JPS6168496A - グリコシルフルオライドの一段階製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １−ハロｉ１−糖（グリコシルハロゲニト）のうちでは
弗素化合物が比較的安定であることおよび特別に反応性
であるゆえに特別の位置を占めている。このことはグリ
コシルハロゲニドを用いて実施されるグリコシド合成に
特に当てはまることである。グリコシＮ７　Ａ／第２イ
ドは、残りのヒドロキシ基を保護することな（安定であ
る唯一の１−°ハロゲノ糖であるが、しかしながらアノ
マー形態の安定度は相異しうる。すなわち例えばα−グ
ルコシルフルオライドはβ一形態より安定である。

前記したように、たとえグリコシルフルオライドが保護
基なしで安定であるとしても文献によるその製造法は比
較的原軸でありそして純粋な炭水化物（単糖類）から出
発して３段階で進行する。本発明は炭水化物から０１−
フルオロ糖（グリコシルフルオライド）の一段階の製法
に関するものである。

α−グルコシルフルオライドの製造を例としてとること
により現在技術を説明する。（第１図参照入これＫはビ
ー・ヘルフエリツヒ（Ｂ。

Ｈｓｓｌｆｅｒｉｃｈ　）氏他の方法〔「リービツヒス
ーアンナーレンｅデル・ヘミ−（Ｌｉｓｓｂｉｇｓ　Ａ
ｎｎａＺｅｎｄｓｒ　Ｏｈｅｍｉｅ）　Ｊ第４４７巻第
２７頁以下（１９２６年）〕がなお用いられ、それによ
ればグルー一ス（Ｉ）は段階１でペンタアセテート■に
変換されねばならない。この後者のみが段階２で液体弗
化水素によりテトラアセチル−α−グルコシルフルオラ
イド（ＩＩＩ）に変換され、このものが終りに段階３で
メチラートの存在下にメタノールを用いるエステル交換
において保護基を含まないα−グルコシルフルオライド
（ＩＶ）に変換されねばならない（第１図の図式参照）
。

付加的な重大な欠点は、弗素化（段階２ンに際し使用さ
れる弗化水素が失われてゆき、その際場合により後で再
アセチル化することにより保留されねばならない部分的
な脱アセチル化が起り得ること、およびメチラートによ
る保護基の除去により脱外化水素化も起って糖無水物の
形成を来し得、このことが最終生成物の純度を損ないそ
して後続の反応にとって不都合でありうることである。

グリコシルフルオライド、例えばα−グ〃コフルフルオ
ツイドの相対的な安定性により、この生成物を単糖類例
えばグルコースおよび弗化水素から一段階で直接製造す
る考えが示唆される。事実単糖類、そしてまた殿粉また
はセルロースのような寡糖類および多糖類は弗化水素と
容易に反応してグリコジルクルオライドを形成すること
が知られている〔デファイエ（Ｄｅｆａｙｅ）、ガデレ
（Ｇａ（１１１１１１１）およびベデルセン（Ｐｅｄｅ
ｒａ＠ｎ）氏の「カーボハイドレート・リサーチ（Ｏａ
ｒｂｏｈｙｄｒａｔｅＲｅｓｅａｒｃｈ）　Ｊ第１１０
巻第２１７〜２２７頁（１９８２年）、他の参考文献の
記載あり、第２＆図の図式を参照されたい〕。しかしな
がらこの参考文献にも見られうるように、形成されたグ
ルコシルフルオライドは可逆的生成物、すなわち第２ｂ
図の図式によるグルコシルフルオライドと隣接分子の任
意のヒドロキシ基との反応生成物、との濃度依存性平衡
にある。その際生成する弗素化された二糖類は同様に反
応混合物中の他の単糖類、寡糖類または多糖類分子と平
衡状態にて縮合しうる。この文献にやはり示されるよう
に１弗化水素の蒸発除去に際し平衡は寡糖類（可逆生成
物）の方向に移動する。

可逆生成物の方向への望ましからぬ、濃度依存性の平衡
の移動を回避するために、過去においてすてに弗化水素
中の希溶液からりエチルエーテルで沈殿させることによ
りグルコシルフルオライドを単離させてもいる。〔デフ
ァイエ、・ガデレおよびベデルセン氏の上記引用文献参
照〕。

しかしながらこの方法は安全性の理由から比較的大量に
対しては適しない（ジエチルエーテルと関連した火災お
よび爆発の危険）。そ５の上農化水素およびジエチルエ
ーテルは相互に分離困難であるので、失われゆき、その
ことがこの方法を費用がかかりそして科学的目的にとっ
て使用されるのみとなしている。他の、知られてはいる
がしかし大量においては同様に実施しえない方法はグル
コシルフルオライドの溶液を炭酸カルシウムを用いて直
接中和することである〔ディー−ティー命ニー・ラムボ
ート（Ｄ、？、ム。

Ｌａｍｐｏｒｔ）氏他の「バイオテクノ党ジー骨アンド
譬バイオエンジニアリング（ＢｉＯｔｓＯｈｎＯＩＯｇ
７　ａｎｄＢｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）　Ｊ第ＸＸ
ＩＶ巻第９０３〜９１８頁（１９８２年）参照〕。さら
にこの方法ではせいぜい約２０１の収率しか得られない
。

それゆえ弗化水素の回収ができ、何ら沈殿剤を必要とせ
ずそしてそれＫも拘らず最初に生成−ｊるグリコフルフ
ルオライドの逆戻りを伴うことなく進行する方法を開発
するという＆！題が存在していた。

今驚くべきことに、前記した酸度依存性可逆的平衡の速
度の調節が温度に非常に強く依存しており、従って弗化
水素中のグリコシルフルオライドの溶液を後処理する際
に適当な低い蒸発温度および／または適当な高い蒸発速
度を選択することにより逆戻りが簡単な方法で回避され
うろことが見出された。

それゆえ本発明は糖類、すなわち単糖類、寡糖類または
多糖類を液体弗化水素中に溶解させそし【弗化水素を蒸
発させることによりグリコシルフルオライドを一段階で
製造するに当り、蒸発開始時に比較的温度が高い場合は
蒸発速度を速くしそして蒸発開始時に蒸発速度が低い場
合は充分に低い温度が設定される方法で、グリコシルフ
ルオフィドを単離することからなる方法に関するもので
ある。

換言すれば、本発明は糖類および液体弗化水素の反応混
合物から過剰の弗化水素を分離してグリコ７／Ｉ／フイ
オライドを単離するに当り、蒸発開始時に比較的温度が
高い場合は高い蒸発速度で操作しそして蒸発開始時に低
い蒸発速度で操作する場合は充分に低い温度が設定され
る方法で過剰の弗化水素を蒸発させることからなる方法
に関する。

本発明による方法においては、グリコシルフルオライド
は当然熱力学的により安定である立体異性形、通常α−
形、において得られる。

蒸発開始時における温度は一８０℃と大気圧下における
弗化水素の沸点すなわち常圧下に＋２０℃との間なる弗
化水素中の出発物質の溶液の全液体範囲内の任意の温度
でありうる。しかしながら好ましい範囲は一５０℃〜０
℃、特に−４０℃〜−２０℃でありその際比較的蒸発速
度が速い場合には上記した範囲の上限までの比較的高い
温度が許容されそして比較的蒸発速度が低い場合には好
都合には比較的低い温度に保持される。

すなわ゛ち前記した範囲の下限付近に設定される。

「蒸発開始時における比較的高い温度」なる用語は一２
０〜＋２０℃、好ましくは一２０〜０℃を意味するもの
と理解されるべきでありそして「蒸発開始時における低
い温度」なる用語は−８０〜−３０℃い好ましくは−５
０〜−６０℃を意味するものと理解されるべきである。

グリコシルフルオライドの逆戻りを回避することが本発
明の目的であるので、逆戻りを阻む措置をとる、すなわ
ちできるだけ高い蒸発速度と成すために当然−５０℃〜
０℃またはより狭い好ましい−４０〜−２０℃の範囲が
好ましい。

蒸発開始時における低い温度は例えば減圧下に蒸留する
ことによるか、または外部冷却を用いずしてまたは好ま
しくは用いて不活性気体（例えば空気、窒素、二酸化炭
素または稀ガス）中で通気して弗化水素を蒸発させるこ
とにより設定されうる。しかしながら高い蒸発速度そし
てそれゆえ時間単位当り高い蒸発潜熱の消費を生成させ
ることにより外部冷却が不必要なほど溶液の強い内部冷
却をひき起すことも可能である。

特に後者の場合に必要な高い蒸発速度は例えば機械的な
噴霧または噴霧乾燥、薄層製蒸発または流下薄膜屋蒸発
のような慣用の方法を用いることにより得られうる。蒸
発残留物はこの場合好都合には直ちに好ましくは連続的
に中和するかまたはそれ以上処理するに先たち例えば固
形二酸化炭素を用いろことにより強冷却される。

弗化水素および糖類は通常任意の比率で混合されうる。

本発明により処置される溶液においては、糖類に対する
弗化水素の比率は例えば少（とも４倍でありうる。しか
しこれは一般に少（とも７倍でありそして特に少くとも
９倍である。理論上はこの比率は非常に大きい、例えば
１００倍、でありうるが、しかしこれは工業上の取扱い
のゆえに当然実際的でなく、従って一般に弗化水素の過
剰は工業的に意味のある方法、例えば最高２０または３
０倍までに制限される。

本発明によるグリコシルフルオライド製造のための出発
物質としては単量体アルド−およびクトーテトロース、
−ペントース、−ヘキソース、−へプトース、−オクト
ースおよび一ノノース、およびそれらのグリコシド結合
が弗化水素により分解されうるグリコシド結合した寡糖
類および多糖類が使用されうる。この方法で使用されう
る単糖類の例としてはグルコース、ガラクトース、マン
ノース、アロース、　果ｓ、　　ツルホース、７コース
、ラムノース、キシロース、リホース、アラビノースお
よびエリトロースがあげられる。グリコ７−結合した寡
塘類および多糖類の例としては麦芽糖、イソマルトース
、セロビオース、乳塘、蔗糖、ラフィノース、セロデキ
ストリン、アミロース、アミロペクチンおよびセルロー
スがあげられ、その際もちろん均一な組成をしたグリコ
フルフルオライドの製造には均一な構造をした出発物質
のみが使用されうる。

反応容器または蒸発装置の材料物質としては反応条件下
に弗化水素に対して安定であるすべての物質、例えばポ
リエチＶン、ポリプロピソノ、ヘキサフルオ薗プロイン
と弗化ビニリデンとから成る共重合体例えばビトン（Ｖ
ｉｔｏｎ）■、ポリテト：７７゛ルオロエチレン、ポリ
トリフルオロクロロエチレン、クロム−ニッケル鋼、純
ニッケル、モネル金属、銀、金、白金があげられうる。

より応力のかかり方の少ない装置部分には金属材料物質
として非合金鋼も使用されうる。

選択された出発物質は常法により攪拌下に弗化水素中に
溶解される。その場合好都合には初めに弗化水素を入れ
そして固形糖類を量り入れる。その際放出される反応熱
および溶媒和熱は例えば外部冷却または還流冷却により
除去するかまたは蒸発潜熱として消費されうる。

出発物質として使用された糖類が溶解されたのち反応を
さらに少時、例えば約１５〜２００分、好ましくは３０
〜１００分間、場合により攪拌下に好都合には０〜２０
℃で完結させるのが好都合である。続いて透明な反応溶
液を本発明に従い蒸発工程にかける。

本発明による方法において蒸発除去された弗化水素は埠
当な冷却器中で凝縮させたのち大抵は直接再使用されう
る。回収された弗化水素の収率は用いられる蒸発方法の
如何により使用された量の９０チをはるかに越えうる。

粗製グリコシ／Ｌ／フルオライド、弗化水素の残余量な
らびに場合により反応水を含有する場合により冷却され
た蒸発残留物は次に慣用の方法例えば水性悪濁液中の炭
酸カルシウムを用いて〔ディー・ティー・ニー・ランポ
ー）　（Ｄ、Ｔ、Ａ。

Ｌａｍｐｏｒｔ）氏他の上記引用文献参照〕中和されう
る。１−フルオロ糖は中性の水性ｐ液から例えば蒸発に
より単離されうる。しかしながら好ましくは凍結乾燥の
ような穏やかな方法が好ましい。損失は唯一の濾過工程
に関連し【のみ起りうるので、収率は常に非常に高く概
してほとんど定量的である。かくして得られた生成物は
大抵Ｏ場合それ以後の使用にとって充分に純粋である。

グリコジルクル第２イドはそれらの安定性において幾分
相違するので、時として対応する弗素不含の単糖類例え
ばガラクトースが少量、例えば５％までの量で不純物と
して出現しうる。

同定および純度検査には元素分析と並んでなかんずく薄
層クロマドグツムが適当である。

本発明による方法は現在技術に比較して下記の２項目の
大きな利点を有する。

ａ）ヒドロキシ基が保護されてない炭水化物（これは単
糖類のみならず高価でない重合体状糖類、すなわち寡糖
類または多糖類例えば殿粉またはセルロースであること
ができ、その際重合体状糖類は七ツマ−またはオリゴマ
ー生成物に減成される）から出発する一段階反応である
こと。

ｂ）比較的高価な弗化水素のほとんどすべてが回収され
そして再使用されうる。

この２項目の利点により、グリコシルフルオライドが本
発明による方法で従来より迅速で、簡単でかつ安価ＶＣ
裂造されうろ。

以下の実施例により本発明をさらに説明する。

実施例　１ マグネット攪拌装置および温度計を備えたポリエチレン
製の半透明の密封しうる容器に弗化水素５０１を加えそ
してドライアイス浴を用いて一５０℃に冷却した。次に
冷却浴を除去した。

乾燥窒素で覆ってこれにグルコース５Ｆを攪４下に末端
温度が約＋５℃となるような速度で加えた。かくして得
られた透明で、わずかにのみ着色した反応溶液を時々攪
拌しながら室温で１時間密封して放置しそして次に一３
０″ＣＫ冷却した。ポリエチレン製のガス導入管により
ここで乾燥窒素気流を毎時約１００Ｉｔの速度で溶液中
に導入しそしてその間外部冷却浴の温度は内部温度が約
−３０℃に保持されるように調節された。ガス気流をド
ライアイスを充填した冷却器に導入し、その中で弗化水
素が凝縮されそして冷却された容器中に集められ得た。

１．５時間後金や粘稠なシロップ状物質を微細な粉末状
の炭酸力〃シクムの水性懸濁液と≠を調節しながら混合
した。終りに反応生成物に声が７．５で一定するまで飽
和水酸化カルシウム水溶液数滴を加えそして液体を吸引
濾過した。透明なｐ液を凍結乾燥して粗製グルコシルフ
ルオライド４６ｆを得た。

分析：融点１１５〜１１８℃（分解）、文献の記載とよ
く一致。

真正物質との混合物は融点降下しなかった。

元素分析値二弗素の計算値１（ｌＬ４ｒＩ１１実測値１
α５％ 薄層クロマトグラフィー（シリカゲ／Ｉ／ｌｌ）、溶媒
酢酸エチル／イソプロパツール／水（２３：６５：１２
）：真正物質と比較して何ら相異なし。

ＩＨ−１１９ｙ−およびＬ３□−核磁気共鳴スはクトル
ではα−アノマーの存在が確認される。

実施例　２ ポリテトラフルオロエチレン展の蒸留フラスコ中に実施
例１と同様にして調製された弗化水素１００ｆ中のグル
コース１０Ｆの溶液を内部温度−３０℃で減圧下に蒸留
した。圧力は常に蒸留が行われるように１００〜１３０
ミリバールに調節された。２．５時間後蒸留残分中の残
余ＨＩ！’含量は５ｆのみであった。蒸留を中止しそし
て残留物を実施例１におけると同様にして後処理した。

グルコシルフルオライド９．５１が得られた。

実施例　３ 実施例１記載の装置および方法によりＤ−ガラクトース
１ｆを弗化水素１０Ｆと反応させ、この混合物を−３０
〜−４０℃で１時間放置しそして次に窒素を吹き込むこ
とにより弗化水素を１５分間で追い出した。後処理によ
りα−Ｄ−ガラクトシルフルオライド（約１１）が得ら
れ、これを元素分析、薄層クロマトグラムおよび１９１
Ｆ−または１！（１−核磁気共鳴ス（クトルにより同定
した〔ジエー・イー・シー・パーネット（Ｊ、ＬＬ　Ｂ
ａｒｎｅｔｔ）比倫の「バイオクム・ジエー（Ｂｉｏｃ
ｈａｍ、　Ｊ、）Ｊ第１０５巻第６６９頁（１９６７年
）参照〕。融点１３０℃（分解）。

実施例　４ 同様にして、実施例３の記載のようにしてＤ−マンノー
ス１ｆを弗化水素１０Ｆと反応させた。約１１のα−］
）−−ｒンノシルフルオライドが単離されそして真正物
質との比較により同定された（パーネット氏他の上記引
用文献、実施例３参照）。

実施例　５ 実施例１記載の装置および方法に従い殿粉５２を弗化水
素５０ｆと反応させた。弗化水素は一３０℃〜−３５℃
で１時間滞留させたのち１時間以内で通気除去された。

然る後蒸発残留物中の残余弗化水素台ｉｔはなお５Ｆで
あった。前記したようにして炭酸カルシウムで中和しそ
して濾過助剤としてセルロース末を使用して濾過ｔｉし
凍結乾燥するとα−グルコシルフルオライドが得られた
。収量４．２　ｆ　。

実施例　６ 実施例１記載の装置および方法に従い、セルロース５ｆ
を弗化水素５０Ｆと反応させた。弗化水素を一３０℃で
１．５時間以内で通気除去した。そこで蒸発残留物中の
残余ＨＩＦ含量はなお５ｆであった。前記したようにし
て炭酸カルシウムで中和し、Ｐ遇しそして凍結乾燥する
とα−グルコシルフル第２イドが収量４．５２で得られ
た。

実施例　７ 実施例１記載の装置および方法に従いＤ−グルコース５
ｆを弗化水素５０ｆと反応させた。

攪拌時間経過後透明な溶液をポリトリフルオロクロロエ
チレン製の滴下ロート中に移しそしてそこから迅速に回
転している羽根攪拌器が溶液の微細な噴霧化をもたらし
ている半透明のポリエチレン製の円筒状小室中に滴下し
た。出てゆく弗化水素を上方へ向う窒素気流（３００１
／時）により小室から出しそして冷却器中で凝縮させた
。小室の壁面では流出するシ四ツブ状物質の膜から弗化
水素を速かに蒸発させるために４０℃の温水により外部
から弱く加温した。シロップ状蒸発残留物は小室の冷却
された底からドライアイスで冷却された受容器に連続的
に流れた。

蒸発時間は１５分であった。蒸発残留物はなお１０９０
弗化水素を含有し【おりそして実施例１に記載されるよ
うにして後処還した。α−グルコシルフルオライドの収
量は４６Ｆであった。

【図面の簡単な説明】

第１図はグルコースを出発原料としグルコースペンタア
セテートおよびテトラアセチル−α−グルコシルフルオ
ライドを経てα−グルコシルフルオライドに変換する従
来法の経路図を示し、第２図はグルコースからの一段階
の反応にエルα−グルコシルフルオライドの生成、およ
び生成したα−グルコシル７／Ｉ／オライドが降接分子
のヒドロキシ基と反応して生成する弗素化された二糖類
と、α−グルコシルフルオライドとの濃度依存性平衡関
係を示すものである。 ＦＩＧ、１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）糖類を液体弗化水素中に溶解させ、そして形成され
   たグリコシルフルオライドを弗化水素を蒸発させて単離
   することによりグリコシルフルオライドを一段階で製造
   するに当り、蒸発開始時に比較的温度が高い場合は蒸発
   速度を速くしそして蒸発開始時に蒸発速度が低い場合は
   充分に低い温度を適用する方法でグリコシルフルオライ
   ドを単離することからなる方法。 ２）蒸発開始時の温度が−８０〜＋２０℃であることか
   らなる前記特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３）温度が−５０〜０℃であることからなる前記特許請
   求の範囲第２項記載の方法。 ４）温度が−４０〜−２０℃であることからなる前記特
   許請求の範囲第３項記載の方法。 ５）蒸発開始時の比較的高い温度が−２０〜＋２０℃で
   あることからなる前記特許請求の範囲第１〜４項の１項
   またはそれ以上の項に記載の方法。 ６）温度が−２０〜０℃であることからなる前記特許請
   求の範囲第５項記載の方法。 ７）蒸発開始時の低い温度が−８０〜−３０℃であるこ
   とからなる前記特許請求の範囲第１〜６項の１項または
   それ以上の項に記載の方法。 ８）温度が−５０〜−３０℃であることからなる前記特
   許請求の範囲第７項記載の方法。 ９）蒸発開始時の低い温度は減圧下に蒸留することによ
   るかまたは不活性気体中で通気することにより調整され
   ることからなる前記特許請求の範囲第１〜８項の１項ま
   たはそれ以上の項に記載の方法。 １０）高い蒸発速度は機械による噴霧、噴霧乾燥、薄層
   型蒸発または流下薄膜型蒸発によりなされることからな
   る前記特許請求の範囲第１〜９項の１項またはそれ以上
   の項に記載の方法。 １１）蒸発にかけられる溶液中において弗化水素と出発
   糖類との間の重量比が少くとも４：１であることからな
   る前記特許請求の範囲第１〜１０項の１項またはそれ以
   上の項に記載の方法。 １２）重量比が少くとも７：１であることからなる前記
   特許請求の範囲第１１項記載の方法。 １３）重量比が少くとも９：１であることからなる前記
   特許請求の範囲第１２項記載の方法。 １４）グリコシルフルオライドが重合体状糖類の減成の
   際生成されるモノマー変換生成物であることからなる前
   記特許請求の範囲第１〜 １３項の１項またはそれ以上の項に記載の方法。 １５）グリコシルフルオライドが多糖類の減成の際生成
   されるモノマー変換生成物であることからなる前記特許
   請求の範囲第１４項記載の方法。 １６）その一部分が弗化水素と接触するものでありかつ
   弗化水素に対して抵抗性である物質から成る装置中にお
   いて反応が実施されることからなる前記特許請求の範囲
   第１〜１５項の４項またはそれ以上の項に記載の方法。