JP2010506830A - 結晶性３−ｏ−置換されたアスコルビン酸の製造方法 - Google Patents

Abstract

本発明は下記化学式１の３−Ｏ−置換されたアスコルビン酸誘導体を製造する方法に関する発明であって、５,６−Ｏ−イソプロピリデンアスコルビン酸を多ヨードアニオンが吸着されたアニオン交換樹脂の存在下においてハロゲン化合物を有機溶媒で反応させ、脱保護化する段階を特徴とする。本発明による製造方法は常温において短時間に反応させて目的物を高い収率と純度で収得することができる長所がある。
［化学式１］

Description

本発明は３−Ｏ−置換されたアスコルビン酸の製造方法に関するものであって、より詳しくは５,６−Ｏ−イソプロピリデンアスコルビン酸を多ヨードアニオンが吸着されたアニオン交換樹脂の存在下においてハロゲン化合物を有機溶媒で反応させ、脱保護化する方法に関するものである。

Ｌ−アスコルビン酸は強い抗酸化作用を有する生体活性物質であって、壊血病の治療などの医薬品として使用され、また肝斑やそばかすなどの原因であるメラニン色素の蓄積を抑制するなどの多様な生理活性作用のために化粧品に用いられており、なおコラーゲン生合成の増加効果及び線維芽細胞の成長促進効果で食品の褐変を防止し、香りを保存し、新鮮度を保持するなどの目的で使用されている。

しかし、アスコルビン酸は熱、光、空気中の酸素によって容易に酸化されてその活性を喪失し、オイル類に溶解されなくて使用範囲が限られるという問題点を有していた。

特に、水相において容易に酸化による分解が促進されて医薬品、化粧品、食品などに応用時、長期間保管する場合や製造工程で力価の減少をもたらすだけでなく、色相を変色させるなど多くの問題点があった。

従って、アスコルビン酸の安定性を向上させるためにたくさんのアスコルビン酸誘導体が開発されてきて、３−位置に置換されたアスコルビン酸はＬ−アスコルビン酸の３番目の水酸基（ＯＨ）を低級アルキル、低級アルキルカルボニル、または低級アルケニルで置換させた化合物が研究されてきた。

アスコルビン酸のアルキル化によるアスコルビン酸誘導体の製造は米国特許４５５２８８８号、文献J. Med. Chem., 43, 450 (1965) 及びCan. J. Chem., 31, 793 (1988) などに紹介されており、ここではジメチルスルホキシド（DMSO）またはジメチルホルムアミド（DMF）溶媒でアスコルビン酸とナトリウムメトキシド（NaOMe）を反応させてアスコルビン酸ナトリウム塩を製造し、ここにハロゲン化アルキルを反応させた。

しかし、このような方法としてはアスコルビン酸の３番目の水酸基にアルキルを導入することに限界があり、たくさんの副産物が生成するようになる。

また、DMSOやDMFは沸騰点が高く、３−位置に置換されたアスコルビン酸誘導体が極性溶媒に対して高い溶解度を有するため精製が非常に難しく、たくさんの場合はカラムクロマトグラフィーなどを用いなければならなく、収率が非常に低くて経済性のある工程確立にはたくさんの難関があった。

これを解決するために日本特許昭５８−５７３７３において、１段階ではＬ−アスコルビン酸の５番目、６番目の水酸基（OH）をイソプロピリデン基で保護して前駆物質である５,６−Ｏ−イソプロピリデンアスコルビン酸を合成し、２番目段階ではハロゲン化アルキルと５,６−Ｏ−イソプロピリデンアスコルビン酸を反応させて３−Ｏ−アルキル−５,６−Ｏ−イソプロピリデンアスコルビン酸を収得し、３番目段階では酸触媒の存在下において３−Ｏ−アルキル−５,６−Ｏ−イソプロピリデンアスコルビン酸の５と６位置の本来の水酸基を再生させるために水添反応（加水分解）を通じて保護基を壊して３−Ｏ−アルキルアスコルビン酸を得る方法が公知であるが、３番目段階では高い極性溶媒を使用するために全体的な収率は非常に低いという短所がある。

一方、韓国公開特許第２００１−７０６７２号及び韓国公開特許第２００４−８８３１２号には次の反応の段階を経て３−Ｏ−置換されたアスコルビン酸を製造する方法が公知である。

しかし、３−ヒドロキシ基のアルキル化反応の収率低下とハロゲン化アルキルを過量に使用することで副反応によって製造された３−Ｏ−アルキル−５,６−Ｏ−イソプロピリデンアスコルビン酸の念入りな精製が必要であるという問題がある。

本発明は前記のようなアスコルビン酸誘導体の製造における問題点を解決するために案出された発明であって、本発明の目的は簡便で、高い収率で３−Ｏ−置換されたアスコルビン酸を製造する方法を提供することを目的とする。

本発明は下記化学式１の３−Ｏ−置換されたアスコルビン酸(3-O-substituted ascorbic acid)の製造方法に関するものであって、特に、ａ）下記化学式２の５,６−Ｏ−イソプロピリデンアスコルビン酸(5,6-O-isopropylidene ascorbic acid)を多ヨードアニオン(multi-iodine anions)が吸着されたアニオン交換樹脂(anion exchange resin)の存在下において、化学式３のハロゲン化合物を有機溶媒で反応させて化学式４の３−Ｏ−置換−５,６−Ｏ−イソプロピリデンアスコルビン酸(3-O-substituted-5,6-O-isopropylidene ascorbic acid)を製造する段階；ｂ）製造された化学式４の３−Ｏ−置換−５,６−Ｏ−イソプロピリデンアスコルビン酸を脱保護化(deprotecting)する段階；とを備えていることを特徴とする。

［化学式１］

［化学式２］

［化学式３］

［化学式４］

（前記式中、化学式１、化学式３及び化学式４のRはC1乃至C7のアルキルまたはアルケニル基であり、Xはハロゲン元素である。）

ヨードアニオンが吸着されたアニオン交換樹脂は５,６−Ｏ−イソプロピリデンアスコルビン酸の０．５乃至５重量％であることを特徴とし、反応温度は常温から７０℃程度まで可能であるが、常温において１時間以内に反応が完了されるため副反応(sub-reactions)などを防止するために常温で反応を進むことが望ましい。

反応が完了されると、反応物からヨードアニオンが吸着されたアニオン交換樹脂をフィルターなどで除去した後、減圧蒸留してハロゲン化アルキルなどを除去した後に適切な溶媒で再結晶することによって高純度の３−Ｏ−置換−５,６−Ｏ−イソプロピリデンアスコルビン酸を収得又は取得することができ、収得された３−Ｏ−置換−５,６−Ｏ−イソプロピリデンアスコルビン酸を通常の脱保護化反応によって３−Ｏ−置換されたアスコルビン酸を製造することができる。

本発明による多ヨードアニオンが吸着されたアニオン交換樹脂は韓国登録特許第６００４３５号などに記載された方法によって製造することができ、詳しくはアルカリヨード化塩とヨード（I₂）が１：１乃至５モル比で製造された多ヨードアニオン溶液に前記粒子状のアニオン交換樹脂含有のポリマーを浸漬させる方法で製造される。

前記多ヨードアニオン溶液はヨード化カリウム、ヨード化ナトリウムから選ばれるいずれか以上のヨード化塩（I^-）とヨード（I₂）を１：１乃至５モル比で製造することが望ましく、より望ましくは１乃至３モル比で使用することが良い。例えば、ヨード化塩としてヨード化カリウム（KI）０．６ｋｇとヨード（I₂）０．９ｋｇを３００mLの水に溶解すれば三ヨードイオン（I_３ ^-）が製造される。

本発明の他の製造方法ではアニオン交換樹脂触媒によってアルキル化反応をすることにおいて、前記アニオン交換樹脂に吸着された多ヨードアニオン（I_３ ^-、I_５ ^-、I_７ ^-など）がアルキル化反応を促進させる役割をするため、常温で反応するにもかかわらず短時間に高い収率で置換反応が進められて目的物を収得することができるようになる。

本発明で使用した前記アニオン交換樹脂は球形または粒状であり、ポリスチレン（polystyrene）とジビニルベンゼン（divinylbenzene）の共重合体にメチレンクロライドラジカルを導入させ、アミンと反応させて製造することでジビニルベンゼンの使用量に応じて多孔性の調節が可能であることで知られている。例えば、Amberiteシリーズ（IRA-410、IRA-411、IRA-400、IRA-402、IRA900、IRA-938、IRA-910、IRA-900C、IRA-93、IRA-94）、Dowexシリーズ（2× 8(SAR)、1× 8(SBR)、21K(SBRP)、MSA-1、21K(SBR-P)、KWA-1）、Diaionシリーズ（SA20A、SA10A、SA12A、SA11A、PA312、PA418、PA312L、WA30）などがある。

ａ）段階で使用される有機溶媒は非プロトン性であればできるが、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、メチルピロリドン、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルが望ましい。

一方、ａ）段階から収得された３−Ｏ−置換−５,６−Ｏ−イソプロピリデンアスコルビン酸は通常の脱保護化反応によって３−Ｏ−置換されたアスコルビン酸を製造することができ、塩酸水溶液内でメタノールまたはエタノールの存在下で脱保護化が可能である。望ましくはナフィオンＨ（Nafion H、デュポン社製品）で例示されるスルホニルクロライドビニルエーテルとテトラフルオロエチレン共重合体からなるペルフルオロスルホン酸樹脂である。ナフィオンＨは２００℃以上の耐熱度を有し、反応後濾過操作によって反応混合物から回収してあるまままたは再生させて次の反応に使用することができる。

ナフィオンＨを用いた脱保護化反応の場合、３−Ｏ−置換−５,６−Ｏ−イソプロピリデンアスコルビン酸の０．５乃至２０重量％を使用し、この際、溶媒として水とエタノール１：１０乃至２０重量比の混合溶媒が望ましく、常温乃至７０℃の温度で行われることが望ましい。

ナフィオンＨを使用する場合、従来の塩酸水溶液で行う場合より反応生成物である３−Ｏ−置換されたアスコルビン酸の純度が高いという長所がある。

＜実施例＞

多ヨードアニオンが吸着されたアニオン交換樹脂は、ヨード化カリウム０．６ｋｇとヨード（Ｉ_２）１．８ｋｇとを３００ｍＬの水に溶解して五ヨードアニオン（Ｉ_５ ⁻）溶液を製造した後、製造された五ヨードアニオン溶液にアニオン交換樹脂（Amberite、IRA-402）２０ｇを２４時間浸漬させた後、きれいな水に２４時間浸して付着されたヨード化合物を除去して製造した。

また、ナフィオンＨは５０ｇのナフィオンＫ（デュポン社製品、Ｋ型）と４０ｍｌの４Ｎ塩酸を室温で４時間撹拌した後、混合物を濾過し、中性になるまで蒸留水で洗滌し、この操作を４回繰り返し、生成物を１０ｍｍＨｇの減圧下において８０乃至９０℃で乾燥させることによって収得する。

＜実施例１＞５,６−Ｏ−イソプロピリデンアスコルビン酸の合成

ジメチルスルホキシド１００ｍｌとアセトン４０ｍｌの混合溶媒にＬ−アスコルビン酸１７．６ｇと１，２−ジメトキシプロパン１５．６ｇ、ｐ−トルスルホン酸１．２ｇを加える。５０℃で５時間撹拌した後、生成混合物を２０℃で減圧蒸留して残っているアセトンと未反応の１，２−ジメトキシプロパンを除去して２０．５ｇ（９５％収率）の表題化合物を製造した。

＜実施例２＞Ｌ−３−Ｏ−エチル−イソプロピリデンアスコルビン酸の合成

実施例１から製造された５,６−Ｏ−イソプロピリデンアスコルビン酸２０．５ｇ（０．０９５ｍｏｌ）と多ヨードアニオンが吸着されたアニオン交換樹脂１．０ｇをＤＭＦ１００ｍＬに加えて撹拌しながら常温でエチルブロマイド１２．３ｇ（０．１１ｍｏｌ）を徐々に滴下する。滴下が終わってから常温で３時間撹拌した後、反応生成混合物から多ヨードアニオンが吸着されたアニオン交換樹脂を濾過した後、減圧蒸留してＤＭＦとエチルブロマイドを除去した後、水１８０ｍｌとエチルアセテートを（１２０ｍｌ×２）加えて有機層を分離し、それを回収する。回収した有機層を減圧濃縮して生成残留物をエチルアセテート／ヘキサン（１：１）に再結晶して３−Ｏ−エチル−イソプロピリデンアスコルビン酸２２．０ｇ（９５％収率）を収得した。

mp：105〜106℃ ¹H NMR(MeOH-d₄)ppm、δ1.28(6H,S) 1.34(3H,t) 4.12(3H,m) 4.51(2H,q) 4.65(1H,d,3Hz)

＜実施例３＞Ｌ−３−Ｏ−エチル−アスコルビン酸の製造

実施例１から収得した３−Ｏ−エチル−イソプロピリデンアスコルビン酸１２．４ｇを蒸留水１００mlに溶かした後、２Ｎ塩酸水溶液１０mlを加える。生成混合物を６０℃で２時間反応させた後減圧濃縮すれば粘性のある液体が生成される。ここにエタノールを加えて濃縮すると粗い結晶の３−エチル−アスコルビン酸が得られる。粗い結晶の３−エチル−アスコルビン酸をエチルアセテート／エタノール（８：２）に再結晶して白色結晶の３−Ｏ−エチル−アスコルビン酸８．６ｇ（８４．３％収率）を収得した。

mp：113〜114℃ ¹H NMR(MeOH-d₄)ppm、δ1.36(3H,t) 3.58〜3.67(2H,m) 3.77〜3.85(1H,m) 4.54(2H,q) 4.75(1H,d,1.3Hz)

＜実施例４＞Ｌ−３−Ｏ−エチル−アスコルビン酸の製造

実施例１から収得した３−Ｏ−エチル−イソプロピリデンアスコルビン酸１２．４ｇを蒸留水１０ｍｌ／エタノール９０ｍＬの混合溶媒にナフィオンＨを１．１ｇと共に混合し、６０℃で２時間撹拌させた後ナフィオンＨを濾過して除去した後、濃縮すれば粗い結晶の３−エチル−アスコルビン酸が得られる。粗い結晶の３−エチル−アスコルビン酸をエチルアセテート／エタノール（８：２）に再結晶して白色結晶の３−Ｏ−エチル−アスコルビン酸７．６ｇを収得した。

mp：113〜114℃ ¹H NMR(MeOH-d₄)ppm、δ1.36(3H,t) 3.58〜3.67(2H,m) 3.77〜3.85(1H,m) 4.54(2H,q) 4.75(1H,d,1.3Hz)

本発明による製造方法は常温で短時間に反応させて目的物を高い収率と純度で収得することができるという長所があり、大量生産時にも経済的な製造方法を提供する。

Claims (6)

1. 下記化学式１の３−Ｏ−置換されたアスコルビン酸の製造方法であって、
   ａ）下記化学式２の５,６−Ｏ−イソプロピリデンアスコルビン酸を多ヨードアニオンが吸着されたアニオン交換樹脂の存在下において、化学式３のハロゲン化合物を有機溶媒で反応させて化学式４の３−Ｏ−置換−５,６−Ｏ−イソプロピリデンアスコルビン酸を製造する段階；と
   ｂ）製造された化学式４の３−Ｏ−置換−５,６−Ｏ−イソプロピリデンアスコルビン酸を脱保護化する段階；
   とを備えていることを特徴とするアスコルビン酸の製造方法。
   ［化学式１］
   

   

   ［化学式２］
   

   

   ［化学式３］
   

   

   ［化学式４］
   

   

   （前記式中、化学式１、化学式３及び化学式４のRはC1乃至C7のアルキルまたはアルケニル基であり、Xはハロゲン元素である。）
2. ヨードアニオンが吸着されたアニオン交換樹脂は、アルカリヨード化塩とヨード（I₂）が１：１乃至５モル比で製造された多ヨードアニオン溶液に前記アニオン交換樹脂含有のポリマーを浸漬させて製造されたことを特徴とする請求項１に記載の３−Ｏ−置換されたアスコルビン酸の製造方法。
3. ヨードアニオンが吸着されたアニオン交換樹脂は、３−Ｏ−置換−５,６−Ｏ−イソプロピリデンアスコルビン酸の０．５乃至５重量％であることを特徴とする請求項１に記載の３−Ｏ−置換されたアスコルビン酸の製造方法。
4. ａ）段階における反応温度が常温乃至７０℃であることを特徴とする請求項１に記載の３−Ｏ−置換されたアスコルビン酸の製造方法。
5. ａ）段階において、有機溶媒はジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、メチルピロリドン、ジメチルアセトアミド、及び、アセトニトリルから選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする請求項１に記載の３−Ｏ−置換されたアスコルビン酸の製造方法。
6. ｂ）段階の脱保護化はペルフルオロスルホン酸樹脂の存在下において、エタノールと水との混合溶媒で行われることを特徴とする請求項１に記載の３−Ｏ−置換されたアスコルビン酸の製造方法。