanja -L<C>- grupe za -R<CC>. Prema tome, preostale tačke dodira se vezuju za atom ugljenika u prstenu.
[0236] U jednom ostvarenju, vezujuća grupa je izabrana od R<L>-<*>, -O-L<AA>-<*>, -OC(O)-L<AA>-<*>, -N(R<11>)-L<AA>-<*>, -C(O)-L<AA>-<*>i -C(O)O-L<AA>-<*>.
[0237] U jednom ostvarenju, vezujuća grupa je izabrana od -R<L>-<*>, -O-L<AA>-<*>, -N(R<11>)-L<AA>-<*>, -C(O)-L<AA>-<*>, -C(O)O-L<AA>-<*>i -C(O)N(R<11>)-L<AA>-<*>.
[0238] U jednom ostvarenju, vezujuća grupa je izabrana od -R<L>-<*>, -O-L<AA>-<*>, -N(R<11>)-L<AA>-<*>, -C(O)-L<AA>-<*>i -C(O)O- L<AA>-<*>.
[0239] U jednom ostvarenju, vezujuća grupa je izabrana od -R<L>-<*>, -O-L<AA>-<*>i -N(R<11>)-L<AA>-<*>.
[0240] U jednom ostvarenju, vezujuća grupa je -R<L>-<*>.
[0241] Dodatno ili alternativno, vezujuća grupa je izabrana od -N(R<11>)S(O)-L<AA>-<*>i -N(R<11>)S(O)2-L<AA>-<*>.
[0242] U jednom ostvarenju, vezujuća grupa je -N(R<11>)S(O)2-L<AA>-<*>.
[0243] U jednom ostvarenju, vezujuća grupa je -N(R<11>)S(O)2-<*>.
[0244] Dodatno ili alternativno, vezujuća grupa je izabrana od -S(O)N(R<11>)-L<AA>-<*>i -S(O)2N(R<11>)-L<AA>-<*>.
[0245] U jednom ostvarenju, vezujuća grupa je -S(O)N(R<11>)-L<AA>-<*>.
[0246] U jednom ostvarenju, vezujuća grupa je -S(O)2N(R<11>)-L<AA>-<*>.
-L<AA>-
[0247] U jednom ostvarenju, grupa -L<AA>- je nezavisno kovalentna veza.
[0248] U jednom ostvarenju, -L<AA>- grupa je nezavisno -R<L>.
-L<N>
[0249] U jednom ostvarenju, -L<N>- grupa je nezavisno kovalentna veza.
[0250] U jednom ostvarenju, -L<N>- grupa je vezujuća grupa.
[0251] Zvezdica se koristi da pokaže tačku vezivanja -L<N>- grupe za -R<NN>. Prema tome, preostale tačke dodira se vezuju za atom azota u prstenu.
[0252] Vezujuća grupa može da bude nezavisno izabrana od -S(O)-L<AA>-<*>, -S(O)2-L<AA>-<*>, -C(O)-L<AA>-<*>i -C(O)N(R<11>)-L<AA>-<*>. Prema tome, vezujuće grupe mogu zajedno sa atomom azota za koji su vezane da formiraju sulfinamidnu, sulfonamidnu, amidnu i urea funkcionalnu grupu, tim redom.
[0253] U jednom ostvarenju, vezujuća grupa je nezavisno izabrana od -S(O)2-L<AA>-<*>, -C(O)-L<AA>-<*>i -C(O)N(R<11>)-L<AA>-<*>.
[0254] U jednom ostvarenju, vezujuća grupa je nezavisno izabrana od -S(O)2-L<AA>-<*>i -C(O)N(R<11>)-L<AA>-<*>.
[0255] Zabeleženo je da je -L<N>- grupa prisutna samo kao supstituent za dodatni atom azota u prstenu koji nije vezan za ugljenik koji je α u odnosu na -X- grupu. Kada je doadtni atom azota u prstenu vezan za ugljenik koji je α u odnosu na -X- grupu, opciono je supstituisan sa -R<L>-R<NN>.
-R<L>-R<NN>grupa ne dozvoljava da sulfinamidna, sulfonamidna, amid i urea grupe budu vezane za ugljenik koji je α u odnosu na -X- grupu. Veruje se da prisustvo sulfinamidne, sulfonamidne, amidne i urea funkcionalne grupe može da se toleriše na drugim položajima u prstenu.
-R<L>-
[0256] U jednom ostvarenju, svaki -R<L>- je nezavisno izabran od C1-12alkilena, C2-12heteroalkilena, C3-10cikloalkilena i C5-10heterociklilena.
[0257] Međutim, kada je -L<AA>- vezan za C1-12alkil grupu, -R<L>- nije C1-12alkilen. U narednom ostvarenju, kada je -L<AA>- vezan za C1-12alkil grupu, -R<L>- nije C1-12alkilen i nije C2-
12heteroalkilen.
[0258] Kada je -R<L>- heteroalkilen, on može da bude vezan za -R<AA>, -R<BB>, -R<CC>, ili -R<NN>via heteroatoma heteroalkilen grupe, kao što su N, O ili S, kada je prisutan, ili preko atoma ugljenika heteroalkilen grupe. Druga tačka vezivanja je preko atoma ugljenika u heteroalkilen grupi, na primer, kada je heteroalkilen vezan za atom ugljenika ili heteroatom kao što su N, O ili S. Druga tačka vezivanja može da bude preko heteroatoma heteroalkilen grupe, na primer
4
kada je heteroalkilen vezan za atom ugljenika. Međutim, poželjno je da postoji druga tačka vezivanja preko atoma ugljenika heteroalkilen grupe, posebno kada je -R<L>- prisutan u -L<AA>-grupi.
[0259] Kada je -R<L>- heterociklilen, on može da bude vezan za -R<AA>, -R<BB>, -R<CC>, ili -R<NN>preko heteroatoma azota u prstenu heterociklilen grupe, kada je prisutan, ili preko atoma ugljenika u prstenu heterociklilen grupe. Druga tačka vezivanja je preko atoma ugljenika u prstenu heterociklilen grupe, na primer kada je heterociklilen vezan za atom ugljenika ili heteroatom, kao što su N, O ili S. Druga tačka vezivanja može da bude preko azota heteroatoma u prstenu heterociklilen grupe, na primer kada je heterociklilen vezan za atom ugljenika.
[0260] U jednom ostvarenju, -R<L>- grupa je nezavisno izabrana od C1-12alkilen i C2-12heteroalkilena.
[0261] U jednom ostvarenju, -R<L>- grupa je nezavisno izabrana od C1-12alkilen i C3-10cikloalkilena.
[0262] U jednom ostvarenju, -R<L>- grupa je nezavisno C1-12alkilen.
[0263] -R<L>- grupa može da bude supstituisana sa jednom ili više -R<S>grupa. Prema tome, svaki C1-12alkilen, C2-12heteroalkilen, C3-10cikloalkilen i C5-10heterociklilen je opciono supstituisan sa jednom ili više -R<S>grupa. Navedene grupe mogu da budu nesupstituisane ili mono-supstituisane. -R<S>grupa može da bude prisutna kao suspstituent na atomu ugljenika. Atom ugljenika može da bude opciono mono- ili di-supstituisan sa -R<S>.
[0264] Kada je atom azota prisutan u grupi, kao u heterociklilen grupi ili heteroalkilen grupi, taj atom azota može da bude opciono supstituisan sa -R<12>grupom.
[0265] U jednom ostvarenju, -R<L>- grupa je nesupstituisana.
[0266] U jednom ostvarenju, C1-12alkilen grupa je izabrana od C1-6alkilen, C1-4alkilen, C2-6alkilen i C2-4alkilen.
[0267] U jednom ostvarenju, alkilen grupa je ravna.
[0268] U jednom ostvarenju, C1-12alkilen grupa je izabrana od -CH2-, -CH2CH2- i -CH(CH3)-. U jednom ostvarenju, C1-12alkilen grupa je -CH2-, na primer kada je vezana za cikloalkil, heterociklil, ili aril grupu.
[0269] U jednom ostvarenju, C2-12heteroalkilen grupa je izabrana od C2-6heteroalkilena i C2-4heteroalkilena.
[0270] U jednom ostvarenju, C2-12heteroalkilen grupa je izabrana od -CH2O-<*>, -CH2CH2O-<*>, -CH2NH-<*>, -CH2CH2NH-<*>, -CH2N(R<12>)-<*>i -CH2CH2N(R<12>)-<*>, gde zvezdica ukazuje na tačku vezivanja za -R<AA>, -R<BB>, -R<CC>, ili -R<NN>. Prema tome, heteroatom u heteroalkilen grupi može da bude vezan za -R<AA>, -R<BB>, -R<CC>, ili -R<NN>. Druge tačke vezivanja mogu da budu preko atoma ugljenika heteroalkilen grupe.
[0271] Kada je u heteroalkilen grupi prisutan S atom, može da bude u obliku S, S(O) ili S(O)2.
[0272] U jednom ostvarenju, C3-10cikloalkilen je izabran od ciklopropilena, ciklopentilena i cikloheksilena. U jednom ostvarenju, C3-10cikloalkilen je cikloheksilen.
[0273] U jednom ostvarenju, C5-10heterociklilen je C5-6heterociklilen.
[0274] U jednom ostvarenju, C5-10heterociklilen je izabran od piperidina, piperazina, morfolina i tiomorfolina. Heterociklilen može da bude vezan za -R<AA>, -R<BB>, -R<CC>, ili -R<NN>preko atoma ugljenika prstena ili atoma azota u prstenu. Druga tačka vezivanja može da bude preko atoma ugljenika heterociklilen grupe.
[0275] Atom azota, kada je prisutan, je opciono supstituisan sa -R<12>.
[0276] Kada je u heterociklilen grupi prisutan S atom, on može da bude u obliku S, S(O) ili S(O)2.
-R<AA>, -R<BB>, -R<CC>i -R<NN>
[0277] Svaki od -R<AA>, -R<BB>, -R<CC>i -R<NN>, kada je prisutan, je nezavisno izabran od C1-12alkil, C3-10cikloalkil, C4-10heterociklil i C5-12aril grupe.
[0278] U jednom ostvarenju, C1-12alkil grupa je izabrana od C1-6alkil, C1-7 alkil, C1-4alkil, C2-6alkil, C2-4alkil, C3-10alkil, C3-7alkil, C4-10alkil i C6-10alkil grupe.
[0279] U jednom ostvarenju, alkil grupa je ravna.
[0280] U jednom ostvarenju, alkil grupa je račvasta.
[0281] U jednom ostvarenju, C1-12alkil grupa ne uključuje C8alkil grupu.
[0282] U jednom ostvarenju, C3-10cikloalkil grupa je C3-6cikloalkil ili C5-6cikloalkil grupa.
[0283] U jednom ostvarenju, C3-10cikloalkil grupa je cikloheksil grupa.
[0284] U jednom ostvarenju, C4-10heterociklil grupa je izabrana od C5-10heterociklil,
[0285] C6-10heterociklil, C5-7heterociklil i C5-6heterociklil grupe.
[0286] U jednom ostvarenju, C4-10heterociklil grupa je izabrana od tetrahidrofuranil, pirolidinil, tetrahidropiranil, morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil i piperazinil grupe.
[0287] U jednom ostvarenju, C4-10heterociklil grupa je izabrana od tetrahidropiranil, morfolinil, piperidinil i piperazinil grupe.
4
[0288] Kada je S atom prisutan u heterociklil grupi, može da bude u obliku S, S(O) ili S(O)2. Atom azota, kada je prisutan, je opciono supstituisan sa -R<12>.
[0289] Heterociklil grupa može da bude vezana preko heteroatoma azota u prstenu ili atoma ugljenika u prstenu. Kada je heterociklil grupa supstituent na atomu azota (na primer prisutan u -R<L>- grupi), heterociklil grupa je vezana za taj atom azota preko atoma ugljenika u prstenu.
[0290] Aril grupa, posebno heteroaril grupa kao što je indol, može da bude vezana preko heteroatoma azota u prstenu ili atoma ugljenika u prstenu. Kada je heteroaril grupa supstituent na atomu azota, heteroaril grupa je vezana za taj atom azota preko atoma ugljenika u prstenu. Uobičajeno, aril grupa je vezana preko atoma ugljenika u prstenu.
[0291] U jednom ostvarenju, C5-12aril je izabran od C6-12karboaril i C5-12heteroaril grupe.
[0292] U jednom ostvarenju, C5-12aril je izabran od fenil, piridil i naftil grupe, opciono zajedno sa 1,3-benzodioksolil i piridonil grupom.
[0293] U jednom ostvarenju, C6-12karboaril je izabran od fenil, naftil, hromanil,
izo-hromanil i 1,3-benzodioksolil grupe. Hromanil, izo-hromanil i 1,3-benzodioksolil grupe su vezane preko atoma ugljenika u aromatičnom prstenu. Dalje razmatranje značenja naziva karboaril je niže dato u vezi sa -G grupom.
[0294] U jednom ostvarenju, C6-12karboaril je izabran od fenil i naftil grupe.
[0295] U jednom ostvarenju, C5-12heteroaril je izabran od C5-10heteroaril i C5-6heteroaril grupe. U jednom ostvarenju, C5-12heteroaril je izabran iz grupe koja se sastoji od nezavisne furanil, tienil, pirolil, imidazolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, hinolinil, izohinolinil, indolil i piridonil grupe.
[0296] Dalje razmatranje značenja naziva heteroaril je niže dato u vezi sa -G grupom.
[0297] Svaka C1-12alkil, C3-10cikloalkil, C4-10heterociklil i C5-12aril grupa je opciono supstituisana sa -R<S>na atomu ugljenika i sa -R<12>na atomu azota, kada je prisutan. Svaka grupa može da ima jednu, dve, tri ili više -R<S>grupa. U jednom ostvarenju, heterociklil grupa ili heteroaril grupa može da ima jednu, dve, tri ili više -R<12>grupa.
[0298] U jednom ostvarenju, grupa je monosupstituisana.
[0299] U jednom ostvarenju, grupa je nesupstituisana.
[0300] -R<S>grupa je prisutna kao supstituent na atomu ugljenika. Atom ugljenika može da bude opciono mono- ili di- supstituisan sa -R<S>.
[0301] Kada je dat atom azota, kao u heterociklil grupi ili heteroaril grupi, taj azot može da bude opciono supstituisan sa -R<12>grupom.
[0302] U jednom ostvarenju, -R<AA>je nezavisno izabran od C1-12alkil i C5-12aril grupe.
4
[0303] U jednom ostvarenju, -R<AA>je nezavisno C1-12alkil grupa. U jednom ostvarenju, -RAA je nezavisno C2-12alkil grupa, kao što je C3-12alkil grupa.
[0304] U jednom ostvarenju, -R<AA>je nezavisno C5-12aril grupa.
[0305] U jednom ostvarenju, -R<BB>je nezavisno izabran od C1-12alkil, C4-10heterociklil i C5-12aril grupe, na primer kada je -L<B>- kovalentna veza, ili na primer kada je -R<A>vodonik. U jednom ostvarenju, -R<BB>je nezavisno izabran od C1-12alkil, C3-10cikloalkil, C4-10heterociklil i C5-12aril grupe, na primer kada je -R<B>supstituent na atomu ugljenika heterociklil prstena.
[0306] U jednom ostvarenju, -R<BB>je nezavisno izabran od C1-12alkil i C5-12aril grupe.
[0307] U jednom ostvarenju, -R<BB>je nezavisno C1-12alkil grupa. U jednom ostvarenju, -RBB je nezavisno C2-12alkil, kao što je C3-12alkil grupa.
[0308] U jednom ostvarenju, -R<BB>je nezavisno C5-12aril grupa.
[0309] U jednom ostvarenju, -R<NN>grupa je nezavisno izabrana od C1-12alkil i C5-12aril grupe. U jednom ostvarenju, -R<NN>je nezavisno C1-12alkil grupa. U jednom ostvarenju, -RNN je nezavisno C2-12alkil, kao što je C3-12alkil grupa.
[0310] U jednom ostvarenju, -R<NN>je nezavisno C5-12aril grupa.
-R<S>
[0311] -R<S>grupa je opcioni supstituent za svaku C1-12alkil, C3-10cikloalkil, C4-10heterociklil, C5-12aril, C1-12alkilen, C2-12heteroalkilen, C3-10cikloalkilen i C5-10heterociklilen grupu. Kada je grupa opciono supstituisana, može da bude opciono supstituisana sa jednom ili više -R<S>grupa. Grupa može da bude opciono mono-supstituisana sa -R<S>.
[0312] -R<S>gupa je opcioni supstituent za atom ugljenika. Atom ugljenika može da bude mono-, di- ili tri-supstituisan.
[0313] U jednom ostvarenju, svaki -R<S>, kada je prisutan, je nezavisno izabran od -OH, -OR<12>, halo, -R<12>, -NHR<12>, -NR<12>R<13>, -C(O)R<12>, -COOH i -COOR<12>grupe.
[0314] U jednom ostvarenju, svaki -R<S>, kada je prisutan, je nezavisno izabran od -OR<12>, halo, -R<12>, -NHR<12>, -NR<12>R<13>, -C(O)R<12>, -COOH i -COOR<12>grupe.
[0315] U jednom ostvarenju, svaki -R<S>, kada je prisutan, je nezavisno izabran od -OR<12>, halo i -R<12>grupe.
[0316] Kada je -R<S>supstituent na alkil grupi, -R<S>nije -R<12>.
[0317] Kada je -R<S>halo, može da bude izabran od fluora, hlora, broma i joda, na primer hlora i broma, na primer hlora.
4
[0318] U jednom ostvarenju, kada je atom ugljenika di-supstituisan sa -R<S>, ove grupe mogu zajedno sa ugljenikom za koji su vezane da formiraju C3-6karbociklus ili C5-6heterociklus, gde su karbociklus i heterociklus opciono supstituisani sa jednom ili više -R<12>grupa. Kada je S atom prisutan u heterociklil grupi, može da bude u obliku S, S(O) ili S(O)2.
[0319] U jednom ostvarenju, C3-6karbociklus je ciklopentan ili cikloheksan, kao što je cikloheksan. U jednom ostvarenju, C5-6heterociklus je izabran od piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, tetrahidrofurana i tetrahidropirana.
-R<12>i -R<13>
[0320] Svaki -R<12>i -R<13>je nezavisno C1-6alkil, C1-6haloalkil, fenil ili benzil grupa.
[0321] Kada su oba -R<12>i -R<13>vezani za N, mogu zajedno sa N atomom da formiraju 5- ili 6-člani heterociklus, kao što su pirolidin, piperazin, piperidin, tiomorfolin ili morfolin.
Heterociklični prsten je opciono supstituisan sa C1-6alkil, C1-6haloalkil, fenil ili benzil grupom.
[0322] U jednom ostvarenju, -R<12>ili -R<13>grupa je nezavisno C1-6alkil, fenil ili benzil grupa.
[0323] U jednom ostvarenju, -R<12>ili -R<13>grupa je nezavisno C1-6alkil grupa.
[0324] U jednom ostvarenju, C1-6alkil grupa je izabrana od metil i etil grupe.
[0325] U jednom ostvarenju, C1-6haloalkil je -CF3.
-R<11>
[0326] U jednom ostvarenju, grupa -R<11>je nezavisno izabrana od vodonika, metil i etil grupe. U jednom ostvarenju, -R<11>je nezavisno vodonik.
-R<1>
[0327] -R<1>položaj odgovara amino kiselini na položaju 6 u polimiksin jedinjenjima.
[0328] U jednom ostvarenju, -R<1>zajedno sa karbonil grupom i azotom alfa u odnosu na ugljenik za koji je vezan je fenilalanin ostatak, na primer D-fenilalanin, ili leucin ostatak, kao što je D-leucin ostatak.
-R<2>
4
[0329] -R<2>položaj odgovara amino kiselini na položaju 7 u polimiksin jedinjenjima.
[0330] U jednom ostvarenju, -R<2>zajedno sa karbonil grupom i azotom alfa u odnosu na ugljenik za koji je vezan je leucin ili treonin ostatak, kao što su L-leucin ili L-treonin.
-R<3>
[0331] -R<3>položaj odgovara amino kiselini na položaju 10 u polimiksin jedinjenjima.
[0332] U jednom ostvarenju, -R<3>zajedno sa karbonil grupom i azotom alfa u odnosu na ugljenik za koji je vezan je treonin ostatak, kao što je L-treonin.
-R<4>
[0333] -R<4>položaj odgovara bočnom lancu amino kiseline na položaju 3 u polimiksin jedinjenjima.
[0334] -R<4>grupa zajedno sa karbonil grupom i azotom alfa u odnosu na ugljenik za koji je vezan, je ostatak amino kiseline koja ima bočni lanac koji sdrži amino- ili hidroksilnu grupu.
[0335] U jednom ostvarenju, -R<4>je C1-4alkil grupa, koja ima jedan amino ili jedan hidroksilni supstituent.
[0336] U jednom ostvarenju, -R<4>ima jedan amino supstituent.
[0337] U jednom ostvarenju, -R<4>ima jedan hidroksilni supstituent.
[0338] Amino grupa može da bude -NH2, -NHMe ili -NHEt. U jednom ostvarenju, amino grupa je -NH2.
[0339] U jednom ostvarenju, -R<4>zajedno sa karbonil grupom i azotom alfa u odnosu na ugljenik za koji je vezan, je α,γ-diaminobuterna kiselina (Dab), serin ostatak, treonin ostatak, lizin ostatak ornitin ostatak, ili α,β-diaminopropionska kiselina (Dap).
[0340] U jednom ostvarenju, -R<4>zajedno sa karbonil grupom i azotom alfa u odnosu na ugljenik za koji je vezan, je α,γ -diaminobuterna kiselina (Dab), serin ostatak, lizin ostatak, ili α,β-diaminopropionska kiselina (Dap).
[0341] U jednom ostvarenju, -R<4>zajedno sa karbonil grupom i azotom alfa u odnosu na ugljenik za koji je vezan, je α,γ-diaminobuterna kiselina (Dab) ili α,β-diaminopropionska kiselina (Dap), kao što su L-Dab ili L-Dap.
[0342] U jednom ostvarenju, -R<4>zajedno sa karbonil grupom i azotom alfa u odnosu na
4
ugljenik za koji je vezan, je α,γ-diaminobuterna kiselina (Dab) ili α,β-diaminopropionska kiselina (Dap), kao što su L-Dab ili L-Dap.
[0343] U jednom ostvarenju, -R<4>zajedno sa karbonil grupom i azotom alfa u odnosu na ugljenik za koji je vezan, je lizin ostatak, kao što je L-Lys.
[0344] U jednom ostvarenju, -R<4>zajedno sa karbonil grupom i azotom alfa u odnosu na ugljenik za koji je vezan, je Dab, kao što je L-Dab.
[0345] Jedinjenja iz pronalaska u kojima je -R<4>Dab bočni lanac mogu da se dobiju od jedinjenja kao što je polimiksin B. Jedinjenja u kojima je -R<4>Dap bočni lanac mogu da se izrade po postupcima opisanim u WO 2012/168820. Jedinjenja u kojima je -R<4>bočni lanac serina mogu da se izrade po postupcima koje su opisali Vaara i saradnici. (videti, na primer, Antimicrob. Agents Chemother. 2008, 52, 3229).
-R<8>
[0346] Ostaci amino kiseline koji ukjučuju -R<8>grupu odgovaraju položaju 2 u polimiksinima. U jednom ostvarenju, -R<8>je metil grupa. Dobijena amino kiselina je zbog toga Thr.
[0347] U jednom ostvarenju, -R<8>je H. Dobijena amino kiselina je zbog toga Ser.
-X-
[0348] Grupa -X- može da bude izabrana od -NHC(O)-, -C(O)-, -OC(O)-, -CH2- i -SO2-.
[0349] U jednom ostvarenju, -X- je izabran od -C(O)-, -SO2- i -CH2-.
[0350] U jednom ostvarenju -X- je -C(O)-.
[0351] U jednom ostvarenju, -X- je -SO2-.
[0352] U jednom ostvarenju, -X- je -CH2-.
[0353] Desni bočni lanac -X- grupe je mesto vezivanja za NH, amino terminal amino kiseline na položaju 2. Levi bočni lanac -X- grupe je mesto vezivanja za -R<5>ili -R<15>.
Heterociklil, Cikloalkil i Aril
[0354] Da bi izbegli nejasnoće, indeks "Cx-y" u nazivima kao što je " C4-7heterociklil" i slično, se odnosi na broj atoma u prstenu koji mogu da budu atomi ugljenika ili heteroatomi (na primer, N, O, S). Na primer, piperidinil je primer C6heterociklil grupe.
[0355] Naziv "heterociklil" u vezi sa grupom -D se odnosi na grupu (1) koja ima jedan ili više heteroatoma (na primer, N, O, S) koji formiraju deo sistema prstena, pri čemu sistem prstena uključuje jedan prsten ili dva ili više spojenih prstenova, pri čemu je najmanje jedan prsten u sistemu prstenova nearomatičan prsten i (2) koja je vezana za ostatak molekule atomom nearomatičnog prstena (to jest, atomom prstena koji je deo ne-aromatičnog prstena koji je deo sistema prstena).
[0356] Na primer: piperidino i piperidin-4-il su oba primeri C6heterociklil grupe; 2,3-dihidro-1H-indol-1-il je primer C9heterociklil grupe; i dekahidro-hinolin-5-il i 1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il su primeri C10heterociklil grupe.
2,3-dihidro-1H-indol-1-ildekahidro-hinolin-5-il 1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il
[0357] U jednom ostvarenju, kada heterociklil grupa sadrži dva ili više spojenih prstenova, svaki prsten je ne-aromatičan.
[0358] U jednom ostvarenju, heterociklil grupa uključuje jedan prsten.
[0359] Da bi izbegli nejasnoće, "cikloalkil" se odnosi na grupu (1) koja ima sistem prstenova sa jednim prstenom ili dva ili više spojenih prstenova, pri čemu jedan prsten spojenog sistema prstenova može da bude aromatični prsten i (2) koja je vezana za ostatak molekule preko atoma ne-aromatičnog prstena (to jest, atom prstena koji je deo ne-aromatičnog prstena koji je deo sistema prstenova). Na primer: cikloheksil je primer C6cikloalkil grupe; i tetralin-2-il je primer C cikloalkil grupe.
1
cikloheksil tetraniln-2-il
[0360] Kada je prisutan aromatični prsten, on može opicono da bude supstituisan. U jednom ostvarenju, kada cikloalkil uključuje dva ili više spojenih prstenova, svaki prsten je nearomatičan.
[0361] U jednom ostvarenju, cikloalkil grupa uključuje jedan prsten.
[0362] Da bi izbegli nejasnoće, "heteroaril" se odnosi na grupu (1) koja ima jedan ili više heteroatoma (na primer, N, O, S) koji formiraju deo sistema prstenova, pri čemu sistem prstenova uključuje jedan prsten ili dva ili više spojena prstena, pri čemu je najmanje jedan prsten sistema prstenova aromatični prsten i (2) koja je vezana za ostatak molekule preko atoma aromatičnog prstena (to jest, atom prstena koji je deo aromatičnog prstena koji je deo sistema prstenova). Na primer: piridil je primer C6heteroaril grupe; izohinolil je primer C10heteroaril grupe; i 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-7-il je primer C10heteroaril grupe.
pirid-3-il izohinolin-7-il1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-7-il
[0363] U jednom ostvarenju, kada heteroaril uključuje dva ili više spojena prstena, svaki prsten je aromatični prsten.
[0364] U jednom ostvarenju, heteroaril grupa uključuje jedan aromatični prsten.
[0365] Heteroaril grupa može takođe da uključi piridonil grupu, koja može da se smatra odgovarajućom strukturom piridinil grupe sa 2- ili 4- hidroksil supstituenta.
[0366] U jednom ostvarenju, heteroaril grupa nije piridonil grupa.
[0367] Slično tome, "karboaril" se odnosi na grupu (1) koja ima sistem prstenova sa jednim prstenom ili dva ili više spojena prstena, pri čemu je najmanje jedan prsten sistema prstenova aromatični prsten i (2) koja je vezana za ostatak molekule preko atoma aromatičnog prstena (to jest atom prstena koji je deo aromatičnog prstena koji je deo sistema prstenova). Na primer: fenil je primer C6karboaril grupe; i tetralin-6-il je primer C10karboaril grupe.
2
fenil tetralin-6-il
[0368] U jednom ostvarenju, kada karboaril uključuje dva ili više spojena prstena, svaki prsten je aromatičan prsten.
[0369] Kada je prisutan ne-aromatični prsten, taj prsten može da bude karbociklil (kao što je prethodno pokazano za tetralin), ili prsten može da bude heterociklil, kako je niže pokazano za grupu dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il.
dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il
Soli, solvati i ostali oblici
[0370] Primeri soli jedinjenja formule (III) uključuju sve farmaceutski prihvatljive soli, kao što su, bez ograničenja, soli nastale dodatkom jakih mineralnih kiselina kao što su soli HCl i HBr i soli nastale dodatkom jakih organskih kiselina kao što je so metansulfonske kiseline. Drugi primeri soli uključuju sulfate i acetate, kao što su trifluoroacetat ili trihloroacetat.
[0371] U jednom ostvarenju, so je acetatna so.
[0372] U jednom ostvarenju, jedinjenja iz ovog otkrića su data kao sulfatne soli ili soli trifluorosirćetne kiseline (TFA). U jednom ostvarenju, jedinjenja iz ovog otkrića su data kao acetatne soli.
[0373] Jedinjenje formule (III) može takođe da bude formulisano kao prolek. Prolekovi mogu da uključe ovde opisano antibakterijsko jedinjenje u kome je jedna ili više amino grupa zaštićena sa grupom koja može in vivo da se cepa i da se oslobodi biološki aktivno jedinjenje. U jednom ostvarenju, prolek je "amin prolek". Primeri amin prolekova uključuju sulfometil, kako je opisano u na primer, Bergen i saradnici, Antimicrob. Agents and Chemotherapy, 2006, 50, 1953 ili HSO3-FMOC, kako je opisano u na primer Schechter i saradnici, J.Med Chem 2002, 45(19) 4264 i njihove sili. Druge primere amin prolekova su dali Krise and Oliyai in Biotechnology: Pharmaceutical Aspects, 2007, 5(2), 101-131.
[0374] U jednom ostvarenju, jedinjenje formule (III) je dato kao prolek.
[0375] Referenca za jedinjenje formule (III) je takođe referenca za solvat tog jedinjenja. Primeri solvata uključuju hidrate.
[0376] Jedinjenje formule (III) uključuje u kome je atom zamenjen sa izotopom koji se nalazi u prirodi ili koji se ne nalazi u prirodi. U jednom ostvarenju, izotop je stabilni izotop. Prema tome jedinjenje opisano ovde uključuje, na primer, jedinjenja koja sadrže deuterijum i slično. Na primer, H može da bude u bilo kom izotopnom obliku, uključujući<1>H,<2>H (D) i<3>H (T); C može da bude u bilo kom izotopnom obliku, uključujući<12>C,<13>C i<14>C; O može da bude u bilo kom izotopnom obliku, uključujući<16>O i<18>O; i slično.
[0377] Neka jedinjenja jedinjenja formule (III) mogu da egzistiraju u jednom ili više određenih geometrijskih, optičkih, enantiomernih, diastereomernih, epimernih, atropičnih, stereoizomernih, tautomernih, konformacionih i anomernih oblika, uključujući ali bez ograničenja na cis- i trans-oblike; E- i Z-oblike; c-, t- i r- oblike; endo- i egzo-oblike; R-, S- i mezo-oblike; D- i L-oblike; d- i I-oblike; (+) i (-) oblike; keto-, enol- i enolat-oblike; syn- i anti-oblike; sinklinal- i antiklinal-oblike; α- i β-oblike; aksijalne i ekvatorijalne oblike; oblike čamca-, stolice-, uvijene-, koverte- i polustolice i njihove kombinacije, ovde u daljem tekstu zbirno označeno kao "izomeri" (ili "izomerni oblici").
[0378] Kao napomena, izuzev kako je niže razmatrano za tautomerne oblike, posebno isključeni iz termina "izomeri," kako se ovde koriste, su strukturni (ili konstitucionalni) izomeri (to jest, izomeri koji se razlikuju u vezama između atoma pre nego samo položajem atoma u prostoru). Na primer, referencu za metoksi grupu, -OCH3, ne treba tumačiti kao referencu za njen strukturni izomer, hidroksimetil grupu, -CH2OH. Slično tome, referencu za ortohlorofenil ne treba posmatrati kao referencu za njen strukturni izomer, meta-hlorofenil. Međutim, referenca za klasu struktura može dobro da uključi strukturno izomerne oblike koji potpadaju pod tu klasu (na primer, C1-6alkil uključuje n-propil i izo-propil; butil uključuje n-, izo-, sec- i terc-butil; metoksifenil uključuje orto-, meta- i para-metoksi-fenil).
[0379] Ukoliko nije drugačije navedeno, referenca za određeno jedinjenje uključuje sve takve izomerne oblike, uključujući njihove smeše (na primer, racematne smeše). Postupci za izradu (na primer, asimetrične sinteze) i razdvajanje (na primer, frakciona kristalizacija i postupci hromatografije) ovakvih izomernih oblika su ili poznati u tehnici ili se lako dobijaju adaptacijom postupaka koji su ovde navedeni, ili poznatim postupcima, na poznat način.
[0380] Zabeleženo je da neke supstituent grupe u jedinjenjima formule (III), kao što je R<15>, su date sa specifičnim stereohemijskim konfiguracijama.
4
[0381] Jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na jedinjenja u značajno prečišćenom obliku i/ili u obliku skoro potpuno oslobođenom od kontaminata.
[0382] U jednom ostvarenju, skoro potpuno prečišćeni oblik je za najmanje 50% težinski, na primer, najmanje 60% težinski, na primer, najmanje 70% težinski, na primer, najmanje 80% težinski, na primer, najmanje 90% težinski, na primer, najmanje 95% težinski, na primer, najmanje 97% težinski, na primer, najmanje 98% težinski, na primer, najmanje 99% težinski.
[0383] Ukoliko nije navedeno, skoro potpuno čist oblik se odnosi na jedinjenje u bilo kom stereoizomernom ili enantiomernom obliku. Na primer, u jednom ostvarenju, skoro potpuno prečišćeni oblik se odnosi na smešu stereoizomera, to jest, prečišćen u odnosu na druga jedinjenja. U jednom ostvarenju, skoro potpuno prečišćeni oblik se odnosi na jedan stereoizomer, na primer, optički čist stereoizomer. U jednom ostvarenju, skoro potpuno prečišćeni oblik se odnosi na smešu enantiomera. U jednom ostvarenju, skoro potpuno prečišćeni oblik se odnosi na ekvimolarnu smešu enantiomera (to jest, racematnu smešu, racemat). U jednom ostvarenju, skoro potpuno prečišćeni oblik se odnosi na jedan enantiomer, na primer, optički čist enantiomer.
[0384] U jednom ostvarenju, kontaminanti predstavljaju ne više od 50% težinski, na primer, ne više od 40% težinski, na primer, ne više od 30% težinski, na primer, ne više od 20% težinski, na primer, ne više od 10% težinski, na primer, ne više od 5% težinski, na primer, ne više od 3% težinski, na primer, ne više od 2% težinski, na primer, ne više od 1% težinski.
[0385] Ukoliko nije navedeno, kontaminanti se odnose na druga jedinjenja, to jest, koja nisu stereoizomeri ili enantiomeri. U jednom ostvarenju, kontaminanti se odnose na druga jedinjenja i druge stereoizomere. U jednom ostvarenju, kontaminanti se odnose na druga jedinjenja i drugi enantiomer.
[0386] U jednom ostvarenju, skoro potpuno prečišćen oblik je najmanje 60% optički čist (to jest, 60% jedinjenja, na molarnoj osnovi, je željeni stereoizomer ili enantiomer i 40% je neželjeni stereoizomer ili enantiomer), na primer, najmanje 70% optički čist, na primer, najmanje 80% optički čist, na primer, najmanje 90% optički čist, na primer, najmanje 95% optički čist, na primer, najmanje 97% optički čist, na primer, najmanje 98% optički čist, na primer, najmanje 99% optički čist.
[0387] Jedinjenja iz pronalaska takođe uključuju njihove hemijski zaštićene oblike. Na primer amino grupa u jedinjenju može da bude zaštičena kao terc-butoksi (-Boc) oblik. Kao dalji primer, hidrokslina grupa u jedinjenju može da bude zaštičena kao terc-butil (t-Bu) oblik. Zaštićeni oblici su detaljno razmatrani u niže datom odeljku.
Zaštićeni oblici
[0388] Jedinjenja formule (III) mogu da budu data u zaštićenom obliku. Na primer, reaktivna funkcionalna grupa, kao što je amino funkcionalna grupa, može da bude maskirana da se spreči njena reakcija u toku faze sinteze. Zaštitna grupa je data da maskira reaktivnu funkcionalnu grupu, a ove zaštitne grupe mogu da se uklone u kasnijoj fazi sinteze da se oslobodi originalna reaktivna funkcionalna grupa.
[0389] Dato je jedinjenje formule (IIIa) i njegove soli, solvati i hidrati i to je jedinjenje formule (III) u zaštićenom obliku. Na primer, amino, hidroksi, karboksi i tiol funkcionalna grupa prisutna u jedinjenju (III) može da se zaštiti sa zaštitnom grupom, kako je ovde opisano. Jedinjenje formule (IIIa) može da bude međuproizvod za izradu jedinjenja formule (III).
Prema tome, jedinjenje (III) može da se izradi od jedinjenja (IIIa), na primer uklanjanjem zaštitnih grupa ("deprotekcijom").
[0390] U jednom ostvarenju, zaštićeni oblik je jedinjenje u kome je amino, hidroksi, tiol i/ili karboksilna funkcionalna grupa zaštićena (maskirana) zaštitnom grupom. U jednom ostvarenju, zaštićeni oblik je jedinjenje u kome su funkcionalne grupe bočnog lanca ostataka amino kiselina zaštićene.
[0391] U jedinjenju formule (III), ostaci amino kiseline na položajima 5, 8 i 9 su Dab ostaci i bočni lanac Dab ostatka uključuje amino grupu. Funkcionalnost amino ksieline svakog Dab ostatka može da se zaštiti sa amino zaštitnom grupom, kako je ovde opisano.
[0392] U nekim ostvarenjima pronalaska, -R<3>zajedno sa karbonil grupom i azotom alfa u odnosu na ugljenik za koji je vezan je ostatak amino kiseline u kome bočni lanac uključuje hidroksilnu grupu. Primer ostatka amino kiseline koji uključuje -R<3>je treonin. Hidroksila grupa ovog ostatka može da se zaštiti sa hidroksilnom zaštitnom grupom, kako je ovde opisano.
[0393] Grupa -R<8>je deo ostatka amino kiseline gde bočni lanac uključuje hidroksilnu grupu. Ostatak amino kiseline koji uključuje -R<8>grupu može da bude serin ili treonin. Hidroksilna grupa ovih ostataka može da se zaštiti sa hidroksilnom zaštitnom grupom, kako je ovde opisano.
[0394] Grupa -R<4>zajedno sa karbonil grupom i azotom alfa u odnosu na ugljenik za koji je vezan je ostatak amino kiseline gde bočni lanac uključuje hidroksilnu grupu ili amino grupu. Primer ostatka amino kiseline koji uključuje -R<4>je Dab. Hidroksilna ili amino grupa ovih ostataka može da se zaštiti sa hidroksil ili amino zaštitnom grupom, kako je ovde opisano.
[0395] U nekim ostvarenjima, grupa -R<15>sadrži funkcionalane grupe kao što su amino, hidroksil, karboksil ili tiol grupa. Amino, hidroksil, karboksil ili tiol grupa može da bude zaštićena sa amino, hidroksil, karboksil ili tiol zaštitnim grupama, kako je ovde opisano.
[0396] Zaštitne grupe, kao što su one za ostatke amino kiseline, su dobro poznate i dobro opisane u tehnici.
[0397] Amino kiseline koje imaju zaštićenu bočnu grupu, opciono zajedno sa amino i karboksi zaštitom, su komercijalno raspoložive. Prema tome, zaštićeno polimiksin jedinjenje može da se izradi od odgovarajuće zaštićenih amino kiselina kao početnih materijala.
[0398] Velkov i saradnici opisuju fazne izrade polimiksin jedinjenja na čvrstoj fazi upotrebom odgovarajuće zaštićenih amino kiselina. Upotreba zaštićenih oblika treonina i Dab je objavljena (videti dodatne informacije).
[0399] Velkov i saradnici ne opisuju jedinjenja formule (III), bar iz razloga što grupa -R<15>nije opisana ili data kao primer od strane Velkov i saradnika.
[0400] Kada je korišćena zaštitna grupa ona može da se ukloni pod uslovima koji znatno ne remete strukturu polimiksin jezgra, na primer pod uslovima koji ne ometaju stereohemiju ostataka amino kiseline.
[0401] U jednom ostvarenju, zaštitne grupe su kiselo labilne, bazno labilne ili mogu da se uklone pod uslovima redukcije.
[0402] Primeri zaštitnih grupa za amino grupu uključuju Boc (terc-butoksikarbonil), Bn (benzil, Bzl), CbZ (Z), 2-CL-Z (2-hlor), ivDde (1-[4,4-dimetil-2,6-dioksocikloheks-1-iliden]-3-metilbutil), Fmoc (fluorenilmetiloksikarbonil), HSO3-Fmoc (sulfanoilated Fmoc, kao što je 2-sulfo-Fmoc, kako je opisano u na primer u Schechter i saradnici, J.Med Chem 2002, 45(19) 4264), Dde (1-[4,4-dimetil-2,6-dioksocikloheks-1-iliden]etil), Mmt (4-metoksitritil), Mtt (4-metiltritil), Nvoc (6-nitroveratroiloksikarbonil) i Tfa (trifluroacetil).
[0403] Primeri zaštitnih grupa za aromatičnu azotnu funkcionalnu grupu uključuju Boc, Mtt, Trt i Dnp (dinitrofenil).
[0404] U jednom ostvarenju, zaštitna grupa za amino grupu je izabrana od Boc, CbZ,
[0405] Bn i Fmoc i HSO3-Fmoc.
[0406] U jednom ostvarenju, zaštitna grupa za amino grupu je Boc, Fmoc ili CbZ.
[0407] Primer zaštitnih grupa za hidroksilnu grupu uključuje Trt (tritil), Bn (benzil), tBu (tercbutil) i 2-acetamido-2-deoksi-3,4,6-tri-Oacetil-α-galaktopiranosil.
[0408] U jednom ostvarenju, zaštitna grupa za hidroksilnu grupu je Trt.
[0409] Dalji primer zaštitnih grupa za hidroksilne grupe uključuje silil etarske zaštitne grupe, kao što su TMS, TES, TBS, TIPS, TBDMS i TBDPS. Ove zaštitne grupe mogu da se uklone, na primer sa TBAF.
[0410] Primer zaštitnih grupa za karboksilnu grupu uključuje Bn (benzil, Bz), tBu (tercbutil), TMSET (trimetilsililetil) i Dmab ({1-[4,4-dimetil-2,6-dioksocikloheks-1-iliden]-3-metilbutil}amino benzil).
[0411] U nekim ostvarenjima, zaštićeni su samo neki tipovi funkcionalnih grupa. Na primer, samo amino grupe mogu da budu zaštićene, kao što su amino grupe u bočnom lancu ostatka amino kiseline.
[0412] U jednom ostvarenju, zaštićene su amino grupe i hidroksilne grupe.
Aktivno sredstvo
[0413] Svako od jedinjenja formule (III) može da se koristi zajedno sa drugim sredstvom. Pronalazači su uvideli da ovakve kombinacije imaju veću biološku aktivnost nego što bi se očekivalo od pojedinačne aktivnosti oba jedinjenja. Jedinjenja formule (III) mogu da se koriste za pojačavanje aktivnosti drugog sredstva. Preciznije, jedinjenja formule (III) mogu da se koriste zajedno sa drugim sredstvom za pojačavanje antimikrobne aktivnosti tog sredstva, na primer protiv Gram-negativnih bakterija.
[0414] Bez želje da se veže za teoriju, veruje se da jedinjenja formule (III) deluju na spoljašnju membranu ćelije, na primer ćelije Gram-negativne bakterije, da omoguće preuzimanje drugog sredstva u tu ćeliju. Prema tome, sredstva koja inače ne mogu ili jako malo prolaze spoljašnju membranu mogu da se uvedu u ciljanu ćeliju delovanjem jedinjenja formule (III).
[0415] U jednom ostvarenju, kombinacija jedinjenja formule (III) sa drugim sredstvom je aktivna protiv Gram-negativnih bakterija. Prema tome, nije neophodno da pojedinačno ili jedinjenje formule (III) ili drugo sredstvo ima aktivnost protiv Gram-negativnih bakterija.
[0416] U jednom ostvarenju, drugo sredstvo je sredstvo koje ima izmerenu MIC vrednst protiv određenog mikroorganizma, kao što su bakterije, koja je manja od 10, manja od 5 ili manja od 1 mikroorganizmi/mL. Mikroorganizam može da bude Gram-negativna bakterija, kao što su Gram-negativne bakterije izabrane iz grupe koja se sastoji od E. coli, S. enterica, K. pneumoniae, K. oksitoca; E. cloacae, E. aerogenes, E. agglomerans, A. calcoaceticus, A. baumannii; Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia, Providencia stuartii, P. mirabilis i P. vulgaris. maltophilia
[0417] U primere drugih sredstava koji imaju aktivnost protiv Gram-negativnih bakterija spadaju beta-laktami, tetraciklini, aminoglikozidi i hinoloni.
[0418] U jednom ostvarenju, drugo sredstvo je sredstvo koje ima izmerenu MIC vrednost protiv određenog mikroorganizma, kao što su Gram-negativne bakterije, koja je veća od 4, veća od 6, veća od 16 ili veća od 32 mikroorganizmi/mL. U ovom ostvarenju, drugo sredstvo može da bude aktivno protiv Gram-pozitivne bakterije. Na primer, drugo sredstvo je sredstvo koje ima izmerenu MIC vrednost protiv određene Gram-pozitivne bakterije koja je manja od 10, manja od 5 ili manja od 1 mikroorganizmi/mL. Prema tome, jedinjenje formule (III) deluje tako da omogući preuzimanje drugog sredstva u ćeliju Gram-čnegativne bakterije. Na taj način je drugo sredstvo sposobno da deluje na cilj unutar ćelije Gram-negativne bakterije pri čemu cilj može da bude isti kao cilj drugog sredstva u ćeliji Gram-pozitivne bakterije.
[0419] Gram-pozitivna bakterija može da bude izabrana iz grupe koja se sastoji od Staphylococcus i Streptococcus bakterija, kao što su S. aureus (including MRSA), S. epidermis, E. faecalis i E. faecium.
[0420] Primeri drugih sredstava koja su aktivna protiv Gram-pozitivnih bakterija (prema prethodno datim MIC vrednostima, na primer) i umereno aktivna protiv Gram-negativnih bakterija uključuju rifampicin, novobiocin, makrolide, pleuromutiline. U jednom ostvarenju, jedinjenje koje ima umerenu aktivnost protiv Gram-negativnih bakterija može da ima izmerenu MIC vrednost protiv Gram-negativne bakterije koja je manja od 32, manja od 64 ili manja od 128 mikroorganizmi/mL.
[0421] Takođe su pogodna za upotrebu sredstva koja imaju aktivnost protiv Gram-pozitivnih bakterija i koja su u osnovi neaktivna protiv Gram-negativnih bakterija. Primeri uključuju fuzidinsku kiselinu, oksazolidinine (na primer linezolid), glikopeptide (na primer vankomicin), daptomicin i lantibiotike. U jednom ostvarenju, jedinjenje koje u osnovi nema aktivnost protiv Gram-negativnih bakterija može da ima izmerenu MIC vrednost protiv Gramnegativne bakterije koja je veća od 32, veća od 64, veća od 128, veća od 256 mikroorganizmi/mL.
[0422] Pod normalnim okolnostima nije neophodno da ovakva sredstva budu pogodna za upotrebu protiv Gram-negativnih bakterija zbog njihove relativno male sposobnosti da prođu kroz spoljašnju membranu ćelije Gram-negativnih bakterija. Kako je prethodno pokazano, kada se koriste zajedno sa jedinjenjem formule (III), ovakva sredstva su pogodna za upotrebu.
[0423] U jednom ostvarenju, aktivno sredstvo može da bude izabrano iz grupe koja se sastoji od rifampicina (rifampin), rifabutina, rifalazila, rifapentina, rifaksimina, aztreonama, oksacilina, novobiocina, fuzidinske kiseline, azitromicina, ciprofloksacina, meropenem, tigeciklina, eritromicina, klaritromicina i mupirocina i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata i prolekova.
[0424] Naši pronalazači su našli da polimiksin jedinjenja formule (III) mogu da se koriste zajedno sa nekim jedinjenjima iz familije rifamicina za lečenje mikrobnih infekcija. Familija rifamicina uključuje izolate rifamicina A, B, C, D, E, S i SV i sintetički dobijene verzije ovih jedinjenja, kao što su rifampicin (rifampin), rifabutin, rifalazil, rifapentin i rifaksimin i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvati.
[0425] U jednom ostvarenju, aktivno sredstvo je rifampicin (rifampin) i njegove farmceutski prihvatljive soli, solvati i prolekovi.
Postupci tretmana
[0426] Jedinjenja formula (III), ili farmaceutske formulacije koje sadrže ova jedinjenja, su pogodni za upotrebu u postupcima tretmana i profilakse. Jedinjenja mogu da se primene na subjektu kome je to potrebno. Jedinjenja su pogodna za upotrebu zajedno sa aktivnim sredstvom ("drugo aktivno sredstvo"), na primer drugim aktivnim sredstvom koje je antimikrobno sredstvo. .
[0427] Jedinjenja formula (III) su za upotrebu u postupku primene terapije na ljudskom ili životinjskom organizmu. U nekim aspektima pronalaska, jedinjenje formule (III) može da se primeni na sisarima, kao što su ljudi, zbog lečenja mikrobne infekcije.
[0428] Naziv "mikrobna infekcija" se odnosi na invaziju patogenih mikroba na životinju domaćina. Ovo uključuje preterani rast mikroba koji su normalno prisutni u ili na telu životinje. Još šire, mikrobna infekcija može da bude bilo koja situacija u kojoj je prisustvo mikrobne populacije štetno za životinju domaćina. Prema tome, životinja "pati" od mikrobne infekcije kada je prevelik broj mikrobne populacije prisutan u ili na telu životinje, ili kada je prisustvo mikrobne populacije štetno za ćelije ili druga tkiva životinje.
[0429] Jedinjenja mogu da se koriste za lečenje subjekta koji ima mikrobnu infekciju, ili rizik od infekcije od mikroorganizma, kao što su bakterije.
[0430] Mikrobna infekcija može da bude bakterijska infekcija kao što je infekcija Gramnegativnim bakterijama.
[0431] U primere Gram-negativnih bakterija spadaju, ali bez ograničenja na, Escherichia spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Salmonella spp., Shigella spp., Citrobacter spp., Morganella morganii, Yersinia pseudotuberculosis i druge Enterobakterije, Pseudomonas spp., Acinetobacter spp., Moraxella, Helicobacter, Stenotrophomonas, Bdellovibrio, bakterije sirćetne kiseline, Legionella i alfa-proteobakterija kao što je Wolbachia i brojne druge.
[0432] Medicinski relevantne Gram-negativne koke uključuju tri organizma koji izazivaju seksualno prenosive bolesti (Neisseria gonorrhoeae), meningitis (Neisseria meningitidis) i respiratorne simptome (Moraxella catarrhalis).
[0433] Medicinski relevantni Gram-negativni bacili uključuju mnoštvo sojeva. Neki od njih primarno izazivaju respiratorne probleme (Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Legionella pneumophila, Pseudomonas aeruginosa), primarno izazivaju urinarne probleme (Escherichia coli, Enterobacter cloacae) i primarno izazivaju gastrointestinalne probleme (Helicobacter pylori, Salmonella enterica).
[0434] Gram-negativne bakterije zajedno sa nozokomijalnim infekcijama uključuju Acinetobacter baumannii, koja izaziva bakteremiju, sekundarni meningitis i pneumoniju povezano sa klima uređajima u bolničkim jedinicama intenzivne nege.
[0435] U jednom ostvarenju, soj Gram-negativnih bakterija je izabran iz grupe koja se sastoji od E. coli, S. enterica, K. pneumoniae, K. oksitoca; E. cloacae, E. aerogenes, E. agglomerans, A. calcoaceticus, A. baumannii; Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia, Providencia stuartii, P. mirabilis i P. vulgaris.
[0436] U jednom ostvarenju, soj Gram-negativnih bakterija je izabran iz grupe koja se sastoji od E. coli, K. pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa i A. baumannii.
[0437] Jedinjenja formula (III) ili kompozicije koje ih uključuju su korisna za tretman infekcija kože i mekog tkiva, gastrointestinalne infekcije, infekcije urinarnog trakta, pneumonije, sepse, intra-abdominalne infekcije i obstetrikalne/ginekološke infekcije.
Infekcije mogu da budu infekcije sa Gram-poziitivnim ili Gram-negativnim bakterijama.
[0438] Jedinjenja formula (III) ili kompozicije koje ih uključuju su korisna za tretman infekcija sa Pseudomonas uključujući P. aeruginosa infekcije, na primer infekcije kože i mekog tkiva, gastrointestinalne infekcije, infekcije urinarnog trakta, pneumonije i sepse. .
[0439] Jedinjenja formula (III) ili kompozicije koje ih uključuju su korisne za tretman Acinetobacter infekcija uključujući A. baumannii infekcije, za pneumoniju, infekcije urinarnog trakta i sepse.
[0440] Jedinjenja formula (III) ili kompozicije koje ih uključuju su korisna za tretman Klebsiella infekcija uključujući K. pneumoniae infekciju, za pneumoniju, infekcije urinarnog
1
trakta, meningitis i sepse.
[0441] Jedinjenja formula (III) ili kompozicije koje ih uključuju su korisna za tretman E. coli infekciju uključujući E. coli infekcije, za bakteremiju, holecistitis, holangitis, infekciju urinarnog trakta, neonatalni meningitis i pneumoniju.
Tretman
[0442] Naziv "tretman," kada se ovde koristi u kontekstu uslova lečenja, generalno se odnosi na tretman i terapiju, bilo ljudi ili životinje (na primer, u veterinarskoj primeni), u kome se dostiže neki željeni terapeutski efekat, na primer, inhibicija progresa stanja i uključuje redukciju brzine progresa, zaustavljanje brzine progresa, ublažavanje simptoma stanja, poboljšanje stanja i izlečenje stanja. Tretman kao profilaktička mera (to jest profilaksa) je takođe uključen. Na primer, primena na pacijentima kod kojih još nije došlo do razvoja stanja ali koji su pod rizikom od razvoja stanja je obuhvaćena nazivom "tretman."
[0443] Kako se ovde koristi, naziv "terapeutski efektivna količina," se odnosi na onu količinu jedinjenja, ili materijala, kompozicije ili doznog oblika koji uključuje jedinjenje, koja je efikasna za produkciju nekog željenog terapeutskog efekta, srazmerno razumnom odnosu korist/rizik, kada se primeni u skladu sa željenim režimom tretmana.
[0444] Naziv "tretman" uključuje kombinaciju tretmana i terapija, kako je ovde opisano, u kojoj se kombinuju dva ili više tretmana ili terapija, na primer, po redu ili istovremeno.
Kombinovana terapija
[0445] Jedinjenje formule (III) može da se primeni zajedno sa aktivnim sredstvom. Primena može da bude istovremena, odvojena ili po redu.
[0446] Postupci i način primene će da zavise od farmakokinetike jedinjenja formule (III) i drugog sredstva.
[0447] Pod "istovremenom" primenom se podrazumeva da se jedinjenje formule (III) i drugo sredstvo primenjuju na subjektu u jednoj dozi istim načinom primene.
[0448] Pod "odvojenom" primenom se podrazumeva da se jedinjenje formule (III) i drugo sredstvo primenjuju na subjektu na dva različita načina primene koji se vrše u isto vreme. Ovo može da se izvede, na primer, kada se jedno sredstvo primenjuje infuzijom a drugo se da oralno u toku trajanja infuzije.
2
[0449] Pod "po redu" se podrazumeva da se dva sredstva primenjuju u različitim vremenskim tačkama, pod uslovom da je aktivnost prvog primenjenog sredstva prisutna i da traje u subjektu u vreme kada se primeni drugo sredstvo.
[0450] Generalno, "po redu" doziranje se izvodi tako da se drugo od dva sredstva primenjuje u okviru 48 sati, poželjno je u okviru 24 sata, na primer u okvir 12, 6, 4, 2 ili 1 sat(i) od prvog sredstva. Alternativno, aktivno sredstvo može da se primeni prvo a nakon toga jedinjenje formule (III).
[0451] Konačno, redosled i vremenski raspored primene jedinjenja i drugog sredstva u kombinovanom tretmanu će da zavisi od farmakokinetičkih osobina istog.
[0452] Količina jedinjenja formule (III) koje će da se primeni na subjektu će konačno da zavisi od prirode subjekta i bolesti koja se tretira. Isto tako, količina aktivnog sredstva koje se primenjuje na subjektu će konačno da zavisi od prirode subjekta i bolesti koja se tretira.
Formulacije
[0453] U jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja uključuje jedinjenje formule (III) zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
Farmaceutska kompozicija može dodatno da uključi drugo aktivno sredstvo. U alternativnom ostvarenju, kada je dato drugo sredstvo za upotrebu u terapiji, drugo sredstvo može opciono da bude formulisano odvojeno od jedinjenja formule (III). Niže dato objašnjenje u vezi sa opcionim jedinjenjem formule (III) može stoga takođe da se primeni na drugo sredstvo, ako je formulisano odvojeno.
[0454] Mada je moguće da se jedinjenje formule (III) primeni samo ili zajedno sa drugim sredstvom, poželjno je da bude prisutno kao farmaceutska formulacija (na primer kompozicija, preparat, medikament) koji uključuje najmanje jedno jedinjenje formule (III), kako je ovde opisano, zajedno sa jednim ili više drugih farmaceutski prihvatljvih sastojaka dobro poznatih stručnjaku sa iskustvom u tehnici, uključujući, ali bez ograničenja na, farmaceutski prihvatljive nosače, razblaživače, podloge, adjuvanse, punioce, pufere, konzervanse, antioksidanse, lubrikanse, stbilizatore, solubilizatore, surfaktante (na primer, sredstva za vlaženje), sredstva za maskiranje, sredstva za bojenje, sredstva za aromu i zaslađivače. Formulacija može dalje da uključi druga aktivna sredstva, na primer, druga terapeutska ili profilaktička sredstva.
[0455] Prema tome, ovaj pronalazak dalje obezbeđuje farmaceutske kompozicije kako je prethodno definisano i postupke za izradu farmaceutske kompozicije uključujući mešanje najmanje jednog jedinjenja formule (III), kako je ovde opisano, zajedno sa jednim ili više drugih farmaceutski prihvatljivih sastojaka dobro poznatih stručnjaku sa iskustvom u tehnici, na primer, nosačima, razblaživačima, podlogama, itd. Ukoliko se formulišu kao odvojene jedinice (na primer, tablete, itd.) svaka jedinica sadrži prethodno odmerenu količinu (dozu) jedinjenja. Kompozicija opciono dalje uključuje drugo aktivno sredstvo u prethodno odmerenoj količini.
[0456] Naziv "farmaceutski prihvatljiv", kako se ovde koristi, se odnosi na jedinjenja, sastojke, materijale, kompozicije, dozne oblike, itd., koji su, u okviru zdrave medicinske procene, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima subjekta na kome se primenjuje (na primer, čoveka) bez povećane toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora ili drugog problema ili komplikacije, srazmerno razumnom odnosu koristi/rizik. Svaki nosač, razblaživač, podloga, itd., mora takođe da bude "prihvatljiv" u smislu da je kompatibilan sa drugim sastojcima formulacije.
[0457] Odgovarajući nosači, razblaživači, podloge, itd., mogu da se nađu u standardnoj farmaceutskoj literaturi, na primer, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990; i Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th edition, 2005.
[0458] Formulacije mogu da se izrade bilo kojim postukom dobro poznatim u farmaceutskoj tehnici. Ovakvi postupci uključuju fazu dovođenja u kontakt jedinjenja formule (III) sa nosačem koji se sastoji od jednog ili više pratećih sastojaka. Generalno, formulacije se izrađuju ujednačenim i bliskim spajanjem jedinjenja sa nosačima (na primer, tečni nosači, fino usitnjeni čvrsti nosači, itd.), a nakon toga oblikovanjem produkta, ukoliko je potrebno.
[0459] Formulacija može da se izradi tako da obezbedi brzo ili sporo oslobađanje; trenutno, odloženo, u određeno vreme ili kontinuirano oslobađanje; ili njihovu kombinaciju.
[0460] Formulacije mogu pogodno da budu u obliku tečnosti, rastvora (na primer, vodenih, nevodenih), suspenzija (na primer, vodenih, nevodenih), emulzija (na primer, ulje-u-vodi, voda-u-ulju), eliksira, sirupa, elektuara, vodica za usta, kapi, tableta (uključujući, na primer obložene tablete), granula, praškova, lozengi, pastila, kapsula (uključujući, na primer, čvrste i meke želatinske kapsule), kaheta, pilula, ampula, bolusa, supozitorija, pesara, tinktura, gela, pasti, masti, krema, losiona, ulja, pena, sprejeva, magli ili aerosola.
[0461] Formulacije mogu pogodno da budu u obliku flastera, adhezivnog flastera, zavoja, preliva i slično koji je impregniran sa jednim ili više jedinjenja i opciono jednim ili više
4
drugih farmaceutski prihvatljivih sastojaka, uključujući, na primer, pojačivače penetracije, permeacije i apsorpcije. Formulacije mogu takođe pogodno da budu u obliku depoa ili rezervoara.
[0462] Jedinjenje može da bude rastvoreno u, suspendovano u, ili izmešano sa jednim ili više drugih farmaceutski prihvatljivih sastojaka. Jedinjenje može da bude prisutno u lipozomu ili drugom mikropartikulatu koji je izrađen za ciljano jedinjenje, na primer, za komponente krvi ili jedan ili više organa. Kada se koristi lipozom, napominje se da lipozom može da sadrži i jedinjenje formule (III) i drugo sredstvo.
[0463] Formulacije pogodne za oralnu primenu (na primer, gutanjem) uključuju tečnosti, rastvore (na primer, vodene, nevodene), suspenzije (na primer, vodene, nevodene), emulzije (na primer, ulje-u-vodi, voda-u-ulju), eliksire, sirupe, elektuare, tablete, granule, praškove, kapsule, kahete, pilule, ampule, boluse.
[0464] Formulacije pogodne za bukalnu primenu uključuju vodice za usta, lozenge, pastile kao i flastere, adhezivne flastere, depoe i rezervoare. Lozenge obično uključuju jedinjenje u aromatičnoj podlozi, obično saharozi i akaciji ili tragakanti. Pastile obično uključuju jedinjenje u inertnom matriksu kao što su želatin i glicerin, ili saharozi i akaciji. Vodice za usta obično uključuju jedinjenje u pogodnom tečnom nosaču.
[0465] Formulacije pogodne za sublingvalnu primenu uključuju tablete, lozenge, pastile, kapsule i pilule.
[0466] Formulacije pogodne za sublingvalnu primenu uključuju tablete, lozenge, pastile, kapsule i pilule. Formulacije pogodne za oralnu transmukoznu primenu uključuju tečnosti, rastvore (na primer, vodene, nevodene), suspenzije (na primer, vodene, nevodene), emulzije (ulje-u-vodi, voda-u-ulju), vodice za usta, lozenge, pastile kao i flastere, adhezivne flastere, depoe i rezervoare
[0467] Formulacije pogodne za ne-oralnu transmukoznu primenu uključuju tečnosti, rastvore (na primer, vodene, nevodene), suspenzije (na primer, vodene, nevodene), emulzije (ulje-u-vodi, voda-u-ulju), supozitorije, pesare, gele, paste, masti, kreme, losione, ulja, kao i flastere, adhezivne flastere, depoe i rezervoare.
[0468] Formulacije pogodne za transdermalnu primenu uključuju gele, paste, masti, kreme, losione i ulja, kao i flastere, adhezivne flastere, zavoje, prelive, depoe i rezervoare.
[0469] Tablete mogu da se izrade na uobičajeni način, na primer, kompresijom ili livenjem, opciono sa jednim ili više dodatnih sastojaka. Komprimovane tablete mogu da se izrade kompresijom jednjenja u slobodno protočnom obliku kao što su prašak ili granule, opciono izmešanim sa jednim ili više vezivnih sredstava (na primer, povidon, želatin, akacija, sorbitol, tragakanta, hidroksipropilmetil celuloza); punilaca ili razblaživača (na primer, laktoza, mikrokristalna celuloza, kalcijum hidrogen fosfat); lubrikansa (na primer, magnezijum stearat, talk, silicijum); dezintegranata (na primer, natrijum skrob glikolat, unakrsno vezan povidon, unakrsno vezana natrijum karboksimetil celuloza); površinski aktivnih ili disperzionih ili vlažećih sredstava (na primer, natrijum lauril sulfat); konzervansa (na primer, metil phidroksibenzoat, propil p-hidroksibenzoat, sorbinska kiselina); sredstava za aromu, sredstava za pojačavanje arome i zaslaživača, u odgovarajućoj mašini. Izlivene tablete mogu da se izrade izlivanjem smeše praškastog jedinjenja ovlaženog sa inertnim tečnim razblaživačem u pogodnoj mašini. Tablete mogu opciono da budu obložene ili zagrebane i mogu da budu formulisane tako da se obezbedi sporo ili kontrolisano oslobađanje jedinjenja u njima, koristeći na primer, hidroksipropilmetil celulozu u različitim proporcijama da se obezbedi željeni profil oslobađanja. Tablete mogu opciono da se izrade sa omotačem, na primer, da se utiče na oslobađanje, na primer, enteričkim oblaganjem da se obezbedi oslobađanje u delovima creva izvan želuca.
[0470] Masti se obično izrađuju od jedinjenja i parafinske podloge ili podloge koja se meša sa vodom.
[0471] Kreme se obično izrađuju od jedinjenja i podloge za kreme tipa ulje-u-vodi. Ukoliko se želi, vodena faza podloge za kremu može da uključi, na primer, najmanje približno 30% m/m polihidratnog alkohola, to jest, alkohola koji ima dve ili više hidroksilnih grupa kao što su propilen glikol, butan-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerin i polietilen glikol i njihove smeše. Topične formulacije mogu po želji da uključe jedinjenje koje pojačava apsorpciju ili penetraciju jedinjenja kroz kožu ili druge zahvaćene oblasti. Primeri ovakvih pojačivača dermalne penetracije uključuju dimetilsulfoksid i povezane analoge.
[0472] Emulzije se obično izrađuju od jedinjenja i uljane faze, koja može opciono da uključi samo emulgator (takođe poznat kao emulgent), ili može da uključi smešu najmanje jednog emulgatora sa mašću ili uljem ili i sa mašću i sa uljem. Preferirano, hidrofilni emulgator je uključen zajedno sa lipofilnim emulgatorom koji deluje kao stabilizator. Takođe je poželjno da se uključe i ulje i mast. Zajedno, emulgator(i) sa ili bez stabilizatora čine takozvani emulgujući vosak, a vosak zajedno sa uljem i/ili mašću čini takozvanu emulgujuću masnu bazu koja formira uljanu disperzionu fazu u formulaciji kreme.
[0473] U pogodne emulgatore i stabilizatore emulzije spadaju Tween 60, Span 80, cetostearil alkohol, miristil alkohol, glicerol monostearat i natrijum lauril sulfat. Izbor pogodnog ulja ili masti za formulaciju se zasinva na postizanju željenih kozmetičkih osobina, jer rastvorljivost jedinjenja u najvećem broju ulja koja se koriste u formulacijama farmaceutske emulzije može da bude vrlo mala. Prema tome, krema preferirno treba da bude nemasni i ne obojeni perivi produkt odgovarajuće konzistencije da se izbegne curenje iz tuba i druge ambalaže. Mogu da se koriste mono- ili dibazni alkil estri ravnog ili račvastog lanca, kao što su di-izoadipat, izocetil stearat, propilen glikol diestar masnih kiselina kokosa, izopropil miristat, decil oleat, izopropil palmitat, butil stearat, 2-etilheksil palmitat ili mešavina estara račvastog lanca poznatih kao Crodamol CAP, a preferirana su poslednja tri. Oni mogu da se koriste sami ili u kombinaciji u zavisnosti od traženih osobina. Alternativno, mogu da se koriste lipidi visoke tačke topljenja kao što je beli vazelin i/ili tečni parafin ili druga mineralna ulja.
[0474] Formulacije pogodne za intranazalnu primenu, gde je nosač tečnost, uključuju, na primer, nazalni sprej, nazalne kapi ili primenu aerosolom pomoću nebulizera, jedinjenje je u obliku vodenog ili uljanog rastvora. Kao alternativni postupak primene, može da se koristi oslobađanje suvog praška kao alternativa aerosolima iz nebulizera.
[0475] Formulacije pogodne za intranazalnu primenu gde je nosač čvrsta supstanca, uključuju, na primer, one prisutne u obliku grubog praška koji ima veličinu čestica, na primer u rasponu od približno 20 do približno 500 mikrona i primenjuje se ušmrkavanjem, to jest, brzom inhalacijom kroz nosne prolaze iz kontejnera koji se stavi blizu nosa.
[0476] Formulacije pogodne za pulmonarnu primenu (na primer, inhalaciona ili insuflaciona terapija) uključuju one koje su u obliku aerosol spreja iz pakovanja pod pritiskom, uz upotrebu pogodnog propelanta, kao što su dihlorodifluorometan, trihlorofluorometan, dihlorotetrafluoroetan, ugljen dioksid, ili drugi pogodni gasovi. Dodatno ili alternativno, formulacija za pulmonarnu primenu može da bude formulisana za primenu iz nebulizera ili iz inhalera suvog praška. Na primer, formulacija može da bude sa nosačima ili lipozomima da se obezbedi odgovarajuća veličina čestica koje će da dosegnu do odgovarajućih delova pluća, da se pomogne oslobađanje odgovarajuće doze i poboljša zadržavanje u plućnom tkivu.
[0477] Formulacije pogodne za okularnu primenu uključuju kapi za oči u kojima je jedinjenje rastvoreno ili suspendovano u pogodnom nosaču, posebno u vodenom rastvaraču za jedinjenje.
[0478] Formulacije pogodne za rektalnu primenu mogu da budu u obliku supozitorija sa odgovarajućom podlogom koja uključuje, na primer, prirodna ili očvrsla ulja, voskove, masti, polu-tečne ili tečne poliole, na primer, kakao buter ili salicilat; ili kao rastvor ili suspenzija za tretman klizmama.
[0479] Formulacije pogodne za vaginalnu primenu mogu da budu u obliku pesara, tampona, krema, gela, pasti, pena ili sprej formulacija koje pored jedinjenja sadrže nosače, takvi nosači su kao odgovarajući poznati u tehnici.
[0480] Formulacije pogodne za parenteralnu primenu, (na primer, injekcije), uključuju vodene i nevodene, izotonične, apirogene, sterilne tečnosti (na primer, rastvori, suspenzije), u kojima je jedinjenje rastvoreno, suspendovano ili na drugi način obezbeđeno (na primer, u lipozomima ili drugim mikropartikulatima). Ovakve tečnosti mogu dodatno da sadrže druge farmaceutski prihvatljive sastojke, kao što su anti-oksidansi, puferi, konzervansi, stabilizatori, bakteriostatici, sredstva za suspendovanje, učvršćivači, ili rastvorci koji obezbeđuju izotoničnost formulacije sa krvlju (ili drugim relevantnim telesnim tečnostima) primaoca kome je to namenjeno. Primeri podloga uključuju, na primer, vodu, alkohole, poliole, glicerol, biljna ulja i slično. Primeri odgovarajućih nosilaca izotoničnosti za upotrebu u ovakvim formulacijama uključuju fiziološki rastvor, Ringerov rastvor ili rastvor Ringer laktata.
Uobičajeno, koncentracija jedinjenja u tečnosti je od približno 1 ng/mL do približno 100 µg/mL, na primer od približno 10 ng/mL do približno 10 µg/mL, na primer od približno 10 ng/mL do približno 1 µg/mL. Formulacije mogu da budu u obliku jednodoznih ili višedoznih zatvorenih kontejnera, na primer, ampula i boca i mogu da se čuvaju u suvo zamrznutom stanju (liofilizirani) koji zahteva samo dodavanje sterilnog tečnog nosača, na primer vode za injekcije, neposredno pre upotrebe. Extempore izrađeni rastvori i suspenzije za injekcije mogu da se pripreme od sterilnih praškova, granula i tableta.
Doze
[0481] Generalno, postupci iz pronalaska mogu da uključe primenu efektivne količine jedinjenja formule (III) na subjektu tako da se obezbedi antimikrobni efekat. Jedinjenje formule (III) može da se primeni u količini dovoljnoj da pojača aktivnost drugog aktivnog sredstva. Drugo aktivno sredstvo se primenjuje na subjektu u efektivnoj količini, tako da se obezbedi antimikrobni efekat.
[0482] Stručnjak sa iskustvom u tehnici će razumeti da odgovarajuće doze jedinjenja formule (III) ili aktivnog sredstva i kompozicije koje uključuju jedinjenje formule (III) ili aktivno sredstvo mogu da variraju od pacijenta do pacijenta. Određivanje optimalne doze generalno obuhvata ravnotežu od nivoa terapeutske koristi u odnosu na bilo koji rizik ili štetne neželjene efekte. Vrednosti izabrane doze će da zavise od različitih faktora, uključujući ali bez ograničenja na, aktivnost određenog jedinjenja formule (III) ili aktivnog sredstva, načina primene, vremena primene, brzine izlučivanja jedinjenja, trajanja tretmana, drugih lekova, jedinjenja i/ili materijala korišćenih u kombinaciji, od ozbiljnosti stanja i vrste, pola, starosti, težine, stanja, opšteg zdravlja i prethodne medicinske istorije pacijenta. Količina jedinjenja formule (III) ili aktivnog sredstva i način primene će u krajnjoj instanci da bude odluka lekara, veterinara ili kliničara, mada će generalno doza da bude izabrana tako da dostigne lokalnu koncentraciju na mestu delovanja koja postiže željeni efekat bez izazivanja značajnih štetnih ili neželjenih efekata.
[0483] Primena može da se izvede u jednoj dozi, kontinuirano ili sa prekidima (na primer, u podeljenim dozama u odgovarajućim intervalima) tokom celog trajanja tretmana. Postupci za određivanje najefikasnijeg načina primene i doze koja se primenjuje su dobro poznati stručnjaku sa iskustvom u tehnici i zavisiće od formulacije koja se koristi za terapiju, svrhe terapije, ciljane ćelije(a) koja se tretira i subjekta koji se tretira. Pojedinačna ili višestruka primena može da se izvede sa vrednošću doze i oblikom koji izabere ordinirajući lekar, veterinar ili kliničar.
[0484] Generalno, odgovarajuća doza jedinjenja formule (II) ili aktivnog sredstva je u rasponu od približno 10 µg do približno 250 mg (mnogo češće od približno 100 µg do približno 25 mg) po kilogramu telesne težiine subjekta po danu. Kada je jedinjenje formule (II) ili aktivno sredstvo so, estar, amid, prolek ili slično, primenjena količina se izračunava na bazi osnovnog jedinjenja i tako određena količna se koristi u povećanoj proporcionalnosti.
Kitovi
[0485] Jedan aspekt pronalaska se odnosi na kit koji obuhvata (a) jedinjenje formule (III), ili kompoziciju koja uključuje jedinjenje kako je definisano u bilo kojoj od formula (III), na primer, preferirano u odgovarajućoj ambalaži i/ili sa odgovarajućim pakovanjem; i (b) uputstva za upotrebu, na primer, pismena uputstva kako da se primeni jedinjenje ili kompozicija.
[0486] Pisana uputstva mogu takođe da uključe listu indikacija za čiji je tretman pogodno jedinjenje formule (III).
[0487] U jednom ostvarenju, kit dalje sadrži (c) drugo aktivno sredstvo, ili kompoziciju koja uključuje drugo aktivno sredstvo. Isto tako, pisana uputstva mogu takođe da uključe listu indikacija za koje je drugo aktivno sredstvo, zajedno sa jedinjenjem formule (III), pogodno za tretman.
Načini primene
[0488] Jedinjenje formule (III), drugo sredstvo, ili farmaceutska kompozicija koja uključuje jedinjenje formule (III), može da se primeni na subjektu bilo kojim uobičajenim načinom primene ili sistemski/periferno ili topično (to jest, na mestu željenog delovanja).
[0489] Načini primene uključuju, ali bez ograničenja na, oralno (na primer, gutanjem); bukalno; sublingvalno; transdermalno (uključujući, na primer, flasterom, itd.); transmukozno (uključujući flaster, itd.); intranazalno (pomoću nazalnog spreja); okularno (na primer, kapima za oči); pulmonarno (na primer, inhalacionom ili insuflacionom terapijom pomoću, na primer, aerosola, na primer, kroz usta ili nos); rektalno (na primer, supozitorijama ili klizmama); vaginalno (na primer, pesarima); parenteralno (na primer, injekcijom, uključujući subkutano, intradermalno, intramuskularno, intravenozno, intraarterijalno, intrakardijalno, intratekalno, intraspinalno, intrakapsularno, subkapsularno, intraorbitalno, intraperitonealno, intratrahealno, subkutikularno, intraartikularno, subarahnoidno i intrasternalno; pomoću implanta, depoa ili rezervoara, na primer, subkutano ili intramuskularno.
Subjekt/pacijent
[0490] Subjekt/pacijent može da bude hordat, kičmenjak, sisar, sisar sa placentom, torbar (kengur, vombat), glodar (na primer, zamorac, hrčak, pacov, miš), murine (na primer, miševi), lagomorf (na primer, zec), ptice (na primer, ptica), kanine (na primer, pas), feline (na primer, mačka), ekvine (na primer, konj), porcine (na primer, svinja), ovine (na primer, ovca), bovine (na primer, krava), primat, simian (na primer, majmun ili gorila), majmun (na primer, marmozet, babun), ape (na primer, gorila, šimpanza, orangutan, gibon), ili čovek. Osim toga, subjekt/pacijent može da bude bilo kojih od ovih u razvojnom obliku na primer, fetus.
[0491] U jednom preferiranom ostvarenju, subjekt/pacijent je čovek.
[0492] Takođe je predviđeno da pronalazak može da se primeni na ne-humanoj životinji koja ima mikrobnu infekciju. Ne-humani sisar može da bude glodar. U glodare spadaju pacovi, miševi, zamorci, činčile i drugi mali glodari slične veličine korišćeni u laboratorijskom istraživanju.
Postupci izrade
[0493] Jedinjenja formule (III) mogu da se izrade uobičajenim sintezama peptida koristeći postupke poznate stručnjacima sa iskustvom u tehnici. Odgovarajući postupci uključuju sinteze faze rastvora kao što su opisali Yamada i saradnici, J. Peptide Res.64, 2004, 43-50, ili sinteze čvrste faze kao što su opisali de Visser i saradnici, J. Peptide Res, 61, 2003, 298-306 i Vaara i saradnici, Antimicrob. Agents i Chemotherapy, 52, 2008.3229-3236. Ovi postupci uključuju odgovarajuću strategiju zaštite i postupke za fazu ciklizacije. Alternativno, jedinjenja mogu da se izrade od lako raspoloživih polimiksina, na primer, uklanjanjem N-terminalne amino kiseline polimiksina (ostatak 1). Ovakav postupak je opisan ovde za izradu jedinjenja na bazi ostataka 2-10 polimiksina B i E.
[0494] Kako je ovde pokazano, moguće je odvojiti N terminalnu grupu deacilovanog polimiksin jedinjenja, kao što su deacilovani polimiksin B i deacilovani polimiksin B nonapeptid, bez odvajanja amino grupa koje su prisutne u bočnim lancima polimiksin jedinjenja. Kako je ovde opisano, bočni lanci polimiksin jedinjenjas mogu selektivno da se zaštite bez zaštite N terminalne grupe. N terminalna grupa može nakon toga da reaguje da se obezbedi odgovarajući N terminalni supstituent. Nako toga može da se ukloni zaštita bočnog lanca. .
[0495] Zaštićeni polimiksin može takođe da se pocepa na odgovarajući heptapeptid cepanjem amino kiseline 1-3. Postupci za ova cepanja su opisani u WO 2012/168820 i WO 1988/00950. Kako je ovde pokazano, ovo može da se izdvoji udvajanjem sa odgovarajuće supstituisanim dipeptidima ili tripeptidima da se dobiju novi polimiksin derivati.
Ostale postavke
[0496] Baš svaka kompatibilna kombinacija ovde opisanih ostvarenja je eksplicitno ovde otkrivena, ukoliko je baš svaka kombinacija pojedinačno i eksplicitno navedena.
[0497] Različiti drugi aspekti i ostvarenja iz ovog pronalaska će stručnjaku u tehnici da budu jasni u odnosu na ovo otkriće.
[0498] Kada se ovde koriste "i/ili" uzima se specifično otkriće svakog od dve navedene karakteristike ili komponente sa ili bez druge. Na primer, "A i/ili B" treba da se uzmu kao specifično otkriće svakog od (i) A, (ii) B i (iii) A i B, baš kao da je svaki ovde dat
pojedinačno.
1
[0499] Ukoliko kontekst ne pokazuje drugačije, opisi i definicije prethodno datih karakteristika nisu ograničeni na bilo koji određeni aspekt ili ostvarenje iz pronalaska i odnose se podjednako na sve aspekte i ostvarenja koji su opisani. Kako tehnički odgovarajuća ostvarenja mogu da se kombinuju, time se otkriće širi na sve permutacije i kombinacije ovde datih ostvarenja.
[0500] Neki aspekti i ostvarenja iz pronalaska će da budu ilustrovani primerima i referencama za prethodno opisane slike.
Skraćenice
[0501]
Skraćenice Značenje
PMBN polimiksin B nonapeptid
PMB polimiksin B
Thr treonin
Ser serin
DSer D-serin
Leu leucin
Ile izoleucin
Phe fenilalanin
Dphe D-fenilalanin
Val valin
Dab α,γ-Diaminobuterna kiselina
DIPEA N,N-diizopropiletilamin
BOC-ON 2-(terc-Butoksikarboniloksiimino)-2-fenilacetonitril
EDC 1-etil-3-(3-oktaminopropil)karbodiimid hidrohlorid
PyBOP (Benzotriazol-1-iloksi)tripirolidinofosfonijum heksafluorofosfat
HATU 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1-3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat HOAt 1-hidroksi-7-azabenzotriazol
DCM Dihlorometan
2
TFA Trifluorosirćetna kiselina
ND nije određeno
N/A nije primenljivo
DMF N,N-Dimetilformamid
PMBH polimiksin B heptapeptid (3-10)
PMBD polimiksin B dekapeptid
Pro prolin
Dap α,β-Diaminopropionska kiselina
Gly glicin
Thr treonin
His histidin
Phe fenilalanin
Primeri
[0502] Naredni primeri su dati samo da ilustruju ovaj pronalazak i nisu namenjeni da ograničavaju opseg pronalaska, kako je ovde opisano.
[0503] Nomenklatura – jedinjenja imaju nazive na bazi jezgra prirodnog polimiksina od koga su sintetički dobijena.
Primeri sinteze
Međuproizvod 1 - polimiksin B nonapeptid
[0504] Smeša EDTA (1.4 g), kalijum hlorida (1.1 g) i L-cisteina (0.12 g) se rastvori u vodi (475 mL) i puferu kalijum fosfata (pH 7, 25 mL). Reakcija se meša 10 min na 37°C, a nakon toga se doda polimiksin B (10.3 g). Nakon 2h mešanja na 37 °C doda se papain (3.36 U/ mg) i meša još narednih 18h na 37 °C. Progresija reakcije se prati pomoću LC-MS po uslovima koji su navedeni u Tabeli 1. Sirovi materijal se izdvoji u 87 mL fractione i prečisti koristeći 10 g SCX kertridž (36), uz eluiranje prvo sa metanolom (100 mL) i nakon toga sa 20% rastvorom amonijaka (aq, sp.g.880) u metanolu (100 mL). Frakcije amonijaka se izdvoje i upare da se dobije produkt kao bež čvrsta supstanca, prinos 4.95 g, 60% m/z 482, [M+2H]<2+>.
Tabela 1 - LC-MS uslovi
Mikromasena Platforma LC
Kolona: Zorbax 5µ C18 (2) 150 x 4.6 mm
Mobilna faza A: 10% Acetonitrila u 90% vode, 0.15 %TFA ili 0.1 %
mravlje kiseline
Mobilna faza B: 90% Acetonitrila u 10% vode, 0.15 %TFA ili 0.1 %
maravlje kiseline
Brzina protoka: 1 mL/min
Gradijent: Vreme 0 min 100% A 0% B
Vreme 10 min 0% A 100% B
Vreme 11 min 0% A 100% B
Vreme 11.2 min 100% A 0% B
Vreme 15 min 100% A 0% B
Vreme ciklusa 15 min
Zapremina injektiranja: 20 µL
Detekcija: 20 nm
Međuproizvod 2 - Tetra-(Boc) polimiksin B nonapeptid
[0505] Selektivna BOC zaštita slobodnih γ-amino grupa na Dab ostacima polimiksin B nonapaptida se izvodi koristeći proceduru koju su dali H. O’Dowd i saradnici, Tetrahedron Lett., 2007, 48, 2003-2005. Polimiksin B nonapeptid (Međuproizvod 1 1.00 g, 1.0 mmol) se rastvori u vodi (4.4 mL), dioksanu (4.4 mL), trietilaminu (4.4 mL) i smeša se meša 10 min pre nego što se doda 2-(terc-butoksikarboniloksiimino)-2-fenilacetonitril (Boc-ON) (0.77 g; 3.11 mmol). Nakon 18 h mešanja, doda se nova količina Boc-ON (0.1g, 0.4 mmol) i smeša se meša još narednih 3 h. Progresija reakcije se prati pomoću LC-MS, po završetku reakcije smeša se neutrališe dodavanjem 20% metanolnog amonijaka (50 mL). Smeša se nakon toga upari do sušenja i ponovo rastvori u metanolu koji se nakon toga prenese na silika gel. Sirovi materijal se prečisti pomoću hromatografije (eluent 0-20% metanola u dihlormetanu) na silika gelu (40 g) da se dobije tetra-(Boc) polimiksin B nonapeptid kao bela čvrsta supstanca (0.5 g, 36 %). TLC, Rf 0.2 (10% metanola u dihlormetanu). m/z 1362.8[MH]<+>.
Međuproizvod 3 - kolistin (polimiksin E) nonapeptid
4
[0506] Kolistin (polimiksin E, 5 g) se tretira sa zaštićenim papainom (185 ELU/g), kalijum fosfatnim puferom (25 mM; pH 7, 1.25 L), kalijum hloridom (30 mM), EDTA (10 mM) i cisteinom (1 mM) 32 h na 37°C uz blago mućkanje da se dobije kolistin (polimiksin E) nonapeptid. Napredovanje reakcije se prati pomoću LC-MS po uslovima koji su navedeni u Međuproizvodu 1, Tabela 1. Zaštićeni papain se ukloni filtriranjem i filitrat se koncentruje pod vakuumom da se dobije čvrsti ostatak koji se ponovo suspenduje u 10% vodenom rastvoru metanola i ostavi na sobnoj temperaturi u toku noći. Supernatant se dekantuje i koncentruje pod vakuumom. Kolistin (polimiksin E) nonapeptid se prečisti iz ostatka pomoću SPE na C18 slilika gelu (10 gm), uz eluiranje sa 0-25% vodenim rastvorom metanola.
Uparavanjem odgovarajućih frakcija dobija se produkt kao bela čvrsta supstanca. m/z 465.32 [M+2H]<2+>.
Međuproizvod 4 - Tetra-(Boc) kolistin (polimiksin E) nonapeptid
[0507] Kolistin (polimiksin E) nonapeptid (2.5 g, 2.69 mmol) se sonikacijom suspenduje u vodi (35 mL). Dodaju se dioksan (35 mL) i trietilamin (35ml) i smeša se hladi na ledu u toku 10 min a nakon toga se doda 2-(terc-butoksikarboniloksiimino)-2-fenilacetonitril (Boc-ON) (2.65 g; 10.76 mmol). Napredovanje reakcije se prati pomoću LC-MS i reakcija se završi nakon 10 minuta, nakon čega se smeša neutrališe dodavanjem 20% metanolnog amonijaka (25 mL). Vodena faza se dekantuje i preostala čvrsta supstanca se ponovo rastvori u vodi i ekstrahuje po redu sa dihlorometanom i izo-butanolom. Na osnovu LC-MS ispitivanja, dekantovana tečnost, dihrometan i izo-butanol ekstrakti se izmešaju a nakon toga koncentruju pod vakuumom da se dobije žuta guma koja se podvrgne flash hromatografiji (Si 60A- 35-70). Kolona se eluira sa 0-20% metanola (sadrži 2% amonijaka) u dihlormetanu. Iz eluiranih frakcija kolone sa 7-10% metanola (sadrži 2% amonijak) u dihlormetanu dobija se tetra-(Boc) kolistin (polimiksin E) nonapeptid kao bela čvrsta supstanca (1.18 g, 33 %). m/z 1329.7 [M+H]<+>.
Međuproizvod 5 - Tri-(Boc) polimiksin B heptapeptid
[0508] PMB sulfat (2 g) se rastvori u vodi (20 mL) nakon čega se doda 1,4 dioksan (40 mL) i ostavi da se meša 10 minuta na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se doda Boc anhidrid (4.42 g) i reakcija se meša na sobnoj temperaturi i prati pomoću HPLC. Reaktivna smeša se nakon toga podesi na pH 6 koristeći 1 M rastvor HCl, a formirani precipitat se filtrira i ispere sa vodom (50 mL) i heptanom (50 mL) da se dobije BOC5PMB kao bela čvrsta supstanca (2.4 g, 85 %). Ovaj materijal (1 g) se rastvori u 1,4-butandiolu (112.5 mL) i smeša se meša na 40°C u toku noći. U rastvor se jedan minut dodaje kalijum fosfat (75 mL, 0.125M pH 8.0), što dovodi do formiranja bele suspenzije. Reakcija se razblaži dodavanjem 112.5 mL butandiola i 75 mL kalijum fosfata (0.125 M pH 8.0), ali je bela emulzija i dalje prisutna. Temperatura reakcije se snizi na 37°C i nakon toga se doda Savinase 16L (250 µL) i reakcija se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Kako reakcija napreduje, bela suspenzija se bistri da se formira providan rastvor zbog formiranja mnogo rastvorljivijeg PMBH-BOC3. Reaktivna smeša se razblaži sa vodom (50ml) i nakon toga ekstrahuje sa DCM (100 mL). DCM sloj se sakupi i upari pod vakuumom da se dobije bezbojno ulje. Dobijeno ulje se razblaži u 50 % metanolu (aq.) i prenese na prethodno pripremljene 10 g Varian Bond Elut SCX kertridže i protok se sakupi. Kertridži se isperu sa dve zapremine kolone da 50 % metanola (aq.) a nakon toga se PMBH-BOC3eluira iz kolone koristeći dve zapremine kolone 20% amonijaka u metanolu. Dobijeni eluent se upari do sušenja pod vakuumom da se dobije prečišćeni PMBH-BOC3(610 mg). m/z 1062.6 [M+H]<+>.
Međuproizvod 7 - Thr(O-tBu) Tetra-(N-Boc) polimiksin B nonapeptid
Faza 1 - metil estar (S)-2-((S)-2-benziloksikarbonilamino-3-terc-butoksi-buturilamino)-4-tercbutoksikarbonilamino-buterne kiseline
[0509] U promešanu suspenziju DHCA soli (S)-2-benziloksikarbonilamino-3-terc-butoksibuterne kiseline (3.65 g, 7.4 mmol) i HCl soli metil estra (S)-2-Amino-4-tercbutoksikarbonilamino-buterne kiseline (2.0 g, 7.4 mmol) u smeši DCM (60 mL) i DMF (120 mL) se doda N,N-diizopropiletilamin (3.85 mL, 22.1 mmol). U ovu promešanu smešu se doda 1-hidroksi-7-azabenzotriazol (1.0 g, 7.3 mmol) a nakon toga HCl so N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilkarbodiimida (1.42 g, 7.4 mmol). Smeša se meša 17 h na temperaturi sredine, nakon toga filtrira pod sukcijom da se ukloni nerastvorni sporedni produkt, koji se odbaci. Filtrat se koncentruje do žutog ulja koje se podeli između smeše rastvarača EtOAc/Et2O (1:1) (250 mL) i 0.5 M rastvora hlorovodonične kiseline (200 mL). Vodena faza se ponovo ekstrahuje sa svežom smešom rastvarača (100 mL) i kombinovani organski ekstrakti se po redu isperu sa vodom (150 mL) i sat. NaHCO3rastvorom (150 mL), suše (Na2SO4) i koncentruju u bezbojno ulje (3.72g). Ovo ulje se prečisti hromatografijom na silika gelu na 100g SepPak kertridžu, uz eluiranje sa gradijentom rastvarača EtOAc/i-heksan (0-70%). Frakcije koje sadrže produkt (Rf 0.26 u EtOAc/i-heksan 3:7, vizuelizovane sa KMnO4sprejom) se sakupe i koncentruju da se dobiju naslovljena jedinjenja kao bezbojna pena (3.58 g, 6.8 mmol, 92% prinos). m/z 524 (MH<+>, 100%).
Faza 2 - (S)-2-((S)-2-Benziloksikarbonilamino-3-terc-butoksi-buturilamino)-4-tercbutoksikarbonilamino-buterna kiselina
[0510] Rastvor litijum hidroksid monohidrata (0.861 g, 20.5 mmol) u vodi (16 mL) se na temperaturi sredine doda u izmešani rastvor meti estra (S)-2-((S)-2-benziloksikarbonilamino-3-terc-butoksi-buturilamino)-4-terc-butoksikarbonilamino-buterne kiseline (3.58 g, 6.8 mmol) u metanolu (64 mL) i meša 19 h. U ovaj rastvor se doda 1M rastvor HCl (24 mL) da se stvori mlečna smeša (pH 1) koja se brzo ekstrahuje sa DCM (3 x 135 mL). Kombinovani organski ekstrakt se suši (Na2SO4) i koncentruju da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bezbojna pena (3.27 g, 6.4 mmol, 94% prinos). M/z 532 [MNa]+, 1041 [2M+Na]+.
Faza 3 - CbzHNPMBN(OBu)(Boc)4
[0511] (S)-2-((S)-2-Benziloksikarbonilamino-3-terc-butoksi-buturilamino)-4-tercbutoksikarbonilamino-buterna kiselina (1.73 g, 3.39 mmol) i Međuproizvod 5 (3.0 g, 2.8 mmol) se sipaju u bocu u koju se uz mešanje dodaju bezvodni DCM (85 ml) i bezvodni DMF (17 mL). U izmešani rastvor se doda N,N-diizopropiletilamin (1.46ml, 8.4mmol) i nakon 5 min mešanja se doda O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’N’-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (1.29 g, 3.39 mmol) u jednoj porciji. Smeša se sonicira 2 minuta a nakon toga ostavi da se meša 18 h na temperturi sredine. Reaktivna smeša se nakon toga upari i ostatak ponovo upari iz toluena (3 x 100 mL). Ostatak se suši 3 h pod vakuumom da se osigura uklanjanje toluena. U ovaj materijal se doda voda (50ml) i smeša se intenzivno meša 3 h uz povremeno soniciranje. Naslovljeno jedinjenje se sakupi filtriranjem sukcijom kao fina, bela čvrsta supstanca i ispere sa vodom (2 x 25 mL) a nakon toga suši 15h pod vakuumom (4.6 g, 3.0 mmol, 100% prinos). m/z 1554[MH<+>].
Faza 4 - Naslovljeno jedinjenje
[0512] Produkt iz faze 3 (5.41 g, 3.48 mmol), amonijum format (6.6 g, 104.4 mmol) i 10% Pd-C (2.0 g) se sipaju u bocu u atmosferi N2. Doda se MeOH (270 mL) i smeša se meša 4.5h u atmosferi N2. LCMS pokazuje MH<+>za produkt i gubitak početnog materijala. Smeša se filtrira pod sukcijom kroz celite ploču i ispere sa MeOH (50 mL). Filtrat i ispirci se upare do bezbojnog ulja koje se podeli između smeše rastvarača EtOAc/MeOH (4:1)(250 mL) i vode (250 mL). Vodena faza se dalje ekstrahuje na isti način svežom smešom rastvarača (2 x 100 mL). Kombinovani organski ekstrakti se suše (Na2SO4) i upare do bezbojnog ulja (~ 6g). Ovaj materijal se prečisti hromatografijom na silika gelu (100 g SepPak kolona) uz eluiranje sa gradijentom MeOH/EtOAc (0-4%). Frakcije koje sadrže produkt (Rf 0.30 u smeši EtOAc/MeOH/NH4OH 88095:5:1, vizualizovanoj sa KMnO4sprejom) se sakupe i upare da se dobije naslovljeno jedinjenje kao čvrsta pena (4.0g, 2.8mmol, 81 % prinos). m/z 1420 [MH<+>].
Međuproizvod 9 - Tri-(BOC)-polimiksin E heptapeptid
[0513]
[0514] Kolistin sulfat (5.0 g, 3.95 mmol) se rastvori u acetonitrilu (50 mL) i vodi (25 mL) i meša 10 minuta na sobnoj temperaturi. Doda se trietilamin (3.2 mL, 23.0 mmol) i smeša meša još narednih 10 minuta. Naknadno se doda di-terc-butil dikarbonat (5.0 g, 23.0 mmol) u jednoj porciji i smeša meša 16 sati. Nakon toga se doda savinaza (15 mL), a zatim 4 M rastvor natrijum hidroksida (0.5 mL) i reaktivna smeša meša 5 dana na sobnoj temperaturi. Smeša se razblaži sa etil acetatom i vodom. Nakon razdvajanja slojeva, organska faza se ispere sa 0.1M rastvorom natrijum hidroksida (x2), a nakon toga sa vodom. Organski sloj se suši preko magnezijum sulfata, filtrira i rastvarač upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa 0 - 100% (80:20:2 EtOAc:MeOH:880NH3) u etil acetatu da se dobije naslovljeno jedinjenje (2.28g, 56%). m/z 1028, [MH]<+>
Međuproizvod 10 - Thr(O-tBu) Tetra-(N-Boc) polimiksin E nonapeptid
[0515] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od (S)-2-((S)-2-Benziloksikarbonilamino-3-tercbutoksi-buturilamino)-4-terc-butoksikarbonilamino-buterne kiseline i Međuproizvoda 9 u skladu sa postupkom za Međuproizvod 7 faze 3 i 4. m/z 1385, [MH]<+>
Međuproizvod 11 - Tetra- (N-Boc)-L-Thr(O-tBu)-L-Dap-polimiksin B heptapeptid
[0516] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od (S)-2-((S)-2-Benziloksikarbonilamino-3-tercbutoksi-buturilamino)-3-terc-butoksikarbonilamino-propionske kiseline i Međuproizvoda 5 u skladu sa postupkom za Međuproizvod 7 faze 3 i 4. m/z 1405, [MH]<+>
Međuproizvod 12 - Tetra- (N-Boc)-L-Ser (O-tBu)-L-Dap-polimiksin B heptapeptid
[0517] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od (S)-2-((S)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)-3-(terc-butoksi)propanamido)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)propionatne kiseline i Međuproizvoda 5 u skladu sa postupkom za Međuproizvod 7 faze 3 i 4. m/z 1391 [MH]<+>
Međuproizvod 13 -Tetra- (N-Boc)-L-Thr(O-tBu)-D-Ser-polimiksin B heptapeptid
[0518] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od N-(N-((benziloksi)karbonil)-O-(terc-butil)-L-treonil)-O-(terc-butil)-D-serina i Međuproizvoda 5 u skladu sa postupkom za Međuproizvod 7 faze 3 i 4. m/z 1362 [MH]<+>
Međuproizvod 14 - Tetra- (N-Boc)-L-Thr(O-tBu)-L-Dap-polimiksin E heptapeptid
[0519] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od (S)-2-((S)-2-Benziloksikarbonilamino-3-tercbutoksi-buturilamino)-3-terc-butoksikarbonilamino-propionske kiseline i Međuproizvoda 9 u skladu sa postupkom za Međuproizvod 7 faze 3 i 4. m/z 1372, [MH]<+>
Međuproizvod 15 - Tetra- (N-Boc)-L-Thr(O-tBu)-D-Dap-polimiksin B heptapeptid
[0520] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od (R)-2-((S)-2-Benziloksikarbonilamino-3-tercbutoksi-buturilamino)-3-terc-butoksikarbonilamino-propionska kiseline i Međuproizvoda 5 u skladu sa postupkom za Međuproizvod 7 faze 3 i 4. m/z 1406, [MH]<+>
Međuproizvod 16 - (S)-4-(Boc)amino-2-hidroksibutanoil Thr(O-tBu) Tetra-(N-Boc) polimiksin B nonapeptid [Thr-10(O- trietilsilil)]
Faza 1
[0521] Međuproizvod 7 (Thr(O-tBu) Tetra-(N-Boc) polimiksin B nonapeptid) (250 mg, 0.18 mmol) se rastvori u dihlormetanu (2 mL), tretira sa 2,6-lutidinom (1 mL) i ohladi na 0°C u atmosferi azota. Rastvor se u kapima tretira sa (trietilsilil)trifluorometan sulfonatom (0.26 mL, 3.3 equiv), nakon toga ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu u toku noći. Rastvor se neutrališe sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (10 mL) i produkt ekstrahuje u dietil etru (2 x 20mL). Organski ekstrakti se kombinuju, suše preko anhidrovanog magnezijum sulfata i upare pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa 0-20% (10% amonijak u metanolu) u dihlormetanu. Frakcije koje sadrže produkt se kombinuju i upare da se dobije bela čvrsta supstanca (117 mg, 43%).
400MHz<1>H NMR (CDCl3) (između ostalog) 0.46 (6H, q, SiCH2), 0.80-0.88 (12H, m, incl t, SiCH2CH3), 1.12 (9H, s, O<t>Bu), 1.34-1,40 (36H, m, BOC).
Faza 2
[0522] Trietil silil zaštićeni nonapeptid iz Faze 1 (117 mg) reaguje sa (S)-4-((tercbutoksikarbonil)amino)-2-hidroksibuternom kiselinom (33 mg) pod uslovima opisanim za postupak udvajanja 2A faza 1 da se dobije naslovljeno jedinjenje (95 mg, 71%).400 MHz<1>H NMR (CDCl3) (između ostalog) 0.48 (6H, q, SiCH2), 0.80-0.88 (12H, m, incl t, SiCH2CH3), 1.22 (9H, s, O<t>Bu), 1.36-1,42 (36H, m, BOC).
Postupak 1 - Opšti postupak za izradu derivata nonapeptid amida
[0523] Faza 1. Odgovarajuća karboksilna kiselina (5 equiv u odnosu na polimiksin substrat) se rastvori u dihlormetanu (2 mL/mmol). N,N-Diizopropiletilamin (5.0 equiv.) i 2-(1H-7-Azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil uronijum heksafluorofosfat (HATU) (5.0 equiv ) se nakon toga dodaju u reaktivnu smešu. Nakon 30 min mešanja na sobnoj temperaturi doda se jedinjenje Međuproizvoda 2 ili Međuproizvoda 4 (1.0 equiv.). Nakon 16 h, pomoću LC-MS se potvrdi da je reakcija završena i reaktivna smeša se upari do sušenja i prečisti koristeći hromatografiju na koloni silika gela (eluent 0-10% metanol u dihlormetanu). Odgovarajuće frakcije se koncentruju da se dobije produkt kao bezbojno ulje (uobičajen prinos 58 %).
[0524] Faza 2. Produkt iz Faze 1 se rastvori u dihlormetanu (20 mL/mmol). Doda se tifluorosirćetna kiselina (60 equiv.) i smeša se meša 16 h na sobnoj temperaturi, nakon čega se pomoću LC-MS potvrdi da je reakcija završena. Reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom da se dobije trifluoroacetatna so kao bezbojno ulje. U ovo se doda voda (10 mL/mmol) i smeša se sonicira 5 min. U dobijenu suspenziju se dodaje 1 M rastvor NaHCO3sve dok smeša ne dostigne pH 9. Smeša se nakon toga propusti kroz 10 g C18 SPE kolonu, uz eluiranje po redu sa 0, 40, 50, 60, 70, 80 i 100 % vodenog rastvora metanola. Frakcije koje sadrže produkt se sakupe i upare. Ostatak se suspenduje u vodi i dodaje se 0.1 M rastvor H2SO4sve dok se ne postigne pH 7. Rastvor se liofilizira u toku noći da se dobije sulfatna so kao bela čvrsta supstanca. Čistoća jedinjenja se procenjuje pomoću HPLC po uslovima koji su navedeni u Tabeli 2.
Tabela 2 - analitički HPLC uslovi
Kolona: Zorbax 5µ C18 (2) 150 x 4.6 mm
Mobilna faza A: 10% Acetonitrila u 90% vode, 0.15 %TFA ili 0.1 % mravlje kiseline
Mobilna faza B: 90% Acetonitrila u 10% vode, 0.15 %TFA ili 0.1 % mravlje kiseline
Brzina protoka: 1 mL/min
Gradijent: Vreme 0 min 100% A 0% B Vreme 10 min 0% A 100% B
Vreme 11 min 0% A 100% B
Vreme 11.2 min vreme ciklusa 15 min 100% A 0% B
1
Zapremina injektiranja: 20 µL
detekcija: 210 nm
Postupak 2 - Opšti postupak za izradu nonapeptid amida
[0525] Faza 1 - BOC zaštićeni nonapeptid se izrađuje po uslovima za Postupak 1. Nakon kompletiranja reakcije, sirova reaktivna smeša se adsorbuje na silika gel i prečisti hromatografijom na silika gel kertridžu, uz eluiranje sa 0-20% metanola u dihlormetanu. Frakcije koje sadrže produkt se kombinuju i upare do bele pene. Ovako dobijen produkt se ponovo prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije produkt kao bela pena.
[0526] Faza 2 - Prečišćeni produkt iz Faze 2 se rastvori u dihlormetanu (2 mL), tretira sa TFA (1 mL) i smeša meša 1 sat na sobnoj temperaturi. Rastvarač se upari i ostatak azeotropira sa toluenom da se dobije bela čvrsta supstanca. Supstanca se rastvori u vodi (10 mL) i ispere sa dihlorometanom (5 mL). Vodena faza se upari do male zapremine i liofilizira u toku noći da se dobije TFA so produkta kao bela čvrsta supstanca.
Postupak 2A – Naredni opšti postupak za izradu nonapeptid amida
[0527] Faza 1 - Zaštićeni polimiksin substrat (0.07 mmol) se rastvori u dihlormetanu (4 mL) i tretira sa odgovarajućom karboksilnom kiselinom (1.5 ekviv u odnosu na polimiksin substrat), N,N-Diizopropiletilaminom (3.0 equiv.), a nakon toga sa HATU (2.0 ekvivalenta). Nakon 16 h pomoću LC-MS se potvrdi da je reakcija završena i reaktivna smeša se upari do sušenja. Doda se voda (~10 mL) i smeša triturira a nakon toga energično meša 1 h. Dobijeni precipitat se sakupi filtriranjem i suši pod vakuumom u toku noći.
[0528] Faza 2 - Boc-zaštićeni derivat iz Faze 1 se rastvori u dihlormetanu (3 mL) i tretira sa TFA (1 mL). Reaktivna smeša se meša na sobnoj temperaturi sve dok se pomoću
[0529] LCMS ne potvrdi da je deprotekcija završena. Rastvarač se upari i ostatak prečisti hromatografijom pomoću HPLC koristeći uslove za Postupak 3, faza 6. Frakcije koje sadrže produkt se kombinuju, upare do male zapremine i liofiliziraju da se dobije produkt kao TFA so.
Postupak 3 - Opšti postupak za izradu derivata dipeptid amid polimiksin B heptapeptida
2
Faza 1 - Udvajanje karboksilnih kiselina sa metil estrima amino kiseline 1
[0530] Odgovarajuća karboksilna kiselina (1.1 equiv.), odgovarajući (N-Boc ili OBut) hidrohlorid metil estra amino kiseline (1 equiv.), EDC hidrohlorid (1.1 equivs.) i HOAt (1.1 equiv.) se sipaju u bocu. Doda se DCM (8 mL/mmol u odnosu na metil estar amino kiseline) i u izmešanu smešu se u atmosferi azota doda DIPEA (3 equiv.) da se dobije žuti rastvor.
Rastvor se meša 18 h, razblaži sa istom zapreminom DCM i rastvor po redu ispere sa vodom (16 mL/mmol u odnosu na amino kiselinu) i rastvorom natrijum hidrogen karbonata (16 mL/mmol). Rastvor se suši (Na2SO4) i upari do ostatka. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (gradijent eluacije sa EtOAc/izo-heksan). Relevantne frakcije se izvuku i upare da se dobije željeni metil estar produkt (m/z [M+H]<+>može da se otkrije u LCMS spektru). Kada se koristi racematna kiselina, produkt se dobija kao smeša diastereoizomera.
Faza 2 - Hidroliza metil estar produkta iz faze 1
[0531] U izmešani rastvor produkta iz faze 1 (1 equiv.) u metanolu (5 mL/mmol u odnosu na metil estar) se doda rastvor litijum hidroksid monohidrata (3 equiv.) u vodi (0.5 mL/mmol reagensa). Dobijeni rastvor se meša 24 h na temperaturi sredine a nakon toga sipa u vodu (25 mL/mmol u odnosu na metil estar). Ovaj rastvor se podesi na pH 1 dodavanjem 1 M rastvora hlorovodonične kiseline (3 equiv.) i smeša se ekstrahuje sa DCM (3 x). Kombinovani organski ekstrakti se suše (Na2SO4) i upare da se dobije tražena karboksilna kiselina (m/z [M+H]<+>može da se otkrije u LCMS spektru). Kada je u fazi 1 korišćena racematna kiselina, produkt se dobija kao smeša diastereoizomera.
Faza 3: Udvajanje produkt karboksilne kiseline iz faze 2 sa metil estrom amino kiseline 2
[0532] Ova faza se izvodi na isti način kao one opisane u fazi 1, koristeći karboksilnu kiselinu iz faze 2 i odgovarajući (N-Boc ili OBut) hidrohlorid metil estra amino kiseline. Metil estar produkt (m/z [M+H]<+>može da se otkrije u LCMS spektru) se izdvoji kako je opisano u fazi 1. Kada je u fazi 1 korišćena racematna kiselina, produkt se dobija kao smeša diastereoizomera.
Faza 4 - Hidroliza metil estar produkta iz faze 3
[0533] Ova faza se izvodi na isti način kao ona opisana u fazi 2, koristeći metil estar iz faze 3. Produkt karboksilne kiseline (m/z [M+H]<+>može da se otkrije u LCMS spektru) se izdvoji kao smeša diastereoizomera.
Faza 5 - Udvajanje produkta karboksilne kiseline iz faze 4 sa Tri-(Boc) polimiksin B heptapeptidom (Međuproizvod 5)
[0534] PyBoP (2 equiv.) se doda u izmešani rastvor karboksilne kiseline iz faze 4 (2 equiv.) u bezvodnom DCM (15 mL/mmol u odnosu na kiselinu). Nakon toga se doda DIPEA (2 equiv.) i rastvor meša 30 min. U ovaj rastvor se nakon toga doda rastvor Međuproizvoda 5 (1 equiv.) u bezvodnom DCM (12 mL/mmol u odnosu na kiselinu) i bezvodnom DMF (1.5 mL/mmol u odnosu na kiselinu) i cela smeša se meša 16 h. Smeša se nakon toga upari do gustog ulja koje se podeli između EtOAc i vode. Organska faza se ispere sa zasićenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata, nakon toga sa slanim rastvorom, suši (Na2SO4) i upari do pene. Materijal se prečisti hromatografijom na silika gelu (gradijent eluacije sa MeOH/EtOAc) da se dobije polipeptid produkt (m/z [M+H]<+>može da se otkrije u LCMS spektru). Kada je u fazi 1 korišćena racematna kiselina, produkt se dobija kao smeša diastereoizomera.
Faza 6 - Deprotekcija polimiksin B heptapeptid produkta iz faze 5
[0535] TFA (30 mL/mmol u odnosu na polipeptid) se doda u izmešani rastvor polipeptida iz faze 5 u DCM (60 mL/mmol). Rastvor se meša 3.5 h, nakon toga upari i suši pod vakuumom 1 h. Ostatak se prečisti pomoću HPLC (uslovi niže dati) i liofilizira da se dobije TFA so produkta kao bela čvrsta supstanca. Kada je u fazi 1 korišćena racematna kiselina, produkt se dobija kao smeša diastereoizomera. (Videti Tabelu 4 za primere).
4
Tabela 3 - Prep HPLC uslovi
Kolona: Sunfire C18 OBD 5µm x 30mm x 150mm
Mobilna faza A: Acetonitril 0.15 %TFA
Mobilna faza B: voda 0.15 %TFA
Brzina protoka: 25 mL/min
Gradijent: Vreme 0 min 3% A 97% B
Vreme 2 min 3% A 97% B
Vreme 25 min 40% A 60% B
Vreme 30 min 97% A 3% B
Vreme 32 min 97% A 3% B
detekcija: 210 nm
Postupak 3A
[0536] Udvajanje se izvodi kako je opisano u Postupku 3, koristeći CBZ-zaštićenu amino kiselinu u Fazi 3. Dodatna CBZ faza deprotekcije (Faza 5A) je uključena pre faze 6.
[0537] Faza 5A - CBZ deprotekcija:
Smeša zaštićenog međuproizvoda iz Faze 5 (0.0573mmol) i 10% Pd/C paste (10 mg) u etanolu (4 mL) se meša 18 h u atmosferi vodonika. Doda se još 10% Pd/C paste (10 mg) i mešanje se nastavi narednih 24 h. Reaktivna smeša se filtrira kroz celite ploču i filter pogača se ispere sa etanolom (2 x). Kombinovane organske supstance se upare da se dobije sirovo ulje. Ulje se prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC koristeći uslove za Postupak 3 faza 6 da se dobije traženi produkt kao bezbojno staklo (20%). (m/z [M+H]<+>može da se otkrije u LCMS spektru).
Postupak 3B
[0538] Postupak 3B se sastoji iz faza 1-2 Postupka 3A a zatim udvajanja BOC-zaštićenog PMBN (Međuproizvod 2) da se dobije zaštićeni dekapeptid. Deprotekcijom po Postupku 3A, Faza 5A za CBZ deprotekciju i Fazu 6 za Boc deprotekciju dobija se željeno jedinjenje.
Generalna izrada acetatnih soli.
[0539] TFA so (50 mg) se rastvori u vodi i podesi do pH 9 sa 1 M rastvorom NaHCO3. Smeša se nakon toga propusti kroz 1 g C18 SPE kolonu, uz eluiranje sa vodom (20 mL) a nakon toga sa 80% smešom metanol/voda. Frakcije koje sadrže produkt se sakupe i tretiraju sa 0.1 M rastvorom sirćetne kiseline (10 equiv.). Rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom, nakon toga liofilizira u toku noći da se dobije acetatna so kao bela čvrsta supstanca. Čistoća jedinjenja se procenjuje pomoću HPLC po uslovima koji su navedeni u Tabeli 2.
Alternativna izrada acetatnih soli
[0540] TFA so (20 mg) se rastvori u vodi (0.5 mg) i nanese na kolonu AG1-X2 smole (BioRad) (1 g, acetatnog oblika, prethodno ispre sa 10% sirćetnom kiselinom u vodi, a zatim sa 1% sirćetne kiseline u vodi). Kolona se eluira sa vodom (8 mL) i eluant koncentruje pod sniženim pritiskom, nakon toga liofilizira u toku noći da se dobije acetatna so kao bela čvrsta supstanca (14 mg). Čistoća jedinjenja se procenjuje pomoću<1>H NMR i HPLC po uslovima koji su navedeni u Tabeli 2.
Sinteze karboksilnih kiselina
[0541] Karboksilne kiseline koje se koriste za izradu polimiksin derivata su obezbeđene ili iz komercijalnih izvora ili su izrađene pomoću postupaka koji su poznati stručnjaku sa iskustvom u tehnici. Eksperimentalni detalji narednih karboksilnih kiselina služe kao reprezentativni primeri za sinteze međuproizvoda sličnih kiselih korišćenih za sinteze jedinjenja iz ovog pronalaska.
[0542] Trans-1-terc-butoksikarbonil-5-oktil-piperidin-3-karboksilna kiselina (relativna stereohemija)
(i) - Etil 5-okt-1-inilpiridin-3-karboksilat
[0543] U rastvor etil-5-bromonikotinata (1.15 g, 5.0 mmol) u etil acetatu (20ml) se u atmosferi azota dodaju trietilamin (1.1 mL, 7.5 mmol), 1-oktin (1.1 mL, 7.5 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum (II) dihlorid (176 mg, 0.25 mmol) i bakar jodid (10 mg, 0.05 mmol). Reaktivna smeša se meša 16 sati na 50°C, nakon toga filtrira pod sukcijom kroz celite i ispere sa etil acetatom. Filtrat se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa 0 - 50% etil acetata u izoheksanu da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.20 g, 93%), m/z 260 (MH<+>), C16H21NO2egzaktna masa 259.157.
(ii) - Etil 5-oktilpiperidin-3-karboksilat
[0544] U rastvor etil 5-okt-1-inilpiridin-3-karboksilata (1.20 g, 4.60 mmol) u sirćetnoj kiselini (100 mL) se doda platina oksid (100 mg). Reaktivna smeša se hidrogenizuje u toku 16 h, nakon toga filtrira pod sukcijom kroz celite i ispere sa etil acetatom. Filtrat se upari pod sniženim pritiskom i nakon toga se ostatak podeli između etil acetata i vode. pH vodenog sloja se podesi na pH10 dodavanjem .880 amonijaka. Nakon razdvajanja slojeva, vodena faza se ponovo ekstrahuje sa etil acetatom i nakon toga kombinovani organski slojevi se propuste kroz hidrofobni frit. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i ostatak prečisti hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa 0 - 100% (80:20:2 etil acetat:metanol:.880 amonijaka) u etil acetatu da se dobije etil 5-oktilpiperidin-3-karboksilat (876 mg, 71%). m/z 270 (MH<+>), C16H31NO2egzaktna masa 269.235.
(iii) - Cis-O1-terc-butil O3-etil 5-oktilpiperidin-1,3-dikarboksilat i trans-O1-terc-butil O3-etil 5-oktilpiperidin-1,3-dikarboksilat (relativna stereohemija)
[0545]
[0546] U rastvor etil 5-oktilpiperidin-3-karboksilata (870mg, 3.20mmol) u dihlormetanu (50 mL) se doda trietilamin (680 µL, 4.8 mmol), a nakon toga se doda di-terc-butil dikarbonat (1.06 g, 4.8 mmol). Reaktivna smeša se meša 16 sati na sobnoj temperaturi i nakon toga koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u dietil etru i ispere sa rastvorom amonijum hlorida. Nakon razdvajanja slojeva, vodena faza se ponovo ekstrahuje sa dietil etrom. Kombinovane organske faze se suše (MgSO4), filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Produkti se prečiste hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa 0-30% dietil etra u izo-heksanu. Prvom produktu koji elura je dodeljena cis stereohemija (470 mg, 40%) {u poređenju sa cikloheksil analogom u Syn Comm, 2008, 38, 2799}. m/z 314 (M-tBu) .
Narednom eluacijom kolone dobija se trans derivat (333mg, 28%). m/z 314 (M-tBu) .
(iv) - Trans-1-terc-butoksikarbonil-5-oktil-piperidin-3-karboksilna kiselina (relativna stereohemija)
[0547] U rastvor trans -O1-terc-butil O3-etil 5-oktilpiperidin-1,3-dikarboksilata (330 mg, 0.89 mmol) u dioksanu (5 mL) i vodi (2 mL) se doda litijum hidroksid monohidrat (76 mg, 1.80 mmol). Reaktivna smeša se meša 16 sati na sobnoj temperaturi i nakon toga tretira sa dodatnom količinom litijum hidroksid monohidrata (100 mg) u toku 2 dana. Reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom i ostatak podeli između etil acetata i vode. Vodena faza se zakiseli dodavanjem 1M rastvora hlorovodonične kiseline i produkt ekstrahuje sa etil acetatom. Organska faza se propusti kroz hidrofobni frit i rastvarač upari pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (275 mg, 91%). m/z 342 (MH<+>), C19H35NO4egzaktna masa 341.257.
[0548] 2-(2-Terc-butoksikarbonilamino-etil)-undekanoatna kiselina
(i) - 2-Cijanometil - undekanoatna kiselina
[0549] THF (30 mL) se na -78°C doda u izmešani rastvor n-butil litijuma (2.5 M rastvor u heksanu, 9.4 mL, 23.5 mmol). U ovaj rastvor se dodaje dietilamin (0.5 mL, 4.8 mmol) u toku 2 minuta. Rastvor se zagreva 15 minuta na 0°C a nakon toga ponovo ohladi na -78°C. U toku 20 minuta se dodaje rastvor undekanoatne kiseline (2.0 g, 10.7 mmol) u THF 20ml. Dobijena smeša se zagreva 30 minuta na 0°C da se dobije rastvor. Rastvor se ponovo ohladi na -78°C i nakon toga se u ovu izmešanu smešu 25 minuta dodaje rastvor bromoacetonitrila (0.75 mL, 10.7 mmol) u THF (10 mL). Smeša se meša 30 minuta na -78°C, nakon toga zagreje na temperaturu sredine i ostavi da se meša 21h. Nakon ovog vremena, smeša se neutrališe sporim dodavanjem vode (250 mL) da se dobije smeša sa pH 14. Smeša se ekstrahuje sa dietil etrom (2 x 150 mL), uz dodavanje malo slanog rastvora da se izbegnu emulzije. Ovi ekstrkti se odbace. Vodena faza iz ekstrakcije se zakiseli do pH 1 sa koncentrovanom hlorovodničnom kiselinom (approx. 1.5 mL) i ekstrahuje sa etil acetatom (2 x 150 mL). Emulzija formirana tokom ekstrakcije se izbistri filtriranjem kroz celite. Organski ekstrakti se suše (MgSO4) i upare pod vakuumom da se dobije braon ulje. Ulje se prečisti hromatografijom na koloni preko silika gela uz eluiranje sa gradijentom aceton/toluen da se dobije naslovljeni produkt kao beličasta čvrsta supstanca (0.36 g, 1.6 mmol, 15%), m/z 226 (MH<+>). C13H23NO2egzaktna masa 225.17.
(ii) - 2-(2-Terc-butoksikarbonilamino-etil)-undekanoatna kiselina
[0550] Nikl hlorid heksahidrat (609 mg, 2.6 mmol) se na temperaturi sredine doda u izmešani rastvor 2-cijanometil – undekanoatne kiseline (577 mg, 2.6 mmol) u metanolu (50 mL) da se dobije rastvor. U ovaj rastvor ohlađenom u ledenom kupatilu se u atmosferi N2u porcijama u toku 10 minuta dodaje natrijum borohidrid (688 mg, 18.2 mmol). Crna smeša se meša 16h na temperaturi sredine a nakon toga filtrira pod sukcijom kroz celite i ispere sa metanolom (2 x15mL). Filtrat i ispirci se upare do bele čvrste supstance (2.6 g) koja se meša 10 minuta sa smešom dihlorometan/metanol (3:1) (25 mL) i ponovo filtrira. Filtrat se upari da se dobije bela čvrsta supstanca koja se suši 1h pod vakuumom (1.89 g). Ova čvrsta supstanca se ponovo rastvori u metanolu (30 ml) i u izmešani rastvor se doda trietilamin (0.67 mL, 4.8 mmol) a nakon toga rastvor di-terc butil dikarbonata (590 mg, 2.7 mmol) u metanolu (5 mL) i cela smeša se meša 16h. Nakon ovog vremena smeša se upari i ostatak ponovo rastvori u vodi (40ml) da se dobije rastvor sa pH 11. Rastvor se ekstrahuje sa dietil etrom (30ml) i ekstrakt se odbaci. Vodena faza se zakiseli do pH 4 dodavanjem 1M rastvora hlorovodonične kiseline (approx.. 9.5 mL) i ekstrahuje sa etil acetatom (2 x 30 mL) i dihlorometanom (30ml).
Kombinovani ekstrakti se suše (Na2SO4) i upare do ulja. Ovaj materijal se prečisti hromatografijom na koloni preko silika gela uz eluiranje sa gradijentom dietil etar/izo-heksan da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje (309mg, 0.94 mmol, 36%), m/z 330 (MH<+>). C18H35NO4egzaktna masa 329.26.
1-terc-butil estar (S)-4-Oktil-piperazin-1,3-dikarboksilne kiseline
[0551]
[0552] Rastvor oktanala (0.68 mL, 4.3 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) se doda u izmešani rastvor 1-terc-butil estra (S)-piperazin-1,3-dikarboksilne kiseline (1.0 g, 4.3 mmol) u tetrahidrofuranu (115 mL). U rastvor se doda sirćetna kiselina (0.9 mL, 15.8 mmol). Nakon 30 minuta mešanja reaktivne smeše, u porcijama se u toku 5 minuta dodaje natrijum triacetoksiborohidrid (1.37 g, 6.5 mmol) i smeša meša 18h. Smeša se nakon toga filtrira kroz celite i filitrat upari do ulja (1.47 g). Ulje se meša sa dietil etrom (20 mL) i nerastvorna čvrsta supstanca se izdvoji filtriranjem i prečisti hromatografijom na koloni silika gela, uz eluiranje sa gradijentom metanol/etil acetat da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (287 mg, 0.84 mmol, 19%), m/z 343 (MH<+>). C18H34N2O4egzaktna masa 342.25. Racematni 1-terc-butil estar trans 4-oktil-pirolidin-1,3-dikarboksilne kiseline
[0553]
(i) – Racematni etil estar trans 1-benzil-4-oktil-pirolidin-3-karboksilne kiseline
[0554] Benzil-metoksimetil-trimetilsilanilmetil-amin (0.53 mL, 2.1 mmol) se u atmosferi N2doda u izmešani rastvor etil estra (E)-undek-2-enoatne kiseline (videti J. Org. Chem., 2007, 72(17), 6628-30 za sinteze) (400 mg, 1.9 mmol) u bezvodnom toluenu (4 mL). U ovaj izmešani rastvor se doda trifluorosirćetna kiselina (70 mL, 0.95 mmol) i izmešani rastvor se zagreva 17 h na 50°C u atmosferi N2. Nakon ovog vremena, reaktivna smeša se sipa u zasićen rastvor natrijum hidrogen karbonata (50 mL) i ekstrahuje sa etil acetatom (2 x 40 mL).
Kombinovani ekstrakti se suše (Na2SO4) i upare do narandžastog ulja. Ulje se prečisti hromatografijom na koloni preko silika gela uz eluiranje sa gradijentom dietil etar/izo-heksan da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje (300 mg, 0.87 mmol, 46%), m/z 346 (MH<+>). C22H35NO2egzaktna masa 345.27.
(ii) - Racematni etil estar trans 4-oktil-pirolidin-3-karboksilne kiseline
[0555] Suspenzija 30% Pd/C (330 mg) u rastvoru racematnog etil estra trans 1-benzil-4-oktilpirolidin-3-karboksilne kiseline (330 mg, 1.0 mmol) u etanolu (4.9 mL) i mravljoj kiselini (2.1 mL) se meša 22h u atmosferi N2na temperaturi sredine. Nakon ovog vremena smeša se filtrira kroz celite i filitrat upari do ostatka. Ostatak se ponovo rastvori u etil acetatu (20 mL) i ispere sa zasićenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata (20 mL). Ovaj rastvor se ponovo ekstrahuje sa etil acetatom (2 x 20mL) i kombinovani ekstrakti se suše (Na2SO4) i upare da se
1
dobije naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje (174 mg, 0.68 mmol, 68%), m/z 256 (MH<+>). C15H29NO2egzaktna masa 255.22.
(iii) - Racematni 1-terc-butil estar 3-etil estar trans 4-oktil-pirolidin-1,3-dikarboksilne kiseline
[0556] Trietilamin (114 mL, 0.82 mmol) i rastvor di-terc-butil dikarbonata (178 mg, 0.82 mmol) u dihlormetanu (2 mL) se sukcesivno dodaju u izmešani rastvor racemitnog etil estra trans 4-oktil-pirolidin-3-karboksilne kiseline (174 mg, 0.68 mmol) u dihlormetanu (8 mL). Nakon 20h mešanja rastvor se razblaži sa dietil etrom (20 mL) i ispere sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida (30 mL). Ovaj rastvor se ponovo ekstrahuje sa dietil etrom (20ml) i kombinovani ekstrakti suše (Na2SO4) i upare do bezbojnog ulja. Ulje se prečisti hromatografijom na koloni preko silika gela uz eluiranje sa gradijentom etil acetat/izo-heksan da se dobije naslovljeno jedinjenje kao ulje (196 mg, 0.55 mmol, 81%), m/z 356 (MH<+>). C20H37NO4egzaktna masa 355.27.
(iv) - Racematni 1-terc-butil estar trans 4-oktil-pirolidin-1,3-dikarboksilne kiseline
[0557] Rastvor litijum hidroksid monohidrata (81 mg, 1.9 mmol) u vodi (1.5 mL) se na temperaturi sredine doda u izmešani rastvor racematnog 1-terc-butil estra 3-etil estra trans 4-oktil-pirolidin-1,3-dikarboksilne kiseline (228 mg, 0.64 mmol) u metanolu (6 mL). Rastvor se meša 17 h, nakon toga razblaži sa vodom (20 mL) i podesi na pH 2 sa 1 M rastvorom hlorovodnične kiseline (1.85 mL). Dobijena mlečna smeša se ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 15 mL) i kombinovani ekstrakti se suše (Na2SO4) i upare da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje (193 mg, 0.59 mmol, 92%), m/z 328 (MH<+>). C18H33NO4zahteva 327.24.
[0558] Terc-butoksikarbonil-3-aminometil undekanoatna kiselina
(i) - Etil estar 3-nitrometil undekanoatne kiseline
2
[0559] U rastvor etil estra (E)-undek-2-enoatne kiseline (1.46 g, 6.8 mmol) u acetonitrilu (5.84 mL) se na sobnoj temperaturi dodaju nitrometan (1.86 mL, 34.3 mmol) i DBU (1.05 mL, 7.0 mmol). Reaktivna smeša se zagreva 4h na 65 °C, ohladi i koncentruje. Ostatak se podeli između etil acetata (20 mL) i vode (20 mL). Vodeni sloj se dva puta ekstrahuje sa etil acetatom (20 mL). Kombinovani organski ekstrakti se zatim isperu sa 0.1M rastvorom HCl (30 mL), vodom (30 mL) i slanim rastvorom (30 mL). Organski ekstrakt se suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje. Sirovi materijal se prečisti automatskom flash hromatografijom na koloni uz eluiranje sa 0-80% etil acetata u heksanu. Frakcije se izdvoje i koncentruju da se dobije bezbojno ulje. Prinos 0.48 g, 26%.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0.82 (t, 3H, CH3), 1.25 (m, 16H, CH2), 1.42 (m, 3H, CH3), 2.42 (m, 2H, CH2), 2.62 (m,<1>H, CH), 4.19 (m, 2H, CH2), 4.46 (m, 2H, CH2).
(ii) - Etil estar 3-aminometil undekanoatne kiseline
[0560] U rastvor etil estra 3-nitrometil undekanoatne kiseline (200 mg, 0.73 mmol) u sirćetnoj kiselini (5 mL) se na sobnoj temperaturi dodaju THF (10.52 mL), voda (2.1 mL), koncentrovana HCl (820 uL) i u porcijama Zn prah (600 mg, 9.2 mmol). Reaktivna smeša se energično meša 2.5 h. Suspenzija se nakon toga filtrira i filitrat se koncentruje pod vakuumom. Ostatak se razblaži sa DCM (20 mL) i ispere sa vodom (20 mL). Organski sloj se izdvoji i suši preko magnezijum sulfata, filtrira i filitrat se koncentruje pod vakuumom da se dobije acetatna so. Prinos 150 mg, 88%. m/z 244.2 (MH<+>). C14H29NO2zahteva 243.22.
(iii) - etil estar terc-butoksikarbonil-3-aminometil undekanoatne kiseline
[0561] U rastvor etil estra 3-aminometil undekanoatne kiseline (150 mg, 0.6 mmol) u THF (20 mL) se doda trietil amin (170 µL, 1.2 mmol). Nakon 10 min se doda di-terc-butil dikarbonat (147 mg, 0.67 mmol) i reaktivna smeša se meša 6 h na sobnoj temperaturi.
Reaktivna smeša se upari do sušenja; sirovi materijal se ponovo rastvori u vodi (20 mL) i ekstrahuje sa DCM (20 mL). Organski sloj se izdvoji, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje pod vakuumom. Sirovi materijal se prečisti automatskom flash hromatografijom na koloni uz eluiranje sa 0-80% etil acetata u heksanu. Frakcije se izdvoje i upare da se dobije bezbojno ulje. Prinos 70 mg, 33%. m/z (MH<+>). C19H37NO42zahteva 343.27.
(iv) - Terc-butoksikarbonil-3-aminometil undekanoatna kiselina
[0562] etil estar Terc-butoksikarbonil-3-aminometil undekanoatne kiseline (70mg, 0.2 mmol) se rastvori u THF (600 µL). U rastvor se doda 1M rastvor NaOH (4 mL) i reakcija se meša 16 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se nakon toga koncentruje, ponovo rastvori u vodi (20 mL) i ekstrahuje sa DCM (20 mL). Vodeni sloj se izdvoji, zakiseli do pH 1 koristeći 1M rastvor HCl i ekstrahuje sa DCM (20 mL). Organski sloj se izdvoji, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje do sušenja da se dobije žuto ulje. Prinos 40 mg, 63%.m/z 316.63 (MH<+>). C17H33NO4zahteva 315.24.
[0563] 1-terc-butil estar (S)-4-izobutil-piperazin-1,3-dikarboksilne kiseline
[0564] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od 43% prinosa od izo-butiraldehida i 1-terc-butil estra (S)-piperazin-1,3-dikarboksilne kiseline koristeći postupak opisan za 1-terc-butil estar S)-4-Oktil-piperazin-1,3-dikarboksilne kiseline. m/z 287 (MH<+>), C14H26N2O4zahteva 286.19.
[0565] Racematni 1-terc-butil estar trans-4-izobutil-pirolidin-1,3-dikarboksilne kiseline
[0566] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od etil estra (E)-5-metil-heks-2-enoatne kiseline (videti Synthesis 2009, 15, 2634-45 za izradu) analogno sekvencama reakcija opisanim za Racematni 1-terc-butil estar trans 4-oktil-pirolidin-1,3-dikarboksilne kiseline. Za naslovljeno jedinjenje m/z 272 (MH<+>), C14H25NO4zahteva 271.18.
[0567] 1-Terc-butoksikarbonil-4-oktil-piperidin-3-karboksilna kiselina
4
(i) - 1-Terc-butil 5-etil 4-okt-1-inil-3,6-dihidro-2H-piridin-1,5-dikarboksilat
[0568]
[0569] U rastvor 1-terc-butil 5-etil 4-(trifluorometilsulfanoiloksi)-3,6-dihidro-2H-piridin-1,5-dikarboksilata (US 2011/0190278) (620 mg, 1.53 mmol) u etil acetatu (15 mL) se dodaju 1-oktin (340 mL, 2.31 mmol), trietilamin (320 mL, 2.30 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum (II) dihlorid (54 mg, 0.077 mmol) i bakar jodid (3 mg, 0.015 mmol). Reaktivna smeša se meša 4 sata na 50°C, nakon toga filtrira pod sukcijom kroz celite i ispere sa etil acetatom. Filtrat se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa 0 - 30% etil acetata u izo-heksanu da se dobije naslovljeno jedinjenje (364 mg, 66%). m/z 364 (MH<+>), C21H33NO4egzaktna masa 363.241.
(ii)- 1 -Terc-butil 3-etil 4-oktilpiperidin-1,3-dikarboksilat
[0570]
[0571] U rastvor 1-terc-butil 5-etil 4-okt-1-inil-3,6-dihidro-2H-piridin-1,5-dikarboksilata (360 mg, 0.99 mmol) u sirćetnoj kiselini (25 mL) se doda platina oksid (40 mg). Reaktivna smeša se hidrogenizuje u toku 16 sati a nakon toga se doda nova količina platina oksida (50 mg) i hidrogenizuje još naredna 4 sata. Reaktivna smeša se nakon toga filtrira pod sukcijom kroz celite i ispere sa etil acetatom. Filtrat se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se nakon toga podeli između etil acetata i vode. pH vodenog sloja se podesi na pH 10 dodavanjem .880 amonijaka. Nakon razdvajanja slojeva, vodena faza se ponovo ekstrahuje sa etil acetatom i kombinovani organski slojevi se nakon toga propuste kroz hidrofobni frit. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i ostatak prečisti hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa 0 – 30% etil acetata u izo-heksanu da se dobije naslovljeno jedinjenje {relativna stereohemija, pretpostavljeni cis} (133mg, 36%). m/z 370 (MH<+>), C21H39NO4egzaktna masa 369.288.
(iii) - 1-Terc-butoksikarbonil-4-oktil-piperidin-3-karboksilna kiselina
[0572] U rastvor O1-terc-butil O3-etil 4-oktilpiperidin-1,3-dikarboksilata (110 mg, 0.30mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) i metanolu (2 mL) se doda 2 M rastvor natrijum hidroksida (2 mL). Reaktivna smeša se meša 6 sati na sobnoj temperaturi i nakon toga koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se podeli između etil acetata i vode i pH podesi na 2 dodavanjem 1M rastvora hlorovodonične kiseline. Nakon razdvajanja slojeva, organska faza se ispere sa vodom, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje (102 mg, 100%). m/z 342 (MH<+>), C19H35NO4egzaktna masa 341.257.
Racematna trans-1-(terc-butoksikarbonil)-5-izobutilpiperidin-3-karboksilna kiselina
[0573]
(i) - etil estar 5-izobutil-nikotinske kiseline
[0574] Izobutilmagnezijum hlorid (2 M rastvor u THF) (9.25 mL, 18.52 mmol) se u kapima na 0°C u atmosferi N2dodaje u rastvor cink bromida (4.17 g, 18.52 mmol) u THF (30 mL) i dobijena suspenzija se meša 30 minuta. Smeša se ohladi na -78°C i doda se [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II), kompleks sa dihlorometanom (252 mg, 0.309 mmol) a nakon toga rastvor etil estra 5-brom-nikotinske kiseline (1.42 g, 6.17 mmol) u THF (5 mL). Nakon 5 minuta reakcija se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu i mešanje se nastavi 3 sata. Reaktivna smeša se razblaži sa vodom i etil acetatom i faze se razdvoje.
Vodeni sloj se ekstrahuje sa etil acetatom i kombinovani organski slojevi se suše (MgSO4) i rastvarač upari da se dobije sirovo ulje. Ulje se prečisti pomoću Biotage SP4, 50 g SNAP kertridž uz eluiranje sa 0 do 50% EtOAc /i-heksan da se dobije izobutil estar 5-izobutilnikotinske kiseline (365 mg) a zatim etil estar 5-izobutil-nikotinske kiseline (576mg).
[0575] Izobutil estar 5-izobutil-nikotinske kiseline:<1>H NMR (CDCl3) 9.10 (1H, s), 8.60 (1H, s), 8.10 (1H, s), 4.15 (2H, d), 2.55 (2H, d), 2.10 (1H, sept), 1.95 (1H, sept), 1.05 (6H, d), 0.95 (6H, d). etil estar 5-izobutil-nikotinske kiseline:<1>H NMR (CDCl3) 9.05 (1H, s), 8.55 (1H, s), 8.10 (1H, s), 4.45 (2H, q), 2.55 (2H, d), 1.90 (1H, sept), 1.45 (3H, t), 0.95 (6H, d).
(ii) - Racematna trans-1-(terc-butoksikarbonil)-5-izobutilpiperidin-3-karboksilna kiselina
[0576] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od etil estra 5-izobutil-nikotinske kiseline pod istim uslovima koji su opisani za trans-1-(terc-butoksikarbonil)-5-oktil 3-karboksilnu kiselinu. m/z (ES-) 284 (M-H). C15H27NO4zahteva: 285.19.
[0577] trans geometrija jedinjenja je potvrđena NMR analizom za deprotektovani oblik naslovljenog jedinjenja.
1-terc-Butoksikarbonil-5-izobutoksi-piperidin-3-karboksilna kiselina
(i) - Metil 5-izobutoksipiridin-3-karboksilat
[0579] U rastvor metil 5-hidroksinikotinata (1.5 g, 9.80mmol) u dimetilformamidu (20 ml) se dodaju kalijum karbonat (2.7 g, 19.6 mmol) i 1-brom-2-metilpropan (1.2 mL, 11.0 mmol). Reaktivna smeša se meša 5 sati na 80°C i nakon toga ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu. Smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom i ostatak podeli između etil acetata i vode. Nakon razdvajanja slojeva, vodena faza se ponovo ekstrahuje sa etil acetatom.
Kombinovani organski slojevi se suše preko magnezijum sulfata, filtriraju i rastvarač upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa 0 -100% etil acetata u izo-heksanu da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.29g, 63%). m/z 210 (MH<+>), C11H15NO3egzaktna masa 209.105.
(ii) - Metil 5-izobutoksipiperidin-3-karboksilat
[0580] U rastvor metil 5-izobutoksipiridin-3-karboksilata (1.5 g, 7.18 mmol) u sirćetnoj kiselini (50 mL) se doda platina oksid (100 mg). Reaktivna smeša se hidrogenizuje u toku 3 dana i nakon toga se doda nova količina platina oksida (50 mg) i smeša hidrogenizuje još narednih 5 sati. Reaktivna smeša se nakon toga filtrira pod sukcijom kroz celite i ispere sa etil acetatom. Filtrat se upari pod sniženim pritiskom a ostatak nakon toga podeli između etil acetata i vode. pH vodenog sloja se podesi na pH 10 dodavanjem .880 amonijaka. Nakon razdvajanja slojeva vodena faza se ponovo ekstrahuje sa etil acetatom a nakon toga se kombinovani organski slojevi suše preko magnezijum sulfata i filtriraju. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo naslovljeno jedinjenje (961 mg). m/z 216 (MH<+>), C11H21NO3egzaktna masa 215.152.
(iii) 1-(terc-butil) 3-metil 5-izobutoksipiperidin-1,3-dikarboksilat
[0581] U rastvor metil 5-izobutoksipiperidin-3-karboksilata (960 mg, 4.49 mmol) u dihlormetanu (50 mL) se doda di-terc-butil dikarbonat (1.1 g, 5.04 mmol). Reaktivna smeša se meša 16 sati na sobnoj temperaturi i nakon toga koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa 0 - 100% dietil etra u izo-heksanu da se dobije naslovljeno jedinjenje (665mg, 47%). m/z 260 (MH<+>-tBu), C12H21NO5egzaktna masa 259.142.
(iv) - 1-terc-butoksikarbonil-5-izobutoksi-piperidin-3-karboksilna kiselina
[0582] U rastvor 1-(terc-butil) 3-metil 5-izobutoksipiperidin-1,3-dikarboksilata (660 mg, 2.1 mmol) u dioksanu (5 mL) i vodi (2.5 mL) se doda litijum hidroksid monohidrata (266 mg, 6.33 mmol). Reaktivna smeša se meša 16 sati na sobnoj temperaturi i nakon toga delimično koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se podeli između etil acetata i vode i pH vodenog sloja podesi na pH 1 dodavanjem 1 M rastvora hlorovodonične kiseline. Nakon razdvajanja slojeva, vodena faza se ponovo ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi se suše preko magnezijum sulfata, filtriraju i koncentruju da se dobije naslovljeno jedinjenje (348mg, 55%). m/z 302 (MH<+>), C15H27NO5egzaktna masa 301.189.
[0583] (3RS,5SR)-1-(terc-butoksikarbonil)-5-(izobutilkarbamoil) piperidin-3-karboksilna kiselina
[0584] U rastvor terc-butil estra 2,4-diokso-3-oksa-7-aza-biciklo[3.3.1] nonan-7-karboksilne kiseline (za sintezu videti US2008/0319018 A1), (70 mg, 0.27 mmol) u THF (5 mL) se doda izobutilamin (27 mL, 0.27 mmol). Reaktivna smeša se ostavi da se meša 18 h na rt. Reaktivna smeša se nakon toga upari do sušenja da se dobije bledo žuta čvrsta supstanca (prinos 90 mg, quantitative) m/z 329.0 (MH<+>), C16H28N2O5potrebno 328.20.
[0585] (S)-4-((Terc-butoksikarbonil)amino-2-(((S)-6-metiloktil)amino)buterna kiselina
(i) (S)-6 metiloktanal
[0586] U atmosferi azot gasa, (S)-(+)-6-metil-1-oktanol (197 mg, 1.36 mmol) [TCl Ltd] u DCM (3 mL) se u kapima na sobnoj temperaturi doda u 0.3M rastvor Dess Martin perjodinana (5 mL, 1.5 mmol). Reaktivna smeša se meša 1.5h na temperaturi sredine.
Reaktivna smeša se upari i ponovo suspenduje u etru (50 mL) i filtrira. Filtrat se upari da se dobije bezbojno ulje. Ulje se prečisti hromatografijom na koloni silika gela, uz eluiranje sa gradijentom heksan/etil acetat da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje (80 mg, 41%).
(ii) Metil (S)-4-(terc-butoksikarbonil)amino)-2-((S)-6-metiloktil)amino) butanoat
[0587] (S)-6 metiloktanal reaguje sa metil (S)-4-(terc-butoksikarbonil)amino)-2-aminobutanoatom koristeći postupak reduktivne alkilacije kako je opisano za 1-terc butil estar (S)-4-oktil-piperazin-1.3-dikarboksilne kiseline. Naslovljeno jedinjenje se dobija kao bela čvrsta supstanca (80 mg, 42%), m/z 359.2 (MH<+>). C19H38N2O4egzaktna masa 358.28.
(S)-4-((terc-butoksikarbonil)amino-2-((S)-6-metiloktil)amino)buterna kiselina
[0588] U rastvor metil (S)-4-(terc-butoksikarbonil)amino)-2-((S)-6-metiloktil)amino) butanoata (80 mg, 0.22 mmol) u metanolu (5 mL) se doda litijum hidroksid (11 mg, 0.44mmol) u vodi (1 mL). Reaktivna smeša se meša 16 sati na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom i ostatak se podeli između etil acetata i vode. Vodena faza se zakiseli dodavanjem 1M rastvora hlorovodonične kiseline i produkt se
1
ekstrahuje sa etil acetatom. Organska faza se suši preko magnezijum sulfata, filtrira i filitrat se upari pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (50 mg, 66%), m/z 345.2 (MH<+>), C18H36N2O4egzaktna masa 344.27.
[0589] 4-((terc-Butoksikarbonil)amino)-2-cikloheksilbuterna kiselina
[0590] Suspenzija platina oksida (80 mg, 0.28 mmol) u sirćetnoj kiselini (2 mL) se doda u izmešani rastvor 4-Boc-amino-2-fenil-buterne kiseline (300 mg, 1.07 mmol) u sirćetnoj kiselini (20 mL). Reakcija se hidrogenizuje 24h na temperaturi sredine i pod atmosferskim pritiskom. Reaktivna smeša se filtrira kroz celite i ispere sa sirćetnom kiselinom (20 mL). Filtrat se upari pod sniženim pritiskom da se dobije žuto ulje (300 mg, 98%). m/z 285.9(M+), C15H27NO4egzaktna masa 285.19.
2-[(terc-Butoksikarbonilamino)metil]oktanoatna kiselina
[0591]
(i) Etil 2-cijanooktanoat
[0592]
1 1
[0593] Smeša etil cijanoacetata (2 mL, 19.0 mmol), 1-jodoheksana (3.0 mL, 20.0 mmol) i kalijum karbonata (2.76 g, 20.0 mmol) u acetonu (100 mL) se zagreva 4 h pod refluksom. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reaktivna smeša se filtrira kroz celite i ispere sa acetonom. Filtrat se upari pod sniženim pritiskom i nakon toga podeli između dihlorometana i zasićenog rastvora amonijum hlorida. Nakon razdvajanja slojeva, organska faza se ispere sa slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa 0 – 30% etil acetat u izo-heksanu da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje (2.29 g, 61%). m/z 198 (MH<+>), C11H19NO2egzaktna masa 197.14.
(ii) Etil 2-(aminometil)oktanoat
[0594]
[0595] U rastvor etil 2-cijanooktanoata (880 mg, 4.47 mmol) u metanolu (40 mL) se doda kobalt hlorid (1.14 g, 8.76 mmol). Smeša se ohladi na 0°C i nakon toga u porcijama tretira sa natrijum borohidridom (1.67 g, 44 mmol). Po završenom dodavanju, reaktivna smeša se zagreje na sobnu temperaturu i meša još narednih 30 minuta. Smeša se neutrališe sa 1 M rastvorom hlorovodonične kiseline i meša 2 minuta. Smeša se nakon toga zaalkališe do ~ pH 11 dodavanjem .880 amonijaka i produkt ekstrahuje sa dihlorometanom (x 4). Kombinovane organske faze se suše preko magnezijum sulfata, filtriraju i koncentruju da se dobije sirovo naslovljeno jedinjenje kao bledo braon ulje (775 mg, 86%). m/z 202 (MH<+>), C11H23NO2egzaktna masa 201.17.
(iii) Etil 2-[(terc-butoksikarbonilamino)metil]oktanoat
1 2
[0597] U rastvor etil 2-(aminometil)oktanoata (775 mg, 3.86 mmol) u dihlormetanu (50 ml) se doda di-terc-butil dikarbonat (1.0 g, 4.58mmol). Reaktivna smeša se meša 16h na sobnoj temperaturi i nakon toga koncentruje pod sniženim pritiskom. Produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa 0 – 20% etil acetat u izo-heksanu da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje (818 mg, 71%). m/z 246 (M-BOC)<+>, C16H31NO4egzaktna masa 301.22.
(iv) 2-[(terc-Butoksikarbonilamino)metil]oktanoatna kiselina
[0598]
[0599] U rastvor etil 2-[(terc-butoksikarbonilamino)metil]oktanoata (816 mg, 2.71 mmol) u dioksanu (12 mL) i vodi (6 mL) se doda litijum hidroksid (350 mg, 8.33 mmol). Reaktivna smeša se meša 16 h na sobnoj temperaturi i nakon toga delimično koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se podeli između dietil etra i vode i pH podesi na 1 dodavanjem 1 M rastvora hlorovodonične kiseline. Nakon razdvajanja slojeva, vodena faza se ponovo ekstrahuje sa dietil etrom (x 2). Kombinovani organski slojevi se suše preko magnezijum sulfata, filtriraju i koncentruju da se dobije bezbojno ulje (715 mg, 97%). m/z 272 (M-H)-,
1
C14H27NO4egzaktna masa 273.19.
Primeri sinteze
[0600] Tabela 4A uključuje primere iz pronalaska.
[0601] Sva jedinjenja se izdvoje kao TFA soli ukoliko nije drugačije navedeno. Jedinjenja D9, D11, D15 i D25 se takođe izrađuju kao acetatne soli u skladu sa ovde opisanim opštim postupkom. Strukture u tabeli opisuju N-terminalnu grupu (-R) i bočni lanac na polimiksin B heptapeptid osnovi (PMBH, niže). Relativna stereohemija je označena punim ili isprekidanim linijama. Apsolutna stereohemija je označena vezama punih ili tačkastih klinova. PMBH osnova:
1 4
njainje
er jed
Prim – 4A la Tabe
l t
l t
l t
l t
l t
H
M
m
)
jase
tavl
(nas
l t
l t
l t
[0602] Jedinjenja za poređenje su polimiksin B (PMB), C1 (NAB-739) i C2 (CB-182,804).
[0603] CB-182,804 (C2) je derivat polimiksin dekapeptida sa aril urea supstituentom na N-terminusu, za koji se smatralo da ima manju toksičnost nego polimiksin B (pokazan kao jedinjenje 5 WO 2010/075416) i izradili su ga naši pronalazači. C1 je takođe ovde izrađen i odgovara NAB-739 (kako su opisali Vaara u, na primer, WO 2008/01773. Druga jedinjenja za poređenje su izradili naši pronalazači kako je pokazano u Tabeli 4B.
11
nje đe re po zaja en njdi je naed nar –
4B la be
Ta
Drugi primeri sinteze
[0604] Tabela 4C uključuje dodatna jedinjenja iz pronalaska. Sva jedinjenja su izrađena po opštem postupku 2A, kako je prethodno opisano, izuzev za primer D93 za koji je korišćen dicikloheksil karbodiimid u finalnoj fazi udvajanja. Sva jedinjenja su izolovana kao TFA soli. Jedinjenja D65, D67, D69, D76, D77, D78, D81 i D86 su takođe izrađena kao acetatne soli.
[0605] Strukture opisuju N-terminalnu grupu i bočni lanac na polimiksin B ili polimiksin E heptapeptid osnovi (PMBH ili PMEH, niže). Relativna stereohemija je označena punim ili isprekidanim linijama. Apsolutna stereohemija je označena vezama punih ili tačkastih klinova.
[0606] U Tabeli 4C, osnova se odnosi na polimiksin B ("B") i polimiksin E ("E") osnove, kako je niže pokazano. R- je N-terminal i bočni lanac na heptapeptidu.
[0607] Slično tome, u Tabeli 4D, osnova se odnosi na polimiksin B ("B") i polimiksin E ("E") osnove, kako je niže pokazano. R- je N-terminal i bočni lanac na heptapeptidu.
Polimiksin B heptapeptid osnova
(PMBH)Polimiksin E heptapeptid osnova (PMEH)
[0608] Tabela 4D: Sva jedinjenja su izolovana kao TFA soli. Jedinjenja D95, D100, D101, D102, D103, D104, D105, D106, D107 i D114 su takođe data kao acetatne soli.
enje eđ por zaeri m
ipri dn re
-na4C la
Tabe
l t
l t
l t
l t
l t
l t
e) as lj avast (n
l t
(
Biološka aktivnost
[0609] Za procenu potencije i spektra jedinjenja i samog i u kombinaciji sa drugim sredstvom, potency i spectrum of compounds both alone i in combination with another agent, ispitivanja osetljivosti su vršena protiv najmanje dva soja svakog od četiri gram negativnih patogena, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae i Acinetobacter baumannii.
Određivanje MIC
[0610] Inokulum je pripremljen izradom direktne suspenzije izolovanih kolonija (izabranih od 18-24 sata Mueller-Hinton agar ploče) podešenih prema 0.5 McFarland standardu.
[0611] MIC testiranje se izvodi sa dvostrukim serijskim razblaženjima antibiotika u katjonpodešenom Mueller-Hinton bujonu u sterilnim mikrotitarnim pločama sa 96 udubljenja u ukupnoj zapremini od 170 µL (150 µL bujona koji sadrži antimikrobno sredstvo, 20 µL inokuluma). Analize se izvode u duplikatu. Ploče se inkubiraju aerobno bez mućkanja 18-20 sati na 35°C pri čemu se MIC definiše kao najmanja koncentracija leka koja sprečava vidljiv rast.
[0612] U slučajevima kada vrednosti duplikata variraju za manje od 2 puta, beleži se manja od dve vrednosti. Ukoliko je uočena varijacija veća od 2 puta, analiza se ne smatra validnom. Nekoliko jedinjenja je podvrgnuto višestrukim testovima i tamo gde je to slučaj MIC odražava dobijenu modalnu vrednost.
Aktivnost kombinacija
[0613] Niže data Tabela 5C pokazuje aktivnost, iskazanu prema MIC vrednostima, primera jedinjenja u prisustvu rifampicina. MIC vrednosti su određene protiv E. coli i K. pneumoniae u prisustvu fiksne koncentracije (2 µg/mL) rifampicina i protiv A. baumannii u prisustvu 0.25 µg/mL rifampicina za primerna jedinjenja i jedinjenja za poređenje C1 i C2 i CC3.
[0614] CB-182,804 (C2) je derivat polimiksin dekapeptida sa aril urea supstituentom na N-terminusu, za koji je smatrano da ima manju toksičnost nego polimiksin B (pokazan kao jedinjenje 5 u WO 2010/075416) i izradili su ga naši pronalazači. C1 je takođe izrađen kod nas i odgovara NAB-739 (kako su opisali Vaara u, na primer, WO 2008/017734). CC3 odgovara jedinjenju 5x u Magee i saradnici., J. Med. Chem.2013, 56, 5079.
Tabela 5C - MIC vrednosti (mikrogrami/mL) za primerna jedinjenja u kombinaciji sa rifampicinom (2 µg /mL ili 0.25 µg /mL).
[0615] Tabela 5D pokazuje MIC vrednosti za druga primerna jedinjenja u prisustvu rifampicina. MIC vrednosti su određene protiv E. coli i K. pneumoniae u prisustvu fiksne koncentracije (2 µg/mL) rifampicina i protiv A. baumannii u prisustvu 0.25 µg/mL rifampicina.
Tabela 5D - MIC vrednosti (mikroorganizmi/mL) za druga primerna jedinjenja u kombinaciji sa rifampicinom (2 µg/mL ili 0.25 µg/mL).
14
n l
[0616] Tabela 5E pokazuje MIC vrednosti (mikrogrami/mL) zabeležene za druge primere (D50 i D65) i polimiksin koji je svaki testiran u odnosu 1:1 (mt:mt) u kombinaciji sa rifampicinom.
Tabela 5E - MIC vrednosti (mikroorganizmi/mL) za test jedinjenja u 1:1 kombinaciji sa rifampicinom
[0617] MIC vrednosti (mikroorganizmi/mL) se odnosi na ukupnu koncentraciju leka (to jest test sredstvo plus rifampicin).
In Vitro analiza toksičnosti na bubrežne ćelije
[0618] Toksičnost jedinjenja na bubrežne ćelije je procenjena u in vitor analizi koristeći HK-2 ćelijsku liniju, besmrtnu ćelijsku liniju proksimalnog tubusa dobijenu od normalnih bubrega ljudi. Krajnja tačka za opis toksičnosti jedinjenja je smanjenje resazurina koji je u korelaciji sa metaboličkom aktivnošću ćelija. Ćelije su uzgajane u bocama površine 150 cm<2>u 25 mL obogaćenog KSF (sa 5 ng/mL EGF i 50 µg /mL BPE). Ćelije se održavaju na 70% popunjenosti sa maksimumom od 25 pasaža.
[0619] Dan 1: Medijum se ukloni a ćelije se isperu sa 10ml DPBS. Nakon toga se u bocu doda šest mL 0.25% rastvora tripsina sa EDTA i ćelije se vrate u inkubator. Nakon 1 do 2 minuta inkubacije, u bocu se doda 14 mL medijuma da se inaktivira tripsin. Suspenzija ćelija se prenese u centrifugalnu kivetu i ćelije peletiraju 6 minuta pri 1000 opm. Peleta ćelija se nakon toga resuspenduje u svežem medijumu obogaćenom EGF i BPE. Ćelije se izbroje a nakon toga se ćelije razblaže sa do 46875 ćelija/mL u svežem medijumu obogaćenom sa epidermalnim faktorom rasta (EGF) i ekstraktom hipofize goveda (BPE).7500 ćelija se podeli u svako udubljenje u zapreminei od 160 µL i inkubira 24 h na 37°C.
[0620] Dan 2: test jedinjenja se pripreme direktno u medijumu, ili iz osnovnih rastvora da se dobiju u ne više od 0.5% DMSO, ili 5% vode u finalnoj analizi. Pripreme se koncentracije u devet tačaka od 1000 µg /mL do 1.95 µg /mL u dvostrukim razblaženjima sa svežim medijumom. Mikrotitarske ploče se uklone iz inkubatora i medijum se zameni sa 100 µg razblaživača za rastvor jedinjenja. Svaka koncentracija se uradi u trilikatu i u svaku ploču se dodaju pozitivne i negativne kontrole. Ploče se nakon toga inkubiraju 24 h na 37°C sa 5% CO2u vlažnoj atmosferi.
[0621] Dan 3: reagens koji sadrži resazurin (CellTiter-Blue, Promega) se razblaži sa PBS (1:4) i doda u količini od 20% (v/v) u svako udubljenje. Ploče se nakon toga inkubiraju 2h na 37°C a nakon toga se detektuje fluorescentni produkt redukcije.
[0622] Vrednosti samo za medijume su oduzete pre analiza rezultata koristeći GraphPad Prism. Vrednosti koncentracije jedinjenja su nanesene kao logaritam vrednosti da se omogući izrada krive doza-odgovor i odrede IC50vrednosti.
[0623] Rezultat je pokazan u Tabeli 6, izražen u odnosu na polimiksin B.
Pojedinačna aktivnost
[0624] Niže data Tabela 6B pokazuje aktivnost, pokazanu kao MIC vrednosti, primernih jedinjenja bez prisustva drugog sredstva zajedno sa toksičnošću protiv HK-2 ćelijske linije (mereno u odnosu na IC50vrednosti i izraženu u odnosu na vrednosti za polimiksin B)
14
[0625] MICe su određene kako je ovde opisano. IC50vrednosti HK-2 ćelija su određene kako je ovde opisano Vrednosti su zabeležene u odnosu na polimiksin B.
[0626] MIC vrednosti su upoređivanje sa jedinjenjima poznatim iz literature. Rezultat je dat u Tabeli 6B. C2 (CB- 182,804) je derivat polimiksin dekapeptida koji je opisano Cubist (pokazan kao jedinjenje 5 u WO 2010/075416), C1 je NAB-739 (kako je opisao Vaara u, na primer, WO 2008/01773). CC3 odgovara jedinjenju 5x Magee i saradnici, J. Med. Chem., 2013, 56, 5079.
[0627] Tabela 6B - MIC vrednosti (mikrogrami/mL) i toksičnost HK-2 ćelija za primerna jedinjenja (mereno u odnosu na IC50vrednosti i izraženo u odnosu na vrednost za polimiksin B)
14
n l
14 n l
Naredna pojedinačna aktivnost
[0628] Drugi primeri sinteze su testirani protiv više gram negativnih bakterija i testirani na toksičnost HK-2 ćelija. Rezultati su dati u Tabeli 6C. Svi izrađeni primeri, uključujući primere sinteze i drugih sinteza su takođe testirani protiv više gram negativnih bakterija koje su rezistentne na polimiksin B (to jest one sojeve za koje polimiksin B ima povećane MIC vrednosti). Rezultat je dat u Tabeli 6D.
[0629] U tabelama ND označava da nije određeno.
14
Tabela 6C - MIC vrednosti (mikrogrami/mL) i toksičnost HK-2 ćelija (mereno u odnosu na IC50vrednosti i izražene u odnosu na vrednost za polimiksin B) za Primere dodatnih jedinjenja.
14
n l
1 .
oli
.c
E
va
soje
tiv
pro
3
C
i C
2
C
1,
,C
B
in
iks
m
poli
nje
đe
re
po
B za nja
iksi en njmi li po jed
i za nja
IC nje di je m ninaer većaim po prsazaii L)
anni/m um m
ra .barog i Aik a (m os ines ugaluer V .aIC , P ae- M
oni6D m aeu bel
.pn Ta
) ase vljta(nas
D N
D N D N D N D N
D
N
32
D N D N
D N
D N D N D N D
N
6
94 D(n
.
ja
en
nj
di
je
na
er
mri
p
a
datn
do
za
B PM
na
nosu
od
u
lija
će
-2
K
H
st
no
ič
toks
L)i
i/m
m
ra
ogr.ikro m rati( pa st
dno
kom e vro ka IC en uč- M
6E uklj la je B
Tabe
P
l t
.
A i
sa
no
gi
eru
.a
, P
oniae
m
eu
.pn
. K
li
E.co
a
ev sojvti . o torpr
ja para jen
in kom jed
kao nih nat
juče dod
ukl ere
je mi B pr
. P B
L)za
in i/m
iksm mrali og poikrza mIC i( st
dno
anim vreIC poveć
- M saii 6F la ann um Tabe
ba
(In vivo efikasnost protiv P. aeruginosa ATCC 27853 infekcije butine kod miševa
[0630] U ovoj studiji, 4 mužjaka miševa je korišćeno za svaku grupu tretiranu jedinjenjem i 6 za kontrolnu vehikulum grupu. Miševi su privremeno bili neutropenični imunosupresijom sa ciklofosfamidom u količini od 150mg/kg 4 dana pre infekcije i 100 mg/kg 1 pre infekcije intraperitonealnom injekcijom. 24 sata nakon drugog kruga imunosupresije, miševi su inficirani sa P. aeruginosa ATCC27853 intramuskularno u mišiće oba zadnja bedra pod inhaliranom anestezijom koristeći ~ 2.5 do 5 x 105 CFU/bedru miša. Jedinjenja su primenjena u rstvoru intravenskom (IV) bolus injekcijom u lateralnu venu repa. Ovo se vrši tri puta na 1, 3.5 i 6 sati nakon infekcije u zapremini doze od 10 mL/kg (0.25 mL/25g miša). Vehikulum kontrolna grupa je tretirana sa 0.9% rastvorom natrijum hlorida za injekciju takođe u količini od 10 mL/kg IV tri puta u 1, 3.5 i 6 sati nakon infekcije.
[0631] 1 sat nakon infekcije, 4 životinje su humano eutanizirane upotrebom prekomerne doze pentabarbitona da obezbedi kontrolnu grupu pre tretmana.9 sati nakon infekcije, procenjeno je kliničko stanje svih životinja pre nego što su humano eutenizirani prekomernom dozom pentabarbitona Težina životinja je određena pre uklanjanja oba boka i koji su pojedinačno izmereni. Pojedinačni uzorci tkiva boka su homogenizovani u ledeno hladnom sterilnom puferovanom rastvoru fosfatnih soli. Homogenati boka se nakon toga kvantitativno uzgajaju na cistin laktoza agaru bez elektrolita (CLED) i inkubiraju 24 sata na 37°C 24 pre brojanja kolonija.
[0632] In vivo efikasnosti butine miša poredi D9, D11, D15 i D25 u količini od 1.7 mg/Kg i 3.4 mg/kg ekvivalenta slobodne baze sa polimiksin sulfatom u količini od 0.85, 1.7 i 3.4 mg/kg ekvivalenta slobodne baze. Nivo infekcije je bio ~ 1 x 10<4>CFU/bok miša. Rezultati su dati u Tabeli 17.
[0633] Tabela 17 – prosečan log10redukcije upale sa P. aeruginosa ATCC 27853 uočenog na bokovima miševa nakon IV primene jedinjenja 1, 3.5 i 6 h nakon infekcije u 9h modelu infekcije.
1
[0634] Doze u tabeli su date u mg baze leka/kg.
[0635] Sva jedinjenja daju > 3-log redukciju u broju bakterija pri dozi od 3.4 mg/kg ekvivalenta slobodne baze. Primeri D11 i D25 daju > 3-log redukciju u broju bakterija pri dozi od 1.7 mg/kg ekvivalenta slobodne baze.
Naredna in vivo efikasnost protiv Escherichia coli ATCC 25922 infekcije boka kod miševa
[0636] In vivo efikasnost 5 jedinjenja iz pronalaska (D25, D31, D36, D50 i D52) je procenjena u 9 h modelu infekcije boka miša sa E. coli. Model je započet kao za infekciju sa Pseudomonas kako je ovde opisano koristeći inokulum od 3.3 x 10<5>CFU Escherichia coli izolata ATCC 25922 dat u svaki bok. Rezultati su sumirani u Tabeli 18.
[0637] Test jedinjenja su primenjena u dve koncentracije (ekvivalent sa 0.43 i 1.7 mg/kg slobodne baze). Tri vrednosti doze polimiksin B sulfata je korišćeno za poređenje (ekvivalent sa 0.43, 1.7 i 3.4 mg/kg slobodne baze). Rezultati su dati u Tabeli 18.
[0638] Tabela 18 – prosečan log10redukcije upale sa E. coli ATCC 25922 uočenog na bokovima miševa nakon IV primene jedinjenja 1, 3.5 i 6 h nakon infekcije u 9h modelu infekcije.
1
[0639] Sva jedinjenja su dala smanjenje u broju bakterija slično sa ili veće od smanjenja koje je postignuto sa polimiksinom B u ostoj dozi.
Dalja In vivo efikasnost protiv Acinetobacter baumannii NCTC 13301 – infekcije boka kod miševa
[0640] In vivo efikasnost 3 jedinjenja iz pronalaska (D36, D50 i D65) je procenjena u modelu infekcije boka miševa sa A. baumannii. Model je postavljen kako je prethodno opisano, izuzev što su jedinjenja primenjena SC 2, 6 i 10 h nakon infekcije uz uzimanje bokova 16 h nakon infekcije. Inokulum od približno 1.4 x 10<5>CFU A. baumannii izolata NCTC 13301 je primenjen u svaki bok miša. Test jedinjenja i uporedni polimiksin B su primenjeni u pet koncentracija (ekvivalent sa 0.215, 0.86, 2.6, 8.6 i 17.2 mg/kg slobodne baze). Rezultati su sumirani u Tabeli 19.
Tabela 19 – prosečan log10redukcije upale sa A. baumannii NCTC 13301 uočenog na bokovima miševa nakon SC primene jedinjenja 2, 6 i 10 h post-infection u 16h modelu infekcije.
1
[0641] Sva test jedinjenja pokazuju dobar odgovor na dozu i sličnu ili veću efikasnost nego što je uočena sa ekvivalentnom dozom polimiksina B.
Naredna in vivo efikasnost protiv Acinetobacter baumannii NCTC 13301 – infekcije pluća kod miševa
[0642] In vivo efikasnost 2 jedinjenja iz pronalaska (D36, D65) je procenjena na modelu infekcije pluća miševa sa A. baumannii NCTC 13301. Rezultati su sumirani u Tabeli 20. Korišćene su grupe od po 7 mužjaka neutropenično specifičnih bez patogena CD-1 miševa
1 1
težine 21.5-27.5g. Na dan 0, životinje su inficirane sa 0.04 mL inokuluma intranazalnom instilacijom u nozdrve miševa i držane u uspravnom položaju na žičanoj polici u toku 10 min nakon infekcije. Koncentracija inokuluma je bila približna 8 x 10<8>CFU/ml A. baumannii izolata NCTC 13301 (3.5 x 10<7>CFU/plućima). Za 2 h, broj CFU je određen za 3 miša aa preostali miševi (7 po grupi test jedinjenja) je tretirano subkutanom injekcijom leka za 2, 6 i 10 hr nakon infekcije. Test jedinjenja i uporedni polimiksin B su primenjeni u četiri koncentracije (2.6, 8.6, 17.2 i 25.8 mg/kg slobodne baze). Vehikulum kontrolna grupa (7 miševa) je tretirano sa 0.9% rastvorom natrijum hlorida za injekcije za 2, 6 i 10h nakon infekcije.
[0643] Šesnaest sati nakon infekcije miševi su humano eutanazirani. Uzeta su pluća svake životinje, homogenizovana i kvantitativno uzgajana u CLED agaru za određivanje CFU. Za svaku doznu grupu je određeno smanjenje ukupnog CFU u poređenju sa kontrolnim brojevima za 16h nakon infekcije.
Tabela 20 – prosečan log10redukcije upale sa A. baumannii NCTC 13301 uočen iz pluća miševa nakon SC primene jedinjenja 2, 6 i 10 h nakon infekcije u 16h modelu infekcije.
[0644] Primeri D36 i D65 u svim dozama pokazuju veću efikasnost nego što je uočeno sa ekvivalentnom dozom polimiksina B.
1 2
Dalja in vivo efikasnost protiv Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 – infekcija pluća kod miševa
[0645] In vivo efikasnost 4 jedinjenja iz pronalaska (D25, D36, D42 i D50) je procenjena u modelu infekcije pluća miševa sa P. aeruginosa ATCC 27853. Model je postavljen kako je prethodno opisano izuzev što su inokulirane grupe od do 8 miševa u toku intranazalne instilacije od ~2.5 x 10<6>CFUs P. aeruginosa izolatea ATCC 27853 (1.0 x 10<5>CFU/pluća). Test jedinjenja su primenjena u dve koncentracije (ekvivalent sa 4.3 i 17.2 mg/kg slobodne baze). Za poređenje su korišćene tri vrednosti doze polimiksin B sulfata (ekvivalent sa 4.3, 8.6 i 17.2 mg/kg slobodne baze). Rezultati su sumirani u Tabeli 21.
Tabela 21 – prosečan log10redukcije upale sa P. aeruginosa ATCC 27853 uočenog na plućima miševa nakon SC primene jedinjenja 2, 6 i 10 h nakon infekcije u 16h modelu infekcije.
[0646] Sva testjedinjenja pokazuju veću efikasnost nego što je uočeno sa ekvivalentnom dozom polimiksina B kod mnogih uzoraka za ili ispod granice detekcije modela kada je primenjena veća 17.2 mg/kg/doza.
1
Reference
[0647]
de Visser i saradnici, J. Peptide Res, 61, 2003, 298-306 GCC 2012/22819 Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5<th>edition, 2005
Katsuma i saradnici. Chem. Pharm. Bull.2009; 57, 332-336 WO 2013/072695 Petrosillo i saradnici. Clin. Microbiol. Infect. 2008; 14, 816-827
Quale i saradnici. Microb. Drug Resist.2012; 18, 132-136
Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18<th>edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990 Sato i saradnici Chem. Pharm. Bull.2011; 59, 597-602
TW 101142961
US 8,415,307
Vaara i saradnici, Antimicrob. Agents i Chemotherapy, 52, 2008.3229-3236 Vaara i saradnici. Microbiol. Rev.1992; 56, 395-411
WO 1988/00950
WO 2008/017734
WO 2010/075416
WO 2012/168820
Yamada i saradnici, J. Peptide Res.64, 2004, 43-50
Yousef i saradnici., Antimicrob. Agents Chemother.2011, 55, 4044-4049
1 4

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (III):
    i njegove farmaceutski prihvatljive soli, zaštićeni oblici, njegovi solvati i hidrati, kao što su njegove farmaceutski prihvatljive soli i hidrati, naznačeno time što: -X- predstavlja -C(O)-, -NHC(O)-, -OC(O)-, -CH2- ili -SO2- grupu; -R<1>zajedno sa karbonil grupom i azotom alfa u odnosu na ugljenik za koji je vezan, je fenilalanin, leucin ili valin ostatak; -R<2>zajedno sa karbonil grupom i azotom alfa u odnosu na ugljenik za koji je vezan, je leucin, izo-leucin, fenilalanin, treonin, valin ili nor-valin ostatak; -R<3>zajedno sa karbonil grupom i azotom alfa u odnosu na ugljenik za koji je vezan, je treonin ili leucin ostatak; -R<4>je C1-6alkil grupa supstituisana sa jednom hidroksilnom grupom ili jednom amino grupom; -R<15>je grupa koja sadrži amino grupu:
    gde: -R<A>je -L<A>-R<AA>ili vodonik; -Q- je kovalentna veza ili -CH(R<B>)-; -R<B>je vodonik ili -L<B>-R<BB>; ili, kada je -Q- = -CH(R<B>)-, -R<A>i -R<B>zajedno formiraju 5- do 10-člani monociklični ili biciklični karbociklus, ili -R<A>i -R<B>zajedno formiraju 5- do 10-člani monociklični ili biciklični heterociklus; i, kada je -Q- kovalentna veza, -R<A>je -L<A>-R<AA>, a kada je -Q- = -CH(R<B>)- jedan ili oba od -R<A>i -R<B>nisu vodonik; -R<16>je nezavisno vodonik ili C1-4alkil grupa; -R<17>je nezavisno vodonik ili C1-4alkil grupa; ili -NR<16>R<17>je gvanidin grupa; ili -R<17>i -R<A>zajedno formiraju 5- do 10-člani monociklični ili biciklični heterociklus koji sadrži azot; ili, kada je -Q- = -CH(R<B>)-, -R<17>i -R<B>zajedno formiraju 5- do 10-člani monociklični ili biciklični heterociklus koji sadrži azot; i kada -R<17>i -R<A>zajedno formiraju monociklični heterociklus koji sadrži azot, svaki atom ugljenika prstena u -R<17>i -R<A>je opciono mono- ili di-supstituisan sa -R<C>, a monociklični heterociklus je supstituisan sa najmanje jednom grupom izabranom od -R<C>, -R<N>, -R<NA>i -L<B>-R<BB>, kada je prisutan, i kada -R<17>i -R<B>zajedno formiraju monociklični heterociklus koji sadrži azot, svaki atom ugljenika prstena u -R<17>i -R<B>je opciono mono- ili di-supstituisan sa -R<C>, a monociklični heterociklus je supstituisan sa najmanje jednom grupom izabranom od -R<C>i -R<N>, kada je prisutan, ili je monociklični heterociklus opciono supstituisan kada je -R<A>= -L<A>-R<AA>, i monociklični heterociklus koji sadrži azot opciono sadrži još jedan azot, kiseonik ili sumpor kao atom prstena, a kada je dodatni atom azota prisutan u prstenu opciono je supstituisan sa -R<N>, izuzev kada je dodatni atom azota u prstenu vezan za ugljenik koji je α u odnosu na -X- 1 grupu, gde je atom azota u prstenu opciono supstituisan sa -R<NA>; kada -R<17>i -R<A>ili -R<17>i -R<B>zajedno formiraju biciklični heterociklus koji sadrži azot, svaki atom ugljenika prstena u -R<17>i -R<A>ili -R<17>i -R<B>je opciono mono- ili di-supstituisan sa -R<D>; i biciklični heterociklus koji sadrži atom azota u prstenu opciono sadrži jedan, dva ili tri dodatna heteroatoma, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran iz grupe koja sadrži azot, kiseonik i sumpor, a kada su prisutni dodatni atomi azota u prstenu, svaki dodatni atom azota u prstenu je opciono supstituisan sa -R<N>, izuzev kada je dodatni atom azota u prstenu vezan za ugljenik koji je α u odnosu na -X- grupu, gde je atom azota u prstenu opciono supstituisan sa -R<NA>; gde -R<A>i -R<B>zajedno formiraju 5- do 10-člani monociklični karbociklus ili heterociklus, svaki atom ugljenika prstena u -R<A>i -R<B>je opciono mono- ili di-supstituisan sa -R<C>, a atom azota prstena, kada je prisutan u monocikličnom heterociklusu, je opciono supstituisan sa -R<N>, izuzev atoma azota prstena koji je vezan za ugljenik koji je α u odnosu na -X- grupu, taj atom azota u prstenu je opciono supstituisan sa -R<NA>; kada -R<A>i -R<B>zajedno formiraju 5- do 10-člani biciklični karbociklus ili heterociklus, svaki atom ugljenika prstena u -R<A>i -R<B>je opciono mono- ili di-supstituisan sa -R<D>, a atom azota prstena, kada je prisutan u bicikličnom heterociklusu, je opciono supstituisan sa -R<N>, izuzev atoma azota prstena koji je vezan za ugljenik koji je α u odnosu na -X- grupu, taj atom azota u prstenu je opciono supstituisan sa -R<NA>; i kada R<17>i -R<A>ili -R<17>i -R<B>zajedno formiraju 5- do 10-člani monociklični ili biciklični heterociklus koji sadrži azot, ili kada -R<A>i -R<B>zajedno formiraju 5- do 10-člani monociklični ili biciklični karbociklus, ili zajedno formiraju 5- do 10-člani monociklični ili biciklični heterociklus, atom ugljenika prstena u -R<17>i -R<A>, -R<17>i -R<B>, ili -R<A>i -R<B>je opciono alternativno supstituisan sa okso (=O) grupom; svaki -R<C>je nezavisno -L<C>-R<CC>; svaki -R<D>je nezavisno izabran od -R<C>, -NO2, halo, -OH i -NH2grupe; svaki -R<N>je nezavisno -L<N>-R<NN>; svaki -R<NA>je nezavisno -R<L>-R<NN>ili -R<NN>; -R<AA>, -R<BB>i svaki -R<CC>i -R<NN>kada je prisutan, je nezavisno izabran od C1-12alkil, C3-10cikloalkil, C4-10heterociklil i C5-12aril grupe; svaki -L<A>- je nezavisno kovalentna veza ili vezujuća grupa izabrana od -R<L>-<*>, -O-L<AA>-<*>, -OC(O)-L<AA>-<*>, -N(R<11>)-L<AA>-<*>i -C(O)-L<AA>-<*>, gde zvezdica označava tačku vezivanja grupe -L<A>- za -R<AA>; 1 svaki -L<B>- i -L<C>- je nezavisno kovalentna veza ili vezujuća grupa izabrana od -R<L>-<*>, -O-L<AA>-<*>, -OC(O)-L<AA>-<*>, -N(R<11>)-L<AA>-<*>, -N(R<11>)C(O)-L<AA>-<*>, -C(O)-L<AA>-<*>, -C(O)O-L<AA>-<*>i -C(O)N(R<11>)-L<AA>-<*>i opciono dalje izabrana od -N(R<11>)S(O)-L<AA>-<*>, -N(R<11>)S(O)2-L<AA>-<*>, -S(O)N(R<11>)-L<AA>-<*>i -S(O)2N(R<11>)-L<AA>-<*>gde zvezdica označava tačku vezivanja grupe -L<B>- za -R<BB>ili grupe -L<C>- za -R<CC>; svaki -L<N>- je nezavisno kovalentna veza ili grupa izabrana od -S(O)-L<AA>-<*>, -S(O)2-L<AA>-<*>, -C(O)-L<AA>-<*>i -C(O)N(R<11>)-L<AA>-<*>, gde zvezdica označava tačku vezivanja grupe -L<N>- za -R<NN>; i svaki -L<AA>- je nezavisno kovalentna veza ili -R<L>-; i svaki -R<L>- je nezavisno izabran od C1-12alkilen, C2-12heteroalkilen, C3-10cikloalkilen i C5-10heterociklilen grupe, a kada je -L<AA>- vezan za C1-12alkil grupu, -R<L>- nije C1-12alkilen grupa; i svaka C1-12alkil, C3-10cikloalkil, C4-10heterociklil, C5-12aril, C1-12alkilen, C2-12heteroalkilen, C3-10cikloalkilen i C5-10heterociklilen grupa je opciono supstituisana, gde je -R<S>opcioni supstituent za ugljenik a je -R<12>opcioni supstituent za azot; svaki -R<S>je nezavisno izabran od -OH, -OR<12>, -OC(O)R<12>, halo, -R<12>, -NHR<12>, -NR<12>R<13>, -NHC(O)R<12>, -N(R<12>)C(O)R<12>, -SH, -SR<12>, -C(O)R<12>, -C(O)OH, -C(O)OR<12>, -C(O)NH2, -C(O)NHR<12>i C(O)NR<12>R<13>grupe, tako što je svaki -R<S>nezavisno izabran od -OR<12>, halo i -R<12>; izuzev što -R<12>nije supstituent za C1-12alkil grupu; ili kada je atom ugljenika di-supstituisan sa -R<S>, ove grupe mogu zajedno sa ugljenikom za koji su vezane da formiraju C3-6karbociklus ili C5-6heterociklus, gde su karbociklus i heterociklus opciono supstituisani sa jednom ili više -R<12>grupa; svaki -R<12>je nezavisno C1-6alkil, C1-6haloalkil, fenil ili benzil grupa; svaki -R<13>je nezavisno C1-6alkil, C1-6haloalkil, fenil ili benzil grupa; ili -R<12>i -R<13>, kada su vezani za N, mogu zajedno da formiraju 5- ili 6-člani heterociklični prsten, koji je opciono supstituisan sa C1-6alkil, C1-6haloalkil, fenil ili benzil grupom; svaki -R<11>je nezavisno vodonik ili C1-4alkil grupa; i -R<8>je vodonik ili metil grupa.
  2. 2. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što (i) -X- je -C(O)- grupa; i/ili (ii) -R<8>je metil grupa; i/ili 1 (iii) -R<1>je zajedno sa karbonil grupom i azotom alfa u odnosu na ugljenik za koji je vezan fenilalanin ostatak ili leucin ostatak; i/ili (iv) -R<2>je zajedno sa karbonil grupom i azotom alfa u odnosu na ugljenik za koji je vezan leucin ostatak; i/ili (v) -R<3>je zajedno sa karbonil grupom i azotom alfa u odnosu na ugljenik za koji je vezan treonin ostatak; i/ili (vi) -R<4>je zajedno sa karbonil grupom i azotom alfa u odnosu na ugljenik za koji je vezan, α,γ-diaminobuterna kiselina (Dab), serin ostatak, treonin ostatak, lizin ostatak, ornitin ostatak, ili α,β-diaminopropionska kiselina (Dap), tako što je -R<4>zajedno sa karbonil grupom i azotom alfa u odnosu na ugljenik za koji je vezan α,γ-diaminobuterna kiselina (Dab) ili α,βdiaminopropionska kiselina (Dap), kao što su L-Dab ili L-Dap; i/ili (vii) -R<16>je vodonik; i/ili diaminopropionska kiselina (viii) -R<17>je vodonik.
  3. 3. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili patentnim zahtevom 2, naznačeno time što je -R<15>:
    gde je -R<B>= -L<B>-R<BB>.
  4. 4. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 3, naznačeno time što je -L<B>- kovalentna veza.
  5. 5. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 3, naznačeno time što -L<B>- C1-12alkilen grupa.
  6. 6. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 3 do 5, naznačeno time što je -R<BB>nezavisno grupa izabrana od C1-12alkil, C4-10heterociklil i C5-12aril grupe a svaka grupa je opciono supstituisana sa jednom ili više -R<S>grupa ili jednom ili više -R<N>grupa.
  7. 7. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 6, naznačeno time što je -R<BB>C1-12alkil grupa opciono supstituisana sa jednom ili više -R<S>grupa, kao u slučaju kada je -R<BB>C1-12alkil 1 grupa.
  8. 8. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 6, naznačeno time što je -R<BB>C5-12aril grupa opciono supstituisana sa jednom ili više -R<S>grupa ili jednom ili više -R<N>grupa, kao u slučaju kada je -R<BB>fenil ili naftil grupa opciono supstituisana sa jednom ili više -R<S>grupa.
  9. 9. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili patentnim zahtevom 2, naznačeno time što je -R<15>:
    kao što je
    gde je -R<A>= -L<A>-R<AA>.
  10. 10. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 9, naznačeno time što je -L<A>- = -R<L>-<*>ili -O-L<AA>-<*>.
  11. 11. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 10, naznačeno time što je -L<AA>- C1-12alkilen grupa, kao što je -CH2-.
  12. 12. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 9 do 11, naznačeno time što je -R<AA>C5-12aril grupa opciono supstituisana sa jednom ili više -R<S>grupa ili jednom ili više -R<N>grupa, kao u slučaju kada je -R<AA>fenil grupa opciono supstituisana sa jednom ili više -R<S>grupa. 1
  13. 13. Farmaceutska kompozicija naznačena time što uključuje jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 12 i biološki prihvatljivu podlogu, opciono zajedno sa drugim aktivnim sredstvom.
  14. 14. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 12 ili farmaceutska kompozicija u skladu sa patentnim zahtevoam 14, naznačena time što je za upotrebu u postupku tretmana.
  15. 15. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 12 ili farmaceutska kompozicija u skladu sa patentnim zahtevoam 14, naznačena time što je za upotrebu u postupku lečenja mikrobne infekcije, kao što je postupak u lečenju infekcije Gram-negativnim bakterijama, kao u slučaju kada je Gram-negativna bakterija izabrana iz grupe koja se sastoji od Escherichia spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Salmonella spp., Shigella spp., Citrobacter spp., Morganella morganii, Yersinia pseudotuberculosis i drugih Enterobakterijacea, Pseudomonas spp., Acinetobacter spp., Moraxella, Helicobacter, Stenotrophomonas, Bdellovibrio, bakterija sirćetne kiseline, Legionella i alfa-proteobakterija. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1 1
RS20220387A 2014-03-11 2015-03-11 Derivati polimiksina i njihova upotreba u kombinovanoj terapiji zajedno sa različitim antibioticima RS63138B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB201404301A GB201404301D0 (en) 2014-03-11 2014-03-11 Compounds and combinations
GB201421019A GB201421019D0 (en) 2014-11-26 2014-11-26 Compounds
EP15715172.1A EP3116897B1 (en) 2014-03-11 2015-03-11 Polymyxin derivatives and their use in combination therapy together with different antibiotics
PCT/EP2015/055046 WO2015135976A1 (en) 2014-03-11 2015-03-11 Polymyxin derivatives and their use in combination therapy together with different antibiotics

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS63138B1 true RS63138B1 (sr) 2022-05-31

Family

ID=52823596

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20220387A RS63138B1 (sr) 2014-03-11 2015-03-11 Derivati polimiksina i njihova upotreba u kombinovanoj terapiji zajedno sa različitim antibioticima

Country Status (21)

Country Link
US (3) US20170073373A1 (sr)
EP (1) EP3116897B1 (sr)
JP (1) JP6785659B2 (sr)
KR (2) KR20230152779A (sr)
CN (1) CN106232617B (sr)
AU (1) AU2015228898B2 (sr)
CA (1) CA2940455C (sr)
CY (1) CY1125175T1 (sr)
DK (1) DK3116897T3 (sr)
ES (1) ES2910072T3 (sr)
HR (1) HRP20220387T1 (sr)
IL (1) IL247243B (sr)
LT (1) LT3116897T (sr)
MX (1) MX359104B (sr)
PL (1) PL3116897T3 (sr)
PT (1) PT3116897T (sr)
RS (1) RS63138B1 (sr)
RU (1) RU2740190C2 (sr)
SI (1) SI3116897T1 (sr)
TW (1) TWI709575B (sr)
WO (1) WO2015135976A1 (sr)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2855916A1 (en) * 2011-11-18 2013-05-23 Novacta Biosystems Limited Polymyxin derivatives
JP2017512818A (ja) 2014-04-01 2017-05-25 モナシュ、ユニバーシティＭｏｎａｓｈ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ 抗菌性化合物としてのポリミキシン誘導体
US12146004B2 (en) 2014-11-26 2024-11-19 Spero Therapeutics, Inc. Polymyxin compounds and uses thereof
WO2016100578A2 (en) 2014-12-16 2016-06-23 Micurx Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial polymyxins for treatment of bacterial infections
CN105030744B (zh) * 2015-07-09 2019-04-19 广州英赛特生物技术有限公司 取代苯胍衍生物作为多粘菌素类抗生素增效剂的应用
EP3356387B1 (en) * 2015-09-29 2024-06-26 Monash University Antimicrobial polymyxin derivative compounds
JP6744622B2 (ja) * 2016-06-16 2020-08-19 学校法人上智学院 ピペリジン化合物の製造方法
CN111527100A (zh) * 2017-11-02 2020-08-11 昆士兰大学 肽类抗生素
RS65128B1 (sr) * 2018-06-25 2024-02-29 Spero Therapeutics Inc Jedinjenja
CN111690040A (zh) * 2019-03-12 2020-09-22 上海来益生物药物研究开发中心有限责任公司 多粘菌素衍生物、其制备方法和应用
WO2021150792A1 (en) 2020-01-21 2021-07-29 Micurx Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and composition for targeted therapy of kidney-associated cancers
WO2022098950A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Spero Therapeutics, Inc. Compounds
JP7621502B2 (ja) 2021-02-02 2025-01-24 コリア リサーチ インスティテュート オブ バイオサイエンス アンド バイオテクノロジー ビフェニル誘導体化合物を有効成分として含有する抗菌補助剤及びこの用途
CN120699105B (zh) * 2025-08-19 2025-11-21 中国药科大学 一种氘代抗菌肽及其组合物和应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060004185A1 (en) * 2004-07-01 2006-01-05 Leese Richard A Peptide antibiotics and peptide intermediates for their prepartion
BRPI0715095B8 (pt) * 2006-08-11 2021-05-25 Northern Antibiotics Oy derivado de polimixina da fórmula geral (i); produto de combinação; composição farmacêutica; método para se sensibilizar bactérias gram-negativas a um agente antibacteriano; método para o desenvolvimento de antibióticos; método para a redução da toxicidade de polimixinas, octapeptinas naturais e seus derivados durante a aplicação das mesmas no tratamento de infecções em um indivíduo; método para melhorar as propriedades farmacocinéticas, de polimixinas, octapeptinas naturais e seus derivados; método para a sensibilização de bactérias gram-negativas clinicamente importantes a um complemento de mecanismo de defesa presente no soro; uso de um derivado; e processo para a preparação de um derivado de polimixina da fórmula (i).
CA2747995A1 (en) * 2008-12-23 2010-07-01 Biosource Pharm, Inc. Antibiotic compositions for the treatment of gram negative infections
CN101851270A (zh) * 2009-04-03 2010-10-06 梁浩 一种多粘菌素衍生物及其制备方法
US8415307B1 (en) * 2010-06-23 2013-04-09 Biosource Pharm, Inc. Antibiotic compositions for the treatment of gram negative infections
WO2012168820A1 (en) * 2011-06-08 2012-12-13 Pfizer Inc. Polymyxin derivatives useful as antibacterial agents
CA2855916A1 (en) * 2011-11-18 2013-05-23 Novacta Biosystems Limited Polymyxin derivatives
KR102354902B1 (ko) * 2013-05-22 2022-01-24 에버레스트 메디신즈 (싱가포르) 피티이. 리미티드 폴리믹신 유도체 및 상이한 항생제와의 조합 요법에 있어서의 이들의 용도

Also Published As

Publication number Publication date
EP3116897A1 (en) 2017-01-18
MX2016011682A (es) 2017-04-27
DK3116897T3 (da) 2022-03-28
KR20230152779A (ko) 2023-11-03
LT3116897T (lt) 2022-05-10
RU2016139978A (ru) 2018-04-13
HRP20220387T1 (hr) 2022-05-27
RU2016139978A3 (sr) 2018-10-17
EP3116897B1 (en) 2022-03-02
US20230322858A1 (en) 2023-10-12
PT3116897T (pt) 2022-04-07
CA2940455C (en) 2023-03-21
CY1125175T1 (el) 2024-12-13
TWI709575B (zh) 2020-11-11
ES2910072T3 (es) 2022-05-11
SI3116897T1 (sl) 2022-06-30
JP2017510570A (ja) 2017-04-13
RU2740190C2 (ru) 2021-01-12
TW201617362A (zh) 2016-05-16
AU2015228898B2 (en) 2018-11-15
IL247243A0 (en) 2016-09-29
US20170073373A1 (en) 2017-03-16
WO2015135976A1 (en) 2015-09-17
CN106232617A (zh) 2016-12-14
JP6785659B2 (ja) 2020-11-18
CN106232617B (zh) 2022-06-24
KR20160135739A (ko) 2016-11-28
MX359104B (es) 2018-09-14
PL3116897T3 (pl) 2022-05-30
AU2015228898A1 (en) 2016-10-20
CA2940455A1 (en) 2015-09-17
US20210221848A1 (en) 2021-07-22
IL247243B (en) 2020-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS63138B1 (sr) Derivati polimiksina i njihova upotreba u kombinovanoj terapiji zajedno sa različitim antibioticima
US10407467B2 (en) Polymyxin derivatives and their use in combination therapy together with different antibiotics
US20230340026A1 (en) Compounds
US20070129288A1 (en) Antibacterial amide macrocycles
RS65128B1 (sr) Jedinjenja
US20060258571A1 (en) Antibacterial ester macrocycles
HK1240940B (en) Polymyxin derivatives and their use in combination therapy together with different antibiotics
BR112016020998B1 (pt) Compostos derivados de polimixina, composições farmacêuticas compreendedo os ditos compostos e usos terapêuticos dos mesmos
HK1221474B (en) Polymyxin derivatives and their use in combination therapy together with different antibiotics