JP2012107006A - Ｎ−置換−環状アミノ誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】
医薬上有用である式（３）で表される化合物をより効率的及び、より高純度で取得出来る製造方法の提供。
【解決手段】
式（６）で表される化合物（Ｒ^３およびＲ^４は、各々独立して、水素原子等；Ｒ^５は、Ｃ_１−６アルキル基等である。）と式（７）で表される化合物（Ｍは、ピリジンー２−イルーオキシなど）を反応して、式（２）で表される化合物を製造し、式（１）で表される化合物（式中、Ｒ^１ａは、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基；Ｒ^１ｂは、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基；Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄは、各々独立して、同一または異なって、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基等であり；Ｒ^２は、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基；Ｇは、酸素原子等である。）と、式（２）で表される化合物を反応し、式（３）で表される化合物（式中の記号は前記と同じである。）を製造する方法。

【選択図】なし

Description

本発明は、Ｎ−置換−環状アミノ誘導体の製造方法に関する。より詳しくは、Ｎ−置換部分の１−（アシルオキシ）−アルキルカルバメートの製造方法に関する。

環状アミノ構造を有する化合物において、環上の窒素原子が置換された環状アミノ誘導体として、下記式で表される化合物が知られている（特許文献１）。

［式中、Ｌは単結合、Ｓ(Ｏ)_２、Ｃ(Ｏ)等であり、Ａｒはアリール又はヘテロアリールであり、Ｒ^１は水素原子等であり、Ｒ^２は水素原子、Ｃ_１−６アルキル等であり、Ｒ^３はＣ_１−６アルキル、アリール等であり、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１は各々独立して、水素原子等であり、ｑは１又は２である。］

ここで、ピペリジン環等の窒素原子が置換された化合物は、ピペリジン環等の窒素原子が非置換である化合物に、各種の酸クロリド、もしくはイソシアネートを反応させるか、またはｐ−ニトロフェニルオキシカルボニルクロリドを反応させた後に、各種アミンを反応させることにより製造することができる（特許文献１のスキーム１及び２）。しかしながら、ピペリジン等の窒素原子に置換されている部位（以下、置換部位と称する場合もある。）が複雑な構造である場合には、かかる製造方法では収率の向上が見込めない。

一方、特許文献２には、下記式で表される化合物の製造方法が記載されている。

［式中、Ｒ^１はアルキル、置換されているアルキル等であり、Ｒ^２及びＲ^３は独立して、水素原子、アルキル、置換されているアルキル等であり、Ｒ^５及びＲ^６は独立して、水素原子、アシルアミノ、アシルオキシ等である。］

特許文献２は、前記化合物の製造方法と、該化合物を用いた第１又は第２級アミン−含有薬剤と反応する１−（アシルオキシ）−アルキルカルバメートの製造方法が記載されている。特許文献２に記載の製造方法は、前記化合物と第１又は第２級アミン−含有薬剤を反応させることでアキラル、又はキラルな１−（アシルオキシ）−アルキルカルバメート化合物群を製造することができる。また、前記化合物は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド誘導体を過酢酸やｍ−クロロ過安息香酸などの過酸存在下、対応するチオカルバメート体と反応させることで、製造している。

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８は、特許文献２と同義である。]

また、１−（アシルオキシ）−アルキルカルバメート化合物に関するその他の製造例として、例えば非特許文献１に記載されている製造法等が知られている。すなわち、（（２,５−ジオキソピロリジン−１−イルオキシ）カルボニルオキシ）メチル アセテート、及び１−（２,５−ジオキソピロリジン−１−イルオキシ）カルボニルオキシ）エチル アセテートと１級アミノ基を持っているpseudomycin誘導体を反応させることにより、１−（メチルカルボニルオキシ）−アルキルカルバメート体を製造する方法である。

更に、１―（クロロカルボニルオキシ）アルキル アルカノエート体の製造法として、例えば、下記式で表される非特許文献２のような製造方法が知られている。

[式中、Ｒ^１は非特許文献２に記載のＣ_１−１３アルキル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、２−フリル基などを示す。また、Ｒ^２はメチル、エチル、ブチル、フェニル及び、ベンジル基を示す。]

本反応は、Ｒ^２の選択により純度や収率に影響を与えることが確認されている。高純度の１―（クロロカルボニルオキシ）アルキル アルカノエート体を得るためには、適切なＲ^２の選択が重要である。

一方、式（１）で表される化合物、又はその薬学上許容される塩は、レニン阻害薬として薬効面に優れた化合物として知られている（特許文献３）。

[式中、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３、Ｇ^４、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｍ、Ｒ^２、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃ、Ｒ^３ｄ及びｎは、特許文献３記載の項１と同義である。]

また、式（３）で表される化合物、又はその薬学上許容される塩は経口投与可能なレニン阻害薬として薬効や安全性面で非常に優れた化合物である。

[式中、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３、Ｇ^４、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｍ、Ｒ^２、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃ、Ｒ^３ｄ及びｎは、特許文献３記載と同義であり、Ｒ^５は、後述の項１記載のＲ^３と同義であり、Ｒ^６は、後述の項１記載のＲ^４と同義であり、Ｒ^７は、後述の項１記載のＲ^５と同義である。]

国際公開ＷＯ２００６／０２０５９８号パンフレット 国際公開ＷＯ２００５／０６６１２２号パンフレット 国際公開ＷＯ２００９／０７８４８１号パンフレット

Bioorg. Med. Chem. Lett. 11, 1875.（２００１年） Synthesis 1159.（１９９０年）

式（３）で表される化合物又はその薬学上許容される塩は、特許文献１に記載の化合物群よりも複雑な構造を持っており、この先行技術を用いて効率よく高純度の式（３）で表される化合物又はその薬学上許容される塩を製造することは困難である。また、式（３）で表わされた化合物又はその薬学上許容される塩は、式（１）で表される化合物又は薬学上許容される塩と既存の方法を組み合わせて用いることで、複数の工程を経て製造することが出来るが、医薬品としての需要に耐えうる、より効率的な製造方法が必要とされている。

本発明の課題は、医薬上有用である式（３）で表されるレニン阻害薬をより効率的及び、より高純度で取得出来る製造方法を提供することにある。特許文献１に記載されている製造方法では、構造の複雑さから式（３）で表わされた化合物群を製造することは難しい。また、非特許文献１及び２に記載の既存の方法を組み合わせて複数の工程を経て製造することが出来るが、医薬品としての需要に耐えうる、より効率的な製造方法が必要とされている。

本発明者らは、上記の課題を解決するため鋭意検討した結果、式（１）で表される化合物から、１工程で、式（３）で表される化合物を効率的、かつ高純度で製造できる製造方法を見出した。また、式（２）で表される化合物を効率的、かつ高純度で製造出来る方法を見出した。

すなわち、本発明は以下の通りである。

項１：式（６）で表される化合物

[式中、Ｒ^３およびＲ^４は、各々独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）Ｃ_１−４アルキル基（該基は、
Ｃ_１−４アルコキシ、
Ｃ_３−６シクロアルキル（該シクロアルキルは、Ｃ_１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、
５員もしくは６員の飽和へテロ環、または
５員もしくは６員の飽和へテロ環オキシで置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ_３−１０シクロアルキル基（該基は、１〜２個のフッ素原子、またはＣ_１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｄ）Ｃ_６−１０アリール基（該基は、
ハロゲン原子、または
Ｃ_６−１０アリール（ハロゲン原子またはＣ_１−４アルコキシで置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（ｅ）５員もしくは６員の飽和へテロ環基、または
（ｆ）５員〜１０員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基（該基は、Ｃ_１−４アルキル、またはＣ_１−４アルコキシで置換されていてもよい。）であり；
Ｒ^５は、
（ａ）Ｃ_１−６アルキル基（該基は、
１〜３個のフッ素原子、
ヒドロキシ、
Ｃ_１−４アルコキシ、
カルボキシ、
５員もしくは６員の飽和へテロ環、
Ｃ_３−６シクロアルキル、
Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、
Ｃ_１−４アルコキシカルボニルアミノ、
アミノ、
モノ−もしくはジ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、
５員〜７員の環状アミン、
１〜２個のニトロオキシ、
アミノカルボニル、または
５員〜７員の環状アミノカルボニルで置換されていてもよい。）、
（ｂ）Ｃ_３−１０シクロアルキル基（該基は、ヒドロキシで置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ_６−１０アリール基（該基は、
Ｃ_１−４アルキル、
ハロゲン、
Ｃ_１−４アルコキシ、または
Ｃ_１−４アルキルカルボニルオキシで置換されていてもよい。）、
（ｄ）Ｃ_１−４アルキルカルボニル基（該基は、ヒドロキシで置換されていてもよい。）、
（ｅ）５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、
（ｆ）５員もしくは６員の飽和へテロ環基（該基は、Ｃ_１−４アルコキシで置換されていてもよいＣ_１−４アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｇ）Ｃ_１−６アルコキシ基（該基は、Ｃ_３−６シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
（ｈ）Ｃ_３−６シクロアルキルオキシ基（該基は、Ｃ_１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、または
（ｉ）５員もしくは６員の飽和ヘテロ環オキシ基である。）である。] 、または薬学上許容される塩と、
塩化スルフリルを反応し、引き続いて、式（７）で表される化合物

［式中、Ｍは、式（４）または（５）で表される基

［式中、Ｒ^６ａ、およびＲ^６ｂは、各々独立して、水素原子、Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ_３−６シクロアルキルカルボニルオキシ基、置換されていてもよいＣ_６−１０アリールカルボニルオキシ基、５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールカルボニルオキシ基、飽和ヘテロ環カルボニルオキシ基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ_６−１０アリール基、置換されていてもよいＣ_６−１０アリールオキシ基、置換されていてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールオキシ基、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニルオキシ基、Ｃ_３−６シクロアルキルアミノカルボニルオキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、ヒドロキシ基、またはスルホンアミド基であるか、あるいはＲ^６ａおよびＲ^６ｂは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ_３−６シクロアルキル環、飽和ヘテロ環、Ｃ_５−１０シクロアルケニル環、Ｃ_６−１０アリール環、または５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール環を形成してもよく；
Ｒ^７は、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ_１−６アルキル基であり；
ｍは、１、２、３、または４である。] である。] を反応して、
式（２）で表される化合物

[式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびMは、前記と同じである。]、またはその薬学上許容される塩を製造する方法。

項２：更に、式（１）で表される化合物

［式中、Ｒ^１ａは、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基であり；
Ｒ^１ｂは、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基であり；
Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、または置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基であるか、あるいは
Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄは、一緒になって下記式

で表される基（ｐおよびｑは、各々独立して、同一または異なって、０、１または２である。）であり；
Ｒ^２は、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基であり；
Ｇは、酸素原子、または硫黄原子である。]、またはその薬学上許容される塩と、
式（２）で表される化合物

[式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＭは、項１と同じである。]、またはその薬学上許容される塩を反応し、
式（３）で表される化合物

[式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄ、Ｒ^２、Ｇ、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、前記と同じである。]、またはその薬学上許容される塩を製造する、項１に記載の方法。

項３：Ｇが、酸素原子である、項１または項２に記載の方法。

項４：Ｇが、硫黄原子である、項１または項２に記載の方法。

項５：Ｒ^１ａが、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基である、項１〜４のいずれか１項に記載の方法。

項６：Ｒ^１ａが、トリフルオロメチル基である、項５に記載の方法。

項７：Ｒ^１ｂが、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキルカルボニルアミノで置換されていてもよい、Ｃ_１−６アルキル基である、項１〜項６のいずれか一項に記載の方法。

項８：Ｒ^１ｂが、２−（エチルカルボニルアミノ）エチル基である、項７に記載の方法。

項９：Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄが、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ_１−４アルコキシで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基である、項１〜項８のいずれか一項に記載の方法。

項１０：Ｒ^１ｃが、Ｃ_１−６アルキル基である、項９に記載の方法。

項１１：Ｒ^１ｃが、メチル基である、項１０に記載の方法。

項１２：Ｒ^１ｄが、Ｃ_１−４アルコキシで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基である、項９〜項１１のいずれか一項に記載の方法。

項１３：Ｒ^１ｄが、メチル基である、項１２に記載の方法。

項１４：Ｒ^１ｄが、メトキシメチル基である、項１２に記載の方法。

項１５：Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄが、一緒になって下記式：

で表される基である、項１〜項８のいずれか一項に記載の方法。

項１６：ｐおよびｑが、下記（ｉ）〜（ｉｉｉ）のいずれかである（ここにおいて、
（ｉ）ｐおよびｑが、同一で２であるか、もしくは、ｐおよびｑのいずれか一方が２であり、他方が１である、または
（ｉｉ）ｐおよびｑが、同一で１であるか、または
（ｉｉｉ）ｐおよびｑのいずれか一方が１であり、他方が０である）、項１５に記載の方法。

項１７：Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄが、一緒になって下記式

で表される基である、項１６に記載の方法。

項１８：Ｒ^２が、
（１）Ｃ_３−６シクロアルキルで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（該Ｃ_１−６アルキルは１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよく、該Ｃ_３−６シクロアルキルは、ハロゲン原子、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４アルコキシで置換されていてもよい。）；
（２）ハロゲン原子またはＣ_１−４アルキルで置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル基；
（３）Ｃ_２−６アルケニル基；および
（４）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_７−１０アラルキル基からなる群から選択される１個の基である、項１〜項１７のいずれか一項に記載の方法。

項１９：Ｒ^２が、Ｃ_１−６アルキル基である、項１８に記載の方法。

項２０：Ｒ^２が、イソプロピル基である、項１９に記載の方法。

項２１：Ｒ^３およびＲ^４が、各々独立して、同一または異なって、水素原子、またはＣ_１−４アルキル基であり、
Ｒ^５が、
（１）Ｃ_１−６アルキル基（該基は、
（ａ）１〜３個のフッ素原子、
（ｂ）アミノ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ_１−４アルコキシ、
（ｅ）カルボキシ、
（ｆ）Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、
（ｇ）Ｃ_１−４アルコキシカルボニルアミノ、
（ｈ）１〜２個のニトロオキシ、
（ｉ）５員もしくは６員の飽和へテロ環、または
（ｊ）Ｃ_３−６シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
（２）Ｃ_３−１０シクロアルキル基、
（３）Ｃ_１−４アルキルカルボニル基（該基は、ヒドロキシで置換されていてもよい。）、
（４）Ｃ_６−１０アリール基（該基は、
（ａ）Ｃ_１−４アルキル、
（ｂ）Ｃ_１−４アルコキシ、または
（ｃ）Ｃ_１−４アルキルカルボニルオキシで置換されていてもよい。）、
（５）５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、
（６）５員もしくは６員の飽和へテロ環基、
（７）Ｃ_１−６アルコキシ基（該基は、Ｃ_３−６シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
（８）Ｃ_３−６シクロアルキルオキシ基、または
（９）５員もしくは６員の飽和ヘテロ環オキシ基である。）
である、項１〜項２０のいずれか一項に記載の方法。

項２２：Ｒ^３が、水素原子であり、Ｒ^４が、Ｃ_１−４アルキル基である、項２１に記載の方法。

項２３：Ｒ^４が、メチル基である、項２２に記載の方法。

項２４：Ｒ^５が、
（１）Ｃ_１−６アルキル基（該基は、
（ａ）１〜３個のフッ素原子、
（ｂ）アミノ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ_１−４アルコキシ、
（ｅ）カルボキシ、
（ｆ）Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、
（ｇ）Ｃ_１−４アルコキシカルボニルアミノ、
（ｈ）１〜２個のニトロオキシ、
（ｉ）５員もしくは６員の飽和へテロ環、または
（ｊ）Ｃ_３−６シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
（２）Ｃ_３−１０シクロアルキル基、
（３）Ｃ_１−４アルキルカルボニル基（該基は、ヒドロキシで置換されていてもよい。）、
（４）Ｃ_６−１０アリール基（該基は、
（ａ）Ｃ_１−４アルキル、
（ｂ）Ｃ_１−４アルコキシ、または
（ｃ）Ｃ_１−４アルキルカルボニルオキシで置換されている。）、
（５）５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、または
（６）５員もしくは６員の飽和へテロ環基である、項２１〜項２３のいずれか一項に記載の方法。

項２５：Ｒ^５が、
（１）Ｃ_１−４アルキル基（該アルキル基は、
（ａ）１〜３個のフッ素原子、
（ｂ）Ｃ_１−４アルコキシ、
（ｃ）５員もしくは６員の飽和へテロ環、または
（ｄ）Ｃ_３−６シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
（２）Ｃ_３−６シクロアルキル基、
（３）Ｃ_６−１０アリール基（該基は、
（ａ）Ｃ_１−４アルキル、または
（ｂ）Ｃ_１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、または
（４）５員もしくは６員の飽和ヘテロ環基である、項２４に記載の方法。

項２６：Ｒ^５が、Ｃ_１−４アルキル基である、項２５に記載の方法。

項２７：Ｒ^５が、イソプロピル基である、項２６に記載の方法。

項２８：Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂが、各々独立して、Ｃ_６−１０アリールカルボニルオキシ基である、項１〜項２７のいずれか一項に記載の方法。

項２９：Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂが、各々独立して、フェニルカルボニルオキシ基である、項２８に記載の方法。

項３０：Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂが、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ_６−１０アリール環を形成する、項１〜項２７のいずれかに記載の方法。

項３１：Ｒ^７が、水素原子である、項１〜項３０のいずれか一項に記載の方法。

項３２：式（４−１）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。

［式中、Ｒ^３１は、水素原子であり、Ｒ^４１は、Ｃ_１−４アルキル基であり、Ｒ^５１は、Ｃ_１−４アルキル基であり、Ｒ^６ａ１およびＲ^６ｂ１は、共にフェニルカルボニルオキシ基、もしくはＲ^６ａ１およびＲ^６ｂ１が一緒になってベンゼン環、またはノルボルネン環である。］

項３３：式（５−１）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。

［式中、Ｒ^３１は、水素原子であり、Ｒ^４１は、Ｃ_１−４アルキル基であり、Ｒ^５１は、Ｃ_１−４アルキル基、Ｒ^７は、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ_１−６アルキル基であり、
ｍは、１、２、３、または４である。］

項３４：式（５−１）で表される化合物が、下記

で表される化合物である、項３３に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。

項３５：Ｒ^７は、水素原子である、項３３または項３４に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。

項３６：式（６−１）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。

［式中、Ｒ^３１は、水素原子であり、Ｒ^４１は、Ｃ_１−４アルキル基であり、Ｒ^５１は、Ｃ_１−４アルキル基である。］

項３７：Ｒ^４１が、メチル基であり、Ｒ^５１が、イソプロピル基である、項３２〜項３６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。

本発明により、高収率かつ高純度で、式（２）で表される化合物、および式（３）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩を製造することができる。

以下に、本発明をさらに詳細に説明する。本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「Ｃ_１−４」などと表記する場合もある。具体的には、「Ｃ_１−４アルキル」なる表記は、炭素数１から４のアルキル基と同義である。また、本明細書において、「置換されていてもよい」なる用語を特に明示していない基については、「非置換」の基を意味する。例えば、「Ｃ_１−４アルキル」とは、「非置換」であることを意味する。

本明細書において「基」なる用語は、特に断らない限り、１価の基を意味する。例えば、「アルキル基」は、１価の飽和炭化水素基を意味する。また、本明細書における各基の説明において、「基」なる用語を省略する場合もある。尚、「置換されていてもよい」もしくは「置換された」で定義される基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、１または複数である。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分である場合も包含する。

「ハロゲン原子」は、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等が挙げられる。

「Ｃ_１−６アルキル基」は、炭素数１〜６個を有する直鎖または分枝状の飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、「Ｃ_１−４アルキル基」等が挙げられる。「Ｃ_１−６アルキル基」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。

「Ｃ_２−６アルケニル基」は、炭素数２〜６個を有し、二重結合を１個含む直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味する。具体的には、例えば、ビニル、プロペニル、メチルプロペニル、ブテニルまたはメチルブテニル等が挙げられる。

「Ｃ_３−１０シクロアルキル基」は、炭素数３〜１０個を有し、環状の飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、「Ｃ_３−６シクロアルキル基」である。「Ｃ_３−１０シクロアルキル基」の具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。

「Ｃ_３−６シクロアルキルＣ_１−４アルキル」とは、「Ｃ_３−６シクロアルキル」が「Ｃ_１−４アルキル」に結合した基を意味する。具体例としては、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル等が挙げられる。

「Ｃ_６−１０アリール基」は、炭素数６〜１０個を有する芳香族炭化水素基を意味する。好ましくは「Ｃ_６アリール基」（フェニル）等が挙げられる。「Ｃ_６−１０アリール基」の具体例としては、例えば、フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル等が挙げられる。

「Ｃ_７−１４アラルキル基」とは、「Ｃ_６−１０アリールＣ_１−４アルキル基」を意味し、前記「アルキル基」に前記「アリール基」が置換した基を意味する。好ましくは、「Ｃ_７−１０アラルキル基」（Ｃ_６アリールＣ_１−４アルキル基）が挙げられる。「Ｃ_７−１４アラルキル基」の具体例としては、例えば、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルプロピルまたは１−ナフチルメチル等が挙げられる。

「ヘテロアリール基」としては、例えば、５員〜１０員の単環式もしくは多環式の基等が挙げられ、該基は、窒素原子、硫黄原子または酸素原子から選ばれるヘテロ原子を同種または異なって１個以上（例えば１〜４個）を含む。好ましくは、例えば、５員もしくは６員の単環式の基等が挙げられ、該基は、窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個含む。「ヘテロアリール基」の具体例としては、例えば、ピロリル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、フリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジル、ピリミジル、ピリダジル、キノリル、イソキノリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、インドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ジベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、キノキサリル、シンノリル、キナゾリル、インダゾリル、ナフチリジル、キノリノリルまたはイソキノリノリル等が挙げられる。

「Ｃ_１−６アルコキシ基」は、「Ｃ_１−６アルキルオキシ基」と同義であり、「Ｃ_１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ_１−６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ_１−４アルコキシ基」等が挙げられる。「Ｃ_１−６アルコキシ基」の具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。

「Ｃ_１−６アルキルスルホニル」の「Ｃ_１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ_１−６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ_１−４アルキルスルホニル基」等が挙げられる。「Ｃ_１−６アルキルスルホニル基」の具体例としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニルまたはヘキシルスルホニル等が挙げられる。

「Ｃ_３−６シクロアルコキシ基」は、「Ｃ_３−６シクロアルキルオキシ基」と同義であり、「Ｃ_３−１０シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ_３−１０シクロアルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ_３−６シクロアルコキシ基」等が挙げられる。「Ｃ_３−１０シクロアルコキシ基」の具体例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、アダマンチルオキシまたはノルボルニルオキシ等が挙げられる。

「Ｃ_６−１０アリールオキシ基」の「Ｃ_６−１０アリール」部分は、前記「Ｃ_６−１０アリール」と同義である。「Ｃ_６アリールオキシ」（フェニルオキシ）が好ましい。「Ｃ_６−１０アリールオキシ基」の具体的としては、フェノキシ、１−ナフチルオキシまたは２−ナフチルオキシ等が挙げられる。

「Ｃ_７−１４アラルキルオキシ基」の「Ｃ_７−１４アラルキル」部分は、前記「Ｃ_７−１４アラルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ_７−１０アラルキルオキシ」である。「Ｃ_７−１４アラルキルオキシ基」の具体的としては、ベンジルオキシ等が挙げられる。

「ヘテロアリールオキシ基」としては、前記「アラルキルオキシ基」の「アラルキル」部分が「ヘテロアリール」に置き換わった基を意味する。例えば、「５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールオキシ基」等が挙げられる。

「Ｃ_１−４アルコキシスルホニル基」の「Ｃ_１−４アルコキシ」部分は、前記「Ｃ_１−４アルコキシ基」と同義である。例えば、メトキシスルホニルなどが挙げられる。

「Ｃ_３−６シクロアルコキシスルホニル基」の「Ｃ_３−６シクロアルコキシ」部分は、前記「Ｃ_３−６シクロアルコキシ基」と同義である。例えば、シクロプロピルオキシスルホニルなどが挙げられる。

「Ｃ_６−１０アリールオキシスルホニル基」の「Ｃ_６−１０アリール」部分は、前記「Ｃ_６−１０アリール基」と同義である。例えば、フェノキシスルホニルなどが挙げられる。

「Ｃ_７−１４アラルキルオキシスルホニル基」の「Ｃ_７−１４アラルキルオキシ」部分は、前記「Ｃ_７−１４アラルキルオキシ基」と同義である。例えば、ベンジルオキシスルホニルなどが挙げられる。

「Ｃ_１−４アルコキシカルボニル基」は、前記「Ｃ_１−４アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基を意味する。具体的には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、２−プロポキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等が挙げられる。

「Ｃ_３−６シクロアルコキシカルボニル基」は、前記「Ｃ_３−６シクロアルコキシ基」がカルボニル基に結合した基を意味する。具体的には、Ｃ_３−６シクロアルコキシ部分としては、前記のシクロアルコキシ基として例示したものが挙げられる。

「Ｃ_１−６アルキルカルボニル基」は、前記「Ｃ_１−６アルキル基」がカルボニル基に結合した基を意味する。好ましくは、「Ｃ_１−４アルキルカルボニル基」である。具体的には、例えばアセチル、プロピオニルまたはブチリル等が挙げられる。

「Ｃ_１−４アルキルチオカルボニル基」の「Ｃ_１−４アルキル」部分は、前記「Ｃ_１−４アルキル」と同じである。

「Ｃ_３−６シクロアルキルカルボニル基」は、前記「Ｃ_３−６シクロアルキル基」がカルボニル基に結合した基を意味する。「Ｃ_３−６シクロアルキルカルボニル基」の具体例としては、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、アダマンチルカルボニルまたはノルボルニルカルボニル等が挙げられる。

「Ｃ_３−６シクロアルキルＣ_１−４アルキルカルボニル基」は、前記「Ｃ_３−６シクロアルキルＣ_１−４アルキル基」がカルボニル基に結合した基を意味する。具体例としては、シクロプロピルメチルカルボニル等が挙げられる。

「Ｃ_６−１０アリールカルボニル基」とは、前記「Ｃ_６−１０アリール基」がカルボニル基に結合した基を意味する。「Ｃ_６−１０アリール」部分は、前記「Ｃ_６−１０アリール基」と同義である。好ましくは、「Ｃ_６アリールカルボニル基」（フェニルカルボニル基）が挙げられる。「Ｃ_６−１０アリールカルボニル基」の具体例としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイルまたは２−ナフトイル等が挙げられる。

「Ｃ_７−１４アラルキルカルボニル基」の「Ｃ_７−１４アラルキル」部分は、前記「Ｃ_７−１４アラルキル基」と同義である。好ましくは、「Ｃ_７−１０アラルキルカルボニル基」である。「Ｃ_７−１４アラルキルカルボニル基」の具体例としては、例えば、ベンジルカルボニル等が挙げられる。

「Ｃ_１−４アルキルカルボニルオキシ基」の「Ｃ_１−４アルキル」部分は、前記「Ｃ_１−４アルキル基」と同義である。具体例としては、例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシなどが挙げられる。

「Ｃ_３−６シクロアルキルカルボニルオキシ基」の「Ｃ_３−６シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ_３−６シクロアルキル基」と同義である。具体例としては、例えば、シクロプロピルカルボニルオキシ、シクロブチルカルボニルオキシ、シクロペンチルカルボニルオキシなどが挙げられる。

「Ｃ_６−１０アリールカルボニルオキシ基」の「Ｃ_６−１０アリールカルボニル」部分は、前記「Ｃ_６−１０アリールカルボニル基」と同義である。具体例としては、例えば、フェニルカルボニルオキシ等が挙げられる。

「ヘテロアリールカルボニルオキシ基」の「ヘテロアリールカルボニル」部分は、前記「ヘテロアリールカルボニル基」と同義である。具体例としては、例えば、ピリジルカルボニルオキシ等が挙げられる。

「Ｃ_３−６シクロアルキルＣ_１−４アルコキシ」は、前記「Ｃ_３−６シクロアルキル基」が「Ｃ_１−４アルコキシ基」に置換した基を意味する。具体例としては、例えば、シクロプロピルメトキシなどが挙げられる。

「Ｃ_３−６シクロアルキルＣ_１−４アルコキシカルボニル基」の「Ｃ_３−６シクロアルキルＣ_１−４アルコキシ」部分は、前記「Ｃ_３−６シクロアルキルＣ_１−４アルコキシ」と同義である。具体例としては、例えば、シクロプロピルメトキシカルボニルなどが挙げられる。

「Ｃ_１−４アルキルカルボニルアミノ」とは、前記「Ｃ_１−４アルキルカルボニル基」がアミノ基に１個置換した基を意味する。具体例としては、例えば、メチルカルボニルアミノなどが挙げられる。尚、「Ｃ_１−４アルキル」は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。

「Ｃ_１−４アルキルスルホニルアミノ」とは、前記「Ｃ_１−４アルキルスルホニル基」がアミノ基に１個置換した基を意味する。具体例としては、例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなどが挙げられる。

「飽和ヘテロ環基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種の原子を１〜３個有する５員もしくは６員の飽和ヘテロ環基等が挙げられる。前記の窒素原子、酸素原子および硫黄原子はいずれも環を構成する原子である。具体的には、ピラニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、オキソイミダゾリジニル、ジオキソイミダゾリジニル、オキソオキサゾリジニル、ジオキソオキサゾリジニル、ジオキソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピリジニル等が挙げられる。該基は、環を構成する窒素原子が、「基」の結合手となることはない。すなわち、該基には、例えば、ピロリジノ基などの概念は包含されない。

前記「飽和へテロ環基」は、６員の芳香族炭化水素または６員の不飽和へテロ環と縮合環を形成してもよい。例えば、前掲の５員もしくは６員の「飽和ヘテロ環基」と６員の芳香族炭化水素または６員の不飽和へテロ環が縮合した二環式の１１もしくは１２員の「飽和ヘテロ環」が挙げられる。６員の芳香族炭化水素としては、ベンゼンなどが挙げられる。６員の不飽和へテロ環としては、ピリジン、ピリミジンまたはピリダジン等が挙げられる。具体的には、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロプリニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、イソインドリニル、インダゾリル、ピロロリジニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチリジニルまたはテトラヒドロピリドアゼピニル等が挙げられる。

「飽和へテロ環オキシ基」の「飽和へテロ環」部分は、前記「飽和へテロ環基」と同義である。具体例としては、４−ピラニルオキシなどが挙げられる。

「飽和へテロ環カルボニル」は、前記「飽和へテロ環基」がカルボニル基に結合した基を意味する。具体例としては、４−ピラニルカルボニルなどが挙げられる。

「飽和へテロ環Ｃ_１−４アルキル」は、前記「飽和へテロ環基」が「Ｃ_１−４アルキル基」に結合した基を意味する。具体例としては、４−ピラニルメチルなどが挙げられる。

「飽和へテロ環オキシカルボニル」の「飽和へテロ環オキシ」部分は、前記「飽和へテロ環オキシ」と同義である。具体例としては、４−ピラニルオキシカルボニルなどが挙げられる。

「飽和へテロ環Ｃ_１−４アルキルカルボニル」の「飽和へテロ環Ｃ_１−４アルキル」部分は、前記「飽和へテロ環Ｃ_１−４アルキル」と同義である。具体例としては、４−ピラニルメチルカルボニルなどが挙げられる。

「４員〜７員の環状アミノ基」は、４員〜７員からなる環状のアミノ基を意味する。該環の窒素原子が直接「基」の結合手となる基を意味する。好ましくは、５員〜７員であり、更に好ましくは５員もしくは６員である。具体例としては、例えば、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノオキシド、チオモルホリノジオキシド、ピペラジノ、２−ピロリドン−１−イル等が挙げられる。該環は、例えば、ハロゲン原子、Ｃ_１−４アルキル、またはＣ_１−４アルコキシで置換されていてもよいＣ_６アリールなどで置換されていてもよい。

「４員〜７員の環状アミノ基」は、６員の芳香族炭化水素または６員の不飽和へテロ環と縮合環を形成してもよい。具体例としては、下記で表される「基」等が挙げられる。

「４員〜７員の環状アミノカルボニル基」の環状アミノ部分は、前記「４員〜７員の環状アミノ」と同じである。

「置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基」、「置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基」、「置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル基」および「置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキルオキシ基」における置換基としては、例えば、
（１）１〜３個のハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）Ｃ_３−６シクロアルキル基（該基は、
（ａ）１〜２個のハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ_１−４アルコキシで置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、または
（ｄ）Ｃ_１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、
（４）水酸基、
（５）Ｃ_１−４アルコキシ基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）Ｃ_１−４アルキルで置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、
（ｄ）モノ−もしくはジ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノカルボニルで置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルコキシ、
（ｅ）モノ−もしくはジ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノスルホニル、
（ｆ）Ｃ_１−６アルキルスルホニル、
（ｇ）モノ−もしくはジ−（Ｃ_１−６アルキル）で置換されていてもよいアミノカルボニル、
（ｈ）Ｃ_１−４アルキルカルボニル、
（ｉ）４員〜７員の環状アミノカルボニル、
（ｊ）ヒドロキシ、
（ｋ）Ｃ_１−４アルコキシ、
（ｌ）５員もしくは６員の飽和ヘテロ環（該環は、Ｃ_１−４アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｍ）Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、および
（ｎ）Ｃ_６−１０アリールオキシ（該アリールは、ハロゲン原子で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）、
（６）Ｃ_３−６シクロアルキルオキシ基（該基は、Ｃ_１−４アルコキシで置換されていてもよいＣ_１−４アルキルで置換されていてもよい。）、
（７）Ｃ_６−１０アリールオキシ基（該アリールは、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、および
（ｃ）Ｃ_１−４アルコキシからなる群から選択される同種または異種の基で置換されていてもよい。）、
（８）Ｃ_７−１４アラルキルオキシ基、
（９）ホルミル基、
（１０）Ｃ_１−６アルキルカルボニル基（該基は、Ｃ_１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、
（１１）Ｃ_３−６シクロアルキルカルボニル基、
（１２）Ｃ_６−１０アリールカルボニル基、
（１３）Ｃ_７−１４アラルキルカルボニル基、
（１４）ホルミルカルボニルオキシ基、
（１５）Ｃ_１−４アルキルカルボニルオキシ基、
（１６）Ｃ_３−６シクロアルキルカルボニルオキシ基、
（１７）カルボキシル基、
（１８）Ｃ_１−４アルコキシカルボニル基、
（１９）Ｃ_３−６シクロアルコキシカルボニル基、
（２０）アミノ基（該基は、
（ａ）Ｃ_１−６アルキル（該アルキルは、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、
（ｂ）Ｃ_３−６シクロアルキル、
（ｃ）アミノカルボニルで置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキルＣ_１−４アルキル、
（ｄ）Ｃ_７−１４アラルキル、
（ｅ）Ｃ_３−６シクロアルキルＣ_１−４アルコキシカルボニル、
（ｆ）ホルミル、
（ｇ）Ｃ_１−４アルキルカルボニル（該アルキルは、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、
（ｈ）Ｃ_１−４アルキルスルホニルアミノで置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキルカルボニル、
（ｉ）Ｃ_１−４アルコキシカルボニル（該アルコキシは、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、
（ｊ）Ｃ_１−４アルキルで置換されていてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環Ｃ_１−４アルキル、
（ｋ）５員もしくは６員の飽和へテロ環カルボニル、
（ｌ）５員もしくは６員の飽和へテロ環オキシカルボニル、
（ｍ）５員もしくは６員の飽和へテロ環Ｃ_１−４アルキルカルボニル、
（ｏ）Ｃ_１−６アルキルスルホニル、
（ｐ）Ｃ_１−４アルキルチオカルボニル、
（ｑ）Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル、
（ｒ）Ｃ_１−６アルキルアミノチオカルボニル、
（ｓ）Ｃ_６−１０アリールオキシカルボニル（該アリールは、ハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｔ）５員もしくは６員の単環式へテロアリールオキシカルボニル、
（ｕ）Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、
（ｖ）Ｃ_１−６アルキルスルホニル、および
（ｗ）Ｃ_６−１０アリールスルホニル(該アリールは、ハロゲン原子及びＣ_１−４アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。)からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換される。）、
（２１）４員〜７員の環状アミノ基（該基は、
（ａ）Ｃ_１−４アルキル、
（ｂ）Ｃ_６−１０アリール、
（ｂ）Ｃ_７−１４アラルキル、および
（ｃ）オキソからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（２２）アミノカルボニル基（該アミノは、
（ａ）Ｃ_１−６アルキル（該アルキルは、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、および
（ｂ）Ｃ_３−６シクロアルキル
からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（２３）４員〜７員の環状アミノカルボニル基（該環状アミノは、Ｃ_１−４アルキルで置換されていてもよい。）、
（２４）アミノカルボニルオキシ基（該アミノは、
（ａ）５員もしくは６員の飽和へテロ環で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、
（ｂ）ヒドロキシで置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、および
（ｃ）５員もしくは６員の飽和へテロ環
からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換される。）、
（２５）４員〜７員の環状アミノカルボニルオキシ基（該環状アミノは、１〜２個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、または
（２６）飽和へテロ環基（該環は、
（ａ）Ｃ_１−４アルコキシで置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、
（ｂ）Ｃ_１−４アルコキシ、
（ｃ）Ｃ_１−４アルキルカルボニルアミノ、または
（ｄ）オキソで置換されていてもよい。）、
（２７）５員もしくは６員の飽和へテロ環オキシ基（該環は、
（ａ）Ｃ_１−４アルキル、
（ｂ）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_６−１０アリール、
（ｃ）飽和へテロ環カルボニル、および
（ｄ）オキソからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（２８）ニトロ基、
（２９）Ｃ_６−１０アリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）カルボキシで置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、
（ｃ）フッ素原子、水酸基、またはカルボキシで置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、
（３０）Ｃ_１−６アルキルスルホニル基、
（３１）スルホニル基、
（３２）Ｃ_１−４アルコキシスルホニル基、
（３３）Ｃ_３−６シクロアルコキシスルホニル基、
（３４）Ｃ_６−１０アリールオキシスルホニル基（該フェニルは、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、および
（ｃ）Ｃ_１−４アルコキシからなる群から選択される同種または異種の基で置換されていてもよい。）、
（３５）Ｃ_７−１４アラルキルオキシスルホニル基、
（３６）アミノスルホニル基、および
（３７）５員〜１０員の単環式もしくは多環式へテロアリールオキシ基（該基は、Ｃ_１−４アルキルで置換されていてもよい。）などが挙げられる。

「置換されていてもよいＣ_６−１０アリール基」、「置換されていてもよいＣ_６−１０アリールオキシ基」、「置換されていてもよいＣ_６−１０アリールカルボニルオキシ基」、「置換されていてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式へテロアリール基」および「置換されていてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式へテロアリールオキシ基」における置換基としては、例えば、前記（１）〜（３７）、およびＣ_１−４アルキル基（該基は、例えば、ハロゲン原子、水酸基、またはアミノなどで置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の基で置換されていてもよい。

「置換されていてもよいアミノ基」とは、アミノ基、モノ−もしくはジ−置換されたアミノ基、および４員〜７員の環状アミノ基を意味する。

「モノ−もしくはジ−置換されたアミノ基」は、前記（２０）（ａ）〜（２０）（ｗ）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されているアミノ基を意味する。

「モノ−もしくはジ−置換されたアミノ基」の具体例としては、例えば、
「モノ−もしくはジ−（Ｃ_１−６アルキル）で置換されたアミノ基」（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど）、
「モノ−もしくはジ−（Ｃ_３−６シクロアルキル）で置換されたアミノ基」（例えば、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、ジシクロプロピルアミノ、ジシクロブチルアミノ、シクロジペンチルアミノなど）、
「モノ−（Ｃ_３−６シクロアルキルＣ_１−４アルキル）で置換されたアミノ基」（例えば、シクロプロピルメチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノなど）、
「（Ｃ_１−４アルキル）（ベンジル）で置換されたアミノ基」（例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジルアミノなど）、
「（Ｃ_３−６シクロアルキル）（ベンジル）で置換されたアミノ基」（例えば、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−ベンジルアミノなど）、
「Ｃ_３−６シクロアルキルＣ_１−４アルコキシカルボニルアミノ」（例えば、シクロプロピルメトキシカルボニルアミノなど）、
「５員もしくは６員の飽和ヘテロ環アミノ基」（例えば、３−ピロリジニルアミノなど）、
「飽和へテロ環Ｃ_１−４アルキルカルボニルアミノ基」（例えば、（４−ピラニルメチルカルボニル）アミノなど）、
「Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）−Ｎ−（飽和へテロ環Ｃ_１−４アルキルカルボニル）−アミノ基」（例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピラニルメチルカルボニル）アミノなど）、
「飽和へテロ環カルボニルアミノ基」（例えば、４−ピラニルカルボニルアミノなど）、
「Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）−Ｎ−（飽和へテロ環カルボニル）−アミノ基」（例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピラニルカルボニル）アミノなど）、
「Ｎ−（Ｃ_１−４アルキルカルボニル）−Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）−アミノ基」（例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−メチルカルボニルアミノなど）、
「（飽和へテロ環オキシカルボニル）アミノ基」（例えば、３−テトラヒドロフリルオキシカルボニルアミノなど）、
「Ｎ−（飽和へテロ環Ｃ_１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）−アミノ基」（例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピラニルメチル）アミノなど）、
「Ｎ−（飽和へテロ環カルボニル）−Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）−アミノ基」（例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピラニルカルボニル）アミノなど）、
「Ｎ−（飽和へテロ環Ｃ_１−４アルキルカルボニル）−Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）−アミノ基」（例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピラニルメチルカルボニル）アミノなど）、
「Ｎ−（飽和へテロ環オキシカルボニル）−Ｎ−（Ｃ_３−６シクロアルキル）−アミノ基」（例えば、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（４−ピラニルオキシカルボニル）アミノなど）、
「Ｎ−（飽和へテロ環Ｃ_１−４アルキルカルボニル）−Ｎ−（Ｃ_３−６シクロアルキル）−アミノ基」（例えば、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（４−ピラニルメチルカルボニル）アミノなど）等が挙げられる。

「Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル」は、「モノ−（Ｃ_１−６アルキル）で置換されたアミノカルボニル基」を意味する。

「Ｃ_１−６アルキルアミノチオカルボニル」は、前記「Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル基」のカルボニルがチオカルボニルに置き換わった基を意味する。具体例としては、メチルアミノチオカルボニルなどが挙げられる。

「アミノカルボニルオキシ」および「アミノスルホニル」におけるアミノ部分は、前記「置換されていてもよいアミノ」と同じである。

「Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ_３−６シクロアルキル環、飽和ヘテロ環、Ｃ_５−１０シクロアルケニル環、Ｃ_６−１０アリール環、またはヘテロアリール環を形成してもよく」とは、式（４）で表される化合物がＣ_３−６シクロアルキル環（炭素数３〜６の飽和環状アルキル環）、飽和ヘテロ環（窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる同種または異種の原子を１〜３個有する５員もしくは６員の飽和へテロ環）、Ｃ_５−１０シクロアルケニル環（炭素数５〜１０であって、１個の不飽和結合を含む環状アルケニル環）、Ｃ_６−１０アリール環（炭素数６〜１０の芳香族環）、またはヘテロアリール環（５員〜１０員の単環式もしくは多環式であって、窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個含む。）を含む２環性の化合物であることを意味する（ここにおいて、各々の環における炭素原子には、式（４）で表される化合物におけるR^６aおよびR^６ｂが結合する炭素原子も含まれる。）。例えば、下記

で表される群から選択される化合物が挙げられる（式中、Ｒ^８は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−４アルキル基、またはＣ_１−４アルコキシ基であり、ｎは、１〜４の整数である。）。

下記式

で表される基としては、例えば、下記群

で表される化合物が挙げられる。

「薬学上許容される塩」としては、例えば塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩または硝酸塩等の無機酸塩、ナトリウム、カリウム、カルシウム等の無機塩、または酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩またはアスコルビン酸塩等の有機酸塩、またはエタノールアミン、メグルミン、トリエタノールアミン等の有機塩等が挙げられる。

本発明は、下記（１）〜（３）を含む式（３）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩を製造する方法である。
（１）：式（６）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩と塩化スルフリルを反応する工程２、
（２）：前記（１）に引き続いて、式（７）で表される化合物を反応する工程３、及び
（３）：（２）で得られる式（２）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩と、式（１）で表される化合物を反応し、式（３）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩を製造する工程１。

本発明は、前記（１）及び（２）を含む式（２）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩を製造する方法であってもよい。

以下、本発明における製造方法について、更に説明する。
製造法１：式（３）で表わされる化合物、またはその薬学上許容される塩を製造する方法

［式中、式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄ、Ｇ、Ｒ^２、Ｍ、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、項１、または項２と同じである。］

工程１において、式（３）で表される化合物（以下、化合物（３）と称する場合もある。）は、化合物（１）と式（２）で表される化合物（以下、化合物（２）と称する場合もある。）を、適当な不活性溶媒中で、必要に応じて適当な塩基存在下で反応させることにより製造することが出来る。反応温度は約−７８℃から用いた溶媒の沸点までの範囲であり、好ましくは、−１０℃〜４０℃である。反応時間は１０分間〜５日間である。

工程１において使用される場合に使用する塩基の具体例としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウム ジイソプロピルアミド、リチウム ビス（トリメチルシリル）アミド、カリウム ビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムアミド、n―ブチルリチウム等の有機金属試薬等が挙げられる。好ましくは４−ジメチルピリジンが挙げられる。使用される塩基の量は、化合物（７）の当量に比して０．１〜１００当量であり、好ましくは０．２〜２当量である。

工程１における不活性溶媒の具体例としては、アセトン、アセトニトリル、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましくは、テトラヒドロフランが挙げられる。

製造法２：式（２）で表わされる化合物、またはその薬学上許容される塩を製造する方法

[式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＭは、項１、または項２と同じである。]

式（６）で表される化合物（以下、化合物（６）と称する場合もある。）は、公知の製造方法（例えば、Synthesis 1990, 12, 1159.等）を利用することで製造することが出来る。式（７）で表される化合物（以下、化合物（７）と称する場合もある。）は、市販されているものを利用するか、もしくは公知の製造方法（例えば、Tetrahydron Letters 1981, 22, 1109.等）を利用して製造したものを用いることが出来る。

工程２において、式（６ａ）で表される化合物（以下、化合物（６ａ）と称する場合もある。）は、化合物（６）と塩化スルフリルを適当な不活性溶媒中で反応させることにより製造することが出来る。反応温度は約−７８℃から用いた溶媒の沸点までの範囲であり、好ましくは、−１０℃〜２５℃である。反応時間は１０分間〜５日間である。使用される塩化スルフリルの量は、化合物（６）の当量に比して０．１〜１００当量であり、好ましくは０．８〜２当量である。

工程２において不活性溶媒の具体例としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましくは、トルエン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、もしくはジクロロメタンが挙げられる。

工程２で製造された化合物（６ａ）は単離されて、もしくは単離されることなく次工程３で使用される。

工程３において、化合物（２）は、化合物（６ａ）と化合物（７）を適当な不活性溶媒中で必要に応じて適当な塩基の存在下、反応させることにより製造することが出来る。反応温度は約−７８℃から用いた溶媒の沸点までの範囲であり、好ましくは、−２０℃〜４０℃である。反応時間は１０分間〜５日間である。使用される塩基の量は、化合物（６）、もしくは化合物（６ａ）の当量に比して０〜１００当量であり、好ましくは０．８〜５当量である。

工程３において使用される塩基は、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウム ジイソプロピルアミド、リチウム ビス（トリメチルシリル）アミド、カリウム ビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムアミド、n―ブチルリチウム等の有機金属試薬等が挙げられる。好ましくはピリジン、もしくはＮ−メチルモルホリンが挙げられる。使用される塩基の量は、化合物（７）の当量に比して０．１〜１００当量であり、好ましくは１〜３当量である。

工程３における不活性溶媒の具体例としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましくは、トルエン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、もしくはジクロロメタンが挙げられる。

以下に本発明を、参考例、実施例および試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の参考例および実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。

なお本明細書において、記載の簡略化のために記載の簡略化のために次の略号を使用することもある。
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル基
Ａｃ：アセチル基
Ｍｅ：メチル基
Ｅｔ：エチル基
Ｐｒ：プロピル基
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル基
Ｂｕ：ブチル基
ｉ−Ｂｕ：イソブチル基
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル基
Ｐｈ：フェニル基
Ｂｎ：ベンジル基
Ｂｚ：ベンゾイル基
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン

参考例１： O-(1-クロロエチル) S-シクロヘキシル カルボノチオエート

1-クロロエチル クロロホルメート (20g, 140 mmol)とシクロヘキサンチオール (12.2g, 105 mmol)のトルエン (100g)溶液に氷冷下、N-メチルモルホリン (14.9g)を10分間かけて滴下した。同温下、1時間半攪拌した後、室温に昇温させ、さらに3時間攪拌した。反応液に水 100ml)を加え、抽出した。有機層を5% 重曹水 (100ml)、水 (100ml)にて洗浄後、減圧濃縮し、参考例１の化合物 (36.5g, 93%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:6.60 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.48-3.36 (m, 1H), 2.11-1.95(m, 2H), 1.82 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.85-1.22 (m, 8H).

参考例２：1-{[(シクロヘキシルスルファニル)カルボニル]オキシ}エチル 2-メチルプロパノエート

参考例１の化合物 (28g, 107 mmol)とイソ酪酸 (14.19g, 161 mmol)のトルエン (28g)溶液に氷冷下、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (20.8g, 161 mmol)の混合液を10分間かけて滴下した。75℃下に加温し、10時間、加熱攪拌した。反応液にトルエン (50ml)と水 (72ml)を加えて抽出した。有機層を5% NaHCO₃水溶液 (72ml×2)、水 (72ml×2)で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、参考例２の化合物 (26g, 88%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:6.92 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.43-3.22 (m, 1H), 2.62-2.49 (m, 1H), 2.09-1.92 (m, 2H), 1.82-1.68 (m, 2H), 1.65-1.07 (m, 15H).

参考例３：(3S,4S)-1-ヒドロキシ-2,5-ジオキソピロリジン-3,4-ジイル ジベンゾエート

ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸(50g, 140 mmol)に無水酢酸 (100g, 980 mmol)を室温下、加えた後、80℃下で2時間攪拌した。攪拌しながら室温に放冷し、さらに氷冷下で攪拌した。析出固体を濾過し、(3S,4S)-2,5-ジオキソテトラヒドロフラン-3,4-ジイル ジベンゾエート(44.1g, 93%)を得た。
得られた(3S,4S)-2,5-ジオキソテトラヒドロフラン-3,4-ジイル ジベンゾエート (44g, 129 mmol)のテトラヒドロフラン (220g)溶液に氷冷下、50% ヒドロキシアミン水溶液 (10.3g, 155 mmol)を10分間かけて滴下した。その後、室温に昇温させ、3時間攪拌した。反応液に0.5N 塩酸水 (220ml)と酢酸エチル (440ml)を加え、抽出した。有機層を飽和食塩水 (300ml)で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣にトルエン (132ml)を加え、80℃下に4時間攪拌した。その後、攪拌しながら氷冷下に冷却し、2時間攪拌した。析出した固体を濾取し、参考例３の化合物 (42.8g, 93%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ:8.09-8.06 (m, 4H), 7.67-7.62 (m, 2H), 7.62-7.46 (m, 4H), 5.86 (s, 2H).

参考例４： (3R,4R)-1-ヒドロキシ-2,5-ジオキソピロリジン-3,4-ジイル ジベンゾエート

参考例３に記載の同様の方法にて、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸(10.3g, 28.7 mmol)より参考例４の化合物 (5.5g, 73%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ:8.11-8.03 (m, 4H), 7.67-7.59 (m, 2H), 7.51-7.41 (m, 4H), 5.89 (s, 2H).

参考例５：N-イソプロピル-2,2-ジメチル-3-オキソ-N-[(3R)-ピペリジン-3-イル]-4-[2-(プロピオニルアミノ)エチル]-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-カルボキサミド

特許文献３に記載と同様の方法を用いて、参考例５の化合物を合成した。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:7.28-7.08 (m, 3H), 5.91 (brs, 1H), 4.26-2.60 (m, 11H), 2.41-2.10 (m, 2H), 1.69-1.38 (m, 10H), 1.22-1.00 (m, 8H).

参考例６：N-イソプロピル-2,2,7-トリメチル-3-オキソ-N-[(3R)-ピペリジン-3-イル]-4-[2-(プロピオニルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-カルボキサミド

特許文献３に記載と同様の方法にて、参考例６の化合物を合成した。
¹H NMR (300 MHz,DMSO-d₆) δ:9.00-8.61 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 3.95-3.86 (m, 2H), 3.62-3.17 (m, 7H), 1.91-1.63 (m, 3H), 1.63-1.42 (m, 8H), 1.23-1.03 (m, 7H).

参考例７：N-イソプロピル-7-メチル-3-オキソ-N-[(3R)-ピペリジン-3-イル]-4-[2-(プロピオニルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾオキサジン-2,1'-シクロブタン]-6-カルボキサミド

特許文献３に記載と同様の方法にて、参考例７の化合物を合成した。
1H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:7.28-7.10 (m, 2H), 6.86-6.75 (m, 2H), 6.14 (brs,1H), 4.30-3.32 (m, 4H), 3.26-2.57 (m, 4H), 2.49-2.10 (m, 8H), 2.08-1.41 (m, 11H), 1.22-1.01 (m, 6H).

参考例８：(2S)-2-(メトキシメチル)-2,7-ジメチル-3-オキソ-N-[(3R)-3-ピペリジニル]-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-N-(2-プロパニル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボキサミド

特許文献３に記載と同様の方法にて合成したN-イソプロピル-2-(メトキシメチル)-2,7-ジメチル-3-オキソ-N-[(3R)-ピペリジン-3-イル]-4-[2-(プロピオニルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-カルボキサミド 塩酸塩を下記の条件にてHPLC分取を行い、表題の化合物を得た。
CHIRALCEL（登録商標） OD-H（0.46 cmI.D. x 25 cmL）、移動層：n-ヘキサン/2-プロパノール/ジエチルアミン（50/50/0.1）、流速：1.0 ml/min、温度：40℃、波長：294nm
RT 4.252 min

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ6.92-6.72 (m, 2H), 6.30-6.03 (m, 1H), 4.14-3.66 (m, 4H), 3.65-2.61 (m, 10H), 2.30-2.04 (m, 5H), 1.97-1.68 (m, 3H), 1.62-1.43 (m, 3H), 1.31-0.98 (m, 9H). MS (ESI+) 489 (M⁺+1, 100%).

実施例１：(3S,4S)-1-[({(1R)-1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エトキシ}カルボニル)オキシ]-2,5-ジオキソピロリジン-3,4-ジイル ジベンゾエート

窒素雰囲気下、参考例２の化合物 (10g, 36.5 mmol)のテトラヒドロフラン (20g)溶液に-5℃下、塩化スルフリル (7.4g, 54.7 mmol)を15分間かけて滴下した後、1時間攪拌した。同温下、参考例３の化合物 (10.4g, 29.2 mmol)のテトラヒドロフラン (17ml)溶液を加えた後、N-メチルモルホリン (7.4g, 72.9 mmol)を30分間かけてゆっくりと滴下した。同温下で2時間攪拌した後、反応液をセライト濾過し、ろ液に酢酸エチル (100ml)と水 (100ml)を加え、抽出した。有機層を水 (100ml)、飽和食塩水 (100ml)で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣にヘプタン (100ml)を加え、攪拌した後、濾取し、ジアステレオマー混合物として(3S,4S)-1-[({1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エトキシ}カルボニル)オキシ]-2,5-ジオキソピロリジン-3,4-ジイル ジベンゾエート (14.4g)を得た。
得られたジアステレオマー混合物 (14.4g)に酢酸エチル (49ml)を加え、50℃下に加熱し、溶解させた後、ヘプタン (24.5ml)を加え、同温下で1時間攪拌した。室温に戻し、3時間攪拌した後、析出した個体 (3.6g)を濾取した。得た個体 (3.6g)に酢酸エチル (25ml)を加えて50℃下で溶解させた後、ヘプタン (16.5ml)を加え、同温下で1時間攪拌した。室温に戻した後、2時間攪拌し、析出した個体を濾取することで、実施例１の化合物 (2.6g, 98.9% d.e.)を得た。
1-{(クロロカルボニル)オキシ}エチル 2-メチルプロパノエート
1H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:6.88-6.78 (m, 1H), 2.68-2.53 (m, 1H), 1.58 (d, J =5.5 Hz, 3H), 1.23-1.12 (m, 6H).
(3S,4S)-1-[({(1R)-1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エトキシ}カルボニル)オキシ]-2,5-ジオキソピロリジン-3,4-ジイル ジベンゾエート
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ:8.12-8.07 (m, 4H), 7.68-7.60 (m, 2H), 7.52-7.45 (m, 4H), 6.89 (q, J = 5.4 Hz, 1H), 6.01 (brs, 2H), 2.61 (qq, J = 7.0, 7.0 Hz, 1H), 1.65 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 1.20 (dd, J = 7.0, 7.0 Hz, 6H).
CHIRALPAK（登録商標） IC (0.46 cmI.D. x 25 cmL)、移動層： n-ヘキサン/塩化メチレン=60/40、流速：1.0 mL/min、温度：40℃、波長：254nm
RT 17.855 min.

実施例２：(3R,4R)-1-[({(1S)-1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エトキシ}カルボニル)オキシ]-2,5-ジオキソピロリジン-3,4-ジイル ジベンゾエート

実施例１に記載と同様の方法にて、参考例２の化合物と参考例４の化合物より実施例２の化合物 (97.5% d.e.)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ:8.12-8.06 (m, 4H), 7.68-7.61 (m, 2H), 7.53-7.45 (m, 4H), 6.89 (q, J = 5.4 Hz, 1H), 6.01 (brs, 2H), 2.61 (qq, J = 7.0, 7.0 Hz, 1H), 1.65 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 1.20 (dd, J = 7.0, 7.0 Hz, 6H).
CHIRALPAK（登録商標） IC (0.46 cmI.D. x 25 cmL)、移動層： n-ヘキサン/塩化メチレン=60/40、流速：1.0 mL/min、温度：40℃、波長：254nm
RT 10.018 min.

実施例３：1-({[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)オキシ]カルボニル}オキシ)エチル 2-メチルプロパネート

窒素雰囲気下、参考例２の化合物 (1g, 3.64 mmol)のテトラヒドロフラン (18.2 ml)溶液に0℃下、塩化スルフリル (0.59ml, 7.29 mmol)をゆっくりと滴下した後、30分間攪拌した。さらに同温下でヒドロキシフタルイミド (535mg, 3.28 mmol)のテトラヒドロフラン (18.2 ml)溶液をゆっくりと滴下した後、さらにN-メチルモルホリン (1.2 ml)をゆっくりと滴下した。同温下で2時間攪拌後、反応液をセライト濾過した。ろ液に酢酸エチル (20ml)と水 (20ml)を加え、抽出した。有機層を飽和食塩水 (30ml)で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣にイソプロピルアルコール (1.05g)を加え、40℃下で加温し、溶解させた。そこにヘキサン (16.8ml)を加え、30分間攪拌した。自然と室温まで放冷させた後、氷冷下で30分間攪拌した。析出した白色個体を濾取し、白色個体として実施例３の化合物 (660mg, 56%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ:8.00-7.71 (m, 4H), 6.87 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 2.61 (qq, J = 6.9, 6.9 Hz, 1H), 1.20 (dd, J = 3.1, 3.1 Hz, 3H), 1.31-1.08 (m, 6H).

実施例４：(1S)-1-({[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)オキシ]カルボニル}オキシ)エチル 2-メチルプロパノエート

参考例２の化合物を下記に示したＨＰＬＣ条件にて分取し、(1S)-1-{[(シクロヘキシルスルファニル)カルボニル]オキシ}エチル 2-メチルプロパノエート(>98% e.e.)を得た。
実施例３に記載と同様の方法にて、得られた(1S)-1-{[(シクロヘキシルスルファニル)カルボニル]オキシ}エチル 2-メチルプロパノエート (1g, 3.64 mmol)より実施例４の化合物 (736mg, 63%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:7.91-7.78 (m, 4H), 6.84 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 2.58 (qq, J = 7.0, 7.0 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.18 (dd, J = 7.0, 7.0 Hz, 6H).
CHIRALPAK（登録商標） AD-H (0.46 cmI.D. x 25 cmL)、移動層： n-ヘキサン/エタノール=98/2、流速：0.5 mL/min、温度：40℃、波長：254nm
RT 7.810 min.

実施例５：(1R)-1-({[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)オキシ]カルボニル}オキシ)エチル 2-メチルプロパノエート

参考例２の化合物を下記に示したＨＰＬＣ条件にて分取し、(1R)-1-{[(シクロヘキシルスルファニル)カルボニル]オキシ}エチル 2-メチルプロパノエート (>98% e.e.)を得た。
実施例３に記載と同様の方法にて、得られた(1R)-1-{[(シクロヘキシルスルファニル)カルボニル]オキシ}エチル 2-メチルプロパノエート (1g, 3.64 mmol)より実施例５の化合物 (720mg, 62%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:7.92-7.79 (m, 4H), 6.86 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 2.63 (qq, J = 7.0, 7.0 Hz, 1H), 1.63 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 1.19 (dd, J = 7.0, 7.0 Hz, 6H).
CHIRALPAK（登録商標） AD-H (0.46 cmI.D. x 25 cmL)、移動層： n-ヘキサン/エタノール=98/2、流速：0.5 mL/min、温度：40℃、波長：254nm
RT 9.336 min.

実施例６：1-[({[1,3-ジオキソ-1,3,3a,4,7,7a-ヘキサヒドロ-2H-4,7-メタノイソインドール-2-イル]オキシ}カルボニル)オキシ]エチル 2-メチルプロパノエート

実施例３に記載と同様の方法にて、参考例２の化合物 (581mg, 2.12 mmol)から実施例６の化合物(900mg)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:6.79 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 3.54-3.22 (m, 4H), 2.58 (qq, J = 7.0, 7.0 Hz, 1H), 1.84-1.49 (m, 5H), 1.20-1.16 (m, 6H).

実施例７：1-{[(ピリジン-2-イルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル 2-メチルプロパノエート

実施例３に記載と同様の方法にて、参考例２の化合物 (1g, 3.64 mmol)から実施例７の化合物 (242mg)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:8.44-8.38 (m, 1H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.30-7.13 (m, 2H), 6.85 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 2.59 (qq, J = 7.0, 7.0 Hz, 1H), 1.60 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.16 (dd, J = 7.0, 7.0 Hz, 6H).

実施例８：(1R)-1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[({2,2-ジメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート

参考例５の化合物 (1.87g, 3.64 mmol)のテトラヒドロフラン (18.2ml)溶液に室温下、実施例１の化合物 (1.87g, 3.64 mmol)を加え、2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、実施例８の化合物(2.19g, 90%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:7.28-7.21 (m, 2H), 6.90-6.80 (m, 1H), 5.90 (brs, 1H),4.25-3.81 (m, 5H), 3.72-3.30 (m, 3H), 3.28-2.71 (m. 2H), 2.60-2.42 (m, 1H), 2.25-2.11 (m, 2H), 1.86-1.33 (m, 13H), 1.25-1.07 (m, 15H).
MS (ESI+) 671 (M+1, 100%)．

実施例９： 1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペラジン-1-カルボキシレート

実施例８に記載と同様の方法にて、参考例６の化合物 (97.4mg, 0.21 mmol)と実施例７の化合物 (53.8mg, 0.21 mmol)から実施例９の化合物 (97.8mg, 75%)を得た。
¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ:8.01-7.94 (m, 1H), 7.33-7.10 (m, 1H), 6.86-6.84 (m, 1H), 6.67-6.65 (m, 1H), 3.85-3.62 (m, 3H), 3.34-3.01 (m, 3H), 2.78-2.70 (m, 2H), 2.16-2.14 (m, 3H), 2.04-1.98 (m, 2H), 1.50-1.35 (m, 13H), 1.13-0.81 (m, 18H)．
MS (ESI+) 617 (M+1, 37%)．

実施例１０：(1R)-1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペラジン-1-カルボキシレート

窒素雰囲気下、参考例６の化合物 (1.01g, 2.2 mmol)のテトラヒドロフラン (4.5 ml)溶液に室温下、実施例１の化合物 (1.1g, 2.20 mmol)を加え、1時間半攪拌した。反応液に酢酸エチル (5ml)と水 (10ml)を加え、抽出した。有機層を飽和食塩水 (10ml)にて洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、実施例１０の化合物 (1.17g, 88%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ:6.93-6.77 (m, 3H), 6.03-5.88 (m, 1H), 4.17-3.86 (m, 6H), 3.80-3.69 (m, 1H), 3.63-3.49 (m, 2H), 3.13-2.72 (m, 3H), 2.58-2.47 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.17 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.89-1.70 (m, 2H), 1.54-1.41 (m, 9H), 1.17-1.09 (m, 15H)．
MS (ESI+) 617 (M+1, 7%)．
CHIRALPAK（登録商標） IC (0.46 cmI.D. x 25 cmL)、移動層：ヘキサン/エタノール=50/50 (v/v)、流速：1.0 mL/min、温度：25℃、波長：254nm、RT 13.706 min.

実施例１１：(1R)-1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート

実施例１０に記載と同様の方法にて、参考例７の化合物 (1.11g, 2.35 mmol)から実施例１１の化合物 (1.23g, 83%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ:6.92-6.78 (m, 3H), 6.06-5.96 (m, 1H), 4.21-3.87 (m, 6H), 3.81-3.42 (m, 3H), 3.12-2.15 (m, 13H), 2.04-1.80 (m, 4H), 1.54-1.45 (m, 3H), 1.25-1.09 (m, 15H)．
MS (ESI+) 629 (M+1, 100%)．
CHIRALPAK（登録商標) IC (0.46 cmI.D. x 25 cmL)、移動層：ヘキサン/エタノール=50/50 (v/v)、流速：1.0 mL/min、温度：25℃、波長：254nm、RT 15.809 min

実施例１２：(1S)-1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート

参考例７の塩酸塩 (34.1mg, 0.067 mmol)のテトラヒドロフラン (1ml)溶液に室温下、実施例２の化合物 (34.5mg, 0.067 mmol)と4-ジメチルアミノピリジン (3.3mg, 0.027 mmol)を加えた後、3時間攪拌した。反応液に酢酸エチル (10ml)と水 (10ml)を加え、抽出した。有機層を飽和食塩水 (5ml)で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、実施例１２の化合物 (35.7mg, 85%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ:6.91-6.78 (m, 3H), 6.14-6.00 (m, 1H), 4.21-3.88 (m, 6H), 3.82-3.68 (m, 1H), 3.62-49 (m, 2H), 3.14-2.98 (m, 1H), 2.97-2.74 (m, 2H), 2.73-2.64 (m, 1H), 2.62-2.49 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.47-2.13 (m, 5H), 2.05-1.71 (m, 4H), 1.62-1.38 (m, 3H), 1.77-1.08 (m, 15H)．
MS (ESI+) 629 (M+1, 100%)．
CHIRALPAK（登録商標） IC (0.46 cmI.D. x 25 cmL)、移動層：ヘキサン/エタノール=50/50 (v/v)、流速：1.0 mL/min、温度：25℃、波長：254nm、 RT 9.675 min.

実施例１３： 1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
a)

実施例１０に記載と同様の方法にて、参考例７の化合物 (94.9mg, 0.20 mol)と実施例３の化合物 (68mg, 0.21 mmol)から実施例１３の化合物 (102mg, 80%)を得た。
b)

実施例１０に記載と同様の方法にて、参考例７の化合物 (13.8mg, 0.029 mol)と実施例６の化合物 (9.9mg, 0.029 mmol)から実施例１３の化合物 (15.2mg, 83%)を得た。

実施例１４：(R)-((R)-1-(イソブチリルオキシ)エチル) 3-((S)-N-イソプロピル-2-(メトキシメチル)-2,7-ジメチル-3-オキソ-4-(2-プロピオナミドエチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシレート

実施例１０に記載と同様の方法にて、参考例８の化合物 (1.67g, 3.42 mmol)から実施例１４の化合物 (1.13g, 51%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ:8.02-7.89 (m, 1H), 7.38-7.04 (m, 1H), 6.88-6.79 (m, 1H), 6.70-6.62 (m, 1H), 4.09-3.72 (m, 5H), 3.67-3.41 (m, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.27-3.05 (m, 6H), 2.84-2.62 (m, 2H), 2.21-1.95 (m, 4H), 1.54-1.23 (m, 9H), 1.14-0.89 (m, 12H).
MS (ESI+) 647 (M+1, 91%)．
CHIRALPAK（登録商標） IC (0.46 cmI.D. x 25 cmL)、移動層：n-ヘキサン/エタノール=50/50、流速：1.0 mL/min、温度：40℃、波長：254nm、RT 10.753 min

前記に記載の式（３）で表される化合物に加えて、例えば、下記表に記載の化合物番号１〜７８も、本願製造方法によって同様に製造することができる。

比較例１：1-クロロ-2-メチルプロピル(3R)-3-[イソプロピル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロピオニルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート

窒素雰囲気下、参考例６ (4g, 8.1 mmol)のクロロホルム (40ml)溶液に氷冷下、トリエチルアミン (2.3ml, 16.2 mmol)、1-クロロエチル クロロホルメート (0.9ml, 8.1 mmol)を順次加えた後、室温に昇温させ、3時間攪拌した。反応液に水 (20ml)と飽和食塩水 (20ml)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、1-クロロ-2-メチルプロピル(3R)-3-[イソプロピル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロピオニルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート (3.8g, 84%)を得た。
MS (ESI+) 565 (M+1, 10%)

比較例２：

比較例１の化合物（4 g）のクロロホルム（35 ml）溶液に、プロピオン酸（2 mL）、炭酸銀（2.93 g）を加え室温で2時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝２０/８０)により精製することで実施例９の化合物 (2.5 g, 56%)を得た。

比較例３：

比較例１、および比較例２に記載と同様の方法にて、参考例５の化合物からアキラルな実施例８の化合物（51%, 2steps）を得た。
¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ:8.15-7.97 (m, 1H), 7.75-7.27 (m, 2H), 6.69-6.46 (m, 1H), 3.92-3.61 (m, 3H), 3.34-2.98 (m, 3H), 2.75-2.69 (m, 2H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.77-1.33 (m, 13H), 1.18-0.81 (m, 18H) ．
MS (ESI+) 671 (M+1, 32%)．

比較例４：

比較例１、および比較例２に記載と同様の方法にて、参考例７の化合物 (300mg)から実施例１３の化合物（187mg, 56%）を得た。

本発明記載の製造法にて、実施例９、キラルな実施例８、および実施例１３ｂ）を製造した場合の収率は、各々７５％、９０％、および８３％であり、比較例１〜４に記載の収率（４７％、５１％、および５６％）よりも大幅な改善が認められた。すなわち、本発明は優れた式（３）で表された化合物の製造法である。

比較例５：

実施例１に記載と同様の方法にて、参考例２の化合物 (1.0g, 3.64 mmol)に塩化スルフリルを氷冷下で反応させ、1-{(クロロカルボニル)オキシ}エチル 2-メチルプロパノエートを得た。反応液に参考例３の化合物よりも先にN-メチルモルホリン (0.18ml)を加えたところ、1-{(クロロカルボニル)オキシ}エチル 2-メチルプロパノエートの分解が認められた。

効率よく高純度の実施例１の化合物を得るためには試薬の加える順序が必要である。すなわち、化合物（２）に塩化スルフリルを反応させ、クロロカルボニルオキシ体の生成を確認した後、化合物（７）を加え、最後にN-メチルモルホリンを滴下することが重要である。

比較例６：

窒素雰囲気下、参考例２の化合物 (258mg, 0.94 mmol)のテトラヒドロフラン (1ml)溶液に0℃下、塩化スルフリル (0.15ml, 1.88 mmol)を加え、1時間攪拌し、1-{(クロロカルボニル)オキシ}エチル 2-メチルプロパノエートが生成していることを確認した。同温下、反応液に参考例７の化合物 (431mg, 0.94 mmol)とN-メチルモルホリン (0.31ml, 2.82 mmol)のテトラヒドロフラン (1ml)溶液をゆっくりと滴下した後、1時間攪拌したが、目的物の生成は確認出来なかった。

化合物（１）とクロロカルボニルオキシ体を直接反応させて、効率よく高純度の化合物（３）を得ることは難しい。

比較例７：

参考例１、および２に記載と同様の方法にて、1-クロロエチル クロロホルメート(2.2g, 15.7 mmol)から1-{[(ドデシルスルファニル)カルボニル]オキシ}エチル 2-メチルプロパノエート (6.8g)を得た。
実施例１に記載と同様の方法にて、1-{[(ドデシルスルファニル)カルボニル]オキシ}エチル 2-メチルプロパノエート (151mg, 0.42 mmol))から1-{(クロロカルボニル)オキシ}エチル 2-メチルプロパノエートの合成を試みたが、0℃下では反応が完結せず、室温に昇温させた。しかし、室温下でクロロ体の一部の分解が認められた。さらに実施例１に記載と同様の方法にて参考例３の化合物 (149mg, 0.42 mmol)との反応を試みたが、目的の(3S,4S)-1-[({1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エトキシ}カルボニル)オキシ]-2,5-ジオキソピロリジン-3,4-ジイル ジベンゾエートはほとんど得られなかった。
1-{[(ドデシルスルファニル)カルボニル]オキシ}エチル 2-メチルプロパノエート
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ:6.93 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 2.92-2.79 (m, 2H), 2.59-2.49(m, 1H), 1.70-1.46 (m, 5H), 1.43-1.06 (m, 24H), 0.92-0.81 (m, 3H)．

比較例８：

参考例１、および２に記載と同様の方法にて、1-クロロエチル クロロホルメート (7.0g, 49.1 mmol)から1-{[(シクロペンチルスルファニル)カルボニル]オキシ}エチル 2-メチルプロパノエート (14g)を得た。
実施例１に記載と同様の方法にて、1-{[(シクロペンチルスルファニル)カルボニル]オキシ}エチル 2-メチルプロパノエート (350mg, 1.34 mmol))から1-{(クロロカルボニル)オキシ}エチル 2-メチルプロパノエートの合成を試みたが、2.5当量の塩化スルフリルを用いても0℃下では反応が完結せず、室温に昇温させた。室温下で一晩攪拌したが、1-{[(シクロペンチルスルファニル)カルボニル]オキシ}エチル 2-メチルプロパノエートは完全に消失することなく、また1-{(クロロカルボニル)オキシ}エチル 2-メチルプロパノエートもほとんど分解してしまった。
1-{[(シクロペンチルスルファニル)カルボニル]オキシ}エチル 2-メチルプロパノエート
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ:6.93 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.69-3.58 (m, 1H), 2.62-2.52(m, 1H), 2.19-2.05 (m, 2H), 1.80-1.45 (m, 9H), 1.25-1.10 (m, 6H)．

比較例９：

参考例１、および２に記載と同様の方法にて、1-クロロエチル クロロホルメート (9.9g, 69.2 mmol)から1-{[(エチルスルファニル)カルボニル]オキシ}エチル 2-メチルプロパノエート (13.7g, 90%: 2 steps)を得た。
窒素雰囲気下、1-{[(エチルスルファニル)カルボニル]オキシ}エチル 2-メチルプロパノエート (1g, 4.5 mmol)のテトラヒドロフラン (22.7ml)溶液に0℃下、塩化スルフリル (0.74ml, 9.1 mmol)を加え、同温下で1時間攪拌することで、目的の1-{(クロロカルボニル)オキシ}エチル 2-メチルプロパノエートを得た。反応液に、同温下で参考例３の化合物 (1.3g, 3.6 mmol)のテトラヒドロフラン (22.7 ml)溶液とN-メチルモルホリン (1ml, 9.1 mmol)を順次、ゆっくりと滴下し、同温下で2時間攪拌した。反応液をサンプリングし、反応確認したところ、目的物はほとんど認められなかった。
1-{[(エチルスルファニル)カルボニル]オキシ}エチル 2-メチルプロパノエート
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ:6.94 (q, J = 7.3 Hz, 1H),2.29-2.82 (m, 2H), 2.61-2.50(m, 1H), 1.50 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.32 (t, J = 10.0 Hz, 3H), 1.19-1.15 (m, 6H)．

比較例１０：

参考例１、および２に記載と同様の方法にて、1-クロロエチル クロロホルメートから1-{[(tert-ブチルスルファニル)カルボニル]オキシ}エチル 2-メチルプロパノエート (82%: 2 steps)を得た。
実施例１に記載の方法と同様の方法にて、窒素雰囲気下、1-{[(tert-ブチルスルファニル)カルボニル]オキシ}エチル 2-メチルプロパノエート (1.19g, 3.64 mmol)のテトラヒドロフラン (10g)溶液に氷冷下、塩化スルフリル (0.98g, 7.29 mmol)を加え、3時間反応させた。1-{[(tert-ブチルスルファニル)カルボニル]オキシ}エチル 2-メチルプロパノエートの残存が認められたため、塩化スルフリル (0.49g)を追加し、さらに1時間攪拌した後、室温に昇温させ、さらに2時間攪拌した。1-{[(tert-ブチルスルファニル)カルボニル]オキシ}エチル 2-メチルプロパノエートの残存が認められたため、さらに塩化スルフリル (0.49g)を追加し、30分間攪拌した。反応液を氷冷下に冷却し、参考例３の化合物 (1.29g, 3.64 mmol)のテトラヒドロフラン (10g)溶液を滴下した後、N-メチルモルホリン (2.58g, 25.5 mmol)を加え、一晩攪拌した。反応液に酢酸エチル (20g)と0.1N 塩酸水 (20g)を加え、抽出した。有機層を減圧濃縮し、油状物を得た。精製を試みたが、純度の高い(3S,4S)-1-[({1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エトキシ}カルボニル)オキシ]-2,5-ジオキソピロリジン-3,4-ジイル ジベンゾエートは得られなかった。
1-{[(tert-ブチルスルファニル)カルボニル]オキシ}エチル 2-メチルプロパノエート
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ:6.95-6.89 (m, 1H), 2.60-2.51 (m, 1H), 1.50-1.46 (m, 12H), 1.19-1.15 (m, 6H)．
以上の比較例７、８、９、および１０の結果から、高純度のクロロカルボニルオキシ誘導体を得るためには適切なスルファニルカルボニルオキシ基の選択が必要である。すなわち、式（６）で表されるシクロヘキシルカルボニルオキシ体と塩化スルフリルの組み合わせが最も反応性よく、効率的に高純度なクロロカルボニルオキシ体を製造することが出来る。また、効率的に高純度な化合物（２）を製造するためには、高純度な化合物（６ａ）を得ることが重要である。

本発明により、高収率かつ高純度で、式（２）で表される化合物、および式（３）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩を製造することができる。従って、スケールアップにも対応できる生産性のよい製造方法である。

Claims (37)

1. 式（６）で表される化合物
   

   

   [式中、Ｒ^３およびＲ^４は、各々独立して、
   （ａ）水素原子、
   （ｂ）Ｃ_１−４アルキル基（該基は、
   Ｃ_１−４アルコキシ、
   Ｃ_３−６シクロアルキル（該シクロアルキルは、Ｃ_１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、
   ５員もしくは６員の飽和へテロ環、または
   ５員もしくは６員の飽和へテロ環オキシで置換されていてもよい。）、
   （ｃ）Ｃ_３−１０シクロアルキル基（該基は、１〜２個のフッ素原子、またはＣ_１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、
   （ｄ）Ｃ_６−１０アリール基（該基は、
   ハロゲン原子、または
   Ｃ_６−１０アリール（ハロゲン原子またはＣ_１−４アルコキシで置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
   （ｅ）５員もしくは６員の飽和へテロ環基、または
   （ｆ）５員〜１０員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基（該基は、Ｃ_１−４アルキル、またはＣ_１−４アルコキシで置換されていてもよい。）であり；
   Ｒ^５は、
   （ａ）Ｃ_１−６アルキル基（該基は、
   １〜３個のフッ素原子、
   ヒドロキシ、
   Ｃ_１−４アルコキシ、
   カルボキシ、
   ５員もしくは６員の飽和へテロ環、
   Ｃ_３−６シクロアルキル、
   Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、
   Ｃ_１−４アルコキシカルボニルアミノ、
   アミノ、
   モノ−もしくはジ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、
   ５員〜７員の環状アミン、
   １〜２個のニトロオキシ、
   アミノカルボニル、または
   ５員〜７員の環状アミノカルボニルで置換されていてもよい。）、
   （ｂ）Ｃ_３−１０シクロアルキル基（該基は、ヒドロキシで置換されていてもよい。）、
   （ｃ）Ｃ_６−１０アリール基（該基は、
   Ｃ_１−４アルキル、
   ハロゲン、
   Ｃ_１−４アルコキシ、または
   Ｃ_１−４アルキルカルボニルオキシで置換されていてもよい。）、
   （ｄ）Ｃ_１−４アルキルカルボニル基（該基は、ヒドロキシで置換されていてもよい。）、
   （ｅ）５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、
   （ｆ）５員もしくは６員の飽和へテロ環基（該基は、Ｃ_１−４アルコキシで置換されていてもよいＣ_１−４アルキルで置換されていてもよい。）、
   （ｇ）Ｃ_１−６アルコキシ基（該基は、Ｃ_３−６シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
   （ｈ）Ｃ_３−６シクロアルキルオキシ基（該基は、Ｃ_１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、または
   （ｉ）５員もしくは６員の飽和ヘテロ環オキシ基である。）である。]、またはその薬学上許容される塩と、
   塩化スルフリルを反応し、引き続いて、式（７）で表される化合物
   

   

   ［式中、Ｍは、式（４）または（５）で表される基
   

   

   ［式中、Ｒ^６ａ、およびＲ^６ｂは、各々独立して、水素原子、Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ_３−６シクロアルキルカルボニルオキシ基、置換されていてもよいＣ_６−１０アリールカルボニルオキシ基、５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールカルボニルオキシ基、飽和ヘテロ環カルボニルオキシ基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ_６−１０アリール基、置換されていてもよいＣ_６−１０アリールオキシ基、置換されていてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールオキシ基、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニルオキシ基、Ｃ_３−６シクロアルキルアミノカルボニルオキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、ヒドロキシ基、またはスルホンアミド基であるか、あるいはＲ^６ａおよびＲ^６ｂは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ_３−６シクロアルキル環、飽和ヘテロ環、Ｃ_５−１０シクロアルケニル環、Ｃ_６−１０アリール環、または５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール環を形成してもよく；
   Ｒ^７は、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ_１−６アルキル基であり；
   ｍは、１、２、３、または４である。] である。] を反応して、
   式（２）で表される化合物
   

   

   [式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびMは、前記と同じである。]、またはその薬学上許容される塩を製造する方法。
2. 更に、式（１）で表される化合物
   

   

   ［式中、Ｒ^１ａは、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基であり；
   Ｒ^１ｂは、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基であり；
   Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、または置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基であるか、あるいは
   Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄは、一緒になって下記式
   

   

   で表される基（ｐおよびｑは、各々独立して、同一または異なって、０、１または２である。）であり；
   Ｒ^２は、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基であり；
   Ｇは、酸素原子、または硫黄原子である。]、またはその薬学上許容される塩と、
   式（２）で表される化合物
   

   

   [式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＭは、請求項１と同じである。]、またはその薬学上許容される塩を反応し、
   式（３）で表される化合物
   

   

   [式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄ、Ｒ^２、Ｇ、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、前記と同じである。]、またはその薬学上許容される塩を製造する、請求項１に記載の方法。
3. Ｇが、酸素原子である、請求項１または２に記載の方法。
4. Ｇが、硫黄原子である、請求項１または２に記載の方法。
5. Ｒ^１ａが、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
6. Ｒ^１ａが、トリフルオロメチル基である、請求項５に記載の方法。
7. Ｒ^１ｂが、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキルカルボニルアミノで置換されていてもよい、Ｃ_１−６アルキル基である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
8. Ｒ^１ｂが、２−（エチルカルボニルアミノ）エチル基である、請求項７に記載の方法。
9. Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄが、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ_１−４アルコキシで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
10. Ｒ^１ｃが、Ｃ_１−６アルキル基である、請求項９に記載の方法。
11. Ｒ^１ｃが、メチル基である、請求項１０に記載の方法。
12. Ｒ^１ｄが、Ｃ_１−４アルコキシで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基である、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の方法。
13. Ｒ^１ｄが、メチル基である、請求項１２に記載の方法。
14. Ｒ^１ｄが、メトキシメチル基である、請求項１２に記載の方法。
15. Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄが、一緒になって下記式：
    

    

    で表される基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
16. ｐおよびｑが、下記（ｉ）〜（ｉｉｉ）のいずれかである（ここにおいて、
    （ｉ）ｐおよびｑが、同一で２であるか、もしくは、ｐおよびｑのいずれか一方が２であり、他方が１である、または
    （ｉｉ）ｐおよびｑが、同一で１であるか、または
    （ｉｉｉ）ｐおよびｑのいずれか一方が１であり、他方が０である）、請求項１５に記載の方法。
17. Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄが、一緒になって下記式
    

    

    で表される基である、請求項１６に記載の方法。
18. Ｒ^２が、
    （１）Ｃ_３−６シクロアルキルで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（該Ｃ_１−６アルキルは１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよく、該Ｃ_３−６シクロアルキルは、ハロゲン原子、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４アルコキシで置換されていてもよい。）；
    （２）ハロゲン原子またはＣ_１−４アルキルで置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル基；
    （３）Ｃ_２−６アルケニル基；および
    （４）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_７−１０アラルキル基からなる群から選択される１個の基である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
19. Ｒ^２が、Ｃ_１−６アルキル基である、請求項１８に記載の方法。
20. Ｒ^２が、イソプロピル基である、請求項１９に記載の方法。
21. Ｒ^３およびＲ^４が、各々独立して、同一または異なって、水素原子、またはＣ_１−４アルキル基であり、
    Ｒ^５が、
    （１）Ｃ_１−６アルキル基（該基は、
    （ａ）１〜３個のフッ素原子、
    （ｂ）アミノ、
    （ｃ）ヒドロキシ、
    （ｄ）Ｃ_１−４アルコキシ、
    （ｅ）カルボキシ、
    （ｆ）Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、
    （ｇ）Ｃ_１−４アルコキシカルボニルアミノ、
    （ｈ）１〜２個のニトロオキシ、
    （ｉ）５員もしくは６員の飽和へテロ環、または
    （ｊ）Ｃ_３−６シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
    （２）Ｃ_３−１０シクロアルキル基、
    （３）Ｃ_１−４アルキルカルボニル基（該基は、ヒドロキシで置換されていてもよい。）、
    （４）Ｃ_６−１０アリール基（該基は、
    （ａ）Ｃ_１−４アルキル、
    （ｂ）Ｃ_１−４アルコキシ、または
    （ｃ）Ｃ_１−４アルキルカルボニルオキシで置換されていてもよい。）、
    （５）５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、
    （６）５員もしくは６員の飽和へテロ環基、
    （７）Ｃ_１−６アルコキシ基（該基は、Ｃ_３−６シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
    （８）Ｃ_３−６シクロアルキルオキシ基、または
    （９）５員もしくは６員の飽和ヘテロ環オキシ基である。）
    である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
22. Ｒ^３が、水素原子であり、Ｒ^４が、Ｃ_１−４アルキル基である、請求項２１に記載の方法。
23. Ｒ^４が、メチル基である、請求項２２に記載の方法。
24. Ｒ^５が、
    （１）Ｃ_１−６アルキル基（該基は、
    （ａ）１〜３個のフッ素原子、
    （ｂ）アミノ、
    （ｃ）ヒドロキシ、
    （ｄ）Ｃ_１−４アルコキシ、
    （ｅ）カルボキシ、
    （ｆ）Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、
    （ｇ）Ｃ_１−４アルコキシカルボニルアミノ、
    （ｈ）１〜２個のニトロオキシ、
    （ｉ）５員もしくは６員の飽和へテロ環、または
    （ｊ）Ｃ_３−６シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
    （２）Ｃ_３−１０シクロアルキル基、
    （３）Ｃ_１−４アルキルカルボニル基（該基は、ヒドロキシで置換されていてもよい。）、
    （４）Ｃ_６−１０アリール基（該基は、
    （ａ）Ｃ_１−４アルキル、
    （ｂ）Ｃ_１−４アルコキシ、または
    （ｃ）Ｃ_１−４アルキルカルボニルオキシで置換されている。）、
    （５）５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、または
    （６）５員もしくは６員の飽和へテロ環基である、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
25. Ｒ^５が、
    （１）Ｃ_１−４アルキル基（該アルキル基は、
    （ａ）１〜３個のフッ素原子、
    （ｂ）Ｃ_１−４アルコキシ、
    （ｃ）５員もしくは６員の飽和へテロ環、または
    （ｄ）Ｃ_３−６シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
    （２）Ｃ_３−６シクロアルキル基、
    （３）Ｃ_６−１０アリール基（該基は、
    （ａ）Ｃ_１−４アルキル、または
    （ｂ）Ｃ_１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、または
    （４）５員もしくは６員の飽和ヘテロ環基である、請求項２４に記載の方法。
26. Ｒ^５が、Ｃ_１−４アルキル基である、請求項２５に記載の方法。
27. Ｒ^５が、イソプロピル基である、請求項２６に記載の方法。
28. Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂが、各々独立して、Ｃ_６−１０アリールカルボニルオキシ基である、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
29. Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂが、各々独立して、フェニルカルボニルオキシ基である、請求項２８に記載の方法。
30. Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂが、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ_６−１０アリール環を形成する、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
31. Ｒ^７が、水素原子である、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
32. 式（４−１）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。
    

    

    ［式中、Ｒ^３１は、水素原子であり、Ｒ^４１は、Ｃ_１−４アルキル基であり、Ｒ^５１は、Ｃ_１−４アルキル基であり、Ｒ^６ａ１およびＲ^６ｂ１は、共にフェニルカルボニルオキシ基、もしくはＲ^６ａ１およびＲ^６ｂ１が一緒になってベンゼン環、またはノルボルネン環である。］
33. 式（５−１）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。
    

    

    ［式中、Ｒ^３１は、水素原子であり、Ｒ^４１は、Ｃ_１−４アルキル基であり、Ｒ^５１は、Ｃ_１−４アルキル基、Ｒ^７は、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ_１−６アルキル基であり、
    ｍは、１、２、３、または４である。］
34. 式（５−１）で表される化合物が、下記
    

    

    で表される化合物である、請求項３３に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
35. Ｒ^７は、水素原子である、請求項３３または請求項３４に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
36. 式（６−１）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。
    

    

    ［式中、Ｒ^３１は、水素原子であり、Ｒ^４１は、Ｃ_１−４アルキル基であり、Ｒ^５１は、Ｃ_１−４アルキル基である。］
37. Ｒ^４１が、メチル基であり、Ｒ^５１が、イソプロピル基である、請求項３１〜３５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。