JP2013155195A5

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Publication number: JP2013155195A5
Application number: JP2013099331A
Authority: JP
Filing date: 2013-05-09
Publication date: 2014-03-27
Anticipated expiration: 2030-07-29

Claims

式：
Ｘ _１ −Ｘ _２ −Ｘ _３ −Ｘ _４ −Ｘ _５ −Ｘ _６ −Ｘ _７
を含む化合物であって、式中、
Ｘ _１はチオール含有基を含むサブユニットであり；
Ｘ _５はカチオン性サブユニットであり；
Ｘ _６は非カチオン性サブユニットであり；
Ｘ _７はカチオン性サブユニットであり；そして
Ｘ _２、Ｘ _３およびＸ _４のうちの少なくとも１つは、独立して、カチオン性サブユニットであり、ここで、
該化合物は、被験体における副甲状腺ホルモンレベルを減少させる活性を有する、ただし、
Ａｃ−ｃ（Ｃ）ａｒｒｒａｒ−ＮＨ _２（配列番号３）で示すペプチドであって、ここで、
「ｃ」はＤ−システインであり；
「ａ」はＤ−アラニンであり；
「Ｃ」はＬ−システインであり；
「ｒ」はＤ−アルギニンであり；
「Ａｃ」は、アセチルキャップ形成基を示し；そして
（Ｃ）は、Ｄ−システイン残基にジスルフィド結合を介して結合したＬ−システイン残基を示す、ペプチドは除外されることを条件とする、
化合物。
前記チオール含有基が、チオール含有アミノ酸残基および有機チオール含有部分からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
前記チオール含有アミノ酸残基が、システイン、グルタチオン、ｎ−アセチル化システインおよびペグ化システインからなる群より選択される、請求項２に記載の化合物。
前記有機チオール含有部分が、メルカプトプロピオン酸、メルカプト酢酸、チオベンジル、およびチオプロピルから選択される、請求項２に記載の化合物。
前記Ｘ _１サブユニットが、アセチル基、ベンゾイル基、ブチル基、アセチル化ベータアラニンを含むように化学的に修飾されている、または、別のチオール部分に共有結合によってつながっている、請求項１に記載の化合物。
前記式Ｘ _１ −Ｘ _２ −Ｘ _３ −Ｘ _４ −Ｘ _５ −Ｘ _６ −Ｘ _７が、アミノ酸残基の連続した配列、有機化合物の連続した配列、またはそれらの混合物である、請求項１に記載の化合物。
アミノ酸残基の前記連続した配列が、Ｌ−アミノ酸残基の連続した配列、Ｄ−アミノ酸残基の連続した配列、Ｌ−アミノ酸残基とＤ−アミノ酸残基の混合物の連続した配列、またはアミノ酸残基と非天然アミノ酸残基との混合物である、請求項６に記載の化合物。
前記式Ｘ _１ −Ｘ _２ −Ｘ _３ −Ｘ _４ −Ｘ _５ −Ｘ _６ −Ｘ _７がアミノ酸残基の連続した配列である、請求項１に記載の化合物。
アミノ酸残基の前記連続した配列が、Ｄ−アミノ酸残基の連続した配列である、請求項８に記載の化合物。
アミノ酸残基の前記連続した配列が、長さ８〜５０アミノ酸残基の間のアミノ酸残基の配列内に含有される、請求項８に記載の化合物。
前記Ｘ _３サブユニットがカチオン性アミノ酸残基である、請求項６に記載の化合物。
前記Ｘ _２サブユニットが非カチオン性アミノ酸残基である、請求項１１に記載の化合物。
Ｘ _４が非カチオン性アミノ酸残基である、請求項１１に記載の化合物。
前記非カチオン性アミノ酸残基がＤ−アミノ酸である、請求項１２または請求項１３に記載の化合物。
Ｘ _３およびＸ _４がカチオン性Ｄ−アミノ酸残基である、請求項６に記載の化合物。
Ｘ _５がＤ−アミノ酸残基である、請求項１５に記載の化合物。
前記化合物が、Ａｃ−ｃａｒｒｒａｒ−ＮＨ _２（配列番号２６）を含み、ここで、
「ｃ」はＤ−システインであり；
「ａ」はＤ−アラニンであり；
「ｒ」はＤ−アルギニンであり；そして
「Ａｃ」は、アセチルキャップ形成基である、
請求項１に記載の化合物。
二量体を含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
前記二量体がホモ二量体である、請求項１８に記載の化合物。
ペプチドとコンジュゲート基とを含むコンジュゲートであって、該ペプチドは、式：
Ｘ _１ −Ｘ _２ −Ｘ _３ −Ｘ _４ −Ｘ _５ −Ｘ _６ −Ｘ _７
を含み、式中、
Ｘ _１はチオール含有基を含むサブユニットであり；
Ｘ _５はカチオン性サブユニットであり；
Ｘ _６は非カチオン性サブユニットであり；
Ｘ _７はカチオン性サブユニットであり；そして
Ｘ _２、Ｘ _３およびＸ _４の各々は、独立してアミノ酸残基であり、かつＸ _２、Ｘ _３およびＸ _４のうちの少なくとも１つは、カチオン性アミノ酸残基であり、ここで、
該ペプチドは、そのＮ末端残基においてジスルフィド結合によって該コンジュゲート基に連結している、ただし、
Ａｃ−ｃ（Ｃ）ａｒｒｒａｒ−ＮＨ _２（配列番号３）で示すペプチドであって、ここで、
「ｃ」はＤ−システインであり；
「ａ」はＤ−アラニンであり；
「Ｃ」はＬ−システインであり；
「ｒ」はＤ−アルギニンであり；
「Ａｃ」は、アセチルキャップ形成基を示し；そして
（Ｃ）は、Ｄ−システイン残基にジスルフィド結合を介して結合したＬ−システイン残基を示す、ペプチドは除外されることを条件とする、
コンジュゲート。
アミノ酸配列ｃａｒｒｒａｒ（配列番号２）を含むペプチドとコンジュゲート基とを含むコンジュゲートであって、該ペプチドは、そのＮ末端残基においてジスルフィド結合によって該コンジュゲート基に連結しており、ここで、
「ｃ」はＤ−システインであり；
「ａ」はＤ−アラニンであり；そして
「ｒ」はＤ−アルギニンである、
コンジュゲート。
前記ペプチドが、Ｎ末端、Ｃ末端、またはその両方において化学的に修飾されている、請求項２０または２１に記載のコンジュゲート。
前記Ｎ末端がアセチル化によって化学的に修飾されており、かつ前記Ｃ末端がアミド化によって化学的に修飾されている、請求項２０または２１に記載のコンジュゲート。
前記コンジュゲート基が、Ｌ−ＣｙｓおよびＤ−Ｃｙｓからなる群より選択される、請求項２０に記載のコンジュゲート。
前記コンジュゲートが、Ａｃ−ｃ（ｃ）ａｒｒｒａｒ−ＮＨ _２（配列番号１４２）であり、ここで、
「ｃ」はＤ−システインであり；
「ａ」はＤ−アラニンであり；
「ｒ」はＤ−アルギニンであり；
「Ａｃ」は、アセチルキャップ形成基を示し；そして
（ｃ）は、Ｄ−システイン残基にジスルフィド結合を介して結合したＤ−システイン残基を示す、
請求項２０に記載のコンジュゲート。
請求項１から１９までのいずれか一項に記載の化合物または請求項２０から２５までのいずれか一項に記載のコンジュゲートと、薬学的に許容される賦形剤またはキャリアとを含む、被験体における二次性副甲状腺機能亢進症（ＳＨＰＴ）の治療において使用するための薬学的組成物。
請求項１から１９までのいずれか一項に記載の化合物または請求項２０から２５までのいずれか一項に記載のコンジュゲートと、薬学的に許容される賦形剤またはキャリアとを含む、被験体における副甲状腺ホルモンレベルを減少させることにおいて使用するための薬学的組成物。
静脈内に提供される、請求項２６および２７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
経皮的に提供される、請求項２６および２７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
請求項１から１９までのいずれか一項に記載の化合物または請求項２０から２５までのいずれか一項に記載のコンジュゲートおよび第２の治療剤を含む、組み合わせた薬物。
前記第２の治療剤がビタミンＤ、ビタミンＤ類似体またはシナカルセト塩酸塩である、請求項３０に記載の組み合わせた薬物。
被験体における二次性副甲状腺機能亢進症（ＳＨＰＴ）を治療するための医薬の製造のための、請求項１から１９までのいずれか一項に記載の化合物または請求項２０から２５までのいずれか一項に記載のコンジュゲートを含む組成物の使用。
被験体における副甲状腺ホルモンレベルを減少させるための医薬の製造のための、請求項１から１９までのいずれか一項に記載の化合物または請求項２０から２５までのいずれか一項に記載のコンジュゲートを含む組成物の使用。
式：
Ｘ _１ −Ｘ _２ −Ｘ _３ −Ｘ _４ −Ｘ _５ −Ｘ _６ −Ｘ _７
を含むペプチドであって、式中、
Ｘ _１はチオール含有基を含むアミノ酸残基であり；
Ｘ _５はカチオン性アミノ酸残基であり；
Ｘ _６は非カチオン性アミノ酸残基であり；
Ｘ _７はカチオン性アミノ酸残基であり；そして
Ｘ _２、Ｘ _３およびＸ _４の各々は、独立してアミノ酸残基であり、かつＸ _２、Ｘ _３およびＸ _４のうちの少なくとも１つは、カチオン性アミノ酸残基である、ただし、
Ａｃ−ｃ（Ｃ）ａｒｒｒａｒ−ＮＨ _２（配列番号３）で示すペプチドであって、ここで、
「ｃ」はＤ−システインであり；
「ａ」はＤ−アラニンであり；
「Ｃ」はＬ−システインであり；
「ｒ」はＤ−アルギニンであり；
「Ａｃ」は、アセチルキャップ形成基を示し；そして
（Ｃ）は、Ｄ−システイン残基にジスルフィド結合を介して結合したＬ−システイン残基を示す、ペプチドは除外されることを条件とする、
ペプチド。
Ｘ _１、Ｘ _２、Ｘ _３、Ｘ _４、Ｘ _５、Ｘ _６およびＸ _７がＤ−アミノ酸残基である、請求項３４に記載のペプチド。
Ｘ _１がＤ−システインであり；Ｘ _３がＤ−アルギニンであり；Ｘ _５がＤ−アルギニンであり；Ｘ _６がＤ−アラニンであり；そしてＸ _７がＤ−アルギニンである、請求項３５に記載のペプチド。
Ｘ _２がＤ−アラニンであり；そしてＸ _４がＤ−アルギニンである、請求項３６に記載のペプチド。
Ｎ末端がアセチル化によって化学的に修飾されており、かつＣ末端がアミド化によって化学的に修飾されている、請求項３４から３７までのいずれか一項に記載のペプチド。
前記ペプチドが、Ａｃ−ｃ（ｃ）ａｒｒｒａｒ−ＮＨ _２（配列番号１４２）、Ａｃ−ｃ（Ｃ）ｒｒａｒａｒ−ＮＨ _２（配列番号２８）またはＡｃ−ｃ（Ａｃ−Ｃ）ａｒｒｒａｒ−ＮＨ _２（配列番号１４１）であり、ここで、
「ｃ」はＤ−システインであり；
「ａ」はＤ−アラニンであり；
「Ｃ」はＬ−システインであり；
「ｒ」はＤ−アルギニンであり；
「Ａｃ」は、アセチルキャップ形成基を示し；
「（Ｃ）」は、Ｄ−システイン残基にジスルフィド結合を介して結合したＬ−システイン残基を示し；そして
「（Ａｃ−Ｃ）」は、Ｄ−システイン残基にジスルフィド結合を介して結合したアセチル基によってキャップ形成されたＬ−システイン残基を示す、
請求項３４に記載のペプチド。
請求項３４から３９までのいずれか一項に記載のペプチドと、薬学的に許容される賦形剤またはキャリアとを含む、被験体における二次性副甲状腺機能亢進症（ＳＨＰＴ）の治療において使用するための薬学的組成物。
請求項３４から３９までのいずれか一項に記載のペプチドと、薬学的に許容される賦形剤またはキャリアとを含む、被験体における副甲状腺ホルモンレベルを減少させることにおいて使用するための薬学的組成物。