JP2008535896A - 薬物の薬物動態を改善するためのスルホンアミド化合物の使用 - Google Patents

Abstract

シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝される薬物の薬物動態を改善する方法が開示される。さらに特に、それはレトロウイルスプロテアーゼ阻害剤の薬物動態を改善する、そして特にヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）プロテアーゼ阻害剤の薬物動態を改善する方法に関する。製薬学的組成物およびヒトにおけるＨＩＶ感染もしくはエイズの抑制もしくは処置のための薬剤の製造におけるその使用もまた本発明の一部である。

Description

本発明は、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝される薬物の薬物動態を改善する方法に関する。さらに特に、本発明はレトロウイルスプロテアーゼ阻害剤の薬物動態を改善する、そして特にヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）プロテアーゼ阻害剤の薬物動態を改善する方法に関する。本発明はさらに、製薬学的組成物およびヒトにおけるＨＩＶ感染もしくはエイズの抑制もしくは処置のための薬剤の製造におけるその使用に関する。

後天性免疫不全症候群（エイズ）を引き起こすウイルスは、Ｔリンパ球ウイルスＩＩＩ（ＨＴＬＶ−ＩＩＩ）もしくはリンパ節症関連ウイルス（ＬＡＶ）もしくはエイズ関連ウイルス（ＡＲＶ）もしくはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を包含する異なる名称で知られている。現在までに、２つの異なるファミリーが同定されている、すなわち、ＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２。以下、ＨＩＶはこれらのウイルスを総称的に示すために用いられる。

異なるクラスの抗ＨＩＶ化合物がこれまでに市販されている：ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、１つのヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮｔＲＴＩ）、１つの融合阻害剤、およびプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）。３種類の処方計画は標準療法と考えられ、そして有効である場合、現在のウイルス量試験のウイルス量検出限界を下回るウイルスの抑制をもたらし、それにより耐性の出現を強力に減らし、そして患者の生活の質を向上する。

レトロウイルス生活環における重要な経路の一つは、アスパラギン酸プロテアーゼ（ａｓｐａｒｔｉｃ ｐｒｏｔｅａｓｅ）によるポリタンパク質前駆体のプロセシングである。ＨＩＶにおいて、例えば、ｇａｇ−ｐｏｌタンパク質はＨＩＶプロテアーゼによりプロセシンングされる。アスパラギン酸プロテアーゼによる前駆体ポリタンパク質の正確なプロセシングは感染性ビリオンの集合に必要とされ、従って、アスパラギン酸プロテアーゼを抗ウイルス治療の魅力的な標的にする。特にＨＩＶ処置のために、ＨＩＶプロテアーゼは魅力的な標的である。

ＨＩＶプロテアーゼの阻害剤はＨＩＶ疾患の処置において、特に抗レトロウイルス治療の長い歴史を有する患者において不可欠なものになっており、そしてＰＩ（プロテアーゼ阻害剤）の導入はＨＩＶ−１感染の処置において大きな進展をもたらしており、感染した個体における罹患率および死亡率を実質的に減少する。しかしながら、それらの長期使用は、異なる要因により妨げられる：
・特に低用量リトナビルの共投与のない単一ＰＩ処方計画もしくは二種のＰＩ処方計画の、高い丸剤負担および食事制限による次善のコンプライアンス、
・生活の質への深刻な影響を有する副作用（例えば、リポジストロフィー、代謝異常）、および
・使用したＰＩによりもはや阻害されない、そして多くの場合においてこのクラス内の高レベルの交差耐性のために他の現在既知であるＰＩにも耐性を示すＨＩＶ分離株の出現。

全ての現在利用可能なプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）は、それらの効能を制限する薬物動態プロフィールを有する。

プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）および非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）は
、多くの他の薬物がそうであるように、シトクロムＰ４５０系により広く代謝される。シトクロムＰ４５０は、人体において多数の機能を有する、肝臓および腸に存在する一群の酵素である。１つの機能は、薬剤および他の化学物質の分解およびクリアランスである。シトクロムＰ４５０により代謝される２つもしくはそれ以上の薬物を服用することは、薬物相互作用をもたらし、一方もしくは両方の薬物の濃度に影響を及ぼし、そして副作用を引き起こすかもしくは薬剤（１つもしくは複数）の臨床効能を弱め得る。シトクロムＰ４５０の活性は、個体間でそして集団間で異なる。小さな遺伝的バリエーションは、特定の酵素がいくつ発現されるか、従って、薬物がどのくらい迅速に代謝されるかに影響を与えることができる。特定の遺伝子由来のシトクロムＰ４５０酵素は、アイソフォームと呼ばれる。アイソフォームは、それらの化学的構造の類似性に基づいて、ファミリーおよびサブファミリーに分けられる。酵素バリアントは、それらの化学および遺伝子構造を示すナンバリングおよびレタリングシステムによって記述される。

ＣＹＰ３Ａ４とも呼ばれる、シトクロムＰ４５０、サブファミリーＩＩＩＡ（ニフェジピンオキシダーゼ）、ポリペプチド４は、薬剤および他の物質の分解およびクリアランスに用いられる１つの特定の代謝経路である。

いくつかのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を包含する多くの薬物は、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝され、好ましくない薬物動態および最も望ましいものより頻繁なそして高い用量の必要性をもたらす。シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼによる代謝を阻害する薬剤とそのような薬物の投与は、薬物の薬物動態を改善する。

臨床治療における大部分のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、現在、暴露を改善しそしてそれにより臨床効能を高めるためにリトナビルと組み合わされる。このタイプの適用される薬物−薬物相互作用は、「ブースティング」と呼ばれる。ブースティングはまた、丸剤負担および毎日摂取の頻度の減少により現在のＰＩの簡易化した処置処方計画も支える。

ブースターとして、それ自体ＰＩのリトナビルは、毎日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）１００ｍｇの治療量以下の用量レベルで一般に用いられる。リトナビルブースティングによる薬理学的増強は、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａ４および薬物輸送体、特にＰ−糖タンパク質の阻害によって媒介される。

残念なことに、ＰＩ処方計画のリトナビル増強は、低用量でさえ、危険がないわけではない。胃腸作用、肝毒性の増加した危険性、ならびに血清脂質およびコレステロールの上昇を包含するリトナビル毒性は一般的である。（非特許文献１）。これらの潜在的副作用のうち、脂質異常症は、心臓血管および脳血管イベントの危険性を潜在的に増加し得るので最も厄介である。

従って、有効なそして安全な抗ＨＩＶ処置におけるブースティング剤としてリトナビルの代わりとなるものの高い医学的必要性があり、ここで、代わりの化合物はシトクロムＰ４５０により代謝される薬物の薬物動態プロフィールを改善する。
Ｓｕｌｋｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ，２０００；２８３：７４−８０

本発明によれば、今回、式

［式中、ＸはＳを表し；ＹはＯＨを表し；Ｒ_１は水素を表し；Ｒ_２はフェニルを表し；Ｒ_３はイソブチルを表し；Ｒ_４は水素を表し、そしてＲ_５は水素を表す］
を有する化合物、それらのＮ−オキシド、塩、立体異性体もしくはプロドラッグは薬物の薬物動態を改善することが見出された。

好ましいのは、薬物の薬物動態を改善するための式

［式中、ＸはＳを表し；ＹはＯＨを表し；Ｒ_１は水素を表し；Ｒ_２はフェニルを表し；Ｒ_３はイソブチルを表し；Ｒ_４は水素を表し、そしてＲ_５は水素を表す］
を有する化合物、それらのＮ−オキシド、塩、立体異性体もしくはプロドラッグである。

本発明における使用に適当な式（ＩＩ）の化合物の４つの立体異性体の各々の化学名およびそれらのそれぞれの化学構造は、下記のとおりである：

５−チアゾリルメチル［（１Ｓ，２Ｒ）−３［［（２−アミノ−６−ベンゾキサゾリル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］カルバメート

５−チアゾリルメチル［（１Ｒ，２Ｓ）−３［［（２−アミノ−６−ベンゾキサゾリル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］カルバメート

５−チアゾリルメチル［（１Ｓ，２Ｓ）−３［［（２−アミノ−６−ベンゾキサゾリル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］カルバメート

５−チアゾリルメチル［（１Ｒ，２Ｒ）−３［［（２−アミノ−６−ベンゾキサゾリル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］カルバメート
本発明の好ましい態様において式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）を有する化合物は、該薬物がシトクロムＰ４５０によりもしくはより好ましくはシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ３Ａ４により代謝される薬物の薬物動態を改善するために使用される。

式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）を有する化合物はまた、該薬物がＰ−糖タンパク質活性のような輸送タンパク質活性により阻害される薬物の薬物動態を改善するためにも使用される。式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）を有する化合物はまた、該薬物がＭＲＰ１もしくはＭＲＰ２のような多剤耐性関連タンパク質流出チャンネル活性により阻害される薬物の薬物動態を改善するためにも使用される。多剤耐性タンパク質（ＭＲＰ）は、Ｂｏｒｓｔ ｅｔ ａｌ．，（ＢＢＡ，１４６１，３４７−３５７，１９９９）により同定されたようなＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ）輸送体サブファミリーを構成する。ＭＲＰ１は、記述される最初のメンバーであった。

本発明において使用する好ましいスルホンアミド化合物は、式（ＩＩａ）もしくは（Ｉ
Ｉｂ）を有する化合物であり、最も好ましいのは式（ＩＩａ）を有する化合物であり、そしてさらに化合物Ａと呼ばれる。

ＷＯ０２／０９２５９５に開示される、化合物Ａ、５−チアゾリルメチル［（１Ｓ，２Ｒ）−３［［（２−アミノ−６−ベンゾキサゾリル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−（１−フェニルメチル）プロピル］カルバメートは、野生型ＨＩＶ−１に対するインビトロ活性を有し、そしてまた現在既知であるＰＩに耐性を示す大きな一団のウイルスに対する活性も有する。

今回、式（Ｉ）および特に式（ＩＩ）を有する、さらに特に式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）もしくは（ＩＩｄ）を有する本発明の化合物は予期せぬ特性を有することが見出された。

それらは、そして特に化合物Ａ（式ＩＩａ）および化合物Ｅ（式ＩＩｂ）は、各々、ＨＩＶ感染の処置について臨床試験中の新規プロテアーゼ阻害剤、ダルナビルの血漿レベルをウサギにおいて増加する。ＴＭＣ１１４とも呼ばれるダルナビルは、以下の化学名：（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ１−イソブチルスルファニルアミド）プロピル］カルバメートを有する。

別のプロテアーゼ阻害剤、サキナビルは、ＣＹＰ３Ａ４代謝の同様に基質であることが既知である。低用量のリトナビルは、サキナビル血漿濃度を顕著に増加することが示されており、単独で与える場合の１２００ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．から１００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．のリトナビルとともに１０００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．までの投薬量減少を可能にする。

一連の用量レベルで、今回、式（Ｉ）および特に式（ＩＩ）を有する、さらに特に式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）もしくは（ＩＩｄ）を有する本発明の化合物、そして最も好ましくは化合物Ａ（ＩＩａ）は、ヒト健常志願者におけるサキナビルの薬物動態プロフィールを改善することが見出された。

式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）を有する化合物、特に式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）もしくは（ＩＩｄ）を有する化合物、そしてさらに特に式（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）を有する化合物の好ましい用量レベルは、１０〜１２００ｍｇ／日から、好ましくは１０〜８００ｍｇ／日（例えば、１２０、３２０もしくは８００ｍｇ／日）から、より好ましくは２０〜４００ｍｇ／日から、そしてさらにより好ましくは１０〜１５０ｍｇ／日からである。好ましいのは、４０、６０、８０もしくは１２０ｍｇ／日よりなる用量レベルから選択されるものである。

「薬物の薬物動態を改善すること」という用語が使用される場合はいつでも、それは（薬物が単独で投与される場合の状況に対して）例えばＡＵＣ（血漿濃度−時間曲線下の面積）に関して関連する薬物の増大した生物学的利用能、関連する薬物の増加した血液レベル、さらに特に薬物のトラフ（Ｃ_ｍｉｎ）もしくはピーク（Ｃ_ｍａｘ）血漿濃度の増加、または関連する薬物の半減期の増加を意味し、ここで、該半減期の増加は、ブースティングしていない薬物の半減期の少なくとも１ｘ、好ましくはブースティングしていない薬物の半減期の少なくとも１．２５ｘ、より好ましくはブースティングしていない薬物の半減期の少なくとも１．４ｘもしくは１．５ｘ、そしてさらにより好ましくは該ブースティングしていない薬物の半減期の少なくとも１．７５ｘである。最も好ましいのは、ブースティングしていない薬物の半減期の少なくとも２ｘの増加である。疑いを避けるために、本願における実施例はこの点においてさらなる指針を提供する。

「薬物」という用語は広く理解されるべきであり、そしてとりわけシトクロムＰ４５０により代謝されるかまたはＰ−糖タンパク質のような輸送タンパク質活性により阻害されるかまたはＭＲＰ１もしくはＭＲＰ２のような多剤耐性関連タンパク質流出チャンネル活性により阻害されるかまたはプロテアーゼ阻害剤、好ましくはＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である任意の化合物が包含される。

本明細書に開示されるような化合物および薬物は、所望に応じて、いわゆるプロドラッグの形態であることができる。「プロドラッグ」は、誘導体の得られるインビボ生体内転化産物が式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）において定義されるような活性化合物または関連する薬物であるような、エステル、アミドおよびホスフェートのような薬理学的に許容しうる誘導体を意味する。一般にプロドラッグを記述するＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎによる参考文献（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８^ｔｈｅｄ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９２，“Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ”，ｐ１３−１５）は、本明細書に組み込まれる。本発明において使用する化合物のプロドラッグは、改変が親化合物に日常的な操作においてもしくはインビボで切断されるように化合物に存在する官能基を改変することにより製造される。プロドラッグには、ヒドロキシ基、例えば不斉炭素原子上のヒドロキシ基、もしくはアミノ基が、プロドラッグを患者に投与した場合に切断してそれぞれ遊離のヒドロキシルもしくは遊離のアミノを形成する任意の基に結合している本発明において使用する化合物が包含される。

プロドラッグの典型的な例は、例えば、全て引用することにより本明細書に組み込まれるＷＯ９９／３３７９５、ＷＯ９９／３３８１５、ＷＯ９９／３３７９３、ＷＯ９９／３３７９２およびＷＯ０３／０９０６９０に記述される。

プロドラッグは、親化合物に対して改善された水溶性、増加した生物学的利用能を特徴とし、そしてインビボで活性阻害剤に容易に代謝される。

本発明の目的は、式（Ｉ）を有する化合物もしくはその任意の亜群によりブースティングされる場合に、薬物が好ましくはＨＩＶプロテアーゼ阻害剤のようなプロテアーゼ阻害剤、さらに特にＨＩＶ−アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤であることである。

プロテアーゼ阻害剤は、ダルナビル（ｄａｒｕｎａｖｉｒ）、アンプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、フォスアンプレナビル（ｆｏｓａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）、サキナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）、インジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）、ロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）、ラシナビル（ｌａｓｉｎａｖｉｒ）、アタザナビル（ａｔａｚａｎａｖｉｒ）、ＢＭＳ１８６３１６、ＤＰＣ６８１、ＤＰＣ６８４、チプラナビル（ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ）、ＡＧ１７７６、ＤＭＰ４５０、Ｌ７５６４２５、ＰＤ１７８３９０、ＰＮＵ１４０１３５もしくはカスタノスペルミン（ｃａｓｔａｎｏｓｐｅｒｍｉｎｅ）、デオキシノジリマイシン（ｄｅｏｘｙｎｏｊｉｒｉｍｙｃｉｎｅ）のようなグリコシル化阻害剤よりなる群から選択される。特に、プロテアーゼ阻害剤は、ダルナビル、アンプレナビル、フォスアンプレナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、インジナビル、ロピナビル、ラシナビル、アタザナビルもしくはチプラナビルよりなる群から選択される。

該プロテアーゼ阻害剤は、そのようなものとして、当業者に周知である。一例を挙げれば、ラシナビルは５（Ｓ）−（ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（２，３，４−トリ−メトキシフェニルメチル）−ヘキサノイル−Ｎ−（２−メトキシエチル）バリンアミドである。

式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）もしくは（ＩＩｄ）を有する化合物によるブースティングの好ましい態様は、プロテアーゼ阻害剤がダルナビル、アンプレナビル、フォスアンプレナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、インジナビル、ロピナビル、ラシナビル、アタザナビルもしくはチプラナビルよりなる群から選択されるものである。

式（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）を有する化合物によるブースティングの最も好ましい態様は、プロテアーゼ阻害剤がそれぞれダルナビルもしくはサキナビルであるものである。さらにより好ましいのは、プロテアーゼ阻害剤がダルナビルである式（ＩＩａ）を有する化合物によるブースティングの態様である。

本発明の目的はまた、式（ＩＩａ）を有する化合物、製薬学的に許容しうる担体およびシトクロムＰ４５０により代謝される薬物を含んでなる製薬学的組成物でもある。製薬学的組成物における該薬物は、好ましくはＨＩＶプロテアーゼ阻害剤であり、より好ましくはダルナビル、アンプレナビル、フォスアンプレナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、インジナビル、ロピナビル、ラシナビル、アタザナビル、ＢＭＳ１８６３１８、ＤＰＣ６８１、ＤＰＣ６８４、チプラナビル、ＡＧ１７７６、ＤＭＰ４５０、Ｌ７５６４２５、ＰＤ１７８３９０、ＰＮＵ１４０１３５もしくはカスタノスペルミン、デオキシノジリマイシンのようなグリコシル化阻害剤よりなる群から選択される。最も好ましいのは、該プロテアーゼ阻害剤がダルナビルもしくはサキナビルである製薬学的組成物である。さらにより好ましいのは、化合物が式（ＩＩａ）を有し、そしてプロテアーゼ阻害剤がダルナビルである製薬学的組成物である。

式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）を有する化合物または上記に定義したとおりのそれぞれの製薬学的組成物は、薬物の薬物動態を改善するための、好ましくはヒトにおけるシトクロムＰ４５０活性の阻害のための薬剤の製造に用いられる。

本発明の目的はまた、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）を含んでなる化合物またはその製薬学的に許容しうる塩と組み合わせたヒト宿主におけるシトクロムＰ４５０活性の阻害のための薬剤の製造におけるシトクロムＰ４５０により代謝されるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の使用でもあり、ここで、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）を有する該化合物の量は、単独で投与した場合のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の薬物動態に対して、患者におけるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の薬物動態を改善するために十分である。

本発明の別の目的は、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）、より好ましくは（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）もしくは（ＩＩｄ）、そして最も好ましくは（ＩＩａ）を有する化合物、製薬学的に許容しうる担体およびシトクロムＰ４５０により代謝される薬物を有する製薬学的組成物を含んでなる製薬学的キットである。シトクロムＰ４５０に代謝される薬物は、ダルナビルもしくはサキナビルのようなＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である。

本発明の目的はまた、該薬物もしくはその製薬学的に許容しうる塩および式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）を含んでなる化合物、Ｎ−オキシド、塩、立体異性体もしくはプロドラッグ、またはその製薬学的に許容しうる塩の組み合わせの治療的に有効な量をそのような処置を必要とするヒト宿主に投与することを含んでなるシトクロムＰ４５０により代謝される薬物の薬物動態を改善する方法でもある。

本発明の別の目的は、シトクロムＰ４５０を阻害するために有効な式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）を含んでなる化合物、Ｎ−オキシド、塩、立体異性体もしくはプロドラッグ、またはその製薬学的に許容しうる塩の量を阻害を必要とするヒト宿主に投与することを含んでなるシトクロムＰ４５０を阻害する方法である。

治療用途のためには、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物の塩は、対イオンが製薬学的にもしくは生理学的に許容しうるものである。しかしながら、製薬学的に許容できない対イオンを有する塩もまた、例えば、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の製薬学的に許容しうる化合物の製造もしくは精製において、用途を見出すことができる。全ての塩は、製薬学的に許容しうるかもしくはそうでないにしても、本発明の範囲内に包含される。

本発明において使用する化合物が形成することのできる製薬学的に許容しうるもしくは生理学的に耐容しうる付加塩形態は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸；硫酸；ヘミ硫酸、硝酸；リン酸などのような無機酸；もしくは例えば、酢酸、アスパラギン酸、ドデシル硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸などのような有機酸のような適切な酸を用いて都合よく製造することができる。

逆に、該酸付加塩形態は、適切な塩基での処理により遊離塩基形態に転化することができる。

酸性プロトンを含有する式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物はまた、適切な有機および無機塩基での処理によりそれらの無毒の金属もしくはアミン付加塩形態に転化することもできる。適切な塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えば、ベンザチン、Ｎ−メチル，−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）塩、ならびに例えば、アルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含んでなる。

逆に、該塩基付加塩形態は、適切な酸での処理により遊離酸形態に転化することができる。

「塩」という用語はまた、本発明の化合物が形成することのできる水和物および溶媒付加形態も含んでなる。そのような形態の例は、例えば、水和物、アルコラートなどである。

本発明において使用する本発明の化合物はまた、１個もしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化される式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）のそれらのＮ−オキシド形態で存在することもできる。

本発明において使用する本発明の化合物はまた、それらの互変異性形態で存在することもできる。そのような形態は、上記の式において明白に示されないが、本発明の範囲内に包含されるものとする。

本発明において使用する本発明の化合物はまた、同じ順序の結合により結合している同じ原子で構成されているが置き換えることのできない異なる３次元構造を有する全ての可能な化合物を定義する、それらの立体化学的異性体で存在することもできる。他に記載されないかもしくは示されない限り、化合物の化学表示には該化合物が有し得る全ての可能な立体化学的異性体の混合物が包含される。該混合物は、該化合物の基本分子構造の全てのジアステレオマーおよび／もしくは鏡像異性体を含有することができる。純粋形態のもしくは相互との混合物のいずれかの本発明において使用する化合物の全ての立体化学的異性体は、本発明の範囲内に包含される。

本明細書に記載されるような化合物および中間体の純粋な立体異性体は、該化合物もしくは中間体の同じ基本分子構造の他の鏡像異性体もしくはジアステレオマー形態を実質的に含まない異性体として定義される。特に、「立体異性的に純粋な」という用語は、少なくとも８０％の立体異性体過剰率（すなわち、最低９０％の一方の異性体および最大１０％のもう一方の可能な異性体）ないし１００％までの立体異性体過剰率（すなわち、１００％の一方の異性体およびもう一方は全くない）を有する化合物もしくは中間体、さらに特に９０％〜１００％の立体異性体過剰率を有する、なおさらに特に９４％〜１００％の立体異性体過剰率を有する、そして最も特に９７％〜１００％の立体異性体過剰率を有する化合物もしくは中間体に関する。「鏡像異性的に純粋な」および「ジアステレオマー的に純粋な」という用語は、同様に、しかしその一方で問題になっている混合物のそれぞれ鏡像異性体過剰率、ジアステレオマー過剰率を考慮して理解されるべきである。

本発明において使用する化合物および中間体の純粋な立体異性体は、当該技術分野で既知の方法の適用により得ることができる。例えば、鏡像異性体は、光学活性酸もしくは塩基でのそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化により相互から分離することができる。その例は、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびショウノウスルホン酸である。あるいはまた、鏡像異性体は、キラル固定相を用いてクロマトグラフィー技術により分離することができる。該純粋な立体化学的異性体はまた、反応が立体特異的に起こるならば、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体から得ることもできる。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、該化合物は立体特異的な製造方法により合成される。これらの方法は、鏡像異性的に純粋な出発物質を都合よく用いる。

式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物は２個の不斉中心を含有し、従って、異なる立体異性体として存在し得ることは、当業者に明らかである。この不斉中心は、式（Ｉ）の以下の図において星印（^＊）で示される。

式（Ｉ）の化合物に存在し得る各不斉中心の絶対配置は、立体化学的記述子ＲおよびＳにより示すことができ、このＲおよびＳ表記法は、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．１９７６，４５，１１−３０に記載の規則に対応する。同じことが式（ＩＩ）に適用される。

本発明はまた、本発明の化合物上に存在する原子の全ての同位体も包含するものとする。同位体には、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子が包含される。一般的な例としてそして限定されずに、水素の同位体にはトリチウムおよび重水素が包含される。炭素の同位体には、Ｃ−１３およびＣ−１４が包含される。

従って、本発明の化合物は、それ自体薬剤として、相互との混合物においてもしくは製薬学的製剤の形態で動物において、好ましくは哺乳動物において、そして特にヒトにおいて用いることができる。

本発明は、通常の製薬学的に無毒の賦形剤および助剤に加えて、有効成分として式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）、より好ましくは（ＩＩａ）の化合物およびシトクロムＰ４５０によ
り代謝される薬物の有効用量を含有する製薬学的製剤に関する。製薬学的製剤は、当業者にそれ自体既知である方法において製造することができる。この目的のために、１つもしくはそれ以上の固形もしくは液状製薬学的賦形剤および／もしくは助剤と一緒に、そして所望に応じて、他の製薬学的活性化合物と組み合わせて式（ＩＩａ）の化合物を適当な投与形態もしくは投与形態物にし、それを次にヒト医学もしくは獣医学における薬剤として用いることができる。

当業者は、その専門知識に基づいて、所望の製薬学的製剤に適当な助剤に精通している。化合物の溶媒、ゲル形成剤、座薬基剤、錠剤助剤および他の活性化合物担体に加えて、酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、香料矯味薬、防腐剤、可溶化剤、デポー（ｄｅｐｏｔ）効果を得るための薬剤、バッファー物質もしくは着色剤もまた有用である。

これらの化合物を含有する薬剤は、経口で、非経口で、例えば静脈内に、直腸に、吸入により、もしくは局所的に投与され、好ましい投与は個々の場合、例えば処置する疾患の特定の経過により決まる。経口投与が好ましい。

経口投与形態のためには、化合物を賦形剤、安定剤もしくは不活性希釈剤のような適当な添加剤と混合し、そして常法を用いて錠剤、コート錠、ハードカプセル剤、水性、アルコール性もしくは油性液剤のような適当な投与形態にする。適当な不活性担体の例は、アラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコースもしくは澱粉、特にコーンスターチである。この場合、製造は乾燥したおよび湿った顆粒の両方として実施することができる。適当な油性賦形剤もしくは溶媒は、ヒマワリ油もしくはタラ肝油のような、植物油もしくは動物油である。水性もしくはアルコール性液剤の適当な溶媒は、水、エタノール、糖溶液もしくはその混合物である。ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールもまた、他の投与形態のさらなる助剤として有用である。

皮下もしくは静脈内投与のためには、所望に応じて可溶化剤、乳化剤もしくはさらなる助剤のようなそれに慣例の物質とともに活性化合物を液剤、（ナノ）懸濁剤もしくは乳剤にする。式（ＩＩａ）の化合物はまた凍結乾燥し、そして得られる凍結乾燥物を例えば注射もしくは注入製剤の製造に用いることができる。適当な溶媒は、例えば、水、生理食塩水溶液もしくはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、さらにまたグルコースもしくはマンニトール溶液のような糖溶液、あるいはまた記載した様々な溶媒の混合物である。

エアロゾルもしくはスプレーの形態の投与のための適当な製薬学的製剤は、例えば、エタノールもしくは水のような製薬学的に許容しうる溶媒、またはそのような溶媒の混合物における式（ＩＩａ）の化合物もしくはそれらの生理学的に耐容しうる塩の液剤、懸濁剤もしくは乳剤である。必要に応じて、製剤はまた界面活性剤、乳化剤および安定剤ならびに推進剤のような他の製薬学的助剤をさらに含有することもできる。そのような製剤は、通常約０．１〜５０％の、特に約０．３〜３重量％の濃度の活性化合物を含有する。

特に、本発明の化合物は、（ａ）式（ＩＩａ）の化合物、および（ｂ）１つもしくはそれ以上の製薬学的に許容しうる水溶性もしくは水不溶性ポリマーを含んでなる固体分散体からなる粒子の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物において調合することができる。

「固体分散体」という用語は、一方の成分がもう一方の成分もしくは複数の成分の全体にわたって大体均一に分散している少なくとも２つの成分を含んでなる固体状態（液体もしくは気体状態とは対照的に）の系を定義する。系が全体にわたって化学的にそして物理
的に均一もしくは均質であるかまたは熱力学において定義されるような１つの相からなるように成分の該分散体が存在する場合、そのような固体分散体は「固溶体」と呼ばれる。固溶体は、その中の成分が、それらを投与する生物体に通常は容易に生体利用可能であるので好ましい物理系である。

「固体分散体」という用語はまた、固溶体より全体にわたって均質さが低い分散体も含んでなる。そのような分散体は、全体にわたって化学的にそして物理的に均一ではないかもしくは１つより多くの相を含んでなる。

粒子における水溶性ポリマーは、都合よく、２０℃溶液で２％水溶液に溶解した場合に１〜１００ｍＰａ．ｓの見掛け粘度を有するポリマーである。

好ましい水溶性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）もしくは酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ−ＡＳ）である。約０．８〜約２．５のメトキシ置換度および約０．０５〜約３．０のヒドロキシプロピルモル置換を有するＨＰＭＣは、一般に水溶液である。メトキシ置換度は、セルロース分子のアンヒドログルコース単位当たりに存在するメチルエーテル基の平均数をさす。ヒドロキシプロピルモル置換は、セルロース分子の各アンヒドログルコース単位と反応しているプロピレンオキシドの平均モル数をさす。

上記に定義したような粒子は、最初に成分の固体分散体を調製し、そして次に場合によりその分散体を粉砕するかもしくは製粉することにより製造することができる。溶融押し出し、噴霧乾燥および溶液蒸発を包含する固体分散体を製造するための様々な技術が存在する。

投与の経路は、患者の症状、共投薬（ｃｏ−ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）などにより決まることができる。

投与する本発明の化合物のもしくはその生理学的に耐容しうる塩（１つもしくは複数）の用量は個々の場合により決まり、そして慣例として、最適な効果のために個々の場合の条件に適合される。従って、それはもちろん投与の頻度に、そして治療もしくは予防のために各場合において用いる化合物の効能および作用期間に、また感染および症状の性質および重症度にも、そして処置するヒトもしくは動物の性別、年齢、体重、共治療および個々の反応性に、そして治療が急性もしくは予防的であるかどうかによって決まる。用量は、個々の用量の形態で投与するか、またはいくつかの、例えば２、３もしくは４つの個々の用量に分割することができる。

本発明の別の態様は、ＨＩＶプロテアーゼ、ＨＩＶ増殖もしくは両方を阻害する潜在的薬剤の能力を決定するための試験もしくはアッセイにおける標準もしくは試薬としての使用に有効な量で、場合によりサキナビルもしくはダルナビルのようなプロテアーゼ阻害剤と一緒に式（ＩＩａ）の化合物を含んでなるキットもしくは容器に関する。この態様は、製薬学的研究プログラムにおいてその用途を見出すことができる。あるいはまた、式（ＩＩａ）を有する化合物は、エイズ／ＨＩＶ感染の診断される患者の処置のために１つの丸剤、錠剤もしくは注射器において、プロテアーゼ阻害剤、ダルナビルもしくはサキナビルのいずれかと調合することができる。

１．５−チアゾリルメチル［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（２−アミノ−６−ベンゾキサゾリル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］カルバメートの製造
５−チアゾリルメチル［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（２−アミノ−６−ベンゾキサゾリル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］カルバメート（化合物１−４）を製造するための典型的な方法はＷＯ０２／０９２５９５に開示され、そして以下の段階を伴う：

２５ｍｌのジクロロメタン（ＤＣＭ）中１．１５ｇのチアゾール−５−イル−メタノール（１−１）および１．２ｇのトリエチルアミン（ＴＥＡ）の混合物を窒素の雰囲気下で室温で攪拌した。次に２．５６ｇのＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネートを加え、そして得られる混合物を１０〜１５分間攪拌した。溶液をさらに２時間攪拌した。得られる中間体（１−２）をアミン（１−３）との次の反応において直接使用した。アミンの代わりにその塩もまた使用することができる。トリエチルアミン２ｇおよびアミン５ｇ（１−３）（ここで、Ｒ_２はフェニルであり；Ｒ_３はイソブチルであり；Ｒ_４は水素であり、そしてＲ_５は水素である）をジクロロメタン４０ｍｌに加え、そして得られる混合物を室温で攪拌した。次に、１−２を含んでなる溶液の一部を滴下して加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を水で洗浄し、そして次に乾燥させて化合物（１−４）を生成せしめた。化合物（１−４）の立体異性体は、同様の化学的方法において製造した。

Ｒ_２がフェニルであり；Ｒ_３がイソブチルであり；Ｒ_４が水素であり、そしてＲ_５が水素であり、従って式（ＩＩａ）により表される場合の化合物（１−４）を分析した。

全ての試薬は、商業的供給源（Ａｃｒｏｓ、ＡｌｄｒｉｃｈもしくはＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ）から購入し、そして受け取ったとおり使用した。ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ_３を溶媒として^１Ｈには４００ＭＨｚで作動する、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００分光計上で記録した。各場合においてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として用いた。化学シフトは、ｐｐｍ単位で示される。多重度は、以下の略語を用いて示される；ダブレットにはｄ、トリプレットにはｔ、マルチプレットにはｍなど。低分解能質量スペクトル（ＬＲＭＳ）は、ポジティブモードでエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を用いてイオントラップ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱ Ｄｅｃａ）もしくは飛行時間（Ｗａｔｅｒｓ ＬＣＴ）質量分析計上で行った。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル６０Å、６０〜２００μｍ（ＲＯＣＣ）上で実施した。薄層クロマトグラフィーは、シリカゲル６０Ｆ_２５４プレート（Ｍｅｒｃｋ）上で行った。分析ＨＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ ９９６フォトダイオードアレイ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９０（ポンプ＋オートサンプラー）システム上で行った。最終生成物の純度を調べるために、以下のクロマトグラフィーシステムを用いた。カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８、（３．５μｍ、４．６０ｍｍｘ１００ｍｍ）、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ中１０ｍＭのＣＨ_３ＣＯＯＮＨ_４、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ。分析は、以下の勾配：０分：５％Ｂ、１０分：９５％Ｂ、１２分：９５％Ｂを適用して１ｍＬ／分の流速を用いて３０℃で実施した。あらゆる場合において、１０μｌの１ｍＭ溶液を注入した。２つの実行間の平衡時間は３分であった。溶出ピークは、単一波長（λ_ｍａｘ）で検出した。保持時間は、分単位で報告される。
（ＩＩａ）：

のデータ
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）ｐｐｍ８．７５（ｓ、１Ｈ、Ｈ１）；７．８０（ｓ、１Ｈ、Ｈ２）；７．６７（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ、Ｈ１８）；７．６１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、Ｈ１６）；７．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、Ｈ１７）；７．２３（ｍ、５Ｈ、Ｈ７、Ｈ８、Ｈ９）；５．６０（ｓ、２Ｈ、Ｈ１９）；５．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、Ｈ３’）；５．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、Ｈ３）；５．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、Ｈ４）；３．８６（ｂｒ ｓ、２Ｈ、Ｈ５、Ｈ１０）；３．６８（ｂｒ ｓ、１Ｈ、Ｈ１１）；２．９６（ｍ、６Ｈ、Ｈ６、Ｈ６’、Ｈ１２、Ｈ１２’、Ｈ１３、Ｈ１３’）；１．８１（ｍ、１Ｈ、Ｈ１４）；０．８７（ｍ、６Ｈ、Ｈ１５）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：５７４
純度決定：Ｒｔ＝７．５１分、純度：９９．０６％
（ＩＩｂ）：

のデータ
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：５７４
純度決定：Ｒｔ＝６．９４分、純度：９７．５５％
（ＩＩｃ）：

のデータ
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ：５７４
純度決定：Ｒｔ＝７．２７分、純度：９６．５６％

２．健常男性志願者におけるプロテアーゼ阻害剤サキナビルの薬物動態への５−チアゾリルメチル［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（２−アミノ−６−ベンゾキサゾリル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］カルバメートの効果
化合物５−チアゾリルメチル［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（２−アミノ−６−ベンゾキサゾリル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］カルバメート（さらに化合物Ａと呼ばれ、そして化学式：

により表される）を化合物Ａの定常状態薬物動態およびプロテアーゼ阻害剤サキナビルの単回投与薬物動態へのその効果を調べるために健常被験者における第一相非盲検無作為化試験において用いた。８人の健常被験者の３パネルは、単独でそして化合物Ａを服用しながら１０００ｍｇのサキナビルの単回投与を受けた。サキナビルの２回の摂取の薬物動態を比較した。

全てのパネルにおいて１日目に、全ての被験者は１０００ｍｇのサキナビルの単回投与を受けた。４日目〜１０日目に、１群の健常志願者（パネル１）は６０ｍｇの化合物Ａ
ｂ．ｉ．ｄ．を受け、１群は１６０ｍｇの化合物Ａ ｂ．ｉ．ｄ．を受け（パネル２）、そして１群は４００ｍｇの化合物Ａ ｂ．ｉ．ｄ．を受けた（パネル３）。９日目に、全ての被験者は、化合物Ａと同時に１０００ｍｇのサキナビルの単回投与を受けた。化合物Ａの完全な薬物動態プロフィールは、４日目、８日目および９日目に決定した。サキナビルの完全な薬物動態プロフィールは、１日目および９日目に決定した。研究の結果を以下の表に要約する。
化合物Ａの不在下（１日目）および存在下（９日目）でのサキナビルの薬物動態パラメーター（平均±ＳＤ）

これらの結果は、化合物Ａがサキナビルの薬物動態を実質的に高めることを示し、ＡＵＣとして表される総暴露は、評価した化合物Ａ用量レベルの全てについて２０倍を超えて増加した。

３．シトクロムＰ４５０、特にＣＹＰ３Ａ４のインビトロ阻害
ヒト肝臓ミクロソームにおいてＣＹＰ４５０ ３Ａ４により媒介されるテストステロン代謝への化合物Ａの阻害定数、Ｋ_ｉを調べた。この実験からの結果は、化合物Ａがテストステロンの６β−ヒドロキシル化の強力な阻害剤であることを示した。実験において、化合物Ａは、１００〜２５ｎＭの間のＩＣ_５０でＣＹＰ３Ａ４に媒介される代謝の阻害剤としてリトナビルと同じくらい強力であった。

化合物ＡによるＣＹＰ３Ａ４阻害の形態は、６５ｎＭの阻害定数Ｋｉを有する非競合的阻害モデルにより表すことができる。Ｋ_ｍ値は、より低い濃度での連続的インキュベーションにもかかわらずヒト、ラットおよびイヌミクロソームを用いる代謝について定めることができなかった。試験した最も低い濃度（５０ｎＭ）で、化合物Ａ代謝の速度は１０μＭで認められる速度と依然として同様であった。

４．Ｃａｃｏ−２単層を横切るプロテアーゼ阻害剤輸送への化合物Ａの効果
集密状態（ｃｏｎｆｌｕｅｎｃｙ）まで培養したＣａｃｏ−２単層において実験的プロテアーゼ阻害剤の輸送を調べた。（Ａｕｇｕｓｔｉｊｎｓ ｅｔ ａｌ．（１９９８）．
Ｉｎｔ．Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍ，１６６，４５−５４）。細胞単層完全性確認後に、それぞれＡＰ→ＢＬおよびＢＬ→ＡＰ方向の輸送を調べるためにＷＯ０２／０８３６５７に記述されるような実験的ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、化合物Ｂおよび化合物Ｃ（以下に示す化学構造）を細胞単層の頂端（ＡＰ）もしくは側底（ＢＬ）面のいずれかに用いた。双方向輸送への化合物ＡおよびＰ−糖タンパク質（Ｐｇｐ）阻害剤ベラパミル（１００μＭ）の効果を測定した。

結果を以下の表に要約する：
表：実験的プロテアーゼ阻害剤化合物Ｂおよび化合物Ｃ（３０μＭ）のベラパミルおよび化合物Ａ（１００μＭ）の不在下および存在下での流出率（ＥＲ）値（９０分）の比較

プロフィールは、２つのプロテアーゼ阻害剤間で非常に似ており、それは全てが低い濃度（３〜３０μＭ）で分泌輸送が吸収輸送を非常に上回る非常に高い輸送極性を示した。Ｐｇｐの確立したマーカー阻害剤、ベラパミルおよび化合物Ａは、輸送極性を有意に減少する。

ベラパミルおよび化合物Ａは、流出を減少することにおいて等しい効能を有し、それは化合物ＡがＰｇｐの阻害剤であることを明らかに示唆する。

５．ウサギにおけるダルナビルの薬物動態への化合物Ａのインビボ効果
ＨＩＶ感染の処置について研究中の新規ＰＩ、ダルナビルの薬物動態を高める化合物Ａの能力をウサギにおいて評価した。ダルナビルの代謝物プロフィールがヒトにおけるものと似ており、そしてダルナビルの生物学的利用能のブースティングの効果を調べるために代表的なそして感受性の動物モデルであるように思われるのでメスウサギをモデル種とし
て選択した。４匹のウサギに２日連続して０および６時間で２０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを経口投与した。第２日に、化合物Ａの０時間投与のすぐ後に５００ｍｇ／ｋｇのダルナビルの単回経口投与を続けた。化合物Ａとともにそしてそれなしに経口投与した後のダルナビルの薬物動態パラメーターを以下の表に要約する。

化合物Ａでの処置は、共投与したプロテアーゼ阻害剤、ダルナビルの非常に増加した薬物動態をもたらした。それぞれ１０．１μｇ／ｍＬおよび０．３４μｇ／ｍＬの平均値を有する、化合物ＡとのそしてそれなしのダルナビルのＣ_ｍａｘの平均増加は３８倍であった。化合物Ａの存在下でのダルナビルの平均ＡＵＣ_{０〜２４ｈ}は、ダルナビルを単独で与えた場合の２．２μｇ．ｈ／ｍＬと比較して、２５．７μｇ．ｈ／ｍＬであった。

化合物Ａと組み合わせて投与したダルナビルの相対的生物学的利用能は、同じ動物において、化合物Ａとともに投与した後のダルナビルのＡＵＣとダルナビルのみを投与した後のＡＵＣの比率を計算することにより決定した。化合物Ａと組み合わせて投与したダルナビルの平均薬物動態は、１３倍増加した。

ダルナビルの生物学的利用能へのブースティング剤として、化合物Ａの一連の経口投与の効果と化合物Ａの鏡像異性体（式ＩＩｂ）、化合物Ｅの単回投与の効果を比較するためにウサギにおける第二の研究を行った。３群の３匹のメスＮＺＷウサギに５００ｍｇ／ｋｇのダルナビルの単回投与を単独で、２０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａの単回経口投与とともに、もしくは２０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｅの単回経口投与とともに投与した（期間Ｉ）。

期間ＩＩにおいて、第二日の朝における５００ｍｇ／ｋｇのダルナビルの単回投与とともに、化合物Ａを４ｍｇ／ｋｇで、１０ｍｇ／ｋｇもしくは２０ｍｇ／ｋｇで２日間毎日２回投与した。

化合物Ａおよびその鏡像異性体化合物Ｅの効果と、そして化合物Ａの様々な用量の効果とダルナビル薬物動態パラメーターをそれぞれ表２および表３に要約する。

ウサギにおけるこれらの実験の結果は、化合物Ａが、毎日２回４〜２０ｍｇ／ｋｇの用量範囲において用量依存的効果を有する、ダルナビルの薬物動態の強力なエンハンサーであることを裏付ける。化合物Ａは、ダルナビルと同時に２０ｍｇ／ｋｇの単回投与として与えると、２０ｍｇ／ｋｇの毎日２回の処方計画と同程度までダルナビルの薬物動態を高めた。２０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｅ（式ＩＩｂ）、化合物Ａの鏡像異性体の単回投与の共投与もまた、ウサギにおけるダルナビルの実質的に（＞２０倍）増加した血漿濃度をもたらした。

６．霊長類におけるダルナビルの薬物動態への化合物Ａのインビボ効果
ダルナビルの生物学的利用能への化合物Ａの用量範囲のブースティング効果を評価するためにオスカニクイザルにおける研究を行った。霊長類種における本研究は、薬物動態学的観点から、ヒトにおける効果を最も予測すると予想された。０コントロール、４、１０、２５および８０ｍｇ／ｋｇの用量レベルで化合物Ａなしにもしくはそれとともにダルナビルを４０ｍｇ／ｋｇの単回投与として与えた。全ての用量群は、４匹の動物が含まれる８０ｍｇ／ｋｇの用量群を除いて、３匹のサルからなった。

ＡＵＣとして表される、ダルナビル薬物動態への化合物Ａの用量レベルの範囲の効果を図１に示す。
図１：２日間毎日２回の処方計画として与える、４〜８０ｍｇ／ｋｇ／日の用量範囲の、化合物Ａのブースティング用量に対する、カニクイザル（用量群当たりｎ＝３〜４）における平均用量正規化ダルナビルＡＵＣ。ダルナビルは、実験の２日目に４０ｍｇ／ｋｇの単回投与として与えた。

これらの結果は、化合物Ａが、２５および８０ｍｇ／ｋｇの高用量で約１５倍の明らかな最大効果を有して、４ｍｇ／ｋｇ（３．２倍増加したＡＵＣ）の低用量から上に、カニクイザルにおけるダルナビルの薬物動態を実質的に増加することを示す。これらのデータは、化合物Ａがこの霊長類種におけるダルナビルの効率のよいそして強力なブースターであることを示す。

７．ヒトにおけるプロテアーゼ阻害剤ダルナビルの薬物動態への化合物Ａの効果
プロテアーゼ阻害剤ダルナビルの薬物動態へのその効果を調べるために３パネルのパネル当たり８人の健常志願者における非盲検無作為化試験において化合物Ａを用いた。全ての被験者に４日目以降３０ｍｇ、６０ｍｇもしくは１２０ｍｇの化合物Ａの毎日２回の共投与とともに８日間６００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．の用量レベルでプロテアーゼ阻害剤ダルナビルを与えた。

全てのパネルにおいて、化合物Ａの共投与はダルナビルのＡＵＣ_１２ｈ、Ｃ_ｍａｘおよびＣ_ｍｉｎを大幅に増加した。Ｃ_ｍｉｎ値の増加は最も高く（１０倍まで）、そしてＣ_ｍａｘの増加は最も低かった（２倍未満）。ＡＵＣ_１２ｈの増加は、処置Ａ（３０ｍｇの化合物Ａ）では約２倍、そして処置Ｂ（６０ｍｇの化合物Ａ）およびＣ（１２０ｍｇの化合物Ａ）では３〜４倍であり、化合物Ａによる最大の相互作用効果は６０ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．の処方計画で達成されたことを示唆する。

本試験は、化合物Ａがダルナビルとの臨床使用の強力なブースターであることを示す。

図１は、ＡＵＣとして表される、ダルナビル薬物動態への化合物Ａの用量レベルの範囲の効果を示すグラフである。

Claims (19)

1. 薬物の薬物動態を改善するための薬剤として使用するための式
   

   

   ［式中、ＸはＳを表し；ＹはＯＨを表し；Ｒ_１は水素を表し；Ｒ_２はフェニルを表し；Ｒ_３はイソブチルを表し；Ｒ_４は水素を表し、そしてＲ_５は水素を表す］
   を有する化合物、そのＮ−オキシド、塩、立体異性体もしくはプロドラッグ。
2. 化合物が式
   

   

   ［式中、ＸはＳを表し；ＹはＯＨを表し；Ｒ_１は水素を表し；Ｒ_２はフェニルを表し；Ｒ_３はイソブチルを表し；Ｒ_４は水素を表し、そしてＲ_５は水素を表す］
   を有し、より好ましくは５−チアゾリル−メチル［（１Ｓ，２Ｒ）−３［［（２−アミノ−６−ベンゾキサゾリル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］カルバメートである請求項１に記載の薬物の薬物動態を改善するための薬剤として使用するための化合物。
3. 該薬物がシトクロムＰ４５０により代謝される請求項１もしくは２に記載の薬物の薬物動態を改善するための化合物。
4. 該薬物がシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ３Ａ４により代謝される請求項３に記載の薬物の薬物動態を改善するための化合物。
5. 該薬物がＰ−糖タンパク質活性のような輸送タンパク質活性により阻害される請求項１もしくは２に記載の薬物の薬物動態を改善するための化合物。
6. 該薬物がＭＲＰ１もしくはＭＲＰ２のような多剤耐性関連タンパク質流出チャンネル活性により阻害される請求項１もしくは２に記載の薬物の薬物動態を改善するための化合物。
7. 薬物がプロテアーゼ阻害剤である請求項１〜６に記載の薬物の薬物動態を改善するための化合物。
8. プロテアーゼ阻害剤がＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、好ましくはＨＩＶ−アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤である請求項７に記載の薬物の薬物動態を改善するための化合物。
9. プロテアーゼ阻害剤がダルナビル、アンプレナビル、フォスアンプレナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、インジナビル、ロピナビル、ラシナビル、アタザナビ
   ル、ＢＭＳ１８６３１８、ＤＰＣ６８１、ＤＰＣ６８４、チプラナビル、ＡＧ１７７６、ＤＭＰ４５０、Ｌ７５６４２５、ＰＤ１７８３９０、ＰＮＵ１４０１３５もしくはカスタノスペルミン、デオキシノジリマイシンのようなグリコシル化阻害剤よりなる群から選択される請求項８に記載の薬物の薬物動態を改善するための化合物。
10. 化合物が５−チアゾリルメチル［（１Ｓ，２Ｒ）−３［［（２−アミノ−６−ベンゾキサゾリル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］カルバメートであり、そして該プロテアーゼ阻害剤がダルナビルもしくはサキナビルである請求項９に記載の薬物の薬物動態を改善するための化合物。
11. 化学名５−チアゾリルメチル［（１Ｓ，２Ｒ）−３［［（２−アミノ−６−ベンゾキサゾリル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］カルバメートを有する化合物、製薬学的に許容しうる担体およびシトクロムＰ４５０により代謝される薬物を含んでなり、そしてここで該薬物がダルナビル、アンプレナビル、フォスアンプレナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、インジナビル、ロピナビル、ラシナビル、アタザナビル、ＢＭＳ１８６３１８、ＤＰＣ６８１、ＤＰＣ６８４、チプラナビル、ＡＧ１７７６、ＤＭＰ４５０、Ｌ７５６４２５、ＰＤ１７８３９０、ＰＮＵ１４０１３５もしくはカスタノスペルミン、デオキシノジリマイシンのようなグリコシル化阻害剤よりなる群から選択されるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である製薬学的組成物。
12. プロテアーゼ阻害剤がダルナビルもしくはサキナビルである請求項１１に記載の製薬学的組成物。
13. 化合物が５−チアゾリルメチル［（１Ｓ，２Ｒ）−３［［（２−アミノ−６−ベンゾキサゾリル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］カルバメートであり、そしてプロテアーゼ阻害剤がダルナビルである請求項１２に記載の製薬学的組成物。
14. ヒト宿主におけるシトクロムＰ４５０活性の阻害用の薬剤の製造のための請求項１もしくは２に記載の化合物または請求項１１に記載の組成物の使用。
15. 式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）を有する化合物と組み合わせたヒト宿主におけるシトクロムＰ４５０活性の阻害用の薬剤の製造におけるシトクロムＰ４５０により代謝され、ここで、該化合物の量は、単独で投与した場合のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の薬物動態に対して、患者におけるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の薬物動態を改善するために十分であるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の使用。
16. 請求項１１に記載の製薬学的組成物を含んでなる製薬学的キット。
17. 該薬物がダルナビルもしくはサキナビルのようなＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である請求項１６に記載の製薬学的キット。
18. 該薬物もしくはその製薬学的に許容しうる塩および請求項１もしくは２に記載の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩の組み合わせの治療的に有効な量を処置を必要とするヒト宿主に投与することを含んでなるシトクロムＰ４５０により代謝される薬物の薬物動態の改善方法。
19. シトクロムＰ４５０を阻害するために有効な請求項１もしくは２に記載の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩の量を阻害を必要とするヒト宿主に投与することを含んで
    なるシトクロムＰ４５０の阻害方法。

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