JP2013144706A - ｍＴＯＲ阻害剤を使用する神経内分泌腫瘍処置 - Google Patents

Abstract

【課題】内分泌腫瘍処置におけるｍＴＯＲ阻害剤の使用を提供すること。
【解決手段】ｍＴＯＲ阻害剤を、所望により他の薬剤と組み合わせて投与することによる、内分泌腫瘍を処置するための方法。
【選択図】なし

Description

本発明は、有機化合物、より具体的には神経内分泌腫瘍処置におけるｍＴＯＲ阻害剤の使用に関する。

本明細書で使用されるｍＴＯＲ阻害剤は細胞内ｍＴＯＲ（“哺乳動物のラパマイシンの標的”）を標的とする化合物である。ｍＴＯＲはホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（Ｐ１３−キナーゼ）関連キナーゼのファミリーメンバーである。化合物ラパマイシンおよび他のｍＴＯＲ阻害剤はその細胞内受容体ＦＫＢＰ１２（ＦＫ５０６結合タンパク質１２）との複合体を介してｍＴＯＲ活性を阻害する。ｍＴＯＲはいくつかの異なる翻訳タンパク質、主に４Ｅ−ＰＢ１、Ｐ７０Ｓ６Ｋ（ｐ７０Ｓ６キナーゼ１）およびｅＥＦ２のリン酸化状態の調節を介して特定のｍＲＮＡの翻訳を調節する。

ラパマイシンは式

で示されるストレプトミセス属ヒグロスコピクスにより製造される既知のマクロライド系抗生物質である。

他のｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシン誘導体、例えば４０および／または１６および／または３２位で置換されているラパマイシンを含む。
他のｍＴＯＲ阻害剤の例は、４０−Ｏ−アルキル−ラパマイシン誘導体、例えば、４０−Ｏ−ヒドロキシアルキル−ラパマイシン誘導体、例えば、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）−エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、
４０位をヘテロシクリルにより置換されているラパマイシン誘導体、例えば、４０−エピ−（テトラゾリル）−ラパマイシン（ＡＢＴ５７８としても既知）、
３２−デオキソ−ラパマイシン誘導体および３２−ヒドロキシ−ラパマイシン誘導体、例えば、３２−デオキソラパマイシン、
１６−Ｏ−置換ラパマイシン誘導体、例えば、１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２−デオキソラパマイシン、１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−ラパマイシン、１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、
酸素基で４０位をアシル化されているラパマイシン誘導体、例えば、４０−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）−２−プロピオン酸メチル］−ラパマイシン（ＣＣＩ７７９またはテムシロリムスとしても既知）、
例えば、ＡＰ２３５７３、例えば、４０−Ｏ−ジメチルホスフィニル−ラパマイシンを含む、ＷＯ９８０２４４１またはＷＯ０１１４３８７に記載されているようなラパマイシン誘導体（ときどきラパログとも称される）
４０−Ｏ−（２−エトキシ）エチル−ラパマイシン、およびＴＡＦＡ−９３、ＡＰ２３４６４、ＡＰ２３６７５またはＡＰ２３８４１の名の下に記載されている化合物を含むバイオリムス（バイオリムスＡ９）の下に記載されている化合物；または
例えば、ＷＯ２００４１０１５８３、ＷＯ９２０５１７９、ＷＯ９４０２１３６、ＷＯ９４０２３８５およびＷＯ９６１３２７３に記載されているようなｍＴＯＲ阻害剤を含む。

好ましいｍＴＯＲ阻害剤は、
ラパマイシン、および／または
４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、および／または
３２−デオキソラパマイシン、および／または
１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２−デオキソラパマイシン、および／または
１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−ラパマイシン、および／または
１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−４０−０−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、および／または
４０−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）−２−プロピオン酸メチル］−ラパマイシン（ＣＣＩ７７９としても既知）および／または
４０−エピ−（テトラゾリル）−ラパマイシン（ＡＢＴ５７８としても既知）、および／または
例えば、ＷＯ９８０２４４１、ＷＯ０１１４３８７およびＷＯ０３６４３８３に記載されている、ＡＰ２３５７３、ＡＰ２３４６４、ＡＰ２３６７５またはＡＰ２３８４１、例えば、ＡＰ２３５７３、いわゆるラパログ、および／または
ＴＡＦＡ−９３の名の下に記載されている化合物、および／または
バイオリムスの名の下に記載されている化合物を含む。

さらに好ましくはｍＴＯＲ阻害剤は、
ラパマイシン、および／または
４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、および／または
３２−デオキソラパマイシン、および／または
１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２−デオキソラパマイシン、および／または
１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−ラパマイシン、および／または
１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−４０−０−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、および／または
４０−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）−２−プロピオン酸メチル］−ラパマイシン（ＣＣＩ７７９としても既知）および／または
４０−エピ−（テトラゾリル）−ラパマイシン（ＡＢＴ５７８としても既知）、および／または
ＡＰ２３５７３、
例えば、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシンからなる群から選択される。

観察される活性に基づいて、ｍＴＯＲ阻害剤が、例えば、急性同種移植片拒絶反応の処置における、例えば、免疫抑制剤として有用であり、さらに、特に固形腫瘍、とりわけ進行性固形腫瘍の処置に対する癌化学療法のためにそれらを有用とする強力な抗増殖特性を有することが見いだされている。

内分泌、例えば、神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）は内分泌系で見られる。カルチノイド腫瘍は、腫瘍、一般に内分泌腫瘍として分類される腫瘍の特定の型である。カルチノイド腫瘍は神経内分泌細胞系由来である神経内分泌腫瘍のファミリーに属する。腸管において、これらの腫瘍は粘膜の奥深くで発症し、ゆっくり増殖し、下にある粘膜下組織および粘膜面に拡がる。これが腸管腔へ突き出る小さな堅い塊の形成を生じる。以前はＡＰＵＤｏｍ（アミン前駆物質取り込み脱カルボキシル化系の腫瘍）として分類されていた膵臓の神経内分泌腫瘍（島細胞腫）は、すべての神経内分泌腫瘍の半分未満およびすべての膵臓腫瘍のわずか１−２％を構成する。膵臓ＮＥＴは膵臓（インスリノーマ、グルカゴノーマ、非機能性膵臓ＮＥＴ、高カルシウム血症と関連する膵臓ＮＥＴ）または膵臓および膵臓外部分の両方（ガストリノーマ、ＶＩＰｏｍａｓ、ソマトスタチノーマ、ＧＲＦｏｍａｓ）のいずれかで発生し得る。膵臓ＮＥＴにより分泌されるホルモンは起源の細胞に依存し、自己分泌、傍分泌、内分泌および神経伝達物質伝達のネットワークに生理学的に関連している。ホルモン分泌は膵臓ＮＥＴの全ての場合において観察されないが、明らかに“非機能性”（すなわち、非分泌）膵臓ＮＥＴはより侵襲性の傾向があり、巨大腫瘍の症状が存在する（例えば、Barakat et al, Endocrine-related cancer 2004;11:1-18 and Tomassetti et al, Ann Oncol 2001;12(Suppl 2):S95-S99参照）。

インスリノーマの９０％を除くすべての膵臓ＮＥＴは、長期転移能を有する。多数は明らかに診断の時期で悪性であり、６０％またはそれ以上は肝臓転移と共に存在する。膵臓ＮＥＴ由来の死のもっとも一般的な原因は肝不全である（Warner RRP、Gastroenterology 2005;128:1668-16842005）。

最近のレビューにおいて、膵臓ＮＥＴを有する一連の８３人の患者における５年の生存率は５５．３％と報告され、それは、１コース以上の化学療法後に疾患が進行している膵臓ＮＥＴを有する患者における継続的な治療について医学的ニーズが満たされていない証拠となる。

胚発生における起源点にしたがって、カルチノイド腫瘍は歴史的に前腸（例えば、気管支、肺または胃カルチノイド）、中腸（例えば、小腸または虫垂カルチノイド）または後腸（例えば、経直腸カルチノイド）から発生するとおりに分類されてきた。例えば、Kulke M., Cancer Treatment Reviews 2003;29:363-370参照。

原発性前腸腫瘍は胸腺、肺、胃および十二指腸に限定されている。
中腸カルチノイドは遠位回腸、盲腸および近接結腸に位置する。このグループの１つの興味ある小集団は虫垂カルチノイドであり、これはしばしば良性であり、まれに転移性疾患を引き起こす。特にカルチノイド症候群が存在するとき、中腸カルチノイドは悪性カルチノイド腫瘍を支配する。
後腸腫瘍は最初に遠位結腸および直腸に位置する。
データは肺および胃カルチノイドの発症が過去２０年間で増加していることを示唆する。

組織病理学的基準にしたがって、カルチノイドは定型（ＴＣ）および非定型（ＡＣ）カルチノイドに分配できる。カルチノイドは、低い悪性のＴＣから中程度の悪性のＡＣ、高度悪性の大細胞神経内分泌癌腫および小細胞肺癌腫の範囲にわたる神経内分泌腫瘍の領域に入り得る。

カルチノイド肺腫瘍は、例えば、神経内分泌癌腫、Ｋｕｌｃｈｉｔｓｋｙ細胞癌腫（ＫＣＣ）、気管支カルチノイド腫瘍、気管支アデノーマ、定型カルチノイド、非定型カルチノイド、カルチノイド症候群、小細胞癌腫、Ｋｕｌｃｈｉｔｓｋｙ細胞、銀親和細胞、肺カルチノイド、神経内分泌肺腫瘍、（原発性）肺腫瘍、気管支肺カルチノイド腫瘍、肺新生物、肺（lung）癌、肺（pulmonary）癌、気管支内塊を含む。

気管支カルチノイド腫瘍は気管支粘膜の神経分泌細胞から生じ、以前は気管支アデノーマとして分類されていた。現在、局所侵入を引き起こす可能性、局所再発に対する傾向および胸郭外部へのまれな転移のため、気管支カルチノイドは低悪性度新生物として分類される。

気管支カルチノイドは、範囲の一端では気管支カルチノイドから、他端では小細胞癌腫または恐らく大細胞神経内分泌腫瘍に至る様々な腫瘍を含む、神経内分泌腫瘍の群に属する。それらは、ペプチドホルモンおよび神経アミン、特に副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、セロトニン、ソマトスタチンおよびブラジキニンを合成および分泌する可能性を含む幅広い臨床学的および生物学的挙動を立証する。

気管支カルチノイド腫瘍は気管支粘膜内でＫｕｌｃｈｉｔｓｋｙ細胞（銀親和細胞）から生じる。細胞の主な分布は葉気管支の分岐点で起こると思われている。これらの細胞は神経分泌細胞であり、これはアミン前駆物質取り込み脱カルボキシル化（ＡＰＵＤ）系に属する。これらはセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）、５−ヒドロキシトリプタファン、ＡＣＴＨ、ノルエピネフリン、ボンベシン、カルシトニン、抗利尿ホルモン（ＡＤＨ）およびブラジキニンを合成する能力を有する。

肺の大細胞神経内分泌癌腫は最近認識された臨床病理学的疾患単位であり、これは小細胞癌腫と異なり、そして予後不良である。

肺定型カルチノイド腫瘍は、肺神経内分泌腫瘍の高分化型で、生物侵襲性が最も小さい型を示す。これらの腫瘍は特徴的にゆっくり増殖し、まれにしか転移しない傾向がある。非定型カルチノイド腫瘍はより侵襲性の組織学的および臨床学的な像を有する。それらは定型カルチノイド腫瘍よりも非常に高い割合で転移する。カルチノイド症候群は非常に大きな気管支肺カルチノイド腫瘍との関連においてか、または転移性疾患の存在において報告された。肺起源のカルチノイドと関連しては、胃腸管内に発生するものより遙かに少ない頻度でしか記されていない。肺の小細胞癌腫との関連が見いだされている内分泌症候群は、肺のカルチノイド腫瘍ほど一般的には見られない；しかしながら、いくつかの内分泌異常は定型および非定型肺カルチノイド腫瘍の両方によるものであった。

ＧＩ管のカルチノイド腫瘍は、特に大腸、胃および小腸に位置するときの腺癌と同様の侵襲性生物学を示し得る（例えば、Modlin IM et al, Gastroenterology 2005;128:1717-1751参照）。肝臓における転移性疾患のためにカルチノイド症候群のもっとも頻度の高い原因である小腸カルチノイドに関して、転移の発生率は原発性腫瘍のサイズに比例して増加する（Tomassetti et al 2001, ibidem）。

利用できる発生および生存データは、中腸カルチノイド腫瘍を有する患者における新たな抗癌剤の臨床試験が、増加しているカルチノイドを有する患者集団における満たされていない医学的ニーズに対処する機会を提供し得ることを示唆する。
カルチノイド症候群は、腫瘍細胞による、キニン、プロスタグランジン、サブスタンスＰ、ガストリン、コルチコトロピンおよびクロモグラニンＡを含む多くのホルモン生成物の過剰分泌により引き起こされる（例えば、Davis et al, Gynecology & Obstetrics 1973;137:637-644参照）。様々な内分泌または神経内分泌症候群は、定型または非定型肺カルチノイド腫瘍のいずれかの最初に臨床的顕在化であり得る。カルチノイド症候群、副腎皮質機能亢進症およびクッシング症候群、ＡＤＨの不適当な分泌、過剰ＭＳＨに続発する色素増加および低血糖に至る異所性インスリン生産は他の点では無症候性である患者における肺カルチノイド腫瘍により生じ得る内分泌障害の一部である。

最も一般的な症状は喀血、咳、再発する肺感染、熱、胸部不快感および胸痛、片側性喘鳴、および息切れ、紅潮ならびに下痢である。新生物随伴症候群はまれであり、カルチノイド症候群、クッシング症候群および異所性成長ホルモン関連ホルモン分泌を含む。

他のあまり頻繁でない症状は心内膜の線維症に続発する心臓症状を含み（Jacobsen MB et al, Eur Heart J 1995;16:263-268）、これは種々の程度で心臓症状を有する患者において心不全を伴う、弁膜逆流（弁膜心疾患）をもたらし得る。喘鳴または喘息様症状、過角化症を伴うペラグラ様皮膚損傷、腹痛、毛細血管拡張症および発作性低血圧はまた多くの患者に見られる。肺カルチノイドを有する患者は、しばしば再発する肺炎、咳、喀血または胸痛のような症状を示す。肺カルチノイド腫瘍の大部分は肺門である。肺カルチノイド腫瘍からのコルチコトロピンの異所性分泌はまたクッシング症候群の主な原因となり得る。この経過の初期、症状は通常一時的であり、ストレス、カテコールアミンおよび食物またはアルコールの摂取により引き起こされ得る。急性発作性中、心収縮期血圧は一般的に２０から３０ｍｍＨｇに落ちる。心内膜線維症は弁膜心疾患を引き起こし、通常、三尖弁および肺動脈弁の近位側に影響し、三尖弁閉鎖不全症および二次的に右側心不全を引き起こし得る。

カルチノイドの化学療法処置の最近の再調査で、様々な細胞毒性剤に対するこれらの腫瘍の感受性が低く、そして組合せはこれらの有効性を増加しないことを報告している。ダカルバジン／フルオロウラシルまたは５−フルオロウラシル／エピルビシンを含む様々な組合せ治療のこれらの再調査に基づいて、著者はそれらをＧＩ管の高分化神経内分泌悪性腫瘍を有する患者に対して特定の化学療法レジメンに推奨できないと結論付けている（Arnold R, Rinke A et al, Clinical Gastroenterology 2005;19(4):649-656）。現在利用できる治療に対するこのような腫瘍の明らかな難治性は、この患者集団の処置のための満たされていない医学的ニーズを証明する。

ホルモンを調節する内分泌系の一部として、下垂体は分泌を介して他の腺の多くを調節する。我々の“支配的腺（master gland）”である下垂体はいくつかのホルモンを作るだけでなく、また脳と他の内分泌腺との仲介役として作用する。我々のホルモンおよび下垂体は骨成長および子宮収縮のような多数の恒常性維持および特殊化した機能を果たす。

ニューロンは下垂体と視床下部とのホルモンの生産に関する信号を送る。両方とも脳の基底に位置し、骨の周りの部分に寄り添って位置する。それらは漏斗と呼ばれる神経束により接続している。共に、血流で循環し、成長および髪色素のような事を制御するそれらは全てのホルモンを調節するために働く。ホルモンは活性になるか、または不活性を維持するとき、細胞に知らせることができる長距離メッセンジャーである。下垂体は、エンドウ豆ほどの大きさしかないが、甲状腺、副腎腺、卵巣および精巣を調節する。

下垂体の種々の部分が選択的機能を有する。神経性下垂体と呼ばれる後葉は、ホルモンバソプレシンおよびオキシトシンを放出するが、製造しない。バソプレシンは腎臓がどのように水を吸収するかを制御する抗利尿剤である。オキシトシンは出産時にのみ存在する特別なホルモンであり、収縮を速める。下垂体の前葉は下垂体前葉と呼ばれる。それは様々なホルモン、例えば、女性において乳分泌を刺激するプロラクチンを生産する。メラニン細胞は身体を刺激し、皮膚および髪色素に対してメラニンを生産する。卵胞刺激ホルモンは、発育時にいつどこで髪を成長させるべきかを指示する。非常に重要な成長ホルモンは、とりわけ思春期に活発であり、身長を決定する骨成長を制御する。ホルモンは、その上、腺を制御する。甲状腺は甲状腺刺激ホルモンに反応し、副腎腺は副腎皮質刺激ホルモンにより刺激され、そして生殖腺は黄体形成ホルモンにより影響される。下垂体は我々の成熟の多数の段階および局面に対して役割を果たす。

下垂体腫瘍は、脳腫瘍の１０％のみを構成し、一般的に非癌性（良性）である。しかしながら、頭骨の基底部に下垂体が位置するため、下垂体腫瘍は上方へ成長する。そして、結局、多数の下垂体腫瘍が視神経に対して圧力をかけ、視覚問題を引き起こす。症状はどのような腫瘍が成長するか、および下垂体のどのような領域が冒されているかに依存して変化する。下垂体腫瘍は、下垂体ホルモンの過剰生産により引き起こされる症状および下垂体ホルモンの減少した生産により引き起こされる症状を引き起こす。他の症状は、例えば、失明に至る視神経のような局所脳構造へのこれらの腫瘍の近接のためであり得る。それぞれの個体は、また、異なった症状を経験し、該症状は他の状態または医学的問題に似ているかもしれない。

下垂体腫瘍のもっとも一般的な型は、患者が過剰ホルモン由来古典的下垂体症候群、例えば、先端巨大症を有さないため、臨床的に機能しない腫瘍と呼ばれる。これらの型の腫瘍は二次的な問題の評価中に検出され得る。臨床的に機能しない腫瘍は下垂体機能低下症または異常に不活発な下垂体を引き起こし得、これは疲労に加えて、性機能の不全、精子生産の減少、および女性の月経期間の停止を引き起こし得る。

他の一般的な下垂体腫瘍はプロラクチンホルモンを生産する良性腫瘍であるプロラクチノーマである。プロラクチンは出産後に母乳生産を刺激する。プロラクチノーマを有する女性は母乳生産に加えて月経周期の減少または欠失を有し得る。

一般的でない下垂体腫瘍は過剰な成長ホルモン生産（正常な幼体成長のために必要であるホルモン）を引き起こし、先端巨大症を引き起こす。成体において、このような腫瘍は過剰な身体成長および複数の全身的な医学的結果を引き起こす。他の一般的でない下垂体腫瘍は過剰なステロイド生産の疾患であるクッシング病を引き起こす。

多発性内分泌腫瘍症１（ＭＥＮ１）は比較的一般的ではない遺伝病である。ＭＥＮ１に対する遺伝子を受け継いだ個体は、ある種の内分泌腺の過剰活性および肥大の発症の高い危険性を有する。ＭＥＮ１によりもっとも一般的に冒される内分泌腺は副甲状腺、膵臓および下垂体である。ＭＥＮ１を受け継いだほとんど全ての個体が生存中のいくつかの段階で副甲状腺の過剰活性（副甲状腺機能亢進症）を発症する。他の内分泌腺はあまり過剰活性にならないが、しかしながら、ＭＥＮ１を受け継いだ人は通常、２種以上の内分泌腺において過剰活性を発症する。異なる内分泌腺における過剰活性が生存中に同時にまたは別々に起こり得る。ＭＥＮ１は過剰活性および上記３種の内分泌腺（副甲状腺、膵臓および下垂体の内分泌腺）の肥大を引き起こし得る。ＭＥＮ１に対する遺伝子を受け継いだ人は副甲状腺、下垂体および膵臓からのホルモン生産の過剰活性を発症する素因がある（医師はそれぞれの特定のホルモンの過剰生産を調査するために血液中のホルモンを測定する）。増加したホルモン生産は通常、これらの腺の肥大と関連する。内分泌腺肥大およびホルモン過剰生産は通常、同時期に内分泌腺の全ての場所で起こらない。いくつかの部分の過剰活性内分泌腺は他よりも速く成長し、同じ腺の他の部分よりホルモンを多く生産する。最も早く成長する内分泌腺の部分は“塊”になる。これらの塊は通常、良性である。内分泌腺における良性の塊はアデノーマとして既知である。

アデノーマは良性であり（癌でない）、身体の他の部分に拡がらない。下垂体アデノーマ（下垂体腫瘍、神経系腫瘍）は神経損傷、成長障害およびホルモンバランスの変化を引き起こし得る。下垂体アデノーマの症状は、腫瘍が種々のホルモンの１種またはそれ以上を分泌するかどうかに大きく依存して、大きく変化する。たとえ腫瘍がホルモンを生産しないとしても、それが脳の基底部に位置すると重篤な症状を引き起こし得る。症状は、例えば、複視または視力障害、周辺視野の喪失、突然の失明、頭痛、目まい、意識消失、嘔吐、脱力感、原因不明の体重の変化、無月経、男性の勃起障害、とりわけ男性での性的欲求の減少、頭骨、手および足の成長、声の低音化、容貌の変化（顔骨の変化による）、すきっ歯、関節痛、発汗増加、腹部における紫色の皮膚線条、増加した髪の成長、首が脊柱と接する場所の脂肪沈着、むら気または鬱病、容易な内出血、動悸（速いか、または不規則な心拍）、振戦、食欲増加、温かいまたは熱い感覚、入眠障害、不安感、頻回の排便、首の前面の塊（肥大した甲状腺）を含む。

ＷＯ９８０２４４１ ＷＯ０１１４３８７ ＷＯ２００４１０１５８３ ＷＯ９２０５１７９ ＷＯ９４０２１３６ ＷＯ９４０２３８５ ＷＯ９６１３２７３ ＷＯ０３６４３８３

Barakat et al, Endocrine-related cancer 2004;11:1-18 Tomassetti et al, Ann Oncol 2001;12(Suppl 2):S95-S99 Warner RRP、Gastroenterology 2005;128:1668-16842005 Kulke M., Cancer Treatment Reviews 2003;29:363-370 Modlin IM et al, Gastroenterology 2005;128:1717-1751 Davis et al, Gynecology & Obstetrics 1973;137:637-644 Jacobsen MB et al, Eur Heart J 1995;16:263-268 Arnold R, Rinke A et al, Clinical Gastroenterology 2005;19(4):649-656

ｍＴＯＲ阻害剤が腫瘍のこのような特定の型を処置するために使用できることを見いだした。

特定の発見によって、本発明は、いくつかの下記の局面を提供する：
１．１ 内分泌腫瘍を処置するための方法であって、それらの処置を必要とする対象に治療有効量のｍＴＯＲ阻害剤を投与することを含む方法。
１．２ 内分泌腫瘍の増殖を阻害するための方法であって、それらの処置を必要とする対象に治療有効量のｍＴＯＲ阻害剤を投与することを含む方法。
１．３ 内分泌腫瘍を抑制または制御するための方法であって、それらの処置を必要とする対象に治療有効量のｍＴＯＲ阻害剤を投与することを含む方法。
１．４ 内分泌腫瘍の緩解、例えば、腫瘍質量低減を誘導するための方法であって、それらの処置を必要とする対象に治療有効量のｍＴＯＲ阻害剤を投与することを含む方法。
１．５ 内分泌腫瘍侵襲性またはこのような腫瘍増殖と関連する症状を処置するための方法であって、それらの処置を必要とする対象に治療有効量のｍＴＯＲ阻害剤を投与することを含む方法。
１．６ 内分泌腫瘍の転移拡散を予防または微小転移の増殖を予防もしくは阻害するための方法であって、それらの処置を必要とする対象に治療有効量のｍＴＯＲ阻害剤を投与することを含む方法。
１．７ 内分泌腫瘍と関連する障害を処置するための方法であって、それらの処置を必要とする対象に治療有効量のｍＴＯＲ阻害剤を投与することを含む方法。
１．８ 上記１．１から１．７のいずれかに記載の方法において使用するための薬剤の製造のためのｍＴＯＲ阻害剤の使用。
１．９ 上記１．１から１．７のいずれかに記載の方法または使用において使用するための、ｍＴＯＲ阻害剤を少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤、例えば、増量剤、結合剤、崩壊剤、フロー調節剤、滑剤、糖または甘味剤、芳香剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調節するための塩および／バッファーを含む、例えば、適当な担体および／または希釈剤と一緒に含む医薬組成物。

本明細書に記載の内分泌腫瘍は、例えば、カルチノイド腫瘍、膵臓の神経内分泌腫瘍ならびに副甲状腺、膵臓および下垂体における腫瘍を含む、例えば、神経内分泌腫瘍を含む。

本明細書に記載のカルチノイド腫瘍は、例えば、低級悪性定型から中間体非定型、高級大細胞神経内分泌癌腫および小細胞肺癌腫までの定型および非定型カルチノイドを含む；例えば、下記のカルチノイドを含む、

−例えば、胸腺、肺、胃および十二指腸に限定される原発性前腸腫瘍を含む、前腸、例えば、気管支、肺または胃カルチノイド；例えば、大腸、胃または小腸に位置するＧＩ管の、例えば、カルチノイド腫瘍、例えば、小腸カルチノイド、例えば、下記を含む、
−例えば、遠位回腸、盲腸および近接結腸に位置する、中腸、例えば、小腸または虫垂カルチノイド、または
−後腸、例えば、経直腸カルチノイド。

本明細書に記載のカルチノイド肺腫瘍は、例えば、気管支アデノーマ、例えば、小細胞癌腫および大細胞神経内分泌腫瘍、大型気管支肺カルチノイド腫瘍または小細胞癌腫と関連する定型カルチノイドまたは非定型カルチノイド、肺カルチノイド、神経内分泌肺腫瘍、肺の大細胞神経内分泌癌腫、（原発性）肺腫瘍、気管支肺カルチノイド腫瘍、肺新生物、肺（lung）癌、肺（pulmonary）癌、気管支内塊を含む、例えば、神経内分泌癌腫、Ｋｕｌｃｈｉｔｓｋｙ細胞癌腫（ＫＣＣ）（Ｋｕｌｃｈｉｔｓｋｙ細胞、銀親和細胞）、気管支カルチノイド腫瘍、気管支アデノーマを含む。

本明細書に記載の膵臓の神経内分泌腫瘍は、例えば、島細胞腫、アプドーマ、インスリノーマ、グルカゴノーマ、非機能性膵臓ＮＥＴ、高カルシウム血症と関連する膵臓ＮＥＴ、ガストリノーマ、ビポーマ、ソマトスタチノーマ、グリフォーマ（GRFomas）を含む。

本明細書に記載の内分泌または神経内分泌腫瘍症状は、例えば、喀血、咳、再発する肺感染、熱、胸部不快感および胸痛、片側性喘鳴、および息切れ、紅潮ならびに下痢、内分泌または神経内分泌症候群、カルチノイド症候群、例えば、定型または非定型肺カルチノイド腫瘍の発症、クッシング症候群、ＡＤＨの不適当な分泌、過剰ＭＳＨに続発する色素増加および異所性インスリン生産低血糖、異所性増殖ホルモン関連ホルモン分泌、コルチコトロピンの異所性分泌、心内膜（心内膜線維症）の線維症、弁膜逆流（弁膜心疾患）、三尖弁閉鎖不全症、二次的な右側心不全、喘鳴または喘息様症状に続発する心臓症状、過角化症を伴うペラグラ様皮膚損傷、腹痛、毛細血管拡張症および発作性低血圧、再発する肺炎、咳、胸痛を含む。

本明細書に記載の副甲状腺、膵臓および下垂体における腫瘍は、例えば、下垂体腫瘍、神経系腫瘍、例えば、アデノーマ、多発性内分泌腫瘍症１（ＭＥＮ１）を含む。

本明細書に記載の下垂体腫瘍症状は、下垂体ホルモンの過剰生産と関連する症状および下垂体ホルモンの減少した生産により引き起こされる症状、失明、臨床的に非機能性の腫瘍、例えば、異常に不活発な下垂体である下垂体機能低下症と関連する症状、例えば、疲労に加えて、性機能の不全、精子生産の減少、および女性の月経期間の停止、プロラクチノーマ、プロラクチンホルモンを生産する良性腫瘍、先端巨大症と関連する症状、例えば、過剰な身体成長および複数の全身的な医学的結果、クッシング病、神経損傷、成長障害、ホルモンバランスの変化、複視または視力障害、周辺視野の喪失、突然の失明、頭痛、目まい、意識消失、嘔吐、脱力感、原因不明の体重の変化、無月経、男性の勃起障害、とりわけ男性での性的欲求の減少、頭骨、手および足の成長、声の低音化、容貌の変化（顔骨の変化による）、すきっ歯、関節痛、発汗増加、腹部における紫色の皮膚線条、増加した髪の増殖、首が脊柱と接する場所の脂肪沈着、むら気または鬱病、容易な内出血、動悸（速いか、または不規則な心拍）、振戦、食欲増加、温かいまたは熱い感覚、睡眠障害、不安感、頻回の排便、首の前面の塊（肥大した甲状腺）と関連する症状を含む。

上記および下記に腫瘍、腫瘍疾患、癌腫または癌が記載されているとき、元の臓器または組織および／または他の位置の転移はまた、腫瘍および／または転移の位置がどこであれ、代替的に代わりにまたは追加的に包含される。

内分泌腫瘍と関連する障害は上記のような内分泌または神経内分泌腫瘍症状および下垂体腫瘍症状を含む。
障害は疾患を含む。

ｍＴＯＲ阻害剤は、単独または１種またはそれ以上、少なくとも１種の第２の薬剤と組み合わせて、例えば、本明細書に記載の１．１から１．８のいずれかの方法で使用できる。

他の局面において、本発明は下記を提供する、
２．１ 例えば、上記１．１から１．８のいずれかに記載において使用するための、ｍＴＯＲ阻害剤と少なくとも１種の第２の薬剤の組合せ。
２．２ 例えば、上記１．１から１．８のいずれかに記載において使用するための、ｍＴＯＲ阻害剤を少なくとも１種の第２の薬剤と組み合わせて含む医薬組合せ。
２．３ 例えば、上記１．１から１．８のいずれかに記載において使用するための、ｍＴＯＲ阻害剤を少なくとも１種の第２の薬剤および１種またはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物。
２．４ 例えば、上記１．１から１．８のいずれかに記載において使用するための、第２の薬剤と組み合わせて使用するための薬剤を製造するためのｍＴＯＲ阻害剤の使用。
２．５ 例えば、医薬組合せまたは組成物の形態で、同時にまたは連続して、治療有効量のｍＴＯＲ阻害剤および少なくとも１種の第２の薬剤を共投与することを含む、上記１．１から１．８のいずれかに記載の方法。
２．６ 例えば、上記１．１から１．８のいずれかに記載の方法で使用するための、薬剤の製造において使用するための少なくとも１種の第２の薬剤と組み合わせたｍＴＯＲ阻害剤。
２．７ ｍＴＯＲ阻害剤を断続的に投与する、上記２．１から２．６のいずれかに記載の方法。

組合せはｍＴＯＲ阻害剤および少なくとも１種の第２の薬剤が同じ製剤中である固定された組合せ；別々の製剤でｍＴＯＲ阻害剤および少なくとも１種の第２の薬剤を同じパッケージ中で、例えば、共投与の指示書と一緒に提供するキット；およびｍＴＯＲ阻害剤および少なくとも１種の第２の薬剤が別々にパッケージングされているが、同時にまたは連続して投与するための指示書が与えられる、自由な組合せを含む。

他の局面において、本発明は、下記を提供する、
例えば、上記１．１から１．８のいずれかに記載において使用するための、
２．８ ｍＴＯＲ阻害剤である第１の薬剤および少なくとも１種の第２の薬剤と組合せ投与のための指示書を含む医薬パッケージ；
２．９ ｍＴＯＲ阻害剤と少なくとも１種の第２の薬剤と組合せ投与するための指示書を含む医薬パッケージ；
２．１０ 少なくとも１種の第２の薬剤とｍＴＯＲ阻害剤と組合せ投与するための指示書を含む医薬パッケージ。

本発明の組合せ処置は単剤処置と比較しての改善を提供する。
他の局面において、本発明は、下記を提供する
例えば、上記１．１から１．８のいずれかに記載において使用するための、
２．１１ 相乗治療効果を得るために適当な量のｍＴＯＲ阻害剤および第２の薬剤を含む医薬組合せ。
２．１２ 例えば、同時にまたは連続して、治療有効量のｍＴＯＲ阻害剤および第２の薬剤を共投与することを含むｍＴＯＲ阻害剤の治療有用性を改良するための方法。
２．１３ 例えば、同時にまたは連続して、治療有効量のｍＴＯＲ阻害剤および第２の薬剤を共投与することを含む、第２の薬剤の治療有用性を改良するための方法。

上記２．１１から２．１３の方法において、ｍＴＯＲ阻害剤または第２の薬剤の活性を単剤処置と比較して増強することができ、例えば、上記１．１から１．８のいずれかに記載の方法で使用するとき、例えば、組合せ処置は相乗効果をもたらすか、またはＴＯＲ阻害剤または化学療法剤に対する抵抗性を克服できる。

２．１から２．１３に記載の（医薬）組合せ、例えば、組成物は下記を含む
ａ）ｍＴＯＲ阻害剤である第１の薬剤および
ｂ）例えば、上記または下記に定義の化学療法剤である、共薬剤としての第２の薬剤。

本明細書で使用される障害（疾患）の処置は処置および防止（予防）を含む。
このような処置に関して、適当な用量はもちろん、例えば、使用される本発明の化合物の化学的性質および薬物動態学的データ、個々の宿主、投与経路および処置される状態の性質および重症度に依存して変化する。しかし、一般に、大型哺乳類、例えばヒトにおいて満足のいく結果のための指示される１日用量は
−約０．０００１ｇから約１．５ｇ、例えば０．００１ｇから１．５ｇ、
−約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重から約２０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から２０ｍｇ／ｋｇ体重、
の範囲を含み、
例えば１日に４回までの分割用量で投与される。

本発明により提供される方法、使用、組合せ、医薬組合せまたは医薬組成物において、ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体は、適当、例えば、ｍＴＯＲ阻害剤に対して既知である用量で、投与形路、例えば、経腸的、例えば、経口的、または非経腸的のいずれかにより投与できる。例えば、エベロリムスは、例えば、経口的に、０．１ｍｇから１５ｍｇ、例えば、０．１ｍｇから１０ｍｇ、例えば、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、または１０ｍｇ、より好ましくは０．５ｍｇから１０ｍｇの用量で、例えば、（分散できる）錠剤で；例えば、固体分散体の形態でエベロリムスを含んで投与でき；例えば、１週間の用量は処置すべき疾患に依存して７０ｍｇまで、例えば、１０から７０、例えば、３０から５０ｍｇであり得る。ラパマイシンまたは例えば、テムシロリムスは非経腸的に同じ用量範囲で投与できる。

第２の薬剤は、適当に、例えば、慣用の方法に従って、例えば、特定の薬剤で単剤処置のために与えられた投与指示に準じて、組合せ治療において投与できる。

本発明の第２の薬剤は、なんらかの慣用の経路で、例えば、経鼻、経口内、経直腸、経口投与を例えば含む経腸；静脈内、動脈内、筋肉内、心臓内、皮下、骨内注入、経皮（表皮を介する拡散）、経粘膜（粘膜を介する拡散）、吸入投与を含む非経腸で；腹腔内（腹腔への注入または注射）に；硬膜外（epidural）（硬膜上腔への注射または注入）に；髄腔内（髄液への注射または注入）に；硝子体内（眼を介する投与）に；または、例えば、局所送達のための医療デバイス、例えば、ステントを介して
例えば、被覆または非被覆錠剤、カプセル、（注射）溶液、注入溶液、固溶体、懸濁液、分散体、固体分散体の形態で；例えば、アンプル剤、バイアルの形態で、クリーム、ゲル、ペースト、吸入粉末、泡状物、チンキ剤、リップスティック、ドロップ、スプレー状の形態で、または座薬の形態で投与できる。

本発明の第２の薬剤は、薬学的に許容される塩形、または遊離形；所望により溶媒和物形で投与できる。
本発明の医薬組成物は、慣用の方法にしたがって、例えば、準じて、例えば、混合、造粒、被覆、溶解または凍結乾燥法により製造できる。単位用量形は、例えば、約０．１ｍｇから約１５００ｍｇ、例えば、１ｍｇから約１０００ｍｇを含み得る。
本発明の組合せを含む医薬組成物および本明細書に記載のとおりの第２の薬剤を含む医薬組成物は、適当なとき、例えば、慣用の方法にしたがって、例えば、準じて、または本発明の医薬組成物に対して本明細書で記載のとおりで提供される。

本明細書で使用される“第２の薬剤”なる用語は化学療法剤、第１の薬剤以外のｍＴＯＲ阻害剤またはｍＴＯＲ阻害剤以外の化学療法剤のいずれか、好ましくはｍＴＯＲ阻害剤以外の化学療法剤を意味する。

例えば、本明細書で使用される第２の薬剤は、例えば、下記を含む、
−抗癌剤、好ましくは抗内分泌腫瘍剤、
−抗炎症および／または免疫調節および／または抗アレルギー剤、
−抗癌剤と抗炎症および／または免疫調節剤および／または抗アレルギー剤の組合せ。
第２の薬剤はまたカルチノイド腫瘍と関連する症状、例えば、カルチノイド関連下痢（例えば、サイプロヘプタジン）、カルチノイド関連喘鳴（例えば、気管支拡張剤）、カルチノイド関連心不全（例えば、利尿剤、セロトニン阻害剤）の処置において有用である薬剤を含む。

他の局面において、本発明は下記を提供する
３．ｍＴＯＲ阻害剤がラパマイシンまたはラパマイシン誘導体、例えば、
ラパマイシン、および／または
４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン（エベロリムスとしても既知）、および／または
３２−デオキソラパマイシン、および／または
１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２−デオキソラパマイシン、および／または
１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−ラパマイシン、および／または
１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−４０−０−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、および／または
４０−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）−２−プロピオン酸メチル］−ラパマイシン（ＣＣＩ７７９としても既知）および／または
４０−エピ−（テトラゾリル）−ラパマイシン（ＡＢＴ５７８としても既知）、および／または
例えば、ＷＯ９８０２４４１、ＷＯ０１１４３８７およびＷＯ０３６４３８３、ＡＰ２３５７３、ＡＰ２３４６４、ＡＰ２３６７５またはＡＰ２３８４１、例えば、ＡＰ２３５７３に記載されている、いわゆるラパログ、および／または
ＴＡＦＡ−９３の名の下に記載されている化合物、および／または
バイオリムスの名の下に記載されている化合物、
例えば４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン（本明細書において“化合物Ａ”とも称する）から選択される、上記１．１から１．９および２．１から２．１３に記載のいずれかの方法、組合せ、医薬組合せ、医薬組成物または使用。

好ましい局面において、本発明は、神経内分泌腫瘍を処置するための上記１．１から１．９および２．１から２．１３に記載のいずれかの方法、組合せ、医薬組合せ、医薬組成物または使用を提供する。

他の好ましい局面において、本発明は、カルチノイド腫瘍を処置するための上記１．１から１．９および２．１から２．１３に記載のいずれかの方法、組合せ、医薬組合せ、医薬組成物または使用を提供する。

別の好ましい局面において、本発明は、下垂体腫瘍を処置するための上記１．１から１．９および２．１から２．１３に記載のいずれかの方法、組合せ、医薬組合せ、医薬組成物または使用を提供する。

ｍＴＯＲ阻害剤との組合せパートナーとして有用でありそうな、例えば、本発明で有用でありそうな抗癌剤は、例えば、下記を含む
ｉ．ステロイド；例えば、プレドニゾン。
ｉｉ．アデノシンキナーゼ阻害剤；これは核酸塩基、ヌクレオシド、ヌクレオチドおよび核酸代謝物を標的、減少または阻害する、例えば、５−ヨードツベルシジン（lodotubercidin）、これは７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、５−ヨード−７−β−Ｄ−リボフラノシル−（９Ｃｌ）としても既知である。
ｉｉｉ．アジュバント；これは５−ＦＵ−ＴＳ結合を増強するならびにアルカリホスファターゼを標的、減少または阻害する化合物、例えば、ロイコボリン、レバミゾール。

ｉｖ．副腎皮質アンタゴニスト；これは副腎皮質の活性を標的、減少または阻害し、コルチコステロイドの末梢代謝を変化させ、１７−ヒドロキシコルチコステロイドの減少をもたらす、例えば、ミトタン。
ｖ．ＡＫＴ経路阻害剤；例えば、タンパク質キナーゼＢ（ＰＫＢ）としても既知であるＡｋｔを標的、減少または阻害する化合物、例えば、デグエリン、これは３Ｈ−ビス［１］ベンゾピラノ［３，４−ｂ：６’，５’−ｅ］ピラン−７（７ａＨ）−オン、１３，１３ａ−ジヒドロ−９，１０−ジメトキシ−３，３−ジメチル−、（７ａＳ、１３ａＳ）−（９Ｃｌ）としても既知である；およびトリシリビン、これは１，４，５，６，８−ペンタアザアセナフチレン−３−アミン、１，５−ジヒドロ−５−メチル−１−β−Ｄ−リボフラノシル−（９Ｃｌ）としても既知である。

ｖｉ．アルキル化剤；これはＤＮＡのアルキル化を中断し、ＤＮＡ分子の破壊ならびに二重らせんの架橋をもたらし、ＤＮＡ複製およびＲＮＡの転写を妨げる、例えば、クロラムブシル、シクロホスファミド、ダカルバジン、ロムスチン、例えば、塩酸塩形態のプロカルバジン、チオテパ、メルファラン、テモゾロマイド（ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標））、カルムスチン、イフォスファミド、マイトマイシン、アルトレタミン、ブスルファン、塩酸マクロレサミン（machlorethamine）、ニトロソウレア（ＢＣＮＵまたはＧｌｉａｄｅｌ）、ストレプトゾシン、エストラムスチン。シクロホスファミドはＣＹＣＬＯＳＴＩＮ（登録商標）；およびイフォスファミドは、ＨＯＬＯＸＡＮ（登録商標）の下に、例えば市販の形態で投与できる。

ｖｉｉ．血管形成阻害剤；これは新規血管の製造を標的、減少または阻害する、例えば、これはメチオニンアミノペプチダーゼ−２（ＭｅｔＡＰ−２）、マクロファージ炎症性タンパク質−１（ＭＩＰ−１α）、ＣＣＬ５、ＴＧＦ−β、リポキシゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼ、およびトポイソメラーゼを標的とするか、またはこれはｐ２１、ｐ５３、ＣＤＫ２およびコラーゲン合成を間接的に標的とする、例えば、２，４，６，８−デカテトラエン二酸、モノ［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２．５］オクタ−６−イル］エステル、（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）−（９ＣＩ）としても既知であるフマギリン；１，４−ナフタレンジオン、５，８−ジヒドロキシ−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−３−ペンテニル］−（９ＣＩ）としても既知であるシコニン；安息香酸、２−［［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］−（９Ｃｌ）としても既知であるトラニラスト；スラミン；ベンガミドまたはその誘導体、サリドマイド、ＴＮＰ−４７０を含む。

ｖｉｉｉ．抗アンドロゲン；これは良性および悪性前立腺組織の増殖を刺激する副腎および精巣起源のアンドロゲンの作用をブロックする、例えば、ニルタミド；例えば、ＵＳ４６３６５０５に記載のとおりに製造できるビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ（登録商標））。

ｉｘ．抗エストロゲン；これはエストロゲン受容体濃度でエストロゲンの作用に拮抗する、例えば、エストロゲン生産、例えば、エストロンおよびエストラジオール各々に対する基質であるアンドロステンジオンおよびテストステロンの変換を阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、アタメスタン、エキセメスタン、フォルメスタン、アミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、トレミフェン；ビカルタミド；フルタミド；タモキシフェン、クエン酸タモキシフェン；タモキシフェン；フルベストラント；ラロキシフェン、塩酸ラロキシフェン。タモキシフェンは、例えば、市販されている形態、例えば、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）で；および塩酸ラロキシフェンはＥＶＩＳＴＡ（登録商標）として投与できる。フルベストラントはＵＳ４６５９５１６に記載のとおりに調剤でき、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）として販売されている。

ｘ．抗高カルシウム血症剤；これは高カルシウム血症を処置するために使用する、例えば、硝酸ガリウム（ＩＩＩ）水和物；およびパミドロン酸ナトリウム。

ｘｉ．代謝拮抗剤；これは細胞死をもたらすＤＮＡの合成を阻害または崩壊させる、例えば、６−メルカプトプリン；シタラビン；フルダラビン；フレクスリジン；フルオロウラシル；５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フロクスリジン（５−ＦＵｄＲ）、カペシタビン；ラルチトレキセド；メトトレキサート；クラドリビン；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；チオグアニン；６−チオグアニン、ヒドロキシウレア；ＤＮＡ脱メチル化剤、例えば、５−アザシチジンおよびデシタビン；エダトレキサート；葉酸アンタゴニスト、例えば、ペメトレキセド。カペシタビンおよびゲムシタビンは、例えば、市販の形態、例えば、ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）およびＧＥＭＺＡＲ（登録商標）で投与できる。

ｘｉｉ．アポトーシス誘導物；これは、例えば、哺乳動物のＸ連鎖アポトーシス阻害タンパク質（ＸＩＡＰ）を選択的に誘導するか、または、例えば、ＢＣＬ−ｘＬを下方制御し細胞死へ導く細胞の正常な一組の事象を誘導する；例えば、エタノール、２−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）プロピル］アミノ］−（９Ｃｌ）；ガンボジック酸；２，５−シクロヘキサジエン−１，４−ジオン、２，５−ジヒドロキシ−３−ウンデシル−（９ＣＩ）としても既知であるエンベリン；三酸化ヒ素。

ｘｉｉｉ．オーロラキナーゼ阻害剤；これはＧ２／Ｍチェックポイントから有糸分裂チェックポイントおよび後期有糸分裂までの細胞周期の後期を標的、減少または阻害する；例えば、メタンイミドアミド、Ｎ’−［１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−（９ＣＩ）としても既知であるビヌクレイン（binucleine）２。

ｘｉｖ．ブルートンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤；これはヒトおよびマウスＢ細胞成長を標的、減少または阻害する；例えば、テレイック酸。

ｘｖ．カルシニューリン阻害剤；これはＴ細胞活性化経路を標的、減少または阻害する、例えば、シクロプロパンカルボン酸、３−（２，２−ジクロロエテニル）−２，２−ジメチル−，シアノ（３−フェノキシフェニル）メチルエステル（９Ｃｌ）としても既知であるシペルメトリン；シクロプロパンカルボン酸、３−（２，２−ジブロモエテニル）−２，２−ジメチル−（Ｓ）−シアノ（３−フェノキシフェニル）メチルエステル、（１Ｒ，３Ｒ）−（９Ｃｌ）としても既知であるデルタメトリン；ベンゼン酢酸、４−クロロ−α−（１−メチルエチル）−，シアノ（３−フェノキシフェニル）メチルエステル（９Ｃｌ）としても既知であるフェンバレレート；およびチルホスチン８（ただし、シクロスポリンまたはＦＫ５０６を除く）。

ｘｖｉ．ＣａＭキナーゼＩＩ阻害剤；これはホスホリラーゼキナーゼ、ミオシン軽鎖キナーゼ、およびＣａＭキナーゼＩ−ＩＶを含む構造的に関連のある酵素のファミリーを構成するＣａＭキナーゼを標的、減少または阻害する；例えば、５−イソキノリンスルホン酸、４−［（２Ｓ）−２−［（５−イソキノリニルスルホニル）メチルアミノ］−３−オキソ−３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）プロピル］フェニルエステル（９ＣＩ）；ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［２−［［［３−（４−クロロフェニル）−２−プロペニル］メチル］アミノ］メチル］フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ−（９Ｃｌ）。

ｘｖｉｉ．ＣＤ４５チロシンホスファターゼ阻害剤；これは様々な炎症性および免疫性障害の処置において働くＳｒｃ−ファミリータンパク質−チロシンキナーゼにおける脱リン酸調節ｐＴｙｒ残基を標的、減少または阻害する；例えば、ホスホン酸、［［２−（４−ブロモフェノキシ）−５−ニトロフェニル］ヒドロキシメチル］−（９Ｃｌ）。

ｘｖｉｉｉ．ＣＤＣ２５ホスファターゼ阻害剤；これは腫瘍において過剰発現した脱リン酸化サイクリン依存性キナーゼを標的、減少または阻害する；例えば、１，４−ナフタレンジオン、２，３−ビス［（２−ヒドロキシエチル）チオ］−（９Ｃｌ）。

ｘｉｘ．ＣＨＫキナーゼ阻害剤；これは抗アポトーシスタンパク質Ｂｃｌ−２の過剰発現を標的、減少または阻害する；例えば、デブロモヒメニアルジシン。ＣＨＫキナーゼ阻害剤の標的はＣＨＫ１および／またはＣＨＫ２である。

ｘｘ．ゲニステイン、オロモウシンおよび／またはチルホスチンを調節するための調節剤；例えば、４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−（９Ｃｌ）としても既知であるダイゼイン；イソ−オロモウシン、およびチルホスチン１。

ｘｘｉ．シクロオキシゲナーゼ阻害剤；例えば、Ｃｏｘ−２阻害剤；これは酵素ｃｏｘ−２（シクロオキシゲナーゼ−２）を標的、減少または阻害する；例えば、１Ｈ−インドール−３−アセトアミド、１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−（９Ｃｌ）；５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えば、セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））、ロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ（登録商標））、エトリコキシブ、バルデコキシブ；または５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば、５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブ；およびセレコキシブ。

ｘｘｉｉ．ｃＲＡＦキナーゼ阻害剤；これはＴＮＦにより誘導されるＥセレクチンおよび血管接着分子１の上方制御を標的、減少または阻害する；例えば、３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−５−ヨード−１，３−ジヒドロインドル−２−オン；およびベンズアミド、３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［３−［（４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−４−メチルフェニル］−（９Ｃｌ）。Ｒａｆキナーゼは細胞分化、増殖およびアポトーシスにおいて細胞外シグナル調節キナーゼとして重要な役割を果たす。ｃＲＡＦキナーゼ阻害剤の標的は、限定はしないが、ＲＡＦ１を含む。

ｘｘｉｉｉ．サイクリン依存性キナーゼ阻害剤；これは哺乳動物細胞周期の調節において役割を果たすサイクリン依存性キナーゼを標的、減少または阻害する；例えば、Ｎ９−イソプロピル−オロモウシン；オロモウシン；安息香酸、２−クロロ−４−［［２−［［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］アミノ］−９−（１−メチルエチル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］−（９ＣＩ）としても既知であるプラバラノールＢ；ロスコビチン（roascovitine）；２Ｈ−インドル−２−オン、３−（１，３−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−インドル−２−イリデン）−１，３−ジヒドロ−（９ＣＩ）としても既知であるインディルビン；インドロ［３，２−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６（５Ｈ）−オン、９−ブロモ−７，１２−ジヒドロ−（９ＣＩ）としても既知であるケンパウロン；１−ブタノール、２−［［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］−９−（１−メチルエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］アミノ］−３−メチル−、（２Ｒ）−（９ＣＩ）としても既知であるプラバラノールＡ；インディルビン−３’−モノオキシム。細胞周期進行はサイクリン依存性キナーゼ（Ｃｄｋｓ）およびサイクリンの活性化そしてその後不活性化を含む一連の事象により調節される。Ｃｄｋｓはサイクリンである制御サブユニットに結合することにより活性ヘテロ二量体複合体を形成するセリン／スレオニンキナーゼのグループである。サイクリン依存性キナーゼ阻害剤の標的の例は、限定はしないが、ＣＤＫ、ＡＨＲ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５、ＣＤＫ４／６、ＧＳＫ３βおよびＥＲＫを含む。

ｘｘｉｖ．システインプロテアーゼ阻害剤；これは哺乳動物の細胞代謝回転およびアポトーシスにおける不可欠な役割を果たすシステインプロテアーゼを標的、減少または阻害する；例えば、４−モルホリンカルボキサミド，Ｎ−［（１Ｓ）−３−フルオロ−２−オキソ−１−（２−フェニルエチル）プロピル］アミノ］−２−オキソ−１−（フェニルメチル）エチル］−（９Ｃｌ）。

ｘｘｖ．ＤＮＡ挿入剤；これはＤＮＡに結合し、ＤＮＡ、ＲＮＡおよびタンパク質合成を阻害する；例えば、プリカマイシン、ダクチノマイシン。

ｘｘｖｉ．ＤＮＡ鎖破壊剤；これはＤＮＡ鎖切断を引き起こし、ＤＮＡ合成の阻害、ＲＮＡおよびタンパク質合成の阻害をする；例えば、ブレオマイシン。

ｘｘｖｉｉ．Ｅ３リガーゼ阻害剤；これはプロテアソームでそれらを崩壊するためにマーキングするユビキチン鎖のタンパク質への移動を阻害するＥ３リガーゼを標的、減少または阻害する；例えば、Ｎ−（（３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチル）プロピオニル）スルファニルアミド。

ｘｘｖｉｉｉ．内分泌ホルモン；主に下垂体腺において作用するこれは男性において、正味の影響は去勢レベルまでのテストステロンの減少であるホルモンの抑制を引き起こす、；女性において、卵巣エストロゲンおよびアンドロゲン両方の合成が阻害される；例えば、ロイプロライド；メゲストロール、酢酸メゲストロール。

ｘｘｉｘ．上皮細胞増殖因子ファミリーの受容体チロシンキナーゼ（ホモまたはヘテロ二量体としてのＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えば、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリー、例えば、ＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４のメンバーを阻害するか、またはＥＧＦまたはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体、特にＷＯ９７０２２６６、例えば、実施例３９の化合物に一般的に具体的に記載されている化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体、ＥＰ０５６４４０９、ＷＯ９９０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、ＵＳ５７４７４９８、ＷＯ９８１０７６７、ＷＯ９７３００３４、ＷＯ９７４９６８８、ＷＯ９７３８９８３および、とりわけ、ＷＯ９６３０３４７、例えば、ＣＰ３５８７７４として既知の化合物、ＷＯ９６３３９８０、例えば、ＺＤ１８３９として既知の化合物；およびＷＯ９５０３２８３、例えば、ＺＭ１０５１８０として既知の化合物に記載されているもの、例えば、トラスツマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ^{（登録商標）}）、セツキシマブ、イレッサ、ＯＳＩ−７７４、ＣＩ１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３またはＥ７．６．３、例えば、ＷＯ０３０１３５４１に記載されている７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体、エルロチニブ、ゲフィチニブ。エルロチニブは、例えば、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）として、ゲフィチニブはイレッサ（登録商標）として市販されている形態、ＡＢＸ−ＥＧＦＲを含む上皮細胞増殖因子受容体に対するヒトモノクローナル抗体を投与できる。

ｘｘｘ．ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；例えば、チルホスチン２３、チルホスチン２５、チルホスチン４７、チルホスチン５１およびチルホスチンＡＧ８２５を含むＥＧＦＲキナーゼ阻害剤；２−プロペンアミド、２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−（２Ｅ）−（９Ｃｌ）；チルホスチンＡｇ１４７８；ラベンダスチンＡ；３−ピリジンアセトニトリル、α−［（３，５−ジクロロフェニル）メチレン］−、（αＺ）−（９Ｃｌ）；ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の例は、例えば、チルホスチン４６を含む。ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤はチルホスチン４６を含む。ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の標的はグアニル酸シクラーゼ（ＧＣ−Ｃ）ＨＥＲ２、ＥＧＦＲ、ＰＴＫおよびチューブリンを含む。

ｘｘｘｉ．ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；これはＲａｓタンパク質を標的、減少または阻害する；例えば、ａ−ヒドロキシファーネシルホスホン酸；ブタン酸、２−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２−［［（２Ｒ）−２−アミノ−３−メルカプトプロピル］アミノ］−３−メチルペンチル］オキシ］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］−４−（メチルスルホニル）−，１−メチルエチルエステル、（２Ｓ）−（９ｃｌ）；マヌマイシンＡ；Ｌ−７４４，８３２またはＤＫ８Ｇ５５７、ティピファニブ（Ｒ１１５７７７）、ＳＣＨ６６３３６（ロナファニブ）、ＢＭＳ−２１４６６２。

ｘｘｘｉｉ．Ｆｌｋ−１キナーゼ阻害剤；これはＦｌｋ−１チロシンキナーゼ活性を標的、減少または阻害する；例えば、２−プロペンアミド、２−シアノ−３−［４−ヒドロキシ−３，５−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−（２Ｅ）−（９Ｃｌ）。Ｆｌｋ−１キナーゼ阻害剤の標的は、限定はしないが、ＫＤＲを含む。

ｘｘｘｉｉｉ．グリコーゲン合成キナーゼ−３（ＧＳＫ３）阻害剤；これはグリコーゲン合成キナーゼ−３（ＧＳＫ３）を標的、減少または阻害する；例えば、インディルビン−３’−モノオキシム。高度に保存され、普遍的に発現するセリン／スレオニンタンパク質キナーゼであるグリコーゲン合成キナーゼ−３（ＧＳＫ−３；タウタンパク質キナーゼＩ）は多数の細胞過程のシグナル形質導入カスケードに関連する。これらはタンパク質合成、細胞増殖、細胞分化、微小管重合／分解、およびアポトーシスを含む様々な細胞機能の調節に関することを示したタンパク質キナーゼである。

ｘｘｘｉｖ．ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤；これはヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖活性を有する；例えば、ＷＯ０２２２５７７に記載の化合物、とりわけＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、およびＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびそれらの薬学的に許容される塩；スベロイラニリドハイドロザミック酸（ＳＡＨＡ）；［４−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ベンジル］−カルバミン酸ピリジン−３−イルメチルエステルおよびその誘導体；酪酸、ペロキサミド、トリコスタチンＡ、オキサムフラチン、アピシジン、デプシペプチド；デプデシン；トラポキシン、シクロ［Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニル−（□Ｓ，２Ｓ）−□−アミノ−□−オキソオキシランオクラノイル−Ｄ−プロリル］（９ＣＩ）としても既知であるＨＣトキシン；フェニル酪酸ナトリウム、ビスヒドロキサム酸スベロイル；トリコスタチンＡ、ＢＭＳ−２７２７５、ピロキサミド、ＦＲ−９０１２２８、バルプロ酸。

ｘｘｘｖ．ＨＳＰ９０阻害剤；これはＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を標的、減少または阻害する；ユビキチンプロテアソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解、標的、減少または阻害する。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を標的、減少または阻害する化合物は、とりわけＨＳＰ９０のＡＴＰアーゼ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、１７−アリルアミノ、１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。ＨＳＰ９０阻害剤の可能性のある間接的な標的は、ＦＬＴ３、ＢＣＲ−ＡＢＬ、ＣＨＫ１、ＣＹＰ３Ａ５＊３および／またはＮＱ０１＊２を含む。

ｘｘｘｖｉ．Ｉ−κＢ−αキナーゼ阻害剤（ＩＫＫ）；これはＮＦ−κＢを標的、減少または阻害する、例えば、２−プロペンニトリル、３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−（２Ｅ）−（９Ｃｌ）。

ｘｘｘｖｉｉ．インスリン受容体チロシンキナーゼ阻害剤；これはホスファチジルイノシトール３−キナーゼ、微小管関連タンパク質およびＳ６キナーゼの活性を調節する；例えば、ヒドロキシル−２−ナフタレニルメチルホスホン酸、ＬＹ２９４００２。

ｘｘｘｖｉｉｉ．ｃ−Ｊｕｎ Ｎ−末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤；これはＪｕｎ Ｎ−末端キナーゼを標的、減少または阻害する；例えば、ピラゾールアントロンおよび／またはエピガロカテキンガレート。Ｊｕｎ Ｎ−末端キナーゼ（ＪＮＫ）、セリン−指向性タンパク質キナーゼはｃ−ＪｕｎおよびＡＴＦ２のリン酸化および活性化に関連し、代謝、成長、細胞分化およびアポトーシスにおける重要な役割を果たす。ＪＮＫキナーゼ阻害剤に対する対象は、限定はしないが、ＤＮＭＴを含む。

ｘｘｘｉｘ 微小管結合剤；これは有糸分裂および間期細胞機能に対して必須である微少管ネットワークを崩壊させることにより作用する；例えば、ビンブラスチン、ビンブラスチン硫酸塩；ビンカアルカロイド、例えば、ビンクリスチン、ビンクリスチン硫酸塩；ビンデシン；ビノレルビン；タキサン類、例えば、ドセタキセル；パクリタキセル；ディスコデルモライド；コルヒチン、エポチロンおよびその誘導体、例えば、エポチロンＢまたはその誘導体。パクリタキセルはＴＡＸＯＬ（登録商標）として；ドセタキセルはＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）として；硫酸ビンブラスチンはＶＩＮＢＬＡＳＴＩＮ Ｒ．Ｐ（登録商標）として；および硫酸ビンクリスチンはＦＡＲＭＩＳＴＩＮ（登録商標）として市販されている。また、一般形式のパクリタキセルならびに様々な投与形のパクリタキセルを含む。一般形式のパクリタキセルは、限定はしないが、塩化ベタキソロールを含む。様々な投与形のパクリタキセルは、限定はしないが、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）；ＯＮＸＯＬ（登録商標）、ＣＹＴＯＴＡＸ（登録商標）として市販されているアルブミンナノ粒子パクリタキセルを含む。ディスコデルモライドは、例えば、ＵＳ５０１００９９に記載のとおりに得ることができる。また、ＵＳ６１９４１８１、ＷＯ９８／０１２１、ＷＯ９８２５９２９、ＷＯ９８０８８４９、ＷＯ９９４３６５３、ＷＯ９８２２４６１およびＷＯ００３１２４７に記載されているエポチロン誘導体を含む。とりわけ好ましくはエポチロンＡおよび／またはＢである。

ｘｌ．マイトージェン−活性タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ−阻害剤；これはマイトージェン−活性タンパク質を標的、減少または阻害する、例えば、ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［２−［［［３−（４−クロロフェニル）−２−プロペニル］メチル］アミノ］メチル］フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ−（９Ｃｌ）。マイトージェン−活性タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼは様々な細胞外刺激に対する応答において活性化するタンパク質セリン／スレオニンキナーゼのグループであり、細胞表面から核へのシグナル形質導入を仲介する。それらは炎症、アポトーシス細胞死、発癌性形質転換、腫瘍細胞浸潤および転移を含むいくつかの生理学および病理学細胞現象を調節する。

ｘｌｉ．ＭＤＭ２阻害剤；これはＭＤＭ２とｐ５３腫瘍サプレッサーの相互作用を標的、減少または阻害する；例えば、トランス−４−ヨード、４’−ボラニル−カルコン。

ｘｌｉｉ．ＭＥＫ阻害剤；これはＭＡＰキナーゼＭＥＫのキナーゼ活性を標的、減少または阻害する；例えば、Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）（ソラフェニブ トシラート）、ブタンジニトリル、ビス［アミノ［２−アミノフェニル）チオ］メチレン］−（９Ｃｌ）。ＭＥＫ阻害剤の標的は、限定はしないが、ＥＲＫを含む。ＭＥＫ阻害剤の間接的な標的は、限定はしないが、サイクリンＤ１を含む。

ｘｌｉｉｉ：マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤；これは腫瘍の周りの組織構造の喪失の促進ならびに腫瘍増殖、血管形成および転移の促進に関連する酵素ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９を含むポリペプチド結合の加水分解を選択的に触媒するプロテアーゼ酵素のクラスを標的、減少または阻害する、例えば、ブタンジアミド、Ｎ−４−ヒドロキシ−Ｎ１−［（１Ｓ）−１−［［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］カルボニル］−２−メチルプロピル］−２−ペンチル−、（２Ｒ）−（９ＣＩ）；エピガロカテキンガレートとしても既知であるアクチノニン；コラーゲンペプチド模倣および非ペプチド模倣阻害剤；テトラシクリン誘導体、例えば、ヒドロキサメートペプチド模倣薬阻害剤、バチマスタット；およびその生物学的に経口利用可能な類似体、マリマスタット、プリノマスタット、メタスタット、ネオバスタット、タノマスタット、ＴＡＡ２１１、ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６。ＭＭＰ阻害剤の標的は、限定はしないが、ポリペプチド脱ホルミル酵素を含む。

ｘｌｉｖ．ＮＧＦＲチロシン−キナーゼ−阻害剤；これは神経増殖因子依存ｐ１４０^{ｃ−ｔｒｋ}チロシンリン酸化を標的、減少または阻害する；例えば、チルホスチンＡＧ８７９。ＮＧＦＲチロシン−キナーゼ−阻害剤の標的は、限定はしないが、ＨＥＲ２、ＦＬＫ１、ＦＡＫ、ＴｒｋＡ、および／またはＴｒｋＣを含む。間接的な目的はＲＡＦ１の発現を阻害する。

ｘｌｖ．ＳＡＰＫ２／ｐ３８キナーゼ阻害剤を含むｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤；これはＭＡＰＫファミリーメンバーであるｐ３８−ＭＡＰＫを標的、減少または阻害する、例えば、フェノール、４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−（９Ｃｌ）。ＳＡＰＫ２／ｐ３８キナーゼ阻害剤の例は、限定はしないが、ベンズアミド、３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［３−［（４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−４−メチルフェニル］−（９Ｃｌ）を含む。ＭＡＰＫファミリーメンバーはチロシンおよびスレオニン残基のリン酸化により活性化されるセリン／スレオニンキナーゼである。このキナーゼはリン酸化され、多数の細胞ストレスおよび炎症性刺激により活性化され、重要な細胞応答、例えば、アポトーシスおよび炎症応答の調節に関連すると考えられる。

ｘｌｖｉ．ｐ５６チロシンキナーゼ阻害剤；これはＴ細胞成長および活性化に対して重要であるリンパ特異的ｓｒｃファミリーチロシンキナーゼである酵素であるｐ５６チロシンキナーゼを標的、減少または阻害する；例えば、２−アントラセンカルボキシアルデヒド，９，１０−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−１メトキシ−９，１０−ジオキソ−（９Ｃｌ）、チルホスチン４６としても既知であるダムナカンタール。ｐ５６チロシンキナーゼ阻害剤の標的は、限定はしないが、Ｌｃｋを含む。ＬｃｋはＣＤ４、ＣＤ８およびＩＬ−２受容体のβ鎖の細胞質ドメインと関連し、そしてＴＣＲ介在Ｔ細胞活性化の最初の段階に関連すると考えられる。

ｘｌｖｉｉ．ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；Ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ（ＰＤＧＦＲファミリーの一部）の活性を標的、減少または阻害する、例えば、ｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的、減少または阻害する、とりわけｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する。ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の標的の例は、限定はしないが、ＰＤＧＦＲ、ＦＬＴ３および／またはｃ−ＫＩＴ；例えば、チルホスチンＡＧ１２９６；チルホスチン９；１，３−ブタジエン−１，１，３−トリカルボニトリル，２−アミノ−４−（１Ｈ−インドル−５−イル）−（９Ｃｌ）；Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブ、イレッサ（登録商標）を含む。ＰＤＧＦは細胞増殖、走化性、および正常細胞の生存ならびに様々な疾患状態、例えば、癌、アテローム性動脈硬化症および線維症の調節において中心的な役割を果たす。ＰＤＧＦファミリーは二量体アイソフォーム（ＰＤＧＦ−ＡＡ、ＰＤＧＦ−ＢＢ、ＰＤＧＦ−ＡＢ、ＰＤＧＦ−ＣＣおよびＰＤＧＦ−ＤＤ）からなり、これは特異的に２個の受容体チロシンキナーゼに結合することによりこれらの細胞性効果を発揮する。ＰＤＧＦＲ−およびＰＤＧＦＲ−βはそれぞれ１７０および１８０ｋＤａの分子量を有する。

ｘｌｖｉｉｉ．ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤；これはＰＩ３−キナーゼを標的、減少または阻害する；例えば、３Ｈ−フロ［４，３，２−ｄｅ］インデノ［４，５−ｈ］−２−ベンゾピラン−３，６，９−トリオン、１１−（アセチルオキシ）−１，６ｂ，７，８，９ａ，１０，１１，１１ｂ−オクタヒドロ−１−（メトキシメチル）−９ａ，１１ｂ−ジメチル−、（１Ｓ，６ｂＲ，９ａＳ，１１Ｒ，１１ｂＲ）−（９ＣＩ）としても既知であるウォルトマンニン；８−フェニル−２−（モルホリン−４−イル）−クロメン−４−オン；ケルセチン、ケルセチン二水和物。ＰＩ３−キナーゼ活性は、インスリン、血小板由来増殖因子、インシュリン様増殖因子、上皮細胞増殖因子、コロニー刺激因子および肝細胞増殖因子を含む多くのホルモンおよび成長因子刺激に対する応答の増加を示し、細胞増殖および形質転換に関連するプロセスに影響を与えている。ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤の標的の例は、限定はしないが、Ｐｉ３Ｋを含む。

ｘｌｉｘ．ホスファターゼ阻害剤；これはホスファターゼを標的、減少または阻害する；例えば、カンタリジン酸；カンタリジン；およびＬ−ロイシンアミド、Ｎ−［４−（２−カルボキシエテニル）ベンゾイル］グリシル−Ｌ−α−グルタミル−（Ｅ）−（９Ｃｌ）。ホスファターゼはホスホリル基を除去し、タンパク質を最初の脱リン酸化状態に戻す。したがって、リン酸化−脱リン酸化サイクルは分子の“オン−オフ”のスイッチと見なすことができる。

ｌ．白金剤；これは白金を含み、ＤＮＡ分子のインターストランドおよびインターストランド架橋を形成することによるＤＮＡ合成を阻害する；例えば、カルボプラチン；シスプラチン；オキサリプラチン；シスプラスチン；サトラプラチンおよびＺＤ０４７３のような白金剤。例えば、カルボプラチンは、例えば、ＣＡＲＢＯＰＬＡＴ（登録商標）の下に、例えば市販の形態で；および、オキサリプラチンは、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）の下に、例えば市販の形態で投与できる。

ｌｉ．ＰＰ１およびＰＰ２阻害剤ならびにチロシンホスファターゼ阻害剤を含むタンパク質ホスファターゼ阻害剤；これはタンパク質ホスファターゼを標的、減少または阻害する。ＰＰ１およびＰＰ２Ａ阻害剤の例はカンタリジン酸および／またはカンタリジンを含む。チロシンホスファターゼ阻害剤の例は、限定はしないが、シュウ酸Ｌ−Ｐ−ブロモテトラミソール；２（５Ｈ）−フラノン，４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−（１−オキソヘキサデシル）−、（５Ｒ）−（９Ｃｌ）；およびベンジルホスホン酸を含む。

本明細書で使用される“ＰＰ１またはＰＰ２阻害剤”なる用語は、Ｓｅｒ／Ｔｈｒタンパク質ホスファターゼを標的、減少または阻害する化合物に関する。ＰＰ１を含むＩ型ホスファターゼは阻害剤１（Ｉ−１）および阻害剤２（Ｉ−２）として既知である２つの熱安定なタンパク質により阻害される。これらは選択的にホスホリラーゼキナーゼのサブユニットを脱リン酸化する。ＩＩ型ホスファターゼは自然反応性（ＰＰ２Ａ）、ＣＡ^２＋依存（ＰＰ２Ｂ）およびＭｇ^２＋依存（ＰＰ２Ｃ）ホスファターゼクラスに分類される。

本明細書で使用される“チロシンホスファターゼ阻害剤”なる用語は、チロシンホスファターゼを標的、減少または阻害する化合物に関する。タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰ）は比較的最近ホスファターゼファミリーに加えられた。それらはタンパク質のリン酸化チロシン残基由来のリン酸基を除去する。ＰＴＰは様々な構造特性を示し、細胞増殖、分化、細胞接着および運動の制御、ならびに細胞骨格機能における重要な役割を果たす。チロシンホスファターゼ阻害剤の標的の例は、限定はしないが、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、ヘパラナーゼ、ＰＴＰａｓｅ、および／または前立腺酸性ホスファターゼを含む。

ｌｉｉ．ＰＫＣ阻害剤およびＰＫＣδキナーゼ阻害剤：本明細書で使用される“ＰＫＣ阻害剤”なる用語は、タンパク質キナーゼＣならびにそのイソ酵素を標的、減少または阻害する化合物に関する。遍在するリン脂質依存酵素であるタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）は、細胞増殖、分化およびアポトーシスと関連するシグナル形質導入に関連する。ＰＫＣ阻害剤の標的の例は、限定はしないが、ＭＡＰＫおよび／またはＮＦ−κＢを含む。ＰＫＣ阻害剤の例は、限定はしないが、１−Ｈ−ピロロ−２，５−ジオン，３−［１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インドル−３−イル］−４−（１Ｈ−インドル−３−イル）−（９Ｃｌ）；ビスインドリルマレイミドＩＸ；４−オクタデカン−１，３−ジオール、２−アミノ−、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）−（９ＣＩ）としても既知であるスフィンゴシン；９，１３−エポキシ−１Ｈ，９Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｇｈ：３’，２’，１’−ｌｍ］ピロロ［３，４−ｊ］［１，７］ベンゾジアゾニン−１−オンとしても既知であるスタウロスポリン、例えば、ＥＰ０２９６１１０に記載のスタウロスポリン誘導体、例えば、ミドスタウリン；２，３，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１１−（メチルアミノ）−、（９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ）−（９ＣＩ）；チルホスチン５１；およびフェナントロ［１，１０，９，８−ｏｐｑｒａ］ペリレン−７，１４−ジオン、１，３，４，６，８，１３−ヘキサヒドロキシ−１０，１１−ジメチル−、立体異性体（６ＣＩ，７ＣＩ，８ＣＩ，９ＣＩ）としても既知であるヒペリシン、ＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリフォシン；イルモフォジン；ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；Ｉｓｉｓ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６を含む。本明細書で使用される“ＰＫＣδキナーゼ阻害剤”なる用語は、ＰＫＣのδイソ酵素を標的、減少または阻害する化合物に関する。δイソ酵素は慣用のＰＫＣイソ酵素であり、Ｃａ^２＋依存である。ＰＫＣδキナーゼ阻害剤の例は、限定はしないが、２−プロペン−１−オン、１−［６−［（３−アセチル−２，４，６−トリヒドロキシ−５−メチルフェニル）メチル］−５，７−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］−３−フェニル−、（２Ｅ）−（９ＣＩ）としても既知であるロッテルリンを含む。

ｌｉｉｉ．ポリアミノ合成阻害剤；これはポリアミンスペルミジンを標的、減少または阻害する；例えば、（−）−２−ジフルオロメチルオルニチンとしても既知であるＤＭＦＯ；Ｎ１、Ｎ１２−ジエチルスペルミン４ＨＣｌ。ポリアミンスペルミジンおよびスペルミンは細胞増殖に対して非常に重要であるが、それらの作用の正確なメカニズムは明らかでない。腫瘍細胞は生合成酵素の活性を増加することおよびポリアミンプールを増加することにより影響する変化したポリアミンホメオスタシスを有する。

ｌｉｖ．プロテアソーム阻害剤；これはプロテアソームを標的、減少または阻害する、例えば、アクラシノマイシンＡ；グリオトキシン；ＰＳ−３４１；ＭＬＮ３４１；ボルテゾミブ；ベルケイド。プロテアソーム阻害剤の標的の例は、限定はしないが、Ｏ（２）（−）−産生ＮＡＤＰＨオキシダーゼ、ＮＦ−カッパＢ、および／またはファーネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルトランスフェラーゼＩを含む。

ｌｖ．ＰＴＰ１Ｂ阻害剤；これはＰＴＰ１Ｂを標的、減少または阻害する、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤；例えば、Ｌ−ロイシンアミド、Ｎ−［４−（２−カルボキシエテニル）ベンゾイル］グリシル−Ｌ−α−グルタミル−，（Ｅ）−（９Ｃｌ）。

ｌｖｉ．ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤；Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤；ならびにＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤を含むタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤。
本明細書で使用される“タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤”なる用語は、タンパク質チロシンキナーゼを標的、減少または阻害する化合物に関する。タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は細胞増殖、分化、代謝、遊走および生存の調節において重要な役割を果たす。それらは受容体ＰＴＫおよび非受容体ＰＴＫとして分類されている。受容体ＰＴＫは膜貫通領域を有する単ポリペプチド鎖を含む。この細胞外末端部分は高い親和力のリガンド結合ドメインを含み、一方、細胞質末端は触媒コアおよび調節塩基配列を含む。チロシンキナーゼ阻害剤の標的の例は、限定はしないが、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ブルトンチロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）、ＪＡＫ２、ＥＲＫ１／２、ＰＤＧＦＲ、および／またはＦＬＴ３を含む。間接的な標的の例は、限定はしないが、ＴＮＦα、ＮＯ、ＰＧＥ２、ＩＲＡＫ、ｉＮＯＳ、ＩＣＡＭ−１、および／またはＥ−セレクチンを含む。チロシンキナーゼ阻害剤の例は、限定はしないが、チルホスチンＡＧ１２６；チルホスチンＡｇ１２８８；チルホスチンＡｇ１２９５；ゲルダナマイシン；およびゲニステインを含む。

非受容体チロシンキナーゼはＳｒｃ、Ｔｅｃ、ＪＡＫ、Ｆｅｓ、Ａｂｌ、ＦＡＫ、ＣｓｋおよびＳｙｋファミリーメンバーを含む。それらは細胞質ならびに核に位置する。それらは明確なキナーゼ制御、基質リン酸化および機能を示す。これらのキナーゼの脱制御はまたいくつかのヒト疾患に関連してきた。

本明細書で使用される“ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤”なる用語は、ＳＲＣを標的、減少または阻害する化合物に関する。ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤の例は、限定はしないが、１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、１−（１，１−ジメチルエチル）−３−（１−ナフタレニル）−（９ＣＩ）としても既知であるＰＰ１；および１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、３−（４−クロロフェニル）−１−（１，１−ジメチルエチル）−（９ＣＩ）としても既知であるＰＰ２を含む。

本明細書で使用される“Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤”なる用語は、Ｓｙｋを標的、減少または阻害する化合物に関する。Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤に対する標的の例は、限定はしないが、Ｓｙｋ、ＳＴＡＴ３、および／またはＳＴＡＴ５を含む。Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤の例は、限定はしないが、１，２−ベンゼンジオール、４−［（１Ｅ）−２−（３，５−ジヒドロキシフェニル）エテニル］−（９ＣＩ）としても既知であるピセアタンノールを含む。

本明細書で使用される“Ｊａｎｕｓ（ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３）チロシンキナーゼ阻害剤”なる用語は、ｊａｎｕｓチロシンキナーゼを標的、減少または阻害する化合物に関する。Ｊａｎｕｓチロシンキナーゼ阻害剤は抗血栓、抗アレルギーおよび免疫抑制特性を有する抗白血病剤を示す。ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤の標的は、限定はしないが、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＳＴＡＴ３を含む。ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤の間接的な標的は、限定はしないが、ＣＤＫ２を含む。ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤の例は、限定はしないが、チルホスチンＡＧ４９０；および２−ナフチルビニルケトンを含む。

ｃ−Ａｂｌファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合生成物の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えば、ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；またはＮＳＣ６８０４１０。

ｌｖｉｉ．レチノイド；これはレチノイド依存性受容体を標的、減少または増加する；例えば、イソトレチノイン、トレチノイン。

ｌｖｉｉｉ．ＲＮＡポリメラーゼＩＩ伸長阻害剤；これはＣＨＯ細胞のインスリン刺激核および細胞質ｐ７０Ｓ６キナーゼを標的、減少または阻害する；カゼインキナーゼＩＩに依存しているＲＮＡポリメラーゼＩＩ転写を標的、減少または阻害する；そしてウシ卵母細胞の卵核胞崩壊を標的、減少または阻害する；例えば、５，６−ジクロロ−１−β−Ｄ−リボフラノシルベンゾイミダゾール。

ｌｖｉｘ．セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤；これはセリン／スレオニンキナーゼを阻害する；例えば、１Ｈ−プリン−２−アミン（９Ｃｌ）としても既知である２−アミノプリン。セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤の標的の例は、限定はしないが、ｄｓＲＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（ＰＫＲ）を含む。セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤の間接的な標的の例は、限定はしないが、ＭＣＰ−１、ＮＦ−κＢ、ｅｌＦ２α、ＣＯＸ２、ＲＡＮＴＥＳ、ＩＬ８，ＣＹＰ２Ａ５、ＩＧＦ−１、ＣＹＰ２Ｂ１、ＣＹＰ２Ｂ２、ＣＹＰ２Ｈ１、ＡＬＡＳ−１、ＨＩＦ−１、エリスロポエチン、および／またはＣＹＰ１Ａ１を含む。

ｌｘ．ステロール生合成阻害剤；これはステロール、例えば、コレステロールの生合成を阻害する；例えば、テルビナフォン（terbinadine）。ステロール生合成阻害剤の標的の例は、限定はしないが、スクアレンエポキシダーゼ、およびＣＹＰ２Ｄ６を含む。

ｌｘｉ．トポイソメラーゼ阻害剤；トポイソメラーゼＩ阻害剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤を含む。トポイソメラーゼＩ阻害剤の例は、限定はしないが、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテカンおよびその類似体、９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カンプトセシン接合体ＰＮＵ−１６６１４８（ＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ１）；１０−ヒドロキシカンプトテシン酢酸塩；エトポシド；塩酸イダルビシン；塩酸イリノテカン；テニポシド；トポテカン、塩酸トポテカン；ドキソルビシン；エピルビシン、塩酸エピルビシン；ミトキサントロン、塩酸ミトキサントロン；ダウノルビシン、塩酸ダウノルビシン、ダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）を含む。イリノテカンは、例えば、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）の名の下に販売されている形態で投与できる。トポテカンは、例えば、ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標）の名の下に販売されている形態で投与できる。本明細書で使用する“トポイソメラーゼＩＩ阻害剤”は、限定はしないが、アントラサイクリン、例えば、ドキソルビシン（リポソーム製剤、例えばＣＡＥＬＹＸ(登録商標)を含む）、ダウノルビシン（リポソーム製剤、例えば、ＤＡＵＮＯＳＯＭＥ（登録商標）を含む）、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン；アントラキノン類ミトキサントロンおよびロソキサントロン；ならびにポドフィロトキシン類エトポシドおよびテニポシドを含む。エトポシドはＥＴＯＰＯＰＨＯＳ（登録商標）として；テニポシドはＶＭ２６−ＢＲＩＳＴＯＬ（登録商標）は；ドキソルビシンはＡＤＲＩＢＬＡＳＴＩＮ（登録商標）またはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）として；エピルビシンはＦＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮ（登録商標）として、イダルビシンはＺＡＶＥＤＯＳ（登録商標）として；およびミトキサントロンはＮＯＶＡＮＴＲＯＮ（登録商標）として販売されている。

ｌｘｉｉ．ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；これは既知の血管生成成長因子ならびに正常なおよび病的な血管形成の調節に関与しているサイトカインを標的、減少および／または阻害する。ＶＥＧＦファミリー（ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ）およびそれらの対応する受容体チロシンキナーゼ［ＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ−２（Ｆｌｋ−１、ＫＤＲ）、およびＶＥＧＦＲ−３（Ｆｌｔ−４）］は血管生成およびリンパ管生成過程の多相の調節における主要なおよび必要不可欠な役割を果たす。ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の例は３−（４−ジメチルアミノベンジリデニル）−２−インドリノンを含む。ＶＥＧＦＲの活性を標的、減少または増加する化合物は、とりわけＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害するか、ＶＥＧＦ受容体を阻害するか、またはＶＥＧＦに結合する化合物、タンパク質または抗体であり、特にＷＯ９８３５９５８に一般的に具体的に記載されている化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体であり、例えば、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンまたはその医薬的に許容される塩、例えば、コハク酸塩、またはＷＯ０００９４９５、ＷＯ００２７８２０、ＷＯ００５９５０９、ＷＯ９８１１２２３、ＷＯ００２７８１９およびＥＰ０７６９９４７に記載のもの；例えば、M. Prewett et al in Cancer Research 59 (1999) 5209-5218、F. Yuan et al in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, Dec. 1996、Z. Zhu et al in Cancer Res. 58,1998,3209-3214、およびJ. Mordenti et al in Toxicologic Pathology, Vol. 27, no. 1, pp 14-21,1999；ＷＯ００３７５０２およびＷＯ９４１０２０２に記載のもの； M. S. O'Reilly et al, Cell 79,1994,315-328に記載のアンジオスタチン； M. S. O'Reilly et al, Cell 88,1997,277-285に記載のエンドスタチン；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；または抗ＶＥＧＦ抗体または抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えば、ＲｈｕＭａｂ（ベバシズマブ）である。それらが所望の生物学的活性を示す限り、抗体は完全モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２個の完全抗体から形成される多特異的抗体、および抗体フラグメントを意味する。ＶＥＧＦ−Ｒ２阻害剤の例は、例えば、アクシチニブを含む。

ｌｘｉｉｉ．ゴナドレリンアゴニスト、例えば、アバレリクス、ゴセレリン、酢酸ゴセレリン。
ｌｘｉｖ．細胞分化工程を誘導する化合物、例えば、レチノイン酸、α−、γ−もしくは８−トコフェロールまたはα−、γ−もしくは８−トコトリエノール。
ｌｘｖ．ビスホスホネート、例えば、エトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸。
ｌｘｖｉ．ヘパラナーゼ阻害剤、これはヘパリン硫酸塩分解を阻害する、例えば、ＰＩ−８８。

ｌｘｖｉｉ．生体応答修飾物質、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン、例えば、インターフェロンα。
ｌｘｖｉｉｉ．テロメラーゼ阻害剤、例えば、テロメスタチン。
ｌｘｉｘ．カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼのメディエーター、例えば、阻害剤、例えば、エンタカポン。
ｌｘｘ：イスピネシブ、ペメトリキセド（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）、ＢＭＳ２２４８１８（ＬＥＡ２９Ｙ）。
ｌｘｘｉ．ソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体、例えば、オクトレオチド（サンドスタチン（登録商標）またはサンドスタチンＬＡＲ（登録商標））。

ｌｘｘｉｉ．成長ホルモン受容体アンタゴニスト、例えば、ペグビソマント、フィルグラスチムまたはペグフィルグラスチム、またはインターフェロンα。

例えば、本明細書に記載の、所望により抗癌剤と組み合わせてｍＴＯＲ阻害剤での内分泌腫瘍の処置のような癌の処置は、放射線治療と関連し得る。所望により抗癌剤と組み合わせたｍＴＯＲ阻害剤での内分泌腫瘍処置は、第２の処置、例えば、後に他の抗癌剤での処置をし得る。

内分泌腫瘍処置における第２の薬剤としての好ましい抗癌剤は、例えば、５−フルオロウラシル、ダカルバジン、ストレプトゾトシン、ＰＤＧＦＲ、Ｃ−ｋｉｔ、およびＶＥＧＦ受容体を含む活性の範囲を含む受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ＳＵ０１１２４８、成長ホルモン受容体アンタゴニスト、例えば、ペグビソマント、フィルグラスチムまたはペグフィルグラスチム、インターフェロンαまたはソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体、例えば、オクトレオチドを含む。

好ましくは第２の薬剤は、ソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体、例えば、商標名サンドスタチン（登録商標）またはサンドスタチンＬＡＲ（登録商標）の下に販売されているオクトレオチドである。

ｍＴＯＲ阻害剤と組み合わせて有用でありそうな、例えば、本発明にしたがって有用でありそうな抗炎症性剤および／または免疫調節剤は、例えば、下記を含む
−カルシニューリンのメディエーター、例えば、阻害剤、例えば、シクロスポリンＡ、ＦＫ５０６；
−免疫抑制特性を有するアスコマイシン、例えば、ＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１；
−コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；レフルノミド；ミゾルビン；
−ミコフェノール酸または塩；ミコフェノール酸モフェチル；
−１５−デオキシスペルグアリンまたはそれらの免疫抑制性相同物、類似体もしくは誘導体；
−ｂｃｒ−ａｂｌチロシンキナーゼ活性のメディエーター、例えば、阻害剤；
−ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ活性のメディエーター、例えば、阻害剤；
−ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性のメディエーター、例えば、阻害剤、例えば、グリーベック（イマチニブ）；
−ｐ３８ＭＡＰキナーゼ活性のメディエーター、例えば、阻害剤、
−ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性のメディエーター、例えば、阻害剤、
−ＰＫＣ活性のメディエーター、例えば、阻害剤、例えば、ＷＯ０２３８５６１またはＷＯ０３８２８５９に記載されているような、例えば、実施例５６または７０の化合物；
−ＪＡＫ３キナーゼ活性のメディエーター、例えば、阻害剤、例えば、Ｎ−ベンジル−３，４−ジヒドロキシ−ベンジリデン−シアノアセトアミドα−シアノ−（３，４−ジヒドロキシ）−］Ｎ−ベンジルシンナムアミド（チルホスチンＡＧ４９０）、プロジギオシン２５−Ｃ（ＰＮＵ１５６８０４）、［４−（４’−ヒドロキシフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］（ＷＨＩ−Ｐ１３１）、［４−（３’−ブロモ−４’−ヒドロキシルフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］（ＷＨＩ−Ｐ１５４）、［４−（３’，５’−ジブロモ−４’−ヒドロキシルフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］ＷＨＩ−Ｐ９７、ＫＲＸ−２１１、遊離形または薬学的に許容される塩形の、例えば、一クエン酸塩の３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル（ＣＰ−６９０，５５０とも呼ばれる）、またはＷＯ２００４０５２３５９またはＷＯ２００５０６６１５６に記載されているような化合物；
−Ｓ１Ｐ受容体活性のメディエーター、例えば、アゴニストまたはモジュレーター、例えば、所望によりリン酸化されているＦＴＹ７２０またはそれらの類似体、例えば、所望によりリン酸化されている２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル−１，３−プロパンジオールまたは１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩；
−免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば、白血球受容体、例えば、Ｂｌｙｓ／ＢＡＦＦ受容体、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５２、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＩＬ−１２受容体、ＩＬ−１７受容体、ＩＬ−２３受容体またはそれらのリガンドに対するモノクローナル抗体；
−他の免疫調節化合物、例えば、ＣＴＬＡ４の少なくとも細胞外部分またはそれらの変異体を有する、例えば、非ＣＴＬＡ４タンパク質配列に結合しているＣＴＬＡ４の少なくとも細胞外ドメイン部分またはそれらの変異体を有する、組み換え結合分子、例えば、ＣＴＬＡ４Ｉｇ（例えば、ＡＴＣＣ６８６２９で示される）またはそれらの変異体、例えば、ＬＥＡ２９Ｙ；

−接着分子活性のメディエーター、例えば、阻害剤、例えば、ＬＦＡ−１アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１または−３アンタゴニスト、ＶＣＡＭ−４アンタゴニストまたはＶＬＡ−４アンタゴニスト、
−ＣＣＲ９活性のメディエーター、例えば、アンタゴニスト、
−ＭＩＦ活性のメディエーター、例えば、阻害剤、
−５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）剤、例えば、スルファサラジン、アザルフィジン（登録商標）、アサコール（登録商標）、ジペンタム（登録商標）、ペンタサ（登録商標）、ロワサ（登録商標）、カナサ（登録商標）、コラザール（登録商標）、例えば、メサラジン含有薬剤；例えば、ヘパリンと組み合わせたメサラジン；
−ＴＮＦ−α活性のメディエーター、例えば、阻害剤、例えば、ＴＮＦ−αに結合する抗体、例えば、インフリキシマブ（レミケード（登録商標））、サリドマイド、レナリドマイド、
−酸化窒素放出非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えば、ＮＯ供与型ＣＯＸ阻害剤（ＣＩＮＯＤ）；
−ホスホジエステラーゼ、例えば、ＰＤＥ４Ｂ活性のメディエーター、例えば、阻害剤、
−カスパーゼ活性のメディエーター、例えば、阻害剤、
−Ｇタンパク質共役受容体、ＧＰＢＡＲ１のメディエーター、例えば、アゴニスト、
−セラミドキナーゼ活性のメディエーター、例えば、阻害剤、
−‘多機能性抗炎症’剤（ＭＦＡＩＤ）、例えば、グリコサミノグリカンと関連している細胞質型ホスホリパーゼＡ２（ｃＰＬＡ２）阻害剤、例えば、膜結合型ホスホリパーゼＡ２阻害剤；
−抗生物質、例えば、ペニシリン、セファロスポリン、エリスロマイシン、テトラシクリン、スルホンアミド、例えば、スルファジアジン、スルフイソキサゾール；スルホン、例えば、ダプソーン；プレウロムチリン、フルオロキノロン、例えば、メトロニダゾール、キノロン、例えば、シプロフロキサシン；レボフロキサシン；プロバイオティクスおよび共生細菌、例えば、乳酸菌；
−抗ウイルス剤、例えば、リビビリン、ビダラビン、アシクロビア、ガンシクロビル、ザナミビル、リン酸オセルタミビル、ファムシクロビル、アタザナビル、アマンタジン、ディダノシン、エファビレンツ、フォスカルネット、インジナビル、ラミブジン、ネルフィナビル、リトナビル、サクイナビル、スタブジン、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ジドブジン。

ｍＴＯＲ阻害剤と組み合わせて有用でありそうな、例えば、本発明にしたがって有用でありそうな抗炎症剤は、例えば、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えば、プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナック、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナック、イブフェナック、イソキセパク、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、およびゾメピラック）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナミン酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサール）、オキシカム（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカン）、サリチレート（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）およびピラゾロン（アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）；シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、例えば、セレコキシブ；ホスホジエステラーゼＩＶ型（ＰＤＥ−ＩＶ）の阻害剤；ケモカイン受容体のアンタゴニスト、とりわけＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、およびＣＣＲ−３；コレステロール低下剤、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチンおよびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、および他のスタチン）、金属イオン封鎖剤（コレスチラミンおよびコレスチポール）、ニコチン酸、フェノフィブリック酸誘導体（ジェムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート）、およびプロブコール；抗コリン剤、例えば、ムスカリン性アンタゴニスト（臭化イプラトロピウム）；他の化合物、例えば、テオフィリン、スルファサラジンおよびアミノサリチル酸、例えば、５−アミノサリチル酸およびそれらのプロドラッグ、抗リウマチ剤を含む。

ｍＴＯＲ阻害剤と組み合わせて有用でありそうな、例えば、本発明にしたがって有用でありそうな抗アレルギー剤は、例えば、抗ヒスタミン剤（Ｈ１−ヒスタミンアンタゴニスト）、例えば、ブロモフェニラミン、クロロフェニラミン、デクスクロフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、サイプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジン、および非ステロイド系抗喘息剤、例えば、β２−アゴニスト（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、サルメテロールおよびピルブテロール）、テオフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエンアンタゴニスト（ザフィルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、ＳＫＢ−１０６，２０３）、ロイコトリエン生合成阻害剤（ジレウトン、ＢＡＹ−１００５）；気管支拡張剤、抗喘息剤（肥満細胞安定剤）を含む。

特許出願または科学刊行物が引用されたそれぞれの場合において、その化合物に関連する主題発明を、出典明示により本明細書に包含する、例えば、薬学的に許容されるそれらの塩、対応するラセミ体、ジアステレオマー、エナンチオマー、互変異性体ならびに、存在するとき上記化合物の対応する結晶変態、例えば、溶媒和物、水和物および多形（これらはそれらの中に開示されている）を同様に含む。本発明の組合せにおける活性成分として使用される化合物は、それぞれ、引用文献または商品の説明書きにおいて記載されたように製造および投与され得る。また、上記２を超える別々の活性成分の組合せも本発明の範囲内である、すなわち、本発明の範囲内の医薬組合せは、３またはそれ以上の活性成分を含み得る。さらに、第１の剤および共薬剤の両方が同一の成分ということはない。

コードナンバー、一般名または商標名により特定される活性化剤の構造は、標準概論“Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ”の現版またはデータベース、例えばＰａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えばIMS World Publications）または上記および下記文献から得ることができる。それらの対応する内容を出典明示により本明細書に包含させる。

上記内分泌腫瘍の処置におけるｍＴＯＲ阻害剤の有用性は、例えば、下記方法にしたがって、インビトロで動物試験法ならびに臨床的法で立証できる。

Ａ．インビトロ
Ａ．１ 他の薬剤と組合せた抗増殖活性
細胞株、例えば、化合物Ａ耐性Ａ５４９株（低ｎＭの範囲のＩＣ_５０）対比較用化合物Ａ耐性ＫＢ−３１およびＨＣＴ１１６株（μＭの範囲のＩＣ_５０）を、９６−ウェルプレート（１００μｌ培地中、１，５００細胞／ウェル）に加え、そして２４時間インキュベートする。その後、各化合物（化合物Ａ以外のｍＴＯＲ阻害剤または既知の化学療法剤）の２倍希釈シリーズを、単独でまたは対の組合せのどちらかにて別のチューブ中で（８×各化合物のＩＣ_５０で開始して）調製し、そして希釈液をウェルに加える。

次に細胞を３日間、再びインキュベートする。メチレンブルー染色を４日目に行い、結合した染料の量（染料に結合する生存細胞の数に比例）を測定する。ＩＣ_５０を、Ｃａｌｃｕｓｙｎプログラムを用いて測定し、相互作用、すなわち、いわゆる非排他的組合せインデックス（ＣＩ）の測定を提供し、ここで：ＣＩ〜１＝相互作用はほとんど相加的；０．８５−０．９＝やや相乗的；＜０．８５＝相乗的である。本アッセイにおいて、例えば、化合物ＡであるｍＴＯＲ阻害剤は、別の化学療法剤との組合せにおいて、例えば、上記定義のとおりの、例えば、ソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体との組合せにおいて興味深い抗増殖活性を示す。

Ｂ．インビトロアッセイ
下流のマーカーＳ６のリン酸化状態（Ｓ６Ｋ１活性の阻害）を、例えば、ｐ７０Ｓ６キナーゼ１（Ｓ６Ｋ１）アッセイにおいて、ｍＴＯＲ阻害剤の即時の薬力学的効果を反映する読み取り値として使用する、例えば、ＷＯ２００５０６４３４３参照。
カルチノイド効力はとりわけカルチノイド細胞で過剰分泌しているクロモグラニンＡを測定することにより測定できる、例えば、Davis et al, Gynecology & Obstetrics 1973;137:637-644参照。

Ｃ．インビトロ試験
化合物Ａは、内分泌剤処置に耐性のある細胞におけるエストロゲン阻害剤および／またはアロマターゼ阻害剤のような内分泌剤の活性を回復することができる。
いくつかの試験は、乳癌腫瘍は内分泌治療に非応答であることにより、重要なメカニズムとしてＡｋｔキナーゼの異常な活性を示した。

Ｄ．臨床試験
カルチノイドまたは島細胞癌を有する患者を含む臨床試験において、Ｓ６Ｋ１活性の阻害およびクロモグラニンＡの減少が化合物Ａ単独またはサンドスタチンＬＡＲ（登録商標）（１日３０ｍｇ）および化合物Ａ（１日５ｍｇ）の組合せのいずれかで投与するときに観察できる。応答評価は１２週ごとに実施できる。試験期間：６ヶ月。
また、このような組合せは相乗効果がある。

単剤療法で１日５ｍｇまたは１０ｍｇ（週５から７０ｍｇ）の量の化合物を、および、組合せ療法で例えば、１日３０ｍｇのサンドスタチンＬＡＲ（登録商標）を使用するさらなる臨床試験を以下の通り行う。
例えば進行性の中腸カルチノイド腫瘍に対してサンドスタチンＬＡＲ（登録商標）で治療を受けている４２０人の患者に化合物Ａの無作為、二重盲検、プラセボ対照試験。患者は基準サンドスタチンＬＡＲ（登録商標）治療を続け、１０ｍｇ／日の化合物Ａまたはプラセボの投与について無作為化される。主要評価項目は無進行生存率（ＰＦＳ）である。副次的評価項目は全生存、紅潮および下痢のカルチノイド関連症状、医薬動力学および医薬動態学を含む。効力評価において、進行および応答をＲＥＣＩＳＴ基準にしたがい評価する。神経内分泌腫瘍の性質のため、すべての患者が３相ＣＴスキャンまたはＭＲＩを受けなければならない。スキャンは２ヶ月ごとに繰り返す。目的：進行性（advanced progressing）中腸腫瘍（カルチノイド腫瘍）の処置のためのサンドスタチンＬＡＲ（登録商標）と組み合わせた化合物Ａ。

単剤療法として細胞毒性化学療法失敗後の適度の進行性（転移または切除不可能（unresentable））膵臓神経内分泌腫瘍（島細胞腫）を有する１００人の患者における１０ｍｇ／日の化合物Ａの単一アームプラセボ対照試験。主要な目的は応答率を測定することである。分泌性膵臓腫瘍に対してサンドスタチンＬＡＲ（登録商標）で慢性処置を受けている４４人の患者の集団は、サンドスタチンＬＡＲ（登録商標）に加えて１日１０ｍｇの化合物Ａでも処置する。

Claims (12)

1. 内分泌腫瘍を処置するための方法であって、その処置を必要とする対象に治療有効量のｍＴＯＲ阻害剤を投与することを含む方法。
2. 内分泌腫瘍の増殖を阻害するための方法であって、その処置を必要とする対象に治療有効量のｍＴＯＲ阻害剤を投与することを含む方法。
3. 内分泌腫瘍を抑制または制御するための方法であって、その処置を必要とする対象に治療有効量のｍＴＯＲ阻害剤を投与することを含む方法。
4. 内分泌腫瘍の緩解を誘導するための方法であって、その処置を必要とする対象に治療有効量のｍＴＯＲ阻害剤を投与することを含む方法。
5. 内分泌腫瘍侵襲性またはこのような腫瘍増殖と関連する症状を処置するための方法であって、その処置を必要とする対象に治療有効量のｍＴＯＲ阻害剤を投与することを含む方法。
6. 内分泌腫瘍の転移拡散を予防または転移の増殖を予防もしくは阻害するための方法であって、その処置を必要とする対象に治療有効量のｍＴＯＲ阻害剤を投与することを含む方法。
7. 内分泌腫瘍と関連する障害を処置するための方法であって、その処置を必要とする対象に治療有効量のｍＴＯＲ阻害剤を投与することを含む方法。
8. さらに治療有効量の少なくとも１種の第２の薬剤を投与することを含む、請求項１から７のいずれかに記載の方法。
9. 第２の薬剤がソマトスタチン（somastatin）またはソマトスタチン類似体である、請求項８に記載の方法。
10. 請求項１から９のいずれかに記載の方法において使用するための薬剤の製造のためのｍＴＯＲ阻害剤の使用。
11. ｍＴＯＲ阻害剤がラパマイシンまたはラパマイシン誘導体から選択される、請求項１から９のいずれかに記載の方法、または請求項１０に記載の使用。
12. ｍＴＯＲ阻害剤が４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシンである、請求項１０に記載の方法。