JP2012017306A

JP2012017306A - ２，３，４，６−テトラ−ｏ−アシル−ｄ−マンノピラノシルフルオリド高純度品の工業的製造方法

Info

Publication number: JP2012017306A
Application number: JP2010156497A
Authority: JP
Inventors: Akihisa Ishii; 章央石井; Hideyuki Tsuruta; 英之鶴田; Takako Yamazaki; たか子山崎; Masanori Fushimi; 将徳伏見
Original assignee: Central Glass Co Ltd
Current assignee: Central Glass Co Ltd
Priority date: 2010-07-09
Filing date: 2010-07-09
Publication date: 2012-01-26

Abstract

【課題】２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アシル−Ｄ−マンノピラノシルフルオリド高純度品の工業的製造方法を提供する。
【解決手段】１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アシル−Ｄ−マンノピラノースをフッ化水素と反応させることにより２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アシル−Ｄ−マンノピラノシルフルオリドを製造する方法を見出した。
本発明は、反応剤として「ピリジンとフッ化水素からなる錯体」の代わりにフッ化水素を用いて反応速度を格段に上げることを特徴としており、従来技術の問題点を解決した、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アシル−Ｄ−マンノピラノシルフルオリド高純度品の工業的製造方法を提供するものである。
【選択図】なし

Description

本発明は、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アシル−Ｄ−マンノピラノシルフルオリドの製造方法に関する。

２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アシル−Ｄ−マンノピラノシルフルオリドは重要な医薬中間体である（特許文献１）。本発明で対象とする様なアノマー位脱アシルオキシフッ素化反応においては、反応剤として取り扱いが容易で反応性が穏やかな「ピリジンとフッ化水素からなる錯体」が多用され（非特許文献１）、フッ化水素を直接用いる反応例は比較的限られている。実際に特許文献１で開示された製造方法も、１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アシル−Ｄ−マンノピラノースを「ピリジンとフッ化水素からなる錯体」と反応させるものである。フッ化水素は反応性が極めて高いため、好適な基質適用範囲が非常に狭い。この様な点に鑑み、副反応を抑える目的でアシル保護基に相当するカルボン酸無水物の存在下で反応を行う改良法も開示されている（特許文献２）。

本発明の１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アシル−Ｄ−マンノピラノースをフッ化水素とだけ反応させる製造方法は一切知られていない。
米国特許第５７１２３８７号特表平５−５０７６９３号公報ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ（日本），１９８４年，ｐ．１７４７−１７５０

本発明の目的は、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アシル−Ｄ−マンノピラノシルフルオリド高純度品の工業的製造方法を提供することにある。そのためには、従来技術の問題点を解決する必要がある。

特許文献１に対しては、本文献記載の製造方法を追試したところ（比較例１を参照）、本発明の好適な原料基質である１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−ピバロイル−Ｄ−マンノピラノースを用いた場合には反応速度が非常に遅く、これに伴い粗生成物に相当量の原料基質が残存することが判明した。この原料基質は再結晶精製で効率良く取り除くことができず、再結晶操作を何度繰り返しても高純度品を得ることができなかった。さらに、白色結晶を得るには再結晶操作の他に脱色操作を別途行う必要もあり、工業的に高純度品を得ることは必ずしも容易でなかった。工業的な精製の観点から解決すべき課題は、本発明で対象とする目的化合物の物性に固有の挙動であり、本発明で初めて明らかになったものである。

非特許文献１に関しては、フッ素化剤として「ピリジンとフッ化水素からなる錯体」とフッ化水素の反応性の違いが十分に検証されておらず、本発明の原料基質である１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アシル−Ｄ−マンノピラノースがフッ化水素との反応における好適な原料基質に成り得るか否かは明らかにされていなかった。

特許文献２に対しては、カルボン酸無水物の存在下でフッ化水素との反応を行うと、アシルフルオリドが大量に副生し、工業的に実施するには除害に負荷の掛かる方法であった。

この様に、精製や除害に負荷の掛からない、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アシル−Ｄ−マンノピラノシルフルオリド高純度品の工業的製造方法が強く望まれていた。

本発明者らは、上記の課題を踏まえて鋭意検討した結果、１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アシル−Ｄ−マンノピラノースをフッ化水素と反応させることにより、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アシル−Ｄ−マンノピラノシルフルオリドが製造できることを見出した。本製造方法でも脱離したアシルオキシアニオンに由来してアシルフルオリドが少量副生するが、後処理においてアンモニア、１級アミンまたは２級アミンと接触させることにより簡便に除害することができる。本製造方法で得られた粗生成物は、再結晶により工業的に高純度品に精製することができる。原料基質としては、入手が容易な１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−ピバロイル−Ｄ−マンノピラノースが好ましく、得られる２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−Ｄ−マンノピラノシルフルオリドも医薬中間体として特に重要である。

すなわち、本発明は［発明１］から［発明６］を含み、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アシル−Ｄ−マンノピラノシルフルオリド高純度品の工業的製造方法を提供する。

［発明１］
一般式［１］

で示される１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アシル−Ｄ−マンノピラノースをフッ化水素と反応させることにより、一般式［２］

で示される２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アシル−Ｄ−マンノピラノシルフルオリドを製造する方法。

［式中、Ｒはそれぞれ独立に炭素数が１から６のアルキル基を表し、波線はアノマー炭素の立体化学がα体、β体またはα体とβ体の混合物であることを表す］
［発明２］
以下の工程を含む、一般式［２］

で示される２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アシル−Ｄ−マンノピラノシルフルオリドの製造方法。

［第一工程］
一般式［１］

で示される１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アシル−Ｄ−マンノピラノースをフッ化水素と反応させることにより、一般式［２］で示される２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アシル−Ｄ−マンノピラノシルフルオリドを得る工程。

［第二工程］
第一工程で得られた該マンノピラノシルフルオリドの後処理において、副生したアシルフルオリドをアンモニア、１級アミンまたは２級アミンと接触させる工程。

［式中、Ｒはそれぞれ独立に炭素数が１から６のアルキル基を表し、波線はアノマー炭素の立体化学がα体、β体またはα体とβ体の混合物であることを表す］
［発明３］
発明１または発明２において得られた、一般式［２］で示される２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アシル−Ｄ−マンノピラノシルフルオリドを再結晶精製することを特徴とする、発明１または発明２に記載の製造方法。

［発明４］
一般式［３］

で示される１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−ピバロイル−Ｄ−マンノピラノースをフッ化水素と反応させることにより、一般式［４］

で示される２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−Ｄ−マンノピラノシルフルオリドを製造する方法。

［式中、Ｐｉｖはピバロイル基を表し、波線はアノマー炭素の立体化学がα体、β体またはα体とβ体の混合物であることを表す］
［発明５］
以下の工程を含む、一般式［４］

で示される２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−Ｄ−マンノピラノシルフルオリドの製造方法。

［第一工程］
一般式［３］

で示される１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−ピバロイル−Ｄ−マンノピラノースをフッ化水素と反応させることにより、一般式［４］で示される２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−Ｄ−マンノピラノシルフルオリドを得る工程。

［第二工程］
第一工程で得られた該マンノピラノシルフルオリドの後処理において、副生したピバロイルフルオリドをアンモニア、１級アミンまたは２級アミンと接触させる工程。

［式中、Ｐｉｖはピバロイル基を表し、波線はアノマー炭素の立体化学がα体、β体またはα体とβ体の混合物であることを表す］
［発明６］
発明４または発明５において得られた、一般式［４］で示される２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−Ｄ−マンノピラノシルフルオリドを再結晶精製することを特徴とする、発明４または発明５に記載の製造方法。

本発明が従来技術に比べて有利な点を以下に述べる。

本発明の原料基質である１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アシル−Ｄ−マンノピラノースがフッ化水素との反応における好適な原料基質に成り得ることを明らかにした。

また、フッ化水素を用いる本発明の製造方法では、反応が低温下且つ短時間で終了し、粗生成物に原料基質が殆ど残存せず、着色も殆ど認められない。よって、精製に負荷を掛けずに工業的に高純度品を得ることができる。

さらに、本発明の製造方法では、カルボン酸無水物の非存在下でも所望の反応が選択的に進行するため、カルボン酸無水物を敢えて加える必要がなく、少量副生するアシルフルオリドは簡便な操作で除害することができ、工業的な実施においても負荷が殆ど掛からない。

この様に、本発明は従来技術の問題点を解決し、工業的に高純度品を得ることができる製造方法である。

本発明の２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アシル−Ｄ−マンノピラノシルフルオリド高純度品の工業的製造方法について詳細に説明する。

本発明は、一般式［１］で示される１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アシル−Ｄ−マンノピラノースをフッ化水素と反応させることにより、一般式［２］で示される２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アシル−Ｄ−マンノピラノシルフルオリドを製造する方法である。

一般式［１］で示される１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アシル−Ｄ−マンノピラノースのＲは、炭素数が１から６のアルキル基を表す。Ｒの具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。その中でもメチル基およびｔｅｒｔ−ブチル基が好ましく、ｔｅｒｔ−ブチル基が特に好ましい。５つのＲは、それぞれ独立に炭素数が１から６のアルキル基を採ることができる。その中でも全て同一のアルキル基を採ることが好ましい。Ｒはカルボニル基（ＣＯ）の炭素原子との共有結合によりアシル基（ＲＣＯ）を形成し、ヒドロキシル基（ＯＨ）の保護基と成る。Ｒがメチル基の場合は、ＲＣＯはアセチル基（Ａｃ）を表し、Ｒがｔｅｒｔ−ブチル基の場合は、ＲＣＯはピバロイル基（Ｐｉｖ）を表す。

一般式［１］で示される１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アシル−Ｄ−マンノピラノースの波線は、アノマー炭素の立体化学がα体、β体またはα体とβ体の混合物であることを表す。

一般式［１］で示される１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アシル−Ｄ−マンノピラノースは、特許文献１等を参考にして同様に製造することができる（参考例１を参照）。また、市販品を用いることもできる。

フッ化水素の使用量は、一般式［１］で示される１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アシル−Ｄ−マンノピラノース１モルに対して０．７モル以上を用いれば良く、０．８から３００モルが好ましく、０．９から２００モルが特に好ましい。

本発明は、反応溶媒を用いずに無溶媒（ニート）の状態で行うこともでき、好ましい態様である。当然、この記載は反応溶媒の使用を制限するものではない。反応溶媒を用いる場合の反応溶媒としては、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、α，α，α−トリフルオロトルエン等のハロゲン系、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。その中でも芳香族炭化水素系、ハロゲン系、アミド系およびニトリル系が好ましく、ハロゲン系、アミド系およびニトリル系が特に好ましい。これらの反応溶媒は単独でまたは組み合わせて用いることができる。

反応溶媒を用いる場合の反応溶媒の使用量は、一般式［１］で示される１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アシル−Ｄ−マンノピラノース１モルに対して０．０１Ｌ（リットル）以上を用いれば良く、０．０３から１０Ｌが好ましく、０．０５から５Ｌが特に好ましい。

反応温度は、−５０から＋５０℃の範囲で行えば良く、−４０から＋４０℃が好ましく、−３０から＋３０℃が特に好ましい。

反応時間は、１２時間以内の範囲で行えば良く、原料基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、原料基質が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。

反応容器の材質は、ＰＴＦＥ、ＰＦＡ等のフッ素系樹脂ライニング、ＳＵＳ３０４、ＳＵＳ３１６Ｌ等のステンレス鋼等を用いれば良く、フッ化水素による腐食は殆ど認められず、長期間の使用にも耐え得る。

本発明は、反応剤として「ピリジンとフッ化水素からなる錯体」の代わりにフッ化水素を用いて反応速度を格段に上げることを特徴としているが、痕跡量から極少量のピリジンやトリエチルアミン等の有機塩基を加えて反応を行っても、本発明と実質的に同等の効果が得られる場合がある。よって、この様な場合は、具体的には、フッ化水素に無効量の有機塩基を加えて反応を行っても、６時間後の変換率が９０％以上に成る場合は、本発明の請求項に含まれる製造方法として扱う。

後処理は、有機合成における一般的な操作を採用することにより、一般式［２］で示される２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アシル−Ｄ−マンノピラノシルフルオリドを得ることができる。フッ素原子が共有結合したアノマー炭素の立体化学は、原料基質および反応条件により影響され、α体、β体またはα体とβ体の混合物として得られる。また、Ｒは反応を通して変化しない。通常の後処理操作としては、反応終了液を氷水と有機溶媒に注ぎ込み、攪拌抽出し、必要に応じて水層を再抽出し、回収有機層を水洗し、無機塩基の水溶液で洗浄し、食塩水で洗浄し、減圧濃縮し、真空乾燥することにより、粗生成物を得ることができる。粗生成物は、必要に応じて活性炭処理、再結晶、カラムクロマトグラフィー等により、極めて高い純度に精製することができる。その中でも、再結晶精製が工業的に高純度品を得るための好ましい態様である。

再結晶精製は、有機合成における一般的な操作を採用することができる。具体的には、第５版実験化学講座１基礎編Ｉ実験・情報の基礎（日本化学会編平成１５年丸善発行）、第５版実験化学講座４基礎編ＩＶ有機・高分子・生化学（日本化学会編平成１５年丸善発行）、第５版実験化学講座５化学実験のための基礎技術（日本化学会編平成１７年丸善発行）等を参考にして同様に行うことができる。

再結晶溶媒としては、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、ｎ−ヘキサノール等のアルコール系、水等が挙げられる。その中でもケトン系、ニトリル系、アルコール系および水が好ましく、ケトン系、アルコール系および水が特に好ましい。これらの再結晶溶媒は単独でまたは組み合わせて用いることができる。

再結晶溶媒の使用量は、一般式［２］で示される２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アシル−Ｄ−マンノピラノシルフルオリドの粗生成物１モルに対して０．１Ｌ以上を用いれば良く、０．２から２０Ｌが好ましく、０．３から１０Ｌが特に好ましい。

アシルフルオリドの除害は、その操作に制限はないが、好ましい除害操作としては、反応終了液の後処理で得られる除酸後のアシルフルオリドを含む回収有機層を、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、２−アミノエタノール等の１級アミンまたはジメチルアミン、ジエチルアミン、２−（メチルアミノ）エタノール等の２級アミンと接触させることにより、効果的に行うことができる（実施例２を参照）。アンモニア、１級アミンまたは２級アミンは、対応する水溶液を用いても同等の効果を得ることができる。これらの水溶液を用いると２相系と成るが、除害は円滑に進行する。当然、必要に応じて４級アンモニウム塩、４級ホスホニウム塩、クラウンエーテル等の相間移動触媒を用いることができる。好適な反応条件を採用した場合のアシルフルオリドの副生量は、目的生成物である一般式［２］で示される２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アシル−Ｄ−マンノピラノシルフルオリドの約１０モル％である。

アンモニア、１級アミンまたは２級アミンの使用量は、一般式［１］で示される１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アシル−Ｄ−マンノピラノース１モルに対して０．０１モル以上を用いれば良く、０．０２から１０モルが好ましく、０．０３から５モルが特に好ましい。

接触温度は、−３０から＋１００℃の範囲で行えば良く、−２０から＋７５℃が好ましく、−１０から＋５０℃が特に好ましい。

接触時間は、１２時間以内の範囲で行えば良く、アシルフルオリドおよび接触条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により除害の進行状況を追跡し、アシルフルオリドが殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。

本除害操作によりアシルフルオリドはアミドに変換され、炭素数が少なく水溶性のものは引き続く水または食塩水の洗浄により水層へ移行し、一方で炭素数が多く脂溶性のものは粗生成物の再結晶で母液に濃縮され取り除かれる。

［実施例］
実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。Ｐｉｖはピバロイル基［（ＣＨ_３）_３ＣＣＯ］を表す。

［参考例１］
下記式

で示されるＤ−マンノース３００ｇ（１．６７ｍｏｌ，１．００ｅｑ）に、４−ジメチルアミノピリジン２０．４ｇ（１６７ｍｍｏｌ，０．１００ｅｑ）とピリジン１．８６ｋｇ（２３．５ｍｏｌ，１４．１ｅｑ）を加え、冷却下でピバロイルクロリド１．２０ｋｇ（９．９５ｍｏｌ，５．９６ｅｑ）を徐々に加え、８５℃で２日間攪拌した。反応終了液の薄層クロマトグラフィー分析より原料基質とテトラピバレート中間体は検出されなかった。反応終了液を室温まで冷却し、メタノール６８．０ｇを加え、酢酸エチル１．５０Ｌを加え、氷冷下で熟成し、析出した塩を濾過し、酢酸エチル２．００Ｌで洗浄し、濾洗液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル５．００Ｌで希釈し、有機層を２Ｎ塩酸２．００Ｌで洗浄し、５％炭酸カリウム水溶液５００ｍＬで洗浄し、１０％食塩水１．００Ｌで洗浄し、脱色処理（３％活性炭）し、減圧濃縮し、エタノール２．００Ｌで共沸減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式

で示される１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−ピバロイル−Ｄ−マンノピラノースの粗生成物１．０４ｋｇを得た（理論収量１．００ｋｇ）。ガスクロマトグラフィー純度（α体＋β体）は９８．９％であり、α体：β体＝８．６：９１．４であった。液体クロマトグラフィー純度は９１．４％であった。

粗生成物全量（１．０４ｋｇ）に、エタノール３．００Ｌと水２００ｍＬを加え、加熱溶解し、３５℃まで徐々に降温し、種結晶５．００ｇを加え、水８００ｍＬを加え、室温まで冷却し、終夜攪拌した。再結晶溶液を氷冷下で２時間熟成し、析出した結晶を遠心分離し、エタノール水１．００Ｌ（エタノール：水＝１５：１）で洗浄し、４０から６０℃で真空乾燥することにより、上記式で示される１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−ピバロイル−Ｄ−マンノピラノースの再結晶品８７７ｇを得た。トータル収率は８８％であった。ガスクロマトグラフィー純度（α体＋β体）は１００％であり、α体：β体＝８．６：９１．４であった。液体クロマトグラフィー純度は９９．２％であった。水分含量は６１８ｐｐｍであった。

四フッ化エチレン樹脂（ＰＴＦＥ）製反応容器に、下記式

で示される１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−ピバロイル−Ｄ−マンノピラノース５０．０ｇ（８３．２ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）を加え、−２０℃に冷却し、フッ化水素１０３ｇ（５．１５ｍｏｌ，６１．９ｅｑ）を加え、−１０℃で４時間攪拌した。反応終了液のガスクロマトグラフィー分析より変換率は１００％であった。反応終了液を氷水３００ｇ（氷１５０ｇ＋水１５０ｍＬ）とトルエン２５０ｍＬに注ぎ込み、氷冷下で３０分間攪拌した。回収水層をトルエン５０ｍＬで再抽出し、回収有機層を水１５０ｍＬで洗浄し、１０％炭酸カリウム水溶液１５０ｍＬで洗浄し、１０％食塩水で洗浄し、減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式

で示される２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−Ｄ−マンノピラノシルフルオリドの粗生成物を４３．０ｇ得た。粗生成物は白色結晶であった。収率は１００％であった。ガスクロマトグラフィー純度（α体＋β体）は９８．５％であり、α体：β体＝９８．８：１．２であった。

上記で得られた粗生成物全量４３．０ｇ（８２．９ｍｍｏｌとする）に、メタノール１７０ｍＬ（２．０５Ｌ／ｍｏｌ）と水２５．８ｍＬ（３１１ｍＬ／ｍｏｌ）を加え、７０℃で加熱溶解し、室温まで徐々に降温し、氷冷下で熟成した。析出した結晶を濾過し、少量のメタノール水（メタノール：水＝７：１）で洗浄し、真空乾燥することにより、上記式で示される２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−Ｄ−マンノピラノシルフルオリドの再結晶１回目品を３６．１ｇ得た。再結晶１回目品も白色結晶であった。トータル収率は８４％であった。再結晶１回目品のガスクロマトグラフィー純度（α体＋β体）は９９．９％（残存する原料基質０．１％）であり、α体：β体＝９８．８：１．２であった。水分含量は１，３５０ｐｐｍであった。α体の^１Ｈ−ＮＭＲおよび^１９Ｆ−ＮＭＲを下に示す。

^１Ｈ−ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ_３）_４Ｓｉ，重溶媒；ＣＤＣｌ_３］；δ ｐｐｍ／１．１３（ｓ，９Ｈ），１．１７（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ），４．２１（ｍ，３Ｈ），５．４８（ｍ，４Ｈ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；Ｃ_６Ｆ_６，重溶媒；ＣＤＣｌ_３）；δ ｐｐｍ／２３．４０（ｄ，４８．８Ｈｚ，１Ｆ）．
［比較例１］
四フッ化エチレン樹脂（ＰＴＦＥ）製反応容器に、下記式

で示される１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−ピバロイル−Ｄ−マンノピラノース２００ｇ（３３３ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）、塩化メチレン２０．０ｍＬ（６０．１ｍＬ／ｍｏｌ）とフッ化水素・ピリジン錯体２８５ｇ（７０％フッ化水素、９．９７ｍｏｌ，２９．９ｅｑ）を加え、４０℃で２日間攪拌した。終夜攪拌後反応液と反応終了液のガスクロマトグラフィー分析より変換率はそれぞれ７５％、８７％であった。反応終了液を氷水５００ｇ（氷２５０ｇ＋水２５０ｍＬ）とクロロホルム９００ｍＬに注ぎ込み、氷冷下で３０分間攪拌した。回収有機層を水５００ｍＬで洗浄し、飽和炭酸カリウム水溶液５００ｍＬで洗浄し、１０％食塩水５００ｍＬで洗浄し、脱色処理（１％活性炭＋１％ベントナイト、室温で３日間攪拌）し、減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式

で示される２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−Ｄ−マンノピラノシルフルオリドの粗生成物を１９８ｇ得た（理論収量１７３ｇ）。粗生成物は淡褐色結晶であった。内部標準法の定量より収率は８５％であった。ガスクロマトグラフィー純度（α体＋β体）は８４．６％であり、α体：β体＝９８．２：１．８であった。

上記で得られた粗生成物全量１９８ｇ（２８３ｍｍｏｌとする）に、メタノール８００ｍＬ（２．８３Ｌ／ｍｏｌ）と水１００ｍＬ（３５３ｍＬ／ｍｏｌ）を加え、７０℃で加熱溶解し、室温まで徐々に降温し、氷冷下で熟成した。析出した結晶を濾過し、少量のメタノール水（メタノール：水＝８：１）で洗浄し、真空乾燥することにより、上記式で示される２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−Ｄ−マンノピラノシルフルオリドの再結晶１回目品を１２７ｇ得た。再結晶１回目品は白色結晶であった。回収率は８６％であった。再結晶１回目品のガスクロマトグラフィー純度は９３．８％（残存する原料基質６．０％）であり、α体：β体＝９８．７：１．３であった。

上記で得られた再結晶１回目品全量１２７ｇ（２４５ｍｍｏｌ）に、メタノール５００ｍＬ（２．０４Ｌ／ｍｏｌ）と水６３．０ｍＬ（２５７ｍＬ／ｍｏｌ）を加え、７０℃で加熱溶解し、室温まで徐々に降温し、氷冷下で熟成した。析出した結晶を濾過し、少量のメタノール水（メタノール：水＝８：１）で洗浄し、真空乾燥することにより、上記式で示される２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−Ｄ−マンノピラノシルフルオリドの再結晶２回目品を１１０ｇ得た。再結晶２回目品も白色結晶であった。回収率は８７％であった。再結晶２回目品のガスクロマトグラフィー純度は９６．２％（残存する原料基質３．６％）であり、α体：β体＝９８．７：１．３であった。

上記で得られた再結晶２回目品全量１１０ｇ（２１２ｍｍｏｌ）に、メタノール５５０ｍＬ（２．５９Ｌ／ｍｏｌ）と水５５．０ｍＬ（２５９ｍＬ／ｍｏｌ）を加え、７０℃で加熱溶解し、室温まで徐々に降温し、氷冷下で熟成した。析出した結晶を濾過し、少量のメタノール水（メタノール：水＝１０：１）で洗浄し、真空乾燥することにより、上記式で示される２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−Ｄ−マンノピラノシルフルオリドの再結晶３回目品を９７．９ｇ得た。再結晶３回目品も白色結晶であった。回収率は８９％であった。トータル収率は５７％であった。再結晶３回目品のガスクロマトグラフィー純度は９８．９％（残存する原料基質０．９％）であり、α体：β体＝９８．７：１．３であった。

本発明（実施例１）と特許文献１（比較例１）の比較を表１に纏めたが、本発明の製造方法としての有用性は明らかであり、高純度品のトータル収率も格段に高い。

実施例１を参考にして同様に製造した、下記式

で示される２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−Ｄ−マンノピラノシルフルオリド（６６６ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）を含む、１０％炭酸カリウム水溶液洗浄後の回収有機層（ピバロイルフルオリドを６８．６ｍｍｏｌ含む、０．１０３ｅｑ）に、２５％アンモニア水２２．７ｇ（３３３ｍｍｏｌ，０．５０ｅｑ）を加え、室温で２時間１５分攪拌した。除害終了液の^１９Ｆ−ＮＭＲ分析よりピバロイルフルオリドは検出されなかった。目的生成物の脱ピバロイル化は殆ど認められなかった。除害終了液は、１０％食塩水で洗浄し、減圧濃縮し、真空乾燥することにより、粗生成物を同様に得ることができた。さらに、粗生成物の再結晶精製により高純度品を同様に得ることができた。

本発明で対象とする２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アシル−Ｄ−マンノピラノシルフルオリドは、重要な医薬中間体として利用できる。

Claims

一般式［１］

で示される１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アシル−Ｄ−マンノピラノースをフッ化水素と反応させることにより、一般式［２］

で示される２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アシル−Ｄ−マンノピラノシルフルオリドを製造する方法。
［式中、Ｒはそれぞれ独立に炭素数が１から６のアルキル基を表し、波線はアノマー炭素の立体化学がα体、β体またはα体とβ体の混合物であることを表す］
以下の工程を含む、一般式［２］

で示される２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アシル−Ｄ−マンノピラノシルフルオリドの製造方法。
［第一工程］
一般式［１］

で示される１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アシル−Ｄ−マンノピラノースをフッ化水素と反応させることにより、一般式［２］で示される２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アシル−Ｄ−マンノピラノシルフルオリドを得る工程。
［第二工程］
第一工程で得られた該マンノピラノシルフルオリドの後処理において、副生したアシルフルオリドをアンモニア、１級アミンまたは２級アミンと接触させる工程。
［式中、Ｒはそれぞれ独立に炭素数が１から６のアルキル基を表し、波線はアノマー炭素の立体化学がα体、β体またはα体とβ体の混合物であることを表す］
請求項１または請求項２において得られた、一般式［２］で示される２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アシル−Ｄ−マンノピラノシルフルオリドを再結晶精製することを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の製造方法。
一般式［３］

で示される１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−ピバロイル−Ｄ−マンノピラノースをフッ化水素と反応させることにより、一般式［４］

で示される２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−Ｄ−マンノピラノシルフルオリドを製造する方法。
［式中、Ｐｉｖはピバロイル基を表し、波線はアノマー炭素の立体化学がα体、β体またはα体とβ体の混合物であることを表す］
以下の工程を含む、一般式［４］

で示される２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−Ｄ−マンノピラノシルフルオリドの製造方法。
［第一工程］
一般式［３］

で示される１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−ピバロイル−Ｄ−マンノピラノースをフッ化水素と反応させることにより、一般式［４］で示される２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−Ｄ−マンノピラノシルフルオリドを得る工程。
［第二工程］
第一工程で得られた該マンノピラノシルフルオリドの後処理において、副生したピバロイルフルオリドをアンモニア、１級アミンまたは２級アミンと接触させる工程。
［式中、Ｐｉｖはピバロイル基を表し、波線はアノマー炭素の立体化学がα体、β体またはα体とβ体の混合物であることを表す］
請求項４または請求項５において得られた、一般式［４］で示される２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−Ｄ−マンノピラノシルフルオリドを再結晶精製することを特徴とする、請求項４または請求項５に記載の製造方法。