JP2017128596A - 抗ウイルス処置のための化合物および方法 - Google Patents

抗ウイルス処置のための化合物および方法 Download PDF

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Abstract

【課題】ニューモウイルス亜科ウイルス感染症を処置するための化合物、及び薬学的に許容されるその塩、及びエステル、並びにそれらの組成物の提供。【解決手段】下記に表されるピラゾロピリミジン誘導体に代表され、抗呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）活性を有する、特定の含窒素縮合複素環骨格を有する化合物、及びそれを含有する組成物。【選択図】なし

Description

（関連出願への相互参照）
本特許出願は、２０１２年４月１７日に出願された米国出願第６１／６２５４８０号の
優先権の利益を主張する。これにより、この仮特許出願の内容は、その全体が、本明細書
において援用される。
（発明の背景）
ニューモウイルス亜科のウイルスは、多くの流行性のヒトおよび動物疾患に関与するネ
ガティブセンス一本鎖ＲＮＡウイルスである。ウイルスのニューモウイルス亜科サブファ
ミリーは、パラミクソウイルス科ファミリーの一部であり、ヒト呼吸器合胞体ウイルス（
ＨＲＳＶ）が含まれる。殆ど全ての小児は、２才の誕生日までにＨＲＳＶに感染している
。ＨＲＳＶは、幼児および小児において下気道感染症の主な原因であり、感染したものの
０．５％から２％は入院を必要とする。慢性の心臓疾患、肺疾患を有する高齢者および成
人、または免疫抑制されている人はまた、重症のＨＲＳＶ疾患を発症する高い危険性を有
する（ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｒｓｖ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ）。ＨＲＳＶ感染症を予
防するワクチンは現在使用可能でない。モノクローナル抗体であるパリビズマブは免疫学
的予防に使用可能であるが、その使用は、危険性が高い幼児、例えば、未熟児、または先
天性の心臓疾患もしくは肺疾患を有する人に制限されており、一般使用のための費用は法
外に高いことが多い。さらに、ヌクレオシド類似体であるリバビリンは、ＨＲＳＶ感染症
を処置する唯一の抗ウイルス剤として承認されてきているが、有効性は限定される。した
がって、抗ニューモウイルス亜科の処置が必要とされている。
（発明の要旨）
本明細書では、ニューモウイルス亜科ウイルスファミリーに起因する感染症を処置する
ための方法および化合物を提供する。
したがって、一実施形態は、式Ｉの化合物
Figure 2017128596
または薬学的に許容されるその塩
［式中、
ａ）Ｙ１は、Ｎ、ＮＨ、またはＣＨであり、Ｙ２はＣであり、Ｙ３は、ＮまたはＣＲ８
’であり、Ｙ４は、ＮまたはＣであり、Ｙ５は、Ｎ、ＮＲ２’、またはＣＲ２であり、こ
こで、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５のうちの少なくとも２個は、独立に、Ｎ、Ｎ
Ｈ、またはＮＲ２’であるか；あるいは
ｂ）Ｙ１は、Ｎ、ＮＨ、またはＣＨであり、Ｙ２は、ＮまたはＣであり、Ｙ３は、Ｎま
たはＣＲ８’であり、Ｙ４は、ＮまたはＣであり、Ｙ５は、ＮまたはＮＲ２’であり、こ
こで、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５のうちの少なくとも２個は、独立に、Ｎ、Ｎ
Ｈ、またはＮＲ２’であるか；あるいは
ｃ）Ｙ１は、Ｎ、ＮＨ、またはＣＨであり、Ｙ２は、ＮまたはＣであり、Ｙ３はＣＲ８
’であり、Ｙ４は、ＮまたはＣであり、Ｙ５は、Ｎ、ＮＲ２’、またはＣＲ２であり、こ
こで、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５のうちの少なくとも２個は、独立に、Ｎ、Ｎ
Ｈ、またはＮＲ２’であり、
破線結合----は、芳香環系をもたらすように、単結合および二重結合から選択され；
Ａは−（ＣＲ４Ｒ４’）ｎ−であり、ここで、上記−（ＣＲ４Ｒ４’）ｎ−のうちのい
ずれか１個のＣＲ４Ｒ４’は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、ＮＨ、またはＮＲａで
必要に応じて置き換えられていてもよく；
ｎは、３、４、５、または６であり；
各ｐは、１または２であり；
Ａｒは、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル基またはＣ６〜Ｃ２０アリール基であり、ここで
、上記Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル基または上記Ｃ６〜Ｃ２０アリール基は、１〜５個の
Ｒ６で必要に応じて置換されており；
Ｘは、−Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４）−、−Ｎ（ＣＨ２Ｒ１４）−、もしくは−ＮＨ−であ
るか、またはＸは存在せず；
Ｒ１は、Ｈ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１
Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＳＲ１
１、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ
Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１
）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐＮ
Ｒ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）
アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ
８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテ
ロシクリル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７
）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ２’は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１
Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＳＲ１
１、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）
ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１
１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐ
ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８
）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜
Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘ
テロシクリル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ
７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ３’は、Ｈ、−ＯＲ１１、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（
Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ
２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ
３〜Ｃ７）シクロアルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキ
ルであり；
各Ｒ４は、独立に、Ｈ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２
、ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ
（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ
（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１
１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１
〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（
Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ
２０ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ
３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
各Ｒ４’は、独立に、Ｈ、ＯＲ１１、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケ
ニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリ
ール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキ
ル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８
）アルキルであるか；あるいは
隣接する炭素原子上の２個のＲ４は、一緒になる場合、それらが結合している２個の炭
素の間に二重結合を形成していてよいか、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形成
していてよく、ここで、上記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ
−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−、または−ＮＲａ−によって必要に応じて置き換
えられていてもよいか；あるいは
隣接していない炭素原子上の２個のＲ４は、一緒になる場合、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロア
ルキル環を形成していてよく、ここで、上記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭
素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−、または−ＮＲａ−によって必要
に応じて置き換えられていてもよいか；あるいは
隣接する炭素原子上の２個のＲ４および２個のＲ４’は、一緒になる場合、必要に応じ
て置換されているＣ６アリール環を形成していてよいか；あるいは
同じ炭素原子上の１個のＲ４および１個のＲ４’は、一緒になる場合、（Ｃ３〜Ｃ７）
シクロアルキル環を形成していてよく、ここで、上記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の
１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−、または−ＮＲａ−によ
って必要に応じて置き換えられていてもよく；
各Ｒ５は、独立に、Ｈ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２
、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−
Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）
ｐ（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ
１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（
Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリー
ル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２
〜Ｃ２０ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは
（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
各Ｒ５’は、独立に、Ｈ、−ＯＲ１１、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アル
ケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０ア
リール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ８）アル
キル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８
）アルキルであり；
各Ｒ６は、独立に、Ｈ、オキソ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）
Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ
、ＮＯ２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ
１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−
Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）
、−ＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロ
ゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル
、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリ
ル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキ
ルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか；あるいは
隣接する炭素原子上の２個のＲ６は、一緒になる場合、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル
環を形成していてよく、ここで、上記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子
は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−、または−ＮＲａ−によって必要に応じ
て置き換えられていてもよいか；あるいは
上記Ａｒの必須のカルボニル基に隣接する任意のＲ６は、Ｒ３と一緒になる場合、結合
または−（ＣＲ５Ｒ５’）ｍ−基を形成していてよく、ここで、ｍは１または２であるか
；あるいは
上記Ａｒの必須のカルボニル基に隣接する任意のＲ６は、Ｒ２またはＲ２’と一緒にな
る場合、結合を形成していてよく；
Ｒ７は、Ｈ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１
Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＳＲ１
１、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）
ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１
１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐ
ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８
）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜
Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘ
テロシクリル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ
７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１
Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＳＲ１
１、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）
ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１
１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐ
ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）
アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ
８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテ
ロシクリル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７
）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１
１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＳＲ
１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ
）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ
１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯ
ｐＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ
８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１
〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０
ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜
Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
各Ｒａは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜
Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６
〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル（Ｃ１〜
Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル
（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ここで、Ｒａの任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１
〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは
、１個または複数のＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルで必要に応じ
て置換されており、Ｒａの任意のアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリー
ル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７
）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、１個または複数の−ＯＨ、−ＮＨ２、ＣＯ
２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルで必要に応じて置換
されており；
各Ｒ１１または各Ｒ１２は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）ア
ルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０
アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７
）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、または−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ
であるか；あるいはＲ１１およびＲ１２が窒素に結合している場合、それらは必要に応じ
て、それらが両方とも結合している窒素と一緒になって、３〜７員の複素環を形成してい
てもよく、ここで、上記複素環の任意の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）
ｐ−、−ＮＨ−、−ＮＲａ−、または−Ｃ（Ｏ）−で必要に応じて置き換えられていても
よく；
Ｒ１３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ１４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ
、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、またはＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２であり；
ここで、各Ｒ１、各Ｒ２、各Ｒ２’、各Ｒ３、各Ｒ３’、各Ｒ４、各Ｒ４’、各Ｒ５、
各Ｒ５’、各Ｒ６、各Ｒ７、各Ｒ８、各Ｒ８’、各Ｒ１１、または各Ｒ１２の各（Ｃ１〜
Ｃ８）アルキル、各（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、各（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、各アリー
ル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、各Ｃ６〜Ｃ２０アリール、各Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、
各Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、各（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキ
ル、または各（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、独立に、１個ま
たは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、−Ｎ（Ｒａ）２、−
ＮＨＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、
（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−
Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ
２、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ
（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲ
ａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ
、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ
、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐ
ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐ
ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＲａで必要に応じて置換さ
れている］を提供する。
一実施形態は、式１〜１０３の化合物（すなわち、実施例１１７〜２１８に記載のとお
りの化合物１〜１０３）またはその塩もしくはエステルを提供する。
一実施形態は、式Ｉの化合物（実施例２１９〜２３７の化合物１０４〜１２２を含む）
またはその立体異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオ異性体（ｄｉａｓｔｅｒ
ｏｍｅｒ）、アトロプ異性体）もしくは塩もしくはエステル、あるいは式１〜１０３の化
合物またはその立体異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異
性体）もしくは塩もしくはエステルを提供する。
一実施形態は、本明細書において開示する化合物または薬学的に許容されるその塩もし
くはエステル（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル
、あるいは式１〜１０３の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル）と
、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
一実施形態は、治療有効量の本明細書において開示する化合物または薬学的に許容され
るその塩もしくはエステル（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩もし
くはそのエステル、あるいは式１〜１０３の化合物または薬学的に許容されるその塩もし
くはエステル）を投与することによって、ニューモウイルス亜科感染症の処置を必要とす
る哺乳動物（例えば、ヒト）におけるニューモウイルス亜科感染症を処置する方法を提供
する。
一実施形態は、治療有効量の本明細書において開示する化合物または薬学的に許容され
るその塩もしくはエステル（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩もし
くはエステル、あるいは式１〜１０３の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは
エステル）の互変異性体、多形、擬多形、非晶質形態、水和物、または溶媒和物を投与す
ることによって、ニューモウイルス亜科感染症の処置を必要とする哺乳動物（例えば、ヒ
ト）におけるニューモウイルス亜科感染症を処置する方法を提供する。
一実施形態は、治療有効量の本明細書において開示する化合物または薬学的に許容され
るその塩もしくはエステル（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩もし
くはエステル、あるいは式１〜１０３の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは
エステル）を投与することによって、呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置を必要とする哺
乳動物（例えば、ヒト）における呼吸器合胞体ウイルス感染症を処置する方法を提供する
。
一実施形態は、治療有効量の本明細書において開示する化合物または薬学的に許容され
るその塩もしくはエステル（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩もし
くはエステル、あるいは式１〜１０３の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは
エステル）の互変異性体、多形、擬多形、非晶質形態、水和物、または溶媒和物を投与す
ることによって、呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置を必要とする哺乳動物（例えば、ヒ
ト）における呼吸器合胞体ウイルス感染症を処置する方法を提供する。
一実施形態は、治療有効量の本明細書において開示する化合物または薬学的に許容され
るその塩もしくはエステル（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩もし
くはエステル、あるいは式１〜１０３の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは
エステル）と、薬学的に許容される賦形剤または担体とを投与することによって、ニュー
モウイルス亜科感染症（例えば、呼吸器合胞体ウイルス感染症）の処置を必要とする哺乳
動物（例えば、ヒト）におけるニューモウイルス亜科感染症（例えば、呼吸器合胞体ウイ
ルス感染症）を処置する方法を提供する。
一実施形態は、治療有効量の本明細書において開示する化合物または薬学的に許容され
るその塩もしくはエステル（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩もし
くはエステル、あるいは式１〜１０３の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは
エステル）を少なくとも１種の追加の治療剤と組み合わせて投与することによって、ニュ
ーモウイルス亜科感染症（例えば、呼吸器合胞体ウイルス感染症）の処置を必要とする哺
乳動物（例えば、ヒト）におけるニューモウイルス亜科感染症（例えば、呼吸器合胞体ウ
イルス感染症）を処置する方法を提供する。
一実施形態は、
ａ）本明細書において開示する化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステ
ル（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル、あるいは
式１〜１０３の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル）を含む第１の
医薬組成物と；
ｂ）感染性ニューモウイルス亜科ウイルスに対して活性な少なくとも１種の追加の治療
剤を含む第２の医薬組成物と
を含む治療有効量の組合せ医薬品を投与することによって、ニューモウイルス亜科感染症
の処置を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）におけるニューモウイルス亜科感染症を処
置する方法を提供する。
一実施形態は、
ａ）本明細書において開示する化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステ
ル（例えば、式Ｉの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩およびエステル、ならびに
式１〜１０３の化合物および薬学的に許容されるその塩またはエステルから選択される治
療剤と；
ｂ）感染性ニューモウイルス亜科ウイルスに対して活性な治療剤と
を含む治療有効量の組合せ医薬品を投与することによって、ニューモウイルス亜科感染症
の処置を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）におけるニューモウイルス亜科感染症を処
置する方法を提供する。
一実施形態は、
ａ）本明細書において開示する化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステ
ル（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル、あるいは
式１〜１０３の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル）を含む第１の
医薬組成物と；
ｂ）感染性呼吸器合胞体ウイルスに対して活性な少なくとも１種の追加の治療剤を含む
第２の医薬組成物と
を含む治療有効量の組合せ医薬品を投与することによって、呼吸器合胞体ウイルス感染症
の処置を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）における呼吸器合胞体ウイルス感染症を処
置する方法を提供する。
一実施形態は、
ａ）本明細書において開示する化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステ
ル（例えば、式Ｉの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩およびエステル、ならびに
式１〜１０３の化合物および薬学的に許容されるその塩またはエステル）から選択される
治療剤と；
ｂ）感染性ニューモウイルス亜科ウイルスに対して活性な治療剤と
を含む治療有効量の組合せ医薬品を投与することによって、呼吸器合胞体ウイルス感染症
の処置を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）における呼吸器合胞体ウイルス感染症を処
置する方法を提供する。
一実施形態は、医薬療法において使用するための、本明細書において開示する化合物ま
たは薬学的に許容されるその塩もしくはエステル（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に
許容されるその塩もしくはそのエステル、あるいは式１〜１０３の化合物または薬学的に
許容されるその塩もしくはエステル）を提供する。
一実施形態は、ニューモウイルス亜科ウイルスまたは呼吸器合胞体ウイルスに起因する
ウイルス感染症の予防的または治療的処置において使用するための、本明細書において開
示する化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル（例えば、式Ｉの化合物
または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル、あるいは式１〜１０３の化合物また
は薬学的に許容されるその塩もしくはエステル）を提供する。
一実施形態は、ニューモウイルス亜科ウイルスまたは呼吸器合胞体ウイルスに起因する
ウイルス感染症を処置するのに有用な医薬を製造するための、本明細書において開示する
化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル（例えば、式Ｉの化合物または
薬学的に許容されるその塩もしくはそのエステル、あるいは式１〜１０３の化合物または
薬学的に許容されるその塩もしくはエステル）の使用を提供する。
一実施形態は、本明細書において開示する化合物（例えば、式Ｉの化合物または式１〜
１０３の化合物）を調製するのに有用な、本明細書において開示するプロセスおよび新規
の中間体を提供する。
一実施形態は、本明細書において開示する化合物を合成、分析、分離、単離、精製、特
性決定、および検査するための新規の方法を提供する。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉの化合物
Figure 2017128596
または薬学的に許容されるその塩であって、
式中、
ａ）Ｙ１は、Ｎ、ＮＨ、またはＣＨであり、Ｙ２はＣであり、Ｙ３は、ＮまたはＣＲ８
’であり、Ｙ４は、ＮまたはＣであり、Ｙ５は、Ｎ、ＮＲ２’、またはＣＲ２であり、こ
こで、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５のうちの少なくとも２個は、独立に、Ｎ、Ｎ
Ｈ、またはＮＲ２’であるか；あるいは
ｂ）Ｙ１は、Ｎ、ＮＨ、またはＣＨであり、Ｙ２は、ＮまたはＣであり、Ｙ３は、Ｎま
たはＣＲ８’であり、Ｙ４は、ＮまたはＣであり、Ｙ５は、ＮまたはＮＲ２’であり、こ
こで、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５のうちの少なくとも２個は、独立に、Ｎ、Ｎ
Ｈ、またはＮＲ２’であるか；あるいは
ｃ）Ｙ１は、Ｎ、ＮＨ、またはＣＨであり、Ｙ２は、ＮまたはＣであり、Ｙ３はＣＲ８
’であり、Ｙ４は、ＮまたはＣであり、Ｙ５は、Ｎ、ＮＲ２’、またはＣＲ２であり、こ
こで、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５のうちの少なくとも２個は、独立に、Ｎ、Ｎ
Ｈ、またはＮＲ２’であり、
破線結合----は、芳香環系をもたらすように、単結合および二重結合から選択され；
Ａは−（ＣＲ４Ｒ４’）ｎ−であり、ここで、前記−（ＣＲ４Ｒ４’）ｎ−のうちのい
ずれか１個のＣＲ４Ｒ４’は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、ＮＨ、またはＮＲａで
必要に応じて置き換えられていてもよく；
ｎは、３、４、５、または６であり；
各ｐは、１または２であり；
Ａｒは、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル基またはＣ６〜Ｃ２０アリール基であり、ここで
、前記Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル基または前記Ｃ６〜Ｃ２０アリール基は、１〜５個の
Ｒ６で必要に応じて置換されており；
Ｘは、−Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４）−、−Ｎ（ＣＨ２Ｒ１４）−、もしくは−ＮＨ−であ
るか、またはＸは存在せず；
Ｒ１は、Ｈ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１
Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＳＲ１
１、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ
Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１
１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐ
ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８
）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜
Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘ
テロシクリル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ
７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ２’は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１
Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＳＲ１
１、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）
ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１
１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐ
ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８
）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜
Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘ
テロシクリル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ
７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ３’は、Ｈ、−ＯＲ１１、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（
Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ
２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ
３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル
であり；
各Ｒ４は、独立に、Ｈ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２
、ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ
（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ
（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１
１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１
〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（
Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ
２０ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ
３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
各Ｒ４’は、独立に、Ｈ、ＯＲ１１、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケ
ニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリ
ール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキ
ル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８
）アルキルであるか；あるいは
隣接する炭素原子上の２個のＲ４は、一緒になる場合、それらが結合している２個の炭
素の間に二重結合を形成していてよいか、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形成
していてよく、ここで、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ
−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−、または−ＮＲａ−によって必要に応じて置き換
えられていてもよいか；あるいは
隣接していない炭素原子上の２個のＲ４は、一緒になる場合、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロア
ルキル環を形成していてよく、ここで、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭
素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−、または−ＮＲａ−によって必要
に応じて置き換えられていてもよいか；あるいは
隣接する炭素原子上の２個のＲ４および２個のＲ４’は、一緒になる場合、必要に応じ
て置換されているＣ６アリール環を形成していてよいか；あるいは
同じ炭素原子上の１個のＲ４および１個のＲ４’は、一緒になる場合、（Ｃ３〜Ｃ７）
シクロアルキル環を形成していてよく、ここで、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の
１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−、または−ＮＲａ−によ
って必要に応じて置き換えられていてもよく；
各Ｒ５は、独立に、Ｈ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２
、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−
Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）
ｐ（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ
１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（
Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリー
ル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２
〜Ｃ２０ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは
（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
各Ｒ５’は、独立に、Ｈ、−ＯＲ１１、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アル
ケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０ア
リール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ８）アル
キル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８
）アルキルであり；
各Ｒ６は、独立に、Ｈ、オキソ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）
Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ
、ＮＯ２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ
１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−
Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）
、−ＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロ
ゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル
、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリ
ル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキ
ルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか；あるいは
隣接する炭素原子上の２個のＲ６は、一緒になる場合、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル
環を形成していてよく、ここで、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子
は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−、または−ＮＲａ−によって必要に応じ
て置き換えられていてもよいか；あるいは
前記Ａｒの必須のカルボニル基に隣接する任意のＲ６は、Ｒ３と一緒になる場合、結合
または−（ＣＲ５Ｒ５’）ｍ−基を形成していてよく、ここで、ｍは１または２であるか
；あるいは
前記Ａｒの必須のカルボニル基に隣接する任意のＲ６は、Ｒ２またはＲ２’と一緒にな
る場合、結合を形成していてよく；
Ｒ７は、Ｈ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１
Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＳＲ１
１、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）
ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１
１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐ
ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８
）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜
Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘ
テロシクリル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ
７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１
Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＳＲ１
１、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）
ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１
１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐ
ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）
アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ
８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテ
ロシクリル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７
）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１
１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＳＲ
１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ
）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ
１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯ
ｐＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ
８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１
〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０
ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜
Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
各Ｒａは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜
Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６
〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル（Ｃ１〜
Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル
（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ここで、Ｒａの任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１
〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは
、１個または複数のＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルで必要に応じ
て置換されており、Ｒａの任意のアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリー
ル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７
）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、１個または複数の−ＯＨ、−ＮＨ２、ＣＯ
２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルで必要に応じて置換
されており；
各Ｒ１１または各Ｒ１２は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）ア
ルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０
アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７
）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、または−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ
であるか；あるいはＲ１１およびＲ１２が窒素に結合している場合、それらは必要に応じ
て、それらが両方とも結合している窒素と一緒になって、３〜７員の複素環を形成してい
てもよく、ここで、前記複素環の任意の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）
ｐ−、−ＮＨ−、−ＮＲａ−、または−Ｃ（Ｏ）−で必要に応じて置き換えられていても
よく；
Ｒ１３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ１４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ
、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、またはＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２であり；
ここで、各Ｒ１、各Ｒ２、各Ｒ２’、各Ｒ３、各Ｒ３’、各Ｒ４、各Ｒ４’、各Ｒ５、
各Ｒ５’、各Ｒ６、各Ｒ７、各Ｒ８、各Ｒ８’、各Ｒ１１、または各Ｒ１２の各（Ｃ１〜
Ｃ８）アルキル、各（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、各（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、各アリー
ル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、各Ｃ６〜Ｃ２０アリール、各Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、
各Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、各（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキ
ル、または各（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、独立に、１個ま
たは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、−Ｎ（Ｒａ）２、−
ＮＨＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、
（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−
Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ
２、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ
（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲ
ａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ
、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ
、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐ
ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐ
ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＲａで必要に応じて置換さ
れている、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目２）
ａ）Ｙ１が、Ｎ、ＮＨ、またはＣＨであり、Ｙ２がＣであり、Ｙ３が、ＮまたはＣＲ８
’であり、Ｙ４が、ＮまたはＣであり、Ｙ５が、Ｎ、ＮＲ２’またはＣＲ２であり、ここ
で、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５のうちの少なくとも２個は、独立に、Ｎ、ＮＨ
、またはＮＲ２’であるか；あるいは
ｂ）Ｙ１が、Ｎ、ＮＨ、またはＣＨであり、Ｙ２が、ＮまたはＣであり、Ｙ３が、Ｎま
たはＣＲ８’であり、Ｙ４が、ＮまたはＣであり、Ｙ５が、ＮまたはＮＲ２’であり、こ
こで、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５のうちの少なくとも２個は、独立に、Ｎ、Ｎ
Ｈ、またはＮＲ２’であるか；あるいは
ｃ）Ｙ１が、Ｎ、ＮＨ、またはＣＨであり、Ｙ２が、ＮまたはＣであり、Ｙ３がＣＲ８
’であり、Ｙ４が、ＮまたはＣであり、Ｙ５が、Ｎ、ＮＲ２’またはＣＲ２であり、ここ
で、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５のうちの少なくとも２個は、独立に、Ｎ、ＮＨ
、またはＮＲ２’であり；
破線結合----は、芳香環系をもたらすように、単結合および二重結合から選択され；
Ａが−（ＣＲ４Ｒ４’）ｎ−であり、ここで、前記−（ＣＲ４Ｒ４’）ｎ−のうちの任
意の１個のＣＲ４Ｒ４’は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、ＮＨ、またはＮＲａで必
要に応じて置き換えられていてもよく；
ｎが、３、４、５、または６であり；
各ｐが、１または２であり；
Ａｒが、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル基またはＣ６〜Ｃ２０アリール基であり、ここで
、前記Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル基または前記Ｃ６〜Ｃ２０アリール基は、１〜５個の
Ｒ６で必要に応じて置換されており；
Ｘが、−Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４）−、−Ｎ（ＣＨ２Ｒ１４）−、もしくは−ＮＨ−であ
るか、またはＸが存在せず；
Ｒ１が、Ｈ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１
Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＳＲ１
１、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ
Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１
１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐ
ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８
）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜
Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘ
テロシクリル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ
７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ２が、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ２’が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ３が、Ｈ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１
Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＳＲ１
１、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）
ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１
１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐ
ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８
）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜
Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘ
テロシクリル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ
７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ３’が、Ｈ、−ＯＲ１１、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（
Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ
２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ
３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル
であり；
各Ｒ４が、独立に、Ｈ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２
、ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ
（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ
（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１
１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１
〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（
Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ
２０ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ
３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
各Ｒ４’が、独立に、Ｈ、ＯＲ１１、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケ
ニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリ
ール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキ
ル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）
アルキルであり；
各Ｒ６が、独立に、Ｈ、オキソ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）
Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ
、ＮＯ２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ
１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−
Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）
、−ＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロ
ゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル
、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリ
ル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキ
ルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ７が、Ｈ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１
Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＳＲ１
１、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）
ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１
１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐ
ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８
）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜
Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘ
テロシクリル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ
７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ８が、Ｈ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１
Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＳＲ１
１、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）
ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１
１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐ
ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）
アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ
８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテ
ロシクリル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７
）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ８’が、Ｈ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１
１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＳＲ
１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ
）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ
１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯ
ｐＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ
８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１
〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０
ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜
Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
各Ｒａが、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜
Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６
〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル（Ｃ１〜
Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル
（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ここで、Ｒａの任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１
〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは
、１個または複数のＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルで必要に応じ
て置換されており、Ｒａの任意のアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリー
ル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７
）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、１個または複数の−ＯＨ、−ＮＨ２、ＣＯ
２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルで必要に応じて置換
されており；
各Ｒ１１または各Ｒ１２が、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）ア
ルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０
アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７
）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、または−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ
であるか；あるいはＲ１１およびＲ１２が窒素に結合している場合、それらは必要に応じ
て、それらが両方とも結合している窒素と一緒になって、３〜７員の複素環を形成してい
てもよく、ここで、前記複素環の任意の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）
ｐ−、−ＮＨ−、−ＮＲａ−、または−Ｃ（Ｏ）−で必要に応じて置き換えられていても
よく；
Ｒ１３が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ１４が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ
、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、またはＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２であり；
ここで、各Ｒ１、各Ｒ２、各Ｒ２’、各Ｒ３、各Ｒ３’、各Ｒ４、各Ｒ４’、各Ｒ６、
各Ｒ７、各Ｒ８、各Ｒ８’、各Ｒ１１、または各Ｒ１２の各（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、各
（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、各（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、各アリール（Ｃ１〜Ｃ８）ア
ルキル、各Ｃ６〜Ｃ２０アリール、各Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、各Ｃ２〜Ｃ２０ヘテ
ロシクリル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、各（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、または各（Ｃ３
〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、独立に、１個または複数のオキソ、
ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＨＲａ、−ＳＨ、
−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロ
アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−
Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）
ｐＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨ
Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ
）Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ
（Ｒａ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）
ｐＮＨＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＮＨＳ（
Ｏ）ｐＮＨＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝
Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＲａで必要に応じて置換されている、項目１
に記載の化合物。
（項目３）
前記式Ｉの化合物が式Ｉｃの化合物
Figure 2017128596
である、項目１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目４）
Ｒ３およびＲ３’が各々Ｈである、項目１から３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５）
ｎが３である、項目１から４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６）
各Ｒ４および各Ｒ４’がＨである、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
Ａが−（ＣＨ２）３−である、項目１から６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８）
ａ）Ｙ１が、Ｎ、ＮＨ、またはＣＨであり、Ｙ２がＣであり、Ｙ３がＮであり、Ｙ４が
、ＮまたはＣであり、Ｙ５が、ＮＲ２’またはＣＲ２であり、ここで、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３
、Ｙ４、およびＹ５のうちの少なくとも２個は、独立に、Ｎ、ＮＨ、またはＮＲ２’であ
るか；あるいは
ｂ）Ｙ１が、Ｎ、ＮＨ、またはＣＨであり、Ｙ２が、ＮまたはＣであり、Ｙ３が、Ｎま
たはＣＲ８’であり、Ｙ４が、ＮまたはＣであり、Ｙ５がＮであり、ここで、Ｙ１、Ｙ２
、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５のうちの少なくとも２個は、独立に、ＮまたはＮＨであるか；
あるいは
ｃ）Ｙ１が、Ｎ、ＮＨ、またはＣＨであり、Ｙ２が、ＮまたはＣであり、Ｙ３がＣＲ８
’であり、Ｙ４が、ＮまたはＣであり、Ｙ５が、ＮＲ２’またはＣＲ２であり、ここで、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５のうちの少なくとも２個は、独立に、Ｎ、ＮＨ、ま
たはＮＲ２’である、項目１から７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９）
ａ）Ｙ１がＮであり、Ｙ２がＣであり、Ｙ３がＮであり、Ｙ４がＮであり、Ｙ５がＣＲ
２であるか；または
ｂ）Ｙ１がＮであり、Ｙ２がＮであり、Ｙ３がＣＲ８’であり、Ｙ４がＣであり、Ｙ５
がＣＲ２である、項目１から７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ２’、Ｒ２、およびＲ８’が各々Ｈである、項目１から８のいずれか一項に記載の
化合物。
（項目１１）
前記式Ｉの化合物が、式Ｉｘ４の化合物
Figure 2017128596
であり、式中、Ｚは、
Figure 2017128596
である、項目１に記載の化合物またはその塩。
（項目１２）
前記式Ｉの化合物が、式Ｉｍの化合物である、
Figure 2017128596
項目１に記載の化合物またはその塩。
（項目１３）
Ｒ２がＨである、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
Ｘが−Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４）−であるか、またはＸが存在しない、項目１から１０
または１２から１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ１３がＨであり、Ｒ１４が−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである、項目
１から１０または１２から１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１６）
Ｘが存在しない、項目１から１０または１２から１３からのいずれか一項に記載の化
合物。
（項目１７）
Ｒ７が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは
、１個または複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、−Ｎ（Ｒａ
）２、−ＮＨＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アル
キル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ
ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ
）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ
ＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）
ＮＨＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ
ＨＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝Ｎ
ＯＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、−ＮＲａＳ（
Ｏ）ｐＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、−ＮＨＳ（
Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＲａで必要に応じて
置換されている、項目１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ７が、Ｈまたはメチルである、項目１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ１が、Ｈ、−ＮＲ１１Ｒ１２、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、またはＣ２〜Ｃ２０ヘテロ
シクリルであり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはＣ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルは
、１個または複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、−Ｎ（Ｒａ
）２、−ＮＨＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）ア
ルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ
Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝
Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ
ＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）
ＮＨＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ
ＨＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝Ｎ
ＯＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、−ＮＲａＳ（
Ｏ）ｐＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、−ＮＨＳ（
Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＲａで必要に応じて
置換されている、項目１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ１が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、または−ＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、各Ｒ
１１または各Ｒ１２は、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであるか；あるいはＲ
１１およびＲ１２は、それらが両方とも結合している窒素と一緒に、３〜７員の複素環を
形成しており、ここで、前記複素環の任意の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（
Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−、−ＮＲａ−、または−Ｃ（Ｏ）−で必要に応じて置き換えられてい
てもよい、項目１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ１が、Ｈ、メチル、またはアゼチジニルである、項目１から１８のいずれか一項に
記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ８が、−ＮＲ１１Ｒ１２、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、またはＣ２〜Ｃ２０ヘテロシク
リルであり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはＣ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルは、１
個または複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、−Ｎ（Ｒａ）２
、−ＮＨＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキ
ル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ
、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）
ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲ
ａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ
ＨＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ
Ｒａ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯ
Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、−ＮＲａＳ（Ｏ
）ｐＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、−ＮＨＳ（Ｏ
）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＲａで必要に応じて置
換されている、項目１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ８が、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アゼチジニル、またはピロリジニルであり、ここで
、アゼチジニルまたはピロリジニルは、１個または複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ
、−ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＨＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）
ｐＲａ、−ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）
Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）
２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、−ＮＲａＳ（
Ｏ）ｐＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ
ＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ
ＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＨＣ
（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、−ＮＲａ
Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、−Ｎ
ＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ
）（ＯＨ）２またはＲａで必要に応じて置換されている、項目１から２１のいずれか一
項に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ８が、メチル、アゼチジニル、またはピロリジニルであり、ここで、アゼチジニルま
たはピロリジニルは、１個または複数のヒドロキシ、ＮＨ２、またはＣＮで必要に応じて
置換されている、項目１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２５）
Ａｒが、フェニルまたは５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、ここで、フェニルま
たは５〜６員の単環式ヘテロアリールは、１〜５個のＲ６で必要に応じて置換されている
、項目１から２４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２６）
Ａｒが、フェニル、ピリジニル、またはチエニルであり、ここで、フェニル、ピリジニ
ル、またはチエニルは、１〜５個のＲ６で必要に応じて置換されている、項目１から２
４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２７）
各Ｒ６が、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ハロゲン、または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであ
る、項目１から２６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２８）
各Ｒ６が、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、クロロ、ブロモ、またはメチルである、項目１
から２６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２９）
以下の
Figure 2017128596
Figure 2017128596
Figure 2017128596
ならびに薬学的に許容されるこれらの塩から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３０）
以下の
Figure 2017128596
Figure 2017128596
Figure 2017128596
Figure 2017128596
Figure 2017128596
Figure 2017128596
Figure 2017128596
Figure 2017128596
Figure 2017128596
Figure 2017128596
Figure 2017128596
Figure 2017128596
Figure 2017128596
ならびに薬学的に許容されるこれらの塩から選択される化合物。
（項目３１）
治療有効量の、項目１から３０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容さ
れるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
（項目３２）
リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、ＲＳＶ−ＩＧＩＶ、ＭＥＤＩ−５５７、Ａ
−６０４４４、ＭＤＴ−６３７、ＢＭＳ−４３３７７１、ＡＬＮ−ＲＳＶ０１、およびＡ
ＬＸ−０１７１、ならびにその混合物から選択される少なくとも１種の治療剤をさらに含
む、項目３１に記載の医薬組成物。
（項目３３）
ニューモウイルス亜科ウイルス感染症の処置を必要とする哺乳動物におけるニューモウ
イルス亜科ウイルス感染症を処置する方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の、請
求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与す
ることを含む方法。
（項目３４）
前記ニューモウイルス亜科ウイルス感染症が呼吸器合胞体ウイルスに起因する、項目
３３に記載の方法。
（項目３５）
治療有効量の、リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、ＲＳＶ−ＩＧＩＶ、ＭＥＤ
Ｉ−５５７、Ａ−６０４４４、ＭＤＴ−６３７、ＢＭＳ−４３３７７１、ＡＬＮ−ＲＳＶ
０１、およびＡＬＸ−０１７１、ならびにその混合物からなる群から選択される少なくと
も１種の他の治療剤を投与することをさらに含む、項目３３または項目３４に記載の
方法。
（項目３６）
ニューモウイルス亜科ウイルス感染症または呼吸器合胞体ウイルス感染症の治療的また
は予防的処置において使用するための、項目１から３０のいずれか一項に記載の化合物
または薬学的に許容されるその塩。
（項目３７）
リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、ＲＳＶ−ＩＧＩＶ、ＭＥＤＩ−５５７、Ａ
−６０４４４、ＭＤＴ−６３、ＢＭＳ−４３３７７１、ＡＬＮ−ＲＳＶ０１、およびＡＬ
Ｘ−０１７１、ならびにその混合物からなる群から選択される、治療有効量の少なくとも
１種の他の治療剤またはその組成物を投与することをさらに含む、項目３６に記載の化
合物。
（項目３８）
医学的療法において使用するための、項目１から３０のいずれか一項に記載の化合物
または薬学的に許容されるその塩。
（項目３９）
ニューモウイルス亜科ウイルス感染症または呼吸器合胞体ウイルス感染症を処置するた
めの医薬を製造するための、項目１から３０のいずれか一項に記載の化合物または薬学
的に許容されるその塩の使用。
発明の詳細な説明
定義
他に述べない限り、次の用語および語句は、本明細書で使用する場合、次の意味を有す
ることが意図されている。
商品名を本明細書で使用する場合、本出願人らは、その商品名の製品および商品名の製
品の活性医薬成分（複数可）を独立に含むことを意図している。
用語「アルキル」は、直鎖または分枝鎖の炭化水素を指す。例えば、アルキル基は、１
〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル）、１〜８個の炭素原子（すなわ
ち、Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、または１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６アルキル
）を有することができる。適切なアルキル基の例には、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチ
ル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２
ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル
（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（
ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチ
ル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチ
ル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ
Ｈ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ
（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３
−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル
（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３
）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘ
キシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２
ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ
２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２
ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３
−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペン
チル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−
Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）
Ｃ（ＣＨ３）３およびオクチル（−（ＣＨ２）７ＣＨ３）が含まれるが、これらに限定さ
れない。
用語「アルコキシ」は、上で定義したとおりのアルキル基が酸素原子を介して親分子に
結合している式−Ｏ−アルキルを有する基を指す。アルコキシ基のアルキル部分は、１〜
２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ２０アルコキシ）、１〜１２個の炭素原子（すな
わち、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ）、または１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６ア
ルコキシ）を有することができる。適切なアルコキシ基の例には、メトキシ（−Ｏ−ＣＨ
３または−ＯＭｅ）、エトキシ（−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＯＥｔ）、およびｔ−ブトキ
シ（−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３または−ＯｔＢｕ）などが含まれるが、これらに限定されない
。
用語「ハロアルキル」は、上記アルキル基の１個または複数の水素原子がハロゲン原子
で置き換えられている、上で定義したとおりのアルキル基を指す。ハロアルキル基のアル
キル部分は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ２０ハロアルキル）、１〜１２
個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル）、または１〜６個の炭素原子（す
なわち、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を有することができる。適切なハロアルキル基の例には、
−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦＨ２、および−ＣＨ２ＣＦ３などが含まれるが、これらに
限定されない。
用語「アルケニル」は、少なくとも１個の不飽和部位、すなわち、炭素−炭素、ｓｐ２
二重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素を指す。例えば、アルケニル基は、２〜２
０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル）、２〜８個の炭素原子（すなわち
、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル）、または２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ６アルケニ
ル）を有することができる。適切なアルケニル基の例には、エチレンまたはビニル（−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、シクロペンテニル（−Ｃ５Ｈ７）、お
よび５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）が含まれるが、これら
に限定されない。
用語「アルキニル」は、少なくとも１個の不飽和部位、すなわち、炭素−炭素、ｓｐ三
重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素を指す。例えば、アルキニル基は、２〜２０
個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル）、２〜８個の炭素原子（すなわち、
Ｃ２〜Ｃ８アルキン）、または２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）
を有することができる。適切なアルキニル基の例には、アセチレン系（−Ｃ≡ＣＨ）、お
よびプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが含まれるが、これらに限定されない。
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。
用語「アリール」は、親芳香環系の単一の炭素原子から１個の水素原子を除去すること
により誘導される芳香族炭化水素基を指す。例えば、アリール基は、６〜２０個の炭素原
子、６〜１４個の炭素原子、または６〜１０個の炭素原子を有することができる。典型的
なアリール基には、ベンゼン（例えば、フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アント
ラセン、およびビフェニルなどに由来する基が含まれるが、これらに限定されない。
用語「アリールアルキル」は、炭素原子に結合している水素原子のうちの１個が本明細
書に記載のとおりのアリール基に置き換えられている、本明細書に記載のとおりの非環式
アルキル基を指す。典型的なアリールアルキル基には、ベンジル、２−フェニルエタン−
１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、および２
−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが含まれるが、これらに限定されない。アリール
アルキル基は、７〜２０個の炭素原子を含むことができ、例えば、アルキル部分は１〜６
個の炭素原子であり、アリール部分は６〜１４個の炭素原子である。
「置換（されている）」という用語は、アルキル、アルキレン、アリール、アリールア
ルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルなど、例えば、
「置換アルキル」、「置換アルキレン」、「置換アリール」、「置換アリールアルキル」
、「置換ヘテロシクリル」、および「置換カルボシクリル」に関して、他に示さない限り
、１個または複数の水素原子が、各々独立に、非水素置換基で置き換えられている、アル
キル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリルをそ
れぞれ意味する。典型的な置換基には、−Ｘ、−Ｒｂ、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲｂ、−ＳＲ
ｂ、−Ｓ−、−ＮＲｂ ２、−Ｎ＋Ｒｂ ３、＝ＮＲｂ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−Ｓ
ＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）
Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ
）２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂ ２、−
Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ
）（Ｏ−）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（Ｏ−）、−Ｃ（＝Ｏ）
Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ
）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ
ｂ ２、−Ｃ（＝ＮＲｂ）ＮＲｂ ２が含まれるが、これらに限定されず、各Ｘは、独立に、
ハロゲンであるＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、各Ｒｂは、独立に、Ｈ、アルキル、ア
リール、アリールアルキル、複素環、または保護基またはプロドラッグ部分である。アル
キレン、アルケニレン、およびアルキニレン基はまた、同様に置換されていてもよい。他
に示さない限り、「置換（されている）」という用語が、置換することができる２つ以上
の部分を有するアリールアルキルなどの基と併せて使用されるとき、置換基は、アリール
部分もしくはアルキル部分または両方に結合することができる。
用語「複素環」または「ヘテロシクリル」は、本明細書において使用する場合、限定の
ためではなく例示として、Ｐａｑｕｅｔｔｅ， Ｌｅｏ Ａ．；Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ
ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗ．Ａ． Ｂｅ
ｎｊａｍｉｎ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９６８年）、特に、第１章、第３章、第４章、第６
章、第７章、および第９章；「Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ
ｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， Ａ Ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ」（Ｊ
ｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９５０年から現在まで）、特
に、第１３巻、第１４巻、第１６巻、第１９巻、および第２８巻；ならびにＪ． Ａｍ．
Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．（１９６０年）８２巻：５５６６頁に記載されているそれらの複
素環を含む。本発明の１つの特定の実施形態において、「複素環」は、１個または複数（
例えば、１個、２個、３個、もしくは４個）の炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ
、またはＳ）で置き換えられている本明細書に定義されている「炭素環」を含む。「複素
環」または「ヘテロシクリル」という用語は、飽和環、部分不飽和環、および芳香環（す
なわち、芳香族複素環）を含む。置換ヘテロシクリルは、例えば、本明細書において開示
されている置換基のいずれか（カルボニル基を含めた）で置換されている複素環を含む。
カルボニル置換ヘテロシクリルの非限定的な例は、
Figure 2017128596
である。
複素環の例には、限定のためではなく例示として、ピリジル、ジヒドロピリジル、テト
ラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄酸化テ
トラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、
イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インド
レニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリ
ドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラ
ヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロ
イソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ
，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾ
フラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾ
リル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル
、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニ
ル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４
ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジ
ニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニ
ル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニ
ル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、
キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオ
キサゾリル、オキシンドリル、ベンゾオキサゾリニル、イサチノイル、およびビス−テト
ラヒドロフラニル
Figure 2017128596
が含まれる。
限定のためではなく例示として、炭素結合複素環は、ピリジンの２位、３位、４位、５
位、または６位、ピリダジンの３位、４位、５位、または６位、ピリミジンの２位、４位
、５位、または６位、ピラジンの２位、３位、５位、または６位、フラン、テトラヒドロ
フラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの２位、３位、
４位、または５位、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの２位、４位、または
５位、イソオキサゾール、ピラゾール、またはイソチアゾールの３位、４位、または５位
、アジリジンの２位または３位、アゼチジンの２位、３位、または４位、キノリンの２位
、３位、４位、５位、６位、７位、または８位、あるいはイソキノリンの１位、３位、４
位、５位、６位、７位、または８位において結合している。またより典型的には、炭素結
合複素環には、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジ
ル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−
ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニ
ル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリ
ル、または５−チアゾリルが含まれる。
限定のためではなく例示として、窒素結合複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロー
ル、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イ
ミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾ
リン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、
イソインドール、またはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、およびカルバゾール
、またはβ−カルボリンの９位において結合している。またより典型的には、窒素結合複
素環には、１−アジリジル、１−アゼテジル（ａｚｅｔｅｄｙｌ）、１−ピロリル、１−
イミダゾリル、１−ピラゾリル、および１−ピペリジニルが含まれる。
用語「ヘテロシクリル」は、環系内に２〜２０個の炭素原子ならびに環系内に酸素、窒
素、および硫黄から選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する単環式ヘテ
ロシクリル環または多環式ヘテロシクリル環を指し、ここで、このヘテロシクリルは、Ｃ
２〜Ｃ２０ヘテロシクリルとも称される。Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルは、飽和、部分不
飽和、または芳香族であってよい。多環式Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルの環は、縮合、架
橋、またはスピロ結合によって、互いに連結されていてよい。
用語「ヘテロアリール」とは、環中に少なくとも１個のヘテロ原子を有する芳香族ヘテ
ロシクリルを意味する。芳香環に含まれ得る適切なヘテロ原子の非限定的な例には、酸素
、硫黄、および窒素が含まれる。ヘテロアリール環の非限定的な例には、ピリジニル、ピ
ロリル、オキサゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、フラニル、チエニル、
ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソ
オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ピリダジル、ピ
リミジル、ピラジルなどを含めて、「ヘテロシクリル」の定義において一覧表示されてい
る芳香環の全てが含まれる。
用語「ヘテロシクリルアルキル」は、炭素原子に結合している水素原子のうちの１個が
本明細書に記載のとおりのヘテロシクリル基で置き換えられている、本明細書に記載のと
おりの非環式アルキル基を指す。ヘテロシクリルは、ヘテロシクリルの任意の許容される
炭素またはヘテロ原子においてアルキル基に連結されていてよいことが理解されるべきで
ある。典型的な、ただし非限定的なヘテロシクリルアルキル基の例には、ピリジルメチル
、ピリミジニルエチル、ピペリジニルメチル、および１−イミダゾリルエチルが含まれる
。
用語「炭素環」または「カルボシクリル」とは、単環として３〜７個の炭素原子、二環
として７〜１２個の炭素原子、および多環として約２０個までの炭素原子を有する、飽和
環（すなわち、シクロアルキル）、部分不飽和環（例えば、シクロアルケニル（ｃｙｃｌ
ｏａｋｅｎｙｌ）、シクロアルカジエニルなど）または芳香環を意味する。単環式炭素環
は、３〜７個の環原子、またより典型的には５個または６個の環原子を有する。二環式炭
素環は、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］もしくは［６，６］系と
して配置されている７〜１２個の環原子、またはビシクロ［５，６］もしくは［６，６］
系として配置されている９個もしくは１０個の環原子、またはスピロ縮合環を有する。単
環式炭素環の非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−
シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エ
ニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル
、１−シクロヘキサ−３−エニル、およびフェニルが含まれる。ビシクロ炭素環の非限定
的な例には、ナフチル、テトラヒドロナフタレン、およびデカリン（ｄｅｃａｌｉｎｅ）
が含まれる。
用語「シクロアルキル」とは、単環として３〜７個の炭素原子、二環として７〜１２個
の炭素原子、および多環として約２０個までの炭素原子を有する飽和環または部分不飽和
環を意味する。単環式シクロアルキル基は、３〜７個の環原子、またより典型的には５個
または６個の環原子を有する。二環式シクロアルキル基は、例えば、ビシクロ（４，５）
、（５，５）、（５，６）もしくは（６，６）系として配置されている７〜１２個の環原
子、またはビシクロ（５，６）もしくは（６，６）系として配置されている９個もしくは
１０個の環原子を有する。シクロアルキル基には、縮合型であろうと架橋型であろうとス
ピロ型であろうと、炭化水素の単環式環、二環式環、および多環式環が含まれる。単環式
炭素環の非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シク
ロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル
、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１
−シクロヘキサ−３−エニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルなどが含まれる
。
用語「シクロアルキルアルキル」は、炭素原子に結合している水素原子のうちの１個が
本明細書に記載のとおりのシクロアルキル基で置き換えられている、本明細書に記載のと
おりの非環式アルキル基を指す。典型的な、ただし非限定的なカルボシクリルアルキル基
の例には、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロ
ペンチルメチル、およびシクロヘキシルメチルが含まれる。
用語「カルボシクリルアルキル」は、炭素原子に結合している水素原子のうちの１個が
本明細書に記載のとおりのカルボシクリル基で置き換えられている、本明細書に記載のと
おりの非環式アルキル基を指す。典型的な、ただし非限定的なカルボシクリルアルキル基
の例には、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロ
ペンチルメチル、およびシクロヘキシルメチルが含まれる。
式Ｉの化合物の特定の部分に関しての用語「必要に応じて置換されている」（例えば、
必要に応じて置換されているアリールまたはアルキル基）は、すべての置換基（ｓｕｂｓ
ｔｉｔｕｔｅｎｔｓ）が水素である部分か、あるいは、上記部分の水素のうちの１個また
は複数が「置換（されている）」の定義において一覧表示したものなどの置換基によって
、または他に示すとおりに置き換えられていてよい部分を指す。
式Ｉの化合物を構成する選択された置換基は、反復する程度まで存在してもよい。この
状況において、「反復置換基」とは、置換基がそれ自体の別の例を列挙し得ることを意味
する。複数の列挙は、一連の他の置換基によって直接的または間接的でよい。このような
置換基の反復的な性質によって、理論的に、多数の化合物が任意の所与の実施形態におい
て存在し得る。このような置換基の総数は、意図する化合物の所望の特性によって適度に
制限されることを、医薬品化学の当業者は理解する。このような特性には、限定のためで
はなく例示として、物理的特性（分子量、溶解度またはｌｏｇ Ｐなど）、適用特性（意
図する標的に対する活性など）、および実用的特性（合成の容易さなど）が含まれる。反
復置換基は、本発明の意図する態様でよい。医薬品化学の当業者は、このような置換基の
汎用性を理解する。反復置換基が本発明の一実施形態において存在する程度まで、反復置
換基はそれら自体の別の例を、０回、１回、２回、３回、または４回列挙し得る。
当業者であれば、許容され得る安定な医薬組成物へと製剤化することができる薬学的に
有用な化合物を得るのに十分に安定な化合物が得られるように、式Ｉの化合物の置換基お
よび他の部分を選択すべきであることを認めるであろう。そのような安定性を有する式Ｉ
の化合物は、本発明の範囲内に該当すると企図されている。
「保護基」とは、官能基の特性または化合物全体としての特性を遮蔽または変化させる
化合物の部分を意味する。保護基の化学的下部構造は広範に変化する。保護基の１つの機
能は、親薬物物質の合成における中間体としての役割を果たすことである。化学的保護基
および保護／脱保護のための戦略は、当技術分野で周知である。「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ
． Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒ
ｋ、１９９１年）を参照されたい。保護基を利用して、特定の官能基の反応性を遮蔽し、
所望の化学反応の効率を補助し、例えば、順序付けて計画した様式で化学結合を形成およ
び分解することが多い。化合物の官能基を保護することは、保護されている官能基の反応
性以外の他の物理的特性（通常の分析ツールによって測定することができる極性、親油性
（疎水性）、および他の特性など）を変化させる。化学的に保護された中間体は、それら
自体が生物学的に活性であっても不活性であってもよい。
保護された化合物はまた、変化した特性、場合によっては、最適化された特性（細胞膜
の通過、および酵素分解または金属イオン封鎖に対する抵抗性など）をインビトロおよび
インビボで示し得る。この役割において、意図する治療作用を有する保護された化合物は
、プロドラッグと称し得る。保護基の別の機能は、親薬物をプロドラッグに変換させるこ
とであり、それによってプロドラッグのインビボでの変換によって親薬物が放出される。
活性プロドラッグは親薬物より効果的に吸収され得るため、プロドラッグは、親薬物より
大きな効力をインビボで有し得る。保護基は、化学的中間体の場合は、インビトロで、ま
たはプロドラッグの場合は、インビボで除去される。化学的中間体では、脱保護の後この
ように得られた生成物、例えば、アルコールは、生理学的に許容されることは特に重要で
ないが、一般に、生成物が薬理学的に無害であればより望ましい。
用語「プロドラッグ」は、本明細書で使用する場合、生物系に投与されると、自発的な
化学反応（複数可）、酵素に触媒される化学反応（複数可）、光分解、および／または代
謝による化学反応（複数可）の結果として、薬物物質、すなわち、活性成分を生成する任
意の化合物を指す。したがって、プロドラッグは、治療活性な化合物の、共有結合により
修飾された類似体または潜在形態である。
「プロドラッグ部分」とは、全身的に、細胞内で、加水分解によって、酵素的切断によ
って、またはいくつかの他の過程によって、代謝の間に活性阻害性化合物から分離する不
安定な官能基を意味する（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｈａｎｓ、「Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ
Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕ
ｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（１９９１年）、Ｐ． Ｋｒｏｇｓ
ｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａ
ｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１１３〜１９１頁）。例えば、本発明の任意のホス
フェートまたはホスホネートプロドラッグ化合物を用いる酵素的活性化機序を有し得る酵
素には、アミダーゼ、エステラーゼ、微生物酵素、ホスホリパーゼ、コリンエステラーゼ
、およびホスファターゼ（ｐｈｏｓｐｈａｓｅｓ）が含まれるが、これらに限定されない
。プロドラッグ部分は、溶解度、吸収および親油性を増強し、薬物送達、バイオアベイラ
ビリティーおよび有効性を最適化する役割を果たすことができる。プロドラッグ部分は、
活性代謝物または薬物自体を含み得る。
式Ｉの範囲内の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩およびエステル、ならびに式
１〜１０３の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩およびエステルのすべての互変異
性体、多形、擬多形が、本発明に包含されることに留意されたい。
式Ｉの範囲内の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩およびエステル、ならびに式
１〜１０３の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩およびエステルのすべての立体異
性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体など）が本発明に
包含されることにも留意されたい。
式Ｉの化合物または式１〜１０３の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、種
々の多形または擬多形として存在し得る。本明細書で使用する場合、結晶多形性は、結晶
質化合物の、種々の結晶構造で存在する能力を意味する。結晶多形性は、結晶充填の相違
（充填多形性（ｐａｃｋｉｎｇ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ））または同じ分子の異なる
配座異性体の間での充填の相違（配座異性多形性）の結果として生じ得る。本明細書で使
用する場合、結晶擬多形性は、化合物の水和物または溶媒和物の、種々の結晶構造で存在
する能力を意味する。本発明の擬多形性は、結晶充填の相違（充填擬多形性）によって、
または同じ分子の異なる配座異性体の間での充填の相違（配座異性擬多形性）によって存
在し得る。本発明は、式Ｉおよび式１〜１０３の化合物ならびにそれらの薬学的に許容さ
れる塩のすべての多形および擬多形を含む。
式Ｉの化合物または式１〜１０３の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩はまた
、非晶質固体として存在し得る。本明細書で使用する場合、非晶質固体は、固体内に原子
の位置の長距離秩序が存在しない固体である。この定義は、結晶サイズが２ナノメートル
以下である場合にも適用される。溶媒を含む添加物を使用して、本発明の非晶質形態を作
製することができる。本発明は、式Ｉおよび式１〜１０３の化合物ならびにそれらの薬学
的に許容される塩のすべての非晶質形態を含む。
量に関連して使用する修飾語句「約」は、表示の値を含み、内容によって規定される意
味を有する（例えば、特定の量の測定に関連した誤差程度を含む）。
用語「処置すること」は、本明細書で使用する場合、他に示さない限り、そのような用
語が適用される障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の一つもしくは複
数の症状を反転させることか、該障害もしくは該状態または該一つもしくは複数の症状を
緩和することか、該障害もしくは該状態または該一つもしくは複数の症状の進行を阻害す
ることか、あるいは、該障害もしくは該状態または該一つもしくは複数の症状を予防する
ことを意味する。「処置すること」は直前で定義したが、用語「処置」は、本明細書で使
用する場合、処置することの行為を指す。
用語「治療有効量」は、本明細書で使用する場合、選択した投与経路によって当該組成
物を投与した場合に、所望のレベルの薬物を気道および肺の分泌物および組織に、または
別法では、処置する被験体の血流に提供して、予期している生理学的応答または所望の生
物学的作用をもたらすために必要な、本明細書に記載の組成物中に存在する式Ｉの化合物
または式１〜１０３の化合物の量である。正確な量は、多数の因子、例えば、特定の式Ｉ
の化合物または式１〜１０３の化合物、組成物の具体的な活性、使用される送達デバイス
、組成物の物理的特性、その意図されている使用、さらには病態の重症度、患者の協力な
どの患者側の事情などに依存し、当業者であれば、本明細書中で提供されている情報を参
照して容易に決定することができる。
用語「生理食塩水」は、０．９％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌを含有する水溶液を意味する。
用語「高張食塩水」は、０．９％（ｗ／ｖ）超のＮａＣｌを含有する水溶液を意味する
。例えば、３％高張食塩水は、３％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌを含有するであろう。
本明細書に記載の本発明の化合物についてのいずれの言及も、生理学的に許容されるそ
の塩（例えば、薬学的に許容される塩）についての言及を含む。本発明の化合物の生理学
的に許容される塩の例には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属（例えば、Ｎａ＋、Ｌ
ｉ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋２、およびＭｇ＋２）、アンモニウム、およびＮＲ４ ＋（式中、Ｒは
本明細書において定義されている）などの適切な塩基に由来する塩が含まれる。窒素原子
またはアミノ基の生理学的に許容される塩には、（ａ）無機酸、例えば、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸などと共に形成される酸付加塩；（ｂ）
例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエ
ン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、タンニン
酸、パルミチン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリ
ガラクツロン酸、マロン酸、スルホサリチル酸、グリコール酸、２−ヒドロキシ−３−ナ
フトエート、パモエート、サリチル酸、ステアリン酸、フタル酸、マンデル酸、乳酸、エ
タンスルホン酸、リシン、アルギニン、グルタミン酸、グリシン、セリン、トレオニン、
アラニン、イソロイシン、およびロイシンなどの有機酸と共に形成される塩；および（ｃ
）元素アニオン、例えば、塩素、臭素、およびヨウ素から形成される塩が含まれる。ヒド
ロキシ基の化合物の生理学的に許容される塩には、Ｎａ＋およびＮＲ４ ＋などの適切なカ
チオンと組み合わせた上記化合物のアニオンが含まれる。一実施形態では、各Ｒは、独立
に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
治療用途では、本発明の化合物の活性成分の塩は生理学的に許容される、すなわち、そ
れらは、生理学的に許容される酸または塩基に由来する塩である。しかしながら、生理学
的に許容されない酸または塩基の塩も、例えば、生理学的に許容される化合物の調製また
は精製において有用である。生理学的に許容される酸または塩基に由来するかどうかに関
わらず、すべての塩は本発明の範囲内である。
本明細書に記載の組成物は、非イオン化形態、さらには双性イオン形態の本発明の化合
物、および、水和物の場合と同様に、化学量論的量の水との組合せを含むことが理解され
るべきである。
本明細書において使用される立体化学の定義および規則は一般に、Ｓ． Ｐ． Ｐａｒ
ｋｅｒ編、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｔｅｒｍｓ（１９８４年）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ；およびＥｌｉｅｌ， Ｅ．およびＷｉｌｅｎ， Ｓ．、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４年）Ｊｏｈｎ Ｗ
ｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに従う。多くの有機化合物は光
学活性な形態で存在し、すなわち、平面偏光面を回転させる能力を有する。光学活性な化
合物の記載において、接頭辞ＤおよびＬまたはＲおよびＳは、そのキラル中心（複数可）
の周りの分子の絶対配置を表すために使用される。接頭辞ｄおよびｌ、ＤおよびＬ、また
は（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転の向き（ｓｉｇｎ ｏｆ ｒｏｔ
ａｔｉｏｎ）を指定するために用いられ、Ｓ、（−）、またはｌは、化合物が左旋性であ
り、一方、Ｒ、（＋）、またはｄを接頭辞として付けた化合物は右旋性であることを意味
する。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、互いの鏡像であることを除いて
同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーと称されてもよく、このような異
性体の混合物は、エナンチオマー混合物と称されることが多い。エナンチオマーの５０：
５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ化合物と称され、これは化学反応または化学過
程において立体選択または立体特異性がなかった場合に生じ得る。「ラセミ混合物」およ
び「ラセミ化合物」という用語は、２つのエナンチオマー種の等モル混合物を意味し、こ
れは光学活性を欠く。
式Ｉおよび式１〜１０３によって例示される本明細書において開示する化合物は、キラ
ル中心、例えば、キラル炭素を有することがある。本発明の化合物には、任意またはすべ
ての不斉キラル原子における、富化された光学異性体または分割された光学異性体が含ま
れる。言い換えると、描写から明らかなキラル中心は、キラル異性体として提供される。
それらのエナンチオマーまたはジアステレオ異性体パートナーを実質的に含まずに単離ま
たは合成された個々のエナンチオマーまたはジアステレオ異性体はすべて、本発明の範囲
内である。例えば、光学的に活性な補助剤、例えば、酸または塩基と共に形成されるジア
ステレオ異性体塩を分離し、続いて、光学的に活性な物質に再び変換するなどの周知の技
法を介して、立体異性体の混合物をそれらの個々の、実質的に光学的に純粋な異性体に分
離する。多くの場合に、所望の出発材料の適切な立体異性体から開始して、立体特異的反
応によって、所望の光学異性体を合成する。
用語「キラル」は、その鏡像パートナーを重ね合せることができないという特性を有す
る分子を指すのに対して、用語「アキラル」は、鏡像対に重ね合わせることができる分子
を指す。
用語「立体異性体」は、同一の化学構造を有するが、空間における原子または基の配置
については異なる化合物を指す。
「ジアステレオ異性体」は、２個以上のキラリティー中心を有し、それらの分子が互い
に鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオ異性体は、異なる物理的特性、例えば、
融点、沸点、スペクトル特性、および反応性を有する。ジアステレオ異性体の混合物は、
電気泳動およびクロマトグラフィーなどの高分解能分析手順で分離し得る。エナンチオマ
ー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の２種の立体異性体を指
す。
本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物（化合物１０４〜１２２）および化合物１〜１
０３）を含む本明細書において開示する化合物について、結合が非立体化学的手法（例え
ば、平面）で図示されている場合、その結合が付されている原子は、すべての立体化学の
可能性を含むことが理解されるべきである。また、結合が立体化学的手法（例えば、太字
、太字のくさび、破線、または破線のくさび）で図示されている場合、その立体化学的結
合が付されている原子は、他に特記しない限り、示されているとおりの立体化学を有する
ことが理解されるべきである。
したがって、一実施形態では、本発明の化合物は５０％超が、単一エナンチオマーであ
る。別の実施形態では、本発明の化合物は少なくとも５１％が、単一エナンチオマーであ
る。別の実施形態では、本発明の化合物は少なくとも６０％が、単一エナンチオマーであ
る。別の実施形態では、本発明の化合物は少なくとも７０％が、単一エナンチオマーであ
る。別の実施形態では、本発明の化合物は少なくとも８０％が、単一エナンチオマーであ
る。別の実施形態では、本発明の化合物は少なくとも９０％が、単一エナンチオマーであ
る。別の実施形態では、本発明の化合物は少なくとも９５％が、単一エナンチオマーであ
る。別の実施形態では、本発明の化合物は少なくとも９８％が、単一エナンチオマーであ
る。別の実施形態では、本発明の化合物は少なくとも９９％が、単一エナンチオマーであ
る。別の実施形態では、本発明の化合物は５０％超が、単一ジアステレオ異性体である。
別の実施形態では、本発明の化合物は少なくとも５１％が、単一ジアステレオ異性体であ
る。別の実施形態では、本発明の化合物は少なくとも６０％が、単一ジアステレオ異性体
である。別の実施形態では、本発明の化合物は少なくとも７０％が、単一ジアステレオ異
性体である。別の実施形態では、本発明の化合物は少なくとも８０％が、単一ジアステレ
オ異性体である。別の実施形態では、本発明の化合物は少なくとも９０％が、単一ジアス
テレオ異性体である。別の実施形態では、本発明の化合物は少なくとも９５％が、単一ジ
アステレオ異性体である。別の実施形態では、本発明の化合物は少なくとも９８％が、単
一ジアステレオ異性体である。別の実施形態では、本発明の化合物は少なくとも９９％が
、単一のジアステレオ異性体である。
本発明の化合物を含む本明細書において開示する特定の化合物は、キラリティーの位置
にアステリスクが付されている以下に示すとおりの式Ｉｃ（ならびにその塩およびエステ
ル）
Figure 2017128596
によって表される。
アステリスクの位置のキラリティーは、これらの特定の式Ｉｃの化合物（さらには関連
する式の化合物）の特徴である。式Ｉｃについて上で示したようにアステリスクが付され
ている炭素における立体化学は、Ａが、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ系に従う
とアステリスク炭素の３個の置換基のうちで最も低く（３）または最も高く（１）ランク
されることを条件とする（Ｓ）立体化学であるか、またはＡが、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ
−Ｐｒｅｌｏｇ系に従うとアステリスク炭素の３個の置換基のうちで２番にランクされる
ことを条件とする（Ｒ）立体化学である（Ｍａｒｃｈ， Ｊ．、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒ
ｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｅｒｙ、４ｔｈ Ａｄｄｉｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ
ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１０９〜１１１頁）。例えば、Ａが例えば、アルキル基（例えば、
−（ＣＨ２）３〜６−）である式Ｉｃについて、上に示したようにアステリスクが付され
ている炭素での立体化学は、（Ｓ）立体化学である。一実施形態では、式Ｉｃの本発明の
化合物は５０％超が、上記アステリスク位置において単一の立体異性体である。別の実施
形態では、式Ｉｃの本発明の化合物は少なくとも６０％が、上記アステリスク位置におい
て単一の立体異性体である。別の実施形態では、式Ｉｃの本発明の化合物は少なくとも７
０％が、上記アステリスク位置において単一の立体異性体である。別の実施形態では、式
Ｉｃの本発明の化合物は少なくとも８０％が、上記アステリスク位置において単一の立体
異性体である。別の実施形態では、式Ｉｃの本発明の化合物は少なくとも９０％が、上記
アステリスク位置において単一の立体異性体である。別の実施形態では、式Ｉｃの本発明
の化合物は少なくとも９５％が、上記アステリスク位置において単一の立体異性体である
。
本発明の化合物を含む本明細書において開示する特定の化合物は、キラリティーの位置
にアステリスクが付されている以下に示すとおりの式ＩＩ（ならびに塩およびエステル）
によって表され得る。この式は、式ＩＩ中のＲ、Ｘ、およびＡｒ基が化合物１〜１０３の
対応する基を表す化合物１〜１０３を表す。
Figure 2017128596
アステリスクの位置のキラリティーは、これらの特定の式ＩＩの本発明の化合物（さら
には関連する式の化合物）の特徴である。式ＩＩについて、上に示したようにアステリス
クが付されている炭素での立体化学は（Ｓ）立体化学である。一実施形態では、式ＩＩに
よって表される本発明の化合物は５０％超が、上記アステリスク位置において単一の立体
異性体である。別の実施形態では、式ＩＩによって表される本発明の化合物は少なくとも
６０％が、上記アステリスク位置において単一の立体異性体である。別の実施形態では、
式ＩＩによって表される本発明の化合物は少なくとも７０％が、上記アステリスク位置に
おいて単一の立体異性体である。別の実施形態では、式ＩＩによって表される本発明の化
合物は少なくとも８０％が、上記アステリスク位置において単一の立体異性体である。別
の実施形態では、式ＩＩによって表される本発明の化合物は少なくとも９０％が、上記ア
ステリスク位置において単一の立体異性体である。別の実施形態では、式ＩＩによって表
される本発明の化合物は少なくとも９５％が、上記アステリスク位置において単一の立体
異性体である。
式Ｉおよび式１〜１０３の化合物を含む本明細書において開示する化合物には、特定の
分子中に、指定された原子の同位体を含んでいる分子も含まれる。これらの同位体の非限
定的例には、Ｄ、Ｔ、１４Ｃ、１３Ｃ、および１５Ｎが含まれる。
本明細書に記載の化合物が、同一の指定基（例えば、「Ｒ」または「Ｒ１」）のうちの
一個より多くのもので置換されている場合は常に、それらの基は同じであっても異なって
いてもよく、すなわち、各基は、独立に選択されることが理解される。波線
Figure 2017128596
は、隣接する下部構造、基、部分、または原子への共有結合の部位を示している。
本発明の化合物はまた、特定の場合には、互変異性体として存在し得る。唯一の非局在
化共鳴構造を図示することもあるが、すべてのそのような形態が、本発明の範囲内である
と企図されている。
例示的な実施形態の詳細な説明
次に、本発明の特定の実施形態について詳細に言及し、それらの例を添付の説明、構造
、および式において説明する。本発明を実施形態に関連して説明するが、それらは、本発
明をそれらの実施形態に限定することを意図したものではないことは理解されるであろう
。それとは逆に、本発明は、本明細書に記載の本発明の全範囲内に含まれ得るすべての改
変形態、変更形態、および均等物を網羅することが意図されている。
基、置換基、および範囲について以下に一覧表示する特定の値は、実例に過ぎず、それ
らは、他の規定値ならびに基および置換基についての規定範囲内の他の値を排除するもの
ではない。一覧表示する特定の値は、式Ｉの化合物、さらには、すべての関連する式（例
えば、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、Ｉｊ、Ｉｋ、Ｉｍ、
Ｉｎ、Ｉｐ１、Ｉｐ２、Ｉｐ３、Ｉｐ４、Ｉｑ１、Ｉｑ２、Ｉｑ３、Ｉｑ４、Ｉｒ１、Ｉ
ｒ２、Ｉｒ３、Ｉｒ４、Ｉｓ１、Ｉｓ２、Ｉｓ３、Ｉｓ４、Ｉｔ１、Ｉｔ２、Ｉｔ３、Ｉ
ｔ４、Ｉｕ１、Ｉｕ２、Ｉｕ３、Ｉｕ４、Ｉｖ１、Ｉｖ２、Ｉｖ３、Ｉｖ４、Ｉｗ１、Ｉ
ｗ２、Ｉｗ３、Ｉｗ４、Ｉｘ１、Ｉｘ２、Ｉｘ３、またはＩｘ４）についての値である。
式Ｉの化合物の特定の群は、式Ｉａの化合物
Figure 2017128596
ならびにその塩およびエステルである。
式Ｉの化合物の別の特定の群は、式Ｉｂの化合物
Figure 2017128596
ならびにその塩およびエステルである。
式Ｉの化合物の別の特定の群は、式Ｉｃの化合物
Figure 2017128596
ならびにその塩およびエステルである。
式Ｉの化合物の別の特定の群は、式Ｉｄの化合物
Figure 2017128596
ならびにその塩およびエステルである。
式Ｉの化合物の別の特定の群は、式Ｉｅの化合物
Figure 2017128596
である。
式Ｉの化合物の別の特定の群は、式Ｉｆの化合物
Figure 2017128596
ならびにその塩およびエステルである。
式Ｉの化合物の別の特定の群は、式Ｉｇの化合物
Figure 2017128596
ならびにその塩およびエステルである。
式Ｉの化合物の別の特定の群は、式Ｉｈの化合物
Figure 2017128596
ならびにその塩およびエステルである。
式Ｉの化合物の別の特定の群は、式Ｉｉの化合物
Figure 2017128596
ならびにその塩およびエステルである。
式Ｉの化合物の別の特定の群は、式Ｉｊの化合物
Figure 2017128596
ならびにその塩およびエステルである。
式Ｉの化合物の別の特定の群は、式Ｉｋの化合物
Figure 2017128596
ならびにその塩およびエステルである。
式Ｉの化合物の別の特定の群は、式Ｉｍの化合物
Figure 2017128596
ならびにその塩およびエステルである。
式Ｉの化合物の別の特定の群は、式Ｉｎの化合物
Figure 2017128596
ならびにその塩およびエステルである。
式Ｉの化合物の追加の特定の群は、式Ｉｐ１、Ｉｐ２、Ｉｐ３、またはＩｐ４の化合物
Figure 2017128596
またはその塩もしくはエステルである。
式Ｉの化合物の追加の特定の群は、式Ｉｑ１、Ｉｑ２、Ｉｑ３、またはＩｑ４の化合物
Figure 2017128596
またはその塩もしくはエステルである。
式Ｉの化合物の追加の特定の群は、式Ｉｒ１、Ｉｒ２、Ｉｒ３、またはＩｒ４の化合物
Figure 2017128596
またはその塩もしくはエステルである。
式Ｉの化合物の追加の特定の群は、式Ｉｓ１、Ｉｓ２、Ｉｓ３、またはＩｓ４の化合物
Figure 2017128596
またはその塩もしくはエステルである。
式Ｉの化合物の追加の特定の群は、式Ｉｔ１、Ｉｔ２、Ｉｔ３、またはＩｔ４の化合物
Figure 2017128596
またはその塩もしくはエステルである。
式Ｉの化合物の追加の特定の群は、式Ｉｕ１、Ｉｕ２、Ｉｕ３、またはＩｕ４の化合物
Figure 2017128596
またはその塩もしくはエステルである。
式Ｉの化合物の追加の特定の群は、式Ｉｖ１、Ｉｖ２、Ｉｖ３、またはＩｖ４の化合物
Figure 2017128596
またはその塩もしくはエステルである。
式Ｉの化合物の追加の特定の群は、式Ｉｗ１、Ｉｗ２、Ｉｗ３、またはＩｗ４の化合物
Figure 2017128596
またはその塩もしくはエステルである。
式Ｉの化合物の追加の特定の群は、式Ｉｘ１、Ｉｘ２、Ｉｘ３またはＩｘ４の化合物
Figure 2017128596
またはその塩もしくはエステルであり、
式中、Ｚは
Figure 2017128596
である。
式Ｉの化合物の特定の群は、各Ｒ３および各Ｒ３’がＨである化合物である。
Ｒ３についての特定の値はＨである。
Ｒ３’についての特定の値はＨである。
ｎについての特定の値は３である。
式Ｉの化合物の特定の群は、各ｐが２である化合物である。
式Ｉの化合物の特定の群は、各Ｒ４および各Ｒ４’がＨである化合物である。
Ｒ４についての特定の値はＨである。
Ｒ４’についての特定の値はＨである。
Ａについての特定の値は−（ＣＨ２）３−である。
式Ｉの化合物の特定の群は、
ａ）Ｙ１が、Ｎ、ＮＨ、またはＣＨであり、Ｙ２がＣであり、Ｙ３が、ＮまたはＣＲ８
’であり、Ｙ４が、ＮまたはＣであり、Ｙ５が、Ｎ、ＮＲ２’、またはＣＲ２であり、こ
こで、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５のうちの少なくとも２個が、独立に、Ｎ、Ｎ
Ｈ、またはＮＲ２’であるか；あるいは
ｂ）Ｙ１が、Ｎ、ＮＨ、またはＣＨであり、Ｙ２が、ＮまたはＣであり、Ｙ３がＣＲ８
’であり、Ｙ４が、ＮまたはＣであり、Ｙ５が、Ｎ、ＮＲ２’、またはＣＲ２であり、こ
こで、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５のうちの少なくとも２個が、独立に、Ｎ、Ｎ
Ｈ、またはＮＲ２’である化合物である。
式Ｉの化合物の別の特定の群は、
ａ）Ｙ１がＮであり、Ｙ２がＣであり、Ｙ３がＮであり、Ｙ４がＮであり、Ｙ５がＣＲ
２であるか；または
ｂ）Ｙ１がＣＨであり、Ｙ２がＣであり、Ｙ３がＮであり、Ｙ４がＮであり、Ｙ５がＣ
Ｒ２であるか；または
ｃ）Ｙ１がＮであり、Ｙ２がＮであり、Ｙ３がＣＲ８’であり、Ｙ４がＣであり、Ｙ５
がＮであるか；または
ｄ）Ｙ１がＮであり、Ｙ２がＮであり、Ｙ３がＣＲ８’であり、Ｙ４がＣであり、Ｙ５
がＣＲ２であるか；または
ｅ）Ｙ１がＮであり、Ｙ２がＮであり、Ｙ３がＮであり、Ｙ４がＣであり、Ｙ５がＮで
あるか；または
ｆ）Ｙ１がＣＨであり、Ｙ２がＮであり、Ｙ３がＮであり、Ｙ４がＣであり、Ｙ５がＮ
であるか；または
ｇ）Ｙ１がＮであり、Ｙ２がＣであり、Ｙ３がＮであり、Ｙ４がＣであり、Ｙ５がＮＲ
２であるか；または
ｈ）Ｙ１がＣＨであり、Ｙ２がＮであり、Ｙ３がＣＲ８’であり、Ｙ４がＣであり、Ｙ
５がＮであるか；または
ｉ）Ｙ１がＮＨであり、Ｙ２がＣであり、Ｙ３がＮであり、Ｙ４がＣであり、Ｙ５がＣ
Ｒ２である化合物である。
式Ｉの化合物の別の特定の群は、
ａ）Ｙ１がＮまたはＣＨであり、Ｙ２がＣであり、Ｙ３がＮであり、Ｙ４がＮであり、
Ｙ５がＣＲ２であるか；または
ｂ）Ｙ１がＮであり、Ｙ２がＮであり、Ｙ３がＣＲ８’であり、Ｙ４がＣであり、Ｙ５
がＮまたはＣＲ２であるか；または
ｃ）Ｙ１がＮまたはＣＨであり、Ｙ２がＮであり、Ｙ３がＮであり、Ｙ４がＣであり、
Ｙ５がＮであるか；または
ｄ）Ｙ１がＮであり、Ｙ２がＣであり、Ｙ３がＮであり、Ｙ４がＣであり、Ｙ５がＮＲ
２であるか；または
ｅ）Ｙ１がＣＨであり、Ｙ２がＮであり、Ｙ３がＣＲ８’であり、Ｙ４がＣであり、Ｙ
５がＮであるか；または
ｆ）Ｙ１がＮＨであり、Ｙ２がＣであり、Ｙ３がＮであり、Ｙ４がＣであり、Ｙ５がＣ
Ｒ２である化合物である。
式Ｉの化合物の別の特定の群は、
ａ）Ｙ１がＮであり、Ｙ２がＣであり、Ｙ３がＮであり、Ｙ４がＮであり、Ｙ５がＣＲ
２であるか；または
ｂ）Ｙ１がＮであり、Ｙ２がＮであり、Ｙ３がＣＲ８’であり、Ｙ４がＣであり、Ｙ５
がＣＲ２である化合物である。
式Ｉの化合物の別の特定の群は、
ａ）Ｙ１が、Ｎ、ＮＨ、またはＣＨであり、Ｙ２がＣであり、Ｙ３がＮであり、Ｙ４が
、ＮまたはＣであり、Ｙ５が、ＮＲ２’またはＣＲ２であり、ここで、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３
、Ｙ４、およびＹ５のうちの少なくとも２個は、独立に、Ｎ、ＮＨ、またはＮＲ２’であ
るか；あるいは
ｂ）Ｙ１が、Ｎ、ＮＨ、またはＣＨであり、Ｙ２が、ＮまたはＣであり、Ｙ３が、Ｎま
たはＣＲ８’であり、Ｙ４が、ＮまたはＣであり、Ｙ５がＮであり、ここで、Ｙ１、Ｙ２
、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５のうちの少なくとも２個は、独立に、ＮまたはＮＨであるか；
あるいは
ｃ）Ｙ１が、Ｎ、ＮＨ、またはＣＨであり、Ｙ２が、ＮまたはＣであり、Ｙ３がＣＲ８
’であり、Ｙ４が、ＮまたはＣであり、Ｙ５が、ＮＲ２’またはＣＲ２であり、ここで、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５のうちの少なくとも２個は、独立に、Ｎ、ＮＨ、ま
たはＮＲ２’である化合物である。
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５についての値は各々、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４、Ｙ５、
ならびにＹ１およびＹ５に連結されている炭素原子によって形成される環が芳香環である
ように選択されることが理解されるべきである。
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５についての値は各々、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４、Ｙ５、
ならびにＹ１およびＹ５に連結されている炭素原子によって形成される環が芳香環である
ように選択され、破線結合（----）は、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４、Ｙ５が、Ｙ１およびＹ５に連
結されている炭素原子と共に形成する環が芳香環であるように、単結合および二重結合か
ら選択されることが理解されるべきである。
Ｙ１についての特定の値はＮである。
Ｙ５についての特定の値はＣＲ２である。
Ｒ２についての特定の値はＨである。
Ｒ２’についての特定の値はＨである。
Ｒ８’についての特定の値はＨである。
式Ｉの化合物の特定の群は、Ｒ２’、Ｒ２、およびＲ８’が各々Ｈである化合物である
。
Ｒ７についての特定の値は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ここで、（Ｃ１
〜Ｃ８）アルキルは、１個または複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、
Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８
）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ
）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ
（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ
、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ
（Ｏ）ＮＨＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（
Ｏ）ＮＨＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ
、＝ＮＯＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、−ＮＲ
ａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、−Ｎ
ＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＲａで必要に
応じて置換されている。
Ｒ７についての別の特定の値は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。
Ｒ７についての別の特定の値は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルである。
Ｒ７についての別の特定の値は、Ｈまたはメチルである。
Ｒ１についての特定の値は、Ｈ、−ＮＲ１１Ｒ１２、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、または
Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルであり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはＣ２〜Ｃ２
０ヘテロシクリルは、１個または複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ２、ＣＮ
、Ｎ３、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＨＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−ＯＲａ
、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）
Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）
ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｎ
ＨＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲ
ａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ
２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝
ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ
ａ）２、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（
Ｒａ）２、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２また
はＲａで必要に応じて置換されている。
Ｒ１についての別の特定の値は、Ｈ、−ＮＲ１１Ｒ１２、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ま
たはＣ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルである。
Ｒ１についての別の特定の値は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、またはＣ２〜Ｃ２０ヘ
テロシクリルである。
Ｒ１についての別の特定の値は、Ｈ、−ＮＲ１１Ｒ１２、または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキ
ルである。
Ｒ１についての別の特定の値は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、または−ＮＲ１１Ｒ１
２であり、ここで、各Ｒ１１または各Ｒ１２は、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキ
ルであるか；あるいはＲ１１およびＲ１２は、それらが両方とも結合している窒素と一緒
に、３〜７員の複素環を形成しており、ここで、上記複素環のいずれか１個の炭素原子は
、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−、−ＮＲａ−、または−Ｃ（Ｏ）−で必要
に応じて置き換えられていてもよい。
Ｒ１についての別の特定の値は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、または−ＮＲ１１Ｒ１
２であり、ここで、各Ｒ１１または各Ｒ１２は、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキ
ルであるか；あるいはＲ１１およびＲ１２は、それらが両方とも結合している窒素と一緒
に、４〜５員の複素環を形成している。
Ｒ１についての別の特定の値は、Ｈ、メチル、またはアゼチジニルである。
Ｒ１についての別の特定の値は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、またはＣ２〜Ｃ２０ヘ
テロシクリルであり、ここで、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルは、１個または複数のオキソ
、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＨＲａ、−ＳＨ
、ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロ
アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−
Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）
ｐＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨ
Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ
）Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ
（Ｒａ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）
ｐＮＨＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＮＨＳ（
Ｏ）ｐＮＨＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝
Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＲａで必要に応じて置換されている。
Ｒ１についての別の特定の値は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、またはＣ２〜Ｃ２０ヘ
テロシクリルである。
Ｒ１についての別の特定の値は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、または３〜７員の単環
式飽和ヘテロシクリルである。
Ｒ１についての別の特定の値は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、または３〜７員の単環
式飽和ヘテロシクリルであり、ここで、３〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、環内に
２〜６個の炭素原子ならびに環内に酸素、硫黄、および窒素から選択される１〜３個のヘ
テロ原子を含む。
Ｒ１についての別の特定の値は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、または３〜７員の単環
式飽和ヘテロシクリルであり、ここで、３〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、環内に
２〜６個の炭素原子ならびに環内に酸素、硫黄、および窒素から選択される１〜３個のヘ
テロ原子を含む。
Ｒ１についての別の特定の値は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、または４〜５員の単環
式飽和ヘテロシクリルであり、ここで、４〜５員の単環式飽和ヘテロシクリルは、環内に
３〜４個の炭素原子ならびに環内に酸素、硫黄、および窒素から選択される１個のヘテロ
原子を含む。
Ｒ８についての特定の値は、ＮＲ１１Ｒ１２、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、またはＣ２〜
Ｃ２０ヘテロシクリルであり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはＣ２〜Ｃ２０ヘテ
ロシクリルは、１個または複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３
、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＨＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−ＯＲａ、（Ｃ
１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−
Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ
ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、−ＮＨＣ（
Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−
ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、−
ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、
＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２
、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）
２、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＲａ
で必要に応じて置換されている。
Ｒ８についての別の特定の値は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたは３〜７員の単環式飽和
ヘテロシクリルであり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたは３〜７員の単環式飽和ヘ
テロシクリルは、１個または複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ
３、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＨＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−ＯＲａ、（
Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ
Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、−ＮＨＣ
（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、
−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ
、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）
２、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ
）２、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＲ
ａで必要に応じて置換されている。
Ｒ８についての別の特定の値は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたは３〜７員の単環式飽和
ヘテロシクリルであり、ここで、３〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、環内に２〜６
個の炭素原子ならびに環内に酸素、硫黄、および窒素から選択される１〜３個のヘテロ原
子を含み、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたは３〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、１個
または複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、−Ｎ（Ｒａ）２、
−ＮＨＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル
、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ
Ｈ２、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａ
Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ
Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ
ａ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲ
ａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、−ＮＲａＳ（Ｏ）
ｐＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、−ＮＨＳ（Ｏ）
ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＲａで必要に応じて置換
されている。
Ｒ８についての別の特定の値は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたは３〜７員の単環式飽和
ヘテロシクリルであり、ここで、３〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、１個または複
数のヒドロキシ、ＮＨ２、またはＣＮで必要に応じて置換されている。
Ｒ８についての別の特定の値は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたは３〜７員の単環式飽和
ヘテロシクリルであり、ここで、３〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、環内に２〜６
個の炭素原子ならびに環内に酸素、硫黄、および窒素から選択される１〜３個のヘテロ原
子を含み、３〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、１個または複数のヒドロキシ、ＮＨ
２、またはＣＮで必要に応じて置換されている。
Ｒ８についての別の特定の値は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたは３〜７員の単環式飽和
ヘテロシクリルであり、ここで、３〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、１個または複
数のヒドロキシ、ＮＨ２、またはＣＮで必要に応じて置換されている。
Ｒ８についての別の特定の値は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたは３〜７員の単環式飽和
ヘテロシクリルであり、ここで、３〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、環内に２〜６
個の炭素原子ならびに環内に酸素、硫黄、および窒素から選択される１〜３個のヘテロ原
子を含み、３〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、１個または複数のヒドロキシ、ＮＨ
２、またはＣＮで必要に応じて置換されている。
Ｒ８についての別の特定の値は、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルまたは４〜５員の単環式飽和
ヘテロシクリルであり、ここで、４〜５員の単環式飽和ヘテロシクリルは、環内に３〜４
個の炭素原子および環内に１個の窒素原子を含み、４〜５員の単環式飽和ヘテロシクリル
は、１個または複数のヒドロキシ、ＮＨ２、またはＣＮで必要に応じて置換されている。
Ｒ８についての別の特定の値は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アゼチジニル、またはピロ
リジニルであり、ここで、アゼチジニルまたはピロリジニルは、１個または複数のオキソ
、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＨＲａ、−ＳＨ
、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハ
ロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ
）ｐＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ
ＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、−ＮＲａＣ（
Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）
Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ
）ｐＮＨＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＮＨＳ
（Ｏ）ｐＮＨＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（
＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＲａで必要に応じて置換されている。
Ｒ８についての別の特定の値は、メチル、アゼチジニル、またはピロリジニルであり、
ここで、アゼチジニルまたはピロリジニルは、１個または複数のヒドロキシ、ＮＨ２、ま
たはＣＮで必要に応じて置換されている。
式Ｉの化合物の特定の群は、各Ｒａが（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである化合物である。
式Ｉの化合物の特定の群は、各Ｒａが（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである化合物である。
式Ｉの化合物の特定の群は、各Ｒａが（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルである化合物である。
式Ｉの化合物の特定の群は、各Ｒａがメチルである化合物である。
式Ｉの化合物の特定の群は、Ｘが−Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４）−であるか、またはＸが存
在しない化合物である。
Ｒ１３についての特定の値はＨである。
Ｒ１４についての特定の値は−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａである。
Ｒ１４についての特定の値は−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。
Ｒ１４についての特定の値は−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３である。
式Ｉの化合物の特定の群は、Ｒ１３がＨであり、Ｒ１４が−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａで
ある化合物である。
式Ｉの化合物の特定の群は、Ｒ１３がＨであり、Ｒ１４が−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ
３）アルキルである化合物である。
式Ｉの化合物の特定の群は、Ｒ１３がＨであり、Ｒ１４が−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３であ
る化合物である。
式Ｉの化合物の特定の群は、Ｘが−Ｃ（Ｈ）（ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３）−であるか、ま
たはＸが存在しない化合物である。
式Ｉの化合物の特定の群は、Ｘが存在しない化合物である。
Ａｒについての特定の値は、フェニルまたはピリジルであり、ここで、フェニルまたは
ピリジルは、１〜５個のＲ６で必要に応じて置換されている。
Ａｒについての別の特定の値は、フェニルまたは５〜６員の単環式ヘテロアリールであ
り、ここで、フェニルまたは５〜６員の単環式ヘテロアリールは、１〜５個のＲ６で必要
に応じて置換されている。
Ａｒについての別の特定の値は、フェニル、ピリジニル、またはチエニルであり、ここ
で、フェニル、ピリジニル、またはチエニルは、１〜５個のＲ６で必要に応じて置換され
ている。
Ｒ６についての別の特定の値は、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８
）アルキル、またはＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である。
Ｒ６についての別の特定の値は、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ハロゲン、または（Ｃ１
〜Ｃ８）アルキルである。
Ｒ６についての別の特定の値は、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲン
、または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。
Ｒ６についての別の特定の値は、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、クロロ、ブロモ、またはメ
チルである。
式Ｉの化合物の特定の群は、
ａ）Ｙ１がＮであり、Ｙ２がＣであり、Ｙ３がＮであり、Ｙ４がＮであり、Ｙ５がＣＲ
２であるか；または
ｂ）Ｙ１がＣＨであり、Ｙ２がＣであり、Ｙ３がＮであり、Ｙ４がＮであり、Ｙ５がＣ
Ｒ２であるか；または
ｃ）Ｙ１がＮであり、Ｙ２がＮであり、Ｙ３がＣＲ８’であり、Ｙ４がＣであり、Ｙ５
がＮであるか；または
ｄ）Ｙ１がＮであり、Ｙ２がＮであり、Ｙ３がＣＲ８’であり、Ｙ４がＣであり、Ｙ５
がＣＲ２であるか；または
ｅ）Ｙ１がＮであり、Ｙ２がＮであり、Ｙ３がＮであり、Ｙ４がＣであり、Ｙ５がＮで
あるか；または
ｆ）Ｙ１がＣＨであり、Ｙ２がＮであり、Ｙ３がＮであり、Ｙ４がＣであり、Ｙ５がＮ
であるか；または
ｇ）Ｙ１がＮであり、Ｙ２がＣであり、Ｙ３がＮであり、Ｙ４がＣであり、Ｙ５がＮＲ
２であるか；または
ｈ）Ｙ１がＣＨであり、Ｙ２がＮであり、Ｙ３がＣＲ８’であり、Ｙ４がＣであり、Ｙ
５がＮであるか；または
ｉ）Ｙ１がＮＨであり、Ｙ２がＣであり、Ｙ３がＮであり、Ｙ４がＣであり、Ｙ５がＣ
Ｒ２であり、
破線結合----は、芳香環系をもたらすように、単結合および二重結合から選択され；
Ａが−（ＣＲ４Ｒ４’）ｎ−であり；
ｎが３であり；
各ｐが２であり；
Ａｒが、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル基またはＣ６〜Ｃ２０アリール基であり、ここで
、上記Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル基または上記Ｃ６〜Ｃ２０アリール基は、１〜５個の
Ｒ６で必要に応じて置換されており；
Ｘが−Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４）−であるか、またはＸは存在せず；
Ｒ１が、Ｈ、−ＮＲ１１Ｒ１２、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、またはＣ２〜Ｃ２０ヘテロ
シクリルであり；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ２’がＨであり；
Ｒ３がＨであり；
Ｒ３’がＨであり；
各Ｒ４がＨであり；
各Ｒ４’がＨであり；
各Ｒ６が、独立に、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ハロゲン、または（Ｃ１〜Ｃ８）アル
キルであり；
Ｒ７が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ８が、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはＣ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルであり；
Ｒ８’がＨであり；
各Ｒａが、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
各Ｒ１１または各Ｒ１２が、独立にＨであるか；あるいはＲ１１およびＲ１２が窒素に
結合している場合、それらは必要に応じて、両方とも結合している窒素と一緒になって、
３〜７員の複素環を形成していてもよく、ここで、上記複素環のいずれか１個の炭素原子
は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−、−ＮＲａ−、または−Ｃ（Ｏ）−で必
要に応じて置き換えられていてもよく；
Ｒ１３がＨであり；
Ｒ１４がＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａであり；
ここで、各Ｒ１または各Ｒ８の各Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルは、独立に、１個または
複数のヒドロキシ、−ＮＨ２、またはＣＮで必要に応じて置換されている、化合物である
。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、Ｙ３がＮであり、Ｒ１がＯＨである化合物を含まな
い。
式Ｉの化合物ならびにその塩およびエステルの特定の群は、
ａ）Ｙ１が、Ｎ、ＮＨ、またはＣＨであり、Ｙ２がＣであり、Ｙ３が、ＮまたはＣＲ８
’であり、Ｙ４が、ＮまたはＣであり、Ｙ５が、Ｎ、ＮＲ２’またはＣＲ２であり、ここ
で、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５のうちの少なくとも２個が、独立に、Ｎ、ＮＨ
、またはＮＲ２’であるか；あるいは
ｂ）Ｙ１は、Ｎ、ＮＨ、またはＣＨであり、Ｙ２は、ＮまたはＣであり、Ｙ３は、Ｎま
たはＣＲ８’であり、Ｙ４は、ＮまたはＣであり、Ｙ５は、ＮまたはＮＲ２’であり、こ
こで、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５のうちの少なくとも２個は、独立に、Ｎ、Ｎ
Ｈ、またはＮＲ２’であるか；あるいは
ｃ）Ｙ１は、Ｎ、ＮＨ、またはＣＨであり、Ｙ２は、ＮまたはＣであり、Ｙ３はＣＲ８
’であり、Ｙ４は、ＮまたはＣであり、Ｙ５は、Ｎ、ＮＲ２’、またはＣＲ２であり、こ
こで、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５のうちの少なくとも２個は、独立に、Ｎ、Ｎ
Ｈ、またはＮＲ２’であり、
破線結合----は、芳香環系をもたらすように、単結合および二重結合から選択され；
Ａは−（ＣＲ４Ｒ４’）ｎ−であり、ここで、上記−（ＣＲ４Ｒ４’）ｎ−のうちのい
ずれか１個のＣＲ４Ｒ４’は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、ＮＨ、またはＮＲａで
必要に応じて置き換えられていてもよく；
ｎは、３、４、５、または６であり；
各ｐは、１または２であり；
Ａｒは、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル基またはＣ６〜Ｃ２０アリール基であり、ここで
、上記Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル基または上記Ｃ６〜Ｃ２０アリール基は、１〜５個の
Ｒ６で必要に応じて置換されており；
Ｘは、−Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４）−、−Ｎ（ＣＨ２Ｒ１４）−、もしくは−ＮＨ−であ
るか、またはＸは存在せず；
Ｒ１が、Ｈ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１
Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＳＲ１
１、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ
Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１
１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐ
ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８
）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜
Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘ
テロシクリル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ
７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ２が、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ２’が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ３が、Ｈ、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）
ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）
ｐＲａ、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（
＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＳＯ２Ｎ
Ｒ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、
ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２
〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ
６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル（Ｃ１
〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル
（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ３’が、Ｈ、ＯＲ１１、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ
２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２
〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３
〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルで
あり；
Ｒ４が、Ｈ、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）
ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）
ｐＲａ、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（
＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＳＯ２Ｎ
Ｒ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、
ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２
〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ
６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル（Ｃ１
〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル
（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ４’が、Ｈ、ＯＲ１１、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ
２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２
〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３
〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルで
あり；
Ｒ５が、Ｈ、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）
ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）
ｐＲａ、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（
＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＳＯ２Ｎ
Ｒ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、
ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２
〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ
６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル（Ｃ１
〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル
（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ５’が、Ｈ、ＯＲ１１、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ
２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２
〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３
〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルで
あり；
各Ｒ６が、独立に、Ｈ、オキソ、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１
、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、
ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ
）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ
１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯ
ｐＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８
）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜
Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘ
テロシクリル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ
７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ７が、Ｈ、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）
ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）
ｐＲａ、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（
＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＳＯ２Ｎ
Ｒ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、
ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２
〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ
６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル（Ｃ１
〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル
（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ８が、Ｈ、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）
ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）
ｐＲａ、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（
＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＳＯ２Ｎ
Ｒ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、
ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２
〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ
６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル（Ｃ１
〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル
（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ８’が、Ｈ、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ
）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ
）ｐＲａ、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ
（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＳＯ２
ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２
、ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ
２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、
Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル（Ｃ
１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキ
ル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
各Ｒａは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜
Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６
〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、また
は（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ここで、Ｒａの任意の
（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、ま
たは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１個または複数のＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ
２０ヘテロシクリルで必要に応じて置換されており、Ｒａの任意のアリール（Ｃ１〜Ｃ８
）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シク
ロアルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、１個また
は複数（例えば、１、２、３、４、または５個）のＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２
０ヘテロシクリル、または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルで必要に応じて置換されており；
各Ｒ１１または各Ｒ１２は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）ア
ルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０
アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７
）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、または−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ
であるか；あるいはＲ１１およびＲ１２が、それらが両方とも結合している窒素と一緒に
なって、３〜７員の複素環を形成し、ここで、上記複素環の任意の１個の炭素原子は、−
Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−、−ＮＲａ−、または−Ｃ（Ｏ）−で必要に応
じて置き換えられていてもよく；
Ｒ１３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ１４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ
、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、またはＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２であり；
ここで、各Ｒ１、各Ｒ２、各Ｒ２’、各Ｒ３、各Ｒ３’、各Ｒ４、各Ｒ４’、各Ｒ５、
各Ｒ５’、各Ｒ６、各Ｒ７、各Ｒ８、各Ｒ８’、各Ｒ１１、または各Ｒ１２の各（Ｃ１〜
Ｃ８）アルキル、各（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、各（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、各アリー
ル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、各Ｃ６〜Ｃ２０アリール、各Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、
各（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、または各（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８
）アルキルは、独立に、１個または複数（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、また
はそれより多数）のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２
、ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１
〜Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝
Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｎ
ＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｎ
ＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ
（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２
、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、Ｎ
ＲａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨ
Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（
ＯＨ）２またはＲａで必要に応じて置換されている、化合物である。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、
ａ）Ｙ１は、Ｎ、ＮＨ、またはＣＨであり、Ｙ２はＣであり、Ｙ３は、ＮまたはＣＲ８
’であり、Ｙ４は、ＮまたはＣであり、Ｙ５は、Ｎ、ＮＲ２’、またはＣＲ２であり、こ
こで、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５のうちの少なくとも２個は、独立に、Ｎ、Ｎ
Ｈ、またはＮＲ２’であるか；あるいは
ｂ）Ｙ１は、Ｎ、ＮＨ、またはＣＨであり、Ｙ２は、ＮまたはＣであり、Ｙ３は、Ｎま
たはＣＲ８’であり、Ｙ４は、ＮまたはＣであり、Ｙ５は、ＮまたはＮＲ２’であり、こ
こで、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５のうちの少なくとも２個は、独立に、Ｎ、Ｎ
Ｈ、またはＮＲ２’であるか；あるいは
ｃ）Ｙ１は、Ｎ、ＮＨ、またはＣＨであり、Ｙ２は、ＮまたはＣであり、Ｙ３はＣＲ８
’であり、Ｙ４は、ＮまたはＣであり、Ｙ５は、Ｎ、ＮＲ２’、またはＣＲ２であり、こ
こで、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５のうちの少なくとも２個は、独立に、Ｎ、Ｎ
Ｈ、またはＮＲ２’であり、
破線結合----は、芳香環系をもたらすように、単結合および二重結合から選択され；
Ａは−（ＣＲ４Ｒ４’）ｎ−であり、ここで、上記−（ＣＲ４Ｒ４’）ｎ−のうちのい
ずれか１個のＣＲ４Ｒ４’は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、ＮＨ、またはＮＲａで
必要に応じて置き換えられていてもよく；
ｎは、３、４、５、または６であり；
各ｐは、１または２であり；
Ａｒは、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル基またはＣ６〜Ｃ２０アリール基であり、ここで
、上記Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル基または上記Ｃ６〜Ｃ２０アリール基は、１〜５個の
Ｒ６で必要に応じて置換されており；
Ｘが、−Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４）−、−Ｎ（ＣＨ２Ｒ１４）−、または−ＮＨ−である
か、あるいはＸが存在せず（例えば、Ａｒが、式Ｉのカルボニルに直接結合している）；
Ｒ１が、Ｈ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１
Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＳＲ１
１、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ
Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１
１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐ
ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８
）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜
Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘ
テロシクリル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ
７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ２が、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ２’が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ３が、Ｈ、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）
ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）
ｐＲａ、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（
＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＳＯ２Ｎ
Ｒ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、
ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２
〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ
６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル（Ｃ１
〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル
（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ３’が、Ｈ、ＯＲ１１、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ
２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２
〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３
〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルで
あり；
各Ｒ４が、独立に、Ｈ、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１
１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ１１
、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１
１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、
−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１
１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキ
ル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）ア
ルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシク
リル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）シク
ロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
各Ｒ４’が、独立に、Ｈ、ＯＲ１１、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケ
ニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリ
ール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキ
ル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）
アルキルであるか；あるいは
隣接する炭素原子上の２個のＲ４が、一緒になる場合、それらが結合している２個の炭
素の間に二重結合を形成していてよいか、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環を形成
していてよく、ここで、上記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子は、−Ｏ
−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−、または−ＮＲａ−によって必要に応じて置き換
えられていてもよいか；あるいは
隣接していない炭素原子上の２個のＲ４が、一緒になる場合、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロア
ルキル環を形成していてよく、ここで、上記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭
素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−、または−ＮＲａ−によって必要
に応じて置き換えられていてもよいか；あるいは
隣接する炭素原子上の２個のＲ４および２個のＲ４’が、一緒になる場合、必要に応じ
て置換されているＣ６アリール環を形成していてよいか；あるいは
同じ炭素原子上の１個のＲ４および１個のＲ４’が、一緒になる場合、（Ｃ３〜Ｃ７）
シクロアルキル環を形成していてよく、ここで、上記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の
１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−、または−ＮＲａ−によ
って必要に応じて置き換えられていてもよく；
各Ｒ５が、独立に、Ｈ、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１
１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ１１
、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１
１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、
−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１
１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキ
ル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）ア
ルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシク
リル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）シク
ロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
各Ｒ５’が、独立に、Ｈ、ＯＲ１１、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケ
ニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリ
ール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキ
ル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）
アルキルであり；
各Ｒ６が、独立に、Ｈ、オキソ、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１
、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、
ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ
）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ
１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯ
ｐＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８
）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜
Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘ
テロシクリル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ
７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか；あるいは
隣接する炭素原子上の２個のＲ６が、一緒になる場合、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル
環を形成していてよく、ここで、上記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル環の１個の炭素原子
は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−、または−ＮＲａ−によって必要に応じ
て置き換えられていてもよいか；あるいは
上記Ａｒの必須のカルボニル基に隣接する任意のＲ６が、Ｒ３と一緒になる場合、結合
または−（ＣＲ５Ｒ５’）ｍ−基を形成していてよく、ここで、ｍは１または２であるか
；あるいは
上記Ａｒの必須のカルボニル基に隣接する任意のＲ６が、Ｒ２またはＲ２’と一緒にな
る場合、結合を形成していてよく；
Ｒ７が、Ｈ、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）
ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）
ｐＲａ、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（
＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＳＯ２Ｎ
Ｒ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、
ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２
〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ
６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル（Ｃ１
〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル
（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ８が、Ｈ、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）
ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）
ｐＲａ、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（
＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＳＯ２Ｎ
Ｒ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２、
ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２
〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ
６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル（Ｃ１
〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル
（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ８’が、Ｈ、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ
）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ
）ｐＲａ、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ
（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＳＯ２
ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、−ＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２
、ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ
２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、
Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル（Ｃ
１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキ
ル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
各Ｒａは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜
Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６
〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル（Ｃ１〜
Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル
（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ここで、Ｒａの任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１
〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは
、１個または複数のＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルで必要に応じ
て置換されており、Ｒａの任意のアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリー
ル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７
）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、１個または複数（例えば、１、２、３、４
、または５個）のＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、または（Ｃ１
〜Ｃ８）アルキルで必要に応じて置換されており；
各Ｒ１１または各Ｒ１２は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）ア
ルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０
アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７
）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、または−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ
であるか；あるいはＲ１１およびＲ１２が窒素に結合している場合、それらは必要に応じ
て、それらが両方とも結合している窒素と一緒になって、３〜７員の複素環を形成してい
てもよく、ここで、上記複素環の任意の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）
ｐ−、−ＮＨ−、−ＮＲａ−、または−Ｃ（Ｏ）−で必要に応じて置き換えられていても
よく；
Ｒ１３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ１４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲａ
、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐ（ＯＲ１１）、またはＮＲ１１ＳＯｐＮＲ１１Ｒ１２であり；
ここで、各Ｒ１、各Ｒ２、各Ｒ２’、各Ｒ３、各Ｒ３’、各Ｒ４、各Ｒ４’、各Ｒ５、
各Ｒ５’、各Ｒ６、各Ｒ７、各Ｒ８、各Ｒ８’、各Ｒ１１、または各Ｒ１２の各（Ｃ１〜
Ｃ８）アルキル、各（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、各（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、各アリー
ル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、各Ｃ６〜Ｃ２０アリール、各Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、
各Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、各（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキ
ル、または各（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、独立に、１個ま
たは複数（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、またはそれより多数）のオキソ、ハ
ロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ
（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（
Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ
ａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（
Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（
Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ
Ｈ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ
、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、
ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨ
Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＲａで必要に応
じて置換されている、式Ｉの化合物またはその塩もしくはエステルから選択される。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 2017128596
Figure 2017128596
Figure 2017128596
ならびにその塩およびエステルから選択される。
一実施形態では、本発明の化合物は、
Figure 2017128596
Figure 2017128596
Figure 2017128596
Figure 2017128596
Figure 2017128596
Figure 2017128596
Figure 2017128596
Figure 2017128596
Figure 2017128596
Figure 2017128596
Figure 2017128596
Figure 2017128596
Figure 2017128596
ならびにその塩およびエステルから選択される。
本発明の化合物のエステル
本発明の化合物には、本発明の化合物の「エステル」も含まれる。したがって、本発明
の化合物のエステルの一例には、本発明の化合物のヒドロキシル基がエステルであるエス
テルが含まれる。これらの本発明のエステルは典型的には、不安定であり、したがって、
このエステルは、インビボで（例えば、投与後に）対応するヒドロキシル基に変換され得
る。エステルには、炭素およびリンをベースとするエステルが含まれる。
典型的なエステルには：（ＲａＯ）２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、（
Ｃ１〜Ｃ８）アルキル（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ６〜Ｃ２０アリール（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ２〜Ｃ
２０ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、または（Ｃ３〜Ｃ７）
シクロアルキル（ｃｙｃｌｏｌａｌｋｙｌ）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−が含まれ、ここで、各（Ｃ１
〜Ｃ８）アルキル（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ６〜Ｃ２０アリール（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ２−Ｃ２０
ヘテロシクリル（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−は
、独立に、１個または複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（
Ｒａ）２、ＮＨＲａ、ＳＨ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル
、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ
Ｈ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）
Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＲａＣ
（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（
Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ
Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨＲ
ａ、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＰ
（Ｏ）（ＯＨ）２またはＲａで必要に応じて置換されており；
各Ｒａは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜
Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ６
〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、また
は（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ここで、Ｒａのいずれ
の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、
または（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルも、１個または複数のＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜
Ｃ２０ヘテロシクリルで必要に応じて置換されており、Ｒａのいずれのアリール（Ｃ１〜
Ｃ８）アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ７）
シクロアルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルも、１個
または複数のＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、または（Ｃ１〜Ｃ
８）アルキルで必要に応じて置換されている。
本発明の化合物への、エステル（ＲａＯ）２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ
−、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ６〜Ｃ２０アリール（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ
２〜Ｃ２０ヘテロシクリル（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、および（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ＝
Ｏ）Ｏ−の連結点は、エステルの酸素を介するものであることが理解されるべきである。
本発明の化合物の調製
式Ｉの化合物および化合物１〜１０３を、本明細書中、以下で提示する実施例１〜２３
７に記載の手順によって調製した。記載の化合物に関連する化合物は、これらの手順を変
更するか、または他の合成手順を使用することによって調製することができ、そのような
合成変形形態は十分に、実務者の理解の範囲内であることが理解されるべきである。
一般的スキーム１〜９は、本発明の追加の実施形態として提供されるものであり、本発
明の化合物を調製するために使用することができる方法を説明している。
一般的スキーム１
Figure 2017128596
一般的スキーム１は、本発明の化合物Ａ７を調製することができる方法を説明している
。出発材料は、６員環、７員環、もしくはそれを超える大きさの環であり得、また、環の
周囲に置換基を必要に応じて含有し得る、保護（ＰＧ）シクロアミノアルキル環である。
このシクロアミノアルキル環は、窒素基に隣接する炭素原子において、メチルエステル基
で置換されている。一実施形態では、この位置での立体化学は（Ｓ）立体化学である。シ
クロアミノアルキル窒素に対する保護基は、Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｔｓ、Ｐｒｏｔ
ｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ３ｒｄ Ｅ
ｄｉｔｉｏｎに記載されている方法を使用して合成の間に除去することができる。前出の
スキームでは、Ｎ保護シクロアミノアルキルＡ１のカルボン酸メチルエステル基を初めに
、テッベ試薬の溶液を利用してエノールエーテルに変換して、Ａ２を得る。典型的には、
低温（−７８℃）にて、適切な溶媒（例えば、乾燥ＴＨＦ）中で、エステルをテッベ試薬
と反応させる。次いで、生成物Ａ２を、エノールエーテルの臭素化を介してアルファ−ブ
ロモケトンＡ３に転換する。この転換を、混合溶媒（例えば、ＴＨＦおよび水）中でＮＢ
Ｓなどの臭素化試薬を使用して実施する。次いで、塩基、例えば、炭酸水素ナトリウムが
存在する状態で、高温下で、Ａ３を２−アミノピリジン、例えばＡ４と縮合させることを
介して、イミダゾピリジンＡ５の形成を達成する。Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｔｓ、Ｐ
ｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ３ｒ
ｄ Ｅｄｉｔｉｏｎに記載されている手順を使用して、シクロアルキルアミンに対する保
護基、例えば、ＢＯＣまたはＣＢＺの除去を行い、Ａ６を得る。例えばＢＯＣ基は、有機
溶媒（例えば、ジクロロメタン）中でＴＦＡを使用して、またはリン酸で処理して除去す
る。Ａ６のシクロアミノアルキル環中の保護されていないＮＨを、標準的なアシル化手順
を使用してアシル化して、構造Ａ７の化合物を得る。例えば、有機溶媒、例えば、ジクロ
ロメタン中で、有機塩基、例えばトリエチルアミンが存在する状態で、塩化チオニルまた
は塩化オキサリルを使用して対応する酸から生成した酸塩化物をＡ６と反応させる。別法
では、Ａ６と酸とのペプチドカップリングを、様々な標準的なカップリング剤を使用して
行うことができる。例えば、初めに有機溶媒、例えば、ＤＭＦ中で、ＨＡＴＵおよび酸を
一緒に混合し、次いで、短時間、例えば、３０分後に、アミンＡ６および有機塩基、例え
ば、トリエチルアミンを加えることによって、Ａ６をアシル化して、Ａ７を生成する。
一般的スキーム２
Figure 2017128596
（ＮＲｙＲｚは、ＮＲ１１Ｒ１２などのアミンまたはＣ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルまたは
変数Ｒ８の任意のアミンを表す）。
一般的スキーム２は、本発明の化合物Ｂ６を調製することができる方法を説明している
。出発材料Ａ３（一般的スキーム１）は、６員環、７員環、もしくはそれを超える大きさ
の環であり得、また、環の周囲に置換基を必要に応じて含有し得る、保護（ＰＧ）シクロ
アミノアルキル環である。このシクロアミノアルキル環は、窒素基に隣接する炭素原子に
おいて、ハロケトンで置換されている。一実施形態では、この位置での立体化学は（Ｓ）
立体化学である。シクロアミノアルキル窒素に対する保護基は、Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗ
ｕｔｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎに記載されている方法を使用して合成の間に除去するこ
とができる。高温にて、有機溶媒、例えば、エタノール中で、Ａ３と置換６−クロロピリ
ダジン−３−アミンＢ１とを縮合させることにより、イミダゾピリダジン骨格Ｂ２がもた
らされる。Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉ
ｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎに記載されている手
順を使用して、シクロアルキルアミンに対する保護基、例えば、ＢＯＣまたはＣＢＺの除
去を行い、Ｂ３を得る。例えばＢＯＣ基は、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中でＴ
ＦＡを使用して、またはリン酸で処理して除去する。Ｂ３のシクロアミノアルキル環中の
保護されていないＮＨを、標準的なアシル化手順を使用してアシル化して、構造Ｂ４の化
合物を得る。例えば、有機溶媒、例えば、ジクロロメタン中で、有機塩基、例えばトリエ
チルアミンが存在する状態で、塩化チオニルまたは塩化オキサリルを使用して対応する酸
から生成した酸塩化物をＢ３と反応させる。別法では、Ｂ３と酸とのペプチドカップリン
グを、様々な標準的なカップリング剤を使用して行うことができる。例えば、初めに有機
溶媒、例えば、ＤＭＦ中でＨＡＴＵおよび酸を一緒に混合し、次いで、短時間、例えば、
３０分後に、アミンＢ３および有機塩基、例えば、トリエチルアミンを加えることによっ
て、Ｂ３をアシル化して、Ｂ４を生成する。
次いで、Ｂ４中のクロリドを求核性アミンで置き換えて、Ｂ５を形成する。典型的には
、塩基、例えば、トリエチルアミンおよび適切なアミンが存在する状態で、５０℃超の高
温にて、Ｂ４を処理して、Ｂ５を形成する。必要な場合には次いで、化合物Ｂ５に対する
残っているいずれの保護基も、Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ
Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ
に記載されているとおりの条件を使用して除去して、Ｂ６型の化合物を得る。
ステップの代替シークエンスを利用して、Ｂ３をＢ５に変換することもできる。塩基、
例えば、トリエチルアミンが存在する状態で、５０℃超の高温にて、イミダゾ−クロロピ
リダジンＢ３をアミンと反応させて、クロリドを置き換え、Ｂ７を形成する。次いで、Ｂ
７のシクロアミノアルキル環中の保護されていないＮＨを上記のとおりアシル化して、構
造Ｂ５の化合物を得る。
一般的スキーム３
Figure 2017128596
一般的スキーム３は、本発明の化合物Ｃ５を調製することができる方法を説明している
。出発材料は、６員環、７員環、またはそれを超える大きさの環であり得、また、環の周
囲に置換基を必要に応じて含有し得る、保護（ＰＧ）シクロアミノアルキル環Ａ１である
。このシクロアミノアルキル環は、窒素基に隣接する炭素原子において、エステル基で置
換されている。一実施形態では、この位置での立体化学は（Ｓ）立体化学である。シクロ
アミノアルキル窒素に対する保護基は、Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃ
ｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ３ｒｄ Ｅｄｉ
ｔｉｏｎに記載されている方法を使用して合成の間に除去することができる。Ｎ保護環式
アミノ複素環Ａ１を初めに、アルファ−メチル置換ピリジンのアニオンと反応させて、Ｃ
１を形成する。例えば、初めに、ＴＨＦなどの有機溶媒中のピリジン試薬を塩基（ＢｕＬ
ｉ、ＮａＨＭＤＳ、ＬＤＡ、またはＫＯｉ−Ｂｕなどの塩基が好ましいが、これらに限定
されない）で処理することによってアニオンを生成し、次いで、Ａ１を加える。次いで、
ヒドロキシルアミンで処理することによって、中間体Ｃ１をＣ２に変換する。典型的な生
産は、酢酸ナトリウムが存在する状態で、エタノール溶液中のケトンをヒドロキシルアミ
ンで処理して、Ｃ２を得ることを含む。次のステップで、ヒドロキシルアミン−ｏ−スル
ホン酸、Ｏ−（ジフェニル−ホスフィニル）ヒドロキシルアミン／ヨウ化水素、およびＯ
−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミンなどの、この転換について文献に記
載されている様々な試薬を使用することによって、Ｃ２中のピリジン窒素をアミノ化する
。典型的には、Ｃ２を適切な有機溶媒（例えば、アセトニトリル）に溶かし、塩基、例え
ば、炭酸セシウムが存在する状態で、アミノ化試薬で処理する。対応するアミノ化ピリジ
ンを多くの場合に、その場で反応させて、所望の環化生成物Ｃ３を形成することができる
か、または別法では、酸または塩基を加えて、Ｃ３へのこの変換を容易にすることができ
る。次いで、Ａ６を経由するＡ５からＡ７への変換についてスキーム１において説明した
とおりに、生成物Ｃ３をＣ４に、次いで、Ｃ５に変換する。
一般的スキーム４
Figure 2017128596
一般的スキーム４は、本発明の化合物Ｄ６を調製することができる方法を説明している
。出発材料は、６員環、７員環、もしくはそれを超える大きさの環であり得、また、環の
周囲に置換基を必要に応じて含有し得る、保護（ＰＧ）シクロアミノアルキル環である。
このシクロアミノアルキル環は、窒素基に隣接する炭素原子において、メチルエステル基
で置換されている。一実施形態では、この位置での立体化学は（Ｓ）立体化学である。シ
クロアミノアルキル窒素に対する保護基は、Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｔｓ、Ｐｒｏｔ
ｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ３ｒｄ Ｅ
ｄｉｔｉｏｎに記載されている方法を使用して合成の間に除去することができる。文献で
公知の多くの方法のうちの１つによって、典型的には、Ａ１の対応するアルデヒド類似体
を経由して、Ｎ保護環式アミノ複素環Ａ１のエステル基を初めにアルキンＤ２に変換する
。例えば、ＤＩＢＡＬを適切な有機溶媒（例えば、ジクロロメタンおよびＴＨＦなど）中
で使用し、エステル基を還元することによって、アルデヒドを形成する。アルデヒドから
アルキンへの変換は、文献Ｃｏｒｅｙ−Ｆｕｃｈｓ， Ｏｈｉｒａ Ｂｅｓｔｍａｎｎ
ｒｅａｇｅｎｔなどに記載されているいくつかの有効な方法によって達成することができ
る。例えば、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中でアルデヒドとトリフェニルホスフ
ィンおよび四臭化炭素とをカップリングさせて、中間体ジブロモアルケンを形成し、次い
で、これを、ＴＨＦ中−７８℃にて強塩基、例えば、ｎＢｕＬｉで処理して、アルキンを
生成する。別法では、ジアルキル（ジアゾメチル）ホスホネート（Ｏｈｉｒａ Ｂｅｓｔ
ｍａｎｎ）または（ジアゾメチル）−トリメチルシランとアルデヒドおよびアリールケト
ンとの塩基促進反応は直接、対応する同族アルキンをもたらす。例えば、アルコール溶媒
中で、炭酸カリウムが存在する状態でアルデヒドをＯｈｉｒａ−Ｂｅｓｔｍａｎｎホスホ
ネート試薬で処理することによって、アルキンを生成する。次いで、典型的には、薗頭型
の条件下およびそれらの多くの変形形態下（ただし、これらに限定されない）で、アルキ
ンをブロモピリジンと反応させる。例えば、トリエチルアミン中、ＣｕＩおよびパラジウ
ム（ＩＩ）触媒、例えば、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２が存在する状態で、アルキンＤ２を
ハロゲン化ピリジンで処理して、Ｄ３を得る。生じたピリジルアルキンは多くの場合に、
反応条件下で環化して、生成物Ｄ４になるか、または別法では、これをフッ化物塩基、例
えば、ＴＢＡＦまたは触媒量の遷移金属と反応させて、環化させることができる。次いで
、Ａ６を経由するＡ５からＡ７への変換についてスキーム１において説明したとおりに、
生成物Ｄ４をＤ５に、次いで、Ｄ６に変換する。
一般的スキーム５
Figure 2017128596
（ＮＲｙＲｙは、ＮＲ１１Ｒ１２などのアミンまたはＣ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルまたは
変数Ｒ１もしくはＲ８の任意のアミンを表す）。
一般的スキーム５は、本発明の化合物Ｅ９を調製することができる方法を説明している
。出発材料は、６員環、７員環、もしくはそれを超える大きさの環であり得、また、環の
周囲に置換基を必要に応じて含有し得る、保護（ＰＧ）シクロアミノアルキル環である。
このシクロアミノアルキル環は、窒素基に隣接する炭素原子において、酸基で置換されて
いる。一実施形態では、この位置での立体化学は（Ｓ）立体化学である。シクロアミノア
ルキル窒素に対する保護基は、Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ
Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ
に記載されている方法を使用して合成の間に除去することができる。カルボン酸Ｅ１を初
めに、適切な脱離基、例えば、イミダゾールで活性化させる。典型的には、不活性有機溶
媒中で、このカルボン酸をカルボニルジイミダゾールで処理することによって、イミダゾ
ール生成物Ｅ２が生成される。この酸をアシルイミダゾールＥ２として活性化させたら、
ニトロメタンアニオンの付加を行う。ＤＭＳＯなどの溶媒中で、アニオンをニトロメタン
および強塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）から生成し、次いで、これにＥ
２を加えて、Ｅ３を形成する。次いで、ニトロ基の還元についての文献に記載されている
様々な方法のうちの１つを使用して、ニトロケトンを還元して、Ｅ４を得る。例えば、酢
酸およびエタノール中のニトロ化合物の溶液を、炭素上のパラジウムが存在する状態で水
素ガスで還元して、アミノケトン中間体Ｅ４を生成する。次いで、アミノケトンを１Ｈ−
ピラゾール−１−カルボキシイミドアミドと反応させて、アミノイミダゾール中間体Ｅ５
を生成する。この変換を、エタノール／酢酸などの有機溶媒中で塩基、例えば、炭酸ナト
リウムが存在する状態で実施する。中間体Ｅ５を使用し、塩基が存在する状態での非置換
マロネートおよび置換マロネートとの縮合反応によって二環式複素環Ｅ６を形成する。例
えば、マロン酸ジメチルをエタノール中の中間体Ｅ５に加え、ナトリウムエトキシドで処
理し、続いて加熱して、ＲｘがＨであるＥ６を得る。次いで、Ｅ６をニートのＰＯＣ１３
で高温で処理して、ジクロリドＥ７を得る。ＰＯＣｌ３条件下で、酸に不安定な保護基、
例えば、ＢＯＣを典型的には除去するが、これが一部である場合には、酸、例えば、ジオ
キサン中４ＮのＨＣｌでのさらなる処理を使用して、残りのＢＯＣ保護された材料を除去
することができる。他の保護基を利用する場合には、Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｔｓ、
Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ３
ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎに記載されている手順を使用して、保護基を除去することができる
。次いで、芳香族塩化物の置き換えを、様々な求核試薬で行う。典型的な求核試薬は、例
えば、トリエチルアミンなどの塩基が存在しない状態で、または存在する状態で反応して
、Ｅ８を形成することができるアミンであろう。次いで、Ａ６からＡ７の形成について一
般的スキーム１に説明したとおり、シクロアミノアルキル環中の保護されていないＮＨを
アシル化してＥ９にする。Ｅ９が続いて、保護基の除去を必要とする場合には、これを、
Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇ
ａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎに記載されているとおりの条件
を使用して達成する。
一般的スキーム６
Figure 2017128596
スキーム１は、本発明の化合物Ｆ５を調製することができる方法を説明している。出発
材料は、上記のアルデヒドＦ１である。アルデヒドＦ１を初めに、ヒドラジンカルボキシ
イミドアミドと縮合させると、自己酸化の後に、アミノトリアゾールＦ２が生成する。一
実施形態では、Ｆ１についてアルデヒドを担持する炭素の立体化学は（Ｓ）立体化学であ
る。典型的にはこれを、有機溶媒、例えば、ＤＭＦ中で行う。次いで、この重要な中間体
Ｆ２を使用し、種々の縮合反応によって種々の側鎖を有する二環式複素環Ｆ３を形成する
。例えば、１，３−ジカルボニル化合物と縮合させて、Ｒ１、Ｒ８＝ＭｅおよびＲ７＝Ｈ
である複素環Ｆ３を形成する。典型的には、有機溶媒、例えば、ＤＭＦ中、塩基、例えば
、炭酸セシウムが存在する状態で、アミノトリアゾールＦ２をアセチルアセトンと共に加
熱する。次いで、Ａ６を経由するＡ５からＡ７への変換についてスキーム１において説明
したとおりに、生成物Ｆ３をＦ４に、次いで、Ｆ５に変換する。
一般的スキーム７
Figure 2017128596
一般的スキーム７は、本発明の化合物Ｇ７を調製することができる方法を説明している
。出発材料は、上記のアルデヒドＦ１であり、これをアミノピリジニウム中間体で処理し
、次いで、環化させて、標的の複素環を形成する。例えば、エチルＯ−メシチルスルホニ
ルアセトヒドロキサネートをジオキサン中７０％のＨＣｌＯ４で処理して、スルホン酸ア
ンモニウム塩Ｇ２を形成し、次いで、これを、アミノピリジンＧ３と反応させて、アミノ
ピリジニウム塩Ｇ４を形成する。典型的には、Ｇ３をジクロロメタンなどの有機溶媒中で
試薬Ｇ２で処理して、Ｇ４を形成する。Ｇ４をアルデヒドＦ１と縮合させて、トリアゾロ
ピリジンＧ５を得る。このステップでは、典型的な手順は、有機溶媒、例えば、ＤＭＦ中
、塩基、例えば、トリエチルアミンが存在する状態で、混合物を加熱することである。次
いで、Ａ６を経由するＡ５からＡ７への変換についてスキーム１において説明したとおり
に、生成物Ｇ５をＧ６に、次いで、Ｇ７に変換する。
一般的スキーム８
Figure 2017128596
（ＮＲｙＲｚは、ＮＲ１１Ｒ１２などのアミンまたはＣ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルまたは
変数Ｒ８の任意のアミンを表す）。
一般的スキーム８は、本発明の化合物Ｈ４を調製することができる方法を説明している
。出発材料は、上記のブロモケトンＡ３である。化合物Ａ３をピリダジンＨ２と反応させ
る。典型的には、有機溶媒、例えば、アセトニトリル中、高温にて、ブロモケトンＡ３を
処理して、最初の縮合を行い、次いで、ＤＢＵを加え、続いて、さらに加熱して環化させ
て、Ｈ１を得る。次いで、Ａ６を経由するＡ５からＡ７への変換についてスキーム１にお
いて説明したとおりに、生成物Ｈ１をＨ３に、次いで、Ｈ４に変換する。
一般的スキーム９
Figure 2017128596
一般的スキーム９は、本発明の化合物Ｉ５を調製することができる方法を説明している
。出発材料は、上記の酸Ｅ１である。酸Ｅ１を初めに、アミドカップリング試薬が存在す
る状態で、ジアミノピリジンＩ２にカップリングさせ、その後に続いて、酸が存在する状
態で環化させて、複素環Ｉ３を形成する。典型的には、有機溶媒、例えば、ＤＭＦ中、カ
ップリング試薬、例えば、ＨＡＴＵおよび塩基、例えば、トリエチルアミンが存在する状
態で、化合物Ｅ１をジアミノピリジンＩ２と反応させる。次いで、混合物を酸、例えば、
ＨＯＡｃで処理し、高温１７０℃にて加熱して、Ｉ３を形成する。次いで、Ａ６を経由す
るＡ５からＡ７への変換についてスキーム１において説明したとおりに、生成物Ｉ３をＩ
４に、次いで、Ｉ５に変換する。
医薬製剤
本明細書に開示される化合物は、通常の実践を踏まえて選択される通常の担体および添
加剤と共に製剤される。錠剤は、添加剤、流動促進剤、充填剤、結合剤などを含有する。
水性製剤は無菌の形態で調製され、経口投与以外による送達を意図するとき、一般に等張
である。全ての製剤は、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅ
ｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（１９８６年）に記載されているものなどの添加剤を必要に応じて
含有する。添加剤には、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、キレート剤（ＥＤＴＡなど
）、炭水化物、例えば、デキストラン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアル
キルメチルセルロース、ステアリン酸などが含まれる。製剤のｐＨは約３〜約１１の範囲
であるが、通常約７〜１０である。
活性成分を単独で投与することが可能である一方、活性成分を医薬製剤として与えるこ
とが好ましい可能性がある。獣医学およびヒトへの使用の両方のための本発明の製剤は、
１種または複数種の許容される担体および必要に応じて他の治療成分、特に、本明細書に
おいて考察されているようなさらなる治療成分と一緒に、上記定義のような少なくとも１
種の活性成分を含む。担体（複数可）は、製剤の他の成分と適合性であり、そのレシピエ
ントに対して生理学的に無害であるという意味で「許容可能」でなくてはならない。
製剤には、上記投与経路に適したものが含まれる。製剤は、単位剤形で好都合に与えら
れてもよく、製剤分野で周知の方法のいずれかによって調製されてもよい。技術および製
剤は一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ
ｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ）に見出される。こ
のような方法は、活性成分と１種または複数種の補助成分を構成する担体とを合わせるス
テップを含む。一般に、製剤は、活性成分と液体担体もしくは微粉化した固体担体または
その両方とを均一および密接に合わせ、次いで必要に応じて、生成物を成形することによ
って調製される。
経口投与に適した本発明の製剤は、個別単位（各々が所定の量の活性成分を含有するカ
プセル剤、カシェ剤または錠剤など）として；散剤または顆粒剤として；水性もしくは非
水性液体中の液剤または懸濁剤として；あるいは水中油型液体乳剤または油中水型液体乳
剤として与えられ得る。活性成分はまた、ボーラス、舐剤またはペースト剤として投与さ
れ得る。
錠剤は、必要に応じて１種または複数種の補助成分と共に、圧縮または成形によって作
製される。圧縮錠剤は、適切な機械において、易流動性形態（粉末または顆粒など）の活
性成分を圧縮し、結合剤、滑沢剤、不活性な賦形剤、保存剤、界面活性剤または分散化剤
と必要に応じて混合することによって調製され得る。成形錠剤は、適切な機械において、
不活性な液体賦形剤で湿らせた粉末状活性成分の混合物を成形することによって作製され
得る。錠剤は必要に応じてコーティングまたは刻み目を付けてもよく、そこから活性成分
の持続放出または制御放出をもたらすように必要に応じて製剤される。
目または他の外部組織、例えば、口および皮膚の感染症については、製剤は、例えば、
０．０７５〜２０％ｗ／ｗ（０．６％ｗ／ｗ、０．７％ｗ／ｗなど、０．１％ｗ／ｗ刻み
で０．１％〜２０％の範囲の活性成分（複数可）を含めた）、好ましくは０．２〜１５％
ｗ／ｗ、最も好ましくは０．５〜１０％ｗ／ｗの量で、活性成分（複数可）を含有する局
所軟膏剤またはクリーム剤として好ましくは塗布される。軟膏剤に製剤されるとき、活性
成分をパラフィン性または水混和性軟膏基剤と共に用いてもよい。代わりに、活性成分は
、水中油型クリーム基剤を有するクリーム剤に製剤され得る。
所望される場合、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも３０％ｗ／ｗの多価アル
コール、すなわち、２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコール、例えば、プロピレン
グリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよ
びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含めた）およびこれらの混合物を含み得る。
局所製剤は望ましくは、皮膚または他の患部を通した活性成分の吸収または浸透を増強さ
せる化合物を含めてもよい。このような皮膚浸透促進剤の例には、ジメチルスルホキシド
および関連する類似体が含まれる。
本発明の乳剤の油性相は、公知の様式で公知の成分から構成されてもよい。相は単に乳
化剤（別にエマルジェントとしても公知である）を含み得る一方、少なくとも１種の乳化
剤と、脂肪もしくは油または脂肪および油の両方との混合物を望ましくは含む。好ましく
は安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に、親水性乳化剤が含まれる。油および脂肪
の両方を含むこともまた好ましい。一緒に、乳化剤（複数可）は、安定剤（複数可）を伴
ってまたは伴わずに、いわゆる乳化ワックスを構成し、ワックスは、油脂と一緒に、いわ
ゆるクリーム製剤の油性分散相を形成する乳化軟膏基剤を構成する。
本発明の製剤における使用に適したエマルジェントおよび乳化安定剤には、Ｔｗｅｅｎ
（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルア
ルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナト
リウムが含まれる。
製剤のための適切な油または脂肪の選択は、所望の表面的特性の達成に基づく。クリー
ム剤は好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏れを避けるのに適切な粘稠性を有す
る、脂っぽくなく非汚染性で可洗の生成物であるべきである。直鎖または分岐鎖の一塩基
性または二塩基性アルキルエステル、例えば、ジイソアジペート、ステアリン酸イソセチ
ル、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オ
レイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エ
チルヘキシル、または分岐鎖エステルのブレンド（Ｃｒｏｄａｍｏｌ ＣＡＰとして公知
である）を使用してもよいが、最後の３つが好ましいエステルである。これらは、必要と
される特性に応じて、単独で、または組み合わせて使用され得る。代わりに、高融点の脂
質（白色軟パラフィンおよび／または流動パラフィンまたは他の鉱油など）を使用する。
本発明による医薬製剤は、１種または複数種の薬学的に許容される担体または添加剤お
よび必要に応じて他の治療剤と一緒に、本発明による組合せたものを含む。活性成分を含
有する医薬製剤は、意図する投与方法に適した任意の形態でよい。経口使用で使用される
とき、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油懸濁剤、分散性散剤もし
くは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤を調製
し得る。経口使用が意図されている組成物は、医薬組成物の製造のために当業者に公知の
任意の方法によって調製されてもよく、このような組成物は、味の良い調製物を提供する
ために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存料を含めた１種または複数種の剤を含有し得
る。錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容される添加剤と混合した、活性成分を含有
する錠剤は許容され得る。これらの添加剤は、例えば、不活性な賦形剤（炭酸カルシウム
もしくは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムなど
）；造粒剤および崩壊剤（トウモロコシデンプン、またはアルギン酸など）；結合剤（デ
ンプン、ゼラチンまたはアカシアなど）；ならびに滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、
ステアリン酸またはタルクなど）でよい。錠剤はコーティングされていなくてもよく、ま
たはマイクロカプセル化を含めた公知の技術によってコーティングされており、消化管に
おける崩壊および吸着を遅延させ、それによってより長期間に亘る持続作用を提供しても
よい。例えば、時間遅延材料（モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセ
リルなど）を、単独でまたはワックスと共に用いてもよい。
経口使用のための製剤はまた、硬質ゼラチンカプセル剤として与えられてもよく、ここ
で活性成分は不活性な固体賦形剤、例えば、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合さ
れるか、または上記製剤は軟質ゼラチンカプセル剤として与えられてもよく、ここで活性
成分は水または油媒体（落花生油、流動パラフィンもしくはオリーブ油など）と混合され
る。
本発明の水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した添加剤と混合した活性材料を含有す
る。このような添加剤には、懸濁化剤（カルボキシルメチルセルロースナトリウム、メチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｏｓｅ）
、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアラビアゴム
など）、ならびに分散化剤または湿潤剤（天然ホスファチド（例えば、レシチン）など）
、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレー
ト）、酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレ
ンオキシセタノール）、酸化エチレンと脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分
エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）が含
まれる。水性懸濁液はまた、１種または複数種の保存剤（エチルｐ−ヒドロキシ−ベンゾ
エートまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ−ベンゾエートなど）、１種または複数種の着
色剤、１種または複数種の香味剤、ならびに１種または複数種の甘味剤（スクロースまた
はサッカリンなど）を含有し得る。
油懸濁剤は、植物油（ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油）に、または
鉱油（流動パラフィンなど）に活性成分を懸濁させることによって製剤され得る。経口懸
濁剤は、増粘剤（蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールなど）を含有し得る。甘
味剤（上に記載したものなど）、および香味剤を加えて、味の良い経口調製物を提供し得
る。これらの組成物は、抗酸化剤（アスコルビン酸など）を加えることによって保存され
得る。
水を加えることによる水性懸濁液の調製に適した本発明の分散性散剤もしくは顆粒剤は
、分散化剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１種もしくは複数の保存剤と混合した活性成
分を提供する。適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上で開示したものによっ
て例示される。さらなる添加剤、例えば、甘味剤、香味剤および着色剤もまた存在しても
よい。
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形態でよい。油性相は、植物油（オリーブ
油もしくはラッカセイ油など）、鉱油（流動パラフィンなど）、またはこれらの混合物で
よい。適切な乳化剤には、天然ゴム（アラビアゴムおよびトラガカントガムなど）、天然
ホスファチド（ダイズレシチンなど）、脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来するエス
テルまたは部分エステル（ソルビタンモノオレエートなど）、ならびにこれらの部分エス
テルと酸化エチレンとの縮合生成物（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなど
）が含まれる。乳剤はまた、甘味剤および香味剤を含有し得る。シロップ剤およびエリキ
シル剤は、甘味剤（グリセロール、ソルビトールまたはスクロースなど）と共に製剤され
得る。このような製剤はまた、粘滑剤、保存剤、香味剤または着色剤を含有し得る。
本発明の医薬組成物は、無菌の注射可能な調製物（無菌の注射可能な水性または油性の
懸濁剤など）の形態でよい。この懸濁剤は、上記の適切な分散化剤または湿潤剤および懸
濁化剤を使用して公知の技術によって製剤され得る。無菌の注射可能な調製物はまた、無
毒性の非経口的に許容される賦形剤または溶剤中の無菌の注射可能な液剤または懸濁剤（
１，３−ブタン−ジオールの溶液など）であってよく、あるいは凍結乾燥した散剤として
調製されてもよい。用いてもよい許容されるビヒクルおよび溶剤の中には、水、リンゲル
液および等張食塩液がある。さらに、無菌の不揮発性油を、溶剤または懸濁媒として通常
に用いてもよい。この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含めた任意
の無刺激性の不揮発性油を用いてもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を同様に、注
射剤の調製において使用し得る。
担体材料と合わせて単一の剤形を生成し得る活性成分の量は、処置を受けるホストおよ
び特定の投与方法によって変化する。例えば、ヒトへの経口投与を意図する持効性製剤（
ｔｉｍｅ−ｒｅｌｅａｓｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）は、総組成物の約５〜約９５％（
重量：重量）で変化し得る適当および好都合な量の担体材料と共に配合した、概ね１〜１
０００ｍｇの活性材料を含有し得る。医薬組成物は、投与するために容易に測定可能な量
を提供するように調製され得る。例えば、静脈内注入を意図する水溶液は、約３０ｍＬ／
時間の速度で適切な容量の注入が起き得るように、溶液１ミリリットル毎に約３〜５００
μｇの活性成分を含有し得る。
目への局所投与に適した製剤はまた、活性成分が、適切な担体、特に、活性成分のため
の水性溶剤に溶解または懸濁している点眼薬を含む。活性成分は好ましくは、このような
製剤中に、０．５〜２０％ｗ／ｗ、有利には、０．５〜１０％ｗ／ｗ、特に、約１．５％
ｗ／ｗの濃度で存在する。
口中の局所投与に適した製剤には、香味を付けたベース（通常、スクロースおよびアカ
シアまたはトラガカント）中に活性成分を含むロゼンジ剤；不活性なベース（ゼラチンお
よびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなど）中に活性成分を含む香錠；なら
びに適切な液体担体中に活性成分を含む口内洗剤が含まれる。
直腸投与のための製剤は、例えば、カカオバターまたはサリチレートを含む適切な基剤
と共に坐剤として与えられ得る。
肺内または経鼻投与に適した製剤は、肺胞嚢に達するように、鼻道を通した急速な吸入
によって、または口を通した吸入によって投与される、例えば、０．５ミクロン、１ミク
ロン、３０ミクロン、３５ミクロンなどの０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する
。適切な製剤は、活性成分の水性または油性の液剤を含む。エアゾールまたは乾燥粉末投
与に適した製剤は、通常の方法によって調製されてもよく、他の治療剤（下記のようなニ
ューモウイルス亜科感染症の処置または予防において今までに使用された化合物など）と
共に送達されてもよい。
別の態様では、本発明は、ニューモウイルス亜科感染症および関連する可能性がある細
気管支炎を処置するのに適した、本明細書において開示する化合物または薬学的に許容さ
れるその塩（例えば、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩または式１〜１０
３の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩）を含む新規、有効、安全、非刺激性、か
つ生理学的に適合可能な吸入可能組成物である。好ましい薬学的に許容される塩は、より
小さい肺刺激を引き起こし得るので、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、またはリン酸塩を
含む無機酸塩である。好ましくは、吸入可能製剤を気管支内空間に、約１〜約５μｍの空
気動力学的中央粒子径（ｍａｓｓ ｍｅｄｉａｎ ａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃ ｄｉａｍｅ
ｔｅｒ；ＭＭＡＤ）を有する粒子を含むエアロゾルで送達する。好ましくは、本明細書に
おいて開示する化合物または薬学的に許容されるその塩（例えば、式Ｉの化合物もしくは
薬学的に許容されるその塩または式１〜１０３の化合物もしくは薬学的に許容されるその
塩）を、ネブライザー、加圧式定量用量吸入器（ｐＭＤＩ）、または乾燥粉末吸入器（Ｄ
ＰＩ）を使用するエアロゾル送達用に製剤化する。
ネブライザーの非限定的例には、適応エアロゾル送達技術を利用するネブライザー（Ｄ
ｅｎｙｅｒ， Ｊ． Ａｅｒｏｓｏｌ ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｄｒｕ
ｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ２０１０、２３巻、Ｓｕｐｐ １、Ｓ１〜Ｓ１０）を含む噴霧式
、ジェット式、超音波式、加圧式、振動多孔板式、または同等のネブライザーが含まれる
。ジェット式ネブライザーは空気圧を利用して、液体溶液をエアロゾル液滴にする。超音
波式ネブライザーは、液体を小さなエアロゾル液滴に剪断（ｓｈｅａｒ）する圧電結晶に
よって作動する。加圧式噴霧システムは、溶液を圧力下で小さな空孔から押し出して、エ
アロゾル液滴を生成する。振動多孔板デバイスは急速振動を利用して、液流を適切な液滴
サイズに剪断する。
好ましい実施形態では、本明細書において開示する化合物または薬学的に許容されるそ
の塩（例えば、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩または式１〜１０３の化
合物もしくは薬学的に許容されるその塩）の製剤を、必要なＭＭＡＤの粒子にエアロゾル
化することができるネブライザーを使用して、噴霧用の製剤を気管支内空間に、主に約１
〜約５μｍのＭＭＡＤを有する粒子を含むエアロゾルで送達する。最適に治療上有効であ
るように、かつ上気道および全身性副作用を回避するために、大部分のエアロゾル化粒子
は、約５μｍ超のＭＭＡＤを有するべきではない。エアロゾルが、５μｍ超のＭＭＡＤを
有する粒子を多数含有する場合には、それらの粒子は上気道に沈着し、下気道内の炎症お
よび気管支収縮部位に送達される薬物の量が低減する。エアロゾルのＭＭＡＤが約１μ未
満である場合には、それらの粒子は、吸入空気中に懸濁したままとなる傾向を有し、その
後、呼気の最中に吐き出される。
本発明の方法に従って製剤化および送達される場合、噴霧用のエアロゾル製剤は、ニュ
ーモウイルス亜科感染症を処置するのに十分な治療有効用量の本明細書において開示する
化合物または薬学的に許容されるその塩（例えば、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容さ
れるその塩または式１〜１０３の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩）をニューモ
ウイルス亜科感染部位に送達する。投与する薬物の量を、本明細書において開示する化合
物または薬学的に許容されるその塩の治療有効用量の送達の効率を反映するように調整す
る必要がある。好ましい実施形態では、水性エアロゾル製剤と噴霧式、ジェット式、加圧
式、振動多孔板式、または超音波式ネブライザーとの組合せによって、ネブライザーに応
じて、本明細書において開示する化合物または薬学的に許容されるその塩（例えば、式Ｉ
の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩または式１〜１０３の化合物もしくは薬学的
に許容されるその塩）の投与用量のうちの少なくとも約２０〜約９０％、典型的には約７
０％の送達が可能となる。好ましい実施形態では、活性化合物のうちの少なくとも約３０
〜約５０％が送達される。より好ましくは、活性化合物のうちの約７０〜約９０％が送達
される。
別の実施形態では、本明細書において開示する化合物または薬学的に許容されるその塩
（例えば、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩または式１〜１０３の化合物
もしくは薬学的に許容されるその塩）を乾燥吸入可能粉末として送達する。乾燥粉末吸入
器または定量用量吸入器を使用して、本発明の化合物を気管支内に、乾燥粉末製剤として
投与して、化合物の微粒子を気管支内空間に有効に送達する。ＤＰＩによる送達では、本
明細書において開示する化合物を、粉砕噴霧乾燥、臨界流体加工、または溶液からの沈殿
によって、主に約１μｍ〜約５μｍのＭＭＡＤを有する粒子に加工する。約１μｍ〜約５
μｍのＭＭＡＤを有する粒径を製造することができる媒体粉砕、ジェット粉砕、および噴
霧乾燥デバイスならびに手順は、当技術分野で周知である。一実施形態では、必要なサイ
ズの粒子に加工する前に、添加剤を、本明細書において開示する化合物または薬学的に許
容されるその塩（例えば、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩または式１〜
１０３の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩）に加える。別の実施形態では、添加
剤を必要なサイズの粒子とブレンドして、例えば、ラクトースを添加剤として使用するこ
とによって、薬物粒子の分散を助ける。
当技術分野で周知のデバイスを使用して、粒径を決定する。例えば、多段式Ａｎｄｅｒ
ｓｏｎカスケードインパクター、または定量用量吸入器および乾燥粉末吸入器内のエアロ
ゾル用の特性決定デバイスとしてＵＳ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ Ｃｈａｐｔｅｒ
６０１内に特に引用されている方法などの他の適切な方法である。
別の好ましい実施形態では、本明細書において開示する化合物または薬学的に許容され
るその塩（例えば、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩または式１〜１０３
の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩）を乾燥粉末として、乾燥粉末吸入器または
他の乾燥粉末分散デバイスなどのデバイスを使用して送達する。乾燥粉末吸入器およびデ
バイスの非限定的例には、ＵＳ５，４５８，１３５；ＵＳ５，７４０，７９４；ＵＳ５７
７５３２０；ＵＳ５，７８５，０４９；ＵＳ３，９０６，９５０；ＵＳ４，０１３，０７
５；ＵＳ４，０６９，８１９；ＵＳ４，９９５，３８５；ＵＳ５，５２２，３８５；ＵＳ
４，６６８，２１８；ＵＳ４，６６７，６６８；ＵＳ４，８０５，８１１、およびＵＳ５
，３８８，５７２において開示されているものが含まれる。乾燥粉末吸入器には２種の主
要なデザインが存在する。一方のデザインは、薬物用のレザバーがデバイス内に位置し、
患者がある用量の薬物を吸入チャンバーに加える計量デバイスである。第二のデザインは
、各々個別の用量が別々のコンテナで製造されている工場定量デバイス（ｆａｃｔｏｒｙ
−ｍｅｔｅｒｅｄ ｄｅｖｉｃｅ）である。両システムは、１μｍ〜約５μｍのＭＭＡＤ
の小さな粒子への薬物の製剤化に依存しており、多くの場合に、これに限定されないが、
ラクトースなどのより大きな添加剤粒子との共製剤化を含む。薬物粉末は、吸入チャンバ
ーに入れられ（デバイスによる計量か、または工場定量投薬量の破砕かのいずれかによる
）、患者の吸気フローが、デバイスから口腔への粉末の運動を加速する。粉末経路の非層
状フローという特徴は、添加剤−薬物凝集体を分解させ、大きな添加剤粒子の塊は、喉の
後部でのそれらの嵌入を引き起こす一方で、より小さな薬物粒子は、肺の深部に沈着する
。好ましい実施形態では、本明細書において開示する化合物または薬学的に許容されるそ
の塩（例えば、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩または式１〜１０３の化
合物もしくは薬学的に許容されるその塩）を乾燥粉末として、本明細書に記載されたよう
な乾燥粉末吸入器のいずれかのタイプを使用して送達するが、その際、添加剤はいずれも
除いて、乾燥粉末のＭＭＡＤは、主に１μｍ〜約５μｍの範囲内である。
別の好ましい実施形態では、本明細書において開示する化合物または薬学的に許容され
るその塩（例えば、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩または式１〜１０３
の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩）を乾燥粉末として、定量用量吸入器を使用
して送達する。定量用量吸入器およびデバイスの非限定的例には、ＵＳ５，２６１，５３
８；ＵＳ５，５４４，６４７；ＵＳ５，６２２，１６３；ＵＳ４，９５５，３７１；ＵＳ
３，５６５，０７０；ＵＳ３，３６１３０６、およびＵＳ６，１１６，２３４に開示され
ているものが含まれる。好ましい実施形態では、本明細書において開示する化合物または
薬学的に許容されるその塩（例えば、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩ま
たは式１〜１０３の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩）を乾燥粉末として、定量
用量吸入器を使用して送達するが、その際、添加剤はいずれも除いて、乾燥粉末のＭＭＡ
Ｄは、主に１μｍ〜約５μｍの範囲内である。
膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて、当技術分野において適当であることが公知
である担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォ
ーム剤またはスプレー製剤として与えられ得る。
非経口投与に適切な製剤は、水性および非水性の無菌注射液（抗酸化剤、緩衝剤、制菌
剤、および製剤を目的のレシピエントの血液と等張性にする溶質を含有し得る）；ならび
に水性および非水性の無菌懸濁剤（懸濁化剤および増粘剤を含み得る）を含む。
製剤は単位用量または複数用量の容器、例えば、密封したアンプルおよびバイアルで与
えられ、注射のために、使用の直前に、無菌の液体担体、例えば、水を加えることのみを
必要とする冷凍乾燥（凍結乾燥）条件で貯蔵され得る。即席の注射液および懸濁剤は、上
記の種類の無菌の散剤、顆粒剤および錠剤から調製される。好ましい単位投与量製剤は、
活性成分の、本明細書中で上に記載される通りの１日用量もしくは１日の単位部分用量、
またはその適当な画分を含有するものである。
特に上記成分に加えて、本発明の製剤は、問題となっている製剤のタイプを考慮して、
当技術分野で常用の他の剤を含んでもよく、例えば、経口投与に適したものは、香味剤を
含んでもよいことを理解すべきである。
本発明は、その獣医学的担体と一緒に、上で定義したような少なくとも１種の活性成分
を含む獣医学的組成物をさらに提供する。
獣医学の担体は、組成物を投与する目的に対して有用な材料であり、獣医学の技術分野
においてその他の点で不活性であるかまたは許容され、かつ活性成分と適合性である、固
体、液体または気体材料であってよい。これらの獣医学的組成物は、経口的、非経口的に
、または任意の他の所望の経路によって投与され得る。
本発明の化合物を使用して、活性成分として１種または複数種の本発明の化合物を含有
する制御放出医薬製剤（「制御放出製剤」）を提供し、ここで、活性成分の放出は制御お
よび調節され、より少ない頻度の投与を可能とするか、または所与の活性成分の薬物動態
もしくは毒性プロファイルを改善する。
活性成分の有効用量は、処置される状態の性質、毒性、化合物が予防的に（より低い用
量で）または活動性ウイルス感染に対して使用されているかどうか、送達方法、および医
薬製剤によって少なくとも決まり、通常の用量増大研究を使用して臨床医が決定する。活
性成分の有効用量は、１日当たり約０．０００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、典型的には
１日当たり約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、より典型的には１日当たり約０．０１〜
約５ｍｇ／ｋｇ体重、最も典型的には１日当たり約０．０５〜約０．５ｍｇ／ｋｇ体重で
あると予想することができる。例えば、およそ７０ｋｇの体重の成人のヒトについての毎
日の候補用量は、１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲であり、
単一または複数回用量の形態をとり得る。
投与経路
１種または複数種の本発明の化合物（本明細書で活性成分と称する）は、処置される状
態に適した任意の経路によって投与される。適切な経路には、経口、直腸、経鼻、肺、局
所（口腔および舌下を含む）、膣ならびに非経口（皮下、筋内、静脈内、皮内、くも膜下
腔内および硬膜外を含む）などが含まれる。好ましい経路は例えば、レシピエントの状態
によって変わり得ることが理解されるべきである。本発明の化合物の利点は、当該化合物
が経口で生物学的に利用可能であり、経口投与できることである。
併用療法
本発明の組成物をまた、他の活性成分と組み合わせて使用する。ニューモウイルス亜科
ウイルス感染症を処置するために、好ましくは、他の活性治療剤は、ニューモウイルス亜
科ウイルス感染症、特に呼吸器合胞体ウイルス感染症に対して活性である。これらの他の
活性治療剤の非限定的例は、リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、ＲＳＶ−ＩＧＩ
Ｖ（ＲｅｓｐｉＧａｍ（登録商標））、ＭＥＤＩ−５５７、Ａ−６０４４４（ＲＳＶ６０
４としても公知）、ＭＤＴ−６３７、ＢＭＳ−４３３７７１、ＡＬＮ−ＲＳＶ０１、ＡＬ
Ｘ−０１７１、およびそれらの混合物である。
ニューモウイルス亜科ウイルスの感染症のうちの多くが、呼吸器感染症である。したが
って、呼吸器症状および感染症の続発症を処置するために使用される追加の活性治療剤は
、本明細書において開示する化合物または薬学的に許容されるその塩（例えば、式Ｉの化
合物もしくは薬学的に許容されるその塩または式１〜１０３の化合物もしくは薬学的に許
容されるその塩）と組み合わせて使用することができる。追加の薬剤を好ましくは、経口
で、または直接吸入によって投与する。例えば、ウイルス性呼吸器感染症を処置するため
に本明細書において開示する化合物と組み合わせる他の好ましい追加の治療剤には、気管
支拡張剤およびコルチコステロイドが含まれるが、これらに限定されない。
１９５０年に喘息療法として最初に導入されたグルココルチコイド（Ｃａｒｒｙｅｒ，
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ、２１巻、２８２〜２８７頁、１９５０年）は
、この疾患に対する最も強力かつ一貫して有効な療法であり続けているが、それらの作用
機序は未だ十分には分かっていない（Ｍｏｒｒｉｓ， Ｊ． Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ
． Ｉｍｍｕｎｏｌ．、７５巻（１Ｐｔ）１〜１３頁、１９８５年）。残念なことに、経
口グルココルチコイド療法は、体幹肥満、高血圧、緑内障、グルコース不耐性、白内障形
成の加速、骨ミネラル損失、および心理的作用などの重大な望ましくない副作用に関連し
ており、これらの副作用すべてによって、長期治療剤としてのそれらの使用は制限されて
いる（Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ、第１０版、２００１年）。全身性副作用
の解決法は、炎症部位に直接、ステロイド薬を送達することである。吸入用コルチコステ
ロイド（ＩＣＳ）が、経口ステロイドの重度の有害作用を緩和するために開発されてきた
。本明細書において開示する化合物または薬学的に許容されるその塩（例えば、式Ｉの化
合物もしくは薬学的に許容されるその塩または式１〜１０３の化合物もしくは薬学的に許
容されるその塩）と組み合わせて使用することができるコルチコステロイドの非限定的例
は、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオロメトロン、酢酸フルオ
ロメトロン、ロテプレドノール、ロテプレドノールエタボナート、ヒドロコルチゾン、プ
レドニゾロン、フルドロコルチゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、
ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、フルオシノロン
、フルオシノロンアセトニド、フルニソリド、フルオコルチン−２１−ブチレート、フル
メタゾン、ピバル酸フルメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸ハロベタゾール、フロ酸モ
メタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド；または薬学的に許容されるその塩
である。
抗炎症カスケード機序を介して作動する他の抗炎症剤も、ウイルス性呼吸器感染症を処
置するために、本明細書において開示する化合物または薬学的に許容されるその塩（例え
ば、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩または式１〜１０３の化合物もしく
は薬学的に許容されるその塩）と組み合わせる追加の治療剤として有用である。ホスホジ
エステラーゼ阻害剤（例えば、ＰＤＥ−４、ＰＤＥ−５、またはＰＤＥ−７特異的なもの
）、転写因子阻害剤（例えば、ＩＫＫ阻害を介してＮＦκＢを遮断）、またはキナーゼ阻
害剤（例えば、Ｐ３８ ＭＡＰ、ＪＮＫ、ＰＩ３Ｋ、ＥＧＦＲ、またはＳｙｋを遮断）な
どの「抗炎症性シグナル伝達調節剤」（本文書においてはＡＩＳＴＭと称される）を適用
することは、これらの小分子が、限られた数の共通する細胞内経路、すなわち、抗炎症性
治療介入のための臨界点であるシグナル伝達経路を標的化しているので、炎症のスイッチ
を切るための論理的取組みである（Ｐ．Ｊ． Ｂａｒｎｅｓ、２００６年による総説を参
照されたい）。これらの非限定的な追加の治療剤には、５−（２，４−ジフルオロ−フェ
ノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（２−ジメチルアミノ
−エチル）−アミド（Ｐ３８ Ｍａｐキナーゼ阻害剤ＡＲＲＹ−７９７）；３−シクロプ
ロピルメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−４−ジフルオロメト
キシ（ｄｉｆｌｕｏｒｏｒｍｅｔｈｏｘｙ）−ベンズアミド（ＰＤＥ−４阻害剤ロフルミ
ラスト）；４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェ
ニル−エチル］−ピリジン（ＰＤＥ−４阻害剤ＣＤＰ−８４０）；Ｎ−（３，５−ジクロ
ロ−４−ピリジニル）−４−（ジフルオロメトキシ）−８−［（メチルスルホニル）アミ
ノ］−１−ジベンゾフランカルボキサミド（ＰＤＥ−４阻害剤オグレミラスト）；Ｎ−（
３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−
ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソ−アセトアミド（ＰＤＥ−４阻
害剤ＡＷＤ１２−２８１）；８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−キノリン−５−カ
ルボン酸（３，５−ジクロロ−１−オキシ−ピリジン−４−イル）−アミド（ＰＤＥ−４
阻害剤Ｓｃｈ ３５１５９１）；４−［５−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メタ
ンスルフィニル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン（Ｐ３８阻害
剤ＳＢ−２０３８５０）；４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（３−フェニル
−プロピル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ブタ−３−
イン−１−オール（Ｐ３８阻害剤ＲＷＪ−６７６５７）；４−シアノ−４−（３−シクロ
ペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサンカルボン酸２−ジエチルア
ミノ−エチルエステル（シロミラストの２−ジエチル−エチルエステルプロドラッグ、Ｐ
ＤＥ−４阻害剤）；（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−［７−メトキシ−６−（３
−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キナゾリン−４−イル］−アミン（ゲフィチニ
ブ、ＥＧＦＲ阻害剤）；および４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−
［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニ
ル］−ベンズアミド（イマチニブ、ＥＧＦＲ阻害剤）が含まれる。
ホルモテロール、アルブテロール、またはサルメテロールなどの吸入β２−アドレノレ
セプターアゴニスト気管支拡張剤を本明細書において開示する化合物または薬学的に許容
されるその塩（例えば、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩または式１〜１
０３の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩）と共に含む組合せも、呼吸器ウイルス
感染症を処置するのに有用で適切であるが、非限定的な組合せである。
ホルモテロールまたはサルメテロールなどの吸入β２−アドレノレセプターアゴニスト
気管支拡張剤とＩＣＳとの組合せも、気管支収縮および炎症の両方を処置するために使用
される（それぞれＳｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）およびＡｄｖａｉｒ（登録商標））。
これらのＩＣＳおよびβ２−アドレノレセプターアゴニストの組合せを本明細書において
開示する化合物と共に含む組合せも、呼吸器ウイルス感染症を処置するのに有用で適切で
あるが、非限定的な組合せである。
肺気管支収縮の処置または予防では、抗コリン作動剤も使用することができ、したがっ
て、呼吸器ウイルス感染症を処置するために本明細書において開示する化合物または薬学
的に許容されるその塩（例えば、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩または
式１〜１０３の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩）と組み合わせる追加の治療剤
として有用である。これらの抗コリン作動剤には、ＣＯＰＤにおけるコリン作動性緊張の
制御についてヒトにおいて治療効力を示しているムスカリン様受容体（特に、Ｍ３サブタ
イプ）のアンタゴニスト（Ｗｉｔｅｋ、１９９９年）；１−｛４−ヒドロキシ−１−［３
，３，３−トリス−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオニル］−ピロリジン−２−カ
ルボニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）
−アミド；３−［３−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２−フェニル−プロピオニ
ルオキシ］−８−イソプロピル−８−メチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オ
クタン（イプラトロピウム−Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシネート）；１−シクロヘキシル−３
，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸１−アザ−ビシクロ［２．２．２
］オクタ−３−イルエステル（ソリフェナシン）；２−ヒドロキシメチル−４−メタンス
ルフィニル−２−フェニル−酪酸１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルエ
ステル（レバトロパート）；２−｛１−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−
イル）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−２，２−ジフェニル−アセトアミド（ダリ
フェナシン）；４−アゼパン−１−イル−２，２−ジフェニル−ブチルアミド（ブゼピド
）；７−［３−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２−フェニル−プロピオニルオキ
シ］−９−エチル−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニア−トリシクロ［３．３．１．
０２，４］ノナン（オキシトロピウム−Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシネート）；７−［２−（
２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ］
−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニア−トリシクロ［３．３．１．０２，４］
ノナン（チオトロピウム−Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシネート）；ジメチルアミノ−酢酸２−
（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−メチル−フェニルエステ
ル（トルテロジン−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート）；３−［４，４−ビス−（４−フル
オロ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−１−メチル−１−（２−
オキソ−２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピロリジニウム；１−［１−（３−フルオ
ロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−４，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）
−イミダゾリジン−２−オン；１−シクロオクチル−３−（３−メトキシ−１−アザ−ビ
シクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１−フェニル−プロパ−２−イン−１−オー
ル；３−［２−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２，２−ジ−チオフェン−２−イ
ル−アセトキシ］−１−（３−フェノキシ−プロピル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．
２．２］オクタン（アクリジニウム（Ａｃｌｉｄｉｎｉｕｍ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシ
ネート）；または（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−ジ−チオフェン−２−イル−酢
酸１−メチル−１−（２−フェノキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルエステルが含ま
れるが、これらに限定されない。
式Ｉの化合物または式１〜１０３の化合物をまた、呼吸器感染症の感染および症状の両
方を処置するために粘液溶解剤と組み合わせることもできる。粘液溶解剤の非限定的例は
アンブロキソールである。同様に、式Ｉの化合物または式１〜１０３の化合物は、呼吸器
感染症の感染および症状の両方を処置するために去痰剤と組み合わせることができる。去
痰剤の非限定的例はグアイフェネシンである。
肺疾患患者の末梢気道の即時および長期クリアランスを改善するために、噴霧高張食塩
水が使用される（Ｋｕｚｉｋ， Ｊ． Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ、２００７年、２６６巻）
。特に、ニューモウイルス亜科ウイルス感染症を細気管支炎と併発している場合には、式
Ｉの化合物または式１〜１０３の化合物を、噴霧高張食塩水と組み合わせることもできる
。式Ｉの化合物または式１〜１０３の化合物と高張食塩水との組合せは、上で検討した追
加の剤のうちのいずれを含んでもよい。好ましい態様では、噴霧約３％高張食塩水を使用
する。
患者への同時または逐次投与のための単位剤形において、任意の本発明の化合物と１種
または複数種のさらなる活性治療剤とを合わせることがまた可能である。併用療法は、同
時または逐次の投与計画として投与し得る。逐次的に投与されるとき、組合せたものは２
回以上の投与で投与され得る。
本発明の化合物と１種または複数種の他の活性治療剤との共投与は一般に、治療有効量
の本発明の化合物および１種または複数種の他の活性治療剤が、患者の体内に両方存在す
るように、本発明の化合物と１種または複数種の他の活性治療剤とを同時または逐次に投
与することを意味する。
共投与は、１種または複数種の他の活性治療剤の単位用量の投与の前または後の、本発
明の化合物の単位投与量の投与、例えば、１種または複数種の他の活性治療剤の投与の数
秒、数分、または数時間以内の本発明の化合物の投与を含む。例えば、本発明の化合物の
単位用量を最初に投与し、続いて数秒または数分以内に１種または複数種の他の活性治療
剤の単位用量を投与することができる。代わりに、１種または複数種の他の治療剤の単位
用量を最初に投与し、続いて数秒または数分以内に、本発明の化合物の単位用量を投与す
ることができる。場合によっては、最初に本発明の化合物の単位用量を投与し、続いて数
時間の期間（例えば、１〜１２時間）後に、１種または複数種の他の活性治療剤の単位用
量を投与することが望ましい可能性がある。他の場合、最初に１種または複数種の他の活
性治療剤の単位用量を投与し、続いて数時間の期間（例えば、１〜１２時間）後に、本発
明の化合物の単位用量を投与することが望ましい可能性がある。
併用療法は、「相乗作用」および「相乗的」をもたらし得る、すなわち、活性成分を一
緒に使用した場合に達成される作用が、化合物を別々に使用した結果生じる作用の合計よ
り大きい。活性成分が、（１）一緒に製剤にされ（ｃｏ−ｆｏｒｍｕｌａｔｅ）、合わせ
た製剤で同時に投与もしくは送達される場合か、（２）別々の製剤として交互にもしくは
平行して送達される場合か、または（３）ある他の投与計画による場合に、相乗作用を達
成し得る。交互療法において送達されるとき、化合物が、逐次的に、例えば、別々の錠剤
、丸剤もしくはカプセル剤で、または別々のシリンジで異なる注射によって投与もしくは
送達されるとき、相乗作用を達成し得る。一般に、交互療法の間、有効量の各活性成分は
、逐次的、すなわち、連続的に投与されるのに対し、併用療法において、有効量の２種以
上の活性成分は一緒に投与される。相乗的な抗ウイルス作用は、組合せの個々の化合物の
予想される純粋に相加的な作用より大きい抗ウイルス作用を表す。
一実施形態は、患者（例えば、ヒト）に、治療有効量の式Ｉの化合物もしくは式１〜１
０３の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および／もしくはエステル
を投与することを含む、患者におけるニューモウイルス亜科ウイルス感染症（例えば、ヒ
ト呼吸器合胞体ウイルス感染症）を処置する方法を提供する。
一実施形態は、患者（例えば、ヒト）に、治療有効量の式Ｉの化合物もしくは式１〜１
０３の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および／もしくはエステル
と、少なくとも１種の追加の活性治療剤とを投与することを含む、患者におけるニューモ
ウイルス亜科ウイルス感染症を処置する方法を提供する。
一実施形態は、患者（例えば、ヒト）に、治療有効量の式Ｉの化合物もしくは式１〜１
０３の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および／もしくはエステル
と、少なくとも１種の追加の活性治療剤とを投与することを含む、患者におけるヒト呼吸
器合胞体ウイルス感染症を処置する方法を提供する。
本発明の化合物の代謝物
また、本明細書に記載されている化合物のインビボの代謝産物が、従来技術と比較して
新規であり自明でないならば、当該代謝産物は本発明の範囲内に入る。このような産物は
、例えば、主に酵素的プロセスによる、投与した化合物の酸化、還元、加水分解、アミド
化、エステル化などに起因し得る。したがって、本発明は、本発明の化合物の代謝産物を
生じさせるのに十分な期間、本発明の化合物と哺乳動物とを接触させることを含むプロセ
スによって生成される新規であり自明でない化合物を含む。このような生成物は典型的に
は、放射性標識（例えば、１４Ｃまたは３Ｈ）した本発明の化合物を調製し、それを非経
口的に検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ超）で動物（ラット、マウス、モル
モット、サルなど）に、またはヒトに投与し、代謝のための十分な時間が経過することを
可能にし（典型的には、約３０秒から３０時間）、その変換生成物を尿、血液または他の
生体試料から単離することによって同定される。これらの生成物は、標識されているので
容易に単離される（他のものは代謝物中に残存するエピトープに結合することができる抗
体を使用することによって単離される）。代謝物の構造は、通常の様式において、例えば
、ＭＳまたはＮＭＲ分析によって決定する。一般に、代謝物の分析は、当業者には周知の
通常の薬物代謝研究と同様に行われる。変換生成物は、インビボでその他に見出されない
限り、たとえそれら自体ではＨＳＶ抗ウイルス活性を有さなくても、本発明の化合物の治
療的投与についての診断アッセイにおいて有用である。
代用消化管分泌物における化合物の安定性を決定するための手法および方法は公知であ
る。保護された基の約５０モルパーセント未満が、３７℃での１時間のインキュベーショ
ンによって、代用腸液または胃液中で脱保護される場合、化合物は本明細書において、消
化管において安定であると定義される。化合物が消化管に対して安定であるというだけの
理由で、化合物はインビボで加水分解され得ないことを意味しない。本発明のプロドラッ
グは典型的には、消化器系において安定であるが、消化腔、肝臓、肺もしくは他の代謝器
官において、または一般に細胞内で、親薬物へと実質的に加水分解され得る。
組織分布
本発明の本明細書に開示される特定の化合物は、治療に有益であり得る高い肺血漿比を
示すことがまた発見されてきた。この特性を示す本発明の化合物の１つの特定の群は、ア
ミン官能基を含む化合物である。
実験の詳細を説明する際に、特定の略語および頭字語を使用する。これらのうちのほと
んどは、当業者に理解されるであろうが、表１は、その略語および頭字語のうちの多くの
一覧からなる。
Figure 2017128596
Figure 2017128596
本発明を、以下の非限定的な本発明の化合物を調製することによって例示する。本明細
書に記載の特定の中間体も、本発明の化合物であり得ることが理解されるべきである。
（実施例１ａ）
中間体１の調製
Figure 2017128596
１−エトキシ−プロペン（５．１ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）のピリジン（３．４ｍＬ）溶液
を添加漏斗（約１滴／秒）を介して、ニートのトリクロロアセチルクロリド（４．７ｍＬ
、４２ｍｍｏｌ）に−１０℃にてアルゴン雰囲気下で徐々に加えた。次いで、反応混合物
を２３℃まで徐々に加温した。２０時間後に、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）
で希釈し、生じた混合物を０．０１ＮのＨＣｌ（３×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍ
Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製の残渣に、ナト
リウムエトキシド（エタノール中２１重量％、７．１ｇ、４４ｍｍｏｌ）をシリンジを介
して徐々に加えた。３０分後に、反応混合物をジクロロメタン（５００ｍＬ）と水（５０
０ｍＬ）とに分配した。相を分割し、水性層をジクロロメタン（５００ｍＬ）で抽出した
。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、中間体１（６．８ｇ
、９５％）を橙色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）： ７．２８ （ほぼｓ， １Ｈ），
４．０９ （ｑ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｑ， Ｊ＝７．１Ｈｚ，
２Ｈ）， １．６６ （ｓ， ３Ｈ）， １．２５ （ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ３Ｈ
）， １．２０ （ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ３Ｈ）。
（実施例１ｂ）
中間体２の調製
Figure 2017128596
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸（５．０
ｇ、２２ｍｍｏｌ）をＣｓ２ＣＯ３（３．５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（１．
５ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を４時間撹拌し、ＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）で
希釈した。混合物を水（１００ｍＬで２回）および飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ
）で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、エステル中間体２（粗
製物５．１ｇ、９６％）を油状物として得、これをさらに精製することなく使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ＭＨｚ）： δ ４．８０ （ｍ， １Ｈ），
３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｍ， １Ｈ）
， ２．１８ （ほぼｄ， Ｊ＝１３．２Ｈｚ， １Ｈ）， １．６７ （ｍ， ２Ｈ）
， １．４５ （ｂｒ ｓ， １０Ｈ）， １．２０ （ほぼｔ， Ｊ＝１３．５Ｈｚ，
１Ｈ）．
Ｒｆ＝０．９０（３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）。
（実施例２）
中間体３の調製
Figure 2017128596
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の（Ｓ）−１−Ｂｏｃ−ピペリジン−２−カルボン酸（２５ｇ
、１０９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を順次、ＭｅＮＨＯＭｅ・ＨＣｌ（１
１．２ｇ、１１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（３６ｍＬ、３２７ｍｍｏｌ）、Ｈ
ＯＢｔ（１６．２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（２３ｇ、１２０ｍｍｏｌ）で
処理し、１８時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０
０ｍＬで２回）および飽和ＮａＣｌ溶液（５００ｍＬ）で洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４で
乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を３３０ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｈｉ
ｇｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｇｏｌｄカラム（０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾
配）に掛けて、ワインレブアミド中間体３（１８．４ｇ、６１％）を透明な油状物として
得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ＭＨｚ）： δ ５．０６ （ｂｒ ｍ， １Ｈ
）， ３．９３ （ｂｒ ｍ， １Ｈ）， ３．７７ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ３．１
８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１ （ほぼｄ， Ｊ＝１３．５Ｈｚ， １Ｈ）， １．７
１ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．３１分；
ＨＰＬＣ（ＲＰ：６〜９８％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡ調整剤）ｔＲ＝４
．４２３分。
Ｒｆ＝０．６０（５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）。
（実施例３）
中間体４の調製
Figure 2017128596
アセトニトリル（５ｍｌ、９３．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に−７８
℃にて、ＮａＮ（ＴＭＳ）２（３４ｍｌ、６８ｍｍｏｌ、ヘキサン中２Ｍ）を滴下添加し
た。溶液を−４０℃まで加温し、２０分間撹拌した。次いで、溶液を−７８℃に冷却し、
エステル（中間体２）（７．６ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を滴下
添加した。溶液を−４０℃まで加温し、２時間撹拌した。次いで、溶液を−７８℃に冷却
し、酢酸（４．８ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を滴下添加した。次い
で、溶液を室温まで加温し、揮発性物質を減圧下、４０℃にて除去した。生じた残渣をＥ
ｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶かし、有機相を２回、それぞれブラインで洗浄した。揮発性
物質を減圧下、４０℃にて除去した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ３００ＭＨｚ）： δ ４．６３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）
， ４．１８−４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２−３．７８ （ｍ， １Ｈ），
３．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８５−２．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．６５−１．
５２ （ｍ， ９Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）．
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：１５３ ［Ｍ−Ｂｏｃ基＋Ｈ］、ｔＲ＝２．５０分。
残渣をＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）に溶かし、酢酸ヒドラジン（４．５ｇ、４７ｍｍｏｌ）
を加えた。溶液を室温にて１６時間撹拌した。揮発性物質を減圧下、４０℃にて除去し、
ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）を加え、有機相を希ＮａＨＣＯ３水溶液、次いで、Ｈ２Ｏ、続
いて、ブラインで洗浄した。揮発性物質を減圧下、４０℃にて除去し、生じた残渣をシリ
カゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、０％から２０％への勾配）によって精製して、生成物
中間体４（７．５ｇ、９０％）を油状物として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１３Ｈ２２Ｎ４Ｏ２の必要値：２６６．３４。実測値
２６６．８４
ＨＰＬＣ（分、純度）ｔＲ＝２．１３、１００％
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ３００ＭＨｚ）： δ １１．２０ （ｂｒ ｓ， １
Ｈ）， ５．０９ （ｍ， １Ｈ）， ５．０７ （ｓ， １Ｈ）， ４．６７ （ｂｒ
ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ （ほぼｄ， Ｊ＝１２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７２
（ほぼｂｒ ｔ， Ｊ＝１２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８ （ほぼｄ， Ｊ＝１２．
９Ｈｚ， １Ｈ）， １．５７ （ｍ， ４Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ（
ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２６７［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．９７分。（３．５分法）；ＨＰＬＣ（
キラル：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、定組成ｎ−ヘプタン−イソプロパノール ７０
：３０）。ｔＲ（所望）＝２２．４２分、ｔＲ（所望の異性体のエナンチオマー）＝２５
．６７分；％ｅｅ＝９３。
（実施例４）
ワインレブアミドを経由する中間体４の調製
Figure 2017128596
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＭｅＣＮ（３．２０ｍＬ、６０．７ｍｍｏｌ）を−７８℃にＡ
ｒ下で冷却した。ＮａＨＭＤＳ溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３６．８ｍＬ、３６．８ｍｍｏ
ｌ）を５分かけて滴下添加したが、その時間の間に、オフホワイト色の懸濁液が形成した
。懸濁液を−２０℃まで加温し、２０分間撹拌した。懸濁液を−７８℃に冷却し、カニュ
ーレを介して、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のワインレブアミド中間体３（５．０２ｇ、１８．
４ｍｍｏｌ）に−７８℃にて５分かけて移した。懸濁液を−４５℃まで加温し、３時間撹
拌したが、その時間の間に、懸濁液は黄色の溶液になった。溶液を−７８℃に冷却し、Ａ
ｃＯＨ（ＴＨＦ１０ｍＬ中に４．２ｍＬ、７３．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。溶液を室
温まで加温し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。溶液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）および
飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、シ
アノケトンを黄色の油状物として得、これをさらに精製することなく使用した。
粗製のα−シアノケトンを次の反応で、酢酸ヒドラジンと共に使用して、所望のアミノ
ピラゾール中間体４を上記のとおり合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２６７［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．８１分。
ＨＰＬＣ（ＲＰ：６〜９８％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡ調整剤）ｔＲ＝３
．２１２分（純度＞９５％＠２５４ｎＭ）。
ＨＰＬＣ（キラル：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ２５０×４．６ｍｍ、５ミクロン；
定組成ｎ−ヘプタン−イソプロパノール ７０：３０）ｔＲ（所望の異性体）＝２２．３
５分、ｔＲ（ｂ異性体）＝２５．７８分；α＝１．１５；％ｅｅ＝＞９０％。
（実施例５）
中間体５の調製
Figure 2017128596
中間体１（１１．８ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２２．０ｇ、６７．
６ｍｍｏｌ）を中間体４（１２．０ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）の溶液に室温にて加え、反応
混合物を１３０℃に加熱した。１７時間後に、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮
した。粗製の残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。生じた濾液を減圧下
で濃縮し、残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（３３０ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉ
ｆｌａｓｈ ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）によ
って精製して、中間体５（８．５８ｇ、５７％）を薄黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）： δ １２．０１ （ｂｒ ｓ， １
Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ５．７３ （ｓ， １Ｈ）， ５．４２ （ｂｒ
ｓ， １Ｈ）， ４．０１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２．２Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８１
（ｂｒ ｔ， Ｊ＝１１．２Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９ （ｄ， Ｊ＝１３．５Ｈｚ
， １Ｈ）， ２．０７ （ｄ， Ｊ＝１．１Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８７−１．６９
（ｍ， １Ｈ）， １．６８−１．４１ （ｍ， ４Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）
．
１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ＭＨｚ）： δ １６２．８７， １５６．３
４， １５５．４３， １４０．１６， １３５．００， １１３．２９， ８６．５０
， ７９．７５， ２８．４１， ２７．７９， ２５．２７， ２１．００， １９．
８８， １３．３８．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．２４分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）、純度％：３．９６９、９９％。
Ｒｆ＝０．５０（ＥｔＯＡｃ）。
キラルＨＰＬＣ、９８％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５ｍＭ、４．６×１５０ｍｍ
、１０〜９５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．０５％トリフルオロ酢酸調整剤）（Ｓ）−異性体
ｔＲ＝２２．２３４分、（Ｒ）−異性体ｔＲ＝２０．８７５分。
（実施例６）
中間体６の調製
Figure 2017128596
ＰＯＣｌ３（５．６０ｍＬ、５９．８ｍｍｏｌ）を中間体５（９９３．４ｍｇ、２．９
９ｍｍｏｌ）に室温にて加え、反応混合物を１００℃に加熱した。２時間後に、反応混合
物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、中間体６を橙色の半固体として得、これをそのま
ま、次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）： δ ９．４０ （ｂｒ ｄ，
Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２７−９．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｓ
， １Ｈ）， ４．５４ （ｔ， Ｊ＝１１２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３２ （ｄ，
Ｊ＝１２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０８ （ｑ， Ｊ＝８．８１Ｈｚ， １Ｈ），
２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３−２．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．９２−１．
６１ （ｍ， ５Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．２１分。
ＨＰＬＣ ｔＲ＝２．３５分。
（実施例７）
中間体７の調製
Figure 2017128596
中間体１０の溶液（実施例１１の中間体１０の合成において記載したとおり、ＢＯＣ中
間体１ｇから、ギ酸を使用して調製）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶かした。溶液に、中間
体６（９４４ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（２ｍｌ）を加えた。反応混合物
を７０℃にて一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をコンビ−フラッシュカラムクロマト
グラフィー（０〜１００％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、中間体７（９２２ｍ
ｇ、６０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３２７．４０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ３２６．１９。
（実施例８）
中間体８（異性体のシス混合物）の調製
Figure 2017128596
シス／トランスｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボ
キシレートの混合物を、ＥＡ：ＰＥ＝１：１０、ＥＡ：ＰＥ＝１：５で溶離するシリカカ
ラム（２００〜３００）で分離して、中間体８（初期溶離ピークとしての異性体のシス混
合物、３０ｇ、４６％）を白色の固体として得た。ＴＬＣ（溶離剤：ＰＥ：ＥＡ＝１：１
）：出発材料はシス／トランス混合物（Ｒｆ＝０．４および０．４５）
１Ｈ ＮＭＲ： （ ４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ）： δ ４．６０−４．４８ （ｍ，
１Ｈ）， ３．８−３．６５ （ｍ， １Ｈ），３．５１−３．６３ （ｍ， １Ｈ），
３．５−３．３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９−３．１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０
（ｓ， １Ｈ）， １．３−１．４５ （ｓ， ９Ｈ）。
（実施例９）
中間体９の調製
Figure 2017128596
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の中間体８（１０ｇ、０．０４７ｍｏｌ）およびイミダゾール
（６．４ｇ、０．０９４ｍｏｌ）の混合物に、ＴＢＤＰＳＣｌ（１４．２ｇ、０．０５ｍ
ｏｌ）を滴下添加し、混合物を室温にて一晩撹拌した。クエン酸（１０％）を加え、ＥＡ
で抽出し、乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：
５０から１：２５）によって精製して、中間体９を無色の油状物（９ｇ、６０％）として
得た。
ＴＬＣ情報（溶離剤：ＰＥ：ＥＡ＝１：１）、出発材料Ｒｆ＝０．４０、生成物Ｒｆ＝
０．９０
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ ７．７４−７．６２ （ｍ， ４Ｈ）
，７．４７−７．４１（ｍ，６Ｈ）， ４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８−３．６５
（ｍ， １Ｈ），３．５１−３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５−３．３ （ｍ，
２Ｈ）， ２．９−３．１ （ｍ， １Ｈ）， １．３−１．４５ （ｓ， ９Ｈ）。
（実施例１０）
中間体９ａおよび９ｂの調製
Figure 2017128596
中間体９をキラルＳＦＣ（下記参照）によって分離して、中間体９ａ（初期溶離、１６
．３ｇ、４１％）および中間体９ｂ（後期溶離、１６．７ｇ、４１％）を白色の固体とし
て得た。
カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣ−Ｈ、２５０×５０ｍｍＩ．Ｄ、移動相：ＣＯ２／
ｉＰｒＯＨ（３５％定組成）、保持時間（９ａ）１．９４分、保持時間（９ｂ）：２．７
３分。
（実施例１１）
中間体１０の調製
Figure 2017128596
中間体９ａ（１６．３ｇ、０．０３６ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液に室
温にて、ＴＢＡＦ（８．０ｇ、０．０２５ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて３０
分間撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およ
びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１から２：１）によって精製して、ＢＯＣ
ピロリジン中間体を単一のシス異性体（５．９ｇ、収率：７６％）として白色の固体とし
て得た。
ＴＬＣ情報（１０ａ）（溶離剤：ＰＥ：ＥＡ＝１：１）
１．出発材料（Ｒｆ＝０．９０）
２．反応混合物（生成物：Ｒｆ＝０．４）
１Ｈ ＮＭＲ： ４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ： δ ４．６０−４．５８ （ｍ， １Ｈ）
， ３．８７−３．７９ （ｍ， １Ｈ），３．６９−３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３
．５６−３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９−３．１ （ｍ， １Ｈ）， １．４−１
．５ （ｓ， ９Ｈ）
Figure 2017128596
ＢＯＣピロリジン中間体（１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）をＨＣＯＯＨ（５ｍｌ）に加え、４
０℃にて２時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、予め加熱したＩＰＡ（１００℃）を
加えて、残渣を溶かした。ＩＰＡ溶液を冷却した後に、白色の沈殿物が形成された。生成
物を濾過し、ＩＰＡで洗浄して、中間体１０（４７０ｍｇ、６３％）を得、これをさらに
精製することなく、後続の反応で使用した。
（実施例１２）
中間体１１の調製
Figure 2017128596
ＨＡＴＵ（１．３７ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−２−（メチルスルホンア
ミド）安息香酸（８２３ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５．０ｍＬ）溶液に加え
、反応混合物を室温にて撹拌した。１時間後に、粗製の中間体６（２２０ｍｇ、２．９９
ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加え、続いて、トリエチルアミン（２．００ｍＬ、
１４．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて１９時間撹拌した。反応混合物を酢酸
エチル（２５０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）とに分配し、層を
分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）および飽和塩化ナトリ
ウム溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製の
残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ
ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して
、中間体１１（７３６．２ｍｇ、５１％（２ステップ）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）： δ １０．０５ （ｂｒ ｓ， ０
．２Ｈ）， ９．１３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．９５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ），
８．８１ （ｂｒ ｓ， ０．２Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）
， ７．５６ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， ０．２Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ＝８
．８， ２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７
．３１ （ｄ， Ｊ＝４．４Ｈｚ， ０．２Ｈ）， ６．４５ （ｓ， １Ｈ）， ６．
４０ （ｂｒ ｓ， ０．２Ｈ）， ６．２８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．４Ｈｚ， １Ｈ
）， ５．０１ （ｂｒ ｓ， ０．２Ｈ）， ４．５４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１４．０
Ｈｚ， ０．２Ｈ）， ３．３５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．
１５−３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３９ （ｓ，
３Ｈ）， ２．１３−１．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．９０−１．５９ （ｍ， ２Ｈ
）， １．５９−１．３１ （ｍ， ３Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ＭＨｚ）： δ １６７．０９， １５６．１
２， １５３．１３， １４７．８６， １３５．６８， １３１．７９， １３１．６
６， １３１．３８， １３０．１２， １２５．９１， １２５．４４， １１７．０
８， ９３．７４， ４７．６５， ４４．０７， ３９．８１， ２７．８３， ２５
．４７， １９．７８， １６．９０．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．７９分。
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）、純度％：５．４３８、９９％
Ｒｆ＝０．４７（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
キラルＨＰＬＣ、９９％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５ｍＭ、４．６×１５０ｍｍ
、１０〜９５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．０５％トリフルオロ酢酸調整剤）（Ｓ）−異性体
ｔＲ＝２９．７３９分、（Ｒ）−異性体ｔＲ＝２９．４９５分。
（実施例１３）
中間体１２の調製
Figure 2017128596
中間体６（１００．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．７４ｍＬ）溶液に、
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメート（６４８ｍｇ、３．４８ｍ
ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９７０μＬ、６．９６ｍｍｏｌ）を室温にて加え、反
応混合物を７０℃に加熱した。４時間後に、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し
た。粗製の残渣を分取ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ
酢酸調整剤）によって精製して、中間体１２（１６９ｍｇ、９５％）を橙色の固体として
得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０１．２３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．８６分。
（実施例１４）
中間体１４の調製
Figure 2017128596
２−アミノ−５−クロロ安息香酸（８２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２
２８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶かした。１時間活性化させた後
に、中間体１２（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１７ｍｌ
）を、上記溶液に加えた。反応物を窒素下で２時間撹拌した。溶媒を回転蒸発によって除
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、中間体１４を得た。（
収率１３４ｍｇ、８１％）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２８Ｈ３６ＣｌＮ７Ｏ３の必要値：５５４．２６。実
測値５５４．１８
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．００、９８％。
（実施例１５）
中間体１５の調製
Figure 2017128596
２−アミノ−５−メチル安息香酸（３１６ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（
９９２ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶かした。１時間活性化させ
た後に、中間体６（５００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７ｍ
ｌ）を上記溶液に加えた。反応物を窒素下で２時間撹拌した。溶媒を回転蒸発によって除
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、中間体１５（収率３２
０ｍｇ、４２％）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏの必要値：３８４．１５。実測
値３８３．９９
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．００、９８％。
（実施例１６）
中間体１６の調製
Figure 2017128596
中間体１５（３２０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍｌ）に溶かした。次い
で、塩化アセチル（７８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を上記溶液に加えた。反応物を窒素下で
３０分間撹拌した。溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製して、中間体１６（収率３０５ｍｇ、８６％）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ２の必要値：４２６．１６。実
測値４２５．８９
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．４０、９８％。
（実施例１７）
中間体１８の調製
Figure 2017128596
ピラゾール中間体４（７．２ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）の酢酸（１００ｍｌ）溶液に、２
−メチルアセトアセテート（３．９ｍｌ、２７．１ｎＭ）を加え、溶液を１００℃にて４
５分間撹拌した。揮発性物質を減圧下、４０℃にて除去し、生じた残渣をシリカゲルカラ
ム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、０％から２０％への勾配）によって精製して、中間体１８（７．
２３ｇ、７７％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ＭＨｚ）： δ ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ５
．７９ （ｓ， １Ｈ）， ５．４２ （ｓ， １Ｈ）， ３．９９ （ｍ， １Ｈ），
２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｍ， ３Ｈ
）， ２．０８ （ｍ， ３Ｈ）， １．７６ （ｍ， ３Ｈ）， １．５３−１．２８
（ｍ， １４Ｈ）．
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ２６Ｎ４Ｏ３の必要値：３４６．４２。実測値
３４７．０７
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：１．４５、１００％。
（実施例１８）
中間体１９の調製
Figure 2017128596
中間体１８（０．３ｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１１７ｇ、０．９
５８ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（１５ｍＬ）に溶かし、撹拌しながら窒素下に置いた。Ｐ
ＯＣｌ３（０．５６７ｍｌ、６．０７ｍｍｏｌ）をそのまま加え、反応物を１００℃に２
時間加熱した。反応物をＬＣ／ＭＳによってモニタリングした。反応が約２時間で完了し
たら、反応物を室温に冷却し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣をＤＣＭ２００ｍ
ｌに再び溶かし、水２００ｍｌで洗浄した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４（無水）で乾燥
させ、濾過し、次いで、蒸発させた。生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル（２５％）を使
用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体１９（０．２３４ｇ、０．６
４３ｍｍｏｌ、７４％）を溶離した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＣＮ， ３００ＭＨｚ）： δ １．４５ （ｍ， １１Ｈ），
１．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ （ｍ １Ｈ）， ２．３９ （ｍ ４Ｈ），
２．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｔ， １Ｈ）， ４．０４ （ｄ， １Ｈ
）， ５．５７ （ｄ， １Ｈ）， ６．３９ （ｓ， １Ｈ）。
（実施例１９）
中間体２０の調製
Figure 2017128596
出発中間体１９（０．０６ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を酢酸ナトリウム（０．０２７ｇ
、０．３３０ｍｍｏｌ）と一緒に、無水エタノール（１０ｍＬ）に溶かした。固体Ｐｄ／
Ｃ（５重量％）（０．０３０ｇ）を加え、反応物を水素バルーン下に２０分間置いた。４
０ミクロンシリンジフィルターを使用して、触媒を濾別した。溶媒を回転蒸発によって除
去した。残渣をＤＣＭに溶かし、シリカゲルカラムに載せた。中間体２０をヘキサン中０
％から５０％ＥｔＯＡｃへの勾配で溶離した。（収率約４０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、
７３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＣＮ， ３００ＭＨｚ）： δ １．４５ （ｍ， １１Ｈ），
１．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ
）， ２．３８ （ｄ， １Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｔ，
１Ｈ）， ４．０２ （ｄ， １Ｈ）， ５．５５ （ｄ， １Ｈ）， ６．２５ （ｓ
， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）。
（実施例２０）
中間体２１の調製
Figure 2017128596
ピラゾール中間体４（０．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍｌ）溶液に、３−メチ
ルペンタン−２，４−ジオン（０．２５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を９０℃にて
３０分間撹拌した。揮発性物質を減圧下、４０℃にて除去し、生じた残渣をシリカゲルカ
ラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、０％から１０％への勾配）によって精製して、生成物中間体２
１（０．３５３ｇ、４７％）を粘稠性油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ＭＨｚ）： δ ６．３１ （ｓ １Ｈ）， ５．
５８ （ｓ １Ｈ）， ４．０６ （ｄ， Ｊ＝１２．８， １Ｈ）， ２．９２ （ｍ
１Ｈ）， ２．７９ （ｍ ３Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５２ （ｍ
１Ｈ）， ２．３０ （ｓ ３Ｈ）， １．９１ （ｍ １Ｈ）， １．５７−１．４
０ （ｍ， １２Ｈ）．
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ２８Ｎ４Ｏ２の必要値：３４４．４５。実測値
３４５．２０
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：５．９６、９５％。
（実施例２１）
中間体２２の調製
Figure 2017128596
中間体２１（５６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶かし
、溶液に、濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温にて１時間撹拌し、次い
で、溶媒を蒸発させた。残渣の中間体２２をさらに精製することなく使用した。
（実施例２２）
中間体２３の調製
Figure 2017128596
中間体１９（０．１１０ｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン５ｍｌに溶か
した。メチルアミン（水中４０％）（２ｍＬ）を加え、反応物を２時間撹拌した。溶媒を
回転蒸発によって除去した。残渣をＤＣＭに溶かし、シリカゲルカラムに載せた。中間体
２３をヘキサン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ勾配で溶離した（９８ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ
、９０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＣＮ， ３００ＭＨｚ）： δ １．４５ （ｍ， １１Ｈ），
１．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ
）， ２．４０ （ｍ， １Ｈ， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｔ， １
Ｈ）， ３．３５ （ｄ， ３Ｈ）， ４．０１ （ｄ， １Ｈ）， ５．４９ （ｍ，
１Ｈ）， ６．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．２９ （ｂｓ， １Ｈ）。
（実施例２３）
中間体２４の調製
Figure 2017128596
中間体２３（０．１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を無水１，４−ジオキサン（６ｍｌ）に
溶かした。窒素下で撹拌しながら、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（３ｍｌ）を、シリンジを
介して加えた。反応物を室温にて２時間撹拌し、その間、ＬＣ／ＭＳによってモニタリン
グした。反応が完了したら、溶媒を回転蒸発によって除去した。生成物の中間体２４を、
ＬＣ／ＭＳによって特性決定した後に、さらに精製することなく持ち越した（収率約７３
ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１００％）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６１。
（実施例２４）
中間体２５の調製
Figure 2017128596
ピラゾール中間体４（３．２２ｇ、１２．０８ｍｍｏｌ）の酢酸（２５ｍｌ）溶液に、
１−シクロプロピル−１，３−ブタンジオン（２．２８ｇ、１８．１３ｍｍｏｌ）を加え
、溶液を１２０℃にて３０分間撹拌した。揮発性物質を減圧下、４０℃にて除去し、生じ
た残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、０％から５０％への勾配）によって
精製して、中間体２５（１．７２ｇ、２６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）： δ ６．４４ （ｓ １Ｈ）， ６
．２８ （ｓ １Ｈ）， ５．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．１３−４．０４ （ｍ，
１Ｈ）， ２．９６−２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．
４６−２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４−１．８５ （ｍ， ４Ｈ）， １．４７
（ｓ， ９Ｈ）， １．１３−１．０２ （ｍ， ６Ｈ）．
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ２８Ｎ４Ｏ２の必要値：３５７．４６。実測値
３５７．１３。
（実施例２５）
中間体２６の調製
Figure 2017128596
中間体２５（０．６０ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を無水１，４−ジオキサン（６ｍｌ）に
溶かした。窒素下で撹拌しながら、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（３ｍｌ）を、シリンジを
介して加えた。反応物を室温にて２時間撹拌し、その間、ＬＣ／ＭＳによってモニタリン
グした。反応が完了したら、溶媒を回転蒸発によって除去した。生成物の中間体２６をさ
らに精製することなく、持ち越した（収率０．５５ｇ、１００％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＨ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ）： δ ６．９５ （ｄ， Ｊ＝１．２
Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｓ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄ， Ｊ＝１２Ｈｚ，
１Ｈ）， Ｈ）， ３．５２−３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３−３．２０ （ｍ
， １Ｈ）， ２．８６ （ｓ ３Ｈ）， ２．４０−２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２
．２６−１．８１ （ｍ， ５Ｈ）， １．４１−１．３０ （ｍ， ４Ｈ）．
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１５Ｈ２０Ｎ４の必要値：２５７．３５。実測値２５
７．１５
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：１．６５、９８％。
（実施例２６）
中間体２７の調製
Figure 2017128596
中間体４（１０ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶かした。エチル
３−エトキシ−２−ブテノエート（ｂｕｔｅｎｏａｔｅ）（１１ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）
および炭酸セシウム（１８ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１１０℃にて４８
時間撹拌し、室温に冷却した。反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾
燥させ、次いで、減圧下で濃縮した。粗製の材料をシリカゲルカラム（ヘキサン中０〜８
０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、中間体２７（９．５５ｇ、収率７７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ５．８６ （ｓ， １Ｈ），
５．７３ （ｓ， １Ｈ）， ５．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｍ， １Ｈ）
， ２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｍ， １
Ｈ）， １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８−１．４
５ （ｍ， １１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２７）
中間体２８の調製
Figure 2017128596
中間体２７（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（７−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒ
ドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（１ｍＬ）と混合し、１１０℃にて１時間
撹拌した。材料を減圧下で濃縮し、次いで、アセトニトリルに溶かし、少量のＭｅＯＨを
加えた。反応物を０℃にて３０分間撹拌した。固体を収集し、高真空下で乾燥させた。
５−クロロ−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（４７ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ
）をＨＡＴＵ（７１ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）と混合し、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶か
し、１時間撹拌した。上記のアミン塩酸塩（ａｍｉｎｅ ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｃｈｌｏｒ
ｉｄｅ）（４９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かし、反応物にＴ
ＥＡ（７１μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、材料を１６時間撹拌した。反応材料を酢酸
エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナト
リウムで乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラム（ヘキサン中０〜５０％
ＥｔＯＡｃ）で精製して、中間体２８（５７ｍｇ、収率３９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２８）
中間体２９の調製
Figure 2017128596
中間体４（３ｇ、０．０２ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍｌ）に溶かし、溶液にマロン酸
ジメチル（２．６ｍｌ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ中１０％ＮａＯＭｅ（２５ｍ
ｌ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７８℃にて５時間加熱した。溶媒を蒸発さ
せ、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に再び溶かし、ＨＯＡｃを加えて、溶液をやや酸性に
し、ブラインで洗浄し、有機溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーによって精製して、中間体２９（３ｇ、７８％）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１６Ｈ２２Ｎ４Ｏ４の必要値：３３５．１６。実測値
３３５．０５
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．８２、９８％。
（実施例２９）
中間体３０の調製
Figure 2017128596
中間体２９（１０ｇ）をニートのＰＯＣｌ３（２５ｍｌ）に加え、反応混合物を１００
℃にて３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、気泡が形成されなくなるまで、残渣にＭｅＯＨ
を加えた。次いで、アセトニトリル３０ｍＬを上記残渣に加えると、橙色の固体が混合物
から沈殿して、中間体３０（７．４ｇ、９２％）が得られた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１１Ｈ１２Ｎ４Ｃｌ２の必要値：２７１．０４。実測
値２７１．０７
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：１．７８、９８％。
（実施例３０）
中間体３１の調製
Figure 2017128596
中間体３０（４．２ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（４０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（
４０ｍｌ）に加え、上記混合物にＮａＨＣＯ３（２．６Ｇ、３１ｍｍｏｌ）およびモルホ
リン（１．３５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて３０分間撹拌し
、溶媒を蒸発させ、残渣にＤＣＭ２０ｍｌを加え、混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、
中間体３１（４．５ｇ、９１％）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１５Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏの必要値：３２２．１４。実測
値３２２．１０
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：１．８１、９８％。
（実施例３１）
中間体３２の調製
Figure 2017128596
５−クロロ−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（５ｇ、１９．９４ｍｍｏｌ）お
よびＨＡＴＵ（９．５、２４．９２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶かした。１
時間活性化させた後に、上記溶液に中間体３１（４ｇ、１２．４６ｍｍｏｌ）およびトリ
エチルアミン（６．９３ｍｌ）を加えた。反応物を窒素下で２時間撹拌した。溶媒を回転
蒸発によって除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、中間体
３２（収率４．７ｇ、６８％）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２３Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ６Ｏ４Ｓの必要値：５５３．１１
。実測値５５３．１６
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．７２、９８％。
（実施例３２）
中間体３３の調製
Figure 2017128596
ＤＣＭ（６ｍｌ）中の（５−クロロ−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸）（０．
７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化オキサリル（ＤＣＭ中２Ｍ、６ｍｌ、１２ｍｍ
ｏｌ）およびＤＭＦ（５マイクロリットル）を加え、室温にて３時間撹拌した。揮発性物
質を真空下で除去し、残渣をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶かした。氷水浴で冷却しながら、ア
ミン中間体３０（０．７８ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）およびＥＴ３Ｎ（０．５５ｇ）を加え
、１０分間撹拌し、次いで、室温にて３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍ
ｌ）で希釈し、水で３回洗浄した。揮発性物質を除去し、残渣をシリカゲル（ヘキサン／
ＡｃＯＥｔ＝１／１）で精製した。生成物の中間体３３が純度７５％の無色の油状物とし
て得られ、さらに精製することなく、次のステップで使用した。
（実施例３３）
中間体３４の調製
Figure 2017128596
ＨＯＡｃ（２０ｍＬ）中の中間体４（５ｇ、０．０２ｍｏｌ）を３−シクロプロピル−
３−オキソプロパン酸メチルエステル（１４ｇ、０．１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１
００℃にて一晩撹拌した。混合物を濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４０ｇ
ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０〜１００％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、中間体３４（４ｇ、８３％）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ２６Ｎ４Ｏ３の必要値：３５９．２０。実測値
３５９．１０
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．４５、９８％。
（実施例３４）
中間体３５の調製
Figure 2017128596
出発材料中間体３４（４００ｍｇ、１．１ｍｏｌ）をルチジン（５ｍｌ）に溶かし、こ
の混合物にＰＯＣｌ３（３４０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１４０℃にて加
熱した。反応は３０分で完了した。混合物を濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー
（４０ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０〜１０
０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、中間体３５（３８８ｍｇ、９２％）
を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ２の必要値：３７７．１７。実
測値３７７．１１
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：３．２１、９８％。
（実施例３５）
中間体３６の調製
Figure 2017128596
出発材料の中間体３５（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍｌ）に溶か
し、混合物に、炭素に担持されている５％Ｐｄ（２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）および
Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍｌ）を加えた。混合物を水素バルーン下、室温にて１．５時間加熱し
た。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーによって精製し
て、中間体３６（２８３ｍｇ、８０％）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ２６Ｎ４Ｏ２の必要値：３４３．２１。実測値
３４３．１３
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．９３、９８％。
（実施例３６）
中間体３７の調製
Figure 2017128596
出発材料の中間体３５（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をモルホリン（１０ｍｌ）に
溶かし、混合物を室温にて３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマト
グラフィーによって精製して、中間体３７（２００ｍｇ、８８％）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２３Ｈ３３Ｎ５Ｏ３の必要値：４２８．２６。実測値
４２８．１７
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．９０、９８％。
（実施例３７）
中間体３８の調製
Figure 2017128596
化合物３２を合成するための手順に従って、中間体１１５（５４ｍｇ、０．２５５ｍｍ
ｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（６−メチル−２−（（Ｓ）−ピペリジン−
２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イルカルバ
メート（中間体１２（７９ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）から開始して、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン中１５〜７５％酢酸エチル）の後に、中間体３８を白色の
固体（１０７ｍｇ、９０％）として合成した。
（実施例３８）
中間体３９の調製
Figure 2017128596
トリフェニルホスフィン（８７ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を中間体３８（９７ｍｇ、
０．１６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に室温にて加えた。９０分後に、水０．２
ｍＬを加え、混合物を６０℃にて一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）によって精製し
て、中間体３９（４４ｍｇ、４８％）を得た。
（実施例３９）
中間体４０の調製
Figure 2017128596
中間体２７（１．６８ｇ、５ｍｍｏｌ）をジオキサン中４ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）に溶か
し、１時間撹拌した。材料を減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、固体を得、次いで
、これを、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＴＥＡ（２．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）と混合した。
Ｃｂｚ−Ｃｌ（７３９μＬ、５．２５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、１時間撹拌した。材料を
酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上に置き、次いで、減圧下で濃縮した。材料
をシリカゲルカラム（ヘキサン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、中間体４０（９２
９ｍｇ、収率５１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．３１ （ｍ， ５Ｈ），
５．８５ （ｓ， １Ｈ）， ５．７４ （ｓ， １Ｈ）， ５．４７ （ｍ， １Ｈ）
， ５．２０−５．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５
（ｍ， １Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．８
５ （ｍ， １Ｈ）， １．６３−１．５１ （ｍ， ４Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４０）
中間体４１の調製
Figure 2017128596
中間体４０（８４８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をトルエン（７ｍＬ）と混合した。ＰＯＣ
ｌ３（６３５μＬ、６．９４ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃にて１．５時間撹拌した。材料
を減圧下で濃縮した。材料を酢酸エチルで溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回
および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、次いで、減圧下で濃縮した。材料をシリカゲルカラム（ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯ
Ａｃ）で精製して、中間体４１（４２５ｍｇ、収率４８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．２９ （ｍ， ５Ｈ），
６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ６．４０ （ｓ， １Ｈ）， ５．６４ （ｍ， １Ｈ）
， ５．２１−５．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８
（ｍ， １Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．９
４ （ｍ， １Ｈ）， １．６７−１．４９ （ｍ， ４Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４１）
中間体４２の調製
Figure 2017128596
中間体１４（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のピリジン（２．００ｍＬ）溶液に、Ｎ
，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロリド（２５８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびトリエ
チルアミン（５００μＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃にて一晩撹拌し
た。次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣をコンビ−フラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し
て、中間体４２（２０ｍｇ、１７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）６６１．０９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ６６０．２６。
（実施例４２）
中間体４３の調製
Figure 2017128596
Ｎ−クロロスクシンイミド（２３９ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を、４−フルオロ−２−
（メチルスルホンアミド）安息香酸（３５１ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９ｍＬ
）溶液に室温にて加えた。一晩撹拌した後に、混合物を水９０ｍＬの中に注ぎ入れ、酢酸
エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体４３（３８４ｍｇ、９５％）を５−クロロ−
４−フルオロ−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸と３−クロロ−４−フルオロ−２
−（メチルスルホンアミド）安息香酸との５：１混合物として得、これをさらに精製する
ことなく使用した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］− Ｃ８Ｈ７ＣｌＦＮＯ４Ｓの必要値：２６５．９８。実測
値２６６．０７。
（実施例４３）
中間体４４の調製
Figure 2017128596
中間体３０（１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶かし、溶液に、１−Ｎ
−Ｂｏｃ−ピペラジン（０．８３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて
１０分間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させ、残渣をコンビ−フラッシュカラムクロマトグラ
フィー（０〜５０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、中間体４４（１．７ｇ、１００％）
を得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４２１．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ４２０．２０。
（実施例４４）
中間体４５の調製
Figure 2017128596
中間体４４（８００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍｌ）に溶かし、溶液に、
アゼチジン（１ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃にて一晩加熱した。溶
媒を減圧蒸発させ、残渣をコンビ−フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜６０％Ｍ
ｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、中間体４５（０．５４ｇ、６５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４２．３９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ４４１．５７。
（実施例４５）
中間体４６の調製
Figure 2017128596
２−アミノ−５−クロロ安息香酸（３４０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（
９３０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶かした。反応混合物を室温にて
１０分間撹拌した。上記溶液に、中間体４５（５００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびＮ
Ｅｔ３（６８０μｌ）を加えた。反応物を室温にて３０分間撹拌し、ブライン（１０ｍｌ
）でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出した。有機層をブライン（１０
ｍｌ）で２回洗浄し、次いで、減圧下で蒸発させた。残渣をコンビ−フラッシュカラムク
ロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、中間体４６（０．
５ｇ、７５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５９５．２８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ５９４．１４。
（実施例４６）
中間体４７の調製
Figure 2017128596
中間体３３（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かし、溶液に、（Ｓ
）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピペリジン（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３
（２７μｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残
渣をコンビ−フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精
製して、中間体４７（２９ｍｇ、４４％）を得た。
（実施例４７）
中間体４８の調製
Figure 2017128596
３−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステルおよび中間体４（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（２
ｍｌ）に溶かし、３−シクロプロピル−２−メチル−３−オキソ−プロピオン酸エチルエ
ステル（０．２４ｍｌ、１．８８ｍｍｏｌ）を加えた。材料を還流にて１時間撹拌し、減
圧下で濃縮した。物質を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで
、減圧下で濃縮した。材料をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカゲルカラム（ＤＣＭ中０〜８０
％ＭｅＯＨの直線勾配）で精製して、中間体４８（７８ｍｇ、７１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２７３．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ２７２．１６。
（実施例４８）
中間体４９の調製
Figure 2017128596
５−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］安息香酸（１２６ｍｇ、０．５５ｍ
ｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（２８１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え
、室温にて２０分間撹拌した。上記溶液に、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の中間体４８を加え、続
いて、ＴＥＡ（０．１ｍｌ）を加えた。反応物を室温にて１時間撹拌した。酢酸エチルで
希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥
させ、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、中間体４９（１１０
ｍｇ、６２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４７４．２３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ４８３．１９。
（実施例４９）
中間体５０の調製
Figure 2017128596
中間体４９（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（３０μＬ）とルチジン（２
ｍＬ）中で混合し、１００℃にて３時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。材料をＤＣ
Ｍに溶かし、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカゲルカラム（ヘキサン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ
の直線勾配）で精製して、中間体５０（１５ｍｇ、４８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５０２．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ５０１．０３。
（実施例５０）
中間体５１の調製
Figure 2017128596
中間体１９（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をアゼチジン（１ｍｌ）に溶かし、反応
混合物を６０℃にて３０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を１，４−ジオキサンに再
び溶かし、４ＮのＨＣｌ（１ｍｌ）を上記溶液に加えた。反応混合物を室温にて２時間撹
拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ
）で精製して、中間体５１（１４４ｍｇ、９２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２８６．２１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ２８５。
（実施例５１）
中間体５２の調製
Figure 2017128596
ＤＭＳＯ７ｍＬおよび水０．３ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピ
ロール−１−カルボキシレート（９５５ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し
た。ＮＢＳ（１．５１ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）を８分かけて徐々に加え、次いで、反応混
合物を室温まで加温した。４時間後に、混合物を氷水１００ｍＬの中に注ぎ入れ、酢酸エ
チル（２×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水１００ｍＬおよびブライン１００
ｍＬで洗浄し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体５
２（１．４８ｇ、９９％）を黄色のフィルムとして得、これをさらに精製することなく、
次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）： δ ４．４６ （ｍ， １Ｈ），
４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｄｄ， Ｊ＝５．２Ｈｚ， １３ Ｈｚ），
３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ
）。
（実施例５２）
中間体５３の調製
Figure 2017128596
中間体５２（４６７ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のメタノール（７ｍＬ）溶液に０℃にて
、１．０ＮのＮａＯＨ水溶液（２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応混合
物を室温まで加温し、一晩撹拌した。次いで、メタノールを減圧下で濃縮し、水２０ｍＬ
を加えた。水性層を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン５
０ｍＬで洗浄し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体
５３（１．４８ｇ、９９％）を無色の油状物として得、これをさらに精製することなく、
次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）： δ ３．８０ （ｄ， Ｊ＝１２．
８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｄ， Ｊ＝１２．８ Ｈｚ）， ３．６５ （ｄ，
Ｊ＝３．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２
８ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， １Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）。
（実施例５３）
中間体５４の調製
Figure 2017128596
ジエチルアルミニウムシアニドのトルエン溶液（１．０Ｍ、３．３ｍＬ、３．３ｍｍｏ
ｌ）を中間体５３（２９８ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のトルエン（９ｍＬ）溶液に室温に
て徐々に加えた。一晩撹拌した後に、１．０ＮのＮａＯＨ溶液（水溶液）を徐々に加える
ことによって、反応混合物を慎重にクエンチし（注意：発熱性）、次いで、水１５ｍＬで
希釈した。水性層を酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×６
０ｍＬ）およびブライン６０ｍＬで洗浄し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、
減圧下で濃縮して、中間体５４（３１４ｍｇ、８５％）を薄黄色の油状物として得、これ
をさらに精製することなく使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）： δ ４．６３ （ｍ， １Ｈ），
３．８０−３．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ （ｍ
， １Ｈ）， ２．６４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）。
（実施例５４）
中間体５５の調製
Figure 2017128596
中間体４（２６６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かした。次いで
、エチルアセトイミデート塩酸塩（２４７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、酢酸（５
７μＬ、１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。エタノール（１ｍＬ）を加え、反応混合物を４８
時間撹拌した。生じた固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し
、分取ＨＰＬＣ（水中５〜９５％アセトニトリル、０．１％酢酸緩衝液）で精製して、中
間体５５（１８５ｍｇ、６０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ５．９３ （ｓ， １Ｈ），
５．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ （ｍ， １Ｈ）
， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ （ｍ， １
Ｈ）， １．７０−１．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｍ， １２Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５５）
中間体５６の調製
Figure 2017128596
中間体５５（３１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をキシレン（２ｍＬ）と混合した。オルト酢
酸トリエチル（６０μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃にて２４時
間撹拌した。室温に冷却した後に、混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、中間体５６（１６ｍｇ、４８％
）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ６．３０ （ｓ， １Ｈ），
５．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ （ｍ， １Ｈ）
， ２．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４７ （ｍ， １
Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｍ，
１２Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５６）
中間体５７の調製
Figure 2017128596
中間体２（１．５２ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液をアルゴン
下で−７８℃に冷却した。テッベ試薬の溶液（トルエン中０．５Ｍ、１５ｍＬ、７．５ｍ
ｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を−７８℃にて１時間撹拌し、次いで、室温まで加温
した。２時間後に、反応混合物を滴下漏斗に入れ、次いで、１ＮのＮａＯＨ（水溶液）の
撹拌溶液が入っている５００ｍＬ丸底フラスコに０℃にて滴下添加した。添加が完了した
後に、酢酸エチル７５ｍＬを加え、混合物を一晩激しく撹拌した（黄色の沈殿物）。次い
で、混合物を中等級フリット（ｍｅｄｉｕｍ ｆｒｉｔ）で濾過し、濾液を分液漏斗に加
えた。水性層を分離した後に、残りの有機層をブライン（２×１２５ｍＬ）で洗浄し、乾
燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮すると、黄色の油状残渣が残った。ヘキ
サンを加えて、さらなる固体を破砕し、混合物を濾過した。濾液を濃縮し、残りの残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２５％酢酸エチル）によって精製
して、中間体５７（３３２ｍｇ、２２％）を透明な油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）： δ ４．７４ （ｍ， １Ｈ），
４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｍ， １Ｈ）
， ３．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｍ， １
Ｈ）， １．６５−１．５０ （ｍ， ３Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．４
５−１．３２ （ｍ， ２Ｈ）。
（実施例５７）
中間体５８の調製
Figure 2017128596
ＮＢＳ（３３９ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１０ｍＬおよび水３ｍＬ中の中間
体５７（４５４ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の溶液に室温にて徐々に加えた。２５分後に、
反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）４５ｍＬに注いだ。水性層を酢酸エチル（３×
３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン７５ｍＬで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２
ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン中５〜２０％酢酸エチル）して、中間体５８（２１９ｍｇ、４０％）を透明
な油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）： δ ４．８９ （ｍ， １Ｈ），
４．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０５−２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ （ｍ
， １Ｈ）， １．７５−１．６１ （ｍ， ３Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ），
１．４４−１．３３ （ｍ， ２Ｈ）。
（実施例５８）
中間体５９の調製
Figure 2017128596
エタノール３ｍＬ中の中間体５８（７３ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（
４１ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）、および２，４−ジメチル−６−アミノピリジン（６０
ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流加熱した。室温に冷却した後に、反応混
合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（水（０．１％トリフルオロ酢酸を含む）中１５〜
１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を含む））によって精製して、凍結
乾燥の後に、中間体５９（６．０ｍｇ、７．６％）を固体のトリフルオロ酢酸塩として得
た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ２７Ｎ３Ｏ２の必要値：３３０．２１。実測値
３３０．３８。
（実施例５９）
中間体６０の調製
Figure 2017128596
コリジン（１ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、Ｂ
ｕＬｉ（５．１５ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ）を滴下添加した。すぐに、暗赤色が生じた
。溶液を−７８℃にて１０分間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体２（０．５ｇ、０
．２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、−７８℃にて１５分間撹拌した。溶液をＴＨＦ（２ｍＬ）
中の酢酸（０．５ｍＬ）でクエンチし、室温まで加温した。揮発性物質を減圧下で部分的
に除去し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄
し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０
〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって、中間体６０を無色の油状物（１．３６ｇ、９１％）とし
て得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３２．９９。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．３４、６０％。
（実施例６０）
中間体６１の調製
Figure 2017128596
中間体６０（１．３ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（１．３５ｇ、１９
．５ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＡｃ（１．９２ｇ、２３．４６ｍｍｏｌ）を還流にて、Ｅ
ｔＯＨ（２０ｍＬ）中で１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で部分的に除去した。Ｅｔ
ＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減
圧下で濃縮した。化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜６０％
ＥｔＯＡｃ）によって精製して、中間体６１を無色の油状物（１．１０ｇ、８１％）とし
て得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４８．０４
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．２８、８０％。
（実施例６１）
中間体６２の調製
Figure 2017128596
中間体６１（０．３４８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＯ−（２，４−ジニトロ−フェニ
ル）−ヒドロキシルアミン（０．２３９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ中、窒素下で１
６時間撹拌した。Ｃｓ２ＣＯ３（０．５ｇ）を加え、懸濁液を室温にて２時間撹拌した。
揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をＭｅＣＮ／水に溶かし、分取ＨＰＬＣ（５〜９５％
Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ、０．１％ ＴＦＡ）によって精製して、中間体６２を無色の粉末（０
．１１９ｇ、３４％）として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２９．９５
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．８１、９８％。
（実施例６２）
中間体６３の調製
Figure 2017128596
中間体６２（０．１１９ｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）中で撹拌し
、ＨＣｌ（４ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を室温にて加え、１時間撹拌した。揮発性物質を
減圧下で除去して、中間体６３のＨＣｌ塩をオフホワイト色の粉末（０．１２５ｇ、＞１
００％）として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２３０．１６
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）： δ ９．４４ （ｓ， ２Ｈ），
７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ６．７３ （ｓ， １Ｈ）， ６．７０ （ｓ， １Ｈ）
， ４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ （ｄ， １２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ３．
０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ），
２．１０ （ｄ， １３．６ Ｈｚ）， １．９３−１．７８ （ｍ， ４Ｈ）， １．
６６ （ｍ， １Ｈ）．
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：１．３４、９８％。
（実施例６３）
中間体６４の調製
Figure 2017128596
エタノール１．２ｍＬ中の中間体５８（１４ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）および６−ク
ロロピリダジン−３−アミン（１７ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流加熱
した。室温に冷却した後に、反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン中５〜５０％酢酸エチル）によって精製して、中間体６４を透明なフ
ィルム（９ｍｇ、６０％）として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ２の必要値：３３７．１４。実
測値３３７．０４。
（実施例６４）
中間体６５の調製
Figure 2017128596
トリフルオロ酢酸（０．０７０ｍＬ、０．８３１ｍｍｏｌ）を中間体６４（８ｍｇ、０
．０２４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に加えた。一晩撹拌した後に、ＬＣ／
ＭＳによって、Ｂｏｃ基の完全な除去が示された。反応混合物を減圧下で濃縮し、真空下
で２時間乾燥させた。生じた残渣を無水ＣＨ２Ｃｌ２１．５ｍＬに溶かした溶液に、５−
クロロ−２−（メチルスルホンアミド）ベンゾイルクロリド（６．５ｍｇ、０．０２５２
ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、トリエチルアミン（７．０μＬ、０．０４
９ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳモニタ
リングによって、中間体６５（１１．５ｍｇ、９９％）への完全な変換が示された。反応
混合物を減圧下で濃縮し、さらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ５Ｏ３Ｓの必要値：４６８．０６
。実測値４６７．８９。
（実施例６５）
中間体６６の調製
Figure 2017128596
エタノール１６ｍＬ中の中間体５８（２９３ｍｇ、０．９５８ｍｍｏｌ）および６−ク
ロロ−５−メチルピリダジン−３−アミン（１９５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の混合物を
７７℃にて一晩加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜１００％酢酸エチル）によって精製
して、中間体６６（１２５ｍｇ、３８％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ２の必要値：３５１．１５。実
測値３５１．１２。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）： δ ７．７６ （ｓ， １Ｈ），
７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ５．５７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ （ｍ， １Ｈ）
， ２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３
Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．７０−１．３０ （ｍ， ４Ｈ）， １．４
７ （ｓ， ９Ｈ）。
（実施例６６）
中間体６７の調製
Figure 2017128596
中間体６５を合成するための手順に従って、中間体６６（１２０ｍｇ、０．３４３ｍｍ
ｏｌ）から開始して、中間体６７（１２９ｍｇ、７８％）を白色の固体として合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ５Ｏ３Ｓの必要値：４８２．０７
。実測値 ４８１．８６。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）： δ １０．０ （ｓ， １Ｈ），
８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ −７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７−７
．３０ （ｍ， １Ｈ）， ６．２７ （ｓ， １Ｈ）， ３．３１ （ｍ， １Ｈ），
２．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｍ， ２Ｈ
）， １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８−１．３８ （ｍ， ４Ｈ）。
（実施例６７）
中間体６８の調製
Figure 2017128596
トリエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．５１ｍｍｏｌ）を、無水メタノール９ｍＬ中の
中間体６７（１０９ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリ
ジン−３−イルカルバメート（４６９ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合
物を７５℃にて一晩加熱した。分析ＨＰＬＣによって、中間体６８への約１５％の変換率
が示された。追加の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメート（１．
８１ｇ）をトリエチルアミン（０．９ｍＬ）と共に加え、混合物を再び５日間加熱した。
反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン中１０〜５０％酢酸エチル）によって精製して、中間体６８（９１ｍ
ｇ、６４％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２９Ｈ３８ＣｌＮ７Ｏ５Ｓの必要値：６３２．２３。
実測値６３２．５５。
（実施例６８）
中間体６９の調製
Figure 2017128596
２８％ＮＨ４ＯＨ３．３ｍＬおよびエタノール２ｍＬ中の、３，６−ジクロロ−４−メ
チルピリダジン（３３３ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃にて、密閉管中で
４８時間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を減圧下で濃縮した。生じた固体を
エーテルで洗浄およびデカンテーション（５×）して、薄黄色の固体（１２３ｍｇ、４２
％）を、分析ＨＰＬＣによると６−クロロ−５−メチルピリダジン−３−アミンおよび中
間体６９の５５／４５混合物として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５Ｈ６ＣｌＮ３の必要値：１４４．０３。実測値１４
４．１０。
（実施例６９）
中間体７０の調製
Figure 2017128596
中間体５８（１０５ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）と、エタノール６ｍＬ中の６−クロロ
−５−メチルピリダジン−３−アミンおよび中間体６９（７５ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ
）の混合物との混合物を７７℃にて一晩加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を減
圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜４０％酢酸
エチル）によって精製して、中間体７０（７ｍｇ、６％）を最初に溶離する生成物として
得、続いて、その異性体の中間体６６（１７ｍｇ、１４％）を得た。
中間体７０：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ２の必要値：３５
１．１５。実測値３５１．０４。
（実施例７０）
中間体７２の調製
Figure 2017128596
中間体６５を合成するための手順に従って、ただし、中間体７０（７ｍｇ、０．０２０
ｍｍｏｌ）から開始して、中間体７２を透明なフィルム（５．８ｍｇ、６０％）として回
収した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ５Ｏ３Ｓの必要値：４８２．０７
。実測値４８１．９４。
（実施例７１）
中間体７３の調製
Figure 2017128596
（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（３０．
０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２６０ｍＬ）溶液に、カルボニルジイミ
ダゾール（２１．２ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。１８時間後に、反応混合物
を減圧下で濃縮し、粗製の残渣を酢酸エチル（６００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）とに分配
した。相を分離し、有機層を水（２００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００
ｍＬ）、および飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ
４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、中間体７３（３６ｇ、９９％）を白色の結晶質の固体
として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）： δ ８．２１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ
）， ７．５１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．４
５−５．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１３．６Ｈｚ， １Ｈ
）， ３．３９−３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３−１．９８ （ｍ， １Ｈ），
１．９６−１．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．７８−１．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １
．５５−１．３０ （ｍ， １１Ｈ）．
Ｒｆ＝０．３０（５０％酢酸エチル／ヘキサン）。
（実施例７２）
中間体７４の調製
Figure 2017128596
カリウム２−メチルプロパン−２−オレート（１４．５ｇ、１２９ｍｍｏｌ）のジメチ
ルスルホキシド（１２９ｍＬ）溶液に、ニトロメタン（６．９３ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）
を室温にて加えた。１時間後に、中間体７３（３６．０ｇ、１２９ｍｍｏｌ）のジメチル
スルホキシド溶液を、カニューレを介して加え、反応混合物を室温にて撹拌した。１５時
間後に、酢酸（５０ｍＬ）を加え、生じた混合物をジクロロメタン（４００ｍＬ）と水（
１Ｌ）とに分配した。相を分離し、水性層をジクロロメタン（３×４００ｍＬ）で抽出し
た。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製の残渣をＳｉＯ
２カラムクロマトグラフィー（３３０ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＨＰ Ｇｏ
ｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、中間体７
４（３５．２ｇ、９９％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）： δ ５．３６ （ｓ， ２Ｈ），
４．７３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．０９−３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４
−２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１０．６Ｈｚ， １Ｈ）
， １．７５−１．５５ （ｍ， ３Ｈ）， １．５４−１．３９ （ｍ， １１Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７１．４２［Ｍ−Ｈ］−、ｔＲ＝２．４８分。
Ｒｆ＝０．７０（５０％ 酢酸エチル／ヘキサン。
（実施例７３）
中間体７５の調製
Figure 2017128596
エタノール（３．６ｍＬ）中の炭素上のパラジウム（１０重量％、７８．０ｍｇ、７３
．０μｍｏｌ）の懸濁液に、中間体７４（４００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を室温にてア
ルゴン雰囲気下で加えた。反応容器から気体を抜き、かつ反応容器に水素ガスを再充填し
（３×）、水素ガスを充填したバルーンを容器に取り付けた。反応混合物を２時間激しく
撹拌し、２時間たった時点で、反応物をセライトパッドで濾過した。濾液に、１Ｈ−ピラ
ゾール−１−カルボキシイミドアミド（３２３ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を、続いて、炭
酸ナトリウム（２３３ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温にて撹拌し
た。１６時間後に、反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）とに分配
した。相を分離し、水性層を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層
をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製の残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグ
ラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、
０〜２０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、中間体７５（１１９ｍｇ、
３０％）を黄色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ）： δ ６．２５ （ｓ， １Ｈ），
５．１９ （ｄ， Ｊ＝４．９Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ＝１０．４Ｈｚ
， １Ｈ）， ２．９１ （ｔ， Ｊ＝１３．４Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１３ （ｄ，
Ｊ＝１３．３Ｈｚ， １Ｈ）， １．７６−１．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．６２−１
．５１ （ｍ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， １０Ｈ）．
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）、純度％：２．８３、９９％。
Ｒｆ＝０．４５（２０％メタノール／ジクロロメタン）。
（実施例７４）
中間体７６の調製
Figure 2017128596
中間体７５（９２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびマロン酸ジメチル（８０μＬ、０．
７０ｍｍｏｌ）のエタノール（１．７ｍＬ）溶液に、ナトリウムエトキシド（エタノール
中２１重量％、２２５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を室温にてアルゴン雰囲気下で加え、生
じた混合物を７０℃に加熱した。１９時間後に、反応混合物を室温に冷却し、混合物がｐ
Ｈ＝７になるまで、酢酸を加えた。生じた混合物を分取ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ
／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸調整剤）によって精製して、中間体７６（８０ｍｇ
、６９％）を無色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ）： δ ７．２６ （ｓ， １Ｈ），
７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ５．４４ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０
４ （ｄ， Ｊ＝１４．０Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ （ｔ， Ｊ＝１３．１Ｈｚ，
１Ｈ）， ２．１６ （ｄ， Ｊ＝１４．０Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４−１．８１ （
ｍ， １Ｈ）， １．７５−１．５２ （ｍ， ４Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３５．１４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．２４分。
（実施例７５）
中間体７７の調製
Figure 2017128596
塩化ホスホリル（１ｍＬ）を中間体７６（３８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に室温にてア
ルゴン雰囲気下で加え、生じた混合物を１００℃に加熱した。７時間後に、反応混合物を
室温に冷却し、減圧下で濃縮した。生じた残渣に、アゼチジン塩酸塩（１０６ｍｇ、１．
１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３１７μＬ、２．２８ｍｍｏｌ）、およびメタノー
ル（２ｍＬ）を室温にて加え、反応混合物を７０℃に加熱した。１６時間後に、反応混合
物を室温に冷却し、分取ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオ
ロ酢酸調整剤）によって精製して、中間体７７（２０．２ｍｇ、５６％）を橙色の油状物
として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１３．１３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．４９分。
（実施例７６）
中間体７８の調製
Figure 2017128596
エチルＯ−メシチルスルホニルアセトヒドロキサネート（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）およ
びジオキサン（３ｍＬ）をアルゴン下で混合した。懸濁液を０℃に冷却し、次いで、ＨＣ
ｌＯ４（７０％水溶液、０．３９ｍＬ）で処理した。０℃にて３０分間撹拌した後に、氷
水（７ｍＬ）を反応混合物に加えた。形成した白色の沈殿物を濾過し、水で洗浄し、湿っ
たままで丸底フラスコに移し、直ちにＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶かした。痕跡量の水を、分
液漏斗を介して除去し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。次いで、上記ＤＣＭ
溶液に、６−アミノ−２，４−ルチジンのＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を０℃にて徐々に加えた
。次いで、反応混合物を室温にて１時間撹拌した。反応混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルメチ
ルエーテル（５ｍＬ）を加えた。白色の沈殿物を濾過し、ＤＣＭ／ｔｅｒｔ−ブチルメチ
ルエーテル（１／１、４０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、中間体７８（０．６８ｇ、５
８％）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ７Ｈ１２Ｎ３の必要値：１３８．１９。実測値１３８
．１２
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：０．３９、９５％。
（実施例７７）
中間体７９の調製
Figure 2017128596
中間体７８（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−ホルミル−ピペリジン
−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（
２ｍＬ）に溶かした。反応物を一晩９０℃にて加熱し、次いで、トリエチルアミン（０．
１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後に、反応物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で
希釈し、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を真空下で蒸発させ、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％酢酸エチル）で精製して、中
間体７９（１６ｍｇ、１１％）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ２６Ｎ４Ｏ２の必要値：３３０．４２。実測値
３３０．９７
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．４０、９８％。
（実施例７８）
中間体８０の調製
Figure 2017128596
８５％リン酸水溶液（０．０１０ｍＬ）を、中間体７９（１６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ
）のＤＣＭ（０．２ｍＬ）溶液に加えた。室温にて１０分間撹拌した後に、反応混合物を
減圧下で蒸発させ、残渣を、分取ＨＰＬＣ（水中０〜１００％アセトニトリル）を使用し
て精製して、中間体８０（９．６ｍｇ、８６％）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１３Ｈ１８Ｎ４の必要値：２３１．３１。実測値２３
１．０８
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：１．３０、９８％。
（実施例７９）
中間体８１の調製
Figure 2017128596
３クロロ−６−メチルピリダジン（１ｇ、７．８ｍｍｏｌ）をアゼチジン（４．５ｇ、
７８ｍｍｏｌ）に溶かした混合物を、９０℃にて一晩加熱した。次いで、反応混合物を減
圧下で蒸発させ、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜
１０％メタノール）を使用して精製して、中間体８１（９８０ｍｇ、８４％）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ８Ｈ１１Ｎ３の必要値：１４９．１９。実測値１４９
．０８
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：１．８０、９８％。
（実施例８０）
中間体８２の調製
Figure 2017128596
中間体８１（３８７ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）および中間体５８（２００ｍｇ、０．６５
ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）に溶かした。反応物を９０℃にて一晩加熱し、次いで
、１，８−ジアザビシクロ−［５，４，０］ウンデカ−７−エン（０．１９ｍＬ、１．３
ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後に、反応物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン
（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％酢酸エチル）で精製して、中間体８２（１４ｍ
ｇ、４％）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ２８Ｎ４Ｏ２の必要値：３５６．４６。実測値
３５６．９４
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．６４、９８％。
（実施例８１）
中間体８３の調製
Figure 2017128596
中間体８２（１４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．２ｍＬ）に溶かし、８５％
リン酸水溶液（０．０１０ｍＬ）を加えた。室温にて１０分間撹拌した後に、反応混合物
をＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を減圧下で蒸発させ、残渣
を、分取ＨＰＬＣ（水中０〜１００％アセトニトリル）を使用して精製して、中間体８３
（１０ｍｇ、１００％）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１５Ｈ２０Ｎ４の必要値：２５７．３５。実測値２５
７．１３
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：１．５９、９８％。
（実施例８２）
中間体８４の調製
Figure 2017128596
（Ｓ）−（−）−１−（カルボベンジルオキシ）−２−ピペリジンカルボン酸（５００
ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．１６ｇ、３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１ｍ
Ｌ）に溶かした。１時間活性化させた後に、２，３−ジアミノ−４，６−ジメチルピリジ
ン（２５３ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５３ｍＬ、３．８０ｍ
ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣
を酢酸（２．５ｍＬ）で処理し、１７０℃にて加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣
を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％酢酸エチル）によっ
て精製して、中間体８４（収率１１１ｍｇ、１６％）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ２の必要値：３６５．１９。実測値
３６５．１２
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．４７、９８％。
（実施例８３）
中間体８５の調製
Figure 2017128596
中間体８４（４３ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）にアルゴン下で溶
かした。溶液に、炭素に担持されたＰｄ（４０ｍｇ）を加え、反応混合物をＨ２雰囲気下
で室温にて一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残りの残渣を分取
ＨＰＬＣ（水中０〜１００％アセトニトリル）で精製して、中間体８５（２７ｍｇ、８７
％）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１３Ｈ１８Ｎ４の必要値：２３１．１５。実測値２３
１．０７
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：０．７９、９８％。
（実施例８４）
中間体８６の調製
Figure 2017128596
ヒドラジンカルボキシイミドアミド塩酸塩（３２０ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）のジメチ
ルホルムアミド（１４ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル−２−ホルミルピペリジン−１−
カルボキシレート（６００ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を室温にて、大気に開放した状態で
加えた。生じた混合物を９０℃に加熱し、大気に開放した状態で激しく撹拌した。１６時
間後に、反応混合物を室温に冷却し、大気に開放した状態で激しく撹拌した。２日後に、
アセチルアセトン（２９０μＬ、２．８１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９１５ｍｇ、
２．８１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を大気に開放した状態で９０℃に加熱した。６時
間後に、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）とに分配
した。相を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有
機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、ＳｉＯ２カラムクロ
マトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕ
ｍｎ、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、中間体８６（６７．６ｍ
ｇ、７％）を黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３２．１４［Ｍ−Ｈ］−、ｔＲ＝２．３８分。
Ｒｆ＝０．４５（酢酸エチル）。
（実施例８５）
中間体８７の調製
Figure 2017128596
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を中間体６６（１３１ｍｇ、０．３７
５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に室温にて加えた。一晩撹拌した後に、
反応混合物を減圧下で濃縮し、２時間真空乾燥した。生じたフィルムをメタノール４ｍＬ
に溶かし、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメート（７１０ｍｇ、
３．８２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた
。混合物を７７℃にて一晩加熱した。ＬＣ／ＭＳによって、所望の生成物への約２５％の
変換率が示された。さらに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメート
（１．１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７７℃にて７２時間撹拌した。室温に冷
却した後に、生じた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０
〜１０％メタノール）によって精製して、中間体８７（１３５ｍｇ、９０％）をオフホワ
イト色のフィルムとして得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ３２Ｎ６Ｏ２の必要値：４０１．２６。実測値
４０１．２４。
（実施例８６）
中間体８８の調製
Figure 2017128596
ＨＡＴＵ（４８ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を、５−メチル−３−（メチルスルホンア
ミド）チオフェン−２−カルボン酸（２４ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２
ｍＬ）溶液に室温にて加えた。９０分後に、中間体８７（３６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）
のアセトニトリル０．５ｍＬ溶液を加え、続いて、トリエチルアミン（０．０３０ｍＬ、
０．２１７ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後に、反応混合物を水およびブラインの１
：１溶液の中に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を水およびブライ
ンの１：１溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を
、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜１００％酢酸エチル）によって
精製して、中間体８８（２２ｍｇ、４０％）を透明なフィルムとして得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２８Ｈ３９Ｎ７Ｏ５Ｓの必要値：６１８．２５。実測
値６１８．２８。
（実施例８７）
中間体８９の調製
Figure 2017128596
中間体８８の手順に従って、中間体８７（３８ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）および中間
体９５（４４ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）から開始して、中間体８９（１２ｍｇ、１８％
）を透明なフィルムとして回収した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３０Ｈ４０ＢｒＮ７Ｏ５Ｓの必要値：６９０．２０。
実測値６９０．２１。
（実施例８８）
中間体９０の調製
Figure 2017128596
トリフルオロ酢酸（０．０７０ｍＬ、０．８３１ｍｍｏｌ）を、中間体６４（１１０ｍ
ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に加えた。室温にて一晩撹拌した
後に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣ（水（０．１％トリフルオロ
酢酸を含む）中１５〜１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を含む））に
よって精製して、凍結乾燥の後に、中間体９０（１１４ｍｇ、１００％）を固体のトリフ
ルオロ酢酸塩として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１１Ｈ１３ＣｌＮ４の必要値：２３７．０８。実測値
２３７．１０。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：１．３６、９５％。
（実施例８９）
中間体９１の調製
Figure 2017128596
ＨＡＴＵ（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および６−メチル−２−ピコリン酸（１２ｍ
ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍＬ中で混合し、反応混合物を１０分間撹拌し、その
後、中間体９０（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３３μＬ、０
．２４ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。反応混合物を室温にて１時間撹拌し、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ
２Ｏ（２／２ｍＬ）で希釈し、次いで、分取ＨＰＬＣ（水（０．１％トリフルオロ酢酸を
含む）中１５〜１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を含む））によって
精製して、凍結乾燥の後に、中間体９１（１２ｍｇ、６３％）を固体のトリフルオロ酢酸
塩として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏの必要値：３５６．１２。実測
値３５６．１４。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：１．８９、９８％。
（実施例９０）
中間体９２の調製
Figure 2017128596
ＨＡＴＵ（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および２−メチル−５−クロロ安息香酸（１
６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍＬ中で混合し、反応混合物を１０分間撹拌し、
その後、中間体９０（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３３μＬ
、０．２４ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。反応混合物を室温にて１時間撹拌し、ＣＨ３ＣＮ
／Ｈ２Ｏ（２／２ｍＬ）で希釈し、次いで、分取ＨＰＬＣ（水（０．１％トリフルオロ酢
酸を含む）中１５〜１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を含む））によ
って精製して、凍結乾燥の後に、中間体９２（１４ｍｇ、６４％）を固体のトリフルオロ
酢酸塩として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ４Ｏの必要値：３８９．０９。実
測値３８９．１３。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．３４、９８％。
（実施例９１）
中間体９３の調製
Figure 2017128596
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチニルピペリジン−１−カルボキシレート（Ａｎｉｃ
ｈｅｍ ＬＬＣ、Ｎｏｒｔｈ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、ＮＪ、ＵＳＡ）（１００ｍｇ、０．
４８ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４，６−ジメチルピリジン−３−アミン（９６ｍｇ、０．
４８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４．３ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（Ｃｌ）２
（ＰＰｈ３）２（１６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（５ｍＬ）溶液を
窒素下、０℃にて５分間撹拌し、続いて、９０℃に１時間加熱した。室温に冷却した後に
、揮発性物質を減圧下で除去し、粗製の生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン中０〜６０％酢酸エチル）によって精製して、中間体９３（７８ｍｇ、４９％
）を無色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３０．０２。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．４１、９５％。
（実施例９２）
中間体９４の調製
Figure 2017128596
塩化水素のジオキサン溶液（４Ｎ、８ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン１０ｍＬ中
の中間体９３（４２９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。１時間撹拌した後に、
揮発性物質を減圧下で除去し、生じた残渣をアセトニトリルおよび水から凍結乾燥して、
中間体９４（３６６ｍｇ、＞１００％）をオフホワイト色粉末の塩酸塩として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２２９．９７
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：１．５７、９５％。
（実施例９３）
中間体９５の調製
Figure 2017128596
塩化メタンスルホニル（０．７ｍＬ、９．１４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ８ｍＬおよび１Ｎ
の水酸化ナトリウム水溶液７ｍＬ（７ｍｍｏｌ）中の２−アミノ−２−（２−ブロモフェ
ニル）酢酸（６６０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の混合物に徐々に加えた。混合物を室温に
て一晩激しく撹拌し、次いで、水５ｍＬに注いだ。材料を酢酸エチルで３回抽出し、合わ
せた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、
中間体９５（７４２ｍｇ、８４％）を白色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ＭＨｚ）： δ １３．２ （ｓ， １Ｈ）， ８
．２４ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４
（ｍ， １Ｈ）， ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ５．
４２ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ）。
（実施例９４）
中間体９６の調製
Figure 2017128596
中間体９５の手順に従って、２−アミノ−２−（２−クロロフェニル）酢酸（５３５ｍ
ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）から開始して、中間体９６（３９７ｍｇ、５２％）を白色の固体
として合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ＭＨｚ）： δ １３．２ （ｓ， １Ｈ）， ８
．２１ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１−７．２５ （ｍ， ４Ｈ），
５．４２ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ）。
（実施例９５）
中間体９７の調製
Figure 2017128596
（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルプロパン酸（３０４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）およ
び濃Ｈ２ＳＯ４０．７ｍＬの無水メタノール（６．５ｍＬ）溶液を一晩加熱した。室温に
冷却した後に、メタノールを減圧下で濃縮した。残渣を水４０ｍＬに溶かし、分液漏斗に
加えた。ガスの発生が止まるまで（ｐＨ９〜１０）、固体の炭酸ナトリウムを徐々に加え
た。水性層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ
３（水溶液）１００ｍＬおよびブライン１００ｍＬで洗浄し、分離し、乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体９７（２２５ｍｇ、６８％）を油状の残渣と
して得、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ＭＨｚ）： δ ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７
．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３Ｈ），
２．３６ （ｓ， ２Ｈ）， １．５０ （ｓ， ３Ｈ）。
（実施例９６）
中間体９８の調製
Figure 2017128596
中間体９７（２２５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．３０ｍＬ、３．７
５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２ＣＬ２（４ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．１
５ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。一晩撹拌した後に、反応混合物を１ＮのＨ
Ｃｌ（水溶液）３０ｍＬでクエンチした。水性混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽
出し、合わせた有機層を１ＮのＨＣｌ（水溶液）で、次いで、ブラインで洗浄した。有機
層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体９８（３１２ｍｇ、９
７％）を黄緑色の油状残渣として得、これをさらに精製することなく、次のステップで使
用した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１１Ｈ１５ＮＯ４Ｓの必要値：２５８．０８。実測値
２５８．３１。
（実施例９７）
中間体９９の調製
Figure 2017128596
水酸化リチウム一水和物（５０７ｍｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を、中間体９８（３１０ｍ
ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１：１、１５ｍＬ）溶液に室温
にて加えた。反応混合物を一晩撹拌し、次いで、１ＮのＨＣｌ（水溶液）４０ｍＬで酸性
化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン１００ｍＬで
洗浄し、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体９９を油
状の残渣（２８５ｍｇ、９８％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ＭＨｚ）： δ １３．１ （ｓ， １Ｈ）， ７
．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｍ， １Ｈ），
２．８０ （ｓ， ３Ｈ）， １．８６ （ｓ， ３Ｈ）。
（実施例９８）
中間体１００の調製
Figure 2017128596
オーブン乾燥した５０ｍＬ丸底フラスコに、メチル２−ブロモ−５−メチルベンゾエー
ト（３５２ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、スルタム（２３６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、炭
酸セシウム（７３２ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４０．４ｍｇ、０．１
８ｍｍｏｌ）、およびキサントホス（Ｘａｎｐｈｏｓ）（１３６ｍｇ、０．２３５ｍｍｏ
ｌ）を加え、フラスコをアルゴン下に置いた。試薬を無水ジオキサン８ｍＬに懸濁させ、
混合物を１００℃にて一晩加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を濾過し、酢酸エ
チルで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、生じたフィルムをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン中２５〜１００％酢酸エチル）によって精製して、中間体１
００（３２２ｍｇ、７８％）を黄色オフホワイト色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ＭＨｚ）： δ ７．７５ （ｄ， １Ｈ）， ７
．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ），
３．８１ （ｔ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｔ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｍ， ２Ｈ
）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ４Ｓの必要値：２７０．０７。実測値
２７０．１２。
（実施例９９）
中間体１０１の調製
Figure 2017128596
水酸化リチウム一水和物（４９６ｍｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２２ｍＬおよび
水１２ｍＬ中の中間体１００（３１６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に室温にて加えた
。反応混合物を６０℃にて２時間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を１ＮのＨ
Ｃｌ（水溶液）４０ｍＬで酸性化し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた
有機層をブライン５０ｍＬで洗浄し、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下
で濃縮して、中間体１０１をオフホワイト色の固体（２９３ｍｇ、９８％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ＭＨｚ）： δ １２．９ （ｓ， １Ｈ）， ７
．５７ （ｄ， Ｊ＝１．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１−７．３４ （ｍ， ２Ｈ），
３．６６ （ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．
３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］− Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ４Ｓの必要値：２５４．０６。実測値
２５４．１８。
（実施例１００）
中間体１０２の調製
Figure 2017128596
ＤＭＦ（０．０７０ｍＬ、０．９０８ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン１１ｍＬ中の
５−メチル−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（１．０１ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）
および塩化オキサリル（１．６ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に徐々に加えた。３時
間後に、反応混合物を濃縮し、真空中で乾燥させて、中間体１０２を黄色の固体（９８７
ｍｇ、９０％）として得、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）： δ １０．２ （ｓ， １Ｈ），
７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ （ｍ， １Ｈ）
， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）。
（実施例１０１）
中間体１０３の調製
Figure 2017128596
２−アミノ−５−クロロ−３−メチル安息香酸（９２８ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）およ
び濃Ｈ２ＳＯ４２．０ｍＬの無水メタノール（１５ｍＬ）溶液を６６時間加熱した。室温
に冷却した後に、メタノールを減圧下で濃縮した。残渣を水５０ｍＬに溶かし、分液漏斗
に加えた。ガスの発生が止むまで（ｐＨ９〜１０）、固体の炭酸ナトリウムを徐々に加え
た。水性層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ
３（水溶液）１００ｍＬおよびブライン１００ｍＬで洗浄し、分離し、乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体１０３（８１７ｍｇ、８３％）を褐色の固体
として得、これをさらに精製することなく使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ＭＨｚ）： δ ７．７５ （ｄ， Ｊ＝２．７
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ＝２．７Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３ （ｂｒ
ｓ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ９Ｈ１０ＣｌＮＯ２の必要値：２００．０４。実測値
２００．１０。
（実施例１０２）
中間体１０４の調製
Figure 2017128596
中間体１０３（３９２ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．４５ｍＬ、５．
６８ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２ＣＬ２（９ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．
４６ｍＬ、５．６６ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。一晩撹拌した後に、追加のピリジンおよ
びメタンスルホニルクロリドを各々０．７ｍＬずつ加え、反応混合物を２時間撹拌した。
次いで、反応混合物を１ＮのＨＣｌ（水溶液）３０ｍＬでクエンチした。水性混合物を酢
酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を１ＮのＨＣｌ（水溶液）で、次い
で、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して
、薄黄色のフィルムを得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０
〜５０％酢酸エチル）によって精製して、中間体１０４（３３０、６０％）を薄黄色の固
体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ＭＨｚ）： δ ８．４７ （ｓ， １Ｈ），
７．８６ （ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ，
１Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５３ （
ｓ， ３Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１０Ｈ１２ＣｌＮＯ４Ｓの必要値：２７８．０３。実
測値２７８．０８。
（実施例１０３）
中間体１０５の調製
Figure 2017128596
水酸化リチウム一水和物（２２８ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を中間体１０４（１２０ｍ
ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１：１、３ｍＬ）溶液に室
温にて加えた。反応混合物を５０℃にて４時間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合
物を１ＮのＨＣｌ（水溶液）２０ｍＬで酸性化し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し
た。合わせた有機層をブライン５０ｍＬで洗浄し、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾
過し、減圧下で濃縮して、中間体１０５を白色の固体（１１４ｍｇ、１００％）として得
た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ３００ＭＨｚ）： δ ９．２ （ｓ， １Ｈ）， ７．
５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］− Ｃ９Ｈ１０ＣｌＮＯ４Ｓの必要値：２６４．００。実測
値２６４．０９。
（実施例１０４）
中間体１０６の調製
Figure 2017128596
２−アミノ−３−フルオロ安息香酸（５５９ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）および１．７ｍ
Ｌの濃Ｈ２ＳＯ４の無水メタノール（１１ｍＬ）溶液を６６時間加熱した。室温に冷却し
た後に、メタノールを減圧下で濃縮した。残渣を水３０ｍＬに溶かし、分液漏斗に加えた
。ガスの発生が止むまで（ｐＨ９〜１０）、固体の炭酸ナトリウムを徐々に加えた。水性
層を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶
液）１００ｍＬおよびブライン１００ｍＬで洗浄し、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、
濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％酢酸エチル）に
よって、中間体１０６（４９１ｍｇ、８０％）を白色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ＭＨｚ）： δ ７．６６−７．６３（ｍ， １
Ｈ）， ７．１５−７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ６．６０−６．５５ （ｍ， １Ｈ）
， ５．４０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ），
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ８Ｈ８ＦＮＯ２の必要値：１７０．０５。実測値１７
０．１０。
（実施例１０５）
中間体１０７の調製
Figure 2017128596
ジクロロメタン５．５ｍＬ中の、中間体１０６（３３４ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）およ
びピリジン（０．４１ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）の混合物に０℃にて、塩化メタンスルホ
ニル（０．４０ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。混合物を室温まで加温し、一
晩撹拌した。ＨＰＬＣによって、所望の生成物への約４８％の変換率が示された。次いで
、ピリジン（０．５５ｍＬ）および塩化メタンスルホニル０．５０ｍＬ（各々約６．８ｍ
ｍｏｌ）を室温にて加えた。合計４０時間後に、反応混合物を１ＮのＨＣｌ１０ｍＬでク
エンチした。５分間の撹拌の後に、混合物を水２０ｍＬに注いだ。水性層を酢酸エチル（
３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１ＮのＨＣｌ（水溶液）１００ｍＬおよび
ブライン１００ｍＬで洗浄し、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮
した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１５〜５０％酢酸エチル）によって、中間
体１０７（３６０ｍｇ、７４％）を白色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ＭＨｚ）： δ ９．７９ （ｓ， １Ｈ），
７．８３ （ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１
９−７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ７．２１ ３．３５
（ｓ， ３Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ９Ｈ１０ＦＮＯ４Ｓの必要値：２４８．０３。実測値
２４８．０８。
（実施例１０６）
中間体１０８の調製
Figure 2017128596
ＮａＯＨ水溶液（２．８５Ｍ、３ｍＬ、８．５５ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌している、
中間体１０７のＴＨＦ（８．５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した
。次いで、混合物を１５ｍＬの１ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で
抽出した。合わせた有機層をブライン８０ｍＬで洗浄し、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４
）、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体１０８を白色の固体（２８４ｍｇ、９１％）とし
て得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ３００ＭＨｚ）： δ ９．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７
．７０−７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７−７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３
８−７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５ （ｓ， ３Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ９Ｈ１０ＦＮＯ４Ｓの必要値：２３４．０２。実測値
２３４．０９。
（実施例１０７）
中間体１０９の調製
Figure 2017128596
Ｎ−クロロスクシンイミド（５２８ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を、５−フルオロ−２−
（メチルスルホンアミド）安息香酸（７０５ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（９
ｍＬ）溶液に加えた。一晩撹拌した後に、反応混合物を水１００ｍＬおよびブライン５０
ｍＬの中に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１：
１の水：ブライン３００ｍＬで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮
して、中間体１０９（７４６ｍｇ、９３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ＭＨｚ）： δ ９．５ （ｓ， １Ｈ）， ７．
７６ （ｄｄ， ＪＨＦ＝８Ｈｚ， ＪＨＨ＝３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ，
ＪＨＦ＝８Ｈｚ， ＪＨＨ＝３Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ３Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］− Ｃ８Ｈ７ＣｌＦＮＯ４Ｓの必要値：２６５．９８。実測
値２６５．０９。
（実施例１０８）
中間体１１２の調製
Figure 2017128596
（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルプロパン酸（２４６．２ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）
および０．６ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４の無水メタノール（６ｍＬ）溶液を一晩加熱した。室温
に冷却した後に、メタノールを減圧下で濃縮した。残渣を水２０ｍＬに溶かし、分液漏斗
に加えた。ガスの発生が止むまで（ｐＨ９〜１０）、固体の炭酸ナトリウムを徐々に加え
た。水性層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ
３（水溶液）８０ｍＬおよびブライン８０ｍＬで洗浄し、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４
）、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体１１２（１１７ｍｇ、４４％）を黄緑色の油状残
渣として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ＭＨｚ）： δ ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７
．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ３Ｈ），
２．３７ （ｓ， ２Ｈ）， １．５１ （ｓ， ３Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１０Ｈ１３ＮＯ２の必要値：１８０．０９。実測値１
８０．１９。
（実施例１０９）
中間体１１３の調製
Figure 2017128596
中間体１１２（１１６ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１６ｍＬ、１
．９８ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２ＣＬ２（４ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（０
．０７０ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。一晩撹拌した後に、反応混合物を１
ＮのＨＣｌ（水溶液）２０ｍＬでクエンチした。水性混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ
）で抽出し、合わせた有機層を１ＮのＨＣｌ（水溶液）で、次いで、ブラインで洗浄した
。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体１１３（３１２
ｍｇ、９７％）を黄緑色の油状残渣として得、これをさらに精製することなく、次のステ
ップで使用した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１１Ｈ１５ＮＯ４Ｓの必要値：２５８．０８。実測値
２５８．１９。
（実施例１１０）
中間体１１４の調製
Figure 2017128596
水酸化リチウム一水和物（１６９ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を、中間体１１３（１０２
ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１：１、６ｍＬ）溶液に
室温にて加えた。反応混合物を一晩撹拌し、次いで、１ＮのＨＣｌ（水溶液）１５ｍＬで
酸性化し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン５０ｍＬ
で洗浄し、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体１１４
を薄緑色のフィルム（９３．６ｍｇ、９７％）として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］− Ｃ１０Ｈ１３ＮＯ４Ｓの必要値：２４２．０６。実測値
２４２．１０。
（実施例１１１）
中間体１１５の調製
Figure 2017128596
ステップ１：アジ化ナトリウム（１５８ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を、メチル２−（ブ
ロモメチル）−５−クロロ安息香酸塩（５１８ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍ
Ｌ）溶液に室温にて加えた。一晩撹拌した後に、反応混合物を水２５ｍＬでクエンチした
。水性層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×４０ｍＬ）
およびブライン５０ｍＬで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧
下で濃縮して、メチル２−（アジドメチル）−５−クロロベンゾエート（４２９ｍｇ、９
７％）をオフホワイト色の固体として得、これをさらに精製することなく、次のステップ
で使用した。
ステップ２：水酸化リチウム一水和物（７９４ｍｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を、前のステ
ップからのメチル２−（アジドメチル）−５−クロロベンゾエート（４２６ｍｇ、１．８
８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ：メタノール：水（１：１：１、２７ｍＬ）溶液に室温にて加え
た。一晩撹拌した後に、反応混合物を２ＮのＨＣｌ（水溶液）２０ｍＬでクエンチし、酢
酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（
ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体１１５（３９５ｍｇ、９９％）を白色
の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ＭＨｚ）： δ ７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７
．７０−７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．７８ （ｓ，
２Ｈ）。
（実施例１１２）
中間体１１６の調製
Figure 2017128596
中間体９５の手順に従って、２−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）酢酸（１．２
７ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）から開始して、中間体１１６（１．３３ｇ、７２％）を黄色の
固体として合成した。
（実施例１１３）
中間体１１７の調製
Figure 2017128596
中間体８８を合成するための手順に従って、ただし、中間体８７（５３ｍｇ、０．１３
３ｍｍｏｌ）および５−メチル−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（４２ｍｇ、０
．１８３ｍｍｏｌ）から開始して、中間体１１７（３１ｍｇ、３８％）を透明なフィルム
として回収した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３０Ｈ４１Ｎ７Ｏ５Ｓの必要値：６１２．２９。実測
値６１２．３１。
（実施例１１４）
中間体１１８の調製
Figure 2017128596
ジクロロメタン（１．４ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３，６−ジアザビシクロ［３．１
．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）およびトリエ
チルアミン（３８μＬ、０．２７１ｍｍｏｌ）の混合物に、４−ニトロベンゼン−１−ス
ルホニルクロリド（６０ｍｇ、０．２７１ｍｏｌ）を加えた。６．５時間後に、反応混合
物をそのまま、ヘキサン／酢酸エチル１：０から０：１への勾配を使用するシリカゲルク
ロマトグラフィーによって精製して、中間体１１８（５７ｍｇ、５２％）を無色の油状物
として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４１ （ｄ， Ｊ＝８．９Ｈ
ｚ， ２Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ＝８．９Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７６−３．６７
（ｍ， ３Ｈ）， ３．６２ （ｄｄ， Ｊ＝５．６， ２．６Ｈｚ， １Ｈ）， ３
．４５−３．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）。
（実施例１１５）
中間体１１９の調製
Figure 2017128596
アセトニトリル（５６４μＬ）および水（１４１μＬ）中の、中間体１１８（５７ｍｇ
、０．１４１ｍｍｏｌ）の混合物に、シアン化ナトリウム（１０．４ｍｇ、０．２１ｍｍ
ｏｌ）を加えた。２４時間後に、反応混合物をそのまま、水／アセトニトリル（０．１％
ＴＦＡ調整剤を含む）７５：１５から０：１への勾配を使用する分取シリカＨＰＬＣ（Ｇ
ｅｍｉｎｉ Ｃ１８、１００×３０ｍｍ、５ミクロンカラム）によって精製した。生じた
中間体にジクロロメタン（１ｍＬ）中で、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。２時間
後に、反応混合物を濃縮して、中間体１１９（２０ｍｇ、３７％）を無色の油状物として
得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２９７．０４［Ｍ＋Ｈ］、ｔｒ＝１．６３分。
（実施例１１６）
中間体１２０の調製
Figure 2017128596
ＤＣＭ（６ｍｌ）中の（５−クロロ−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸）（０．
７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化オキサリル（ＤＣＭ中２Ｍ、６ｍｌ、１２ｍｍ
ｏｌ）およびＤＭＦ（５マイクロリットル）を加え、材料を室温にて３時間撹拌した。揮
発性物質を真空下で除去して、中間体１２０を粗製の残渣として得、これをさらに精製す
ることなく使用した。
（実施例１１７）
化合物１の調製
Figure 2017128596
中間体３２（２０．０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）溶液に
、３−メチルアゼチジン塩酸塩（１６５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミ
ン（２００μＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃にて撹拌した。２時間
後に、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を分取ＨＰＬＣ（５〜
１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸調整剤）によって精製して、化合
物１（２８ｍｇ、９６％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５８８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ５８７．２１。
（実施例１１８）
化合物２の調製
Figure 2017128596
中間体１１（３０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）溶液に、（
Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール（４７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびトリエチ
ルアミン（１７４μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃にて撹拌した。
２時間後に、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を分取ＨＰＬＣ
（５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸調整剤）によって精製して
、化合物２（６．７ｍｇ、２２％）を白色の固体（ＴＦＡ塩）として得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５２１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ５２０．１７。
（実施例１１９）
化合物３の調製
Figure 2017128596
中間体１１（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）溶液に、中間体
１１９（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７４μＬ、１．２
５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃にて撹拌した。２時間後に、反応混合物を室温
に冷却し、減圧下で濃縮した。生じた残渣に、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＤＢＵ（４０
．０μＬ、０．２６８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、２−メルカプト酢酸（５μＬ、０．０
７ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後に、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣ
Ｎ／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸調整剤）によって精製して、化合物３（４．２ｍ
ｇ、１４％、１：１のジアステレオ異性体混合物）を白色の固体（ＴＦＡ塩）として得た
。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５５７．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ５５６．１８。
（実施例１２０）
化合物４〜１８を調製するための一般的手順
Figure 2017128596
５０ｍＬ一口丸底フラスコに、ＤＭＦ（８．８ｍＬ）中の中間体１２（２６４０ｍｇ、
６．５９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．８３ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を入れた。カルボ
ン酸（Ｂ２）（０．１０ｍｍｏｌ〜０．５０ｍｍｏｌ）を別々の２ｍｌバイアルに入れた
。次いで、各バイアルに、中間体１２（０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液を分配し、続いて、
ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を室温にて１６時
間撹拌した。次いで、各反応混合物に、ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）を加え、飽和ＮａＨＣＯ３
（２ｍＬ×２）で洗浄し、濃縮して、カップリングした生成物（Ｂ３）を粗製の固体とし
て得た。粗製の生成物をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に再び溶かし、続いて、ＴＦＡ（
０．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温にて１時間撹拌した後に、これをＣＵＢＣＸカ
ラムに載せた。混合物をＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ（１：４、４ｍＬ）およびＭｅＯＨ：ジク
ロロメタン（１：４、４ｍＬ）で洗浄し、７ＮのＮＨ４ＯＭｅ：ＥｔＯＡｃ（３：７、４
ｍＬ）で溶離し、濃縮して、最終化合物（すなわち、化合物４〜１８）を得た。
（実施例１２１）
化合物４の調製
Figure 2017128596
実施例１２０の一般的手順に従って、中間体１２および２，４−ジメチル安息香酸から
出発して、表題化合物を収率１５％で調製した。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４３３．４６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ４３２．２６。
（実施例１２２）
化合物５の調製
Figure 2017128596
実施例１２０の一般的手順に従って、中間体１２および安息香酸から出発して、表題化
合物を収率６５％で調製した。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４０５．４８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ４０４．２３。
（実施例１２３）
化合物６の調製
Figure 2017128596
実施例１２０の一般的手順に従って、中間体１２および３−メチルピコリン酸から出発
して、表題化合物を収率９５％で調製した。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４２０．３３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ４１９．２４。
（実施例１２４）
化合物７の調製
Figure 2017128596
実施例１２０の一般的手順に従って、中間体１２および４−メチルニコチン酸から出発
して、表題化合物を収率８０％で調製した。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４２０．４１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ４１９．２４。
（実施例１２５）
化合物８の調製
Figure 2017128596
実施例１２０の一般的手順に従って、中間体１２および２−メトキシ−５−メチル安息
香酸から出発して、表題化合物を収率８９％で調製した。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４９．３６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ４４８．２６。
（実施例１２６）
化合物９の調製
Figure 2017128596
一般的手順に従って、中間体１２および２−（トリフルオロメトキシ）安息香酸から出
発して、表題化合物を収率６８％で調製した。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４８９．３０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ４４８．２１。
（実施例１２７）
化合物１０の調製
Figure 2017128596
実施例１２０の一般的手順に従って、中間体１２および５−クロロ−２−メトキシ安息
香酸から出発して、表題化合物を収率３９％で調製した。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４６９．３０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ４６８．２０。
（実施例１２８）
化合物１１の調製
Figure 2017128596
実施例１２０の一般的手順に従って、中間体１２および中間体１０１から出発して、表
題化合物を収率６７％で調製した。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５３８．１４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ５３７．２５。
（実施例１２９）
化合物１２の調製
Figure 2017128596
実施例１２０の一般的手順に従って、中間体１２および５−メチル−３−（メチルスル
ホンアミド）チオフェン−２−カルボン酸から出発して、表題化合物を収率２３％で調製
した。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５１８．０４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ５１７．１９。
（実施例１３０）
化合物１３の調製
Figure 2017128596
実施例１２０の一般的手順に従って、中間体１２および２−アセトアミドチオフェン−
３−カルボン酸から出発して、表題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４６８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ４６７．２１。
（実施例１３１）
化合物１４の調製
Figure 2017128596
実施例１２０の一般的手順に従って、中間体１２および２−アミノ−５−メチルニコチ
ン酸から出発して、表題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ４３４．２５。
（実施例１３２）
化合物１５の調製
Figure 2017128596
実施例１２０の一般的手順に従って、中間体１２および５−フルオロ−１Ｈ−インダゾ
ール−３−カルボン酸から出発して、表題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４６３．４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ４６２．２３。
（実施例１３３）
化合物１６の調製
Figure 2017128596
実施例１２０の一般的手順に従って、中間体１２および２−ヒドロキシ−３−メチル安
息香酸から出発して、表題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ４３４．２４。
（実施例１３４）
化合物１７の調製
Figure 2017128596
実施例１２０の一般的手順に従って、中間体１２および１Ｈ−インドール−２−カルボ
ン酸から出発して、表題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ４４３．２４。
（実施例１３５）
化合物１８の調製
Figure 2017128596
実施例１２０の一般的手順に従って、中間体１２および３−クロロピコリン酸から出発
して、表題化合物を収率９２％で調製した。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４０．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ４３９．１９。
（実施例１３６）
化合物１９の調製
Figure 2017128596
（Ｒ）−ピペラジン−２−イルメタノール（１１．６μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）および
炭酸水素ナトリウム（１６．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（０．５０
ｍＬ）および水（０．５０ｍＬ）中の中間体３３（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液
に加え、反応混合物を室温にて撹拌した。１２時間後に、アゼチジン塩酸塩（４６．０ｍ
ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃にて撹拌した。５時間後に、反応混
合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を分取ＨＰＬＣ（５〜１００％Ｍｅ
ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸調整剤）によって精製して、化合物１９（１６
ｍｇ、２２％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）６０３．１４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ６０２．２２。
（実施例１３７）
化合物２０の調製
Figure 2017128596
エタン−１，２−ジアミン（６．７μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウ
ム（１６．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（０．５０ｍＬ）および水（
０．５０ｍＬ）中の中間体３３（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合
物を室温にて撹拌した。１２時間後に、アゼチジン塩酸塩（４６．０ｍｇ、０．５０ｍｍ
ｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃にて撹拌した。５時間後に、反応混合物を室温に冷却
し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を分取ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０
．１％トリフルオロ酢酸調整剤）によって精製して、化合物２０（２ｍｇ、３％）を白色
の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５４７．１３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ５４６．１９。
（実施例１３８）
化合物２１の調製
Figure 2017128596
中間体１１（３０．０ｍｇ、６２．０μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、（Ｓ）
−ｔｅｒｔ−ブチル−ピロリジン−３−イルメチルカルバメート（１４６ｍｇ、０．６２
ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７４μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を室温にて加え、
反応混合物を７０℃に加熱した。１２時間後に、反応混合物を室温に冷却し、分取ＨＰＬ
Ｃ（５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸調整剤）によって精製し
た。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を室温にて加えた。３０分後に、生じた混合物を濃縮し
て、化合物２１（４０．０ｍｇ、９８％）を薄黄色固体のトリフルオロ酢酸塩として得た
。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４６．１９［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．９５分。
ＭＷ ５４５．２０。
（実施例１３９）
化合物２２の調製
Figure 2017128596
ＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を、中間体９６（３４ｍｇ、０．１２９ｍ
ｍｏｌ）のＤＭＦ（１．２ｍＬ）溶液に室温にて加えた。６０分間の撹拌の後に、中間体
７（２２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を加え、すぐ後にトリエチルアミン（０．０２３ｍ
Ｌ、０．１６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にてアルゴン下で一晩撹拌した。
次いで、混合物をＨ２Ｏ３０ｍＬの中に注ぎ入れ、酢酸エチル３０ｍＬで３回抽出した。
合わせた有機層をブライン５０ｍＬで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下
で濃縮すると、残渣が残り、これを分取ＨＰＬＣ（水（０．１％トリフルオロ酢酸を含む
）中１５〜１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を含む））によって精製
して、凍結乾燥の後に、化合物２２を固体（５ｍｇ、１１％）トリフルオロ酢酸塩（ジア
ステレオ異性体の約１：１混合物）として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＮ７Ｏ４Ｓの必要値：５７２．１８。
実測値５７２．０８。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：５．６５、８８％。
（実施例１４０）
化合物２３の調製
Figure 2017128596
化合物２２を合成するための手順に従って、中間体９５（４０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏ
ｌ）および中間体７（２５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）から開始して、凍結乾燥の後に、
化合物２３を固体（７ｍｇ、１３％）トリフルオロ酢酸塩（ジアステレオ異性体の約１：
１混合物）として合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２６Ｈ３０ＢｒＮ７Ｏ４Ｓの必要値：６１６．１３。
実測値６１５．９８。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：５．６９、９３％。
（実施例１４１）
化合物２４の調製
Figure 2017128596
化合物２２の合成に従って、中間体１０９（３１．４ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）およ
び中間体２４（３０．６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４５
ｍＬ、０．３１５ｍｍｏｌ）から開始して、凍結乾燥の後に、化合物２４（３８ｍｇ、６
８％）を白色固体のトリフルオロ酢酸塩として合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＮ６Ｏ３Ｓの必要値：５０９．１５。
実測値５０９．３０。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：５．００、９９％。
（実施例１４２）
化合物２５の調製
Figure 2017128596
化合物２２の合成に従って、中間体１０５（２１．５ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）およ
び中間体２４（２０．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３０
ｍＬ、０．２１０ｍｍｏｌ）から開始して、凍結乾燥の後に、化合物２５（２９ｍｇ、７
７％）を白色固体のトリフルオロ酢酸塩として合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２３Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ３Ｓの必要値：５０５．１７。
実測値５０５．３２。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：５．５８、９９％。
（実施例１４３）
化合物２６の調製
Figure 2017128596
化合物２２の合成に従って、３，５−ジクロロ−２−（メチルスルホンアミド）安息香
酸（５８ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、０．５Ｍの中間体２６のＤＭＦ溶液（０．３ｍＬ
、０．１５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０６０ｍＬ、０．４２０ｍｍｏｌ
）から開始して、凍結乾燥の後に、化合物２６（６９ｍｇ、７２％）を白色固体のトリフ
ルオロ酢酸塩として合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２３Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ３Ｓの必要値：５２２．１１
。実測値５２２．４１。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：７．１９、９９％。
（実施例１４４）
化合物２７の調製
Figure 2017128596
ＨＡＴＵ（１５０ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）を、中間体９９（８０ｍｇ、０．３３ｍ
ｍｏｌ）のＤＭＦ（３．３ｍＬ）溶液に室温にて加えた。４５分間の撹拌の後に、中間体
１２（１０６ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）を加え、直後にトリエチルアミン（０．０９０
ｍＬ、０．６３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にてアルゴン下で一晩撹拌した
。次いで、混合物をＨ２Ｏ３０ｍＬの中に注ぎ入れ、酢酸エチル３０ｍＬで３回抽出した
。合わせた有機層をブライン５０ｍＬで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧
下で濃縮すると、残渣が残り、これをジクロロメタン７ｍＬに溶かした。トリフルオロ酢
酸（０．７ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて１８時間撹拌した。次
いで、混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（水（０．１％トリフルオロ酢酸を含む）
中１５〜１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を含む））によって精製し
て、凍結乾燥の後に、化合物２７（７．５ｍｇ、５％）を白色固体のトリフルオロ酢酸塩
として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２６Ｈ３５Ｎ７Ｏ３Ｓの必要値：５２６．２５。実測
値５２６．１８。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：４．８７、９６％。
（実施例１４５）
化合物２８の調製
Figure 2017128596
中間体１１４（５９ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を、ニートの塩化チオニル（２ｍＬ、
２７．５ｍｍｏｌ）に室温にて懸濁させた。混合物を７０℃にて一晩加熱した。室温に冷
却した後に、反応混合物を濃縮して、残渣を得た。この残渣のジクロロメタン（２ｍＬ）
溶液に、中間体１２（７８ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０
４０ｍＬ、０．２８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を
減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜８０％
酢酸エチル）によって精製して、所望の前駆体２７ｍｇを得、これをジクロロメタン２ｍ
Ｌに溶かし、トリフルオロ酢酸（０．１５０ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）で処理した。室温
にて１時間撹拌した後に、反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物２８（２６ｍｇ、３ス
テップで１７％）を橙黄色固体のトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２６Ｈ３５Ｎ７Ｏ３Ｓの必要値：５２６．２５。実測
値５２６．１９。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：４．８８、９７％。
（実施例１４６）
化合物２９の調製
Figure 2017128596
Ｎ−クロロスクシンイミド（ｃｈｌｏｒｏｓｕｃｃｉｎｉｍｄｅ）（９９．４ｍｇ、０
．７４４ｍｍｏｌ）を、中間体１０８（１４２ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３
．５ｍＬ）溶液に室温にて加えた。一晩撹拌した後に、反応混合物を水中に注ぎ入れ、酢
酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ
ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、５−クロロ−３−フルオロ−２−（メチルスルホ
ンアミド）安息香酸（１４２ｍｇ、８７％、ＨＰＬＣ純度９０％）を得、これをさらに精
製することなく使用した。ＨＡＴＵ（８７．４ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）を、５−クロ
ロ−３−フルオロ−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（５５．１ｍｇ、０．２０６
ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に室温にて加えた。４５分後に、０．５Ｍの中間体２
６のＤＭＦ溶液（０．３ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５０
ｍＬ、０．３７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にてアルゴン下で一晩撹拌した
。次いで、混合物をＨ２Ｏ５０ｍＬの中に注ぎ入れ、酢酸エチル３０ｍＬで３回抽出した
。合わせた有機層をブライン５０ｍＬで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧
下で濃縮すると、残渣が残った。生成物を分取ＨＰＬＣ（水（０．１％トリフルオロ酢酸
を含む）中１５〜１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を含む））によっ
て精製して、凍結乾燥の後に、化合物２９（２８ｍｇ、３１％）を白色固体のトリフルオ
ロ酢酸塩として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＦＮ５Ｏ３Ｓの必要値：５０６．１４
。実測値５０６．０７。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：７．５２、９９％。
（実施例１４７）
化合物３０および化合物３１の調製
Figure 2017128596
化合物２９の手順に従って、５−クロロ−４−フルオロ−２−（メチルスルホンアミド
）安息香酸および中間体４３（５３ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）の約５：１混合物、０．
５Ｍの中間体２６のＤＭＦ溶液（０．３ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルア
ミン（０．０６０ｍＬ、０．４２０ｍｍｏｌ）から開始して、凍結乾燥の後に、化合物３
０（３６ｍｇ、３９％）および化合物３１（７ｍｇ、８％）を白色固体のトリフルオロ酢
酸塩として合成した。
化合物３０：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＦＮ５Ｏ３Ｓの必要値：
５０６．１４。実測値５０６．１２。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：７．６２、９８％。
化合物３１：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＦＮ５Ｏ３Ｓの必要値：
５０６．１４。実測値５０６．１０。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：６．７３、９９％。
（実施例１４８）
化合物３２の調製
Figure 2017128596
化合物２２の合成に従って、中間体１０９（１５．１ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）およ
び中間体２２およびトリエチルアミン（０．０２０ｍＬ、０．１３７ｍｍｏｌ）から開始
して、凍結乾燥の後に、化合物３２（１３ｍｇ、５５％）を白色固体のトリフルオロ酢酸
塩として合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＦＮ５Ｏ３Ｓの必要値：４９４．１４
。実測値４９４．３０。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：６．１９、９５％。
（実施例１４９）
化合物３３の調製
Figure 2017128596
化合物２７の合成に従って、中間体９５（１４８ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）および中
間体１２（８２ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）から開始して、化合物３３（８９ｍｇ、２ス
テップで８４％）を白色固体のトリフルオロ酢酸塩（ジアステレオ異性体の約１：１混合
物）として合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２５Ｈ３２ＢｒＮ７Ｏ３Ｓの必要値：５９０．１５。
実測値５９０．３３。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：４．９３、９９％。
（実施例１５０）
化合物３４の調製
Figure 2017128596
化合物２７の合成に従って、中間体９６（４８ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）および中間
体１２（４９ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）から開始して、化合物３４（４７ｍｇ、２ステ
ップで５８％）を白色固体のトリフルオロ酢酸塩（ジアステレオ異性体の約１：１混合物
）として合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２５Ｈ３２ＣｌＮ７Ｏ３Ｓの必要値：５４６．２０。
実測値５４６．３２。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：４．８８、９６％。
（実施例１５１）
化合物３５の調製
Figure 2017128596
化合物２７の合成におけるＢＯＣ脱保護ステップに従って、ただし、中間体３８（１１
ｍｇ）から開始して、化合物３５（１１ｍｇ、９９％）を白色の固体フィルムとして合成
した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＮ９Ｏの必要値：４９４．２１。実測
値４９４．０９。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：５．２４、９９％。
（実施例１５２）
化合物３６の調製
Figure 2017128596
ステップ１：トリフェニルホスフィン（８７ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を、中間体３
８（９７ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に室温にて加えた。９０分
後に、水０．２ｍＬを加え、混合物を６０℃にて一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃
縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）
によって精製して、中間体ベンジルアミン（４４ｍｇ、４８％）を得た。
ステップ２：ステップ１からの上述の中間体をジクロロメタン２ｍＬに溶かし、トリエ
チルアミン（０．０３５ｍＬ、０．２４９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、メ
タンスルホニルクロリド（０．０２０ｍＬ、０．２３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物
を室温まで加温し、一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜９０％酢酸エチル）によって精製して、中間体ベン
ジルスルホンアミド（３５ｍｇ、７８％）を得た。
ステップ３：ステップ２からの上述の中間体（２７ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）をジク
ロロメタン１．５ｍＬに室温にて溶かした。トリフルオロ酢酸（０．１３５ｍＬ、１．７
４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、化合
物３６（２６ｍｇ、９９％）を白色の固体フィルムのトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２５Ｈ３２ＣｌＮ７Ｏ３Ｓの必要値：５４６．２０。
実測値５４６．３２。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：４．９６、９９％。
（実施例１５３）
化合物３７の調製
Figure 2017128596
中間体３９（５ｍｇ、０．００８８２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン０．５ｍＬに室温
にて溶かした。トリフルオロ酢酸（０．０３ｍＬ、０．３８６ｍｍｏｌ）を加え、混合物
を室温にて１時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物３７（６．
６ｍｇ、９３％）をビス−トリフルオロ酢酸塩として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２４Ｈ３ＣｌＮ７Ｏの必要値：４６８．２２。実測値
４６８．０９。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：４．３２、９７％。
（実施例１５４）
化合物３８および化合物３９の調製
Figure 2017128596
塩酸のジオキサン溶液（４Ｎ、１．２５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を、中間体５４（１０６ｍ
ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）溶液に加えた。１８時間撹拌した後に、溶
媒を減圧下で濃縮して、残渣を生じさせ、これをメタノール４ｍＬに溶かし、中間体１１
（４１．４ｍｇ、０．０８５８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．
００ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を７５℃にて一晩加熱した。室温に冷却した後に、反
応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を生じさせた。分取ＨＰＬＣ（水（０．１％トリフル
オロ酢酸を含む）中１５〜１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を含む）
）によって精製して、凍結乾燥の後に、化合物３８（１８ｍｇ、１９％）および化合物３
９（３ｍｇ、３％）を白色固体のトリフルオロ酢酸塩として得た。
化合物３８：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２５Ｈ３０ＣｌＮ７Ｏ５Ｓの必要値：５
７６．１７。実測値５７６．４４。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：５．３６、９９％
化合物３９：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２５Ｈ３０ＣｌＮ７Ｏ５Ｓの必要値：５
７６．１７。実測値５７６．４３。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：５．５１、７６％。
（実施例１５５）
化合物４０の調製
Figure 2017128596
実施例１５４の第２ステップの手順に従って、中間体１１（５０ｍｇ、０．１０４ｍｍ
ｏｌ）および２−メチルアゼチジン塩酸塩（７２ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）から開始し
て、化合物４０（４３ｍｇ、８０％）を白色の固体（ジアステレオ異性体の約１：１混合
物）として合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ３Ｓの必要値：５１７．１７。
実測値５１７．０６。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：６．６２、９６％。
（実施例１５６）
化合物４１の調製
Figure 2017128596
実施例１５４の第２ステップの手順に従って、中間体１１（５４ｍｇ、０．１１２ｍｍ
ｏｌ）および３−エチニルピロリジン２，２，２−トリフルオロアセテート（１０８ｍｇ
、０．５１９ｍｍｏｌ）から開始して、化合物４１（５９ｍｇ、９６％）を白色の固体（
ジアステレオ異性体の約１：１混合物）として合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２６Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ３Ｓの必要値：５４１．１７。
実測値５４１．０７。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：７．２５、９９％。
（実施例１５７）
化合物４２の調製
Figure 2017128596
トリエチルアミン（０．１００ｍＬ、０．７１７ｍｍｏｌ）を、メタノール５ｍＬ中の
中間体１１（７１ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル１，６−ジアザス
ピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボキシレート（１１４ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）の
混合物に室温にて加えた。７５℃にて一晩加熱した後に、反応混合物を室温に冷却し、減
圧下で濃縮した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜７
５％酢酸エチル）によって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（１−（５−
クロロ−２−（メチルスルホンアミド）ベンゾイル）ピペリジン−２−イル）−６−メチ
ルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘ
プタン−６−カルボキシレートを固体（３３ｍｇ、３５％）として得た。この固体をジク
ロロメタン３ｍＬに溶かし、トリフルオロ酢酸（０．１５ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を加
えた。一晩撹拌した後に、反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物４２（３３ｍｇ、９９
％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２５Ｈ３０ＣｌＮ７Ｏ３の必要値：５４４．１８。実
測値５４４．３７。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：５．６７、９６％。
（実施例１５８）
化合物４３の調製
Figure 2017128596
炭酸水素ナトリウム（５４ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）およびピペラジン−２−カルボ
ニトリル二塩酸塩（３８ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を中間体３３（９９ｍｇ、０．１９
７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温にて一晩激しく撹拌した。次いで、混合物を
濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して
、Ｎ−（４−クロロ−２−（（２Ｓ）−２−（５−クロロ−７−（３−シアノピペラジン
−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニ
ル）フェニル）メタンスルホンアミド（３０ｍｇ、２６％）を得た。この黄色のフィルム
（２７ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ３ｍＬに溶かし、アゼチジン塩酸塩（２２ｍ
ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６６ｍＬ、０．４７０ｍｍｏ
ｌ）を加えた。反応混合物を７０℃にて一晩加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却
し、減圧下で濃縮し、生じた残渣を分取ＨＰＬＣ（水（０．１％トリフルオロ酢酸を含む
）中１５〜１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を含む））によって精製
して、凍結乾燥の後に、化合物４３（１０ｍｇ、３０％）を薄黄色固体のトリフルオロ酢
酸塩（ジアステレオ異性体の約１：１混合物）として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２７Ｈ３２ＣｌＮ９Ｏ３Ｓの必要値：５９７．２１。
実測値５９７．１７。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：４．７９、９１％。
（実施例１５９）
化合物４４の調製
Figure 2017128596
化合物４２の手順に従って、中間体２８（４９．７ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）および
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメート（１４４ｍｇ、０．７４４
ｍｍｏｌ）から開始して、凍結乾燥の後に、化合物４４（６３ｍｇ、９５％）をオフホワ
イト色固体のトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＮ７Ｏ３Ｓの必要値：５３２．１８。
実測値５３２．０３。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：４．７９、９９％。
（実施例１６０）
化合物４５の調製
Figure 2017128596
中間体２６（１００ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、２−アミ
ノ−６−メチル安息香酸（０．５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．１３ｇ、３
．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて５時間撹拌した後に、揮発性物質を減圧下で除去した
。粗製の残渣を分取ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢
酸調整剤）によって精製して、カップリングした中間体（４４ｍｇ、３３％）を白色の固
体として得た。次いで、この中間体をメタンスルホニルクロリド（０．３ｍｌ）とＤＭＦ
（３ｍｌ）中で室温にて反応させた。室温にて０．５時間撹拌した後に、揮発性物質を減
圧下で除去した。粗製の残渣を分取ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％
トリフルオロ酢酸調整剤）によって精製して、生成物４５（４４ｍｇ、４７％）を白色の
固体として得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４６８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ４６７．６。
（実施例１６１）
化合物４６の調製
Figure 2017128596
中間体２６（０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）溶液に、カルボキシレート（０
．１ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．１３２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え
た。室温にて１時間撹拌した後に、揮発性物質を減圧下で除去した。粗製の残渣を分取Ｈ
ＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸調整剤）によって精
製して、生成物４６（６６ｍｇ、３２％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５４．１９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ４５３．６。
（実施例１６２）
化合物４７の調製
Figure 2017128596
化合物４６の手順に従って、生成物を白色の固体（５．４ｍｇ、１２％）として得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５２２．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ５２１．６。
（実施例１６３）
化合物４８の調製
Figure 2017128596
化合物４６の手順に従って、生成物を白色の固体（４６．１ｍｇ、２４％）として得た
。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３７５．１６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ３７４．５。
（実施例１６４）
化合物４９の調製
Figure 2017128596
化合物４６の手順に従って、生成物を白色の固体（１００ｍｇ、４３％）として得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３８９．１７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ３８８．５。
（実施例１６５）
化合物５０の調製
Figure 2017128596
中間体３０（１ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）溶液に、３−ヒドロキシ
アゼチジン（２ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を加えた。還流にて１６時間撹拌した後に、揮発
性物質を減圧下で除去した。粗製の残渣を分取ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ
、０．１％トリフルオロ酢酸調整剤）によって精製して、ビス−付加物（９２ｍｇ、９％
）を白色の固体として得た。この固体をＤＭＦ（２．５ｍｌ）に溶かし、ＮＥｔ３（０．
３ｍｌ）および２−トリフルオロ（ｔｒｉｆｌｕｒｏ）メチル−ベンゾイルクロリド（０
．２ｍｌ）を加えた。室温にて１時間撹拌した後に、揮発性物質を減圧下で除去した。粗
製の残渣を分取ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸調
整剤）によって精製して、生成物５０（８１ｍｇ、６４％）を白色の粉末として得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ５１６．５。
（実施例１６６）
化合物５１の調製
Figure 2017128596
中間体３３（０．１４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４ｍｌ）溶液に、Ｎ−ジフ
ルオロエチル−ピペラジン（０．０６２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１０
分間撹拌した後に、揮発性物質を減圧下で除去した。粗製の材料をＭｅＯＨ（３ｍｌ）に
溶かし、アゼチジン（１ｍｌ）を加えた。室温にて１６時間撹拌した後に、揮発性物質を
減圧下で除去した。粗製の残渣を分取ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１
％トリフルオロ酢酸調整剤）によって精製して、生成物５１（１３３ｍｇ、７４％）を白
色の粉末として得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）６３７．２６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ６３７．２。
（実施例１６７）
化合物５２の調製
Figure 2017128596
ＥｔＯＨ（２ｍｌ）およびＨＯＡｃ（２ｍｌ）中の、中間体４（０．５９ｇ、２．２１
ｍｍｏｌ）の溶液に、２，５−ペンタンジオン（０．３３２ｇ）を加えた。還流にて１時
間撹拌した後に、揮発性物質を減圧下で除去した。粗製の残渣を、ヘキサン／酢酸エチル
１：０から０：１への勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。
残渣をＤＣＭ（２ｍｌ）およびＴＦＡ（２ｍｌ）に溶かし、２時間撹拌した。溶媒を除去
した後に、生じたアミン（０．０７８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（１．５ｍｌ）中
で、カルボキシレート（０．１０２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１４６ｇ、
０．５１ｍｍｏｌ）、およびＮＥｔ３（０．１ｍｌ）を加えた。室温にて１時間撹拌した
後に、揮発性物質を減圧下で除去した。粗製の残渣を分取ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣ
Ｎ／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸調整剤）によって精製して、生成物５２（１０８
ｍｇ、９５％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４２．１４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ４４１．６。
（実施例１６８）
化合物５３の調製
Figure 2017128596
中間体３３（０．２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３ｍｌ）溶液に、Ｎ−メチル
−ピペラジン（０．０７１ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加え
て、ｐＨを８未満に調整した。室温にて１．５時間撹拌した後に、揮発性物質を減圧下で
除去した。粗製の材料をＭｅＯＨ（３ｍｌ）に溶かし、Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−アゼチジン
（０．１６７ｇ）を加えた。室温にて１６時間撹拌した後に、揮発性物質を減圧下で除去
した。残渣をＤＣＭ（２ｍｌ）に溶かし、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、室温にて２時間撹拌
した。揮発性物質を除去し、粗製の残渣を分取ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ
、０．１％トリフルオロ酢酸調整剤）によって精製して、生成物５３（４９ｍｇ、１２％
）を白色の粉末として得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）６０２．１８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ６０２．２。
（実施例１６９）
化合物５４の調製
Figure 2017128596
中間体３３（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３ｍｌ）溶液に、Ｎ−メチル−
ピペラジン（０．１１４ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１．５時間撹拌した後
に、揮発性物質を減圧下で除去した。粗製の材料をＭｅＯＨ（３ｍｌ）に溶かし、アゼチ
ジン（１ｍｌ）を加えた。室温にて１６時間撹拌した後に、揮発性物質を減圧下で除去し
た。残渣をＴＨＦ（３ｍｌ）およびヒドラジン（１ｍｌ）に溶かし、室温にて２時間還流
させた。揮発性物質を除去し、粗製の残渣を分取ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２
Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸調整剤）によって精製して、対応するアゼチジンアミドを
得た。アミドを、水（５ｍｌ）中のＬｉＯＨ（１．１ｇ）に、還流させながら２時間曝し
、分取ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸調整剤）に
よる精製の後に、生成物５４（３６ｍｇ）を白色の粉末として得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）６１５．１５［Ｍ−Ｈ］−
ＭＷ ６１７．１。
（実施例１７０）
化合物５５の調製
Figure 2017128596
中間体３０（０．１１１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍｌ）溶液に、Ｎ−Ｂｏ
ｃ−ピペラジン（０．１５２ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて２時間撹拌した
後に、揮発性物質を減圧下で除去した。粗製の材料をＭｅＯＨ（３ｍｌ）に溶かし、アゼ
チジン（１ｍｌ）を加えた。室温にて１６時間撹拌した後に、揮発性物質を減圧下で除去
した。粗製の残渣を分取ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオ
ロ酢酸調整剤）によって精製して、アミンを白色の固体として得た。生じたアミン（０．
０７８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（１．５ｍｌ）中で、２−アミノ−５−クロロ−
安息香酸（０．１０２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．１４６ｇ、０．５１
ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．１ｍｌ）を加えた。室温にて１時間撹拌した後に、揮発
性物質を減圧下で除去した。粗製の残渣を分取ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ
、０．１％トリフルオロ酢酸調整剤）によって精製して、アニリン（１０８ｍｇ、９５％
）を白色の固体として得た。この固体をピリジン（２．５ｍｌ）に溶かし、完全な変換が
観察されるまで、塩化スルホニルを室温にて滴下添加した。揮発性物質を除去し、残渣を
ＤＣＭ（２ｍｌ）に溶かし、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。揮発性
物質を除去し、粗製の残渣を分取ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ト
リフルオロ酢酸調整剤）によって精製して、生成物５５（４９ｍｇ、１２％）を白色の粉
末として得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）６４１．２４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ６４１．１。
（実施例１７１）
化合物５６の調製
Figure 2017128596
中間体３３（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３ｍｌ）溶液に、モルホリン（
０．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１．５時間撹拌した後に、揮発性物質を減圧下で除
去した。粗製の残渣を分取ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフル
オロ酢酸調整剤）によって精製して、モノ付加物を得た。この中間体（０．０６ｇ）をＴ
ＨＦ（２ｍｌ）に溶かし、ＮＭＰ（０．２ｍｌ）、Ｆｅ（ａｃａｃ）３（０．００２ｇ）
、および３−ヨード−Ｎ−ｂｏｃ−アゼチジン（０．３１ｇ）を加えた。ｉＰｒＭｇＣｌ
溶液（１．３Ｍ、１．７ｍｌ）を−７８℃にて滴下添加し、溶液を室温まで徐々に加温し
た。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。揮発性物質を除去し、粗製の残渣を
分取ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸調整剤）によ
って精製して、生成物５６（１６．１ｍｇ）を白色の粉末として得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５７４．１９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ５７４．１。
（実施例１７２）
化合物５７の調製
Figure 2017128596
化合物５６のための手順に従って、臭化シクロペンチルマグネシウムを用いて、生成物
５７を白色の固体（１６ｍｇ、３０％）として得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５８７．３２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ５８７．１。
（実施例１７３）
化合物５８の調製
Figure 2017128596
中間体４（０．９４ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（５ｍｌ）溶液に、３−メチル
−２，５−ペンタンジオン（０．３３２ｇ）を加えた。還流にて０．５時間撹拌した後に
、揮発性物質を減圧下で除去した。粗製の残渣を、ヘキサン／酢酸エチル１：０から０：
１への勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。残渣をＤＣＭ（
２ｍｌ）およびＴＦＡ（２ｍｌ）に溶かし、２時間撹拌した。溶媒を除去した後に、生じ
たアミン（０．２６ｇ）にＤＭＦ（１．５ｍｌ）中で、５−フルオロ−２−（メチルスル
ホンアミド）安息香酸カルボキシレート（０．２６ｇ）、ＨＡＴＵ（０．３５ｇ）、およ
びＮＥｔ３（０．１ｍｌ）を加えた。室温にて１時間撹拌した後に、揮発性物質を減圧下
で除去した。粗製の残渣を分取ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％トリ
フルオロ酢酸調整剤）によって精製して、生成物５８（１０１ｍｇ、７２％）を白色の固
体として得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４６０．１２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ４５９．５。
（実施例１７４）
化合物５９の調製
Figure 2017128596
中間体３５（０．５４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍｌ）溶液に、Ｎ−メチル
−ピペラジン（２ｍｌ）を加え、室温にて４時間撹拌した。揮発性物質を除去し、粗製の
残渣を、ヘキサン／酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって
精製した。残渣をＤＣＭ（２ｍｌ）およびＴＦＡ（２ｍｌ）に溶かし、２時間撹拌した。
溶媒を除去した後に、生じたアミン（０．０９ｇ）にＤＭＦ（１．５ｍｌ）中で、カルボ
キシレート（０．２６ｇ）、ＨＡＴＵ（０．３５ｇ）、およびＮＥｔ３（０．１ｍｌ）を
加えた。室温にて１時間撹拌した後に、揮発性物質を減圧下で除去した。粗製の残渣を分
取ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸調整剤）によっ
て精製して、生成物５９（７０．８ｍｇ、４４％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５７２．２４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ５７２．１。
（実施例１７５）
化合物６０の調製
Figure 2017128596
中間体４１（４３ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５００μＬ）および２−（メ
チルアミノ）エタノール（８８μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）に溶かし、ＴＥＡ（３０４μＬ
、２．１８ｍｍｏｌ）を加えた。材料を７０℃にて２時間撹拌し、次いで、室温に冷却し
た。酢酸エチルで溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回および飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、減圧下で濃
縮した。材料をＭｅＯＨに溶かし、Ｐｄ／Ｃを加え、Ｈ２（ｇ）雰囲気下で１時間撹拌し
た。セライトで濾過し、減圧下で濃縮した。５−クロロ−２−（メチルスルホンアミド）
安息香酸（２８ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ（４２ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ
）と混合し、無水ＤＭＦ（３００μＬ）に溶かした。１時間撹拌した。水素化生成物を無
水ＤＭＦ（３００μＬ）に溶かし、反応物に加えた。ＴＥＡ（３０μＬ、０．２１８ｍｍ
ｏｌ）を加えた。１２時間撹拌した。アセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣで精製して
、表題生成物６０（１９ｍｇ、収率２７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．４９ （ｍ， ３Ｈ），
６．７２ （ｍ， １Ｈ）， ６．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０ （ｍ， １Ｈ）
， ３．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４５−３．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０２
（ｍ， ４Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０−２．０５ （ｍ， ２Ｈ）
， １．７３−１．５０ （ｍ， ４Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１７６）
化合物６１の調製
Figure 2017128596
中間体４２（１２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．００ｍＬ）溶液に、
濃ＨＣｌ（５０μＬ）を加え、反応混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、反応混合物
を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を分取ＨＰＬＣ（０〜１００％ＣＨ３Ｃ
Ｎ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、化合物６１（８ｍｇ、８６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５６１．１１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ５６０．１０。
（実施例１７７）
化合物６２の調製
Figure 2017128596
化合物６１のための一般的手順（すなわち、中間体４２を調製するためのアシル化ステ
ップおよび化合物６１を調製するためのＢＯＣ除去ステップ）に従って、中間体１４およ
び塩化ベンゾイルから出発して、表題化合物を合計収率５４％で調製した。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５５８．１２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ５５７．０７。
（実施例１７８）
化合物６３の調製
Figure 2017128596
化合物６１のための一般的手順（すなわち、中間体４２を調製するためのアシル化ステ
ップおよび化合物６１を調製するためのＢＯＣ除去ステップ）に従って、中間体１４およ
び２，２，２−トリフルオロエチルカルボノクロリデートから出発して、表題化合物を合
計収率１４％で調製した。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５８０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ５７９．００。
（実施例１７９）
化合物６４の調製
Figure 2017128596
化合物６１のための一般的手順（すなわち、中間体４２を調製するためのアシル化ステ
ップおよび化合物６１を調製するためのＢＯＣ除去ステップ）に従って、中間体１４およ
びジメチルカルバモイルクロリドから出発して、表題化合物を合計収率２７％で調製した
。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５２５．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ５２４．０５。
（実施例１８０）
化合物６５の調製
Figure 2017128596
化合物６１のための一般的手順（すなわち、中間体４２を調製するためのアシル化ステ
ップおよび化合物６１を調製するためのＢＯＣ除去ステップ）に従って、中間体１４およ
びジフルオロ酢酸無水物から出発して、表題化合物を合計収率４７％で調製した。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５３２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ５３０．９９。
（実施例１８１）
化合物６６の調製
Figure 2017128596
化合物４〜１８のための一般的手順に従って、中間体１２および４．６−ジメチル−ピ
リジン−２−カルボン酸から出発して、表題化合物を合計収率２５％で調製した。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４３４．２７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ４３３．５５。
（実施例１８２）
化合物６７の調製
Figure 2017128596
化合物４〜１８のための一般的手順に従って、中間体１２および６−トリフルオロメチ
ル−ピリジン−２−カルボン酸から出発して、表題化合物を合計収率６８％で調製した。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４７３．８５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ４７２．４９。
（実施例１８３）
化合物６８の調製
Figure 2017128596
中間体４６（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍｌ）に溶かし、溶液に、
クロロギ酸イソプロピル（３３１ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（５４μｌ）を
加えた。反応物を室温にて一晩撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をコンビ−フラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、化合物６８
（４６ｍｇ、５０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）６８１．２１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ６８０．２２。
（実施例１８４）
化合物６９の調製
Figure 2017128596
化合物６８をＤＣＭ（０．２ｍＬ）に溶かし、Ｈ３ＰＯ４（５μＬ）を溶液に加えた。
反応混合物を室温にて２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（０
〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、化合物６９（１１ｍｇ、５０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５８１．２６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ５８０．１１。
（実施例１８５）
化合物７０の調製
Figure 2017128596
中間体４７（２９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かし、溶液に、
アゼチジン（０．１ｍＬ）を加えた。反応物を７０℃に一晩加熱した。次いで、上記反応
混合物に、濃ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を加え、７０℃にて一晩加熱した。次いで、反応物を
ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機溶媒
を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して
、化合物７０（６ｍｇ、２４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５８７．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ５８６．１４。
（実施例１８６）
化合物７１の調製
Figure 2017128596
中間体４７および化合物７０を合成するための一般的手順に従って、表題化合物を収率
２７％で調製した。したがって、中間体３３から出発して、中間体４７の調製に従って（
Ｒ）−（＋）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジンを導入し、次いで、化合物７０の手順
に従ってアゼチジンを導入して、化合物７１を得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５７３．３１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ５７２．１１。
（実施例１８７）
化合物７２の調製
Figure 2017128596
中間体４７および化合物７０を合成するための一般的手順に従って、表題化合物を収率
３０％で調製した。したがって、中間体３３から出発して、中間体４７の調製に従って（
（Ｒ）−（＋）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジンを導入し、次いで、化合物７０の手
順に従ってアゼチジンを導入して、化合物７２を得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）６００．９２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ６００．１６。
（実施例１８８）
化合物７３の調製
Figure 2017128596
中間体５０（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶かした。溶液に
、５％Ｐｄ（０．００６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１７μｌ）を加えた。反応物を室温に
て４５分間撹拌した。触媒をセライトで濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣を分取Ｈ
ＰＬＣで精製して、化合物７３（１４ｍｇ、１００％）を得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４６７．７５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ４６６．５８。
（実施例１８９）
化合物７４の調製
Figure 2017128596
中間体１０９（８５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１５２ｍｇ、０．４ｍ
ｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶かした。反応混合物を室温にて１０分間撹拌した。上記
溶液に、中間体２６（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（５０μｌ）を加えた
。反応物を室温にて３０分間撹拌し、ブライン（１０ｍｌ）でクエンチし、次いで、Ｅｔ
ＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍｌ）で２回洗浄し、次いで、
減圧下で蒸発させた。残渣をコンビ−フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、化合物７４（３５ｍｇ、３６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５０６．２１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ５０４．９９。
（実施例１９０）
化合物７５の調製
Figure 2017128596
化合物７４のための手順に従って、中間体２６および５−フルオロ−２−メタンスルホ
ンアミド安息香酸から出発して、表題化合物を収率１６％で調製した。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４７１．６８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ４７０．５５。
（実施例１９１）
化合物７６の調製
Figure 2017128596
化合物７４のための手順に従って、中間体２６および４−メチル−２−メタンスルホン
アミド安息香酸から出発して、表題化合物を収率３２％で調製した。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４６７．８２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ４６６．５８。
（実施例１９２）
化合物７７の調製
Figure 2017128596
化合物７４のための手順に従って、中間体２６および５−クロロ−２−アミノ安息香酸
から出発して、表題化合物を収率６８％で調製した。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４１０．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ４０８．９１。
（実施例１９３）
化合物７８の調製
Figure 2017128596
５−クロロ−２−メタンスルホンアミド安息香酸（１８ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）お
よびＨＡＴＵ（３２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶かした。反応混
合物を室温にて１０分間撹拌した。上記溶液に、中間体５１（１６ｍｇ、０．０５６ｍｍ
ｏｌ）およびＮＥｔ３（１６μｌ）を加えた。反応物を室温にて３０分間撹拌し、ブライ
ン（１０ｍｌ）でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出した。有機層をブ
ライン（１０ｍｌ）で２回洗浄し、次いで、減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（
０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、化合物７８（１０ｍｇ、３４％）を得た
。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５１７．１７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ５１６．０４。
（実施例１９４）
化合物７９の調製
Figure 2017128596
化合物７８のための手順に従って、中間体５１および５−メチル−２−メタンスルホン
アミド安息香酸から出発して、表題化合物を収率３９％で調製した。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４９７．２８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ４９６．６２。
（実施例１９５）
化合物８０の調製
Figure 2017128596
中間体３７（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶かし
、この溶液に、濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温にて１時間撹拌し、
次いで、溶媒を蒸発させた。次いで、残渣を５−エチル−２−メタンスルホンアミド安息
香酸（４７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）およびＨＡＴＵ（９５ｍｇ、
０．２６ｍｍｏｌ）に加え、続いて、Ｎｅｔ３（５０μｌ）を加えた。反応物を室温にて
３０分間撹拌し、ブライン（１０ｍｌ）でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）
で抽出した。有機層をブライン（１０ｍｌ）で２回洗浄し、次いで、減圧下で蒸発させた
。残渣をコンビ−フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン）で精製して、化合物８０（３９ｍｇ、４６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５５２．９４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ５５１．６９。
（実施例１９６）
化合物８１の調製
Figure 2017128596
中間体２０（１．０８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶か
し、この溶液に、濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温にて１時間撹拌し、次
いで、溶媒を蒸発させた。次いで、残渣を５−メチル−２−メタンスルホンアミド安息香
酸（１．１ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液
（２０ｍＬ）に加え、続いて、ＮＥｔ３（１．４ｍｌ）を加えた。反応物を室温にて３０
分間撹拌し、ブライン（１０ｍｌ）でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽
出した。有機層をブライン（１０ｍｌ）で２回洗浄し、次いで、減圧下で蒸発させた。残
渣をコンビ−フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
）で精製して、化合物８１（６５２ｍｇ、４５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４２．１６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ４４１．５５。
（実施例１９７）
化合物８２の調製
Figure 2017128596
中間体２２を、５−メチル−２−アミノ安息香酸（３５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およ
びＨＡＴＵ（８５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に加え、続いて、Ｎ
Ｅｔ３（５０μｌ）を加えた。反応物を室温にて３０分間撹拌し、カーボネート樹脂（ｃ
ａｒｂｏｎａｔｅ ｒｅｓｉｎ）（５０ｍｇ）を加え、振盪機を使用して一晩撹拌した。
次いで、樹脂を濾過し、濾液に、塩化アセチル（５０μｌ）を加えた。溶媒を減圧下で蒸
発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、化合物
８２（５４ｍｇ、５９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４１９．６８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ４１８．５２。
（実施例１９８）
化合物８３の調製
Figure 2017128596
化合物８２のための手順に従って、中間体２２および２−アミノ−５−メチル−６−ブ
ロモ安息香酸から出発して、表題化合物を収率２６％で調製した。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４９８．３５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ４９７．４２。
（実施例１９９）
化合物８４の調製
Figure 2017128596
中間体２８（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かし、溶液に、（Ｒ
）−３−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルアミノ−ピロリジン（２００ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（
０．３ｍＬ）を加えた。反応混合物を７０℃に３時間加熱した。上記溶液に濃ＨＣｌ（０
．２ｍＬ）を加え、７０℃に３０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰ
ＬＣ（０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、化合物８４（２０ｍｇ、３５％）
を得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５４６．２３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ５４５．０８。
（実施例２００）
化合物８５の調製
Figure 2017128596
中間体３６（６６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶かし
、この溶液に、濃ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温にて３０分間撹拌し
、次いで、溶媒を蒸発させた。次いで、残渣を５−クロロ−２−メタンスルホンアミド安
息香酸（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１２２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ
）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に加え、続いて、ＮＥｔ３（５０μｌ）を加えた。反応物を室
温にて３０分間撹拌し、ブライン（１０ｍｌ）でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０
ｍｌ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍｌ）で２回洗浄し、次いで、減圧下で蒸発
させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、化合物８
５（３９ｍｇ、５２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４７４．１２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ４７２．９８。
（実施例２０１）
化合物８６の調製
Figure 2017128596
中間体１６（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かし、この溶液
に、（Ｓ）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピペリジン（６５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および
Ｎｅｔ３（６０μｌ）を加えた。反応混合物を７０℃に３時間加熱した。上記溶液にＴＦ
Ａ（０．２ｍＬ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分
取ＨＰＬＣ（０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、化合物８６（１０ｍｇ、１
８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４８９．９８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ４８８．６１。
（実施例２０２）
化合物８７の調製
Figure 2017128596
実施例１５４の第２ステップの手順に従って、中間体１６および３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミ
ノアゼチジンから出発して、表題化合物を収率５６％で調製した。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５６１．９２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ５６０．６８。
（実施例２０３）
化合物８８の調製
Figure 2017128596
中間体１１（４０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かし、この溶
液に、（Ｓ）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピペリジン（１６６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を
加えた。反応混合物を一晩還流させた。上記溶液に、濃ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を加え、室
温にて３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（０〜１００％Ｃ
Ｈ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、化合物８８（２０ｍｇ、４５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５４６．２１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ５４５．０８。
（実施例２０４）
化合物８９の調製
Figure 2017128596
中間体３２（１０．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）溶液に
、３−ヒドロキシメチルアゼチジン（２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルア
ミン（５５μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃にて撹拌した。２時間後
に、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を分取ＨＰＬＣ（５〜１
００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、化合物８９（１０ｍｇ、９１％）を白色の
固体として得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）６０４．３５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ６０３．１２。
（実施例２０５）
化合物９０の調製
Figure 2017128596
化合物８９のための手順に従って、中間体３２およびピロリジンから出発して、表題化
合物を収率９２％で調製した。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５８８．３１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ５８７．１２。
（実施例２０６）
化合物９１の調製
Figure 2017128596
化合物８９のための手順に従って、中間体３２およびメチルアミンから出発して、表題
化合物を収率３１％で調製した。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５４８．１６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ５４７．０６。
（実施例２０７）
化合物９２の調製
Figure 2017128596
化合物８９のための手順に従って、中間体３２およびジメチルアミンから出発して、表
題化合物を収率５７％で調製した。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５６２．１４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ５６１．０８。
（実施例２０８）
化合物９３の調製
Figure 2017128596
化合物８９のための手順に従って、中間体３２および（Ｒ）−（−）−３−フルオロピ
ロリジンから出発して、表題化合物を収率５０％で調製した。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）６０６．２１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ６０５．１１。
（実施例２０９）
化合物９４の調製
Figure 2017128596
化合物８８のための手順に従って、中間体３２および３−Ｎ−Ｂｏｃ−３−Ｎ−メチル
アミノ−ピロリジンから出発して、表題化合物を収率２７％で調製した。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）６１７．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ６１６．２３。
（実施例２１０）
化合物９５の調製
Figure 2017128596
化合物８８のための手順に従って、中間体３２および（Ｒ）−（−）−３−Ｎ−Ｂｏｃ
−アミノ−ピロリジンから出発して、表題化合物を収率２１％で調製した。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）６０３．２１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ６０２．１４。
（実施例２１１）
化合物９６の調製
Figure 2017128596
化合物８９のための手順に従って、中間体３２および（Ｓ）−（−）−３−ヒドロキシ
ピロリジンから出発して、表題化合物を収率５０％で調製した。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）６０４．２３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＷ ６０３．１２。
（実施例２１２）
化合物９７の調製
Figure 2017128596
実施例１５４の第２ステップの手順に従って、中間体１１（６７ｍｇ、０．１３９ｍｍ
ｏｌ）およびアゼチジン−３−カルボニトリル（５７ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）から開
始して、化合物９７（１０ｍｇ、１４％）を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＮ７Ｏ３Ｓの必要値：５２８．１５。
実測値５２８．１５。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：６．８７、９９％。
（実施例２１３）
化合物９８の調製
Figure 2017128596
実施例１５４の第２ステップの手順に従って、中間体１１（６０ｍｇ、０．１２４ｍｍ
ｏｌ）および３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（８０ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）か
ら開始して、化合物９８（２１ｍｇ、３１％）を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ３Ｓの必要値：５３９．１
４。実測値５１７．０６。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：７．６２、９９％。
（実施例２１４）
化合物９９の調製
Figure 2017128596
実施例１５４の第２ステップの手順に従って、中間体１１（８０ｍｇ、０．１２４ｍｍ
ｏｌ）およびメチルアゼチジン−２−カルボキシレート（９８ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ
）から開始し、８０℃に加熱して、化合物９９（３８ｍｇ、４０％）をジアステレオ異性
体の混合物として合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ５Ｓの必要値：５６１．１６。
実測値５６１．３７。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：７．０４、８６％。
（実施例２１５）
化合物１００の調製
Figure 2017128596
化合物２７の合成に従って、中間体１１６（６６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および中間
体１２（２８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）から開始し、ステップ２においてＨＣｌでＢｏｃ
の脱保護をして、化合物１００（１０ｍｇ、２ステップで２５％）を合成した（ジアステ
レオ異性体の約１：１混合物）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２５Ｈ３２ＦＮ７Ｏ３Ｓの必要値：５３０．２３。実
測値５３０．４２。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：４．７４、９６％。
（実施例２１６）
化合物１０１の調製
Figure 2017128596
化合物２７の合成に従って、２−（メチルスルホンアミド）−２−フェニル酢酸（９０
ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および中間体１２（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から開始し
、ステップ２においてＨＣｌでＢｏｃの脱保護をして、化合物１０１（８ｍｇ、２ステッ
プで１０％）を合成した（ジアステレオ異性体の約１：１混合物）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２５Ｈ３３Ｎ７Ｏ３Ｓの必要値：５１２．２４。実測
値５１２．１５。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：４．７２、９７％。
（実施例２１７）
化合物１０２の調製
Figure 2017128596
化合物２７の合成に従って、（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（メトキシカルボニル
アミノ）酢酸（４２ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）および中間体１２（７５ｍｇ、０．１８
８ｍｍｏｌ）から開始し、ステップ２においてＨＣｌでＢｏｃの脱保護をして、化合物１
０２（１８ｍｇ、２ステップで２０％）を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２３Ｈ３３Ｎ７Ｏ３の必要値：４５６．２６。実測値
５４６．３２。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：４．３６、９９％。
（実施例２１８）
化合物１０３の調製
Figure 2017128596
中間体５６（１６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かした。Ｈ
Ｃｌ（ジオキサン中４Ｎ、１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌した
。減圧下で濃縮した後に、残渣を無水ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＥＡ（０．０２０ｍＬ、
０．１４４ｍｏｌ）と混合し、中間体１０２（１２ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を加えた
。３０分後に、トリエチルアミン（０．０２０ｍＬ、０．１４４ｍｍｏｌ）を加えた。３
０分後に、追加のメタノールを加え、次いで、混合物を減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ
（水中５〜９５％アセトニトリル）によって精製して、化合物１０３（１２ｍｇ、５６％
）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．４０−７．２５ （ｍ，
３Ｈ）， ６．５５−６．４５ （ｍ， １Ｈ）， ６．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．
９５ （ｍ， ７Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４５−２．３４ （ｍ，
５Ｈ）， ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．７５−１．５５ （ｍ， ４Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２１９）
化合物１０４の調製
Figure 2017128596
塩化水素のジオキサン溶液（４Ｎ、０．２５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を中間体５９（５
．８ｍｇ、０．０１７６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）溶液に加えた。一晩撹拌した
後に、ＬＣ／ＭＳによって、Ｂｏｃ基の完全な除去が示された。反応混合物を減圧下で濃
縮し、２時間真空乾燥した。生じた残渣を無水ＣＨ２Ｃｌ２２ｍＬに溶かした溶液に、中
間体１２０（５−クロロ−２−（メチルスルホンアミド）ベンゾイルクロリド）（５．１
ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃に冷却した後に、トリエチルアミン（７．０
μＬ、０．０４９ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。反
応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（水（０．１％トリフルオロ酢酸を含む）中１
５〜１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を含む））によって精製して、
凍結乾燥の後に、化合物１０４（３ｍｇ、３７％）を黄色固体のトリフルオロ酢酸塩とし
て得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの必要値：４６１．１３。
実測値４６１．３１。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ＭＨｚ）： δ ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７
．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３−７．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９３ （ｓ，
１Ｈ）， ６．２０ （ｓ， １Ｈ）， ３．６５ （ｓ， １Ｈ）， ３．１６ （
ｓ， ３Ｈ）， ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５２
（ｓ， ３Ｈ）， ２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．
８７ （ｍ， １Ｈ）， １．７１−１．４５ （ｍ， ４Ｈ）．
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：５．１５、９９％。
（実施例２２０）
化合物１０５の調製
Figure 2017128596
ＨＡＴＵ（０．２２５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−メチル
−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（０．１５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の懸濁液に
加えた。懸濁液を室温にて３０分間撹拌した。中間体６３（０．１２５ｇ、０．５４ｍｍ
ｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（０．１ｍＬ、９．８８ｍｍｏｌ
）を加えた。これに、５−メチル−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸およびＨＡＴ
ＵのＤＭＦ溶液を加えた。室温にて２時間撹拌した後に、揮発性物質を減圧下で除去し、
残渣をＭｅＣＮ／水に溶かし、分取ＨＰＬＣ（５〜９５％Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ、０．１％Ｔ
ＦＡ）によって精製して、化合物１０５を無色の粉末（０．１３４ｇ、５７％）として得
た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）： δ ８．９５ （ｓ， １ Ｈ
）， ７．３１−７．１９ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．６１ （ｓ， １ Ｈ０， ６．
５１ （ｓ， １ Ｈ）， ６．４０ （ｓ， １ Ｈ）， ６．０４ （ｓ， １ Ｈ
）， ４．９０ （ｓ， ０．５ Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ０．５ Ｈ）， ４．２
２−３．３３ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．１８ （ｍ， ０．５ Ｈ）， ３．０４ （
ｍ， １ Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３ Ｈ）， ２
．４８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．１９−１．２９ （４ Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４１．１４
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．４８、９８％。
（実施例２２１）
化合物１０６の調製
Figure 2017128596
トリエチルアミン（０．０５０ｍＬ、０．３６３ｍｍｏｌ）を、無水メタノール２ｍＬ
中の中間体６５（１１．２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）およびアゼチジン塩酸塩（１４ｍ
ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を７５℃に一晩加熱した。室温に冷
却した後に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（水（０．１％トリフル
オロ酢酸を含む）中の１５〜１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を含む
））によって精製して、凍結乾燥の後に、化合物１０６（５．８ｍｇ、４０％）を固体の
トリフルオロ酢酸塩として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ３Ｓの必要値：４８９．１４。
実測値４８９．０５。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ＭＨｚ）： δ ９．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８
．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５−７．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．３２ （ｓ，
１Ｈ）， ５．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７ （
ｍ， １Ｈ）， ３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８９
（ｔ， Ｊ＝ １２．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６−
１．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４−１．４１ （ｍ， ４Ｈ）．
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：５．４９、８５％。
（実施例２２２）
化合物１０７の調製
Figure 2017128596
トリフルオロ酢酸（０．４５ｍＬ、５．７８ｍｍｏｌ）を中間体６８（６５ｍｇ、０．
１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に室温にて加えた。１５０分後に、反応
混合物を減圧下で濃縮し、２４時間真空乾燥して、化合物１０７（６６ｍｇ、９９％）を
褐色固体のトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＮ７Ｏ３Ｓの必要値：５３２．１８。
実測値５３２．０１。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ＭＨｚ）： δ １０．１ （ｓ， １Ｈ）， ８
．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１−７．４０ （ｍ，
３Ｈ）， ５．９９ （ｍ， １Ｈ）， ４．７６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０−３
．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ３Ｈ），
２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７−２．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０４−１
．８２ （ｍ， ３Ｈ）， １．７１−１．２１ （ｍ， ５Ｈ）．
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：４．３７、９７％。
（実施例２２３）
化合物１０８の調製
Figure 2017128596
メタノール２．５ｍＬ中の中間体７２（５．８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）および（Ｓ
）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメート（７３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ
）およびトリエチルアミン（０．０３０ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を７５℃にて
１２０時間加熱した。ＬＣ／ＭＳ分析によって、中間体７２から分離不可能な所望の生成
物への約１２％の変換率が示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得、これを
ＣＨ２Ｃｌ２２ｍＬに溶かし、トリフルオロ酢酸（０．１００ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）
を加えた。１時間後に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（水（０．１
％トリフルオロ酢酸を含む）中１５〜１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢
酸を含む））によって精製して、凍結乾燥の後に、化合物１０８（０．８ｍｇ、１０％）
を黄色のフィルムのトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＮ７Ｏ３Ｓの必要値：５３２．１８。
実測値５３２．０２。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：４．３３、９９％。
（実施例２２４）
化合物１０９の調製
Figure 2017128596
中間体７７（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５μｌ、０．
１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液に、中間体１２０（５−クロロ−２
−（メチルスルホンアミド）ベンゾイルクロリド）（１６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を室
温にてアルゴン雰囲気下で加えた。２時間後に、反応混合物をそのまま、ＳｉＯ２カラム
クロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌ
ｕｍｎ、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、化合物１０９（８．２
ｍｇ、２５％）を無色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ）： δ ７．５３−７．４７ （ｍ，
１Ｈ）， ７．４６−７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ５．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．
３９−４．２５ （ｍ， ５Ｈ）， ４．１０ （ｔ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， ４Ｈ），
３．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４７ （五重線， Ｊ＝７．７Ｈｚ， ２Ｈ）， ２
．３９ （五重線， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０５−１．８７ （ｍ， １Ｈ
）， １．７８−１．５３ （ｍ， ３Ｈ）， １．４６−１．２４ （ｍ， ４Ｈ）
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）、純度％：３．５５、８５％。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４５．１９［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．９７分。
Ｒｆ＝０．５０（５％メタノール／ジクロロメタン）。
（実施例２２５）
化合物１１０の調製
Figure 2017128596
ＨＡＴＵ（２３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および５−メチル−２−（メチルスルホンア
ミド）安息香酸（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした。１
時間活性化させた後に、中間体８０（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミ
ン（０．１ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素下で２時間撹拌した。溶媒
を減圧下で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（水中０〜１００％アセトニトリル）で精製し
て、化合物１１０（２ｍｇ、１５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ）： δ ７．６１ （ｓ， １Ｈ），
７．４６ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ＝１２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２
２−７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．１０ （ｂｓ，
１Ｈ）， ２．８９−２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ２
．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９３ （ｂｓ， １Ｈ）
， １．６７−１．６４ （ｍ， ３Ｈ）， １．４６ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．１９
（ｓ， ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓの必要値：４４２．５５。実測
値４４２．１３
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：３．３５、９８％。
（実施例２２６）
化合物１１１の調製
Figure 2017128596
ＨＡＴＵ（９．５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−（メチルスルホ
ンアミド）安息香酸（７．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かし
た。１時間活性化させた後に、中間体８３（５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）およびトリエ
チルアミン（０．１ｍＬ、０．７１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素下で２時間撹拌
した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（水中０〜１００％アセトニトリル）
で精製して、化合物１１１（３ｍｇ、３２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ）： δ ７．９４ （ｄ， Ｊ＝１．８
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ＝６．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２−７．３
６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０−７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９９ （ｄ， Ｊ
＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｔ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．９６
−２．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ （五重線，
Ｊ＝５．７Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９−１．９８ （ｍ
， ２Ｈ）， １．５９−１．４８ （ｍ， ４Ｈ）
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２３Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ３Ｓの必要値：４８８．００。
実測値４８８．００
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．３２、９８％。
（実施例２２７）
化合物１１２の調製
Figure 2017128596
ＨＡＴＵ（３２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および５−メチル−２−（メチルスルホン
アミド）安息香酸（１５．５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶か
した。１時間活性化させた後に、中間体８５（１５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）およびト
リエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下で２
時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（水中０〜１００％アセトニ
トリル）で精製して、化合物１１２（１６ｍｇ、５７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ）： δ ７．６０ （ｄ， Ｊ＝６．０
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１−７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３−７．０９ （ｍ
， ２Ｈ）， ６．３３ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．５４−３．５１ （ｍ， ２Ｈ），
３．１６−３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７７ （
ｓ， ３Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８８
（ｂｓ， ２Ｈ）， １．５５ （ｂｓ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓの必要値：４４２．１８。実測
値４４２．１２
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．２６、９８％。
（実施例２２８）
化合物１１３の調製
Figure 2017128596
中間体８６（６７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリ
フルオロ酢酸（２ｍＬ）を室温にて加えた。１時間後に、生じた混合物を減圧下で濃縮し
た。残渣に、５−クロロ−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（５４．９ｍｇ、０．
２２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８３．７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、アセト
ニトリル（１ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（１３９μＬ、０．８０ｍｍｏｌ
）を加え、生じた混合物を室温にて撹拌した。１６時間後に、反応混合物を酢酸エチル（
５０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）とに分配した。相を分離し、有
機層を飽和塩化ナトリウム溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾
燥させ、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を分取ＨＰＬＣ（５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ
、０．１％トリフルオロ酢酸調整剤）によって精製して、化合物１１３（２５．８ｍｇ、
２８％）を単褐色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．３５分。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ）： δ ７．７１−７．３２ （ｍ，
３Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ６．１８ （ｓ， １Ｈ）， ３．５９−３．
３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ），
２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５−２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．８４−１．
３７ （ｍ， ５Ｈ）．
ＨＰＬＣ ｔＲ（分）、純度％：４．０３、９５％。
Ｒｆ＝０．５５（酢酸エチル）。
（実施例２２９）
化合物１１４の調製
Figure 2017128596
化合物１０７を合成するための手順に従って、ただし、中間体８８（２１ｍｇ、０．０
３４ｍｍｏｌ）から開始して、化合物１１４（２０ｍｇ、９９％）を薄黄色のフィルムの
トリフルオロ酢酸塩として回収した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２３Ｈ３１Ｎ７Ｏ３Ｓ２の必要値：５１８．１９。実
測値５１８．１９。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ＭＨｚ）： δ １０．４ （ｓ， １Ｈ）， ８
．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ），
６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ６．５１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｍ，
２Ｈ）， ３．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６５ （
ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５
−２．２１ （ｍ， ３Ｈ）， １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ （ｍ， １Ｈ
）， １．６８−１．３８ （ｍ， ３Ｈ）．
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：４．３６、９８％。
（実施例２３０）
化合物１１５の調製
Figure 2017128596
化合物１０７を合成するための手順に従って、ただし、中間体１１７（３０ｍｇ、０．
０４９ｍｍｏｌ）から開始して、化合物１１５（２７ｍｇ、８８％）を薄黄褐色のフィル
ムのトリフルオロ酢酸塩として回収した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２５Ｈ３３Ｎ７Ｏ３Ｓの必要値：５１２．２４。実測
値５１２．２７。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ＭＨｚ）： δ ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７
．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１−７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｓ，
２Ｈ）， ６．１５ （ｓ， １Ｈ）， ４．００ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８２ （
ｍ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２
（ｓ， ３Ｈ）， ３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．
５８−２．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｍ，
２Ｈ）， １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．７８−１．５８ （ｍ， ２Ｈ）．
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：４．３０、９４％。
（実施例２３１）
化合物１１６の調製
Figure 2017128596
化合物１０７を調製するために使用した手順に従って、ただし、中間体８９（１１ｍｇ
、０．０４９ｍｍｏｌ）から開始して、化合物１１６（１０．６ｍｇ、９４％）を薄黄色
のフィルムのトリフルオロ酢酸塩として回収した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２５Ｈ３２ＢｒＮ７Ｏ３Ｓの必要値：５９０．１５。
実測値５９０．４８。
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：４．８４、９５％。
（実施例２３２）
化合物１１７の調製
Figure 2017128596
中間体６５（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリ
ジン−３−イルカルバメート（２４０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を無水メタノール２ｍＬ
中で混合した。混合物を７５℃に３日間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を減
圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（０．１ｍＬ、１．３
０ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。反応混合物を２時間撹拌し、溶媒を減圧下で濃縮した。残
渣を分取ＨＰＬＣ（水（０．１％トリフルオロ酢酸を含む）中１５〜１００％アセトニト
リル（０．１％トリフルオロ酢酸を含む））によって精製して、凍結乾燥の後に、化合物
１１７（１０ｍｇ、４５％）を固体のトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２３Ｈ２８ＣｌＮ７Ｏ３Ｓの必要値：５１８．１７。
実測値５１８．２２。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ＭＨｚ）： δ ８．０１ （ｄ， Ｊ＝９．２Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９−７．３７ （ｍ， ３Ｈ），
６．９１ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．０４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ２
Ｈ）， ３．７５−３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８
９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４３−２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１−２．１３
（ｍ， ２Ｈ）， １．８９ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．
４９ （ｓ， ２Ｈ）．
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．２６、８５％。
（実施例２３３）
化合物１１８の調製
Figure 2017128596
中間体６５（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）および（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ
ピロリジン−３−カルボニトリル（１２０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を無水メタノール２
ｍＬ中で混合した。混合物に、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８６８ｍｍｏｌ）
を加え、反応混合物を７５℃に５日間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を減圧
下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（水（０．１％トリフルオロ酢酸を含む）中１５〜１０
０％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を含む））によって精製して、凍結乾燥
の後に、化合物１１８（１０ｍｇ、４５％）を固体のトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＮ７Ｏ４Ｓの必要値：５４４．１５。
実測値５４４．２１。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ＭＨｚ）： δ ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８
．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２−７．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ６．１５ （ｓ，
１Ｈ）， ４．１０−３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１−３．６２ （ｍ， ４
Ｈ）， ３．６１−３．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８
１ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．６６ （ｂｓ， ３Ｈ）．
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．０７、９０％。
（実施例２３４）
化合物１１９の調製
Figure 2017128596
中間体９１（１２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリ
ジン−３−イルカルバメート（３７５ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を無水メタノール２ｍＬ
中で混合した。混合物を７５℃にて５日間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を
減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（０．１ｍＬ、１．
３０ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。反応混合物を２時間撹拌し、溶媒を減圧下で濃縮した。
残渣を分取ＨＰＬＣ（水（０．１％トリフルオロ酢酸を含む）中１５〜１００％アセトニ
トリル（０．１％トリフルオロ酢酸を含む））によって精製して、凍結乾燥の後に、化合
物１１９（８ｍｇ、５６％）を固体のトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２２Ｈ２７Ｎ７Ｏの必要値：４０６．２３。実測値４
０６．３０。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ＭＨｚ）： δ ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８
．０９−８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６−７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６
１−７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．２２ （ｓ， １Ｈ）， ４．１２ （ｓ， １
Ｈ）， ３．９５−３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５−３．６６ （ｍ， ４Ｈ）
， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５５−２．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１５−
２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３−１．６０ （ｍ， ５Ｈ）．
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：１．５２、９０％。
（実施例２３５）
化合物１２０の調製
Figure 2017128596
中間体６５（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシアゼチジン（４６
ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を無水メタノール２ｍＬ中で混合した。溶液に、トリエチルア
ミン（０．２４ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７５℃に２日間加熱した。
室温に冷却した後に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（水（０．１％
トリフルオロ酢酸を含む）中１５〜１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸
を含む））によって精製して、凍結乾燥の後に、化合物１２０（７ｍｇ、４７％）を固体
のトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ４Ｓの必要値：５０５．１３。
実測値５０５．１９。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ＭＨｚ）： δ ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７
．７６−７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５９−６．５
０ （ｍ， １Ｈ）， ６．０３ （ｓ， １Ｈ）， ４．６４−４．５９ （ｍ， ２
Ｈ）， ４．２３−４．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８−３．７５ （ｍ， ２Ｈ）
， ２．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４３−２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４−
１．４４ （ｍ， ６Ｈ）．
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．０２、９５％。
（実施例２３６）
化合物１２１の調製
Figure 2017128596
中間体９２（１４ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリ
ジン−３−イルカルバメート（３７５ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を無水メタノール２ｍＬ
中で混合した。混合物を７５℃に５日間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を減
圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（０．１ｍＬ、１．３
０ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。反応混合物を２時間撹拌し、溶媒を減圧下で濃縮した。残
渣を分取ＨＰＬＣ（水（０．１％トリフルオロ酢酸を含む）中１５〜１００％アセトニト
リル（０．１％トリフルオロ酢酸を含む））によって精製して、凍結乾燥の後に、化合物
１２１（１２ｍｇ、７３％）を固体のトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏの必要値：４３９．１９。実測
値４３９．３０。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ＭＨｚ）： δ ７．９０−７．６１ （ｍ， ２
Ｈ）， ７．３８−７．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０２−６．１０ （ｍ， １Ｈ）
， ６．１０ （ｓ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， １Ｈ）， ３．７８−３．５９
（ｍ， ５Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０−２．０５ （ｍ， ２Ｈ）
， １．９３−１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０−１．５０ （ｍ， ６Ｈ）．
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：１．７１、９０％。
（実施例２３７）
化合物１２２の調製
Figure 2017128596
ＰｙＢＯＰ（２２３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２ｍＬ中の２−（メチルスル
ホンアミド）安息香酸（１５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温にて加えた。３
０分後に、中間体９４（１５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ｐＨが＞９に
なるまで、トリエチルアミンを加えた。窒素下で３時間撹拌した後に、揮発性物質を減圧
下で除去した。残渣をＭｅＣＮ／水に溶かし、分取ＨＰＬＣ（５〜９５％Ｈ２Ｏ／ＭｅＣ
Ｎ、０．１％ＴＦＡ）によって精製して、化合物１２２（１５４ｍｇ、５４％）を無色の
粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）： δ ９．０７ （ｓ， １Ｈ），
７．３１−７．２３ （ｍ， ５Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．９３ （ｓ
， １Ｈ）， ３．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９
（ｓ， ３Ｈ）， ２．０８−１．５３ （ｍ， ６Ｈ）．
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４１．１２
ＨＰＬＣ Ｔｒ（分）、純度％：２．１１、９８％。
抗ウイルス活性
本発明の別の態様は、本発明の組成物を用いるウイルス感染の阻害を必要としている疑
いがある試料を処理するかまたは被験体を処置するステップを含む、ウイルス感染を阻害
する方法に関する。
本発明の状況内で、ウイルスを含有する疑いがある試料には、天然または人造の材料、
例えば、生存している生物；組織または細胞培養物；生体試料、例えば、生体材料試料（
血液、血清、尿、脳脊髄液、涙、痰、唾液、組織試料など）；実験室試料；食物、水、ま
たは空気の試料；バイオ製品試料（細胞、特に、所望の糖タンパク質を合成する組換え細
胞の抽出物など）などが含まれる。典型的には、試料は、ウイルス感染を誘発する生物、
しばしば病原生物（腫瘍ウイルスなど）を含有することが疑われる。試料は、水および有
機溶媒／水混合物を含めた任意の媒体中に含まれ得る。試料には、生存している生物（ヒ
トなど）、および人造の材料（細胞培養物など）が含まれる。
必要に応じて、組成物の適用後の本発明の化合物の抗ウイルス活性は、このような活性
を検出する直接的および間接的方法を含めた任意の方法によって観察することができる。
このような活性を決定する定量的、定性的、および半定量的方法は、全て意図される。典
型的には上記のスクリーニング方法の１つが利用されるが、生存している生物の生理学的
特性の観察などの任意の他の方法もまた、利用可能である。
本発明の化合物の抗ウイルス活性は、公知の標準的スクリーニングプロトコルを使用し
て測定することができる。例えば、化合物の抗ウイルス活性は、下記の一般プロトコルを
使用して測定することができる。
呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）抗ウイルス活性および細胞毒性アッセイ
抗ＲＳＶ活性
ＲＳＶに対する抗ウイルス活性を、Ｈｅｐ２細胞におけるインビトロの細胞保護アッセ
イを使用して決定した。このアッセイにおいて、ウイルス複製を阻害する化合物は、ウイ
ルスが誘発する細胞死滅に対して細胞保護的作用を示し、細胞生存度試薬を使用して定量
化した。使用した方法は、公開されている文献（Ｃｈａｐｍａｎら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏ
ｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、２００７年、５１巻（９号）：３３４６〜５
３頁）において従前に記載されている方法と同様であった。
Ｈｅｐ２細胞をＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＩ）から得て、１０％ウシ胎仔血清お
よびペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＭＥＭ培地中に保持した。細胞を週２回
継代し、サブコンフルエントな段階に保持した。化合物の試験の前に、ＲＳＶ株Ａ２の市
販の系統（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃｏｌｕｍｂｉａ、Ｍ
Ｄ）を滴定し、Ｈｅｐ２細胞において望ましい細胞変性作用を生じさせるウイルス系統の
適当な希釈を決定した。
抗ウイルス試験のために、Ｈｅｐ２細胞を、アッセイの２４時間前に３，０００個の細
胞／ウェルの密度で９６ウェルプレートに播種した。別々の９６ウェルプレート上に、試
験する化合物を細胞培地中で連続希釈した。各々の試験した化合物について３倍連続希釈
比で８つの濃度を調製し、１００μＬ／ウェルの各希釈物を播種したＨｅｐ２細胞を有す
るプレートに２連で移した。引き続いて、滴定によって事前に決定されたウイルス系統の
適当な希釈物を細胞培地において調製し、１００μＬ／ウェルを細胞および連続希釈した
化合物を含有する試験プレートに加えた。各プレートは、各々、０％および１００％ウイ
ルス阻害対照としての役割を果たす、感染した未処理細胞の３つのウェルおよび未感染細
胞の３つのウェルを含んだ。ＲＳＶによる感染の後、試験プレートを組織培養インキュベ
ーター中で４日間インキュベートした。インキュベート後、ＲＳＶが誘発する細胞変性作
用を、Ｃｅｌｌ ＴｉｔｅｒＧｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を使
用し、続いて発光読取りを使用して決定した。阻害百分率を、０％および１００％阻害対
照に対して各々の試験した濃度について計算し、各化合物についてのＥＣ５０値を、ＲＳ
Ｖが誘発する細胞変性作用を５０％阻害する濃度として非線形回帰によって決定した。リ
バビリン（Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から購入）を、抗ウイルス活性につい
ての陽性対照として使用した。
化合物はまた、３８４ウェルフォーマットを使用してＨｅｐ２細胞においてＲＳＶに対
する抗ウイルス活性について試験した。化合物は、４つの隣接する複製物の各々において
３倍の比での１０ステップの連続希釈を使用して自動制御によってＤＭＳＯで希釈した。
希釈プレート毎に８つの化合物を試験した。次いで、０．４μＬの希釈した化合物を、Ｂ
ｉｏｍｅｋによって２０μＬの培地（グルタミン、１０％ＦＢＳおよびＰｅｎ／Ｓｔｒｅ
ｐを補充したＭｅｄｉａｔｅｃｈ Ｉｎｃ．のＭＥＭ）を含有する３８４ウェルプレート
（Ｎｕｎｃ１４２７６１または１６４７３０ｗ／ｌｉｄ２６４６１６）中にスタンプした
。ＤＭＳＯおよび適切な陽性対照化合物（８０μＭのＧＳ−３２９４６７または１０μＭ
の４２７３４６など）を、各々、１００％および０％細胞死滅対照のために使用した。
Ｈｅｐ２細胞（１．０×１０５個の細胞／ｍｌ）を、試料プレートの数の少なくとも４
０ｍｌ過剰までバッチで上記のように調製し（プレート毎に８ｍｌの細胞ミックス）、販
売業者が供給した（ＡＢＩ）ＲＳＶ株Ａ２に感染させ、１：１０００（ウイルス：細胞数
）または１：３０００（ウイルス容量：細胞容量）のＭＯＩにした。ウイルスを加えた直
後、ＲＳＶに感染したＨｅｐ２細胞懸濁液を、ｕＦｌｏｗディスペンサーを使用してウェ
ル毎に２０μｌでスタンプした３８４ウェルプレートにそれぞれ加え、各々が２０００個
の感染細胞を有する４０μＬ／ウェルの最終容量とした。次いで、プレートを、３７℃お
よび５％ＣＯ２で５日間インキュベートした。インキュベート後、プレートをバイオセー
フティキャビネットフード中で１．５時間室温に平衡化し、４０μＬのＣｅｌｌ−Ｔｉｔ
ｅｒ Ｇｌｏ生存度試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を、ｕＦｌｏｗによって各ウェルに加えた。
１０〜２０分のインキュベーショト後、プレートを、ＥｎＶｉｓｉｏｎまたはＶｉｃｔｏ
ｒ発光プレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を使用して読み取った。次いで、
データをアップロードし、ＲＳＶの細胞感染力および８−プレートＥＣ５０−Ｈｅｐ２−
３８４または８−プレートＥＣ５０−Ｈｅｐ２−Ｅｎｖｉｓｉｏｎプロトコル下でバイオ
インフォマティクスのポータルで分析した。
アッセイにおいて生じた複数のポイントデータを、Ｐｉｐｅｌｉｎｅ Ｐｉｌｏｔ（Ａ
ｃｃｅｌｒｙｓ、Ｉｎｃ．、Ｖｅｒｓｉｏｎ７．０）を使用して分析し、４パラメーター
曲線に対する最小二乗適合に基づいた用量反応曲線を生成させた。次いで、曲線について
生成させた式を使用して、所与の濃度における阻害％を計算した。次いで、表に報告する
阻害％は、曲線阻害％値の最小値および最大値を、各々、０％および１００％に正規化す
ることに基づいて調節した。
ＲＳＶ誘発細胞変性効果に対する本明細書において開示する化合物での代表的な活性を
以下の表に示す。
Figure 2017128596
Figure 2017128596
Figure 2017128596
Figure 2017128596
細胞毒性
他の細胞型（Ｃｉｈｌａｒら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈ
ｅｒ．、２００８年、５２巻（２号）：６５５〜６５頁）について従前に記載されている
のと同様の様式で、感染していないＨｅｐ２細胞において、細胞生存度試薬を使用した抗
ウイルス活性と平行して、試験した化合物の細胞毒性を決定した。細胞がＲＳＶに感染し
ていなかったことを除いて、抗ウイルス活性の決定のためのプロトコルと同じプロトコル
を、化合物の細胞毒性の測定のために使用した。代わりに、ウイルスを有さない新鮮な細
胞培地（１００μＬ／ウェル）を、細胞および事前に希釈した化合物を有する試験プレー
トに加えた。次いで、細胞を４日間インキュベートし、続いてＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌ
ｏ試薬および発光読取りを使用した細胞生存度試験を行った。未処理細胞、および５０μ
ｇ／ｍＬのピューロマイシン（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）で処理した細胞を
、各々、１００％および０％細胞生存度対照として使用した。細胞生存度のパーセントを
、０％および１００％対照に対して、試験した化合物濃度のそれぞれについて計算し、Ｃ
Ｃ５０値を、細胞生存度を５０％減少させる化合物濃度として非線形回帰によって決定し
た。
３８４ウェルフォーマットを使用してＨｅｐ２細胞における化合物の細胞毒性について
試験するために、化合物を、４つの隣接する複製物の各々において３倍の比での１０段階
連続希釈を使用して自動制御によってＤＭＳＯで希釈した。希釈プレート毎に８つの化合
物を試験した。次いで、０．４μＬの希釈した化合物を、Ｂｉｏｍｅｋによって２０μＬ
の培地（グルタミン、１０％ＦＢＳおよびＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐを補充したＭｅｄｉａｔｅ
ｃｈ Ｉｎｃ．のＭＥＭ）を含有する３８４ウェルプレート（Ｎｕｎｃ１４２７６１また
は１６４７３０ｗ／ｌｉｄ２６４６１６）中にスタンプした。５０μｇ／ｍＬのピューロ
マイシンおよびＤＭＳＯを、各々、１００％および０％細胞毒性対照のために使用した。
Ｈｅｐ２細胞（１．０×１０５個の細胞／ｍｌ）を、スタンプした各プレートにウェル
毎に２０μｌで加え、全部で２０００個の細胞／ウェルおよび４０μＬ／ウェルの最終容
量を得た。通常、細胞は、試料プレートの数を超えて１．０×１０５個の細胞／ｍＬまで
バッチで事前希釈し、ｕＦｌｏｗディスペンサーを使用してウェル毎に２０μｌで各アッ
セイプレート中に加えた。次いで、プレートを、３７℃および５％ＣＯ２で４日間インキ
ュベートした。インキュベート後、プレートをバイオセーフティキャビネットフード中で
１．５時間室温に平衡化し、４０μＬのＣｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ生存度試薬（Ｐｒ
ｏｍｅｇａ）をｕＦｌｏｗによって各ウェルに加えた。１０〜２０分のインキュベート後
、ＥｎＶｉｓｉｏｎまたはＶｉｃｔｏｒ発光プレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅ
ｒ）を使用してプレートを読み取った。次いで、データをアップロードし、細胞毒性アッ
セイ下で、８−プレートＣＣ５０−Ｈｅｐ２または８−プレートＣＣ５０−Ｈｅｐ２ Ｅ
ｎｖｉｓｉｏｎプロトコルを使用して、バイオインフォマティクスのポータル（Ｐｉｐｅ
ｌｉｎｅ Ｐｉｌｏｔ）で分析した。
本明細書において上で引用した全ての出版物、特許、および特許文献は、個々に参考と
して援用されているかのように、本明細書において参考として援用される。様々な具体的
な実施形態および好ましい実施形態、ならびに様々な具体的な技術および好ましい技術に
関して本発明について記載してきた。しかし、当業者は、本発明の精神および範囲内であ
ることを維持しながら、多くの変形および改変を行い得ることを理解する。

Claims (1)

  1. 明細書中に記載の発明。
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