JP2009144164A - 減少されたコールドフローを有する感圧シリコーン接着剤 - Google Patents

Abstract

【課題】減少されたコールドフローを有するポリシロキサン接触接着性コーティングの製造方法を提供する。
【解決手段】適当な平坦な基体に、一成分系ポリシロキサン接触接着剤溶液を塗布し、次いでこのコーティングを乾燥させる。下記群からの金属イオンと低分子量有機錯体形成剤からなる錯体を、この有機接着剤コーティング中に添加する：カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、チタニウム、ジルコニウムまたはハフニウム。これらの金属イオンは、当該接着剤溶液が加熱されるまで、および／または乾燥されるまで、錯体形成剤とのその結合から遊離しない。
【選択図】なし

Description

本発明は、シリコーンポリマーを基材とする架橋性の感圧接着剤組成物用の試薬に関する。
他の技術的用途とは別に、このような感圧接着剤組成物は主として、医療用パッチに使用されている。医療用パッチの中で、新規方法で架橋されているこれらのシリコーン感圧接着剤は、活性物質含有医療用パッチの製造に、すなわち経皮治療系（ＴＴＳ）の製造に特に適している。
開示されている架橋剤が、感圧シリコーン接着剤組成物の溶剤含有塗布および／または乾燥において、本発明に従い使用される。
これらの条件においてのみ、この反応剤は、それら架橋作用を発現し、三次元ポリマーネットワークの形成をもたらす。
これにより、生成した感圧接着剤層は、それらの流動性−通称「コールドフロー」（cold flow ）物性を失う。

コールドフローは、これが生じると、感圧接着剤層により相互に結合された２つの面を、重力の影響下においてさえも、相互に分離させることができ、これらの面間の位置一定結合を確保することができないようにすることから、望ましくない現象である。
ＴＴＳの場合、この問題は、ヒトまたは動物の施用部位に対する当該治療系の接着結合に特に関連する。さらにまた、コールドフローがＴＴＳに含まれるシリコーン接着剤層内で生じると、保存期間中においてさえも、重力ならびに凝集力および接着力の影響が、当該治療系内の望ましくない変形および移動をもたらしかねない。
ここに驚くべきことに、シリコーンポリマーの化学的性質がポリアクリレートの化学的性質と基本的に相違しているにもかかわらず、ポリアクリレートを基材とする感圧接着剤の架橋に用いられる架橋剤がまた、シリコーンポリマーとともに成功裡に使用できることが見出された。

ある種の金属カチオンの有機金属錯体は、特に有効であることが証明された。これらの中で、アルミニウム、チタニウム、ジルコニウムまたは亜鉛などの金属の錯体は、本発明に従い特に好適である。有機錯体形成剤としては、アセチルアセトンは、医療用途に特に適している。
このような架橋剤は、シリコーン感圧接着剤の溶液に添加される。これらの架橋剤は、溶剤または安定化添加剤を乾燥により除去した後にのみ、それらの架橋作用を発揮する。
シリコーンポリマーを基材とする感圧接着剤は、医療用途で特に重要である。これは、皮膚刺激および免疫学的反応（感作、アレルギー反応）の引き金になることに関連する、それらの優れた皮膚学的適合性によるものである。さらに、シリコーン感圧接着剤は、数日までの長い経過時間にわたり、また確実に、ヒト皮膚に接着する製品である。それらの強力な撥水性物性もまた、この分野において有用である。

ＴＴＳ分野において、シリコーン感圧接着剤は、医薬活性剤および当該接着剤を基材とする製品の化学的安定性および保存性を高める補助物質に対する、それらの良好な化学的適合性の観点で際立っている。含有されている活性剤および補助剤の放出を促進する、シリコーンポリマーの極めて高い透過性（拡散性）はまた、特に重要である。
これらの利点とは別に、医療用途に市場で使用されているシリコーン感圧接着剤（例えば、Dow Corning Company による製造ライン Bio-PSA Q7 ）は、それらの流動学的性質に関連して重篤な欠点を示す。
これらの製品は、三次元架橋を示さないか、または三次元架橋が顕微鏡的領域に制限される、ポリシロキサンを基材とするポリマーである。これらのポリマーは、実質的にねじ様であり、また少ない程度で分枝しているか、または全く分枝していない構造を有する。
これらの製品は、例えば短鎖アルカン類（ヘプタン、ペトロール）または酢酸エチルなどの有機溶剤に完全に溶解させることができ、またこれらは、溶剤包含処理に付すことができるものである必要がある。

さらにまた、これらの従来技術のポリマーは、一成分系ポリマー溶液である。 一成分系の用語は、溶液中に含有されているポリマーが、それらの引続く処理において、樹脂および硬化剤にかかわる公知観点から、二成分反応を意図するものではないことを意味する。
しかしながら、一成分系の用語は、当該溶液が、場合により化学的に相違するポリマー（例えば、ポリアクリレート類）との混合物として、１種よりも多くのポリオキシシロキサンポリマーを含有することができないことを意味するものではない。
下記で説明する一成分系ポリシロキサン感圧溶液の処理に用いられる方法は、二成分系シリコーン接着剤にかかわり多様の方法で説明されているそれらの製造方法および触媒と混同されるべきではない。

このような系は、それらの引続く処理期間中に、樹脂および硬化剤の観点から三次元ポリマーネットワークを生成する反応を生じる、少なくとも２種の相違する種類のポリシロキサンを含有する。
ポリシロキサンの用語はまた、例えばポリエチレンオキサイド、ポリプロピレンオキサイド、ポリビニルピロリドンまたはポリ（メタ）アクリレートに基づいて、それらのポリマー鎖に化学的に相違する区分が配合または添加されているポリシロキサンの混合ポリマーを包含する。
ＴＴＳ製造分野において、ポリシロキサン感圧接着剤溶液の処理は、薄い感圧ポリマー薄膜を形成するための、展延および乾燥を包含する。
このように処理された状態において、ねじ様ポリマー鎖が、格別に遅いにせよ、ある種の流動性を保有することから、三次元架橋の欠落は欠点を呈する。この欠点は、室温でさえも生じることから、当業者に「コールドフロー」と称されている。

下記の力は全部が、このような流動を促進する：
１．重力、
２．製造または保存期間中に、生成物に対して作用することができる全部の機械的力、
３．感圧ポリマーと当該ポリマーを覆う表面との間の接着力（収縮または拡散をもたらす）、
４．ポリマーそれ自体の凝集力（収縮）。
コールドフローは特に常時、典型的には２年またはそれ以上の期間にわたる場合もある、ＴＴＳの保存期間中に好ましくない影響を保持する。このようにして、例えばそれらの包装部材と製品との膠着が生じることがある。

望ましくないことであるが、この現象はまた、ヒトまたは動物の皮膚に施用した場合に生じ、温かい体温により特に促進される。ＴＴＳを、数時間または数日間、装着させた場合、ＴＴＳが皮膚全体を実際に流動することによって引き起こされる、それらの移動という結果が生じることがある。さらにまた、シリコーン感圧接着剤は、初めに接着剤により占拠されていた領域を越えてゆっくりと流動することによって、皮膚上に拡散することができる。これはしばしば、当該系を取り除いた後、当該系の大部分の領域の周囲の皮膚に残留物を残す。この残留物は、使用者にとって極めて不快に感じられる。
シリコーン感圧接着剤におけるコールドフローの問題は、公知である。US 5,232,702は、多数の可能な対策を開示している。この刊行物は、種々の種類の充填剤および添加剤を記載している；しかしながら、これらの中に、架橋剤として記載されているものはない。
活性物質系に関連して、架橋反応は、これに要する温度が高過ぎることから、または当該反応剤の生体適応性が欠落していることから、問題があるか、または不可能であることが明記されている（第５欄３〜１０行）。
その代わりに、極めて多数の別の凝集−強化測定値が記載されている。

これらの測定値は、実際には、この問題を常時、制御することができないものであることから、本発明の課題は、シリコーン感圧接着剤におけるコールドフローを抑制する、新規で、さらに効果的な方法を提供することにあった。
この課題が驚くべきことに、化学的に完全に相違する感圧接着剤ポリマー一族、すなわちポリアクリレートにおいて、コールドフローの抑制に使用される反応剤を添加することによって達成される。
この取換えの適用可能性は、ポリシロキサンが、シリコーンポリマーの骨格構造体として、純粋な炭化水素化学物質から構成されているポリアクリレートとは完全に相違する化学的性質を有することから、予想外のことであった。
ポリマーに結合される遊離のカルボキシルまたはヒドロキシル基を含有するポリアクリレート感圧接着剤の場合、多価イオンの添加、例えばカルシウム、マグネシウムまたは亜鉛、特にアルミニウムおよび第４亜族の元素、チタニウム、ジルコニウムおよびハフニウムの添加によって、ポリマー鎖の三次元架橋を得ることができることは当業者にとって公知である。アルミニウムのみが、３価イオンとして存在する；第４亜族の元素の場合、安定な酸化状態＋４が用いられる。

この方法で、ねじ様ポリマー鎖の層のもはや流動しない三次元ネットワークへの変換を、溶液からの乾燥が行われるまで、延期することが可能になる。
一方で、大部分の有機溶剤中で金属イオンを使用することができ、また他方で、ポリマー溶液中における速過ぎる架橋反応を防止するために、有機低分子量錯体形成剤を用いて、金属イオンを、これに初めに結合させることができる。これらの錯体形成剤中で、その比較的重篤ではない毒性の観点から、およびまた乾燥処理中に、生成物から容易に分離することができるという観点から、アセチルアセトンは医療分野で特別の役割を演じるものと見做される。
アセチルアセトンは、その化学的エノール形態で、ビニル系酸であり、金属イオンと錯体、対応するアセチルアセトネートを形成する。
これらの錯体は、それら自体の化学的性質、特に安定性を有し、相対する金属と有機酸との通常の塩と比較することはできない。

アルミニウムアセチルアセトネートおよびチタニルアセチルアセトネートを使用して、ポリアクリレート感圧接着剤を、有機溶剤からの乾燥期間中に架橋させる。
この架橋期間中に、金属イオンの錯体形成剤からアクリレートポリマーの官能性基への転移が生じ、これにより相違するポリマー鎖上の数個の官能性基が架橋される。
ポリアクリレートとともに非常にしばしば用いられる、これらの架橋剤、すなわちアルミニウムアセチルアセトネートおよびチタニルアセチルアセトネートは、ポリアクリレートとともに非常にしばしば用いられているが、ポリシロキサンとともに使用された場合、ポリシロキサンが全く相違する化学的性質を有するという事実にもかかわらず、現象学的に特に同一の効果を有することが、ここに驚くべきことに見出された；すなわち、シリコーン感圧接着剤の流動性を、有意に減少させる。

このポリシロキサンの場合における変化の特徴は、三次元架橋が生じるものと見做すことができるポリアクリレートの場合と非常に類似している。しかしながら、このメカニズムの詳細は、未知である。
本発明による新規架橋方法を、医療用途に特に重要である２群のシリコーン感圧接着剤、すなわち一方は、非アミン適合性形態であり、また他方は、アミン適合性形態であるポリジメチルシロキサンを基材とする感圧接着剤において試験した。
非アミン適合性形態は、シラノール基の残りの部分（ケイ素に結合したヒドロキシル基）が、重合に際して、ポリマー中に残留することを特徴とするものである。これは、シラノール基を介する一級、二級または三級アミン基との望ましくない反応を生じせしめる標準形態である。

多くの医薬活性物質が、アミン基を含有することから、アミン適合タイプは、ＴＴＳ用途に特に用いることができる。これらを、いわゆる「エンドキャッピング」(end-capping) に付す。ここで、シラノール基を、適当な反応剤により、例えばトリメチルシリル基の添加によって不活性化する。
少ない割合で遊離カルボキシル基を含有するポリアクリレートを基材とする感圧接着剤を、比較用に使用した。本明細書で説明されている、こようなアクリレートの架橋剤による三次元架橋は、当業者に周知である。
下記組成物を評価した：

Ａｌ＝アルミニウム；Ｔｉ＝チタニウム

指示されている架橋剤濃度は、乾燥した接着剤質量に基づくものである。
Dow Corning により製造されている Bio-PSA Q7-4602は、非アミン適合性感圧シリコーン接着剤の酢酸エチル溶液である。製品 4301 は、アミン適合性であるという点で、上記とは相違している。ここで使用した溶剤は、ヘプタンである。National Starch により製造されている Durotak 387-2051 は、酢酸エチルとヘプタンとの混合物中のポリアクリレート感圧接着剤の溶液であり、架橋剤は添加されていない。
接着剤混合物は、チタニルアセチルアセトネートのエタノール中の２％溶液またはアルミイウムアセチルアセトネートの酢酸エチル中の４％溶液を相当する量で、接着剤溶液に添加し、次いで混合することによって製造した。

これらの粘稠性接着剤溶液を、適当な薄膜−ストリッピングフレームを用いて、ポリエチレンテレフタレート薄膜(Hoechstにより製造されている Hostaphan RN 100)上に薄層として展延し、次いで空気排除したオーブン中で８０℃において１０分間、乾燥させた。全組成物について、その層厚みは、乾燥した薄膜の単位面積あたりの生成重量が６０ｇ／ｍ² ±５％であるように調整した。これは、６ｍｇ／ｃｍ² および約６０μｍの層厚みに相当する。
被験感圧接着剤の全部を用いて、ポリエチレンテレフタレート上に塗布すると、機械的に僅かに溶解することができる結合がもたらされる。別法として、感圧接着剤薄膜はまた、別段では同一の条件下に、フッ素化ポリマー（3Mにより製造されているScotchPak 1022) によるコーティングによる非粘着性仕上げを備えた担体薄膜上に形成した。これらの条件下に、この感圧接着剤薄膜は、担体薄膜から容易に機械的に分離することができ、引続く処理に付すことができる。

架橋性添加剤の効果を、このようにして製造された感圧接着剤層について、装置を用いる２種の測定方法で評価した。
感圧接着剤の粘着力または粘着性は、その表面への自発的接着に対するその能力を表わす。
圧力のいずれの顕著な行使を伴わない極めて短い接触期間後に生じる、この自発的粘着性は、当該感圧接着剤の流動性に大きく依存する。流動性が大きいと、接触を迅速に確立させることができ、基体表面全体のミクロ構造を覆うことができ、また大きい粘着力をもたらす。流動性は、粘着力を測定するための特性であるばかりでなく、また最も重要である。
「ローリングボール」(rolling ball)法は、粘着力の記録に適する測定方法である。この方法では、適当な材料から形成されたボールに初速を与え、次いで平坦な担体に薄層として固定されている感圧接着剤上で回転させる。

ボールが感圧接着剤による阻止作用によって停止した後の距離（これは、粘着力に依存する）を評価することができ、またはこの距離内に止どまることなく、ボールがある距離を静止せずに進むのに要する時間を測定することもできる。この第二の方法の結果は、しばしば誤った結果に導く、ボールの“くっつき”の影響を受けることはない。
ボールの走行時間は、５９ｃｍの距離にわたり調節可能な傾斜角度を有する傾斜した板（１ｃｍの強度を有するガラス板）上で測定した。１７．５ｃｍの一定の初期距離をもって、ボールを、ポリエチレンテレフタレート薄膜に固定されている感圧接着剤薄膜上で回転させた。
走行時間は、１／１０００秒の表示を備えた連結した電子タイマーを用いて、２種の変調赤外線光障壁間で測定した。
３５゜の傾斜角度で、１８ｍｍの径を有する高品質スチール製ローリング素子軸受ボールを用いた場合について、図１に示されている走行時間は、それぞれ６回の測定値の平均値として決定した数値である。

３種全部の接着剤について、これらの測定値は、架橋阻止作用の増加に比例する走行時間の減少を示す。すなわち、感圧接着剤の粘着力は、架橋にかかわり理論的に予想されるとおりに、またポリアクリレート（Ａ１１−Ａ１４）の架橋にかかわる公知例で明白にされているように、架橋剤の添加によって減少され、従ってポリマーの流動性は減少される。
これは、非アミン適合性シリコーン接着剤（Ｓ１１−Ｓ１４）において、よくあてはまるが、アミン適合性シリコーン接着剤（Ｓ２１−Ｓ２４）においても、勿論あてはまる。
さらにまた、この架橋は、０．０５％までの濃度範囲、また０．０５％〜０．１％の濃度範囲のアルミニウムの場合に、特に有効であることが証明された。
チタニウムを基材とする架橋剤（Ｓ１１＋Ｓ１２）の代わりに、アルミニウムを基材とする架橋剤（Ｓ３１＋Ｓ３２）を、シリコーン感圧接着剤とともに使用した場合にも、同等の効果が得られる（図２）。

さらにまた、生成された感圧接着剤薄膜の剪断強度を試験した。
剪断力を、未架橋のねじ様流動性ポリマーに適用した場合、この薄膜のゆっくりした流動が生じる。剪断を、できるだけ急速過ぎないようにし、薄膜が裂けないように、一定の剪断力で適用すると、ほぼ一定の流動速度が得られる。
他方で、ポリマー鎖が三次元架橋ネットワークを形成している場合、粘稠部分は、ほとんど完全に失われ、弾性による変形が生じるのみである。剪断力を増大させると、最終的に、薄膜全体が引き裂かれるまでの、ポリマー構造の機械的引裂が生じる。
従って、架橋した感圧接着剤薄膜および未架橋の感圧接着剤薄膜は、それらの剪断に対する挙動について非常に相違する特性を示す。
この挙動を評価するために、生成された感圧接着剤薄膜から１２ｍｍの径を有する円形切片を切り抜いた。図３に示されているように、これらの薄膜の切片を、２枚のポリエチレンテレフタレート薄膜（Hoechst により製造されている Hostaphan RN 100)のストリップ間に固定した。

この組立物を、市販の引張力試験機(Frank,Weinheim により製造されている常用試験機 81803) に挟んだ後、２．５ｍｍ／分の一定の剪断速度を得るのに要した時間あたりの剪断力を測定した。
６個のそれぞれについて、このようにして得られた剪断力／時間グラフを、図４〜７に示す。
ポリアクリレートを具体例として、未架橋状態で用いた場合、予め定められた一定の剪断速度：ポリマー流動を維持するために適用しなければならない短時間後の、一定の剪断力が特定される（図４）。
これに対して、架橋状態の場合、最終的に、当該薄膜の弾性膨張率が限界を越え、薄膜が裂けるまで、その剪断力は、弾性変形しながら急速に増加し、これにより剪断力は、ゼロに向かって急速に低下する（図５）。

架橋性添加剤を含有していないシリコン薄膜は、未架橋ポリアクリレート薄膜の挙動と非常に類似する挙動を示す；この場合にはまた、ある剪断力下に、予め定められた剪断速度が、流動下に維持される。必要な剪断力は、高いレベルに容易に維持され、休止状態から流動による移動への転移に関連する「エネルギー障壁」は、未架橋ポリアクリレートの場合と比較して、さらに相違している（図６）。これは、両方の種類のポリマーの相違する鎖長および相違する分子内相互反応に関連することができる。
しかしながら、重要なことは、架橋剤含有シリコーン薄膜の行動の特徴的変化にある。架橋したポリアクリレートと非常に類似して、剪断力が弾性変形しながら特定され、最終的に、薄膜の引裂時点にゼロに向かって低下する（図７）。
このことは、シリコーン感圧接着剤薄膜が、架橋剤チタニルアセチルアセトネートの添加後に、もはや流動できなくなることを明白に証明している。

ローリング ボール法による架橋剤としてチタニルアセチルアセトネートを含有するシリコーン感圧接着剤薄膜の粘着力試験結果を示すグラフ。 ローリング ボール法による架橋剤としてチタニルアセチルアセトネートを含有するシリコーン感圧接着剤薄膜の粘着力試験結果を示すグラフ。 円形に切り取られた感圧接着剤薄膜の剪断による挙動試験用の配置図である。 未架橋状態の感圧接着剤薄膜の剪断力／経過時間を示すグラフ。 架橋状態の感圧接着剤薄膜の剪断力／経過時間を示すグラフ。 架橋剤を含有していない状態の感圧接着剤薄膜の剪断力／経過時間を示すグラフ。 架橋剤を含有している状態の感圧接着剤薄膜の剪断力／経過時間を示すグラフ。

多くの医薬活性物質が、アミン基を含有することから、アミン適合タイプは、ＴＴＳ用途に特に用いることができる。これらを、いわゆる「エンドキャッピング」(end-capping) に付す。ここで、シラノール基を、適当な反応剤により、例えばトリメチルシリル基の添加によって不活性化する。
少ない割合で遊離カルボキシル基を含有するポリアクリレートを基材とする感圧接着剤を、比較用に使用した。本明細書で説明されている、このようなアクリレートの架橋剤による三次元架橋は、当業者に周知である。
下記組成物を評価した：

指示されている架橋剤濃度は、乾燥した接着剤質量に基づくものである。
Dow Corning により製造されている Bio-PSA Q7-4602は、非アミン適合性感圧シリコーン接着剤の酢酸エチル溶液である。製品 4301 は、アミン適合性であるという点で、上記とは相違している。ここで使用した溶剤は、ヘプタンである。National Starch により製造されている Durotak 387-2051 は、酢酸エチルとヘプタンとの混合物中のポリアクリレート感圧接着剤の溶液であり、架橋剤は添加されていない。
接着剤混合物は、チタニルアセチルアセトネートのエタノール中の２％溶液またはアルミニウムアセチルアセトネートの酢酸エチル中の４％溶液を相当する量で、接着剤溶液に添加し、次いで混合することによって製造した。

Claims (11)

1. 一成分系ポリシロキサン感圧接着剤溶液を、適当な平坦形態の担体上に塗布し、次いで乾燥させることによる減少されたコールドフローを有するポリシロキサン感圧接着剤層の製造方法であって、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、チタニウム、ジルコニウムまたはハフニウムからなる群からの金属イオンと低分子量有機錯体形成剤との錯体を、塗布すべき有機接着剤溶液中に添加し、金属イオンは、接着剤溶液の加熱および／または乾燥の条件下でのみ、錯体形成剤への結合から放出されることを特徴とする、前記方法。
2. 金属添加剤が、乾燥した接着剤全体に対して、少なくとも０．００５重量％に相当することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
3. 金属を、乾燥した接着剤全体に対して、０．００５〜０．５重量％の量で付与することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
4. 有機錯体形成剤を、乾燥期間中に実質的に除去することを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
5. 乾燥を、２０〜１２０℃の温度で行うことを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
6. 乾燥した薄膜の単位面積あたりの重量が、１０〜３００ｇ／ｍ² であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
7. 有機錯体形成剤が、アセチルアセトンであるか、またはアセチルアセトンを錯体形成中に添加することを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
8. 錯体中に添加する金属が、アルミニウムまたはチタニウムであることを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
9. ポリシロキサンが、実質的にポリジメチルシロキサンであることを特徴とする、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
10. ポリジメチルシロキサン中に存在する遊離のシラノール基を、適当なエンドキャッピングにより化学的に不活性化し、これによりポリジメチルシロキサンをアミン耐性にすることを特徴とする、請求項９に記載の方法。
11. 層状構造体であって、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法によって製造された、少なくとも１層のポリシロキサン感圧接着剤層を有することを特徴とする医療用パッチ。

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