JP2014533656A5 - - Google Patents

Description

本発明は、プロトンポンプ阻害薬（以下、ＰＰＩと称することがある）とアセチルサリチル酸を含有する有核錠に関する。より詳細には、本発明は、活性成分の安定性に優れ、投与後に薬理効果が安定にかつ速やかに発現する有核錠に関する。
（発明の背景）

脳血管、循環器領域の疾患における血栓および／または塞栓形成の抑制（抗血小板療法）を目的として投与された低用量アセチルサリチル酸により、胃潰瘍あるいは十二指腸潰瘍が引き起こされることがある。アセチルサリチル酸投与中止により血栓および／または塞栓が形成される可能性もあるため、潰瘍の発症を抑制しながら、低用量アセチルサリチル酸の投与を継続することが重要と考えられている。
また、アセチルサリチル酸は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）としても知られており、主に疼痛、発熱、炎症の治療に用いられているが、非ステロイド性抗炎症薬により、胃潰瘍あるいは十二指腸潰瘍が引き起こされることがある。特に関節リウマチや変形性関節症などの治療においては著しくクオリティオブライフ（ＱＯＬ）が低下するため、非ステロイド性抗炎症薬の投与を中止することが困難な場合がある。そのため、潰瘍の発症を抑制しながら、非ステロイド性抗炎症薬の投与を継続することが重要と考えられている。
一方、ランソプラゾール、オメプラゾールなどのベンズイミダゾール系化合物のＰＰＩは、強力な胃酸分泌抑制作用や胃粘膜防御作用などを有していることから消化性潰瘍治療剤などとして、広く使用されている。特にランソプラゾール製剤は、近年、日本でも「低用量アセチルサリチル酸投与時における胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の発症抑制」および「非ステロイド性抗炎症薬投与時における胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の発症抑制」の効能が承認され、アセチルサリチル酸投薬に起因する胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の発症抑制の臨床上の効果は実証されている。
特許文献１（ＷＯ９７／２５０６４）には、酸感受性プロトンポンプ阻害剤を少なくとも１種の非ステロイド性抗炎症薬および所望により医薬的に許容される賦形剤とともに含有する経口投与用医薬剤形が開示されている。
特許文献２（ＷＯ２００７／０６４２７４）には、活性成分として、アセチルサリチル酸又はその誘導体と一緒に酸感受性プロトンポンプ阻害剤、及び場合により薬学的に受容可能な賦形剤を含む経口医薬剤形であって、この剤形が、酸感受性プロトンポンプ阻害剤を含む別々の物理ユニット及びアセチルサリチル酸又はその誘導体を含む１つ又はそれ以上の他の別々の物理ユニットの群を含む経口の多剤混合薬剤形の形態であることを特徴とするものであり、そして少なくともこのプロトンポンプ阻害剤が、腸溶コーティング層によって保護されるものである経口医薬剤形が開示されている。
特許文献３（ＷＯ２００５／０７６９８７）には、（ａ）酸に不安定な少なくとも一つのプロトンポンプ阻害剤の治療上有効量；（ｂ）胃液のｐＨを、少なくともいくつかのプロトンポンプ阻害剤の胃液内での酸分解を防ぐｐＨまで上昇させるために十分な量の少なくとも一つの緩衝剤；および（ｃ）少なくとも一つの非ステロイド系抗炎症薬の治療上有効量、を含む薬学的組成物が開示されている。
特許文献４（ＷＯ２００２／０９８３５２）には、患者への経口投与に適する単位剤形の薬剤組成物であって、（ａ）１種または複数の前記単位剤形の投与後に、前記患者の胃内ｐＨを少なくとも３．５に上昇させるのに有効な量で存在する酸抑制薬、および（ｂ）１種または複数の前記単位剤形の投与後に、前記患者の痛みまたは炎症を軽減または除去するのに有効な量の非ステロイド系抗炎症薬を含み、前記単位剤形が、前記酸抑制薬の後に前記非ステロイド性抗炎症薬を協調的に放出することを特徴とする薬剤組成物が開示されている。
さらに、ランソプラゾールなどのＰＰＩやアセチルサリチル酸は、単剤としてすでに市販されているが、ＰＰＩとアセチルサリチル酸をともに含有する有核錠は、知られていない。

該「アセチルサリチル酸を含有する素錠」を被覆する「腸溶性被覆成分」としては、例えば、セルロースアセテートフタレート(ＣＡＰ（商品名;Ａｑｕａｔｅｒｉｃ ＦＭＣ社製）)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ−５５（商品名;信越化学工業社製）)、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、メタクリル酸共重合体（例えば、メタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギット（Eudragit）Ｌ３０Ｄ−５５（商品名;エボニック社製））、コリコートＭＡＥ３０ＤＰ（商品名;ＢＡＳＦ社製）、ポリキッドＰＡ３０（商品名;三洋化成社製）など）、カルボキシメチルエチルセルロース、セラックなどの水系腸溶性高分子基剤；メタクリレート共重合体（例えば、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー（オイドラギットＮＥ３０Ｄ（商品名;エボニック社製））、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー分散液タイプＡ（オイドラギットＲＬ３０Ｄ（商品名;エボニック社製））、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS（オイドラギットＲＳ３０Ｄ（商品名;エボニック社製））など）などの徐放性基剤；エタノール可溶性水溶性高分子（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（以下、ＨＰＣと記載することがある）などのセルロース誘導体、ポリビニルピロリドンなど）、エタノール不溶性水溶性高分子（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、ＨＰＭＣと記載することがある)、メチルセルロース、カルメロースナトリウムなどのセルロース誘導体、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、グアーガムなど）などの水溶性高分子；クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、アセチル化モノグリセリド、トリアセチン、ヒマシ油などの可塑剤等が用いられる。これらは一種または二種以上混合して使用してもよい。
前記「水系腸溶性高分子基剤」としては、メタクリル酸コポリマーＬＤなどのメタクリル酸共重合体（methacrylic acid copolymer）が好ましい。該「水系腸溶性高分子基剤」の含有量は、「アセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠」中、通常約３〜約２０重量％である。
前記「徐放性基剤」としては、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーなどのメタクリレート共重合体(methacrylate copolymer)が好ましい。該「徐放性基剤」の含有量は、「アセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠」中、通常約０．３〜約１．０重量％である。該「徐放性基剤」の含有量は、水系腸溶性高分子基剤１００重量部に対して、通常約５〜約３０重量部、好ましくは約５〜約１５重量部である。
前記「可塑剤」としては、クエン酸トリエチルなどが好ましい。該「可塑剤」の含有量は、「アセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠」中、通常約０．５〜約３．０重量％である。該「可塑剤」の含有量は、水系腸溶性高分子基剤１００重量部に対して、好ましくは約１０〜約３０重量部である。
「アセチルサリチル酸を含有する腸溶性被覆錠」における腸溶性被覆層を構成するポリマーとしては、有核打錠工程において内核の腸溶性被覆層が割れることを避けるために、水系腸溶性高分子基剤および徐放性基剤を含有するコーティング剤を用いることが好ましく、特にメタクリル酸コポリマーＬＤなどのメタクリル酸共重合体、およびアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーなどのメタクリレート共重合体を所定の割合で混合したコーティング液を用いることが望ましい。
例えば、メタクリル酸コポリマーＬＤなどのメタクリル酸共重合体、およびアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーなどのメタクリレート共重合体の好ましい含有比率（メタクリル酸共重合体（特にメタクリル酸コポリマーＬＤ）：メタクリレート共重合体（特にアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー））は約８５：１５〜約９５：５であり、特に約９：１が好ましい。
前記「腸溶性被覆成分」には、前述の水系腸溶性高分子基剤、徐放性基剤、水溶性高分子、可塑剤に加えて、界面活性剤、滑沢剤、ｐＨ調整剤などの各種添加物を含んでいてもよい。
前記「界面活性剤」としては、例えば、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート８０）、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン共重合物、ラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられ、中でもポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウムが好ましい。該「界面活性剤」の含有量は、腸溶性被覆成分中、通常約１〜約５重量％である。
前記「滑沢剤」としては、例えば、タルク、モノステアリン酸グリセリンなどが挙げられ、中でもモノステアリン酸グリセリンが好ましい。該「滑沢剤」の含有量は、腸溶性被覆成分中、通常約１〜約３０重量％である。
前記「ｐＨ調整剤」としては、例えば、無水クエン酸が挙げられる。該「ｐＨ調整剤」の含有量は、腸溶性被覆成分中、通常０〜約２重量％である。

該「ＰＰＩを含有する組成物」を被覆する「腸溶性被覆層」としては、例えば、セルロースアセテートフタレート(ＣＡＰ（商品名；Ａｑｕａｔｅｒｉｃ ＦＭＣ社製）)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ−５５（商品名;信越化学工業社製）)、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、メタクリル酸共重合体（例えば、メタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギット（Eudragit）Ｌ３０Ｄ−５５（商品名;エボニック社製））、コリコートＭＡＥ３０ＤＰ（商品名;ＢＡＳＦ社製）、ポリキッドＰＡ３０（商品名;三洋化成社製）など）、カルボキシメチルエチルセルロース、セラックなどの水系腸溶性高分子基剤；メタクリレート共重合体（例えば、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー（オイドラギットＮＥ３０Ｄ（商品名;エボニック社製））、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー分散液タイプＡ（オイドラギットＲＬ３０Ｄ（商品名;エボニック社製））、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（オイドラギットＲＳ３０Ｄ（商品名;エボニック社製））など）などの徐放性基剤；エタノール可溶性水溶性高分子（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）などのセルロース誘導体、ポリビニルピロリドンなど）、エタノール不溶性水溶性高分子（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ)、メチルセルロース、カルメロースナトリウムなどのセルロース誘導体、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、グアーガムなど）などの水溶性高分子；クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール（例、ポリエチレングリコール６０００）、アセチル化モノグリセリド、トリアセチン、ヒマシ油などの可塑剤、無水クエン酸などの矯味剤、モノステアリン酸グリセリン、ポリソルベート８０などの滑沢剤、黄色二三酸化鉄、ベンガラ、酸化チタンなどの着色剤等が用いられる。これらは一種または二種以上混合して使用してもよい。
前記「水系腸溶性高分子基剤」としては、メタクリル酸コポリマーＬＤなどのメタクリル酸共重合体が好ましい。該「水系腸溶性高分子基剤」の含有量は、「腸溶性被覆層」中、通常約４０〜約９０重量％である。
前記「徐放性基剤」としては、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーなどのメタクリレート共重合体が好ましい。該「徐放性基剤」の含有量は、「腸溶性被覆層」中、通常約１〜約２０重量％である。該「徐放性基剤」の含有量は、水系腸溶性高分子基剤１００重量部に対して通常約５〜約３０重量部、好ましくは約５〜約１５重量部である。
前記「可塑剤」の含有量は、「腸溶性被覆層」中、通常約２〜約３０重量％である。該「可塑剤」の含有量は、水系腸溶性高分子基剤１００重量部に対して好ましくは約５〜約３０重量部である。
前記「矯味剤」の含有量は、「腸溶性被覆層」中、通常０〜約５重量％である。
前記「滑沢剤」の含有量は、「腸溶性被覆層」中、通常約１〜約１０重量％である。
前記「着色剤」の含有量は、「腸溶性被覆層」中、通常０〜約５重量％である。
該「腸溶性被覆層」としては、水系腸溶性高分子基剤および徐放性基剤を含有することが好ましく、例えば、メタクリル酸コポリマーＬＤなどのメタクリル酸共重合体、およびアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーなどのメタクリレート共重合体の好ましい含有比率（メタクリル酸共重合体（特に、メタクリル酸コポリマーＬＤ）：メタクリレート共重合体（特に、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー））は８５：１５〜９５：５であり、特に９：１が好ましい。

実施例１
アセチルサリチル酸（造粒品：Rhodia社製 Rhodine3118）を57000 g、コーンスターチ6270 g、結晶セルロース（セオラスKG-1000（商品名；旭化成社製））3705 g、カルメロース3705 gをはかりとりタンブラー混合機で混合した。これをロータリー打錠機（菊水製作所製）でφ7.0 mmR面杵を使用して打錠し内核の素錠（錠剤重量124 mg）を得た。２０％ポリソルベート80水溶液960 gを21940 gの水に溶解し70℃に加温、モノステアリン酸グリセリン488 gを分散機で分散してモノステアリン酸グリセリン分散液を得た。これにメタクリル酸コポリマーLD（オイドラギット（Eudragit）L30D-55（商品名;エボニック社製））24290 g（固形物量7287 g）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー（オイドラギットNE30D（商品名;エボニック社製））2696 g（固形物量808.8 g）、無水クエン酸8 g、クエン酸トリエチル1616 gを加えて混合、腸溶性コーティング液を得た。ドリアコーター（パウレック社製）を使用して、前記の素錠60760 gをこの腸溶性コーティング液で錠剤1錠あたり腸溶性コーティングの固形成分が13 mgになるまでコーティングを行い、内核錠（錠剤重量137 mg）を得た。
ランソプラゾール腸溶性細粒37800 g、D-マンニトール24080 g、結晶セルロース2660 gをはかりとり、流動層造粒機（パウレック社、FD-WSG-60）で6%ヒドロキシプロピルセルロース溶液43400 gを噴霧し、造粒を行ない造粒末を得た。クロスポビドン3750 g、結晶セルロース（セオラスKG-1000（商品名；旭化成社製））7850 g、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリンUFL2（商品名；富士化学社製））2250 g、ステアリン酸マグネシウム1200 gと前記の造粒末59950 gをタンブラー混合機で混合、外層混合末を得た。
内核錠32880 g、外層混合末72000 gを、直径10 mm R面の杵を使用して、ロータリー有核打錠機（畑鉄工所製）で有核打錠（回転数15 rpm、打錠圧21 kN）を行った。１錠あたりの錠剤重量437 mg（重量構成；内核錠137 mg、外層300 mg）の有核錠を得た。

実施例２
アセチルサリチル酸（造粒品：Rhodia社製 Rhodine3118）を57000 g、コーンスターチ6270 g、結晶セルロース（セオラスPH-101（商品名；旭化成社製））3705 g、カルメロース3705gをはかりとりタンブラー混合機で混合した。これをロータリー打錠機（菊水製作所製）でφ7.0 mm R面杵を使用して打錠し内核の素錠（錠剤重量124 mg）を得た。２０％ポリソルベート80水溶液960 gを21940 gの水に溶解し70℃に加温、モノステアリン酸グリセリン488 gを分散機で分散してモノステアリン酸グリセリン分散液を得た。これにメタクリル酸コポリマーLD（オイドラギット(Eudragit)L30D-55（商品名;エボニック社製））24290 g（固形物量7287 g）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー（オイドラギットNE30D（商品名;エボニック社製））2696 g（固形物量808.8 g）、無水クエン酸8 g、クエン酸トリエチル1616 gを加えて混合、腸溶性コーティング液を得た。ドリアコーター（パウレック社製）を使用して、前記の素錠60760 gをこの腸溶性コーティング液で錠剤１錠あたり腸溶性コーティングの固形成分が13 mgになるまでコーティングを行い、内核錠（錠剤重量137 mg）を得た。
ランソプラゾール腸溶性細粒37800 g、D-マンニトール24080 g、結晶セルロース2660 gをはかりとり、流動層造粒機（パウレック社、FD-WSG-60）で6% ヒドロキシプロピルセルロース溶液43400 gを噴霧し、造粒を行ない造粒末を得た。クロスポビドン3750 g、結晶セルロース（セオラスKG-1000（商品名；旭化成社製））7850 g、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリンUFL2（商品名；富士化学社製））2250 g、ステアリン酸マグネシウム1200 gと前記の造粒末59950 gをタンブラー混合機で混合、外層混合末を得た。
内核錠32880 g、外層混合末72000 gを、直径10 mm R面の杵を使用して、ロータリー有核打錠機（畑鉄工所製）で有核打錠(回転数15 rpm、打錠圧21 kN)を行った。１錠あたりの錠剤重量437 mg（重量構成；内核錠137 mg、外層300 mg）の有核錠を得た。

実施例３
アセチルサリチル酸（造粒品：Rhodia社製 Rhodine3118）を57000 g、コーンスターチ6270 g、結晶セルロース（セオラスPH-101（商品名；旭化成社製））3705 g、カルメロース3705 gをはかりとりタンブラー混合機で混合した。これをロータリー打錠機（菊水製作所製）でφ7.0 mm R面杵を使用して打錠し内核の素錠（錠剤重量124 mg）を得た。ポリソルベート80 4.8 gを、567.6 gの水に溶解し70℃に加温、モノステアリン酸グリセリン12.2 gを分散機で分散してモノステアリン酸グリセリン分散液を得た。これにメタクリル酸コポリマーLD（オイドラギット(Eudragit)L30D-55（商品名;エボニック社製）） 607.4 g（固形物量182.2 g）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー（オイドラギットNE30D（商品名;エボニック社製））67.4 g（固形物量20.2 g）、無水クエン酸0.2 g、クエン酸トリエチル40.4 gを加えて混合、腸溶性コーティング液を得た。ドリアコーター（パウレック社製）を使用して、前記の素錠248 gをこの腸溶性コーティング液で錠剤1錠あたり腸溶性コーティングの固形成分が26 mgになるまでコーティングを行い、内核錠（錠剤重量150 mg）を得た。
上記で得た内核錠と実施例２で得た外層混合末を、直径10 mm R面の杵を使用して、ロータリー有核打錠機（菊水製作所製）で有核打錠(回転数10 rpm、打錠圧15 kN)を行った。1錠あたりの錠剤重量450 mg（重量構成；内核錠150 mg、外層300 mg）の有核錠を得た。

実施例４
実施例３と同様の方法で得たアセチルサリチル酸を含む内核の素錠248 gに、ドリアコーター（パウレック社製）を使用して、同じく実施例３と同様の方法で得た腸溶性コーティング液で、錠剤1錠あたり腸溶性コーティングの固形成分が10 mgになるまでコーティングを行い、内核錠（錠剤重量134 mg）を得た。
上記で得た内核錠と実施例２で得た外層混合末を、直径10 mm R面の杵を使用して、ロータリー有核打錠機（菊水製作所製）で有核打錠(回転数10 rpm、打錠圧15 kN)を行った。1錠あたりの錠剤重量434 mg（重量構成；内核錠134 mg、外層300 mg）の有核錠を得た。

実施例５
ポリソルベート80 4.8 gを、567.6 gの水に溶解し70℃に加温、モノステアリン酸グリセリン12.2 gを分散機で分散してモノステアリン酸グリセリン分散液を得た。これにメタクリル酸コポリマーLD（オイドラギット(Eudragit)L30D-55（商品名;エボニック社製））540 g（固形物量162 g）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー（オイドラギットNE30D（商品名;エボニック社製））134.6 g（固形物量40.4 g）、無水クエン酸0.4g、クエン酸トリエチル40.4 gを加えて混合、腸溶性コーティング液を得た。ドリアコーター（パウレック社製）を使用して、実施例３と同様の方法で得たアセチルサリチル酸を含む内核の素錠248 gに、腸溶性コーティング液で錠剤１錠あたり腸溶性コーティングの固形成分が13 mgになるまでコーティングを行い、内核錠（錠剤重量137 mg）を得た。
上記で得た内核錠と実施例２で得た外層混合末を、直径10 mm R面の杵を使用して、ロータリー有核打錠機（菊水製作所製）で有核打錠（回転数10 rpm、打錠圧15 kN）を行った。１錠あたりの錠剤重量437 mg（重量構成；内核錠137 mg、外層300 mg）の有核錠を得た。

実施例７
実施例２で得たアセチルサリチル酸混合末を、ロータリー打錠機（菊水製作所製）で打錠し、上述した溝６、７を有する素錠４を得た。このとき、溝６、７に対応する凸部を有する杵（型）を用いて打錠することで、溝６、７を形成した。素錠４の直径を7mmとし、重量を124mgとした。溝６、７の開口幅を約1mmとし、深さを約0.3mmとした。ポリソルベート80 4.8 gを、567.6 gの水に溶解し70℃に加温し、モノステアリン酸グリセリン12.2 gを分散機で分散させ、モノステアリン酸グリセリン分散液を得た。これにメタクリル酸コポリマーLD（オイドラギット（Eudragit）L30D-55（商品名;エボニック社製）） 607.4 g（固形物量182.2 g）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー（オイドラギットNE30D（商品名;エボニック社製））67.4 g（固形物量20.2 g）、無水クエン酸0.2 g、クエン酸トリエチル40.4 gを加えて混合し、腸溶性コーティング液を得た。
ドリアコーター（パウレック社製）を使用して、この腸溶性コーティング液を合計620 gの複数の素錠４に同時にコーティングした。腸溶性コーティング液中の固形成分が各素錠４に13 mg付着するまでコーティングを行い一錠137 mgの内核２を得た。内核２の溝８、９の開口幅及び深さは、コーティング前の溝６、７の開口幅及び深さと略同等であり、それぞれ約1 mm、約0.3 mmであった。
実施例２で得た外層混合末によって内核２を包み、有核打錠を行って外層３を形成した。外層３の外径を10 mmとし、重量を437 mgとした（内核２：137 mg、外層３：300 mg）。有核打錠には、ロータリー有核打錠機（菊水製作所製）を用い、打錠圧を15 kNとし、回転数を10 rpmとした。以上により、有核錠の実施例７を得た。なお、外層３に含有される粉末状の固形成分の中で平均粒径が最も小さい成分の平均粒径は約13 μmであった。