JP2014502255A

JP2014502255A - ２−ヒドロキシブチロラクトンを製造する方法

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Publication number: JP2014502255A
Application number: JP2013533263A
Authority: JP
Inventors: アンリョン、ビビアン; モンブラン、ジェローム
Original assignee: Adisseo France SAS
Current assignee: Adisseo France SAS
Priority date: 2010-10-15
Filing date: 2011-10-17
Publication date: 2014-01-30
Anticipated expiration: 2031-10-17
Also published as: WO2012049435A1; ES2536286T3; EP2627645B1; FR2966150A1; TWI583662B; KR20130121820A; US8822706B2; US20130204016A1; SG188948A1; EP2627645A1; RU2013116400A; TW201229016A; JP5872563B2; FR2966150B1; KR101813089B1; RU2577534C2

Abstract

本発明は、式（Ｉ）ＣＨ₃−Ｓ−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＲ１Ｒ２Ｒ３
（式中、Ｒ１はＨを表し、Ｒ２は、ＯＨ；ＯＲ４及びＯＣＯＲ４（式中、Ｒ４は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状、環式、脂環式又は分枝したアルキル基、及び６〜１０個の炭素原子を有するアリール基（これは、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝したアルキル基、ハロゲン及びヒドロキシル、アミノ、ニトロ及び１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される１又は複数の置換基により任意に置換されていてもよい）から選択される基を表す）；及びＯＳｉＲＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ、Ｒ’及びＲ”は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状、環式、脂環式又は分枝したアルキル基、６〜１０個の炭素原子を有するアリール基（これは、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝したアルキル基から選択される１又は複数の置換基により任意に置換されていてもよい）から互いに独立に選択される）から選択される基を表し、又はＲ１とＲ２とは一緒になって＝Ｏを表し、Ｒ３は、ＣＯＯＨ又はＣＯＯＲ５基（ここで、Ｒ５は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状、環式、脂環式又は分枝したアルキル基、ベンジル基、及びベンジル基（これは、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝したアルキル基、ハロゲン、及びヒドロキシル、アミノ、ニトロ及び１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される１又は２個の置換基により置換されている）から選択される基を表す）を表し、又はＲ３はシアノ基を表す）に相当する化合物、又はその塩もしくはそのオリゴマーから、２−ヒドロキシブチロラクトン（２ＨＢＬ）を製造する方法であって、
式（II）［ＣＨ₃］［ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＲ１Ｒ２ＣＲ３］［ＣＲ６Ｒ７Ｒ８］Ｓ⁺Ｘ^-
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上の定義を有し、Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状、環式、脂環式又は分枝したアルキル基、及び６〜１０個の炭素原子を有するアリール基（これは、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝したアルキル基、ハロゲン化物及びヒドロキシル、アミノ、ニトロ及び１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される１又は複数の置換基により任意に置換されていてもよい）から互いに独立に選択され；Ｒ８は、Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状、環式、脂環式又は分枝したアルキル基、６〜１０個の炭素原子を有するアリール基（これは、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝したアルキル基、及び電子吸引性基、特に、酸官能基、エステル官能基、シアノ官能基から選択される官能基を含む電子吸引性基から選択される１又は複数の置換基により任意に置換されていてもよい）から選択され、Ｘは対イオンを表す）に相当する、前記化合物のスルホニウムを得、それにより得られたスルホニウムを加水分解し、２，４−ジヒドロキシ酪酸又はその塩を環化して２−ヒドロキシブチロラクトンにする方法に関する。

Description

本発明は、２−ヒドロキシブチロラクトン（２ＨＢＬ）を、２−ヒドロキシ−４−メチルチオ酪酸（同等にＨＭＴＢＡ、ＨＭＢＡ、ＡＴ８８またはＲｈｏｄｉｍｅｔＡＴ８８と略記）、その酸素類似体、２−オキソ−４−メチルチオ酪酸（ＫＭＢと略記）、２−ヒドロキシ−４−メチルチオブチロニトリル、ならびにそれらの誘導体から製造する方法に関する。

２ＨＢＬは、重要な合成中間体である。２ＨＢＬは、既知の方法でリンゴ酸から３工程で（ＤＥ１９７３５５７５Ａ１，ＡＵ２００４２００９４８Ａ）、またはγ−ブチロラクトンから２工程で（ＷＯ２００８／０２２９５３Ａ１，Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．１９７１，１，２９４−３０１）工業的に製造してもよい。

これらの２つの経路により課せられる問題は、一方では２ＨＢＬを単離することが困難であること、そして他方では次に除去しなければならない非常に多い塩を生成することである。第１の合成経路は、高価な試薬、すなわちＢＨ₃およびＴＦＡＡを要するという欠点をさらに有する。ボランの使用はより特定すれば、特別安全な条件を必要とする。利用し得る第２の経路は、毒性の試薬、すなわちＢｒ₂およびＰＢｒ₃を使用し、この戦略により記載されている効率はあまり高くはない（ＲＲ＝２３〜５２％）。全体として、これらの手法は両方とも、工業的規模では、依然として非常に費用がかかり、また非常に生産的であるとはいえない。

本発明の著者らは、簡単で安価な効率的な方法のままでありながら、これらの欠点がない２ＨＢＬの合成法を開発することを追求した。

ＨＭＴＢＡは、必須アミノ酸であるメチオニンの類似体であり、特にヒトにおいて栄養補助食品または薬品として、ならびに動物栄養においてはメチオニンの生物が利用可能な供給源として、相当広範な用途を見出している。この類似体の誘導体、特にそのエステルおよびその塩も、同じ指示で使用され、それらのいくつか、例えばＨＭＢＡイソプロピルエステルは、ＨＭＢＡにまさる性質を有する。ＨＭＢＡは、工業的規模で完全に確立された方法により、数十万メートルトン／年の量で製造されている。したがって、合成基質としてのその使用には、将来がさらに開かれている。

本発明の著者らが、上記の合成方法と比較して、工業的量で適用してよいＨＭＴＢＡおよびその誘導体から２ＨＢＬを合成する方法を苦心して作り上げたのは、この関連においてである。開発された方法は、最大３工程で実施され、その反応条件は変更可能であり、高い変換率により特徴づけられる。

それは、容易に単離および精製することができる２ＨＢＬをもたらし、塩を過剰に生成しない利点をさらに有する。

それ故、この方法は、上記の既知の方法が直面する障害を全て解除することによる、２ＨＢＬの工業的合成の真の解決である。

したがって、本発明の第１の目的は、化合物から、またはその塩もしくはそのオリゴマーから、２−ヒドロキシブチロラクトン（２ＨＢＬ）を製造する方法であって、前記化合物は、式（Ｉ）
ＣＨ₃−Ｓ−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＲ１Ｒ２Ｒ３
（式中、
Ｒ１はＨを表し、
Ｒ２は、ＯＨ；ＯＲ４およびＯＣＯＲ４（ここで、Ｒ４は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状、環式、脂環式または分枝したアルキル基、および６〜１０個の炭素原子を有するアリール基（これは、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝したアルキル基、ハロゲンおよびヒドロキシル、アミノ、ニトロおよび１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される１または複数の置換基により任意に置換されていてもよい）から選択される基を表す）；およびＯＳｉＲＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ、Ｒ’およびＲ”は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状、環式、脂環式または分枝したアルキル基、６〜１０個の炭素原子を有するアリール基（これは、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝したアルキル基から選択される１または複数の置換基により任意に置換されていてもよい）から互いに独立に選択される）から選択される基を表し、またはＲ１とＲ２とは一緒になって＝Ｏを表し、
Ｒ３は、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＲ５基（ここで、Ｒ５は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状、環式、脂環式または分枝したアルキル基、ベンジル基（これは、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝したアルキル基、ハロゲン、およびヒドロキシル、アミノ、ニトロおよび１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される１または２個の置換基により置換されている）から選択される基を表す）を表し、またはＲ３はシアノ基を表す）
に相当し、
前記方法は、
前記化合物のスルホニウムを得、前記スルホニウムは、式（II）
［ＣＨ₃］［ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＲ１Ｒ２ＣＲ３］［ＣＲ６Ｒ７Ｒ８］Ｓ⁺Ｘ^-
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上の定義を有し、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状、環式、脂環式または分枝したアルキル基、および６〜１０個の炭素原子を有するアリール基（これは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝したアルキル基、ハロゲン化物およびヒドロキシル、アミノ、ニトロおよび１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される１または複数の置換基により任意に置換されていてもよい）から互いに独立に選択され；Ｒ８は、Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状、環式、脂環式または分枝したアルキル基、６〜１０個の炭素原子を有するアリール基（これは、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝したアルキル基、および電子吸引性基、特に、酸官能基、エステル官能基、シアノ官能基から選択される官能基を含む電子吸引性基から選択される１または複数の置換基により任意に置換されていてもよい）から選択され、Ｘは対イオンを表す）
に相当し、
それにより得られたスルホニウムを加水分解し、
２，４−ジヒドロキシ酪酸またはその塩を２−ヒドロキシブチロラクトンに環化する方法である。

本発明をさらに詳細に説明する前に、この説明および請求項で使用する用語の定義を以下に示す。

定義
式Ｉの化合物の塩は、カルボキシル基の水素が金属、特にアルカリ金属、アルカリ土類金属または遷移金属により置き換えられた任意の式Ｉの化合物を意味する。この金属は、優先的にはＮａ、Ｃａ、Ｍｎ、Ｍｇ、Ｃｒから選択される。それは単一でも複数でもよい。したがって、２−ヒドロキシ−４−メチルチオブタン酸のカルシウム塩は、ｎが２〜１０で様々である式（ＨＭＴＢＡ）_nＣａの塩から選択することができる。塩のこの概念は、いうまでもなく、上の定義に入る塩の全ての混合物を包含する。

式Ｉの化合物のオリゴマーは、前記化合物が完全に精製されない状態で使用される場合、前記化合物と共存してもよいので（微量を含んで）、任意のオリゴマーおよび特にダイマーを意味する。

２−ヒドロキシブチロラクトン（２ＨＢＬ）の製造により、単独または混合物としてのいずれかの２ＨＢＬの全ての形態、特にその立体異性体およびその互変異性体を包含することが意図される。求められる形態に応じて、当業者は、当初の酸の対応する１または複数の形態を選択するであろう。

本発明の範囲内において、
・アルキル基は、直鎖状、環式、脂環式または分枝状の飽和炭化水素の１価のラジカルを意味する。示したように、それは１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する。例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシル基等がこの定義に入る。

・アリール基は、芳香族炭化水素の１価のラジカルを意味する。例としてフェニル、ベンジル、トリル、ナフチル、ビフェニル基がこの定義に入る。

・アルコキシ基はＯ−アルキルラジカルを意味し、その場合アルキルという用語は上の定義を満足させる。

・対イオンＸは、式（II）のスルホニウムの電気的中性を確保する存在である。

この方法は、スルホニウムを得るための工程、スルホニウム２４ＤＨＢＡに加水分解するための工程、および２４ＤＨＢＡを２ＨＢＬに環化するための工程を含む。これは下に示すように、これらの工程は使用する試薬に応じて連続的または同時的である。

第１の工程は、前記化合物またはその塩の活性化形態を得ることからなり、著者らは、スルホニウム型が、特に後で述べる条件下で、上で示した２ＨＢＬの形成をもたらし得ることを思いがけなく見出した。

文献ＦＲ２１５０６０５Ａ１およびＤＥ２１６１９９１Ａ１は、２−ヒドロキシ−４−アルキルチオ酪酸および特にＨＭＴＢＡから、水の存在下、１０〜１００℃に含まれる温度において、好ましくは過剰のハロゲン化アルキルを前記酸に対して作用させ、次に水を除去した後アルコールを用いてスルホニウムを抽出して単離することにより、スルホニウムを製造することを記載している。本発明によれば、スルホニウムは、このようにして、または化合物（Ｉ）もしくはその塩に対する任意の他の適切な、いわゆるアルキル化反応により得てもよい。

この第１の工程のために、試薬は、好ましくは式［ＣＲ６Ｒ７Ｒ８］Ｘ（式中、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、上で定義した通りであり、ＸはハロゲンおよびＯＨ、サルフェート、スルホネートおよびホスフェート基から選択される）の作用物質である。Ｘがハロゲンを表す場合、本発明の方法を工業的規模で適用するために好ましい作用物質は、ヨウ化メチル、ブロモ酢酸および臭化ベンジルから選択される。ＸがＯＨを表す場合、作用物質は２〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝したアルコールから選択され、好ましくは酸媒体中、例えば硫酸の存在下で使用する。特に工業的工程に関して有利な作用物質は、ｔｅｒｔ−ブタノールである。作用物質がアルコール特にｔｅｒｔ−ブタノールである場合、有利な反応媒体は酸性の水性アルコール媒体である。

他の代替法によれば、スルホニウムは、式［ＣＲ６Ｒ７Ｒ８］⁺Ｘ^-（式中、［ＣＲ６Ｒ７Ｒ８］⁺は対応する２〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝したアルケンから、酸の存在下で形成されたカルボカチオンである）の作用物質の化合物に対する反応により得られる。この酸は、当業者により彼らのカルボカチオンの形成についての一般的知識から選択されるであろう。これは、好ましくは鉱酸、例えば硫酸または塩酸である。

優先的には、作用物質は、式［Ｃ（ＣＨ₃）₂Ｈ］⁺Ｘ^-（式中、ＸはＨＳＯ₄またはＣｌを表す）のものであり、プロペンから、硫酸または塩酸の存在下で、それぞれ形成される。他の有利な代替法によれば、作用物質は、式［Ｃ（ＣＨ₃）₃］⁺Ｘ^-（式中、ＸはＨＳＯ₄またはＣｌを表す）のものであり、イソブテンから、硫酸または塩酸の存在下で、それぞれ形成される。

スルホニウムの形成をもたらす全ての他の作用物質は、いうまでもなく使用してよい。その上、アルキル化作用物質も許容してよい。

本発明の方法にしたがってスルホニウムを加水分解する工程は、全ての適当な条件下で考慮してよい。一例として、それは、その前のアルキル化工程から直ちに反応媒体を単に加熱することにより実施される。ｐＨは好ましくは高すぎず、６程度の値に保つのが有利である。

本発明の方法の最後の工程は、２４ＤＨＢの２ＨＢＬへの環化であり、それは、当業者により、例えば、上記の文献ＡＵ２００４２００９４８ＡおよびＷＯ２００８／０２２９５３Ａ１に記載された条件下で達成されてもよい。

スルホニウムを形成し、スルホニウムを２４ＤＨＢＡに加水分解して２４ＤＨＢＡを環化するための少なくとも２つの、またはさらには全ての工程が同時であってもよい。３０〜１５０℃、優先的には６０〜１００℃で様々である温度まで加熱するための条件が十分である。著者らは、ハロゲン化物塩、例えばＮａＢｒを添加することにより、これらの反応の反応性および選択性を増大させることが可能であることを、さらに観察している。

前に示したように、それにより形成された２ＨＢＬは、反応媒体から容易に精製して単離することができる。以下の例はこのことを例示するが、当業者は、この分野における彼らの一般的知識を頼りにそれらを続行するであろう。したがって、デカンテーション、蒸留等による全ての周知の技法を応用してよい。

本発明およびその利点を以下の例に例示する。

この後の実験の部において、ＴＴは変換率を意味し、ＲＲは試薬に対する収率、ＳＡＡＴ８８はＡＴ８８酢酸スルホニウムを意味し、ＳＢＡＴ８８はＡＴ８８ベンジルスルホニウム、ＭＨＡＣａはＡＴ８８のカルシウム塩、ＳＢＭＨＡＣａはＭＨＡＣａベンジルスルホニウム、Ｔ_DEおよびＴ_MRは、それぞれジャケットおよび反応媒体の温度、ＤＣＭはジクロロメタンを意味する。

例１：ブロモ酢酸の反応により得られたスルホニウムを経由する、ＨＭＴＢＡ（またはＡＴ８８）から２ＨＢＬの製造
１．１．２４ＤＨＢＡの製造：
反応スキーム：

試薬および仕込みの表

操作条件および結果：
１．１．１．アルキル化
凝縮器、温度計および４傾斜ブレード付き機械的攪拌機を備えた、５００ｍＬのジャケット付き反応器に、２０℃で、５０ｇのＨＭＴＢＡおよび２００ｍＬの脱イオン水（Ｔ_DE＝２０℃）を続けて導入する。媒体を４００ｒｐｍで攪拌し（乳状溶液）、次にブロモ酢酸を（４５．４ｇ、１．１当量、発熱なし）を５分以内で加えて、５０ｍＬの脱イオン水ですすぐ。ＢｒＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ添加後８分で、橙色を帯びた澄んだ媒体（４００ｒｐｍで攪拌）が得られ、明確な発熱はない（Ｔ_MR＝２０℃、Ｔ_DE＝２０℃、ブロモ酢酸添加後１０分）。

媒体を攪拌しながら（４００ｒｐｍ）８０〜８５℃まで加熱する（設定値Ｔ_MR＝８０℃に３０分以内に到達、Ｔ_DE＝９５℃）。

加熱および攪拌を１時間３０分の間８０〜８５℃で（Ｔ_DE＝８０℃（３０分）および次にＴ_DE＝８５℃（１時間））継続する。橙色を帯びた澄んだ液体が得られる。

¹ＨＮＭＲ分析（１００μＬの粗溶液＋５００μＬのＤ₂Ｏ）のためのサンプリング。

停止基準：残留ＡＴ８８＜１ｍｏｌ％（三重線δ＝２．４ｐｐｍ、２Ｈ、Ｄ₂Ｏ）⇒順当な結果。

１．１．２．ｐＨ６における加水分解
先の粗反応混合物を、攪拌しながら３０℃に冷却する（３００ｒｐｍ、設定値Ｔ_MR＝３０℃に２０分以内に到達、Ｔ_DE＝２０℃）。ｐＨプローブを同じ反応器に導入する。媒体が３０℃になったら、固体ＮａＨＣＯ₃（３９ｇ、１．６当量）を小分けして３０分以内に加える。強い「遅延」泡立ちがある。添加終了時に２５℃で測定されたｐＨ＝３．１。橙色を帯びた澄んだ溶液。

媒体を９０℃に加熱する（設定値Ｔ_MR＝９０℃に３０分以内に到達、Ｔ_DE＝９５℃）。４００ｒｐｍで攪拌する。

Ｔ_MR＝９０℃で（加熱開始後３０分；測定されたｐＨ＝３．０）、８．７％ＮＡＨＣＯ₃水溶液の添加により（コンピュータにより制御される注射器ポンプにより）、設定値ｐＨ＝６でｐＨの調節を開始する。

３時間３０分の調節後、添加されたＮａＨＣＯ₃量は４１０ｍＬである（ｐＨ＝６．０）。攪拌を１００ｒｐｍに落として加熱を終夜継続する（Ｔ_DE＝９５℃、Ｔ_MR＝９０℃）。

１９時間調節後、媒体のｐＨは６．１である。¹ＨＮＭＲ分析のために水性相（１００μＬ＋５００μＬＤ₂Ｏ）をサンプリングする。

停止基準：ＳＡＡＴ８８の特性シグナル（一重線δ＝２．８１ｐｐｍおよびδ＝３．３３ｐｐｍにおける多重線、Ｄ₂Ｏ）の消失⇒順当な結果（ＳＡＡＴ８８検出されず）
軽く攪拌して１時間３０分以内に２５℃に戻す。

７４８ｇの水性粗生成物を得る。

結果：
・ＴＴ_AT88＞９９％（工程１、¹ＨＮＭＲにより推定）
・ＲＲ_24DHB＝９５％（¹ＨＮＭＲにより分析）
・ＲＲ_MTANa＝９５％（¹ＨＮＭＲにより分析）
・残留ＡＴ８８：＜２ｍｏｌ％（¹ＨＮＭＲにより推定）
１．２２４ＤＨＢからの２ＨＢＬの合成および単離
反応スキーム：

試薬および仕込みの表：

操作条件および結果：
ａ）酸性化
２５０ｍＬの三口フラスコに、マグネチックスターラーを入れてｐＨ電極を取り付け、２４ＤＨＢ水溶液７４．８ｇを導入し、次に３７％ＨＣｌ水溶液をｐＨ＝０．５になるまで滴下添加する（６ｍＬ添加）。澄んだ橙色を帯びた溶液になる。

ｂ）濃縮およびＣＨ₃ＣＮによるストリッピング
先に調製した酸性化溶液を、２５０ｍＬフラスコ中に導入して減圧下で濃縮する（２０ミリバール、６０℃）。粗濃縮物（油状物＋固体）を１００ｍＬのアセトニトリルに取り込ませ、得られた懸濁液を次に濃縮する（６０℃、２０ミリバール）。この操作をもう一度繰り返して、次に１００ｍＬのアセトニトリルを加え、得られた懸濁液を空孔率Ｎｏ．３のフリットで濾過する。塩および不溶物を２×１０ｍＬのアセトニトリルですすぎ、次に濾液を濃縮する（１７ミリバール、６０℃）。６．６ｇの淡黄橙色を帯びた油状物が得られる。

ｃ）Ｎａ₂ＳＯ₄による乾燥
１００ｍＬのＳｃｈｏｔｔチューブにマグネチックスターラーを入れて、１．０ｇの先に得られた粗油状物を４０ｍＬのジクロロメタンにより溶解し（曇った乳状溶液および僅かなゴム状残渣の存在）、次に２ｇのＮａ₂ＳＯ₄を攪拌しながら添加する。攪拌を３０分間続けた後、空孔率Ｎｏ．３のフリットで濾過して（澄んだ濾液）、塩を４０ｍＬのＤＣＭですすぐ。濾液を減圧下で濃縮する（１９ミリバール、３５℃）。

０．７５ｇの淡黄色油状物が得られる。¹ＨＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ₃）
結果（¹ＨＮＭＲにより分析）：
・ＲＲ_2HBL＝８２％；２ＨＢＬ力価＝４７％（２４ＤＨＢから）
・ＲＲ_MTA＝８１％；ＭＴＡ力価＝４８％（ＭＴＡＮａから）
例２：ＨＭＴＢＡ（またはＡＴ８８）から臭化ベンジルの反応により得られたスルホニウムを経由する２ＨＢＬの製造
２．１．２４ＤＨＢＡの製造：
反応スキーム：

試薬および仕込みの表：

操作条件および結果：
１）アルキル化
凝縮器、温度計および４ブレード機械的攪拌機を備えた２５０ｍＬジャケット付き反応器に、２５℃で６０ｇのＡＴ８８および６０ｍＬの脱イオン水（Ｔ_DE＝２５℃）を続けて導入する。媒体を５００ｒｐｍで攪拌し（ベージュのエマルション）、次に臭化ベンジル（４６ｍＬ、１．１当量）を３分以内で加える。十分乳化した媒体（淡褐色乳状媒体）を得るために、二相性媒体を１，０００ｒｐｍで攪拌する。ＢＮＢｒの添加は発熱的である（ＢｎＢＲ添加後６分：Ｔ_MR＝３６℃、Ｔ_DE＝２５℃）。

媒体を攪拌しながら（１，０００ｒｐｍ）６２℃まで加熱する（設定値Ｔ_MR＝６２℃に３０分以内に到達、Ｔ_DE＝６５℃）。

加熱および攪拌を１時間３０分の間、６２℃（Ｔ_DE＝６５℃）で続ける。橙色を帯びた澄んだ溶液が得られる。

¹ＨＮＭＲ分析（５０μＬの粗溶液＋５００μＬのＤ₂Ｏ）のためのサンプリング。

停止基準：ＡＴ８８の特性シグナル（三重線δ＝２．４ｐｐｍ、Ｄ₂Ｏ）の消失⇒順当な結果（ＡＴ８８検出されず）。

２）ｐＨ６における加水分解
ｐＨプローブを同じ反応器に導入する。媒体を９０℃に加熱する（設定値Ｔ_MR＝９１℃に３０分以内に到達、Ｔ_DE＝１００℃および次に９３℃）。７００ｒｐｍで攪拌する。

Ｔ_MR＝８５℃で（加熱開始後２４分；測定したｐＨ＝−０．６）、調節開始の前にＡＴ８８の形成を調べるために、媒体のサンプリングを¹ＨＮＭＲ分析のために実施し（５０μＬ＋５００μＬＤ₂Ｏ）、⇒ＡＴ８８の存在を確認した（特性シグナル：三重線δ＝２．４ｐｐｍおよび一重線δ＝１．８７ｐｐｍ）。

ｐＨ調節は、サンプリング後に設定値ｐＨ＝６で３０％ソーダを加えることにより（コンピュータにより制御された注射器ポンプにより）開始する。ｐＨ＝３．５で、反応媒体は濁って乳状になる（３分の調節）。７分の調節後（ｐＨ＝６．０、設定値に到達）、浮遊する橙色を帯びた油状物が形成される。１時間の調節後には、油性上清が多く存在する。４００ｒｐｍで攪拌する。

５時間調節後、添加するソーダの量がほとんど変化しなくなる（ｐＨ＝６．１３）。攪拌を１００ｒｐｍに落として加熱を終夜継続する（Ｔ_DE＝９３℃、Ｔ_MR＝９０℃）。

１９時間調節後、媒体のｐＨは６．０４である。¹ＨＮＭＲ分析のための水性相（５０μＬ＋５００μＬＤ₂Ｏ）および浮遊油状物（３０ｍｇ＋６００μＬＣＤＣｌ₃）のサンプリング。

停止基準：ＳＢＡＴ８８の特性シグナル（一重線δ＝２．５８ｐｐｍ、Ｄ₂Ｏ）の消失⇒順当な結果（ＳＢＡＴ８８検出されず）。

軽く攪拌しながら３時間以内に２５℃に戻す。両相を簡単なデカンテーションおよび抜き出しにより分離する。

１４２ｇの褐色油状物および２４５ｇの水性粗媒体が得られる。

結果：
・ＴＴ_AT88＝１００％（工程１、¹ＨＮＭＲにより推定）
・ＲＲ_24DHB＝８３％（¹ＨＮＭＲにより分析）
・ＲＲ_AT88＝８％（¹ＨＮＭＲにより分析）
２．２．２４ＤＨＢから２ＨＢＬの合成および単離
反応スキーム：

試薬および仕込みの表：

操作条件および結果：
ａ）ＡｃＯＥＴによる洗浄
１００ｍｌのＳｃｈｏｔｔチューブに、加水分解からの反応粗媒体の簡単なデカンテーションにより単離した５０ｇの粗水性相、次に続いて１５ｍＬの酢酸エチルを導入する。

強力に攪拌してデカンテーションする。有機相を除去する。水性相のＡｃＯＥｔによる洗浄を２回繰り返す。

４９．１ｇの水性粗媒体が澄んだ橙色を帯びた溶液として得られる。¹ＨＮＭＲ分析（１００μＬ＋５００μＬＤ₂Ｏ）。

停止基準：ベンジル残留物＜１ｍｏｌ％ベンジルの特性シグナル（バルク、δ＝７．３ｐｐｍ、Ｄ₂Ｏ）を２４ＤＨＢ（特性シグナル δ＝３．６２ｐｐｍ）のシグナルと比較して評価する。⇒順当な結果（ベンジル残留物＜１ｍｏｌ％）。

ｂ）酸性化
１００ｍＬの三口フラスコに、マグネチックスターラーを入れてｐＨ電極を取り付け、４９ｇの先の水溶液を導入し、次に３７％ＨＣｌ水溶液をｐＨ＝−０．５になるまで滴下添加する（６ｍＬ添加）。澄んだ橙色を帯びた溶液になる。

ｃ）濃縮およびＣＨ₃ＣＮストリッピング
１２．３ｇの酸性化した溶液を１００ｍＬのフラスコに導入して、減圧下で（２０ミリバール、６５℃）濃縮する。濃縮した粗生成物（油状物＋固体）を５０ｍＬのアセトニトリルに取り込ませ、得られた懸濁液を次に濃縮する（６５℃、２０ミリバール）。この操作を３回繰り返し、次に５０ｍＬのアセトニトリルを加えて、得られた懸濁液を空孔率Ｎｏ．３のフリットで濾過し、塩および不溶物を２×５ｍＬのアセトニトリルですすぎ、次に濾液を濃縮する（２０ミリバール、６５℃）。１．７３ｇの淡黄橙色を帯びた油状物が得られる。

ｄ）Ｎａ₂ＳＯ₄による乾燥
１００ｍＬの三口フラスコに、マグネチックスターラーを入れ、先に得られた１．７３ｇの粗油状物を５０ｍＬのジクロロメタンにより溶解し（曇った溶液、オフホワイトのフレークが僅かに生成して澄んでくる）、次に２ｇのＮａ₂ＳＯ₄を攪拌しながら添加する。攪拌を３０分間継続した後、空孔率Ｎｏ．３のフリットで濾過して（僅かに曇った濾液）、塩を２×２５ｍＬのＤＣＭですすぐ。濾液を減圧下で（１８ミリバール、３５℃）濃縮する。

１．５２ｇの淡黄色油状物が得られる。¹ＨＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ₃）
結果（¹ＨＮＭＲにより分析）：
・ＲＲ_2HBL＝８１％；２ＨＢＬ力価＝８０％
・ＲＲ_AT88＝８％；ＡＴ８８力価＝１４％
例３：ＨＭＴＢＡのカルシウム塩からスルホニウムを経由する２ＨＢＬの製造

２ＨＢＬ（または誘導された開環型）の形成は、アルキル化粗生成物を９０℃まで延長して加熱（４時間３０分）した後でさえ観察されない。逆に、水および炭酸水素ナトリウムをアルキル化粗生成物に添加した後（必要十分量でｐＨ８）、加熱した効果が、２４ＤＨＢの有意の形成により示される。試験した条件では、それ故、水の存在は、スルホニウムの置換にとって必要である。

例４：２ＨＢＬの「１ポット」製造および塩（ＮａＢｒ）添加の効果

試験Ｂに使用される条件は以下の成績で再現された（¹ＨＮＭＲ分析、１３５℃で３時間後）：完全なＴＴ_SAAT88、ＲＲ_2HBL＝３３〜３９％。

例５：ＨＭＢＡメチルスルホニウムの製造

操作条件：５ｍＬのミニ反応器；２５℃で、ＡＴ８８（６４４ｍｇ）、Ｄ₂Ｏ（３ｍＬ）、ＭｅＩ（４７８μＬ）の導入および次に４０℃に２４時間加熱。反応媒体全体の濃縮（１８ミリバール、６５℃）。

結果（¹ＨＮＭＲにより分析）：ＴＴＡＴ８８＞９５％、単離ＲＲ（スルホニウム）＝８９％、（スルホニウム）力価＝７０％
例６：ＨＭＢＡｔｅｒｔ−ブチルスルホニウムの製造

操作条件：３０ｍＬのＳｃｈｏｔｔチューブ；２５℃で、ＡＴ８８（３．４ｇ）、Ｄ₂Ｏ（３．２ｍＬ）、ｔＢｕＯＨ（７．６４ｍＬ）を導入して、次に１０℃に冷却し、温度Ｔ＜１５℃を保つことによって２０分間でＨ₂ＳＯ₄（５．２ｍＬ、５当量）を添加；酸添加終了後に２０℃に戻し、２０℃を２時間保つ。

結果（¹ＨＮＭＲにより推定）：完全なＴＴＡＴ８８、分析されたＲＲ（スルホニウム）＞９０％

Claims

化合物から、またはその塩もしくはそのオリゴマーから、２−ヒドロキシブチロラクトン（２ＨＢＬ）を製造する方法であって、前記化合物は、式（Ｉ）
ＣＨ₃−Ｓ−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＲ１Ｒ２Ｒ３
（式中、
Ｒ１はＨを表し、
Ｒ２は、ＯＨ；ＯＲ４およびＯＣＯＲ４（ここで、Ｒ４は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状、環式、脂環式または分枝したアルキル基、および６〜１０個の炭素原子を有するアリール基（これは、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝したアルキル基、ハロゲンおよびヒドロキシル、アミノ、ニトロおよび１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される１または複数の置換基により任意に置換されていてもよい）から選択される基を表す）；およびＯＳｉＲＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ、Ｒ’およびＲ”は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状、環式、脂環式または分枝したアルキル基、６〜１０個の炭素原子を有するアリール基（これは、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝したアルキル基から選択される１または複数の置換基により任意に置換されていてもよい）から互いに独立に選択される）から選択される基を表し、またはＲ１とＲ２とは一緒になって＝Ｏを表し、
Ｒ３は、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＲ５（ここで、Ｒ５は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状、環式、脂環式または分枝したアルキル基、ベンジル基、およびベンジル基（これは、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝したアルキル基、ハロゲンおよびヒドロキシル、アミノ、ニトロおよび１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される１または２個の置換基により置換されている）から選択される基を表す）を表し、またはＲ３はシアノ基を表す）
に相当し、
前記方法は、
前記化合物のスルホニウムを得、前記スルホニウムは、式（II）
［ＣＨ₃］［ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＲ１Ｒ２ＣＲ３］［ＣＲ６Ｒ７Ｒ８］Ｓ⁺Ｘ^-
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上の定義を有し、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状、環式、脂環式または分枝したアルキル基、および６〜１０個の炭素原子を有するアリール基（これは、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝したアルキル基、ハロゲン化物およびヒドロキシル、アミノ、ニトロおよび１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される１または複数の置換基により任意に置換されていてもよい）から互いに独立に選択され；Ｒ８は、Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状、環式、脂環式または分枝したアルキル基、６〜１０個の炭素原子を有するアリール基（これは、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝したアルキル基、および電子吸引性基、特に、酸官能基、エステル官能基、シアノ官能基から選択される官能基を含む電子吸引性基から選択される１または複数の置換基により任意に置換されていてもよい）から選択され、Ｘは対イオンを表す）
に相当し、
それにより得られたスルホニウムを加水分解し、
２，４−ジヒドロキシ酪酸またはその塩を２−ヒドロキシブチロラクトンに環化する方法。
請求項１に記載の方法であって、前記式（Ｉ）の化合物が、２−ヒドロキシ−４−メチルチオ酪酸（ＨＭＴＢ）、２−オキソ−４−メチルチオ酪酸（ＫＭＢ）、ＨＭＴＢイソプロピルエステル（ＨＭＢＩ）、それらの塩およびそれらのオリゴマーから選択されることを特徴とする方法。
請求項１または２に記載の方法であって、Ｒ２がＯＨを表し、Ｒ６およびＲ７が、ＨおよびＣＨ₃から独立に選択され、Ｒ８が、ＨおよびＣＨ₃、フェニルおよびＣＯＯＨ基から選択されることを特徴とする方法。
請求項１〜３のいずれかに記載の方法であって、前記スルホニウムが、式［ＣＲ６Ｒ７Ｒ８］Ｘ（式中、ＸはハロゲンおよびＯＨ、サルフェート、スルホネートおよびホスフェート基から選択される）の作用物質から選択される作用物質の前記化合物に対する反応により得られることを特徴とする方法。
請求項４に記載の方法であって、前記作用物質が、ブロモ酢酸および臭化ベンジルから選択されることを特徴とする方法。
請求項４に記載の方法であって、前記作用物質が、２〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝したアルコールから選択され、酸媒体中で使用されることを特徴とする方法。
請求項４に記載の方法であって、前記スルホニウムが、式［ＣＲ６Ｒ７Ｒ８］⁺Ｘ^-（式中、［ＣＲ６Ｒ７Ｒ８］⁺は２〜１０個の炭素原子を有する対応する直鎖状または分枝したアルケンから酸の存在下で形成されるカルボカチオンである）の作用物質の前記化合物に対する反応により得られることを特徴とする方法。
請求項７に記載の方法であって、前記作用物質が、式［Ｃ（ＣＨ₃）₂Ｈ］⁺Ｘ^-（式中、ＸはＨＳＯ₄またはＣｌを表し、それぞれ硫酸または塩酸の存在下でプロペンから形成される）のものであることを特徴とする方法。
請求項７に記載の方法であって、前記作用物質が、式［Ｃ（ＣＨ₃）₃］⁺Ｘ^-（式中、ＸはＨＳＯ₄またはＣｌを表し、それぞれ硫酸または塩酸の存在下でイソブテンから形成される）のものであることを特徴とする方法。
請求項１に記載の方法であって、前記スルホニウムを形成するため、前記スルホニウムを加水分解するため、および２，４−ジヒドロキシ酪酸（２４ＤＨＢＡ）を環化するための反応の少なくとも２つが同時に起こることを特徴とする方法。
請求項１０に記載の方法であって、反応温度が３０〜１５０℃で変化することを特徴とする方法。
請求項１０または１１に記載の方法であって、ハロゲン化物塩、例えばＮａＢｒが添加されることを特徴とする方法。
請求項１から１２のいずれかに記載の方法であって、工業的規模で適用されることを特徴とする方法。
２−ヒドロキシブチロラクトンを製造するための、式（II）
［ＣＨ₃］［ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＲ１Ｒ２ＣＲ３］［ＣＲ６Ｒ７Ｒ８］Ｓ⁺Ｘ^-
に相当するスルホニウムの使用。
（式中、
Ｒ１はＨを表し、
Ｒ２は、ＯＨ；ＯＲ４およびＯＣＯＲ４（ここで、Ｒ４は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状、環式、脂環式または分枝したアルキル基、および６〜１０個の炭素原子を有するアリール基（これは、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝したアルキル基、ハロゲンおよびヒドロキシル、アミノ、ニトロおよび１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される１または複数の置換基により任意に置換されていてもよい）から選択される基を表す）；およびＯＳｉＲＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’およびＲ”は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状、環式、脂環式または分枝したアルキル基、６〜１０個の炭素原子を有するアリール基（これは、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝したアルキル基から選択される１または複数の置換基により任意に置換されていてもよい）から互いに独立に選択される）から選択される基を表し、またはＲ１とＲ２とは一緒になって＝Ｏを表し、
Ｒ３は、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＲ５基（ここで、Ｒ５は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状、環式、脂環式または分枝したアルキル基、ベンジル基、およびベンジル基（これは、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝したアルキル基、ハロゲンおよびヒドロキシル、アミノ、ニトロおよび１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される１または２個の置換基により置換されている）から選択される基を表す）を表し、またはＲ３はシアノ基を表し、
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状、環式、脂環式または分枝したアルキル基、および６〜１０個の炭素原子を有するアリール基（これは、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝したアルキル基、ハロゲン化物およびヒドロキシル、アミノ、ニトロおよび１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される１または複数の置換基により任意に置換されていてもよい）から互いに独立に選択され；Ｒ８は、Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状、環式、脂環式または分枝したアルキル基、６〜１０個の炭素原子を有するアリール基（これは、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝したアルキル基、および電子吸引性基、特に、酸官能基、エステル官能基、シアノ官能基から選択される官能基を含む電子吸引性基から選択される１または複数の置換基により任意に置換されていてもよい）から選択され、Ｘは対イオンを表す）