ES2750153T3 - Compuestos y métodos para tratamiento antiviral - Google Patents

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Dustin Siegel
David Sperandio
Hai Yang
Michael Sangi
Jay Parrish
Hon Chung Hui
Richard Mackman
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Abstract

Un compuesto de Fórmula I:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde: a) Y1 es N, NH o CH, Y2 es C, Y3 es N o CR8', Y4 es N o C e Y5 es N, NR2' o CR2, en donde por lo menos dos de Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 son independientemente N, NH o NR2'; o b) Y1 es N, NH o CH, Y2 es N o C, Y3 es N o CR8', Y4 es N o C e Y5 es N o NR2', en donde por lo menos dos de Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 son independientemente N, NH o NR2'; o c) Y1 es N, NH o CH, Y2 es N o C, Y3 es CR8 ', Y4 es N o C e Y5 es N, NR2' o CR2, en donde por lo menos dos de Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 son independientemente N, NH o NR2'; los enlaces discontinuos ---- se seleccionan de enlaces simples y enlaces dobles para proporcionar un sistema de anillo aromático; A es -(CR4R4')n- en donde cualquier CR4R4' de dicho -(CR4R4')n- puede reemplazarse opcionalmente con -O-, -S-, o -S(O)p-; n es 3, 4, 5 o 6; cada p es 1 o 2; Ar es un grupo heterociclilo C2-C20 o un grupo arilo C6-C20, en donde el grupo heterociclilo C2-C20 o el grupo arilo C6-C20 está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 R6; X es -C(R13)(R14)-, -N(CH2R14)- o -NH-, o X está ausente; R1 es H, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R11, -NR11C(O)OR11, -NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, -SR11, -S(O)pRa, NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, --S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, - NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, -NR11C(=NR11)NR11R12, halógeno, (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2- C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-C8)alquilo C2-C20, (C3- C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo; R2 es H, CN, NO2, halógeno o (C1-C8) alquilo; R2' es H o (C1-C8)alquilo; R3 es H, -OR11, -N11R12, -NR11C(O)R11, -NR11C(O)OR11, -NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, -SR11, -S(O)pRa, - NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, - NR11S(O)pOR11), -NR11SOpNR11R12, -NR11C(=NR11)NR11R12, halógeno, (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2- C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-C8)alquilo C2-C20, (C3- C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo; R3' es H, -OR11, (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-C8)alquilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo; cada R4 es independientemente H, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R11, -NR11C(O)OR11, -NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, SR11, -S(O)pRa, -NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, NR11C(=NR11)NR11R12, halógeno, (C1-C8)alquilo, (C2- C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-C8)alquilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo; y cada R4' es independientemente H, OR11, (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-C8)alquilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1- C8)alquilo; o dos R4 en átomos de carbono adyacentes, cuando se toman juntos, pueden formar un enlace doble entre los dos carbonos a los que están unidos o pueden formar un anillo (C3-C7)cicloalquilo en el que un átomo de carbono de dicho anillo (C3-C7)cicloalquilo puede reemplazarse opcionalmente por -O-, -S-, -S(O)p-, -NH- o - NRa -; o dos R4 en átomos de carbono no adyacentes, cuando se toman juntos, pueden formar un anillo (C3- C7)cicloalquilo en el que un átomo de carbono de dicho anillo de (C3-C7)cicloalquilo puede reemplazarse opcionalmente por -O-, -S-, -S(O)p-, -NH-o -NRa -; o dos R4 y dos R4' en átomos de carbono adyacentes, cuando se toman juntos, pueden formar un anillo arilo C6 opcionalmente sustituido; o un R4 y un R4' en el mismo átomo de carbono, cuando se toman juntos, pueden formar un anillo (C3- C7)cicloalquilo en el que un átomo de carbono de dicho anillo (C3-C7)cicloalquilo puede reemplazarse opcionalmente por -O-, -S-, -S(O)p-, -NH- o -NRa -; cada R5 es independientemente H, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R11, -NR11C(O)OR11, -NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, -SR11, -S(O)pRa, -NR11S(O)pRa, -C(=O)R11,-C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, -NR11C(=NR11)NR11R12, halógeno, (C1-C8)alquilo, (C2- C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-C8)alquilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo; cada R5' es independientemente H, -OR11, (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, arilo(C1- C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-C8)alquilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo o (C3- C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo; cada R6 es independientemente H, oxo, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R11, -NR11C(O)OR11, -NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, -SR11, -S(O)pRa, -NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, - S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, -NR11C(=NR11)NR11R12, halógeno, (C1- C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1- C8)alquilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo; o dos R6 en átomos de carbono adyacentes, cuando se toman juntos, pueden formar un anillo (C3- C7)cicloalquilo en el que un átomo de carbono de dicho anillo (C3-C7)cicloalquilo puede reemplazarse opcionalmente por -O-, -S-, -S(O)p-, -NH- o -NRa -; o cualquier R6 adyacente al grupo carbonilo obligado de dicho Ar, cuando se toma junto con R3, puede formar un enlace o un grupo -(CR5R5)m- en donde m es 1 o 2; o cualquier R6 adyacente al grupo carbonilo obligado de dicho Ar, cuando se toma junto con R2 o R2', puede formar un enlace; R7 es H, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R11, -NR11C(O)OR11, -NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, -SR11, -S(O)pRa, - NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, - NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, -NR11C(=NR11)NR11R12, halógeno, (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2- C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-C8)alquilo C2-C20, (C3- C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo; R8 es H, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R11, -NR11C(O)OR11, -NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, -SR11, -S(O)pRa, - NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O) NR11R12, -C(=O) SR11, -S(O)p (OR11), -SO2NR11R12, - NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, NR11C(=NR11)NR11R12, halógeno, (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2- C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-C8)alquilo C2-C20, (C3- C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo; R8' es H, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R11, -NR11C(O)OR11, -NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, -SR11, -S(O)pRa, - NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, - NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, -NR11C(=NR11)NR11R12, halógeno, (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2- C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-C8)alquilo C2-C20, (C3- C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo; cada Ra es independientemente (C1-C8)alquilo, (C1-C8)haloalquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, arilo(C1- C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-C8)alquilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo o (C3- C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo en donde cualquier (C1-C8)alquilo, (C1-C8)haloalquilo, (C2-C8)alquenilo o (C2- C8)alquinilo de Ra está opcionalmente sustituido con uno o más OH, NH2, CO2H, heterociclilo C2-C20, y en donde cualquier arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo o (C3- C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo de Ra está opcionalmente sustituido con uno o más -OH, -NH2, CO2H, heterociclilo C2-C20 o (C1-C8)alquilo; cada R11 o R12 es independientemente H, (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo, (C3-C7)cicloalquilo (C1-C8)alquilo, -C(=O)Ra o -S(O)pRa; o cuando R11 y R12 están unidos a un nitrógeno, pueden tomarse opcionalmente junto con el nitrógeno al que ambos están unidos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros en el que cualquier átomo de carbono de dicho anillo heterocíclico puede reemplazarse opcionalmente con -O-, -S-, -S(O)p -, -NH-, -NRa- o -C(O) -; R13 es H o (C1-C8)alquilo; R14 es H, (C1-C8)alquilo, NR11R12, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, NR11C(O)NR11R12, NR11S(O)pRa, - NR11S(O)p(OR11) o NR11SOpNR11R12; y en donde cada (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-C8)alquilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo de cada R1, R2, R2', R3, R3', R4, R4 ', R5, R5', R6, R7, R8, R8', R11 o R12 está independientemente sustituido opcionalmente con uno o más oxo, halógeno, hidroxi, -NH2, CN, N3, -N(Ra)2, -NHRa, -SH, -SRa, -S(O)pRa, -ORa, (C1- C8)alquilo, (C1-C8)haloalquilo, -C(O)Ra,-C(O)H, -C(=O)ORa, -C(=O)OH, -C(=O)N(Ra)2, -C(=O)NHRa, -C(=O) NH2, -NHS(O)pRa, -NRaS(O)pRa, -NHC(O)Ra, -NRaC(O)Ra, -NHC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NHRa, - NRaC(O)N(Ra)2, -NRaC(O)NH2, -NHC(O)NHRa, -NHC(O)N(Ra)2, -NHC(O)NH2, =NH, =NOH, =NORa, - NRaS(O)pNHRa, -NRaS(O)pN(Ra)2, -NRaS(O)pNH2, -NHS(O)pNHRa, -NHS(O)pN(Ra)2, -NHS(O)pNH2, - OC(=O)Ra, -OP(O)(OH)2 o Ra.

Description

DESCRIPCION
Compuestos y métodos para tratamiento antiviral
Antecedentes de la invención
Los virus Pneumovirinae son virus de ARN de cadena sencilla de sentido negativo que son responsables de muchas enfermedades prevalentes en humanos y animales. La subfamilia de virus Pneumovirinae es una parte de la familia Paramyxoviridae e incluye el virus sincitial respiratorio humano (HRSV). Casi todos los niños habrán tenido una infección por HRSV antes de su segundo cumpleaños. El HRSV es la causa principal de infecciones del tracto respiratorio inferior en la infancia y la niñez, con del 0,5% al 2% de los infectados requiriendo hospitalización. Los ancianos y adultos con enfermedad cardíaca, pulmonar crónica o aquellos inmunodeprimidos también tienen un alto riesgo de desarrollar enfermedad por HRSV grave (www.cdc.gov/rsv/index.html). Actualmente no se dispone de una vacuna para prevenir la infección por HRSV. El anticuerpo monoclonal palivizumab está disponible para inmunoprofilaxis, pero su uso está restringido a bebés con alto riesgo, por ejemplo, bebés prematuros o con enfermedades cardíacas o pulmonares congénitas, y el costo del uso general es a menudo prohibitivo. Además, el análogo de nucleósido ribavirina ha sido aprobado como el único agente antiviral para tratar infecciones por HRSV pero tiene una eficacia limitada. Por lo tanto, hay una necesidad de agentes terapéuticos anti-Pneumovirinae.
Douglas et al., Antimicrobial agents and chemotherapy, vol. 49, no. 6, 2005 divulga moléculas pequeñas VP-14637 y JNJ-2408068 como inhibidores de fusión de virus sincitial respiratorio. La WO 2012/012776 A1 divulga métodos para tratar las infecciones por virus Paramyxoviridae administrando ciertos ribosidos, fosfatos de ribosido y profármacos de los mismos. La WO 2011/149856 A1 divulga compuestos, composiciones farmacéuticas y terapias de combinación para la inhibición de la hepatitis C.
La US 2010/215616 A1 divulga compuestos, composiciones y métodos para el tratamiento por infección del virus de la hepatitis C (VHC).
La WO 2011/015658 A1 divulga ciertos derivados de bis-benzimidazol como inhibidores del virus de la hepatitis C
Sumario de la invención
En la presente se proporcionan compuestos para el tratamiento de infecciones provocadas por la familia del virus Pneumovirinae.
Por consiguiente, una realización proporciona un compuesto de fórmula I:
Figure imgf000002_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
en donde:
a) Y1 es N, NH o CH, Y2 es C, Y3 es N o CR8', Y4 es N o C e Y5 es N, NR2' o CR2, en donde por lo menos dos de Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 son independientemente N, NH o NR2'; o
b) Y1 es N, NH o CH, Y2 es N o C, Y3 es N o CR8', Y4 es N o C e Y5 es N o NR2’, en donde por lo menos dos de Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 son independientemente N, NH o NR2’; o
c) Y1 es N, NH o CH, Y2 es N o C, Y3 es CR8 ', Y4 es N o C e Y5 es N, NR2' o CR2, en donde por lo menos dos de Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 son independientemente N, NH o NR2';
los enlaces discontinuos —— se seleccionan de enlaces simples y enlaces dobles para proporcionar un sistema de anillo aromático;
A es -(CR4R4')n- en donde cualquier CR4R4 de dicho-CR4R4')n- puede reemplazarse opcionalmente con -O-, -S-, o -S(O)p-;
n es 3, 4, 5 o 6;
cada p es 1 o 2;
Ar es un grupo heterociclilo C2-C20 o un grupo arilo C6-C20, en donde el grupo heterociclilo C2-C20 o el grupo arilo C6-C20 está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 R6;
X es-C(R13)(R14) -, -N(CH2R14)- o -NH-, o X está ausente;
R1 es H, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R11, -NR11C(O)OR11, -NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, -SR11, -S(O)pRa, NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, -NR11C(=NR11)NR11R12, halógeno, (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-C8)alquilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo (C1 -Cs)alquilo;
R2 es H, CN, NO2, halógeno o (C1-C8) alquilo;
R2’ es H o (C1-C8)alquilo;
R3 es H, -OR11, -N11R12, -NR11C(O)R11, -NR11C(O)OR11, -NR11C(O)NR11R12, N 3, CN, NO2, -SR11, -S(O)p Ra, -NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)pOR11), -NR11SOpNR11R12, -NR11C(=NR11)NR11R12, halógeno, (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-C8)alquilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-Cs)alquilo;
R3' es H, -OR11, (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-C8)alquilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo;
cada R4 es independientemente H, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R11, -NR11C(O)OR11, -NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, SR11, -S(O)pRa, -NR11S(O)pRa, -C(=O)R11,-C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, NR11C(=NR11)NR11R12, halógeno, (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-Cs)alquilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo; y
cada R4' es independientemente H, OR11, (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-C8)alquilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo;
o dos R4 en átomos de carbono adyacentes, cuando se toman juntos, pueden formar un enlace doble entre los dos carbonos a los que están unidos o pueden formar un anillo (C3-C7)cicloalquilo en el que un átomo de carbono de dicho anillo (C3-C7)cicloalquilo puede reemplazarse opcionalmente por -O-, -S-, -S(O)p-, -NH-o -NRa -;
o dos R4 en átomos de carbono no adyacentes, cuando se toman juntos, pueden formar un anillo (C3-C7)cicloalquilo en el que un átomo de carbono de dicho anillo de (C3-C7)cicloalquilo puede reemplazarse opcionalmente por -O-, -S-, -S(O)p-, -NH-o -NRa -;
o dos R4 y dos R4’ en átomos de carbono adyacentes, cuando se toman juntos, pueden formar un anillo arilo C6 opcionalmente sustituido;
o un R4 y un R4’ en el mismo átomo de carbono, cuando se toman juntos, pueden formar un anillo (C3-C7)cicloalquilo en el que un átomo de carbono de dicho anillo (C3-C7)cicloalquilo puede reemplazarse opcionalmente por -O-, -S-, -S(O)p-, -NH- o -NRa -;
cada R5 es independientemente H, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R11, -NR11C(O)OR11, -NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, -SR11, -S(O)pRa, -NR11S(O)pRa, -C(=O)R11,-C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, -NR11C(=NR11)NR11R12, halógeno, (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-Cs)alquilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo;
cada R5’ es independientemente H, -Or11, (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-C8)alquilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo;
cada R6 es independientemente H, oxo, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R11, -NR11C(O)OR11, -NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, -SR11, -S(O)pRa, -NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, -NR11C(=NR11)NR11R12, halógeno, (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-C8)alquilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo;
o dos R6 en átomos de carbono adyacentes, cuando se toman juntos, pueden formar un anillo (C3-C7)cicloalquilo en el que un átomo de carbono de dicho anillo (C3-C7)cicloalquilo puede reemplazarse opcionalmente por -O-, -S-, -S(O)p-, -NH- o -NRa -;
o cualquier R6 adyacente al grupo carbonilo obligado de dicho Ar, cuando se toma junto con R3, puede formar un enlace o un grupo -(CR5R5)m- en donde m es 1 o 2;
o cualquier R6 adyacente al grupo carbonilo obligado de dicho Ar, cuando se toma junto con R2 o R2’, puede formar un enlace;
R7 es H, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R11, -NR11C(O)OR11, -NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, -SR11, -S(O)pRa, -NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, -NR11C(=NR11)NR11R12, halógeno, (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-C8)alquilo C2-C20, (C3 C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(Ci -Cs)alquilo;
R8 es H, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R11, -NR11C(O)OR11, -NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, -SR11, -S(O)pRa, -NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O) NR11R12, -C(=O) SR11, -S(O)p (OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, NR11C(=NR11)NR11R12, halógeno, (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-C8)alquilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-Cs)alquilo;
R8' es H, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R11, -NR11C(O)OR11, -NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, -SR11, -S(O)pRa, -NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, -NR11C(=NR11)NR11R12, halógeno, (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-C8)alquilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-Cs)alquilo;
cada Ra es independientemente (C1-C8)alquilo, (C1-C8)haloalquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-C8)alquilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo en donde cualquier (C1-C8)alquilo, (C1-C8)haloalquilo, (C2-C8)alquenilo o (C2-C8)alquinilo de Ra está opcionalmente sustituido con uno o más OH, NH2, CO2H, heterociclilo C2-C20, y en donde cualquier arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo de Ra está opcionalmente sustituido con uno o más -OH, -NH2, CO2H, heterociclilo C2-C20 o (C1-C8)alquilo;
cada R11 o R12 es independientemente H, (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo, (C3-C7)cicloalquilo (C1-C8)alquilo, -C(=O)Ra o -S(O)pRa; o cuando R11 y R12 están unidos a un nitrógeno, pueden tomarse opcionalmente junto con el nitrógeno al que ambos están unidos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros en el que cualquier átomo de carbono de dicho anillo heterocíclico puede reemplazarse opcionalmente con -O-, -S-, -S(O)p -, -NH-, -NRa- o
-C(O) -;
R13 es H o (C1-C8)alquilo;
R14 es H, (C1-C8)alquilo, NR11R12, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, NR11C(O)NR11R12, NR11S(O)pRa, -NR11S(O)p(OR11) o NR11SOpNR11R12; y
en donde cada (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo
C2-C20, heterociclilo(C1-C8)alquilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo de cada R1,
R2 , R2', R3 , R3', R4 , R4 ', R5 , R5’, R6, R7 , R8 , R8’, R11 o R12 está independ con uno o más oxo, halógeno, hidroxi, -NH2, CN, N3, -N(Ra)2, -NHRa, -SH, -SRa, -S(O)pRa, -ORa, (C1-C8)alquilo, (C1-C8)haloalquilo, -C(O)Ra,-C(O)H, -C(=O)ORa, -C(=O)OH, -C(=O)N(Ra)2, -C(=O)NHRa, -C(=O)
NH2, -NHS(O)pRa, -NRaS(O)pRa, -NHC(O)Ra, -NRaC(O)Ra, -NHC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NHRa, -NRaC(O)N(Ra)2 , -NRaC(O)NH2 , -NHC(O)NHRa, -NHC(O)N(Ra)2 , -NHC(O)NH2 , =NH, =NOH, =NORa, -NRaS(O)pNHRa, -NRaS(O)pN(Ra)2 , -NRaS(O)pNH2 , -NHS(O)pNHRa, -NHS(O)pN(Ra)2 , -NHS(O)pNH2 , -OC(=O)Ra, -OP(O)(OH)2 o Ra.
Una realización proporciona un compuesto de fórmulas 1-103 (es decir, los compuestos 1-103 como se describe en los ejemplos 117-218), o una sal del mismo.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula I (que incluye los compuestos 104-122 de los ejemplos 219-237) o un estereoisómero (por ejemplo, enantiómero, diastereómero, atropisómero) o una sal del mismo o un compuesto de fórmulas 1-103 o un estereoisómero (por ejemplo, enantiómero, diastereómero, atropisómero) o una sal del mismo.
Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto divulgado en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un compuesto de las fórmulas 1-103 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), y un portador farmacéuticamente aceptable.
Una realización proporciona un compuesto divulgado en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un compuesto de las fórmulas 1-103 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) para su uso en un método para tratar una infección por Pneumovirinae en un mamífero (por ejemplo, un humano) con necesidad de ello.
Una realización proporciona un tautómero, polimorfo, pseudopolimorfo, forma amorfa, hidrato o solvato de un compuesto divulgado en la presente o una sal aceptable del mismo (por ejemplo, un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un compuesto de las fórmulas 1-103 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) para su uso en un método para tratar una infección por Pneumovirinae en un mamífero (por ejemplo, un humano) con necesidad de ello.
Una realización proporciona un compuesto divulgado en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un compuesto de las fórmulas 1-103 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) para su uso en un método para tratar una infección por virus sincitial respiratorio en un mamífero (por ejemplo, un humano) con necesidad de ello.
Una realización proporciona un tautómero, polimorfo, pseudopolimorfo, forma amorfa, hidrato o solvato de un compuesto divulgado en la presente o una sal aceptable del mismo (por ejemplo, un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un compuesto de las fórmulas 1-103 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) para su uso en un método para tratar una infección por virus sincitial respiratorio en un mamífero (por ejemplo, un humano) con necesidad de ello.
Una realización proporciona un compuesto divulgado en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un compuesto de las fórmulas 1-103 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para su uso en un método para tratar una in una infección por Pneumovirinae (por ejemplo, una infección por virus sincitial respiratorio) en un mamífero (por ejemplo, un humano) con necesidad de ello.
Una realización proporciona un sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un compuesto de las fórmulas 1-103 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), en combinación con por lo menos un agente terapéutico adicional para su uso en un método para tratar una in una infección por Pneumovirinae (por ejemplo, una infección por virus sincitial respiratorio) en un mamífero (por ejemplo, un humano) con necesidad de ello.
Una realización proporciona un agente farmacéutico de combinación que comprende:
a) una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto divulgado en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, un compuesto a de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un compuesto de las fórmulas 1-103 o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo); y
b) una segunda composición farmacéutica que comprende por lo menos un agente terapéutico adicional activo contra virus Pneumovirinae infecciosos.
para su uso en un método para tratar una infección por Pneumovirinae en un mamífero (por ejemplo un humano) con necesidad de ello.
Una realización proporciona un agente farmacéutico en combinación que comprende:
a) un agente terapéutico seleccionado de un compuesto divulgado en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, un compuesto a de fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y un compuesto de las fórmulas 1-103 y sales farmacéuticamente aceptables del mismo; y
b) un agente terapéutico activo contra los virus Pneumovirinae infecciosos.
para su uso en un método para tratar una infección por Pneumovirinae en un mamífero (por ejemplo un humano) con necesidad de ello.
Una realización proporciona un agente farmacéutico en combinación que comprende:
a) una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto divulgado en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un compuesto de las fórmulas 1-103 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo); y
b) una segunda composición farmacéutica que comprende por lo menos un agente terapéutico adicional activo contra virus respiratorios sincitiales infecciosos.
para su uso en un método para tratar una infección por virus respiratorios sincitiales en un mamífero (por ejemplo un humano) con necesidad de ello.
Una realización proporciona un agente farmacéutico en combinación que comprende:
a) un agente terapéutico seleccionado de un compuesto divulgado en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, un compuesto a de fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables del mismo y un compuesto de las fórmulas 1-103 y sales farmacéuticamente aceptables del mismo; y
b) un agente terapéutico activo contra los virus Pneumovirinae infecciosos.
para su uso en un método para tratar una infección por virus respiratorios sincitiales en un mamífero (por ejemplo un humano) con necesidad de ello.
Una realización proporciona el compuesto divulgado en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un compuesto de las fórmulas 1-103 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) para su uso en terapia médica.
Una realización proporciona un compuesto divulgado en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un compuesto de las fórmulas 1-103 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico una infección viral provocada por un virus Pneumovirinae o un virus sincitial respiratorio.
En la presente se divulgan procesos y nuevos productos intermedios que son útiles para preparar un compuesto divulgado en la presente (por ejemplo, un compuesto de fórmula I o un compuesto de las fórmulas 1­ 103).
También se divulgan nuevos métodos para la síntesis, análisis, separación, aislamiento, purificación, caracterización y prueba de los compuestos divulgados en la presente.
Descripción detallada de la invención
Definiciones
A menos que se indique lo contrario, se pretende que los siguientes términos y frases, como se usan en la presente, tengan los siguientes significados:
Cuando se usan nombres comerciales en la presente, los solicitantes pretenden incluir independientemente el producto de nombre comercial y el ingrediente(s) farmacéutico activo del producto del nombre comercial.
El término "alquilo" se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado. Por ejemplo, un grupo alquilo que puede tener de 1 a 20 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-C20), de 1 a 8 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-C8), o de 1 a 6 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-C6). Los ejemplos de grupos alquilo adecuados incluyen, pero no están limitados a, metilo (Me, -CH3), etilo (Et, -CH2CH3), 1 -propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3), 2-propilo (i-Pr, ipropilo, -CH(CH3)2), 1 -butilo (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propilo (i-Bu, i-butilo, -CH2CH(CH3)2), 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3), 1 -pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentilo (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butilo (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butilo (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butilo (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1-butilo (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexilo (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexilo (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexilo (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentilo (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentilo (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentilo (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butilo (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butilo (-CH(CH3)C(CH3) 3 y octilo (-(CH2)7CH3).
El término "alcoxi" se refiere a un grupo que tiene la fórmula -O-alquilo, en el que un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, está unido a la molécula original a través de un átomo de oxígeno. La porción alquilo de un grupo alcoxi puede tener de 1 a 20 átomos de carbono (es decir, alcoxi C1-C20), de 1 a 12 átomos de carbono (es decir, alcoxi C1-C12) o de 1 a 6 átomos de carbono (es decir, alcoxi C1-C6). Los ejemplos de grupos alcoxi adecuados incluyen, pero no están limitados a, metoxi (-O-CH3 o -OMe), etoxi (-OCH2CH3 o OEt), t-butoxi (-O-C(CH3)3 o -OtBu).
El término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, en el que uno o más átomos de hidrógeno del grupo alquilo se reemplazan con un átomo de halógeno. La porción alquilo de un grupo haloalquilo puede tener de 1 a 20 átomos de carbono (es decir, haloalquilo C1-C20), de 1 a 12 átomos de carbono (es decir, haloalquilo C1-C12) o de 1 a 6 átomos de carbono (es decir, haloalquilo C1-C6). Los ejemplos de grupos haloalquilo adecuados incluyen, pero no están limitados a, -CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2 CF3.
El término "alquenilo" se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado con por lo menos un sitio de insaturación, es decir, un doble enlace carbono-carbono, sp2. Por ejemplo, un grupo alquenilo puede tener de 2 a 20 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-C20), de 2 a 8 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-C8), o de 2 a 6 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-C6). Los ejemplos de grupos alquenilo adecuados incluyen, pero no están limitados a, etileno o vinilo (-CH=CH2), alilo (-CH2CH=c H2), ciclopentenilo (-C5H7), y 5-hexenilo (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2).
El término "alquinilo" se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado con por lo menos un sitio de insaturación, es decir, un triple enlace carbono-carbono, sp. Por ejemplo, un grupo alquinilo puede tener de 2 a 20 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-C20), de 2 a 8 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-C8), o de 2 a 6 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-C6). Los ejemplos de grupos alquinilo adecuados incluyen, pero no están limitados a, acetilénico (-C=CH), propargilo (-CH2C=CH).
El término "halógeno" o "halo" se refiere a F, CI, Br o I.
El término "arilo" se refiere a un radical de hidrocarburo aromático derivado por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono individual de un sistema de anillo aromático original. Por ejemplo, un grupo arilo puede tener de 6 a 20 átomos de carbono, de 6 a 14 átomos de carbono o de 6 a 10 átomos de carbono. Los grupos arilo típicos incluyen, pero no están limitados a, radicales derivados de benceno (por ejemplo, fenilo), benceno sustituido, naftaleno, antraceno, bifenilo.
El término "arilalquilo" se refiere a un radical alquilo acíclico como se describe en la presente en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono, se reemplaza con un radical arilo como se describe en la presente. Los grupos arilalquilo típicos incluyen, pero no están limitados a, bencilo, 2-feniletan-1-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-1-ilo, naftobencilo, 2-nafto-feniletan-1-ilo y similares. El grupo arilalquilo puede comprender de 7 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, la fracción alquilo es de 1 a 6 átomos de carbono y la fracción arilo es de 6 a 14 átomos de carbono.
El término "sustituido" en referencia a alquilo, alquileno, arilo, arilalquilo, alcoxi, heterociclilo, heteroarilo, carbociclilo, etc., por ejemplo, "alquilo sustituido", "alquileno sustituido", "arilo sustituido", "arilalquilo sustituido", "heterociclilo sustituido" y "carbociclilo sustituido", a menos que se indique lo contrario, significa alquilo, alquileno, arilo, arilalquilo, heterociclilo, carbociclilo, respectivamente, en el que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan cada uno independientemente con un sustituyente que no es hidrógeno. Los sustituyentes típicos incluyen, pero no están limitados a, -X, -Rb, -O-, =O, -ORb, -SRb, -S- , -NRb2, -N+Rb3 , =NRb, -CX3, -CN, -OCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2 , =N2 , -N3 , -NHC(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -NHC(=O)NRb2 , -S(=O)2-, -S(=O)2OH, -S(=O)2Rb, -OS(=O)2ORb, -S(=O)2NRb2 , -S(=O)Rb, -OP(=O)(ORb)2, -P(=O)(ORb)2 , -P (=O)(O)2 , -P(=O)(OH)2 , -P(O)(ORb)(O-), -C(=O)Rb, -C(=O)X, -C(S)Rb, -C(O)ORb, -C(O)O-", -C(S)ORb, -C(O)SRb, -C(S)SRb, -C(O)NRb2 , -C(S)NRb2 , -C(=NRb)NRb2, donde cada X es independientemente un halógeno: F, CI, Br o I; y cada Rb es independientemente H, alquilo, arilo, arilalquilo, un heterociclo o un grupo protector o una fracción de profármaco. Los grupos alquileno, alquenileno y alquinileno también pueden sustituirse de manera similar. A menos que se indique lo contrario, cuando se usa el término "sustituido" junto con grupos como arilalquilo, que tienen dos o más fracciones capaces de sustitución, los sustituyentes pueden estar unidos a la fracción arilo, la fracción alquilo, o ambas.
El término "heterociclo" o "heterociclilo", como se usa en la presente, incluye a modo de ejemplo y no de limitación aquellos heterociclos descritos en Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A.
Benjamin, New York, 1968), particularmente los capítulos 1, 3, 4, 6, 7 y 9; The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 hasta la actualidad, en particular los volúmenes 13, 14, 16, 19 y 28; y J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. En una realización específica de la invención, "heterociclo" incluye un "carbociclo" como se define en la presente, en el que uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4) átomos de carbono se han reemplazado por un heteroátomo (por ejemplo, O, N, o S). Los términos "heterociclo" o "heterociclilo" incluyen anillos saturados, anillos parcialmente insaturados y anillos aromáticos (es decir, anillos heteroaromáticos). Los heterociclilos sustituidos incluyen, por ejemplo, anillos heterocíclicos sustituidos con cualquiera de los sustituyentes divulgados en la presente que incluyen grupos carbonilo. Un ejemplo no limitativo de un heterociclilo sustituido con carbonilo es:
Figure imgf000007_0001
Los ejemplos de heterociclos incluyen, a modo de ejemplo y no de limitación, piridilo, dihidroipiridilo, tetrahidropiridilo (piperidilo), tiazolilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiofenilo oxidado con azufre, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, tianaftalenilo, indolilo, indolenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, piperidinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, 2-pirrolidonilo, pirrolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, azocinilo, triazinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, tienilo, tiantrenilo, piranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, fenoxatinilo, 2H-pirrolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, 1H-indazol, purinilo, 4H-quinolizinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, 4aH-carbazolilo, carbazolilo, p-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, pirimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, furazanilo, fenoxazinilo, isocromanilo, cromanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperazinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo, oxazolidinilo, benzotriazolilo, benzisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, isatinoilo, y bis-tetrahidrofuranilo:
Figure imgf000008_0001
A modo de ejemplo y no de limitación, los heterociclos unidos por carbono están unidos en la posición 2, 3, 4, 5 o 6 de una piridina, posición 3, 4, 5 o 6 de una piridazina, posición 2, 4, 5 o 6 de una pirimidina, posición 2, 3, 5 o 6 de una pirazina, posición 2, 3, 4 o 5 de un furano, tetrahidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol o tetrahidropirrol, posición 2, 4 o 5 de un oxazol, imidazol o tiazol, posición 3, 4 o 5 de un isoxazol, pirazol o isotiazol, posición 2 o 3 de una aziridina, posición 2, 3 o 4 de una azetidina, posición 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 de una quinolina o posición 1, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 de una isoquinolina. Aún más típicamente, los heterociclos unidos por carbono incluyen 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 5-piridilo, 6-piridilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-piridazinilo, 6-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 3-pirazinilo, 5-pirazinilo, 6-pirazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo o 5-tiazolilo.
A modo de ejemplo y no de limitación, los heterociclos unidos por nitrógeno están unidos en la posición 1 de una aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, 1H-indazol, posición 2 de un isoindol o isoindolina, posición 4 de una morfolina y posición 9 de un carbazol o p-carbolina. Aún más típicamente, los heterociclos unidos por nitrógeno incluyen 1 -aziridilo, 1-azetedilo, 1 -pirrolilo, 1 -imidazolilo, 1-pirazolilo y 1-piperidinilo.
El término "heterociclilo" se refiere a un anillo heterociclilo monocíclico o un anillo heterociclilo policíclico, en el que el anillo heterociclilo monocíclico o el anillo heterociclilo policíclico tiene entre 2-20 átomos de carbono en el sistema de anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre en el sistema de anillo, dicho heterociclilo también es referido como un heterociclilo C2-C20. El heterociclilo C2-C20 puede ser saturado, parcialmente insaturado o aromático. Los anillos de un heterociclilo C2-C20 policíclico se pueden conectar entre sí mediante enlaces fusionados, puenteados o espiro.
El término "heteroarilo” se refiere a un heterociclilo aromático que tiene por lo menos un heteroátomo en el anillo. Los ejemplos no limitativos de heteroátomos adecuados que pueden incluirse en el anillo aromático incluyen oxígeno, azufre y nitrógeno. Los ejemplos no limitativos de anillos heteroarilo incluyen todos de los anillos aromáticos enumerados en la definición de "heterociclilo", incluyendo piridinilo, pirrolilo, oxazolilo, indolilo, isoindolilo, purinilo, furanilo, tienilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, carbazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, piridazilo, pirimidilo, pirazilo, etc.
El término "heterociclilalquilo" se refiere a un radical alquilo acíclico como se describe en la presente en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono se reemplaza con un radical heterociclilo como se describe en la presente. Debe entenderse que el hetereociclilo puede conectarse con el grupo alquilo en cualquier carbono o heteroátomo aceptable del hetereociclilo. Ejemplos típicos, pero no limitativos, de grupos heterociclilalquilo incluyen piridilmetilo, pirimidiniletilo, piperidinilmetilo y 1 -imidazoliletilo.
El término "carbociclo" o "carbociclilo" se refiere a un anillo saturado (es decir, cicloalquilo), parcialmente insaturado (por ejemplo, cicloalqueenilo, cicloalkadienilo, etc.) o aromático que tiene de 3 a 7 átomos de carbono como un monociclo, de 7 a 12 átomos de carbono como un biciclo, y hasta aproximadamente 20 átomos de carbono como un policiclo. Los carbociclos monocíclicos tienen de 3 a 7 átomos en el anillo, aún más típicamente 5 o 6 átomos en el anillo. Los carbociclos bicíclicos tienen de 7 a 12 átomos en el anillo, por ejemplo, dispuestos como un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6], o 9 o 10 átomos en el anillo dispuestos como un sistema biciclo [5,6] o [6,6], o anillos espirofusionados. Ejemplos no limitativos de carbociclos monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-1-enilo, 1-ciclopent-2-enilo, 1-ciclopento-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-1-enilo, 1-ciclohex-2-enilo, 1-ciclohex-3-enilo y fenilo. Ejemplos no limitativos de carbociclos biciclo incluyen naftilo, tetrahidronaftaleno, y decalina.
El término "cicloalquilo" se refiere a un anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono como un monociclo, de 7 a 12 átomos de carbono como un biciclo, y hasta aproximadamente 20 átomos de carbono como un policiclo. Los grupos cicloalquilo monocíclicos tienen de 3 a 7 átomos en el anillo, aún más típicamente 5 o 6 átomos en el anillo. Los grupos cicloalquilo bicíclicos tienen de 7 a 12 átomos en el anillo, por ejemplo, dispuestos como un sistema biciclo (4,5), (5,5), (5,6) o (6,6), o 9 o 10 átomos en el anillo dispuestos como un sistema biciclo (5,6) o (6,6). Los grupos cicloalquilo incluyen anillos de hidrocarburo mono-, bi- y policíclicos, ya sean fusionados, puenteados o espiro. Ejemplos no limitativos de carbociclos monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-1-enilo, 1-ciclopent-2-enilo, 1-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-1-enilo, 1-ciclohex-2-enilo, 1-ciclohex-3-enilo, biciclo[3.1.0]hex-6-ilo y similares.
El término "cicloalquilalquilo" se refiere a un radical alquilo acíclico como se describe en la presente en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono se reemplaza con un radical cicloalquilo como se describe en la presente. Ejemplos típicos, pero no limitativos, de grupos carbociclilalquilo incluyen ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo.
El término "carbociclilalquilo" se refiere a un radical alquilo acíclico como se describe en la presente en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono se reemplaza con un radical carbociclilo como se describe en la presente. Ejemplos típicos, pero no limitativos, de grupos carbociclilalquilo incluyen ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo.
El término "opcionalmente sustituido" en referencia a una fracción particular del compuesto de fórmula I (por ejemplo, un grupo arilo o alquilo opcionalmente sustituido) se refiere a una fracción en la que todos los sustituyentes son hidrógeno o en la que uno o más de los hidrógenos de la fracción pueden ser reemplazados por sustituyentes como los enumerados en la definición de "sustituido" o como se indique de otra manera.
Los sustituyentes seleccionados que comprenden los compuestos de fórmula I pueden estar presentes en un grado recursivo. En este contexto, "sustituyente recursivo" significa que un sustituyente puede enumerar otra instancia de sí mismo. Las recitaciones múltiples pueden ser directas o indirectas a través de una secuencia de otros sustituyentes. Debido a la naturaleza recursiva de tales sustituyentes, teóricamente, puede estar presente un gran número de compuestos en cualquier realización dada. Un experto en la técnica de la química medicinal comprende que el número total de tales sustituyentes está razonablemente limitado por las propiedades deseadas del compuesto pretendido. Tales propiedades incluyen, a modo de ejemplo y no de limitación, propiedades físicas como peso molecular, solubilidad o log P, propiedades de aplicación como actividad contra el objetivo pretendido, y propiedades prácticas como facilidad de síntesis. Los sustituyentes recursivos pueden ser un aspecto pretendido de la invención. Un experto en la técnica de la química medicinal comprende la versatilidad de tales sustituyentes. En la medida en que los sustituyentes recursivos estén presentes en una realización de la invención, pueden recitar otra instancia de sí mismos, 0, 1, 2, 3 o 4 veces.
Un experto en la técnica reconocerá que los sustituyentes y otras fracciones de los compuestos de fórmula I deben seleccionarse para proporcionar un compuesto que sea lo suficientemente estable para proporcionar un compuesto farmacéuticamente útil que pueda formularse en una composición farmacéutica aceptablemente estable.
Los compuestos de fórmula I que tienen dicha estabilidad se contemplan dentro del alcance de la presente invención.
"Grupo protector" se refiere a una fracción de un compuesto que enmascara o altera las propiedades de un grupo funcional o las propiedades del compuesto en su conjunto. La subestructura química de un grupo protector varía ampliamente. Una función de un grupo protector es servir como producto intermediario en la síntesis de la sustancia farmacológica original. Los grupos protectores químicos y las estrategias para la protección/desprotección son bien conocidos en la técnica. Ver: "Protective Groups in Organic Chemistry", Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991. Los grupos protectores se utilizan a menudo para enmascarar la reactividad de ciertos grupos funcionales, para ayudar en la eficiencia de las reacciones químicas deseadas, por ejemplo, haciendo y rompiendo enlaces químicos de una manera ordenada y planificada. La protección de los grupos funcionales de un compuesto altera otras propiedades físicas además de la reactividad del grupo funcional protegido, como la polaridad, la lipofilia (hidrofobicidad) y otras propiedades que pueden medirse mediante herramientas analíticas comunes. Los productos intermedios químicamente protegidos pueden ser biológicamente activos o inactivos.
Los compuestos protegidos también pueden mostrar propiedades alteradas, y en algunos casos, optimizadas in vitro e in vivo, como el paso a través de las membranas celulares y la resistencia a la degradación o al secuestro enzimáticos. En este papel, los compuestos protegidos con los efectos terapéuticos pretendidos pueden ser referidos como profármacos. Otra función de un grupo protector es convertir el fármaco original en un profármaco, por lo que el fármaco original se libera tras la conversión del profármaco in vivo. Como los profármacos activos pueden absorberse más eficazmente que el fármaco original, los profármacos pueden poseer una mayor potencia in vivo que el fármaco original. Los grupos protectores se eliminan o in vitro, en el caso de productos químicos intermedios, o in vivo, en el caso de los profármacos. Con productos químicos intermedios, no es particularmente importante que los productos resultantes después de la desprotección, por ejemplo alcoholes, sean fisiológicamente aceptables, aunque en general es más deseable que los productos sean farmacológicamente inocuos.
El término "profármaco", como se usa en la presente, se refiere a cualquier compuesto que cuando se administra a un sistema biológico genera la sustancia farmacológica, es decir, el ingrediente activo, como resultado de una reacción(es) química espontánea, reacción(es) química catalizada por enzima, fotólisis, y/o reacción(es) química metabólica. Un profármaco es, por lo tanto, una forma análoga o latente covalentemente modificada de un compuesto terapéuticamente activo.
"Fracción de profármaco" significa un grupo funcional lábil que se separa del compuesto inhibidor activo durante el metabolismo, sistémicamente, dentro de una célula, por hidrólisis, escisión enzimática o por algún otro proceso (Bundgaard, Hans, "Design and Application of Prodrugs" en Textbook of Drug Design and Development (1991), P. Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Eds. Harwood Academic Publishers, pp. 113-191). Las enzimas que son capaces de un mecanismo de activación enzimática con, por ejemplo cualquier compuesto de profármaco de fosfato o fosfonato de la invención incluyen, pero no están limitadas a, amidasas, esterasas, enzimas microbianas, fosfolipasas, colinesterasas y fosasas. Las fracciones de profármacos pueden servir para mejorar la solubilidad, la absorción y la lipofilia para optimizar el suministro, la biodisponibilidad y la eficacia del fármaco. Una fracción de profármaco puede incluir un metabolito activo o el mismo fármaco.
Hay que tener en cuenta que todos los tautómeros, polimorfos, pseudopolimorfos de compuestos dentro del alcance de la fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y los compuestos de fórmulas 1-103 y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos están abarcados por la presente invención.
También hay que tener en cuenta que todos los estereoisómeros (por ejemplo, enantiómeros, diastereómeros, atropisómeros, etc.) de los compuestos dentro del alcance de la fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y los compuestos de fórmulas 1-103 y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos están abarcados por la presente invención.
Un compuesto de fórmula I o un compuesto de fórmulas las 1-103, y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden existir como diferentes polimorfos o pseudopolimorfos. Como se usa en la presente, el polimorfismo cristalino significa la capacidad de un compuesto cristalino de existir en diferentes estructuras cristalinas. El polimorfismo cristalino puede ser el resultado de diferencias en la compactación de cristales (polimorfismo de compactación) o diferencias en la compactación entre diferentes conformadores de la misma molécula (polimorfismo conformacional). Como se usa en la presente, pseudopolimorfismo cristalino significa la capacidad de un hidrato o solvato de un compuesto para existir en diferentes estructuras cristalinas. Los pseudopolimorfos de la presente invención pueden existir debido a diferencias en la compactación de cristales (pseudopolimorfismo de compactación) o debido a diferencias en la compactación entre diferentes conformadores de la misma molécula (pseudopolimorfismo conformacional). La presente invención comprende todos los polimorfos y pseudopolimorfos de los compuestos de fórmula I y fórmulas 1-103, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Un compuesto de fórmula I o un compuesto de fórmulas 1-103 y sus sales farmacéuticamente aceptables también pueden existir como un sólido amorfo. Como se usa en la presente, un sólido amorfo es un sólido en el que no hay un orden de largo alcance de las posiciones de los átomos en el sólido. Esta definición también se aplica cuando el tamaño del cristal es de dos nanómetros o menos. Se pueden usar aditivos, incluyendo solventes, para crear las formas amorfas de la presente invención. La presente invención comprende todas las formas amorfas de los compuestos de fórmula I y las fórmulas 1-103 y sus sales farmacéuticamente aceptables.
El modificador "aproximadamente" usado en relación con una cantidad incluye el valor establecido y tiene el significado dictado por el contexto (por ejemplo, incluye el grado de error asociado con la medición de la cantidad particular).
El término "tratar", como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, significa revertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o afección a la que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o afección. El término "tratamiento", como se usa en la presente, se refiere al acto de tratar, como se ha definido "tratar" inmediatamente antes.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en la presente, es la cantidad de compuesto de fórmula I o un compuesto de fórmulas 1-103 presente en una composición descrita en la presente que es necesaria para proporcionar un nivel deseado de fármaco en las secreciones y tejidos de las vías respiratorias y los pulmones, o alternativamente, en el torrente sanguíneo de un sujeto a tratar para dar una respuesta fisiológica anticipada o un efecto biológico deseado cuando dicha composición se administra por la vía de administración elegida. La cantidad precisa dependerá de numerosos factores, por ejemplo, el compuesto particular de fórmula I o el compuesto de fórmulas 1-103, la actividad específica de la composición, el dispositivo de administración empleado, las características físicas de la composición, su uso previsto, así como consideraciones sobre el paciente como la gravedad del estado de la enfermedad, la cooperación del paciente, etc., y puede determinarse fácilmente por un experto en la técnica con referencia a la información proporcionada en la presente.
El término "solución salina normal" significa una solución de agua que contiene 0,9% de NaCl (p/v).
El término "solución salina hipertónica" significa una solución de agua que contiene más del 0,9% (p/v) NaCl Por ejemplo, una solución salina hipertónica al 3% contendría 3% (p/v) de NaCl.
Cualquier referencia a los compuestos de la invención descritos en la presente también incluye una referencia a una sal fisiológicamente aceptable (por ejemplo, sal farmacéuticamente aceptable) de los mismos. Los ejemplos de sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de la invención incluyen sales derivadas de una base apropiada, como un metal alcalino o una tierra alcalina (por ejemplo, Na+, Li+, K+, Ca+2 y Mg+2), amonio y NR4+ (en donde R se define en la presente). Las sales fisiológicamente aceptables de un átomo de nitrógeno o un grupo amino incluyen (a) sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico, ácido nítrico y similares; (b) sales formadas con ácidos orgánicos como, por ejemplo, ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido cítrico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido isetiónico, ácido lactobiónico, ácido tánico, ácido palmítico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácido naftalenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido poligalacturónico, ácido malónico, ácido sulfosalicílico, ácido glicólico 2-hidroxi-3naftoato, pamoato, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido ftálico, ácido mandélico, ácido láctico, ácido etanosulfónico, lisina, arginina, ácido glutámico, glicina, serina, treonina, alanina, isoleucina, leucina y similares; y (c) sales formadas a partir de aniones elementales, por ejemplo, cloro, bromo y yodo. Las sales fisiológicamente aceptables de un compuesto de un grupo hidroxi incluyen el anión de dicho compuesto en combinación con un catión adecuado como Na+ y NR4+. En una realización, cada R es independientemente H o (C1-C6)alquilo.
Para uso terapéutico, las sales de los ingredientes activos de los compuestos de la invención serán fisiológicamente aceptables, es decir, serán sales derivadas de un ácido o base fisiológicamente aceptable. Sin embargo, las sales de ácidos o bases que no son fisiológicamente aceptables también pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto fisiológicamente aceptable. Todas las sales, ya estén derivadas o no de un ácido o base fisiológicamente aceptable, están dentro del alcance de la presente divulgación.
Debe entenderse que las composiciones de la presente comprenden compuestos de la invención en su forma no ionizada, así como zwitteriónica, y combinaciones con cantidades estequiométricas de agua como en hidratos.
Las definiciones y convenciones estereoquímicas usadas en la presente siguen generalmente a S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; y Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York. Muchos compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad de rotar el plano de la luz polarizada en el plano. Al describir un compuesto ópticamente activo, los prefijos D y L o R y S se usan para denotar la configuración absoluta de la molécula sobre su centro o centros quirales. Los prefijos d y 1, D y L, o (+) y (-) se emplean para designar el signo de rotación de la luz polarizada en plano por el compuesto, con S, (-) o 1 significando que el compuesto es levorotatorio mientras que un compuesto con el prefijo R, (+) o d es dextrorrotatorio. Para una estructura química dada, estos estereoisómeros son idénticos, excepto que son imágenes especulares entre sí. Un estereoisómero específico también puede ser referido como un enantiómero, y una mezcla de tales isómeros a menudo se denomina mezcla enantiomérica. Una mezcla 50:50 de enantiómeros se conoce como una mezcla racémica o un racemato, que puede producirse donde no ha habido estereoselección o estereoespecificidad en una reacción o proceso químico. Los términos "mezcla racémica" y "racemato" se refieren a una mezcla equimolar de dos especies enantioméricas, desprovistas de actividad óptica.
Los compuestos divulgados en la presente, ejemplificados por la fórmula I y las fórmulas 1-103 pueden tener centros quirales, por ejemplo, carbono quiral. Los compuestos de la invención incluyen isómeros ópticos enriquecidos o resueltos en cualquiera o todos los átomos quirales asimétricos. En otras palabras, los centros quirales aparentes a partir de las representaciones se proporcionan como los isómeros quirales. Los Enantiómeros o diastereómeros individuales, aislados o sintetizados, sustancialmente libres de sus socios enantioméricos o diastereoméricos están todos dentro del alcance de la invención. Las mezclas estereoisoméricas se separan en sus isómeros individuales, sustancialmente ópticamente puros a través de técnicas bien conocidas como, por ejemplo, la separación de sales diastereoméricas formadas con adyuvantes ópticamente activos, por ejemplo, ácidos o bases, seguido de la conversión de nuevo a las sustancias ópticamente activas. En la mayoría de los casos, el isómero óptico deseado se sintetiza por medio de reacciones estereoespecíficas, comenzando con el estereoisómero apropiado del material de partida deseado.
El término "quiral" se refiere a las moléculas que tienen la propiedad de no superposición del compañero de la imagen especular, mientras que el término "aquiral" se refiere a las moléculas que son superponibles en su compañero de imagen especular.
El término "estereoisómeros" se refiere a compuestos que tienen una constitución química idéntica, pero difieren con respecto a la disposición de los átomos o grupos en el espacio.
"Diastereómero" se refiere a un estereoisómero con dos o más centros de quiralidad y cuyas moléculas no son imágenes especulares entre sí. Los diastereómeros tienen diferentes propiedades físicas, por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales y reactividades. Las mezclas de diastereómeros pueden separarse bajo procedimientos analíticos de alta resolución como electroforesis y cromatografía. Los “enantiómeros” "se refieren a dos estereoisómeros de un compuesto que son imágenes especulares no superponibles entre sí.
Debe entenderse que para los compuestos descritos en la presente que incluyen compuestos de la invención (por ejemplo, compuestos de fórmula I (compuestos 104-122) y compuestos 1-103) cuando se dibuja un enlace de una manera no estereoquímica (por ejemplo, plano) el átomo al que está unido el enlace incluye todas las posibilidades estereoquímicas. También debe entenderse que cuando un enlace se dibuja de forma estereoquímica (por ejemplo, negrita, cuña en negrita, discontinua o cuña discontinua), el átomo al que está unido el enlace estereoquímico tiene la estereoquímica como se muestra a menos que se indique lo contrario.
Por consiguiente, en una realización, los compuestos de la invención son más del 50% de un enantiómero individual. En otra realización, los compuestos de la invención son por lo menos el 51% de un enantiómero único. En otra realización, los compuestos de la invención son por lo menos el 60% de un enantiómero individual. En otra realización, los compuestos de la invención son por lo menos el 70% de un enantiómero individual. En otra realización, los compuestos de la invención son por lo menos el 80% de un enantiómero individual. En otra realización, los compuestos de la invención son por lo menos el 90% de un enantiómero individual. En otra realización, los compuestos de la invención son por lo menos el 95% de un enantiómero individual. En otra realización, los compuestos de la invención son por lo menos el 98% de un enantiómero individual. En otra realización, los compuestos de la invención son por lo menos el 99% de un enantiómero individual. En otra realización, los compuestos de la invención son más del 50% de un diastereómero individual. En otra realización, los compuestos de la invención son por lo menos el 51% de un diastereómero individual. En otra realización, los compuestos de la invención son por lo menos el 60% de un diastereómero individual. En otra realización, los compuestos de la invención son por lo menos el 70% de un diastereómero individual. En otra realización, los compuestos de la invención son por lo menos el 80% de un diastereómero individual. En otra realización, los compuestos de la invención son por lo menos el 90% de un diastereómero individual. En otra realización, los compuestos de la invención son por lo menos el 95% de un diastereómero individual. En otra realización, los compuestos de la invención de son por lo menos el 98% de un diastereómero individual. En otra realización, los compuestos de la invención de son por lo menos el 99% de un diastereómero individual.
Ciertos compuestos divulgados en la presente incluyendo compuestos de la invención se representan por la fórmula IC (y sales de los mismos) como se muestra a continuación en donde una posición de quiralidad se marca con un asterisco.
Figure imgf000012_0001
La quiralidad en la posición de asterisco es una característica de estos ciertos compuestos de fórmula Ic (así como compuestos de fórmulas relacionadas). La estereoquímica en el carbono marcado con un asterisco como se muestra anteriormente para la fórmula Ic es la estereoquímica (S) siempre que A esté clasificado como el más bajo (3) o el más alto (1) de los tres sustituyentes del carbono del asterisco siguiente el sistema de Cahn-Ingold-Prelog o la estereoquímica (R) siempre que A esté clasificado como el número 2 de los tres sustituyentes del carbono del asterisco siguiendo el sistema Cahn-Ingold-Prelog (March, J., Advanced Organic Chemistery, 4a Adición, John Wiley and Sons, páginas 109-111). Por ejemplo, la estereoquímica en el carbono marcado con un asterisco como se muestra anteriormente para la fórmula Ic en donde A es, por ejemplo, un grupo alquilo (por ejemplo, -(CH2)3-6-), es la estereoquímica (S). En una realización, los compuestos de la invención de fórmula Ic son más del 50% de un estereoisómero individual en la posición de asterisco. En otra realización, los compuestos de la invención de fórmula Ic son por lo menos el 60% de un estereoisómero individual en la posición de asterisco. En otra realización, los compuestos de la invención de fórmula Ic son por lo menos el 70% de un estereoisómero individual en la posición de asterisco. En otra realización, los compuestos de la invención de fórmula Ic son por lo menos el 80% de un estereoisómero individual en la posición de asterisco. En otra realización, los compuestos de la invención de fórmula Ic son por lo menos el 90% de un estereoisómero individual en la posición de asterisco. En otra realización, los compuestos de la invención de fórmula Ic son por lo menos el 95% de un estereoisómero individual en la posición de asterisco.
Ciertos compuestos divulgados en la presente incluyendo los compuestos de la invención pueden representarse mediante la fórmula II (y sales de los mismos) como se muestra a continuación, en donde una posición de quiralidad está marcada con un asterisco. Esta fórmula es representativa de los compuestos 1-103 en donde los grupos R, X y Ar en la fórmula II representan los grupos correspondientes de los compuestos 1-103.
Figure imgf000013_0001
La quiralidad en la posición de asterisco es una característica de estos ciertos compuestos de la invención de fórmula II (así como los compuestos de fórmulas relacionadas). La estereoquímica en el carbono marcado con un asterisco como se muestra anteriormente para la fórmula II es la estereoquímica (S). En una realización, los compuestos de la invención representados por la fórmula II son más del 50% de un estereoisómero individual en la posición de asterisco. En otra realización, los compuestos de la invención representados por la fórmula II son por lo menos el 60% de un estereoisómero individual en la posición de asterisco. En otra realización, los compuestos de la invención representados por la fórmula II son por lo menos el 70% de un estereoisómero individual en la posición de asterisco. En otra realización, los compuestos de la invención representados por la fórmula II son por lo menos el 80% de un estereoisómero individual en la posición de asterisco. En otra realización, los compuestos de la invención representados por la fórmula II son por lo menos el 90% de un estereoisómero individual en la posición de asterisco. En otra realización, los compuestos de la invención representados por la fórmula II son por lo menos el 95% de un estereoisómero individual en la posición de asterisco.
Los compuestos divulgados en la presente incluyendo los compuestos de fórmula I y fórmulas 1-103 también incluyen moléculas que incorporan isótopos de los átomos especificados en las moléculas particulares. Ejemplos no limitativos de estos isótopos incluyen D, T, 14C, 13C y 15N.
Siempre que un compuesto descrito en la presente se sustituya con más de uno del mismo grupo designado, por ejemplo, "R" o "R1", se entenderá que los grupos pueden ser iguales o diferentes, es decir, cada grupo se selecciona independientemente. Las líneas onduladas,"w~'w“, indican el sitio de las uniones de enlace covalente a las subestructuras, grupos, fracciones o átomos adyacentes.
Los compuestos de la invención también pueden existir como isómeros tautoméricos en ciertos casos. Aunque solo se puede representar una estructura de resonancia deslocalizada, todas estas formas se contemplan dentro del alcance de la invención.
Descripción detallada de realizaciones ejemplares.
Ahora se hará referencia en detalle a ciertas realizaciones de la invención, ejemplos de las cuales se ilustran en la descripción, estructuras y fórmulas acompañantes.
Los valores específicos enumerados a continuación para radicales, sustituyentes e intervalos, son solo ilustrativos; no excluyen otros valores definidos u otros valores dentro de los intervalos definidos para los radicales y sustituyentes. Los valores específicos enumerados son valores para compuestos de fórmula I, así como todas las fórmulas relacionadas (por ejemplo, fórmulas la, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij, Ik, Im, In, Ip1, Ip2, Ip3, Ip4, Iq1, Iq2, Iq3, Iq4, Ir1, Ir2, Ir3, Ir4, Is1, Is2, Is3, Is4, It1, It2, It3, It4, Iu1, Iu2, Iu3, Iu4, Iv1, Iv2, Iv3, Iv4, Iw1, Iw2, Iw3, Iw4, Ix1, Ix2, Ix3 o Ix4).
Un grupo específico de compuestos de fórmula I son los compuestos de fórmula la:
Figure imgf000014_0001
y sales de los mismos.
Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son los compuestos de fórmula Ib:
Figure imgf000014_0002
y sales de los mismos.
Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son los compuestos de fórmula Ic:
Figure imgf000014_0003
y sales de los mismos.
Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son los compuestos de fórmula Id:
Figure imgf000015_0001
y sales de los mismos.
Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son los compuestos de fórmula le:
Figure imgf000015_0002
Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son los compuestos de fórmula If:
Figure imgf000015_0003
y sales de los mismos.
Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son los compuestos de fórmula Ig:
Figure imgf000016_0001
y sales de los mismos.
Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son los compuestos de fórmula Ih:
Figure imgf000016_0002
y sales de los mismos.
Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son los compuestos de fórmula Ii:
Figure imgf000016_0003
y sales de los mismos.
Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son los compuestos de fórmula Ij:
Figure imgf000017_0001
y sales de los mismos.
Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son los compuestos de fórmula Ik:
Figure imgf000017_0002
y sales de los mismos.
Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son los compuestos de fórmula Im:
Figure imgf000018_0001
y sales de los mismos.
Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son los compuestos de fórmula In:
Figure imgf000018_0002
y sales de los mismos.
Grupos específicos adicionales de compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula Ip1, Ip2, Ip3 o Ip4:
Figure imgf000018_0003
Figure imgf000019_0001
de los mismos.
Grupos específicos adicionales de compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula Iq1, Iq2, Iq3 o Iq4:
Figure imgf000019_0002
de los mismos.
Grupos específicos adicionales de compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula Ir1, Ir2, Ir3 o Ir4:
Figure imgf000020_0001
de los mismos.
Grupos específicos adicionales de compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula Is1, Is2, Is3 o Is4:
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000021_0001
de los mismos.
Grupos específicos adicionales de compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula It1, It2, It3 o It4:
Figure imgf000021_0002
de los mismos.
Grupos específicos adicionales de compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula Iu1, Iu2, Iu3 o Iu4:
Figure imgf000022_0001
de los mismos.
Grupos específicos adicionales de compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula Iv1, Iv2, Iv3 o Iv4:
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000023_0001
o una sal de los mismos.
Grupos específicos adicionales de compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula Iw1, Iw2, Iw3 o Iw4:
Figure imgf000023_0002
o una sal de los mismos.
Grupos específicos adicionales de compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula Ix1, Ix2, Ix3 o Ix4:
Figure imgf000024_0001
en donde Z es:
Figure imgf000024_0002
o una sal de los mismos.
Un grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en los que cada R3 y cada R3' es H. Un valor específico para R3 es H.
Un valor específico para R3’ es H.
Un valor específico para n es 3.
Un grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en donde cada p es 2.
Un grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en donde cada R4 y cada R4' es H. Un valor específico para R4 es H.
Un valor específico para R4’ es H.
Un valor específico para A es -(CH2)3-.
Un grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en los que:
a) Y1 es N, NH o CH, Y2 es C, Y3 es N o CR8', Y4 es N o C e Y5 es N, NR2 o CR2, en donde por lo menos dos de Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 son independientemente N, NH o NR2'; o
b) Y1 es N, NH o CH, Y2 es N o C, Y3 es CR8’, Y4 es N o C e Y3 es N, NR2 o CR2, en donde por lo menos dos de Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 son independientemente N, NH o NR2’.
Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en los que:
a) Y1 es N, Y2 es C, Y3 es N, Y4 es N e Y5 es CR2; o
b) Y1 es CH, Y2 es C, Y3 es N, Y4 es N e Y5 es CR 2; o
c) Y1 es N, Y2 es N, Y3 es CR8’, Y4 es C e Y5 es N; o
d) Y1 es N, Y2 es N, Y3 es CR8', Y4 es C e Y5 es CR 2; o
e) Y1 es N, Y2 es N, Y3 es N, Y4 es C e Y5 es N; o
f) Y1 es CH, Y2 es N, Y3 es N, Y4 es C e Y5 es N; o
g) Y1 es N, Y2 es C, Y3 es N, Y4 es C e Y5 es NR2’; o
h) Y1 es CH, Y2 es N, Y3 es CR8', Y4 es C e Y5 es N; o
i) Y1 es NH, Y2 es C, Y3 es N, Y4 es C e Y 5 es CR2.
Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en los que:
a) Y1 es N o CH, Y2 es C, Y3 es N, Y4 es N e Y5 es CR 2; o
b) Y1 es N, Y2 es N, Y3 es CR8', Y4 es C e Y5 es N o CR 2; o
c) Y1 es N o CH, Y2 es N, Y3 es N, Y4 es C e Y5 es N; o
d) Y1 es N, Y2 es C, Y3 es N, Y4 es C e Y5 es NR2'; o
e) Y1 es CH, Y2 es N, Y3 es CR8', Y4 es C e Y5 es N; o
f) Y1 es NH, Y2 es C, Y3 es N, Y4 es C e Y5 es CR 2.
Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en los que:
a) Y1 es N, Y2 es C, Y3 es N, Y4 es N e Y5 es CR2; o
b) Y1 es N, Y2 es N, Y3 es CR8', Y4 es C e Y5 es CR2.
Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en los que:
a) Y1 es N, NH o CH, Y2 es C, Y3 es N, Y4 es N o C e Y5 es NR2' o CR2, en donde por lo menos dos de Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 son independientemente N, NH o NR2'; o
b) Y1 es N, NH o c H, Y2 es N o C, Y3 es N o CR8', Y4 es N o C e Y5 es N, en donde por lo menos dos de Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 son independientemente N o NH; o
c) Y1 es N, NH o CH, Y2 es N o C, Y3 es CR8', Y4 es N o C e Y5 es NR2' o CR 2, en donde por lo menos dos de Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 son independientemente N, NH o NR2.
Debe entenderse que los valores para Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 se seleccionan de manera que el anillo formado por Y1, Y2, Y4, Y5 y el átomo de carbono conectado a Y1 e Y5 sea un anillo aromático.
Debe entenderse que los valores para Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 se seleccionan de manera que el anillo formado por Y1, Y2, Y4, Y5 y el átomo de carbono conectado a Y1 e Y5 sea un anillo aromático, y los enlaces discontinuos (-—) se seleccionan de enlaces simples y dobles para que el anillo formado por Y1, Y2, Y4, Y5 junto con el átomo de carbono conectado a Y1 e Y5 sea un anillo aromático.
Un valor específico para Y1 es N.
Un valor específico para Y5 es CR2.
Un valor específico para R2 es H.
Un valor específico para R2’ es H.
Un valor específico para R8’ es H.
Un grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en los que R2’, R2 y R8’ son cada uno H. Un valor específico para R7 es H o (Ci-C8)alquilo, en donde el (Ci-C8)alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más oxo, halógeno, hidroxi, NH2, CN, N3, N(Ra)2, NHRa, SH, SRa, S(O)pRa, ORa, (Ci-C8)alquilo, (Ci-C8)haloalquilo, -C(O)Ra, -C(O)H, -C(=O)ORa, -C(=O)OH, -C(=O)N(Ra)2, -C(=O)NHRa, -C(=O)NH2, -NHS(O)pRa, -NRaS(O)pRa, -NHC(O)Ra, -NRaC(O)Ra, -NHC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NHRa, -NRaC(O)N(Ra)2, -NRaC(O)NH2, -NHC(O)NHRa, -NHC(O)N(Ra)2, -NHC(O)NH 2,=NH, =NOH, =NORa, -NRaS(O)pNHRa, -NRaS(O)pN(Ra)2 , -NRaS(O)pNH2, -NHS(O)pNHR]a, -NHS(O)pN(Ra)2, -NHS(O)pNH2, -OC(=O)Ra, -OP(O)(OH)2 o Ra.
Otro valor específico para R7 es H o (Ci-C8)alquilo.
Otro valor específico para R7 es H o (Ci-C2)alquilo.
Otro valor específico para R es H o metilo.
Un valor específico para Ri es H, -NRi i Ri2, (Ci-C8)alquilo o heterociclilo C2-C20, en donde el (Ci-C8)alquilo o heterociclilo C2-C20 está opcionalmente sustituido con uno o más oxo, halógeno, hidroxi, -NH2, CN, N3, -N(Ra)2, -NHRa, -SH, -SRa, -S(O)pRa, -ORa, (Ci-C8)alquilo, (Ci-C8)haloalquilo, -C(O)Ra, -C(O)H, -C(=O)ORa, -C(=O)OH, -C(=O)N(Ra)2, -C(=O)NHRa, -C(=O)NH2, -NHS(O)pRa, -NRaS(O)p Ra, -NHC(O)Ra, -NRaC(O)Ra, -NHC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NHRa, -NRaC(O)N(Ra)2, -NRaC(O)NH2, -NHC(O)NHRa, -NHC(O)N(Ra)2, -NHC(O)NH2, =NH, =NOH, =NORa, -NRaS(O)pNHRa, -NRaS(O)pN(Ra) 2, -NRaS(O)pNH2, -NHS(O)pNHRa, -NHS(O)pN(Ra)2, -NHS(O)pNH2, -OC(=O)Ra, -OP(O)(OH)2 o Ra.
Otro valor específico para Ri es H, -NRi i Ri2, (Ci-C8)alquilo o heterociclilo C2-C20.
Otro valor específico para Ri es H, (Ci-C8)alquilo o heterociclilo C2-C20.
Otro valor específico para Ri es H, -NRi i Ri2 o (Ci-C8)alquilo.
Otro valor específico para Ri es H, (Ci-C3)alquilo o -NRi i Ri2, en donde cada R'1'1 o R i2 es independientemente H o (Ci-C3)alquilo; o R11 y Ri2 junto con el nitrógeno al que ambos están unidos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros en el que cualquier átomo de carbono de dicho anillo heterocíclico se puede reemplazar opcionalmente con -O-, -S-, -S(O)p-, -NH-, -NRa- o -C(O)-.
Otro valor específico para Ri es H, (Ci-C3)alquilo o -NRi i Ri2, en donde cada Ri '1 o Ri2 es independientemente H o (Ci-C3)alquilo; o R11 y Ri2 junto con el nitrógeno al que están ambos unidos forman un anillo heterocíclico de 4 a 5 miembros.
Otro valor específico para Ri es H, metilo o azetidinilo.
Otro valor específico para Ri es H, (Ci-C8)alquilo o heterociclilo C2-C20, en donde el heterociclilo C2-C20 está opcionalmente sustituido con uno o más oxo, halógeno, hidroxi, -NH2, CN, N3, -N(Ra)2, -NHRa, -SH, SRa, -S(O)pRa, -ORa, (Ci-C8)alquilo, (Ci-C8)haloalquilo, -C(O)Ra, -C(O)H, -C(=O)ORa, -C(=O)OH, -C(=O)N(Ra)2, -C(=O)NHRa, -C(=O)NH2, -NHS(O)pRa, -NRaS(O)pRa, -NHC(O)Ra, -NRaC(O)Ra, -NHC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NHRa, -NRaC(O)N(Ra)2, -NRaC(O)NH2, -NHC(O)NHRa, -NHC(O)N(Ra)2, -NHC(O)NH2, =NH, =NOH, =NORa, -NRaS(O)pNHRa, -NRaS(O)pN(Ra)2, -NRaS(O)PNH2, -NHS(O)pNHRa, -NHS(O)pN(Ra)2, -NHS(O)pNH2, -OC(=O)Ra, -OP(O)(OH)2oRa.
Otro valor específico para Ri es H, (Ci-C8)alquilo o heterociclilo C2-C20.
Otro valor específico para Ri es H, (Ci-C8)alquilo o heterociclilo saturado monocíclico de 3-7 miembros. Otro valor específico para Ri es H, (Ci-C8)alquilo o heterociclilo saturado monocíclico de 3-7 miembros en donde el heterociclilo saturado monocíclico de 3-7 miembros incluye 2-6 átomos de carbono en el anillo y i-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno en el anillo.
Otro valor específico para Ri es H, (Ci-C3)alquilo o heterociclilo saturado monocíclico de 3-7 miembros en donde el heterociclilo saturado monocíclico de 3-7 miembros incluye 2-6 átomos de carbono en el anillo y i-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno en el anillo.
Otro valor específico para Ri es H, (Ci-C3)alquilo o heterociclilo saturado monocíclico de 4-5 miembros en donde el heterociclilo saturado monocíclico de 4-5 miembros incluye 3-4 átomos de carbono en el anillo y i heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre y nitrógeno en el anillo.
Un valor específico para R8 es NRi i Ri2, (Ci-C8)alquilo o heterociclilo C2-C20 en donde el (Ci-C8)alquilo o heterociclilo C2-C20 está opcionalmente sustituido con uno o más oxo, halógeno, hidroxi, -NH2, CN, N3, -N(Ra)2, -NHRa, -SH, -SRa, -S(O)pRa, -ORa, (C1-C8)alquilo, (C1-C8)haloalquilo, -C(O)Ra, -C(O)H, -C(=O)ORa, -C(=O)OH, -C(=O)N(Ra)2, -C(=O)NHRa, -C(=O)NH2 , -NHS(O)pRa, -NRaS(O)pRa, -NHC(O)Ra, -NRaC(O)Ra, -NHC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NHRa, -NRaC(O)N(Ra)2, -NRaC(O)NH2, -NHC(O)NHRa, -NHC(O)N(Ra)2 , -NHC(O)NH2 , =NH, =NOH, =NORa, -NRaS(O)pNHRa, -NRaS(O)pN(Ra)2 , -NRaS(O)pNH2 , -NHS(O)pNHRa, -NHS(O)pN(Ra)2 , -NHS(O)pNH2, -OC(=O)Ra, -OP(O)(OH)2 o Ra.
Otro valor específico para R8 es (C1-C8)alquilo o heterociclilo saturado monocíclico de 3-7 miembros en donde el (C1-C8)alquilo o el heterociclilo monocíclico saturado de 3-7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más oxo, halógeno, hidroxi, -NH2, CN, N3, -N(Ra)2, -NHRa, -SH, -SRa, -S(O)pRa, -ORa, (C1-C8)haloalquilo, -C(O)Ra, -C(O)H, -C(=O)ORa, -C(=O)OH, -C(=O)N(Ra)2, -C(=O)NHRa, -C(=O)NH2, -NHS(O)pRa, -NRaS(O)pRa, -NHC(O)Ra, -NRaC(O)Ra, -NHC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NHRa, -NRaC(O)N(Ra)2, -NRaC(O)NH2 , -NHC(O)NHRa, -NHC(O)N(Ra)2 , -NHC(O)NH2, =NH, =NOH, =NORa, -NRaS(O)pNHRa, -NRaS(O)pN(Ra)2, -NRaS(O)pNH2, -NHS(O)pNHRa, -NHS(O)pN(Ra)2, -NHS(O)pNH2, -OC(=O)Ra, -OP(O)(OH)2 o Ra.
Otro valor específico para R8 es (C1-C8)alquilo o heterociclilo saturado monocíclico de 3-7 miembros, en donde el heterociclilo saturado monocíclico de 3-7 miembros incluye 2-6 átomos de carbono en el anillo y 1 -3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno en el anillo, y en donde el (C1-C8)alquilo o heterociclilo saturado monocíclico de 3-7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más oxo, halógeno, hidroxi,-NH2,
CN, N3, -N(Ra)2, -NHRa, -SH, -SRa, -S(O)pRa, -ORa, (C1-C8)alquilo, (C1-C8) haloalquilo, -C(O)Ra, -C(O)H, -C(=O)ORa, -C(=O)OH, -C(=O)N(Ra)2 , -C(=O)NHRa, -C(=O)NH2 , -NHS(O)pRa, -NRaS(O)pRa, -NHC(O)Ra, -NRaC(O)Ra, -NHC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NHRa, -NRaC(O)N(Ra)2 , -NRaC(O)NH2 , -NHC(O)NHRa, -NHC(O)N(Ra)2 , -NHC(O)NH2 , =NH, =NOH, =NORa, -NRaS(O)pNHRa, -NRaS(O)pN(Ra)2 , -NRaS(O)pNH2 , -NHS(O)pNHRa, -NHS(O)pN(Ra)2, -NHS(O)pNH2, -OC(=O)Ra, -OP(O)(OH)2 o Ra
Otro valor específico para R8 es (C1-C8)alquilo o heterociclilo saturado monocíclico de 3-7 miembros, en donde el heterociclilo saturado monocíclico de 3-7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi,
NH2 o CN.
Otro valor específico para R8 es (C1-C8)alquilo o heterociclilo saturado monocíclico de 3-7 miembros, en donde el heterociclilo saturado monocíclico de 3-7 miembros incluye 2-6 átomos de carbono en el anillo y 1-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno en el anillo, y en donde el heterociclilo saturado monocíclico de 3-7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, NH2 o CN.
Otro valor específico para R8 es (C1-C3)alquilo o heterociclilo saturado monocíclico de 3-7 miembros en donde el heterociclilo saturado monocíclico de 3-7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi,
NH2 o CN.
Otro valor específico para R8 es (C1-C3)alquilo o heterociclilo saturado monocíclico de 3-7 miembros, en donde el heterociclilo saturado monocíclico de 3-7 miembros incluye 2-6 átomos de carbono en el anillo y 1-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno en el anillo, y en donde el heterociclilo saturado monocíclico de 3-7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, NH2 o CN.
Otro valor específico para R8 es (C1-C2) alquilo o heterociclilo saturado monocíclico de 4-5 miembros, en donde el heterociclilo saturado monocíclico de 4-5 miembros incluye 3-4 átomos de carbono en el anillo y un átomo de nitrógeno en el anillo, y en donde el heterociclilo saturado monocíclico de 4-5 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, NH2 o CN.
Otro valor específico para R8 es (C1-C8)alquilo, azetidinilo o pirrolidinilo, en donde el azetidinilo o pirrolidinilo está opcionalmente sustituido con uno o más oxo, halógeno, hidroxi, -NH2, CN, N3, -N(Ra)2, -NHRa, -SH, -SRa, -S(O)pRa, -ORa, (C1-C8)alquilo, (C1-C8)haloalquilo, -C(O)Ra, -C(O)H, -C(=O)ORa, -C(=O)OH, -C(=O)N(Ra)2, -C(=O)NHRa, -C(=O)NH2 , -NHS(O)pRa, -NRaS(O)pRa, -NHC(O)Ra, -NRaC(O)Ra, -NHC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NHRa, -NRaC(O)N(Ra)2 , -NRaC(O)NH2 , -NHC(O)NHRa, -NHC(O)N(Ra)2 , -NHC(O)NH2, =NH, =NOH, =NORa, -NRaS(O)pNHRa, -NRaS(O)pN(Ra)2 , -NRaS(O)pNH2 , -NHS(O)pNHRa, -NHS(O)pN(Ra)2, -NHS(O)pNH2 , -OC(=O)Ra, -OP(O)(OH)2 o Ra.
Otro valor específico para R8 es metilo, azetidinilo o pirrolidinilo, en donde el azetidinilo o pirrolidinilo está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, NH2 o CN.
Un grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en los que cada Ra es (C1-C8)alquilo.
Un grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en los que cada Ra es (C1-C3) alquilo.
Un grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en los que cada Ra es (C1-C2) alquilo.
Un grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en los que cada Ra es metilo.
Un grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en los que X es -C(R13)(R14)- o X está ausente.
Un valor específico para R13 es H.
Un valor específico para R14 es -NR11S(O)pRa.
Un valor específico para R14 es -NHS(O)2(C1-C3)alquilo.
Un valor específico para R14 es -NHS(O)2CH3.
Un grupo específico de compuestos de fórmula I son los compuestos en los que R13 es H y R14 es -NR11S(O)pRa.
Un grupo específico de compuestos de fórmula I, son compuestos en los que R13 es H y R14 es -NHS(O)2(C1-C3)alquilo.
Un grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en los que R13 es H y R14 es -NHS(O)2CH3.
Un grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en los que X es -C(H)(NHS(O)2CH3)- o X está ausente.
Un grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en los que X está ausente.
Un valor específico para Ar es un fenilo o un piridilo en donde el fenilo o piridilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 R6.
Otro valor específico para Ar es un fenilo o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, en donde el fenilo o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 5 R6.
Otro valor específico para Ar es un fenilo, piridinilo o tienilo, en donde el fenilo, piridinilo o tienilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 R6.
Otro valor específico para R6 es -NR11S(O)pRa, halógeno, (C1-C8)alquilo o NR11C(O)R11.
Otro valor específico para R6 es -NR11S(O)pRa, halógeno o (C1-C8)alquilo.
Otro valor específico para R6 es -NHS(O)2(C1-C3)alquilo, halógeno o (C1-C3)alquilo.
Otro valor específico para R6 es -NHS(O)2CH3 , cloro, bromo o metilo.
Un grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos
en los que:
a) Y1 es N, Y2 es C, Y3 es N, Y4 es N e Y5 es CR2; o
b) Y1 es CH, Y2 es C, Y3 es N, Y4 es N e Y5 es CR2; o
c) Y1 es N, Y2 es N, Y3 es CR8', Y4 es C e Y5 es N; o
d) Y1 es N, Y2 es N, Y3 es CR8', Y4 es C e Y5 es CR 2 ; o
e) Y1 es N, Y2 es N, Y3 es N, Y4 es C e Y5 es N; o
f) Y1 es CH, Y2 es N, Y3 es N, Y4 es C e Y5 es N; o
g) Y1 es N, Y2 es C, Y3 es N, Y4 es C e Y5 es NR2'; o
h) Y1 es CH, Y2 es N, Y3 es CR8', Y4 es C e Y5 es N; o
i) Y1 es NH, Y2 es C, Y3 es N, Y4 es C e Y5 es CR2.
los enlaces discontinuos -— se seleccionan de enlaces simples y enlaces dobles para proporcionar un sistema de anillo aromático;
A es -(CR4R4')n-;
n es 3;
cada p es 2;
Ar es un grupo heterociclilo C2-C20 o un grupo arilo C6-C20, en done el grupo heterocicliloC2-C20 o el grupo arilo C6-C20 está opcionalmente sustituido con 1 a 5 R6;
X es -C(R13)(R14)-, o X está ausente;
R1 es H, -NR11R12, (Ci -C8)alquilo o heterociclilo C2-C20;
R2 es H;
R2' es H;
R3 es H;
R3' es H;
cada R4 es H;
cada R4' es H;
cada R6 es independientemente -NR11S (O)pR a, halógeno o (C1-C8)alquilo;
R7 es H o (C1-C8)alquilo;
R8 es (C1-C8)alquilo o heterociclilo C2-C20;
R8' es H;
cada Ra es independientemente (C1-C8)alquilo;
cada R11 o R12 es independientemente H; o cuando R11 y R12 están unidos a un nitrógeno, pueden tomarse opcionalmente junto con el nitrógeno al que ambos están unidos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros en donde cualquier átomo de carbono de dicho anillo heterocíclico puede reemplazarse opcionalmente con -O-, -S-, -S(O)p-, -NH-, -NRa- o -C(O)-;
R13 es H;
R14 es NR11S(O)pRa; y
en donde cada heterociclilo C2-C20 de cada R1 o R8 está independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, -NH 2 o CN.
En una realización, los compuestos de fórmula I no incluyen compuestos en los que Y3 sea N y R1 sea OH.
Un grupo específico de compuestos de fórmula I y sales de los mismos son compuestos en los que:
a) Y1 es N, NH o CH, Y2 es C, Y3 es N o CR8', Y4 es N o C e Y5 es N, NR2' o CR2 , en donde por lo menos dos de Y1, Y2, Y3 , Y4 e Y5 son independientemente N, NH o NR2'; o
b) Y1 es N, NH o CH, Y2 es N o C, Y3 es N o CR8', Y4 es N o C e Y5 es N o NR2', en donde por lo menos dos de Y1, Y2, Y3 , Y4 e Y5 son independientemente N, NH o NR2'; o
c) Y1 es N, NH o CH, Y2 es N o C, Y3 es CR8', Y4 es N o C e Y5 es N, NR2' o CR2 , en donde por lo menos dos de Y1, Y2, Y3 , Y4 e Y5 son independientemente N, NH o NR2';
los enlaces discontinuos --- se seleccionan de enlaces simples y enlaces dobles para proporcionar un sistema de anillo aromático;
A es -(CR4R4')n- en donde cualquiera de los CR4R4' de dicho -(CR4R4 )n- puede reemplazarse opcionalmente con -O-, -S-, o -S(O)p-;
n es 3, 4, 5 o 6;
cada p es 1 o 2;
Ar es un grupo heterociclilo C2-C20 o un grupo arilo C6-C20, en donde el grupo heterociclilo C2-C20 o el grupo arilo C6-C20 está opcionalmente sustituido con 1 a 5 R6;
X es -C(R13)(R14)-, -N(CH2R14)-, -NH- o X está ausente;
R1 es H, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R11, -NR11C(O)OR11, -NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, -SR11, -S(O)pRa, NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, -NR11C(=NR11)NR11R12, halógeno, (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8) alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-C8)alquilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo;
R2 es H, CN, N 2, halógeno o (C1-C8)alquilo;
R2' es H o (C1-C8)alquilo;
R3 es H, OR11, NR11R12, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, SR11, S(O)pRa, NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11OpNR11R12, NR11C(=NR11)NR11R12, halógeno, (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-C8)alquilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo;
R3' es H, OR11, (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-C8)alquilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo;
R4 es H, OR11, NR11R12, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, SR11, S(O)pRa, NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, NR11C(=NR11)NR11R12, halógeno, (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-C8)alquilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo;
R4' es H, OR11, (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-C8)alquilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo;
R5 es H, OR11, NR11R12, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, SR11, S(O)pRa, NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SÜ2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11OpNR11R12, NR11C(=NR11)NR11R12, halógeno, (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo,
(C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-C8)alquilo C2-C20,
(C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo;
R5’ es H, OR11, (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-C8)alquilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo;
cada R 6 es independientemente H, oxo, OR11, NR11R12, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, NR11C(O)NR11R12,
N3, CN, NO2, SR11, S(O)pRa, NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, NR11C(=NR11)NR11R12, halógeno, (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-C8)alquilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo;
R7 es H, OR11, NR11R12, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, SR11, S(O)pRa, NR11S(O)pRa, -C(-O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, NR11C(=NR11)NR11R12, halógeno, (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo
(C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-C8)alquilo C2-C20
(C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo;
R8 es H, OR11, NR11R12, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, SR11, S(O)pRa NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, ■ NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, NR11C(=NR11)NR11R12, halógeno, (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo
(C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-C8)alquilo C2-C20
(C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo;
R8’ es H, OR11, NR11R12, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, SR11, S(O)pRa NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, ■ NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, NR11C(=NR11)NR11R12, halógeno, (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo
(C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-C8)alquilo C2-C20
(C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo;
cada Ra es independientemente (C1-C8)alquilo, (C1-C8)haloalquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo en donde cualquier (C1-C8)alquilo, (C1-C8)haloalquilo, (C2-C8)alquenilo o (C2-C8)alquinilo de Ra está opcionalmente sustituido con uno o más OH, NH2, CO2H, heterociclilo C2-C20, y en donde cualquier arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo de Ra está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2 3, 4 o 5) OH, NH2, CO2H, heterociclilo C2-C20 o (C1-C8)alquilo;
cada R11 o R12 es independientemente H, (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo arilo, C6-C20, heterociclilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo, (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo, -C(=O)Ra o -S(O)pRa; o R11 y R12 tomados junto con un nitrógeno al que están ambos unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros en donde cualquier átomo de carbono de dicho anillo heterocíclico puede reemplazarse opcionalmente con -O-, -S-, -S(O)p-, -NH-, -NRa- o -C(O) -;
R13 es H o (C1-C8)alquilo;
R14 es H, (C1-C8)alquilo, NR11R12, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, NR11C(O)NR11R12, NR11S(O)pRa, -NR11S(O)p(OR11) o NR11OpNR11R12; y
en donde cada (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo de cada R1, R2 , R2’, R3 , R3', R4,
R4', R5 , R5', R6 , R7 , R8 , R8', R11 o R12 está, opcionalmente sustituido indepe (por ejemplo, 1, 23, 4, 5 o más) oxo, halógeno, hidroxi, NH2, CN, N3, N(Ra)2, NHRa, SH, SRa, S(O)pRa, ORa, (C1-C8)alquilo, (C1-C8)haloalquilo, -C(O)Ra, -C(O)H, -C(=O)ORa, -C(=O)OH, -C(=O)N(Ra)2, -C(=O)NHRa, -C(=O)NH2, NHS(O)pRa, NRaS(O)pRa, NHC(O)Ra, NRaC(O)Ra, NHC(O)ORa, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NHRa, NRaC(O)N(Ra)2, NRaC(O)NH2, NHC(O)NHRa, NHC(O)N(Ra)2, NHC(O)NH2, =NH, =NOH, =NORa, NRaS(O)pNHRa, NRaS(O)pN(Ra)2, NRaS(O)pNH2 , NHS(O)pNHRa, NHS(O)pN(Ra)2 , NHS(O)p NH2 , -OC(=O)Ra, -OP(O)(OH)2 o Ra.
En una realización, los compuestos de fórmula I se seleccionan de compuestos de fórmula I, o una sal del mismo;
en donde:
a) Y1 es N, NH o CH, Y2 es C, Y3 es N o CR8', Y4 es N o C e Y5 es N, NR2' o CR2, en donde por lo menos dos de Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 son independientemente N, NH o NR2'; o
b) Y1 es N, NH o CH; Y2 es N o C; Y3 es N o CR8', Y4 es N o C; e Y5 es N o NR2', en el que por lo menos dos de Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 son independientemente N, NH o NR2'; o
c) Y1 es N, NH o CH; Y2 es N o C; Y3 es CR8'; Y4 es N o C; e Y5 es N, NR2' o CR2, en donde por lo menos dos de Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 son independientemente N, NH o NR2 ';
los enlaces discontinuos -— se seleccionan de enlaces simples y enlaces dobles para proporcionar un sistema de anillo aromático;
A es -(CR4R4')n- en donde cualquiera de los CR4R4’ de dicho -(CR4R4')n- puede reemplazarse opcionalmente con -O-, -S-, o -S(O)p-;
n es 3, 4, 5 o 6;
cada p es 1 o 2;
Ar es un grupo heterociclilo C2-C20 o un grupo arilo C6-C20, en donde el grupo heterociclilo C2-C20 o el grupo arilo C6-C20 está opcionalmente sustituido con 1 a 5 R6;
X es -C(R13)(R14)-, -N(CH2R14)-, -NH- o X está ausente; (por ejemplo, Ar está directamente unido al carbonilo de fórmula I):
R1 es H, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R11, -NR11C(O)OR11, -NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, -SR11, -S(O)pRa, NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, -NR11C(=NR11)NR11R12, halógeno, (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8) alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-C8)alquilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo;
R2 es H, CN, N 2, halógeno o (C1-C8)alquilo;
R2' es H o (C1-C8)alquilo;
R3 es H, OR11, NR11R12, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, SR11, S(O)pRa, NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11OpNR11R12, NR11C(=NR11)NR11R12, halógeno, (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-C8)alquilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo;
R3' es H, OR11, (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-C8)alquilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo;
cada R4 es independientemente H, OR11, NR11R12, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, SR11, S(O)pRa, NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, NR11C(=NR11)NR11R12, halógeno, (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-C8)alquilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo;
cada R4' es independientemente H, OR11, (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-C8)alquilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo;
o dos R4 en átomos de carbono adyacentes, cuando se toman juntos, pueden formar un enlace doble entre los dos carbonos a los que están unidos o pueden formar un anillo (C3-C7)cicloalquilo en el que un átomo de carbono de dicho anillo (C3-C7)cicloalquilo puede reemplazarse opcionalmente por -O-, -S-, -S(O)p-, -NH-o -NRa -;
o dos R4 en átomos de carbono no adyacentes, cuando se toman juntos, pueden formar un anillo (C3-C7)cicloalquilo en el que un átomo de carbono de dicho anillo (C3-C7)cicloalquilo puede estar opcionalmente reemplazado por -O-, -S-, -S(O)p-, -NH-o -NRa -;
o dos R4 y dos R4’ en átomos de carbono adyacentes, cuando se toman juntos, pueden formar un anillo arilo C6 opcionalmente sustituido;
o un R4 y un R4’ en el mismo átomo de carbono, cuando se toman juntos, pueden formar un anillo (C3-C7)cicloalquilo en el que un átomo de carbono de dicho anillo (C3-C7)cicloalquilo puede estar opcionalmente reemplazado por -O-, -S-, -S(O)p-, -NH- o -NRa -;
cada R5 es independientemente H, OR11, NR11R12, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, SR11, S(O)pRa, NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11OpNR11R12, NR11C(=NR11)NR11R12, halógeno, (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-C8)alquilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo;
cada R5’ es independientemente H, OR11, (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-C8)alquilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo;
cada R 6 es independientemente H, oxo, OR11, NR11R12, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, SR11, S(O)pRa, NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, NR11C(=NR11)NR11R12, halógeno, (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-C8)alquilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo;
o dos R6 en átomos de carbono adyacentes, cuando se toman juntos, pueden formar un anillo (C3-C7)cicloalquilo en donde un átomo de carbono de dicho anillo (C3-C7)cicloalquilo puede reemplazarse opcionalmente por -O-, -S-, -S(O)p-, -NH-o -NRa -;
o cualquier R6 adyacente al grupo carbonilo obligado de dicho Ar, cuando se toma junto con R3 , puede formar un enlace o un grupo -(CR5 R5’)m- en donde m es 1 o 2;
o cualquier R6 adyacente al grupo carbonilo obligado de dicho Ar, cuando se toman junto con R2 o R2’ pueden formar un enlace;
R7 es H, OR11, NR11R12, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, SR11, S(O)pRa, NR11S(O)pRa, -C(-O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, NR11C(=NR11)NR11R12, halógeno, (Ci -C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo (C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-C8)alquilo C2-C20 (C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo;
R8 es H, OR11, NR11R12, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, SR11, S(O)pRa NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, ■ NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, NR11C(=NR11)NR11R12, halógeno, (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo (C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-C8)alquilo C2-C20 (C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo;
R8' es H, OR11, NR11R12, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, SR11, S(O)pRa NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, ■ NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, NR11C(=NR11)NR11R12, halógeno, (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo (C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-C8)alquilo C2-C20 (C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo;
cada Ra es independientemente (C1-C8)alquilo, (C1-C8)haloalquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo en donde cualquier (C1-C8)alquilo, (C1-C8)haloalquilo, (C2-C8)alquenilo o (C2-C8)alquinilo de Ra está opcionalmente sustituido con uno o más OH, NH2, CO2H, heterociclilo C2-C20, y en donde cualquier arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo de Ra está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2 3, 4 o 5) OH, NH2, CO2H, heterociclilo C2-C20 o (C1-C8)alquilo;
cada R11 o R12 es independientemente H, (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo, (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo, -C(=O)Ra o -S(O)pRa; o cuando R11 y R12 están unidos a un nitrógeno pueden opcionalmente tomarse junto al nitrógeno al que están ambos unidos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros en donde cualquier átomo de carbono de dicho anillo heterocíclico puede reemplazarse opcionalmente con -O-, -S-, -S(O)p-, -NH-, -NRa- o -C(O) -;
R13 es H o (C1-C8)alquilo;
R14 es H, (C1-C8)alquilo, NR11R12, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, NR11C(O)NR11R12, NR11S(O)pRa, -NR11S(O)p(OR11) o NR11OpNR11R12; y
en donde cada (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-C8)alquilo C2-C20,(C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo de cada R1, R2, R2', R3 , R3', R4 , R4', R5 , R5', R6 , R7 , R8, R8', R11 o R12 está, opcionalmente sustituido independientemente con uno o más (por ejemplo, 1, 23, 4, 5 o más) oxo, halógeno, hidroxi, NH2, CN, N3, N(Ra)2, NHRa, SH, SRa, S(O)pRa, ORa, (C1-C8)alquilo, (C1-C8)haloalquilo, -C(O)Ra, -C(O)H, -C(=O)ORa, -C(=O)OH, -C(=O)N(Ra)2 , -C(=O)NHRa, -C(=O)NH2 , NHS(O)pRa, NRaS(O)pRa, NHC(O)Ra, NRaC(O)Ra, NHC(O)ORa, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NHRa, NRaC(O)N(Ra)2 , NRaC(O)NH2 , NHC(O)NHRa, NHC(O)N(Ra)2 , NHC(O)NH2 , =NH, =NOH, =NORa, NRaS(O)pNHRa, NRaS(O)pN(Ra)2 , NRaS(O)PNH2, NHS(O)pNHRa, NHS(O)pN(Ra)2, NHS(O)pNH2, -OC(=O)Ra, -OP(O)(OH)2 o Ra.
En una realización, un compuesto de fórmula I se selecciona de:
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
y sales de los mismos
En una realización un compuesto de la invención se selecciona de:
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
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Figure imgf000040_0001
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Figure imgf000044_0001
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Figure imgf000046_0001
y sales de los mismos.
Ésteres de compuestos de la invención.
La divulgación también incluyen "ésteres" de los compuestos de la invención. Por consiguiente, un ejemplo de ésteres de los compuestos de la invención incluye ésteres en los que un grupo hidroxilo del compuesto de la invención es un éster. Estos ésteres de compuestos de la invención son típicamente lábiles y, por tanto, el éster puede convertirse al grupo hidroxilo correspondiente in vivo (por ejemplo, después de la administración). Los ésteres incluyen aquellos ésteres a base de carbono y fósforo.
Los ésteres típicos incluyen: (RaO)2P(=O)O-, (HO)2P(=O)O-, (C1-C8)alquilo(C=O)O-, arilo C6-C20(C=O)O-, heterociclilo C2-C20(C=O)O- o (C3-C7)cicloalquilo(C=O)O- en donde cada (C1-C8)alquilo(C=O)O-, arilo C6-C20(C=O)O-heterociclilo C2-C20(C=O)O- o (C3-C7)ciclolalquilo(C=O)O-, está independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más oxo, halógeno, hidroxi, NH2, CN, N3, N(Ra)2, NHRa, SH, SRa, S(O)pRa, ORa, (C1-C8)alquilo, (C1-C8)haloalquilo, -C(O)Ra, -C(O)H, -C(=O)ORa, -C(=O)OH, -C(=O)N(Ra)2, -C(=O)NHRa, -C(=O)NH2, NHS(O)pRa, NRaS(O)pRa, NHC(O)Ra, NRaC(O)Ra, NHC(O)ORa, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NHRa, NRaC(O)N(Ra)2 , NRaC(O)NH2 , NHC(O)NHRa, NHC(O)N(Ra)2 , NHC(O)NH2 , =NH, =NOH, =NORa, NRaS(O)pNHRa, NRaS(O)pN(Ra)2 , NRaS(O)pNH2 , NHS(O)pNHRa, NHS(O)pN(Ra)2, NHS(O)pNH2, -OC(=O)Ra, -OP(O)(OH)2 o R; y
cada Ra es independientemente (C1-C8)alquilo, (C1-C8)haloalquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo, en donde cualquier (C1-C8)alquilo, (C1-C8)haloalquilo, (C2-C8)alquenilo o (C2-C8)alquinilo de Ra está opcionalmente sustituido con uno o más OH, NH2, CO2H, heterociclilo C2-C20, y en donde cualquier arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo de Ra está opcionalmente sustituido con uno o más OH, NH2, CO2H, heterociclilo C2-C20 o (C1-C8)alquilo.
Debe entenderse que el punto de conexión de los ésteres (RaO)2P(=O)O-, (HO)2P(=O)O-, (C1-C8)alquilo(C=O)O-, arilo C6-C20(C=O)O-, heterociclilo C2-C20(C=O)O- y (C3-C7)cicloalquilo(C=O)O- con el compuesto de la invención es a través del oxígeno del éster.
Preparación de compuestos de la invención.
Los compuestos de fórmula I y los compuestos 1-103 se prepararon mediante los procedimientos descritos en los ejemplos 1-237 presentados a continuación. Debe entenderse que compuestos relacionados con los descritos pueden prepararse variando estos procedimientos o usando otros procedimientos sintéticos y tales variaciones sintéticas están al alcance del especialista. Los esquemas generales 1-9 describen métodos que pueden usarse para preparar compuestos de la invención.
Esquem a G enera l 1
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El Esquema general 1 describe los métodos bajo los cuales pueden prepararse los compuestos de la invención A7. El material de partida es un anillo de cicloaminoalquilo protegido (PG) que puede ser un anillo de tamaño 6-, 7- o mayor y también contener opcionalmente sustituyentes alrededor del anillo. Este anillo de cicloaminoalquilo está sustituido en el átomo de carbono adyacente al grupo nitrógeno con un grupo éster metílico. En una realización, la estereoquímica en esta posición es la estereoquímica (S). Los grupos protectores en el nitrógeno del cicloaminoalquilo pueden eliminarse durante la síntesis usando los métodos descritos en Green y Wutts, Protecting Groups in Organic Synthesis 3a Edición. En el esquema directo, el grupo éster metílico del ácido carboxílico en cicloaminoalquil N-protegido A1 se convierte primero en el éter de enol utilizando una solución de reactivo de Tebbe para producir A2. Típicamente, el éster se hace reaccionar con el reactivo de Tebbe a baja temperatura (-78° C) y en un solvente adecuado (por ejemplo, THF seco). El producto A2 se transforma luego en alfa-bromo cetona A3 mediante bromación del éter de enol. Esta transformación se lleva a cabo usando reactivos de bromación como NBS en un solvente mixto (por ejemplo, THF y agua). La formación de imidazopiridina A5 se logra luego mediante condensación de A3 con una 2-aminopiridina, por ejemplo, A4 en presencia de una base, por ejemplo, bicarbonato de sodio a temperaturas elevadas. La eliminación del grupo protector en la cicloalquilamina, por ejemplo, BOC o CBZ, se realiza utilizando los procedimientos descritos en Green and Wutts, Protecting Groups in Organic Synthesis 3a Edición para proporcionar A6. Por ejemplo, los grupos BOC se eliminan usando TFA en un solvente orgánico (por ejemplo, diclorometano), o tratamiento con ácido fosfórico. El NH no protegido en el anillo de cicloaminoalquilo en A6 se acila para proporcionar compuestos de estructura A7 usando procedimientos de acilación estándar. Por ejemplo, un cloruro de ácido, generado a partir del ácido correspondiente usando cloruro de tionilo u cloruro de oxalilo, se hace reaccionar con A6 en presencia de una base orgánica, por ejemplo trietilamina, en un solvente orgánico, por ejemplo diclorometano. Alternativamente, puede realizarse un acoplamiento peptídico de A6 con un ácido usando una variedad de agentes de acoplamiento estándar. Por ejemplo, A6 se acila primero, combinando HATU y el ácido juntos en un solvente orgánico, por ejemplo DMF, y luego, después de un corto período de tiempo, por ejemplo 30 minutos, añadiendo la amina A6 y una base orgánica, por ejemplo trietilamina, para generar A7.
E squem a G eneral 2
Figure imgf000048_0001
El esquema general 2 describe los métodos bajo los cuales pueden prepararse los compuestos de la invención B6. El material de partida A3 (esquema general 1) es un anillo de cicloaminoalquilo protegido (PG) que puede ser un anillo de tamaño 6-, 7- o mayor y también contener opcionalmente sustituyentes alrededor del anillo. Este anillo de cicloaminoalquilo está sustituido en el átomo de carbono adyacente al grupo nitrógeno con una halo cetona. En una realización, la estereoquímica en esta posición es la estereoquímica (S). Los grupos protectores en el nitrógeno del cicloaminoalquilo pueden eliminarse durante la síntesis usando los métodos descritos en Green y Wutts, Protecting Groups in Organic Synthesis 3a Edición. La condensación de A3 con 6-cloropiridazin-3-aminas sustituidas B1 a temperaturas elevadas en un solvente orgánico, por ejemplo, etanol, lleva al andamiaje de imidazopiridazina B2. La eliminación del grupo protector en la cicloalquilamina, por ejemplo, BOC o CBZ, se realiza usando los procedimientos descritos en Green y Wutts, Protecting Groups in Organic Synthesis 3a Edición para proporcionar B3. Por ejemplo, los grupos BOC se eliminan usando TFA en un solvente orgánico (por ejemplo, diclorometano) o tratamiento con ácido fosfórico. El NH no protegido en el anillo de cicloaminoalquilo en B3 se acila para proporcionar compuestos de estructura B4 usando procedimientos de acilación estándar. Por ejemplo, un cloruro de ácido, generado a partir del ácido correspondiente usando cloruro de tionilo u cloruro de oxalilo, se hace reaccionar con B3 en presencia de una base orgánica, por ejemplo, trietilamina, en un solvente orgánico, por ejemplo, diclorometano. Alternativamente, se puede realizar un acoplamiento peptídico de B3 con un ácido usando una variedad de agentes de acoplamiento estándar. Por ejemplo, B3 se acila primero, combinando HATU y el ácido juntos en un solvente orgánico, por ejemplo DMF, y luego, después de un corto período de tiempo, por ejemplo, 30 minutos añadiendo la amina B3 y una base orgánica, por ejemplo trietilamina, para generar B4.
Luego se realiza el desplazamiento del cloruro en B4 con aminas nucleofílicas para formar B5. Típicamente, el tratamiento de B4 en presencia de una base, por ejemplo, trietilamina y la amina apropiada a temperaturas elevadas por encima de 50° C, forma B5. Si es necesario, cualquier grupo protector restante en los compuestos B5 se elimina luego usando las condiciones descritas en Green y Wutts, Protecting Groups in Organic Synthesis 3a Edición para producir compuestos de tipo B6.
También puede utilizarse una secuencia alternativa de pasos para convertir B3 en B5. La imidazocloropiridazina B3 se hace reaccionar con una amina en presencia de una base, por ejemplo, trietilamina a temperaturas elevadas por encima de 50° C para desplazar el cloruro y formar B7. El NH no protegido en el anillo de cicloaminoalquilo en B7 se acila luego como se ha descrito anteriormente para proporcionar compuestos de estructura B5.
Esquem a G enera l 3
Figure imgf000049_0001
El esquema general 3 describe los métodos bajo los cuales pueden prepararse los compuestos de la invención C5. El material de partida es un anillo de cicloaminoalquilo protegido (PG) A1 que puede ser un anillo de tamaño 6-, 7- o mayor y también opcionalmente contener sustituyentes alrededor del anillo. Este anillo de cicloaminoalquilo está sustituido en el átomo de carbono adyacente al grupo nitrógeno con un grupo éster. En una realización, la estereoquímica en esta posición es la estereoquímica (S). Los grupos protectores en el nitrógeno del cicloaminoalquilo pueden eliminarse durante la síntesis usando los métodos descritos en Green y Wutts, Protecting Groups in Organic Synthesis 3a Edición. El aminoheterociclo cíclico N-protegido A1 se hace reaccionar primero con el anión de la piridina sustituida con alfa-metilo para formar C1. Por ejemplo, el anión se genera primero mediante el tratamiento del reactivo de piridina en un solvente orgánico como THF con base, se prefieren (pero no están limitadas a) bases como BuLi, NaHMDS, LDA o KOi-Bu y luego se añade A1. El producto intermedio Cl se convierte luego en C2 por tratamiento con hidroxilamina. Un producto típico incluye el tratamiento de la cetona en solución etanólica con hidroxilamina en presencia de acetato de sodio para proporcionar C2. En el siguiente paso, el nitrógeno de piridina en C2 se amina mediante el uso de una variedad de reactivos descritos en la bibliografía para esta transformación, como el ácido hidroxilamina-o-sulfónico, O-(difenil-fosfinil)hidroxilamina/yoduro de hidrógeno, O-(2,4-dinitrofenil)hidroxilamina y similares. Típicamente, C2 se disuelve en un solvente orgánico adecuado (por ejemplo, acetonitrilo) y se trata con el reactivo de animación en presencia de una base, por ejemplo carbonato de cesio. La piridina aminada correspondiente, a menudo se puede hacer reaccionar in situ para formar el producto ciclado deseado C3, o alternativamente la adición de ácido o base puede facilitar esta transformación a C3. El producto C3 se convierte luego en C4 y luego C5 como se describe en el Esquema 1 para la conversión de A5 a A7 a través de A6.
Esquem a G enera l 4
Figure imgf000049_0002
El esquema general 4 describe los métodos bajo los cuales pueden prepararse los compuestos de la invención D6. El material de partida es un anillo de cicloaminoalquilo protegido (PG) que puede ser un anillo de tamaño 6-, 7- o mayor y también contener opcionalmente sustituyentes alrededor del anillo. Este anillo de cicloaminoalquilo está sustituido en el átomo de carbono adyacente al grupo nitrógeno con un grupo éster metílico. En una realización, la estereoquímica en esta posición es la estereoquímica (S). Los grupos protectores en el nitrógeno del cicloaminoalquilo pueden eliminarse durante la síntesis usando los métodos descritos en Green y Wutts, Protecting Groups in Organic Synthesis 3a Edición. El grupo éster en el aminoheterociclo cíclico N-protegido A1 se convierte primero en un alquino D2 a través de uno de los muchos métodos conocidos en la bibliografía, típicamente a través de análogo aldehído correspondiente de A1. El aldehído, por ejemplo, se forma mediante la reducción del grupo éster, usando DIBAL en un solvente orgánico adecuado (por ejemplo, diclorometano, THF y similares). La conversión del aldehído al alquino puede lograrse mediante varios métodos eficientes documentados en la bibliografía, Corey-Fuchs, reactivo de Ohira Bestmann y similares. Por ejemplo, el acoplamiento del aldehído con trifenilfosfina y tetrabromuro de carbono en un solvente orgánico (por ejemplo, diclorometano) forma el producto intermedio dibromoalqueno, que luego se trata con una base fuerte, por ejemplo, nBuLi, en THF a -78° C para generar el alquino. Alternativamente, las reacciones promovidas por bases de dialquil (diazometil) fosfonatos (Ohira Bestmann) o (diazometil)-trimetilsilano con aldehídos y aril cetonas llevan directamente a los alquinos homólogos correspondientes. Por ejemplo, El tratamiento del aldehído con el reactivo de fosfonato de Ohira-Bestmann en presencia de carbonato de potasio en un solvente alcohólico genera el alquino. El alquino se hace reaccionar luego con una bromopiridina típicamente bajo condiciones, pero no limitadas a, tipo Sonogashira y sus muchas variaciones. Por ejemplo, el tratamiento del alquino D2 con la piridina halogenada en trietilamina en presencia de Cul y un catalizador de paladio (II), por ejemplo, PdCh(PPh3)2 proporciona D3. El piridil alquino resultante a menudo se cicla bajo las condiciones de reacción al producto D4 o, alternativamente, se puede hacer reaccionar con una base de fluoruro, por ejemplo, TBAF o cantidades catalíticas de un metal de transición para experimentar la ciclación. El producto D4 luego se convierte en D5 y luego D6 como se describe en el Esquema 1 para la conversión de A5 a A7 a través de A6.
Figure imgf000051_0001
El esquema general 5 describe los métodos bajo los cuales pueden prepararse los compuestos de la invención E9. El material de partida es un anillo de cicloaminoalquilo protegido (PG) que puede ser un anillo de tamaño 6-, 7- o mayor y también contener opcionalmente sustituyentes alrededor del anillo. Este anillo de cicloaminoalquilo está sustituido en el átomo de carbono adyacente al grupo nitrógeno con un grupo ácido. En una realización, la estereoquímica en esta posición es la estereoquímica (S). Los grupos protectores en el nitrógeno del cicloaminoalquilo pueden eliminarse durante la síntesis usando los métodos descritos en Green y Wutts, Protecting Groups in Organic Synthesis 3a Edición. El ácido carboxílico E1 se activa primero con un grupo saliente adecuado, por ejemplo, imidazol. El producto de imidazol E2 se genera típicamente mediante tratamiento del ácido carboxílico con carbonildiimidazol en un solvente orgánico inerte. Una vez que se activa el ácido como el acilimidazol E2, se realiza la adición al anión de nitrometano. El anión se genera a partir de nitrometano y una base fuerte (por ejemplo, terc-butóxido de potasio), en un solvente como DMSO, al que luego se añade E2 para formar E3. Luego se realiza la reducción de la nitrocetona para proporcionar E4 usando uno de una variedad de métodos descritos en la bibliografía para la reducción de grupos nitro. Por ejemplo, una solución del compuesto nitro en etanol y ácido acético, se reduce con gas hidrógeno en presencia de paladio sobre carbono para generar el producto intermedio aminocetona E4. La reacción de la amino cetona con 1H-pirazol-1-carboximidamida genera el producto intermedio amino imidazol E5. Esta conversión se lleva a cabo en presencia de una base, por ejemplo carbonato de sodio en solvente orgánico como etanol/ácido acético. El producto intermedio E5 se usa para formar heterociclo bicíclico E6 a través de reacciones de condensación con malonatos no sustituidos y sustituidos en presencia de una base. Por ejemplo, se añade dimetil malonato al producto intermedio E5 en etanol y se trata con etóxido de sodio, seguido de calentamiento para proporcionar E6 donde Rx es H. El tratamiento de E6 con POCI3 puro a temperatura elevada proporciona entonces el dicloruro E7. Bajo las condiciones de POCl3 se eliminan típicamente los grupos protectores lábiles ácidos, por ejemplo, BOC, pero si esto es parcial, puede usarse un tratamiento adicional con ácido, por ejemplo, HCl 4N en dioxano, para eliminar el material protegido con BOC restante. Si se utilizan otros grupos protectores, pueden usarse entonces los procedimientos descritos en Green y Wutts, Protecting groups in Organic Synthesis 3a Edición, para eliminar el grupo protector. El desplazamiento de los cloruros aromáticos se efectúa con una variedad de nucleófilos. Un nucleófilo típico sería una amina, por ejemplo, que se puede hacer reaccionar en ausencia o presencia de una base como la trietilamina para formar E8. El NH no protegido en el anillo de cicloaminoalquilo se acila luego a E9 como se describe en el Esquema general 1 para la formación de A7 a partir de A6. Si E9 requiere la eliminación posterior de un grupo protector, esto se logra usando condiciones como se describe en Green y Wutts, Protecting groups in Organic Synthesis 3 a Edición.
Esquem a G enera l 6
Figure imgf000052_0001
n = 1,2 o más
X=H, Me, CF3, etc
PG = grupo protector p. ej.T3ÜC
Figure imgf000052_0002
El esquema 1 describe los métodos bajo los cuales pueden prepararse los compuestos de la invención F5. El material de partida es el aldehido F1 descrito anteriormente. El aldehido F1 se condensa primero con una hidrazinacarboximidamida y después de la autooxidación genera el amino triazol F2. En una realización, la estereoquímica del carbono que lleva el aldehido para F1 es la estereoquímica (S). Típicamente esto se realiza en un solvente orgánico, por ejemplo, DMF. Este producto intermediario clave F2 se usa luego para formar el heterociclo bicíclico F3 con diferentes cadenas laterales a través de diferentes reacciones de condensación. Por ejemplo, condensación con un compuesto de 1,3-dicarbonilo para formar el heterociclo F3 donde R1, R8=Me y R7=H. Típicamente, el amino triazol F2 se calienta con acetil acetona en un solvente orgánico, por ejemplo, DMF, en presencia de una base, por ejemplo, carbonato de cesio. El producto F3 se convierte luego en F4 y luego en F5 como se describe en el Esquema 1 para la conversión de A5 a A7 a través de A6.
E squem a G eneral 7
Figure imgf000053_0002
= e, , ec
PG=grupo protector p. ej. BOC, CBZ
Figure imgf000053_0001
El esquema general 7 describe los métodos bajo los cuales pueden prepararse los compuestos de la invención G7. El material de partida es el aldehído F1 descrito anteriormente y se trata con productos intermedios de aminopiridinio y luego se cicla para formar los heterociclos objetivo. Por ejemplo, el etil O-mesitil sulfonil acetohidroxanato se trata con HClO4 al 70% en dioxano para formar la sal de amonio del ácido sulfónico G2, que se hace reaccionar luego con una aminopiridina G3 para formar la sal de aminopiridinio G4. Típicamente, G3 se trata con el reactivo G2 en un solvente orgánico como diclorometano para formar G4. La condensación de G4 con aldehído F1 proporciona triazolopiridina G5. En este paso, un procedimiento típico es calentar la mezcla en un solvente orgánico, por ejemplo, DMF, en presencia de una base, por ejemplo, trietilamina. El producto G5 se convierte luego en G6 y luego G7 como se describe en el Esquema 1 para la conversión de A5 a A7 a través de A6.
E squem a G eneral 8
Figure imgf000054_0002
(NRyRz representa una amina como NRinRlz o un heterocichlo C,-C
o cualquier amina de la variable R8)
El esquema general 8 describe los métodos bajo los cuales pueden prepararse los compuestos de la invención H4. El material de partida es bromo cetona A3 descrito anteriormente. El compuesto A3 se hace reaccionar con una piridazina H2. Típicamente, el tratamiento de la bromo cetona A3 en solvente orgánico, por ejemplo, acetonitrilo a temperatura elevada, produce la condensación inicial, y luego la adición de DBU seguido de un calentamiento adicional efectúa la ciclación para proporcionar H1. El producto H1 luego se convierte en H3 y luego H4 como se describe en el Esquema 1 para la conversión de A5 a A7 a través de A6.
Figure imgf000054_0001
El esquema general 9 describe los métodos bajo los cuales pueden prepararse los compuestos de la invención 15. El material de partida es el ácido E1 descrito anteriormente. El ácido E1 se acopla primero a una diaminopiridina 12 en presencia de un reactivo de acoplamiento de amida seguido de una ciclación posterior en presencia de ácido para formar el heterociclo I3. Típicamente, el compuesto E1 se hace reaccionar con diamino piridina 12 en un solvente orgánico, por ejemplo DMF, y en presencia de un reactivo de acoplamiento, por ejemplo, HATU y base, por ejemplo, trietilamina. La mezcla se trata luego con ácido, por ejemplo, HOAc y se calienta a temperatura elevada 170° C para formar 13. El producto 13 se convierte luego a I4 y luego a I5 como se describe en el Esquema 1 para la conversión de A5 a A7 a través de A6.
Formulaciones farmacéuticas
Los compuestos divulgados en la presente se formulan con portadores y excipientes convencionales, que se seleccionarán de acuerdo con la práctica habitual. Los comprimidos contendrán excipientes, deslizantes, rellenos, aglutinantes y similares. Las formulaciones acuosas se preparan en forma estéril y, cuando están destinadas a ser administradas por otra vía que no sea la administración oral, serán generalmente isotónicas. Todas las formulaciones contendrán opcionalmente excipientes como los descritos en el "Handbook of Pharmaceutical Excipients" (1986). Los excipientes incluyen ácido ascórbico y otros antioxidantes, agentes quelantes como EDTA, carbohidratos como dextrano, hidroxialquilcelulosa, hidroxialquilmetilcelulosa, ácido esteárico y similares. El pH de las formulaciones varía de aproximadamente 3 a aproximadamente 11, pero normalmente es de aproximadamente 7 a 10.
Aunque es posible que los ingredientes activos se administren solos, puede ser preferible presentarlos como formulaciones farmacéuticas. Las formulaciones, tanto para uso veterinario como humano, de la invención comprenden por lo menos un ingrediente activo, como se ha definido anteriormente, junto con uno o más portadores aceptables y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos, particularmente aquellos ingredientes terapéuticos adicionales como se trata en la presente. El portador(es) debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y fisiológicamente inocuos para el receptor de los mismos.
Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas para las vías de administración anteriores. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Las técnicas y formulaciones generalmente se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Tales métodos incluyen el paso de asociar el ingrediente activo con el portador que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando uniformemente y a fondo el ingrediente activo con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos, y luego, si es necesario, moldeando el producto.
Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral pueden presentarse como unidades discretas como cápsulas, obleas o comprimidos que contienen cada una, una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o gránulos; como una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El ingrediente activo también puede administrarse como un bolo, electuario o pasta.
Un comprimido se elabora mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos por compresión pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma de flujo libre, como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservante, surfactante o agente dispersante. Los comprimidos moldeados pueden elaborarse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del ingrediente activo en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos pueden recubrirse o ranurarse opcionalmente y, opcionalmente, formularse para proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo de los mismos.
Para infecciones del ojo u otros tejidos externos, por ejemplo, boca y piel, las formulaciones se aplican preferiblemente como una pomada o crema tópica que contiene el ingrediente(s) activo en una cantidad de, por ejemplo, el 0,075 al 20% p/p (incluyendo los ingredientes activos en un intervalo entre el 0,1% y el 20% en incrementos del 0,1% p/p como el 0,6% p/p, 0,7% p/p, etc.), preferiblemente del 0,2 al 15% p/p y lo más preferible del 0,5 al 10% p/p. Cuando se formula en una pomada, los ingredientes activos pueden emplearse con una base de pomada parafínica o miscible con agua. Alternativamente, los ingredientes activos pueden formularse en una crema con una base de crema de aceite en agua.
Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo, por lo menos el 30% p/p de un alcohol polihídrico, es decir, un alcohol que tiene dos o más grupos hidroxilo como propilenglicol, butano 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol y polietilenglicol (incluyendo PEG 40O) y mezclas de los mismos. Las formulaciones tópicas pueden incluir deseablemente un compuesto que mejora la absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Los ejemplos de tales potenciadores de la penetración dérmica incluyen dimetilsulfóxido y análogos relacionados.
La fase oleosa de las emulsiones de esta invención puede estar constituida por ingredientes conocidos de una manera conocida. Mientras que la fase puede comprender simplemente un emulsionante (también conocido como un emulgente), comprende deseablemente una mezcla de por lo menos un emulsionante con una grasa o un aceite o con tanto una grasa como un aceite. Preferiblemente, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipofílico que actúa como estabilizador. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Juntos, el emulsionante(s) con o sin estabilizador(es) componen la denominada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa componen la denominada base de pomada emulsionante que forma la fase dispersa oleosa de las formulaciones de crema.
Los emulgentes y estabilizantes de emulsión adecuados para su uso en la formulación de la invención incluyen Tween® 60, Span® 80, alcohol cetoestearílico, alcohol bencílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo y laurilsulfato de sodio.
La elección de aceites o grasas adecuados para la formulación se basa en lograr las propiedades cosméticas deseadas. La crema debe ser preferiblemente un producto no grasoso, que no manche y lavable con una consistencia adecuada para evitar fugas de tubos u otros recipientes. Pueden usarse ésteres de alquilo mono o dibásicos de cadena lineal o ramificada como di-isoadipato, estearato de isocetilo, diéster de propilenglicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una mezcla de ésteres de cadena ramificada conocidos como Crodamol CAP, siendo los tres últimos siendo los ésteres preferidos. Estos pueden usarse solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. Alternativamente, se utilizan lípidos de alto punto de fusión como parafina blanda blanca y/o parafina líquida u otros aceites minerales.
Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención comprenden una combinación de acuerdo con la invención junto con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables y opcionalmente otros agentes terapéuticos. Las formulaciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en cualquier forma adecuada para el método de administración pretendido. Cuando se usa para uso oral, por ejemplo, se pueden preparar comprimidos, grageas, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, jarabes o elixires. Las composiciones destinadas a uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes que incluyen agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, para proporcionar una preparación de sabor agradable. preparación. Los comprimidos que contienen el ingrediente activo mezclado con un excipiente farmacéuticamente aceptable no tóxico que son adecuados para la fabricación de comprimidos son aceptables. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes como calcio o carbonato de sodio, lactosa, calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y disgregación como almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes como almidón, gelatina o acacia; y agentes lubricantes como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden no estar recubiertos o pueden recubrirse mediante técnicas conocidas que incluyen microencapsulación para retrasar la disgregación y adsorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar de este modo una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo de tiempo como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera.
Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, como como aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas de la invención contienen los materiales activos mezclados con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes incluyen un agente de suspensión, como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia, y agentes dispersantes o humectantes como un fosfatida de origen natural (por ejemplo, lecitina), un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo, estearato de polioxietileno), un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetileneoxicetanol), un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol (por ejemplo, monooleato de polioxietilen sorbitan). La suspensión acuosa también puede contener uno o más conservantes como p-hidroxi-benzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes y uno o más agentes edulcorantes, como sacarosa o sacarina.
Las suspensiones de aceite pueden formularse suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, como aceite de arachis, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral como parafina líquida. Las suspensiones orales pueden contener un agente espesante, como cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden añadirse agentes edulcorantes, como los expuestos anteriormente, y agentes aromatizantes para proporcionar una preparación oral de sabor agradable. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables de la invención adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados se ejemplifican por los divulgados anteriormente. También puede haber excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, como el aceite de oliva o el aceite de arachis, un aceite mineral, como parafina líquida, o una mezcla de estos. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen gomas de origen natural como goma de acacia y goma de tragacanto, fosfátidos de origen natural como lecitina de soja, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, como monooleato de sorbitán, y productos de condensación de estos ésteres con óxido de etileno, como el monooleato de polioxietilensorbitán. La emulsión también puede contener agentes edulcorantes y aromatizantes. Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, como glicerol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservante, un agente aromatizante o uno colorante.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar en forma de una preparación inyectable estéril como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con la técnica conocida usando aquellos agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico como una solución en 1,3-butanodiol o preparada como un polvo liofilizado. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse están el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro de sodio. Además, pueden emplearse convencionalmente aceites fijos estériles como solvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo suave, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos como el ácido oleico también pueden usarse en la preparación de inyectables.
La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con el material portador para producir una forma de dosificación individual variará dependiendo del huésped tratado y el modo particular de administración. Por ejemplo, una formulación de liberación prolongada destinada a la administración oral a humanos puede contener aproximadamente de 1 a 1000 mg de material activo compuesto con una cantidad apropiada y conveniente de material portador que puede variar de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 95% de las composiciones totales (peso:peso). La composición farmacéutica puede prepararse para proporcionar cantidades fácilmente medibles para la administración. Por ejemplo, una solución acuosa pretendida para infusión intravenosa puede contener de aproximadamente 3 a 500 pg del ingrediente activo por mililitro de solución para que pueda producirse una infusión de un volumen adecuado a una velocidad de aproximadamente 30 ml/h.
Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en el ojo también incluyen gotas para los ojos en las que el ingrediente activo se disuelve o suspende en un portador adecuado, especialmente un solvente acuoso para el ingrediente activo. El ingrediente activo está presente preferiblemente en tales formulaciones en una concentración del 0,5 al 20%, ventajosamente del 0,5 al 10%, y particularmente de aproximadamente el 1,5% p/p.
Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en la boca incluyen pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base aromatizada, habitualmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un portador líquido adecuado.
Las formulaciones para administración rectal pueden presentarse como un supositorio con una base adecuada que comprende, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato.
Las formulaciones adecuadas para administración intrapulmonar o nasal tienen un tamaño de partícula, por ejemplo, en el intervalo de 0,1 a 500 micras, como 0,5, 1, 30, 35, etc., que se administra por inhalación rápida a través de un conducto nasal o por inhalación a través de la boca para alcanzar los sacos alveolares. Las formulaciones adecuadas incluyen soluciones acuosas u oleosas del ingrediente activo. Las formulaciones adecuadas para la administración de aerosol o polvo seco pueden prepararse de acuerdo con métodos convencionales y pueden administrarse con otros agentes terapéuticos como los compuestos usados hasta ahora en el tratamiento o profilaxis de infecciones por Pneumovirinae como se describe a continuación.
En otro aspecto, la invención es una composición inhalable novedosa, eficaz, segura, no irritante y fisiológicamente compatible que comprende un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un compuesto de las fórmulas 1-103 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), adecuado para tratar infecciones por Pneumovirinae y bronquiolitis potencialmente asociadas. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son las sales de ácido inorgánico que incluyen sales de clorhidrato, bromhidrato, sulfato o fosfato, ya que pueden provocar menos irritación pulmonar. Preferiblemente, la formulación inhalable se administra al espacio endobronquial en un aerosol que comprende partículas con un diámetro aerodinámico mediano de masa (MMAD) entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 pm. Preferiblemente, el compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un compuesto de las fórmulas 1-103 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) se formula para la administración por aerosol usando un nebulizador, inhalador de dosis medida presurizada (pMDI) o inhalador de polvo seco (DPI).
Los ejemplos no limitativos de nebulizadores incluyen placas porosas atomizadoras, de chorro, ultrasónicas, presurizadas, vibrantes o nebulizadores equivalentes, incluyendo aquellos nebulizadores que utilizan tecnología de suministro de aerosol adaptativa (Denyer, J. Aerosol medicine Pulmonary Drug Delivery 2010, 23 Suplemento 1, S1 -S10). Un nebulizador de chorro utiliza presión de aire para romper una solución líquida en gotitas de aerosol. Un nebulizador ultrasónico funciona mediante un cristal piezoeléctrico que corta un líquido en pequeñas gotitas de aerosol. Un sistema de nebulización presurizado fuerza la solución bajo presión a través de pequeños poros para generar gotitas de aerosol. Un dispositivo de placa porosa vibratoria utiliza una vibración rápida para cortar una corriente de líquido en tamaños de gotita apropiados.
En una realización preferida, la formulación para la nebulización se administra al espacio endobronquial en un aerosol que comprende partículas con un MMAD predominantemente entre aproximadamente 1 pm y aproximadamente 5 pm usando un nebulizador capaz de convertir en aerosol la formulación de un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un compuesto de las fórmulas 1-103 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) en partículas del MMAD requerido. Para ser óptimamente terapéuticamente eficaz y evitar los efectos secundarios sistémicos y de las vías respiratorias superiores, la mayoría de las partículas en aerosol no deben tener un MMAD mayor de aproximadamente 5 pm. Si un aerosol contiene una gran cantidad de partículas con un MMAD mayor de 5 pm, las partículas se depositan en las vías respiratorias superiores disminuyendo la cantidad de fármaco suministrado al sitio de inflamación y broncoconstricción en el tracto respiratorio inferior. Si el MMAD del aerosol es más pequeño que aproximadamente 1 pm, entonces las partículas tienden a permanecer suspendidas en el aire inhalado y posteriormente se exhalan durante la espiración.
Cuando se formula y administra, la formulación en aerosol para la nebulización administra una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un compuesto de las fórmulas 1-103 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) en el sitio de infección por Pneumovirinae suficiente para tratar la infección por Pneumovirinae. La cantidad de fármaco administrado debe ajustarse para reflejar la eficacia de la administración de una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización preferida, una combinación de la formulación de aerosol acuoso con la placa porosa de atomización, chorro, presurizado, vibrante, o nebulizador ultrasónico permite, dependiendo del nebulizador, aproximadamente, por lo menos del 20, hasta aproximadamente el 90%, típicamente aproximadamente el 70% de suministro de la dosis administrada de un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un compuesto de las fórmulas 1-103 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En una realización preferida, se administra por lo menos de aproximadamente el 30 a aproximadamente el 50% del compuesto activo. Más preferiblemente, se administra de aproximadamente el 70 a aproximadamente el 90% del compuesto activo.
En otra realización, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un compuesto de las fórmulas 1-103 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), se administra como un polvo inhalable seco. Los compuestos de la invención se administran endobronquialmente como una formulación de polvo seco para administrar eficazmente partículas finas de compuesto al espacio endobronquial usando polvo seco o inhaladores de dosis medida. Para el suministro por DPI, el compuesto divulgado en la presente se procesa en partículas con, principalmente, un MMAD entre aproximadamente 1 pm y aproximadamente 5 pm mediante secado por pulverización de molienda, procesamiento de fluido crítico o precipitación de la solución. Los dispositivos y procedimientos de molienda de medios, molienda por chorro y secado por pulverización capaces de producir los tamaños de partícula con un MMAD entre aproximadamente 1 pm y aproximadamente 5 pm son bien conocidos en la técnica. En una realización, se añaden excipientes al compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un compuesto de las fórmulas 1-103 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) antes del procesamiento en partículas de los tamaños requeridos. En otra realización, los excipientes se mezclan con las partículas del tamaño requerido para ayudar en la dispersión de las partículas del fármaco, por ejemplo, usando lactosa como excipiente.
Las determinaciones del tamaño de partícula se realizan usando dispositivos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, un impactador de cascada Anderson de múltiples etapas u otro método adecuado, como los citados específicamente en el Capítulo 601 de la Farmacopea de los Estados Unidos Como dispositivos caracterizadores para aerosoles dentro de inhaladores de dosis medida y polvo seco.
En otra realización preferida, el compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un compuesto de LAS fórmulas 1-103 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) se administra como un polvo seco usando un dispositivo como un inhalador de polvo seco u otros dispositivos de dispersión de polvo seco. Ejemplos no limitativos de inhaladores y dispositivos de polvo seco incluyen los divulgados en las US 5.458.135; US5.740.794; US5775320; US 5.785.049; US 3.906.950; US4.013.075; US 4.069.819; US 4.995.385; US 5.522.385; US 4.668.218; US 4.667.668; US 4.805.811 y US 5.388.572. Hay dos diseños principales de inhaladores de polvo seco. Un diseño es un dispositivo de medición en el que se coloca un depósito para el fármaco está colocado dentro del dispositivo y el paciente añade una dosis del fármaco a la cámara de inhalación. El segundo diseño es un dispositivo medido en fábrica en el que cada dosis individual se ha fabricado en un recipiente separado. Ambos sistemas dependen de la formulación del fármaco en pequeñas partículas de un MMAD a partir de 1 pm y de aproximadamente 5 pm, y a menudo implican la formulación conjunta con partículas de excipiente más grandes como, pero no limitado a, lactosa. El polvo de fármaco se coloca en la cámara de inhalación (ya sea por medición del dispositivo o por rotura de una dosis medida en fábrica) y el flujo inspiratorio del paciente acelera el polvo fuera del dispositivo y dentro de la cavidad oral. Las características de flujo no laminar de la trayectoria del polvo hacen que los agregados excipiente-fármaco se descompongan, y la masa de las partículas grandes del excipiente provoca su impacto en la parte posterior de la garganta, mientras que las partículas más pequeñas del fármaco se depositan profundamente en los pulmones. En realizaciones preferidas, el compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un compuesto de fórmulas 1-103 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), se administra como un polvo seco usando cualquier tipo de inhalador de polvo seco como se describe en la presente, en donde el MMAD del polvo seco, exclusivo de cualquier excipiente, está predominantemente en el intervalo de 1 pm a aproximadamente 5 pm.
En otra realización preferida, el compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un compuesto de las fórmulas 1-103 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) se administra como un polvo seco usando un inhalador de dosis medida. Los ejemplos no limitantes de inhaladores y dispositivos de dosis medida incluyen los divulgados en la US 5.261.538; US 5.544.647; US 5.622.163; US 4.955.371; US3.565.070; US3.361.306 y US6.116.234. En realizaciones preferidas, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un compuesto de fórmulas las 1-103 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), se administra como un polvo seco usando un inhalador de dosis medida en donde el MMAD del polvo seco, exclusivo de cualquier excipiente, está predominantemente en el intervalo de aproximadamente 1-5 pm.
Las formulaciones adecuadas para administración vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de espray que contienen además del ingrediente activo los portadores que se conocen en la técnica como apropiados.
Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones de inyección estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostatos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor pretendido; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes.
Las formulaciones se presentan en recipientes de dosis unitarias o multidosis, por ejemplo ampollas y viales sellados, y pueden almacenarse en una condición secada por congelación (liofilizada) que requiere solo la adición del portador líquido estéril, por ejemplo, agua para inyección, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones para inyección extemporánea se preparan a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles del tipo descrito anteriormente. Las formulaciones de dosificación unitaria preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o una subdosis diaria unitaria, como se ha mencionado anteriormente en la presente, o una fracción apropiada de la misma, del ingrediente activo.
Debe entenderse que, además de los ingredientes particularmente mencionados con anterioridad, las formulaciones de esta invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica teniendo en cuenta el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, aquellos adecuados para administración oral pueden incluir agentes aromatizantes.
La invención proporciona además composiciones veterinarias que comprenden por lo menos un ingrediente activo como se ha definido anteriormente junto con un portador veterinario para el mismo.
Los portadores veterinarios son materiales útiles para administrar la composición y pueden ser materiales sólidos, líquidos o gaseosos que de otro modo son inertes o aceptables en la técnica veterinaria y son compatibles con el ingrediente activo. Estas composiciones veterinarias pueden administrarse por vía oral, parenteral o por cualquier otra vía deseada.
Los compuestos de la invención se usan para proporcionar formulaciones farmacéuticas de liberación controlada que contienen como ingrediente activo uno o más compuestos de la invención ("formulaciones de liberación controlada") en las que la liberación del ingrediente activo se controla y regula para permitir una dosificación de menor frecuencia o para mejorar el perfil farmacocinético o de toxicidad de un ingrediente activo dado.
La dosis eficaz del ingrediente activo depende por lo menos de la naturaleza de la afección que se está tratando, la toxicidad, si el compuesto se está usando profilácticamente (dosis más bajas) o contra una infección viral activa, el método de administración, y la formulación farmacéutica, y será determinado por el practicante clínico usando estudios convencionales de incremento de dosis. Puede esperarse que sea de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día; típicamente, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día; más típicamente, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal por día; lo más típico, de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,5 mg kg de peso corporal por día. Por ejemplo, la dosis candidata diaria para un humano adulto de aproximadamente 70 kg de peso corporal variará de 1 mg a 1000 mg, preferiblemente de 5 mg a 500 mg, y puede tomar la forma de dosis individuales o múltiples.
Vías de administración
Uno o más compuestos de la invención (en la presente referidos como ingredientes activos) se administran por cualquier vía apropiada para la afección a ser tratada. Las vías adecuadas incluyen oral, rectal, nasal, pulmonar, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural), y similares. Se apreciará que la vía preferida puede variar con, por ejemplo, la condición del destinatario. Una ventaja de los compuestos de esta invención es que son biodisponibles oralmente y pueden dosificarse oralmente.
Terapia de combinación
Las composiciones de la invención también se usan en combinación con otros ingredientes activos. Para el tratamiento de infecciones por el virus Pneumovirinae, preferiblemente, el otro agente terapéutico activo es activo contra las infecciones por el virus Pneumovirinae, particularmente infecciones por el virus sincitial respiratorio. Ejemplos no limitativos de estos otros agentes terapéuticos activos son ribavirina, palivizumab, motavizumab, RSV-IGIV (RespiGam®), MEDI-557, A-60444 (también conocido como RSV604), MDT-637, BMS-433771, ALN-RSV01, ALX-0171 y mezclas de los mismos.
Muchas de las infecciones de los virus Pneumovirinae son infecciones respiratorias. Por lo tanto, las los agentes terapéuticos activos adicionales usados para tratar los síntomas respiratorios y las secuelas de infección pueden usarse en combinación con los compuestos divulgados en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un compuesto de las fórmulas 1-103 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). Los agentes adicionales se administran preferiblemente por vía oral o por inhalación directa. Por ejemplo, otros agentes terapéuticos adicionales preferidos en combinación con los compuestos divulgados en la presente para el tratamiento de infecciones respiratorias virales incluyen, pero no están limitados a, broncodilatadores y corticosteroides.
Los glucocorticoides, que se introdujeron por primera vez como una terapia para el asma en 1950 (Carryer, Journal of Allergy, 21, 282-287, 1950), siguen siendo la terapia más potente y consistentemente eficaz para esta enfermedad, aunque su mecanismo de acción aún no se comprende completamente (Morris, J. Allergy Clin. Immunol., 75 (1 Pt) 1-13, 1985). Desafortunadamente, las terapias con glucocorticoides orales están asociadas con profundos efectos secundarios indeseables, como obesidad troncal, hipertensión, glaucoma, intolerancia a la glucosa, aceleración de la formación de cataratas, pérdida mineral ósea y efectos psicológicos, todo lo cual limita su uso como agentes terapéuticos a largo plazo (Goodman y Gilman, 10a edición, 2001). Una solución a los efectos secundarios sistémicos es administrar fármacos esteroides directamente al sitio de la inflamación. Los corticosteroides inhalados (SCI) se han desarrollado para mitigar los graves efectos adversos de los esteroides orales. Ejemplos no limitativos de corticosteroides que pueden usarse en combinaciones con el compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un compuesto de las fórmulas 1-103 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) son dexametasona, fosfato de sodio de dexametasona, fluorometolona, acetato de fluorometolona, loteprednol, etabonato de loteprednol, hidrocortisona, prednisolona, fludrocortisonas, triamcinolona, acetónido de triamcinolona, betametasona, diproprionato de beclometasona, metilprednisolona, fluocinolona, acetonida de fluocinolona, flunisolida, fluocortina-21-butilato, flumetasona, pivalato de flumetasona, budesonida, propionato de halobetasol, furoato de mometasona, propionato de fluticasona, ciclesonida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otros agentes antiinflamatorios que funcionan a través de mecanismos de cascada antiinflamatorios también son útiles como agentes terapéuticos adicionales en combinación con los compuestos divulgados en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos (por ejemplo, compuestos de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o compuesto de las fórmulas 1-103 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) para el tratamiento de infecciones respiratorias virales. Aplicar "moduladores de la transducción de señales antiinflamatorias" (referidos en este texto como AISTM), como inhibidores de la fosfodiesterasa (por ejemplo, específicos de PDE-4, PDE-5 o PDE-7), inhibidores del factor de transcripción (por ejemplo, bloqueo de NF k B a través de la inhibición de IKK) o inhibidores de la quinasa (por ejemplo, bloqueo de P38 MAP, JNK, PI3K, EGFR o Syk) es un enfoque lógico para desactivar la inflamación, ya que estas moléculas pequeñas se dirigen a un número limitado de vías intracelulares comunes - esas vías de transducción de señales que son puntos críticos para intervención terapéutica antiinflamatoria (ver revisión de P.J. Barnes, 2006). Estos agentes terapéuticos adicionales no limitativos incluyen: ácido 5-(2,4-difluoro-fenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico (2-dimetilamino-etil)-amida (inhibidor de la quinasa P38 Map ARRY-797); 3-ciclopropilmetoxi-N-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-4-difluorormetoxi-benzamida (inhibidor de PDE-4 Roflumilast); 4-[2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-fenil-etil]-piridina (inhibidor de PDE-4 CDP-84O); N-(3,5-dicloro-4-piridinil)-4-(difluorometoxi)-8-[(metilsulfonil)amino] -1-dibenzofurancarboxamida (inhibidor de PDE-4 Oglemilast); N-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-2-[1-(4-fluorobencil)-5-hidroxi-1H-indol-3-il]-2-oxo-acetamida (inhibidor de PDE-4 AWD 12-281); ácido 8-metoxi-2-trifluorometil-quinolina-5-carboxílico (3,5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il)-amida (inhibidor de PDE-4 Sch 351591); 4-[5-(4-fluorofenil)-2-(4-metanosulfinil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-piridina (inhibidor de P38 SB-20385O); 4-[4-(4-Fluoro-fenil)-1-(3-fenil-propil)-5-piridin-4-il-1H-imidazol-2-il]-but-3-in-1-ol (Inhibidor de P38 RWJ-67657); ácido 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-ciclohexanocarboxílico 2-dietilamino-etil éster (profármaco 2-dietil-etil éster de Cilomilast, inhibidor de PDE-4); (3-cloro-4-fluorofenil)-[7-metoxi-6-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinazolin-4-il]-amina (Gefitinib, inhibidor de EGFR); y 4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida (Imatinib, inhibidor de EGFR).
Las combinaciones que comprenden broncodilatadores agonistas del p2-adrenoreceptor inhalados como formoterol, albuterol o salmeterol con un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un compuesto de las fórmulas 1-103 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) también son combinaciones adecuadas, pero no limitativas, útiles para el tratamiento de infecciones virales respiratorias.
Las combinaciones de broncodilatadores agonistas de los p2-adrenoreceptor inhalados, como formoterol o salmeterol con ICS, también se usan para tratar tanto la broncoconstricción como la inflamación (Symbicort® y Advair®, respectivamente). Las combinaciones que comprenden estas combinaciones de ICS y agonistas de 2-adrenorreceptores junto con los compuestos divulgados en la presente también son combinaciones adecuadas, pero no limitativas, útiles para el tratamiento de infecciones virales respiratorias.
Para el tratamiento o la profilaxis de la broncoconstricción pulmonar, los anticolinérgicos son de uso potencial y, por lo tanto, útiles como agentes terapéuticos adicionales en combinación con un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, un compuesto de fórmula I o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un compuesto de las fórmulas 1-103 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) para el tratamiento de infecciones respiratorias virales. Estos anticolinérgicos incluyen, pero no están limitados a, antagonistas del receptor muscarínico (particularmente del subtipo M3) que han demostrado eficacia terapéutica en el hombre para el control del tono colinérgico en la EPOC (Witek, 1999); ácido 1-{4-hidroxi-1-[3,3,3-tris-(4-fluoro-fenil)-propionil]-pirrolidina-2-carbonil}-pirrolidina-2-carboxílico (1-metil-piperidin-4-ilmefil)-amida; 3-[3-(2-dietilamino-acetoxi)-2-fenil-propioniloxi]-8-isopropil-8-metil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano (ipratropio-N,N-dietilglicinato); ácido 1-ciclohexil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico 1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il éster (solifenacina); ácido 2-hidroximetil-4-metanosulfinil-2-fenil-butírico 1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il éster (Revatropato); 2-{1 -[2-(2,3-di hidro-benzofu ran-5-il)-etil]-pirrolidin-3-il}-2,2-difenilacetamida (Darifenacina); 4-azepan-1-il-2,2-difenilbutiramida (Buzepida); 7-[3-(2-dietilamino-acetoxi)-2-fenil-propioniloxi]-9-etil-9-metil-3-oxa-9-azoniatriciclo[3.3.1.02,4]nonano (Oxitropio-N,N-dietilglicinato); 7-[2-(2-dietilamino-acetoxi)-2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi]-9,9-dimetil-3-oxa-9-azonia-triciclo[3.3.1.02,4]nonano (Tiotropio-N,N-dietilglicinato); ácido dimefilamino-acético 2-(3-diisopropilamino-1 -fenil-propil)-4-metil-fenil éster (Tolterodina-N,N-dimetilglicinato); 3-[4,4-Bis-(4-fluoro-fenil)-2-oxoimidazolidin-1 -il]-1-metil-1 -(2-oxo-2-pi ridin-2-il-etil)-pirrolidinio; 1-[1-(3-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-4,4-bis-(4-fluorofenil)-imidazolidin-2-ona; 1-ciclooctil-3-(3-metoxi-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-1-fenil-prop-2-in-1-ol; 3-[2-(2-dietilaminoacetoxi)-2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi]-1-(3-fenoxi-propil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano (Aclidi nio-N,N-dietilglicinato); o ácido (2-dietilamino-acetoxi)-di-tiofen-2-il-acético 1-metil-1-(2-fenoxi-etil) -piperidin-4-il éster.
Los compuestos de fórmula I o un compuesto de las fórmulas 1-103 también pueden combinarse con agentes mucolíticos para tratar tanto la infección como los síntomas de las infecciones respiratorias. Un ejemplo no limitativo de un agente mucolítico es el ambroxol. De manera similar, los compuestos de fórmula I o los compuestos de fórmulas 1-103 pueden combinarse con expectorantes para tratar tanto la infección como los síntomas de las infecciones respiratorias. Un ejemplo no limitativo de un expectorante es la guaifenesina.
Se usa solución salina hipertónica nebulizada para mejorar la depuración inmediata y a largo plazo de las vías respiratorias pequeñas en pacientes con enfermedades pulmonares (Kuzik, J. Pediatrics 2007, 266). Los compuestos de fórmula I o los compuestos de fórmulas 1-103 también pueden combinarse con solución salina hipertónica nebulizada, particularmente cuando la infección por el virus Pneumovirinae se complica con bronquiolitis. La combinación de los compuestos de fórmula I o los compuestos de fórmulas 1-103 con solución salina hipertónica también puede comprender cualquiera de los agentes adicionales tratados anteriormente. En un aspecto preferido, se usa solución salina hipertónica nebulizada a aproximadamente el 3%.
También es posible combinar cualquier compuesto de la invención con uno o más agentes terapéuticos activos adicionales en una forma de dosificación unitaria para la administración simultánea o secuencial a un paciente. La terapia de combinación puede administrarse como un régimen simultáneo o secuencial. Cuando se administra secuencialmente, la combinación puede administrarse en dos o más administraciones.
La co-administración de un compuesto de la invención con uno o más de otros agentes terapéuticos activos generalmente se refiere a la administración simultánea o secuencial de un compuesto de la invención y uno o más de otros agentes terapéuticos activos, de tal manera que están presentes en el cuerpo del paciente cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto de la invención y uno o más agentes terapéuticos activos adicionales.
La co-administración incluye la administración de dosificaciones unitarias de los compuestos de la invención antes o después de la administración de dosificaciones unitarias de uno o más de otros agentes terapéuticos activos, por ejemplo, la administración de los compuestos de la invención en el plazo de segundos, minutos u horas después de la administración de uno o más de otros agentes terapéuticos activos. Por ejemplo, puede administrarse primero una dosis unitaria de un compuesto de la invención, seguido al de segundos o minutos por la administración de una dosis unitaria de uno o más de otros agentes terapéuticos activos. Alternativamente, puede administrarse primero una dosis unitaria de uno o más de otros agentes terapéuticos, seguido de la administración de una dosis unitaria de un compuesto de la invención al de segundos o minutos. En algunos casos, puede ser deseable administrar primero una dosis unitaria de un compuesto de la invención, seguido, después de un período de horas (por ejemplo, 1-12 horas), de la administración de una dosis unitaria de uno o más de otros agentes terapéuticos activos. En otros casos, puede ser deseable administrar una dosis unitaria de uno o más de otros agentes terapéuticos activos primero, seguido, después de un período de horas (por ejemplo, 1-12 horas), de la administración de una dosis unitaria de un compuesto de la invención.
La terapia de combinación puede proporcionar "sinergia" y "sinérgico", es decir, el efecto logrado cuando los ingredientes activos usados juntos es mayor que la suma de los efectos que resultan del uso de los compuestos por separado. Puede lograrse un efecto sinérgico cuando los ingredientes activos son: (1) co-formulados y administrados o administrados simultáneamente en una formulación combinada; (2) administrados por alternancia o en paralelo como formulaciones separadas; o (3) por algún otro régimen. Cuando se administran en terapia de alternancia, puede lograrse un efecto sinérgico cuando los compuestos se administran o suministran secuencialmente, por ejemplo, en comprimidos, píldoras o cápsulas separadas, o mediante diferentes inyecciones en jeringuillas separadas. En general, durante la terapia de alternancia, se administra secuencialmente una dosificación eficaz de cada ingrediente activo, es decir en serie, mientras que en la terapia de combinación, las dosificaciones eficaces de dos o más ingredientes activos se administran juntas. Un efecto antiviral sinérgico denota un efecto antiviral que es mayor que los efectos puramente aditivos previstos de los compuestos individuales de la combinación.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula I o un compuesto de las fórmulas 1-103, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptables del mismo para su uso en métodos para tratar una infección por el virus Pneumovirinae (por ejemplo, una infección por el virus sincitial respiratorio humano) en un paciente (por ejemplo, un humano).
Una realización proporciona un compuesto de fórmula I o un compuesto de las fórmulas 1-103, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptables del mismo y por lo menos un agente terapéutico activo adicional para su uso en métodos para tratar una infección por el virus Pneumovirinae en un paciente (por ejemplo, un humano).
Una realización proporciona un compuesto de fórmula I o un compuesto de las fórmulas 1-103, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptables del mismo y por lo menos un agente terapéutico activo adicional para su uso en métodos para tratar una infección por el virus sincitial respiratorio humano) en un paciente (por ejemplo, un humano).
Metabolitos de los compuestos de la invención
También se divulgan productos metabólicos in vivo de los compuestos descritos en la presente, en la medida en que tales productos son nuevos y no obvios sobre la técnica anterior. Dichos productos pueden ser el resultado, por ejemplo, de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, esterificación y similares del compuesto administrado, principalmente debido a procesos enzimáticos. Por consiguiente, la divulgación incluye compuestos nuevos y no obvios producidos por un proceso que comprende poner en contacto un compuesto de esta invención con un mamífero durante un período de tiempo suficiente para producir un producto metabólico del mismo. Tales productos se identifican típicamente preparando un compuesto radiomarcado (por ejemplo, 14C o 3H) de la invención, administrándolo parenteralmente en una dosis detectable (por ejemplo mayor de aproximadamente 0,5 mg/kg) a un animal como una rata, ratón, cobaya, mono, o el hombre, permitiendo un tiempo suficiente para que tenga lugar el metabolismo (típicamente de 30 segundos a 30 horas) y aislando sus productos de conversión de la orina, sangre u otras muestras biológicas. Estos productos se aíslan fácilmente ya que están marcados (otros se aíslan mediante el uso de anticuerpos capaces de unir epítopos que sobreviven en el metabolito). Las estructuras de metabolitos se determinan de manera convencional, por ejemplo, por análisis de MS o NMR. En general, el análisis de metabolitos se realiza de la misma manera que los estudios de metabolismo de fármacos convencionales bien conocidos por los expertos en la técnica. Los productos de conversión, siempre que no se encuentren de otro modo in vivo, son útiles en ensayos de diagnóstico para la dosificación terapéutica de los compuestos de la invención incluso si no poseen actividad antiviral de HSV propia.
Se conocen recetas y métodos para determinar la estabilidad de los compuestos en las secreciones gastrointestinales sustitutas. Los compuestos se definen en la presente como estables en el tracto gastrointestinal cuando menos del 50 por ciento en moles de los grupos protegidos se desprotegen en jugo intestinal o gástrico sustituto tras la incubación durante 1 hora a 37° C. Solo el hecho de que los compuestos sean estables al tracto gastrointestinal no significa que no puedan hidrolizarse in vivo. Los profármacos de los compuestos de la invención típicamente serán estables en el sistema digestivo pero pueden hidrolizarse sustancialmente al fármaco original en la luz digestiva, hígado, pulmón u otro órgano metabólico, o dentro de las células en general.
Distribución de tejidos
También se ha descubierto que ciertos compuestos divulgados en la presente de la invención muestran altas proporciones de pulmón a plasma que pueden ser beneficiosas para la terapia. Un grupo particular de compuestos de la invención que demuestran esta propiedad son los compuestos que incluyen un grupo funcional amina.
Ejemplos.
Se usan ciertas abreviaturas y acrónimos para describir los detalles experimentales. Aunque la mayoría de estos serán comprendidos por un experto en la técnica, la Tabla 1 contiene una lista de muchas de estas abreviaturas y acrónimos.
Tabla 1. Listado de abreviaturas acrónimos
Figure imgf000063_0001
continuación
Figure imgf000064_0002
La invención se ilustrará ahora mediante la preparación de los siguientes compuestos no limitativos de la invención. Debe entenderse que ciertos productos intermedios descritos en la presente también pueden ser compuestos de la invención.
Ejemplo 1a: Preparación del producto intermedio 1
Figure imgf000064_0001
Se añadió lentamente una solución de 1-etoxipropeno (5,1 ml, 46 mmol) en piridina (3,4 ml) a través de un embudo de adición (~1 gota/seg) a cloruro de tricloroacetilo puro (4,7 ml, 42 mmol) a -10° C bajo una atmósfera de argón. La mezcla de la reacción se dejó calentar lentamente a 23° C. Después de 20 h, la mezcla de la reacción se diluyó con diclorometano (50 ml) y la mezcla resultante se lavó con HCl 0,01N (3x50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. Al residuo bruto se le añadió etóxido de sodio (21% en peso en etanol, 7,1 g, 44 mmol) lentamente mediante una jeringuilla. Después de 30 minutos, la mezcla de la reacción se repartió entre diclorometano (500 ml) y agua (500 ml). Las fases se dividieron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (500 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron para proporcionar el producto intermedio 1 (6,8 g, 95%) como un aceite naranja. 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): 7.28 (app s, 1H), 4.09 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.96 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.20 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Ejemplo 1b: Preparación del producto intermedio 2.
Figure imgf000065_0001
Boc O Boc O
Se trató ácido N-Boc-(S)-piperidina-2-carboxílico (5,0 g, 22 mmol) en DMF (100 ml) con Cs2CO3 (3,5 g, 10,9 mmol) y Mel (1,5 ml, 24 mmol). La mezcla se agitó durante 4 horas y se diluyó con MTBE (250 ml). La mezcla se lavó con agua (dos veces con 100 ml) y solución saturada de cloruro de sodio (100 ml). La solución se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para proporcionar el éster intermedio 2 (5,1 g bruto, 96%) como un aceite que se usó sin purificación adicional.
1H NMR (CDCb, 300 MHz): 54.80 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.93 (m, 1H), 2.18 (app d, J=13.2 Hz, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.45 (br s, 10H), 1.20 (app t, J=13.5 Hz, 1H).
Rf=0.90 (30% EtOAc-hexanos);
Ejemplo 2: Preparación del producto intermedio 3.
Figure imgf000065_0002
Se trató ácido (S)-1-Boc-piperidina-2-carboxílico (25 g, 109 mmol, Sigma-Aldrich) en DMF (500 ml) secuencialmente con MeNHOMê HQ (11,2 g, 115 mmol), N-metilmorfolina (36 ml, 327 mmol), HOBt (16,2 g, 120 mmol) y EDCI (23 g, 120 mmol) y se agitó durante 18 h. La solución se diluyó con EtOAC(1000 ml) y se lavó con H2O (dos veces con 500 ml) y solución de NaCl saturada (500 ml). La solución se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a una columna Gold de alto rendimiento Combiflash SiO2 de 330 g (gradiente EtOAc-hexanos al 0-100%) para proporcionar el producto intermedio de amida Weinreb 3 (18,4 g, 61%) como un aceite transparente:
1H NMR (CDCb, 300 MHz): 55.06 (br m, 1H), 3.93 (br m, 1H), 3.77 (br s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.01 (app d, J=13.5 Hz, 1H), 1.71 (m, 4H), 1.45 (s, 9H);
LCMS (ESI) m/z 273 [M+H]+, tn=2.31 min;
HPLC (RP: gradiente 6-98% MeCN—H2O, modificador 0.05% TFA) tn=4.423 min.
Rf=0.60 (50% EtOAc-hexanos);
Ejemplo 3: Preparación del producto intermedio 4.
Figure imgf000065_0003
A una solución de acetonitrilo (5 ml, 93,8 mmol) en THF seco (50 ml) a -78° C se le añadió gota a gota NaN(TMS)2 (34 ml, 68 mmol, 2M en hexanos). La solución se calentó a -40° C y se agitó durante 20 min. La solución se enfrió luego a -78° C y se añadió gota a gota una solución del éster (Producto intermedio 2) (7,6 g, 31,1 mmol) en THF (20 ml). La solución se calentó a -40° C y se agitó durante 2 h. La solución se enfrió luego a -78° C y se añadió gota a gota una solución de ácido acético (4,8 ml, 80 mmol) en THF (20 ml). La solución se calentó luego a temperatura ambiente y los volátiles se eliminaron a presión reducida a 40° C. El residuo resultante se disolvió en EtOAC (300 ml) y la fase orgánica se lavó 2 veces con salmuera. Los volátiles se eliminaron a presión reducida a 40° C.
1H NMR (DMSO, 300 MHz): 54.63 (br s, 1H), 4.18-4.13 (m, 1H), 3.82-3.78 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.85-2.63 (m, 1H), 1.65-1.52 (m, 9H), 1.38 (s, 9H).
LCMS m/z: 153 [M-grupo Boc+H], tR=2.50 min.
El residuo se disolvió en EtOH (150 ml) y se añadió acetato de hidrazina (4,5 g, 47 mmol). La solución se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Los volátiles se eliminaron a presión reducida a 40° C, se añadió EtOAC(200 ml) y la fase orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso diluido, luego con H2O seguido de salmuera. Los volátiles se eliminaron a presión reducida a 40° C, el residuo resultante se purificó por columna de gel de sílice (DCM/MeOH, gradiente del 0% al 20%) para proporcionar el producto intermedio 4 (7,5 g, 90%) como un aceite. LCMS m/z [M+H]+ C13H22N4O2 requiere: 266.34. Encontrado 266.84
HPLC (min, pureza) tR=2.13, 100%
1H NMR (DMSO, 300 MHz): 511.20 (br s, 1H), 5.09 (m, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.67 (br s, 2H), 3.81 (app d, J=12.0 Hz, 1H), 2.72 (app br t, J=12.0 Hz, 1H), 2.08 (app d, J=12.9 Hz, 1H), 1.57 (m, 4H), 1.39 (s, 9H); MS (ESI) m/z 267 [M+H]+, tR=1.97 min. (método 3.5 min); HPLC (Quiral: Chiralpak AD-H, n-heptano-isopropanol isocrático 70:30). tR (deseado)=22.42 min, tR (enantiómero de isómero deseado)=25.67 min; % ee=93.
Ejemplo 4: Preparación del producto intermedio 4 mediante amida Weinreb.
Figure imgf000066_0001
Se enfrió MeCN (3,20 ml, 60.7 mmol) en THF (50 ml) a -78° C bajo Ar. Se añadió una solución de NaHMDS (1,0 M en THF, 36,8 ml, 36,8 mmol) gota a gota durante 5 minutos, tiempo durante el cual se había formado una suspensión blanquecina. La suspensión se calentó a -20° C y se agitó durante 20 min. La suspensión se enfrió a -78° C y se transfirió a través de una cánula al producto intermedio de amida Weinreb 3 (5,02 g, 18,4 mmol) en THF (50 ml) a -78° C durante 5 min. La suspensión se calienta a -45° C y se agita durante 3 h, tiempo durante el cual la suspensión se volvió una solución amarilla. La solución se enfrió a -78° C y se añadió AcOH (4,2 ml en 10 ml de THF, 73,6 mmol) gota a gota. La solución se calentó a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (100 ml). La solución se lavó con H2O (50 ml) y solución de NaCl saturada (50 ml). La solución se secó sobre MgSO4 y se concentró para proporcionar la ciano cetona como un aceite amarillo que se usó sin purificación adicional.
La a-ciano cetona bruta se usó en la siguiente reacción con acetato de hidrazina para sintetizar el producto intermedio deseado de amino pirazol 4 como se ha descrito anteriormente.
MS (ESI) m/z 267 [M+H]+, tR=1.81 min.
HPLC (RP: gradiente 6-98% MeCN—H2O, modificador 0.05% TFA) tR=3.212 min (>95% de pureza @ 254 nM). HPLC (Quiral: Chiralpak AD-H 250*4.6 mm, 5 micras; n-heptano-isopropanol isocrático 70:30) tR (un isómero, deseado)=22.35 min, tR (b isómero)=25.78 min; a=1.15; % ee=>90%.
Ejemplo 5: Preparación del producto intermedio 5.
Figure imgf000066_0002
El producto intermedio 1, (11,8 g, 67,6 mmol) y Cs2CO3 (22,0 g, 67,6 mmol) se añadió a una solución del producto intermedio 4 (12,0 g, 45,1 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de la reacción se calentó a 130° C. Después de 17 h, la mezcla de la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se diluyó con acetato de etilo (250 ml) y se filtró. El filtrado resultante se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de SiO2 (330 g de columna de SiO2 Combiflash HP Gold, 0-100% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el producto intermedio 5 (8,58 g, 57%) como un sólido amarillo claro.
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): 512.01 (br s, 1H), 7.99 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.42 (br s, 1H), 4.01 (br d, J=12.2 Hz, 1H), 2.81 (br t, J=11.2 Hz, 1H), 2.29 (d, J=13.5 Hz, 1H), 2.07 (d, J=1.1 Hz, 3H), 1.87-1.69 (m, 1H), 1.68-1.41 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
13C NMR (CDCl3 , 100 MHz): 5 162.87, 156.34, 155.43, 140.16, 135.00, 113.29, 86.50, 79.75, 28.41, 27.79, 25.27, 21.00, 19.88, 13.38.
LCMS (ESI) m/z 333.0 [M+H]+, tR=2.24 min.
HPLC tR (min), % de pureza: 3.969, 99%.
Rf =0.50 (EtOAc).
HPLC quiral, 98% ee (Chiralpak IC 5 mM, 4.6*150 mm, 10-95% MeCN/H2O, 0.05% de modificador de ácido tricloroacético) (S)-isómero tR=22.234 min, (R)-isómero tR=20.875 min.
Ejemplo 6: Preparación del producto intermedio 6.
Figure imgf000067_0001
Se añadió POCl3 (5,60 ml, 59,8 mmol) al producto intermedio 5 (993,4 mg, 2,99 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de la reacción se calentó a 100° C. Después de 2 h, la mezcla de la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para proporcionar el producto intermedio 6 como un semisólido naranja, que se usó directamente en el paso siguiente.
1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): 59.40 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 9.27-9.16 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.54 (t, J=112.4 Hz, 1H), 3.32 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.08 (q, J=8.81 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.23-2.14 (m, 1H), 1.92-1.61 (m, 5H).
LCMS (ESI) m/z 251.1 [M+H]+, tR=0.21 min.
HPLC tR=2.35 min.
Ejemplo 7: Preparación del producto intermedio 7.
Figure imgf000067_0002
Una solución del producto intermedio 10 (preparada a partir de 1 g del producto intermedio BOC usando ácido fórmico como se describe en la síntesis del producto intermedio 10 del Ejemplo 11) se disolvió en MeOH (10 ml). A la solución se le añadió el producto intermedio 6 (944 mg, 3,76 mmol) y NEt3 (2 ml). La mezcla de la reacción se calentó a 70° durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna combi-flash (0-100% de MeOH/DCM) para proporcionar el producto intermedio 7 (922 mg, 60%).
LCMS (m/z) 327.40[M+H]+
MW 326.19
Ejemplo 8: Preparación del producto intermedio 8 (mezcla cis de isómeros).
Figure imgf000067_0003
Se separó una mezcla de 3-ciano-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo cis/trans en una columna de sílice (200-300) eluyendo con EA:PE=1:10, EA:PE=1:5 para dar producto intermedio 8 (mezcla cis de isómeros como el pico de elución anterior, 30 g, 46%) como un sólido blanco. TLC (Eluyente: PE:EA=1: ): material de partida mezcla cis/trans (Rf=0.4 y 0.45)
1H NMR: (400 MHz DMSO): 54.60-4.48 (m, 1H), 3.8-3.65 (m, 1H), 3.51-3.63 (m, 1H), 3.5-3.3 (m, 2H), 2.9-3.1 (m, 1H), 2.70 (s, 1H), 1.3-1.45 (s, 9H).
Ejemplo 9: Preparación del producto intermedio.
Figure imgf000068_0001
A una mezcla de producto intermedio 8 (10 g, 0,047 mol) e imidazol (6,4 g, 0,094 mol) en DMF (100 ml) se añadió TBDPSCl (14,2 g, 0,05 mol) gota a gota y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió ácido cítrico (10%) y se extrajo con EA, se secó, se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE=1:50 a 1:25) para dar el producto intermedio 9 como un aceite incoloro (9 g, 60%).
Información de TLC (Eluyente: PE: EA=1: 1), material de partida Rf=0.40, producto Rf=0.90
1H NMR (400 MHz DMSO) 57.74-7.62 (m, 4H), 7.47-7.41 (m, 6H), 4.51 (m, 1H), 3.8-3.65 (m, 1H), 3.51-3.63 (m, 1H), 3.5-3.3 (m, 2H), 2.9-3.1 (m, 1H), 1.3-1.45 (s, 9H)
Ejemplo 10: Preparación de los productos intermedios 9a y 9b.
Figure imgf000068_0002
El producto intermedio 9 se separó por SFC quiral (ver a continuación) para dar el producto intermedio 9a (elución anterior, 16,3 g, 41%) y el producto intermedio 9b (elución posterior, 16,7 g, 41%) como sólidos blancos.
Columna: Chiralpak IC-H, 250x50mmI.D, Fase móvil: CO2/iPrOH (35% isocrático), tiempo de retención (9a) 1,94 min, tiempo de retención (9b): 2,73 min.
Ejemplo 11: Preparación del producto intermedio 10.
Figure imgf000068_0003
A una solución del producto intermedio 9a (16,3 g, 0,036 mol) en CH2O 2 (200 ml) a temperatura ambiente se añadió TBAF (8,0 g, 0,025 mol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, después se diluyó con CH2O 2 (500 ml) y se lavó con NH4Cl saturado acuoso y salmuera, se secó sobre MgSO4 , se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE:EA=10:1 a 2:1) para proporcionar el producto intermedio de pirrolidina bOc como un isómero cis individual (5,9 g, rendimiento: 76%) como un sólido blanco.
Información de TLC (10a) (Eluyente: PE:EA=1:1)
1. Material de partida (Rf=0.90)
2. Mezcla de la reacción (Producto: Rf=0.4)
1H NMR: 400 MHz DMSO: 54.60-4.58 (m, 1H), 3.87-3.79 (m, 1H), 3.69-3.64 (m, 1H), 3.56-3.49 (m, 2H), 2.9-3.1 (m, 1H), 1.4-1.5 (s, 9H)
Figure imgf000069_0001
El producto intermedio de pirolidina BOC(1 g, 4,7 mmol) se añadió a HCOOH (5 ml) y se calentó a 40°C durante 2 h. El solvente se evaporó a presión reducida y se añadió IPA precalentado (100° C) para disolver el residuo; Después de que se enfriase la solución de IPA se formó un precipitado blanco. El producto se filtró y se lavó con IPA para dar el producto intermedio 10 (470 mg, 63%) que se usó sin purificación adicional en reacciones posteriores.
Ejemplo 12: Preparación del producto intermedio 11.
Figure imgf000069_0002
Se añadió HATU (1,37 g, 3,59 mmol) a una solución de ácido 5-cloro-2-(metilsulfonamido)benzoico (823 mg, 3,29 mmol) en DMF (15,0 ml), y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 h, se añadió una solución del producto intermedio bruto 6 (220 mg, 2,99 mmol) en DMF (1 ml) seguido de la adición de trietilamina (2,00 ml, 14,3 mmol), y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 19 h. La mezcla de la reacción se repartió entre acetato de etilo (250 ml) y solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada (200 ml), y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada (200 ml) y solución de cloruro de sodio saturada (200 ml), se secó sobre Na2SO4, y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó por medio de cromatografía en columna de SiO2 (Columna Combiflash HP Gold de SiO2 de 12 g, 0-100% de hexanos en acetato de etilo) para proporcionar el producto intermedio 11 (736,2 mg, 51% (2 pasos)) como un sólido blanco.
1H NMR (CDCla, 400 MHz): 510.05 (br s, 0.2H), 9.13 (br s, 1H), 8.95 (br s, 1H), 8.81 (br s, 0.2H), 7.70 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.8 Hz, 0.2H), 7.40 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J=4.4 Hz, 0.2H), 6.45 (s, 1H), 6.40 (br s, 0.2H), 6.28 (br d, J=4.4 Hz, 1H), 5.01 (br s, 0.2H), 4.54 (br d, J=14.0 Hz, 0.2H), 3.35 (br d, J=13.2 Hz, 1H), 3.15-3.03 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.13-1.98 (m, 1H), 1.90-1.59 (m, 2H), 1.59-1.31 (m, 3H).
13C NMR (CDCla, 100 MHz): 5 167.09, 156.12, 153.13, 147.86, 135.68, 131.79, 131.66, 131.38, 130.12, 125.91, 125.44, 117.08, 93.74, 47.65, 44.07, 39.81, 27.83, 25.47, 19.78, 16.90.
LCMS (ESI) m/z 482.1 [M+H]+, tn=2.79 min.
HPLC tR (min), % de pureza: 5.438, 99%
Rf=0.47 (50% EtOAc/hexanos).
HPLC quiral, 99% ee (Chiralpak IC5 mM, 4.6 x 150 mm, 10-95% de MeCN/H2O, modificador de ácido trifluoroacético al 0.05%)
(S)-isómero ír=29.739 min, (R)-isómero ír=29,495 min.
Ejemplo 13: Preparación del producto intermedio 12.
Figure imgf000069_0003
A una solución de producto intermedio 6 (100,0 mg, 0,35 mmol) en MeOH (1,74 ml) se le añadió (S)-butil pirrolidin-3-ilcarbamato (648 mg, 3,48 mmol) y trietilamina (970 pl, 6,96 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla de la reacción se calentó a 70° C. Después de 4 h, la mezcla de la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó por HPLC preparativa (5-100% de MeCN/H2O, 0,1% de modificador de ácido trifluoroacético) para proporcionar el producto intermedio 12 (169 mg, 95%) como un sólido naranja. LCMS (ESI) m/z 401.23 [M+H]+, tR=1.86 min.
Ejemplo 14: Preparación del producto intermedio 14.
Figure imgf000070_0001
Se disolvieron ácido 2-amino-5-clorobenzoico (82 mg, 0,48 mmol) y HATU (228 mg, 0,6 mmol) en DMF anhidro (2 ml). Después de la activación durante 1 hora, se añadieron el producto intermedio 12 (120 mg, 0,3 mmol) y trietilamina (O,17 ml) a la solución anterior. La reacción se agitó bajo nitrógeno durante 2 horas. Los solventes se eliminaron mediante evaporación rotatoria. El residuo se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el producto intermedio 14. (Rendimiento 134 mg, 81%).
Lc Ms m/z [M+H]+ C28H36ON7O3 requiere: 554.26. Encontrado 554.18.
HPLC Tr (min), % de pureza: 2.00, 98%
Ejemplo 15: Preparación del producto intermedio 15.
Figure imgf000070_0002
Se disolvieron ácido 2-amino-5-metilbenzoico (316 mg, 2,09 mmol) y HATU (992 mg, 2,61 mmol) en DMF anhidro (2 ml). Después de la activación durante 1 hora, se añadieron el producto intermedio 6 (500 mg, 1,74 mmol) y trietilamina (0,7 ml) a la solución anterior. La reacción se agitó bajo nitrógeno durante 2 horas. Los solventes se eliminaron mediante evaporación rotatoria. El residuo se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el producto intermedio 15. (Rendimiento 320 mg, 42%).
Lc Ms m/z [M+H]+ C20H22ON5O requiere: 384.15. Encontrado 383.99.
HPLC Tr (min), % de pureza: 2.00, 98%
Ejemplo 16: Preparación del producto intermedio 16.
Figure imgf000070_0003
El producto intermedio 15 (320 mg, 0,84 mmol) se disolvió en piridina (2 ml). Luego se añadió cloruro de acetilo (78 mg, 1,0 mmol) a la solución anterior. La reacción se agitó bajo nitrógeno durante 30 minutos. Los solventes se eliminaron mediante evaporación rotatoria. El residuo se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el producto intermedio 16. (Rendimiento 305 mg, 86%).
LCMS m/z [M+H]+ C22H24ON5O2 requiere: 426.16. Encontrado 425.89.
HPLC Tr (min), % de pureza %: 2.40, 98%
Ejemplo 17: Preparación del producto intermedio 18.
Figure imgf000071_0001
A una solución del producto intermedio 4 pirazol (7,2 g, 27,1 mmol) en ácido acético (100 ml) se le añadió 2-metil acetoacetato (3,9 ml, 27,1 nM) y la solución se agitó a 100° C durante 45 minutos. Los volátiles se eliminaron a presión reducida a 40° C y el residuo resultante se purificó por columna de gel de sílice (DCM/MeOH, gradiente del 0% al 20%) para proporcionar el producto intermedio 18 (7,23 g, 77%) como un aceite.
1H-NMR (DMSO, 400 MHz): 57.26 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 3.99 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.36 (m, 3H), 2.08 (m, 3H), 1.76 (m, 3H), 1.53-1.28 (m, 14H).
LCMS m/z [M+H]+ C18H26N4O3 requiere: 346.42. Encontrado 347.07.
HPLC Tr (min), % de pureza: 1.45, 100%.
Ejemplo 18: Preparación del producto intermedio 19.
Figure imgf000071_0002
Se disolvieron el producto intermedio 18 (0,3 g, 0,867 mmol) y DMAP (O,117 g, 0,958 mmol) en piridina anhidra (15 ml) y se colocaron bajo nitrógeno con agitación. Se añadió POCI3 (0,567 ml, 6,07 mmol) puro y la reacción se calentó a 100° C durante 2 horas. La reacción se controló por LC/MS. Cuando se hubo completado en aproximadamente 2 horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y los solventes se eliminaron mediante evaporación rotatoria. El residuo se redisolvió en 200 ml de DCM y se lavó con 200 ml de agua. Se recogió la capa orgánica se secó sobre MgSO4 (anhidro), se filtró y después se evaporó. El producto se purificó por cromatografía en columna usando acetato de etilo (25%) en hexanos para eluir el producto intermedio 19 (0,234 g, 0,643 mmol, 74%)
1H-NMR (CD3CN, 300 MHz): 51.45 (m, 11H), 1.64 (m, 2H), 1.87 (m 1H), 2.39 (m 4H), 2.55 (s, 3H), 2.95 (t, 1H), 4.04 (d, 1H), 5.57 (d, 1H), 6.39 (s, 1H)
Ejemplo 19: Preparación del producto intermedio 20.
Figure imgf000071_0003
El producto intermedio de partida 19 (0,06 g, 0,165 mmol), junto con acetato de sodio (0,027 g, 0,330 mmol) se disolvieron en etanol absoluto (10 ml). Se añadió Pd/C sólido (5% en peso) (0,030 g) y la reacción se colocó bajo un globo de hidrógeno durante 20 minutos. El catalizador se filtró usando un filtro de jeringuilla de 40 micras. El solvente se eliminó mediante evaporación rotatoria. El residuo se recogió en DCM y se cargó en una columna de gel de sílice. El producto intermedio 20 se eluyó con un gradiente de EtOAC del 0 al 50% en hexanos. (Rendimiento ~ 40 mg, 0,121 mmol, 73%). 1H-NMR (CD3CN, 300 MHz): 5 1.45 (m, 11H), 1.64 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.38 (d, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.95 (t, 1H), 4.02 (d, 1H), 5.55 (d, 1H), 6.25 (s, 1H), 8.41 (s, 1H)
Ejemplo 20: Preparación del producto intermedio 21.
Figure imgf000072_0001
A una solución del producto intermedio 4 pirazol (0,5 g, 2,2 mmol) en ácido acético (5 ml) se le añadió 3-metilpentano-2,4-diona (0,25 g, 2,2 mmol) y la solución se agitó a 90° C durante 30 min. Los volátiles se eliminaron a presión reducida a 40° C, y el residuo resultante se purificó por columna de gel de sílice (DCM/MeOH, gradiente del 0% al 10%) para proporcionar el producto intermedio 21 (0,353 g, 47%) como un aceite viscoso.
1H-NMR (DMSO, 400 MHz): 56.31 (s 1H), 5.58 (s 1H), 4.06 (d, J=12.8, 1H), 2.92 (m 1H), 2.79 (m 3H), 2.58 (s, 3H), 2.52 (m 1H), 2.30 (s 3H), 1.91 (m 1H), 1.57-1.40 (m, 12H).
LCMS m/z [m H]+ C19H28N4O2 requiere: 344.45. Encontrado 345.20.
HPLC Tr (min), % de pureza: 5.96, 95%.
Ejemplo 21: Preparación del producto intermedio 22.
Figure imgf000072_0002
El producto intermedio 21 (56 mg, 0,16 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (2 ml) y a la solución se le añadió HCl concentrado (0,5 ml). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se evaporó el solvente. El residuo, producto intermedio 22 se usó sin purificación adicional.
Ejemplo 22: Preparación del producto intermedio 23
Figure imgf000072_0003
El producto intermedio 19 (0,110 g, 0,301 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (5 ml). Se añadió metilamina (40% en agua) (2 ml) y la reacción se agitó durante 2 h. Los solventes se eliminaron mediante evaporación rotatoria. El residuo se recogió en DCM y se cargó en una columna de gel de sílice. El producto intermedio 23 se eluyó con un gradiente de EtOAC del 0 al 80% en hexanos (98 mg, 0,272 mmol, 90%).
1H-NMR (CD3CN, 300 MHz): 5 1.45 (m, 11H), 1.60 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.40 (m, 1H, 2.42 (s, 3H), 2.95 (t, 1H), 3.35 (d, 3H), 4.01 (d, 1H), 5.49 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 6.29 (bs, 1H).
Ejemplo 23: Preparación del producto intermedio 24.
Figure imgf000072_0004
El producto intermedio 23 (0,10 g, 0,28 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano anhidro (6 ml). Con agitación bajo nitrógeno, se añadió HCl 4 N en dioxano (3 ml) mediante una jeringuilla. La reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente mientras se monitorizaba por LC/MS. Cuando la reacción se hubo completado, el solvente se eliminó mediante evaporación rotatoria. El producto, producto intermedio 24, se llevó adelante sin purificación adicional después de que se caracterizó por LC/MS (Rendimiento ~73 mg, 0,28 mmol, 100%).
LCMS m/z [M+H]+ 261
Ejemplo 24: Preparación del producto intermedio 25.
Figure imgf000073_0001
A una solución del producto intermedio 4 pirazol (3,22 g, 12,08 mmol) en ácido acético (25 ml) se le añadió 1 -ciclopropil-1 3-butanodiona (2,28 g, 18,13 mmol) y la solución se agitó a 120° C durante 30 minutos. Los volátiles se eliminaron a presión reducida a 40° C, y el residuo resultante se purificó por columna de gel de sílice (hexano/EtOAc, gradiente del 0% al 50%) para proporcionar el producto intermedio 25 (1,72 g, 26%).
1H-NMR (CDCla, 400 MHz): 56.44 (s 1H), 6.28 (s 1H), 5.58 (s, 1H), 4.13-4.04 (m, 1H), 2.96-2.92 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.46-2.42 (m, 1H), 2.14-1.85 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.13-1.02 (m, 6H).
LCMS m/z [M+H]+ C20H28N4O2 requiere: 357.46. Encontrado 357.13
Ejemplo 25: Preparación del producto intermedio 26.
Figure imgf000073_0002
El producto intermedio 25 (0,60 g, 1,68 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano anhidro (6 ml). Con agitación bajo nitrógeno, se añadió HCl 4N en dioxano (3 ml) mediante una jeringuilla. La reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente mientras se monitorizaba por LC/MS. Cuando la reacción se hubo completado, el solvente se eliminó mediante evaporación rotatoria. El producto intermedio 26 se llevó adelante sin purificación adicional (rendimiento 0,55 g, 100%).
1H-NMR (CH3OD, 400 MHz): 56.95 (d, J=1.2 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.64 (d, J=12 Hz, 1H), H), 3.52-3.51 (m, 1H), 3.23-3.20 (m, 1H), 2.86 (s 3H), 2.40-2.02 (m, 2H), 2.26-1.81 (m, 5H), 1.41-1.30 (m, 4H).
LCMS m/z [M+H]+ C15H20N4 requiere: 257.35. Encontrado 257.15
HPLC Tr (min), % de pureza: 1.65, 98%.
Ejemplo 26: Preparación del producto intermedio 27.
Figure imgf000073_0003
El producto intermedio 4 (10 g, 37,5 mmol) se disolvió en DMF anhidro (60 ml). Se añadieron 3-etoxi-2-butenoato de etilo (11 g, 67,5 mmol) y carbonato de cesio (18 g, 56,3 mmol). La reacción se agitó a 110° C durante 48 h y se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución acuosa saturada de cloruro de sodio. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó con una columna de gel de sílice (EtOAc al 0-80% en hexanos) para dar el producto intermedio 27 (9,55 g, 77% de rendimiento).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 55.86 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.40 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.58-1.45 (m, 11H).
LC/MS (m/z): 333.1 [M+H]+
Ejemplo 27: Preparación del producto intermedio 28.
Figure imgf000074_0001
Se mezclaron producto intermedio 27 (S)-terc-butil-2-(7-metil-5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1, 5-a]pi rimidi n-2-il) piperidina-1-carboxilato (100 mg, 0,3 mmol) con POCl3 (1 ml) y se agitaron a 110° C durante 1 h. El material se concentró a presión reducida y luego se disolvió en acetonitrilo y se añadió una pequeña cantidad de MeOH. La reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos. El sólido se recogió y se secó a vacío alto.
Se mezclaron ácido 5-cloro-2-(metilsulfonamido)benzoico (47 mg, 0,187 mmol) con HATU (71 mg, 0,187 mmol) se mezclaron y se disolvieron en DMF anhidro (1 ml) y se agitó durante 1 hora. Se disolvió cloruro de hidrógeno de amina (49 mg, 0,17 mmol) en DMF anhidro (1 ml) y se añadió a la reacción. Se añadió TEA (71 pl, 0,51 mmol) y el material se agitó durante 16 horas. El material de la reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio dos veces. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida y se purificó con una columna de gel de sílice (EtOAc al 0-50% en hexanos) para dar el producto intermedio 28 (57 mg, 39% de rendimiento).
LC/MS (m/z): 482,2 [M+H]+
Ejemplo 28: Preparación del producto intermedio 29.
Figure imgf000074_0002
Se disolvió el producto intermedio 4 (3 g, 0,02 mol) en MeOH (30 ml), a la solución se le añadió malonato de dimetilo (2,6 ml, 0,02 mmol) y NaOMe al 10% en MeOH (25 ml, 0,1 mmol). La mezcla de la reacción se calentó a 78° C durante 5 h. El solvente se evaporó, el residuo se redisolvió en EtOAc (20 ml), se añadió HOAc para hacer la solución ligeramente ácida, se lavó con salmuera, se evaporó el solvente orgánico, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el producto intermedio 29 (3 g, 78%).
LCMS m/z [M+H]+ C16H22N4O4 requiere: 335.16. Encontrado 335.05.
HPLC Tr (min), % de pureza: 2.82, 98%
Ejemplo 29: Preparación del producto intermedio 30.
Figure imgf000074_0003
Se añadió el producto intermedio 29 (10 g) a POCI3 puro (25 ml), la mezcla de la reacción se calentó a 100°C durante 3 h. El solvente se evaporó y al residuo se añadió MeOH hasta que no se formaron burbujas. Luego, se añadieron 30 ml de acetonitrilo al residuo anterior y el sólido naranja se precipitó de la mezcla para proporcionar el producto intermedio 30 (7,4 g, 92%).
LCMS m/z [M+H]+ C n H ^ C L requiere: 271.04. Encontrado 271.07.
HPLC Tr (min), % de pureza: 1.78, 98%
Ejemplo 30: Preparación del producto intermedio 31.
Figure imgf000075_0001
Se anadio el producto intermedio 30 (4,2 g, 15,5 mmol) a CH3CN (40 ml) y H2O (40 ml), a la mezcla anterior se le añadió NaHCO3 (2,6 g, 31 mmol) y morfolina (1,35 g, 15,5 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, los solventes se evaporaron y al residuo se añadieron 20 ml de DCM, la mezcla se filtró y el filtrado se evaporó para dar el producto intermedio 31 (4,5 g, 91%).
LCMS m/z [M+H]+ C15H20ON5O requiere: 322.14. Encontrado 322.10.
HPLC Tr (min), % de pureza: 1.81, 98%
Ejemplo 31: Preparación del producto intermedio 32.
Figure imgf000075_0002
Se disolvieron ácido 5-cloro-2-(metilsulfonamido)benzoico (5 g, 19,94 mmol) y HATU (9,5, 24,92 mmol) en DMF anhidro (50 ml). Después de la activación durante 1 hora, a la solución anterior se le añadió el producto intermedio 31 (4 g, 12,46 mmol) y trietilamina (6,93 ml). La reacción se agitó bajo nitrógeno durante 2 horas. Los solventes se eliminaron mediante evaporación rotatoria. El residuo se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el producto intermedio 32. (Rendimiento 4,7 g, 68%).
LCMS m/z [M+H]+ C23H26C12N6O4S requiere: 553.11. Encontrado 553.16.
HPLC Tr (min), % de pureza: 2.72, 98%
Ejemplo 32: Preparación del producto intermedio 33.
Figure imgf000075_0003
A una suspensión de ácido (5-cloro-2-(metilsulfonamido)benzoico (0,7 g, 2,8 mmol) en DCM (6 ml) se añadió cloruro de oxalilo (2 M en DCM, 6 ml, 12 mmol) y DMF (5 microlitros) y se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se disolvió en DCM (20 ml). Con enfriamiento en baño de agua con hielo, se añadió el producto intermedio 30 de amina (0,78 g, 2,54 mmol) y Et3N (0,55 g) y se agitó durante 10 min, luego 30 min a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se diluyó con DCM (100 ml) y se lavó 3 veces con agua. Los volátiles se eliminaron y el residuo se purificó en gel de sílice (hexano/AcOEt=1/1). El producto, producto intermedio 33, se obtuvo como un aceite incoloro con una pureza del 75% y se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
Ejemplo 33: Preparación del producto intermedio 34.
Figure imgf000076_0001
Se trató el producto intermedio 4 (5 g, 0,02 mol) en HOAc (20 ml) con éster metílico del ácido 3-ciclopropil-3-oxopropanoico (14 g, 0,1 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a 100° C. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía en columna de SiO2 (Columna Combiflash HP Gold de SiO2 de 40 g, gradiente de EtOAc/hexanos al 0-100%) para proporcionar el producto intermedio 34 (4 g, 83%).
LCMS m/z [M+H]+ C19H26N4O3 requiere: 359.20. Encontrado 359.10.
HPLC Tr (min),% de pureza: 2.45, 98%
Ejemplo 34: Preparación del producto intermedio 35.
Figure imgf000076_0002
Se disolvió el producto intermedio 34 de material de partida (400 mg, 1,1 mol) en lutidina (5 ml), a la mezcla se añadió POCl3 (340 mg, 2,2 mmol) y la mezcla se calentó a 140° C. La reacción se completó en 30 minutos. La mezcla se concentró y se purificó por medio cromatografía en columna de SiO2 (Columna Combiflash HP Gold de SiO2 de 40 g, gradiente de EtOAc/hexanos al 0-100%) para proporcionar el producto intermedio 35 (388 mg, 92%). LCMS m/z [M+14]+ C19H25ClN4O2 requiere: 377.17. Encontrado 377.11.
HPLC Tr (min), % de pureza 3.21, 98%
Ejemplo 35: Preparación del producto intermedio 36.
Figure imgf000076_0003
Se disolvió el producto intermedio 35 de material de partida (400 mg, 1,1 mmol) en EtOH (10 ml), a la mezcla se añadió Pd al 5% sobre carbono (20 mg, 0,053 mmol) y Et3N (0,5 ml). La mezcla se calentó bajo un globo de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de SiO2 para proporcionar el producto intermedio 36 (283 mg, 80%).
LCMS m/z [M+H]+ C19H26N4O2 requiere: 343.21. Encontrado 343.13.
HPLC Tr (min), % de pureza: 2.93, 98%
Ejemplo 36: Preparación del producto intermedio 37.
Figure imgf000076_0004
El producto intermedio 35 de material de partida (200 mg, 0,55 mmol) se disolvió en morfolina (10 ml), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de SiO2 para proporcionar el producto intermedio 37 (200 mg, 88%).
LCMS m/z [M+H]+ C23H33N5O3 requiere: 428.26. Encontrado 428.17.
HPLC Tr (min), % de pureza: 2.90, 98%
Ejemplo 37: Preparación del producto intermedio 38.
Figure imgf000077_0001
Siguiendo el procedimiento para la síntesis del compuesto 32, comenzando con el producto intermedio 115 (54 mg, 0.255 mmol) y (S)-1-(6-metil-2-((S)-piperidin-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de tercbutilo (producto intermedio 12 (79 mg, 0.198 mmol), se sintetizó el producto intermedio 38 como un sólido blanco (107 mg, 90%) después de la cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 15-75% en hexanos) Ejemplo 38: Preparación del producto intermedio 39.
Figure imgf000077_0002
Se añadió trifenilfosfina (87 mg, 0,332 mmol) a una solución del producto intermedio 38 (97 mg, 0,163 mmol) en 5 ml de THF a temperatura ambiente. Después de 90 minutos, se añadieron 0,2 ml de agua y la mezcla se calentó a 60° C durante la noche. La mezcla de la reacción se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (metanol al 0-10% en diclorometano) para producir el producto intermedio 39 (44 mg, 48%).
Ejemplo 39: Preparación del producto intermedio 40.
Figure imgf000077_0003
El producto intermedio 27 (1,68 g, 5 mmol) se disolvió en HCl 4 N en dioxano (5 ml) y se agitó durante 1 h. El material se concentró a presión reducida y se secó a vacío alto para dar un sólido que luego se mezcló con THF (10 ml) y TEA (2,1 ml, 15 mmol). Se añadió Cbz-Cl (739 pl, 5,25 mmol) gota a gota y se agitó durante 1 hora. El material se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución acuosa saturada de cloruro de sodio. El extracto orgánico fue sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida. El material se purificó con columna de gel de sílice (EtOAc al 0-80% en hexanos) para dar el producto intermedio 40 (929 mg, 51% de rendimiento).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 57.31 (m, 5H), 5.85 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.47 (m, 1H), 5.20-5.10 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.34 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.63-1.51 (m, 4H).
Ejemplo 40: Preparación del producto intermedio 41.
Figure imgf000078_0001
El producto intermedio 40 (848 mg, 2,3 mmol) se mezcló con tolueno (7 ml). Se añadió POCI3 (635ul, 6,94 mmol) y se agitó a 110° C durante 1,5 h. El material se concentró a presión reducida. El material se disolvió con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio dos veces y solución acuosa saturada de cloruro de sodio. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida. El material se purificó con una columna de gel de sílice (EtOAc al 0-30% en hexanos) para dar el producto intermedio 41 (425 mg, 48% de rendimiento).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 57.29 (m, 5H), 6.88 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.64 (m, 1H), 5.21-5.10 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.41 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.67-1.49 (m, 4H).
Ejemplo 41: Preparación del producto intermedio 42.
Figure imgf000078_0002
A una solución de producto intermedio 14 (100 mg, 0,18 mmol) en piridina (2,00 ml) se le añadió cloruro de N,N-dimetilsulfamoilo (258 mg, 0,19 mmol) y trietilamina (500 pl, 3,6 mmol), y la mezcla de la reacción se agitó a 90° C durante la noche. Luego, la mezcla de la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna combi-flash (EtOAc/Hexano al 0-100%) para proporcionar el producto intermedio 42 (20 mg, 17%).
LCMS (m/z) 661,09 [M H]+
MW 660.26
Ejemplo 42: Preparación del producto intermedio 43.
Figure imgf000078_0003
Se añadió N-clorosuccinimida (239 mg, 1,79 mmol) a una solución de ácido 4-fluoro-2-(metilsulfonamido)benzoico (351 mg, 1,51 mmol) en 9 ml de DMF a temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche, la mezcla se vertió en 90 ml de agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron, y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto intermedio 43 (384 mg, 95%) como un mezcla 5:1 de ácido 5-cloro-4-fluoro-2-(metilsulfonamido)benzoico con ácido 3-cloro-4-fluoro-2-(metilsulfonamido)benzoico, que se usó sin purificación adicional.
LCMS m/z [M H]- C8H7CIFNO4S requiere: 265.98. Encontrado 266.07.
Ejemplo 43: Preparación del producto intermedio 44.
Figure imgf000079_0001
El producto intermedio 30 (1 g, 3,7 mmol) se disolvió en MeOH (5 ml) y a la solución se le añadió 1-N-Bocpiperazina (0,83 g, 4,4 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. El solvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó con cromatografía en columna combi-flash (MeOH/DCM al 0-50%) para proporcionar el producto intermedio 44 (1,7 g, 100%).
LCMS (m/z) 421,05 [M H]
MW 420.20
Ejemplo 44: Preparación del producto intermedio 45.
Figure imgf000079_0002
El producto intermedio 44 (800 mg, 1,9 mmol) se disolvió en MeOH (3 ml) y a la solución se le añadió azetidina (1 g, 19 mmol). La mezcla de la reacción se calentó a 70° C durante la noche. El solvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó con cromatografía en columna combi-flash (MeOH/DCM al 0-60%) para proporcionar el producto intermedio 45 (0,54 g, 65%).
LCMS (m/z) 442.39 [M H]
MW 441.57
Ejemplo 45: Preparación del producto intermedio 46.
Figure imgf000079_0003
Se disolvieron ácido 2-amino-5-clorobenzoico (340 mg, 1,96 mmol) y HATU (930 mg, 2,44 mmol) en DMF (3 ml). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. A la solución anterior se le añadió el producto intermedio 45 (500 mg, 1,22 mmol) y NEt3 (680 pl). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se neutralizó con salmuera (10 ml) y luego se extrajo con EtOAc (20 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera dos veces (10 ml) y luego se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó con cromatografía en columna combi-flash (EtOAc/Hexano al 0-100%) para proporcionar el producto intermedio 46 (0,5 g, 75%).
LCMS (m/z) 595.28 [M H]
MW 594.14
Ejemplo 46: Preparación del producto intermedio 47.
Figure imgf000080_0001
Se disolvió el producto intermedio 33 (50 mg, 0,1 mmol) en THF (2 ml), a la solución se le añadió (S)-3-(Boc-amino)piperidina (22 mg, 0,11 mmol) y NEt3 (27 pl). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó con cromatografía en columna combi-flash (MeOH/DCM al 0-50%) para proporcionar el producto intermedio 47 (29 mg, 44%).
Ejemplo 47: Preparación del producto intermedio 48.
Figure imgf000080_0002
Se disolvieron terc-butil éster del ácido 3-(5-amino-1H-pirazol-3-il)-morfolina-4-carboxílico y el producto intermedio 4 (100 mg, 0,37 mmol) en HOAc (2 ml) y se añadió éster etílico del ácido 3-ciclopropil-2-metil-3-oxopropiónico (0,24 ml, 1,88 mmol). El material se agitó a reflujo durante 1 hora y se concentró a presión reducida. El material se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución acuosa saturada de cloruro de sodio. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida. El material se purificó con columna de gel de sílice Combiflash (gradiente lineal de MeOH al 0-80% en DCM) para producir el producto intermedio 48 (78 mg, 71%).
LCMS (m/z) 273.25 [M H]
MW 272.16
Ejemplo 48: Preparación del producto intermedio 49.
Figure imgf000080_0003
A una solución de ácido 5-metil-2[(metilsulfonilo)amino]benzoico en DMF (3 ml) se añadió HATU (281 mg, 0,74 mmol) y se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. A la solución anterior se le añadió el producto intermedio 48 en DMF (1 ml) seguido de la adición de TEA (0,1 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida. El residuo se purificó con HPLC preparativa para producir el producto intermedio 49 (110 mg, 62%).
LCMS (m/z) 474.23 [M H]+
MW 483.19
Ejemplo 49: Preparación del producto intermedio 50.
Figure imgf000081_0001
El producto intermedio 49 (30 mg, 0,06 mmol) con POCI3 (30 pl) se mezcló en lutidina (2 ml) y se agitó a 100° C durante 3 horas y luego se concentró a presión reducida. El material se disolvió en DCM y se purificó con una columna de gel de sílice Combiflash (gradiente lineal de EtOAc al 0-80% en hexano) para producir el producto intermedio 50 (15 mg, 48%).
LCMS (m/z) 502.10 [M H]+
MW 501.03
Ejemplo 50: Preparación del producto intermedio 51.
Figure imgf000081_0002
Se disolvió el producto intermedio 19 (200 mg, 0,55 mmol) en azetidina (1 ml) y la mezcla de la reacción se calentó a 60° C durante 30 minutos. El solvente se evaporó y el residuo se redisolvió en 1, 4-dioxano y se añadió HCl 4N (1 ml) a la solución anterior. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó con HPLC preparativa (CH3CN/H2O al 0-100%) para proporcionar el producto intermedio 51 (144 mg, 92%).
LCMS (m/z) 286,21 [M H]+
MW 285
Ejemplo 51: Preparación del producto intermedio 52.
Figure imgf000081_0003
Una solución de 2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxilato de terc-butilo (955 mg, 5,64 mmol) en 7 ml de DMSO y 0,3 ml de agua se enfrió a 0° C. Se añadió NBS (1,51 g, 8,44 mmol) lentamente durante ocho minutos y luego la mezcla de la reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de cuatro horas, la mezcla se vertió en 100 ml de agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo (2x70 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con 100 ml de agua y 100 ml de salmuera, después se secaron (MgSO4), se filtraron, y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto intermedio 52 (1,48 g, 99%) como una película amarilla, que se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. 1H NMR (CDCla, 400 MHz): 54.46 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.02 (dd, J=5.2 Hz, 13 Hz), 3.81 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)
Ejemplo 52: Preparación del producto intermedio 53.
Figure imgf000082_0001
A una solución del producto intermedio 52 (467 mg, 1,75 mmol) en 7 ml de metanol a 0° C, se añadió lentamente una solución acuosa 1,0 N de NaOH (2,4 ml, 2,4 mmol). La mezcla de la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El metanol se concentró luego a presión reducida y se añadieron 20 ml de agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x25 ml) y los orgánicos combinados se lavaron con 50 ml de salmuera, después se secaron (MgSO4), se filtraron, y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto intermedio 53 (1,48 g, 99%) como un aceite incoloro, que se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.
1H NMR (CDCla, 400 MHz): 53.80 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.73 (d, J=12.8 Hz), 3.65 (d, J=3.2Hz, 2H), 3.31 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.28 (d, J=4.8 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H)
Ejemplo 53: Preparación del producto intermedio 54
Figure imgf000082_0002
Se añadió lentamente una solución de cianuro de dietilaluminio en tolueno (1,0 M, 3,3 ml, 3,3 mmol) a una solución del producto intermedio 53 (298 mg, 1,61 mmol) en 9 ml de tolueno a temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche, la mezcla de la reacción se neutralizó cuidadosamente (precaución: exotérmica) mediante la adición lenta de solución 1,0 N de NaOH(ac) y luego se diluyó con 15 ml de agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x60 ml) y los orgánicos combinados se lavaron con agua (2x60 ml) y 60 ml de salmuera, después se secó (MgSO4), se filtró, y se concentró a presión reducida para producir el producto intermedio 54 (314 mg, 85%) como un aceite amarillo claro, que se usó sin purificación adicional.
1H NMR (CDCla, 400 MHz): 54.63 (m, 1H), 3.80-3.61 (m, 3H), 3.36 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.64 (br s, 1H), 1.47 (s, 9H)
Ejemplo 54: Preparación del producto intermedio 55.
Figure imgf000082_0003
El producto intermedio 4 (266 mg, 1 mmol) se disolvió en acetonitrilo (5 ml). Luego se añadió clorhidrato de etil acetimidato (247 mg, 2 mmol) seguido de la adición gota a gota de ácido acético (57 pl, 1 mmol). Se añadió etanol (1 ml) y la mezcla de la reacción se agitó durante 48 h. El sólido resultante se filtró y se lavó con acetonitrilo.
El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó con HPLC preparativa (acetonitrilo al 5-95% en agua, tampón de ácido acético al 0,1%) para dar el producto intermedio 55 (185 mg, 60%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 55.93 (s, 1H), 5.45 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.18 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.47 (m, 12H).
LC/MS (m/z): 308.1 [M+H]+
Ejemplo 55: Preparación del producto intermedio 56.
Figure imgf000083_0001
El producto intermedio 55 (31 mg, 0,1 mmol) se mezcló con xilenos (2 ml). Se añadió ortoacetato de trietilo (60 pl, 0,33 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó a 120° C durante 24 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida y se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al 40% en hexanos) para dar el producto intermedio 56 (16 mg, 48%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 56.30 (s, 1H), 5.54 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.47 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.47 (m, 12H).
LC/MS (m/z): 332.1 [M+H]+
Ejemplo 56: Preparación del producto intermedio 57.
Figure imgf000083_0002
Se enfrió una solución del producto intermedio 2 (1,52 g, 6,26 mmol) en 15 ml de THF anhidro a -78° C bajo argón. Se añadió gota a gota una solución de reactivo de Tebbe (0,5 M en tolueno, 15 ml, 7,5 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó a -78° C durante una hora y luego se calentó a temperatura ambiente. Después de dos horas, la mezcla de la reacción se colocó en un embudo de goteo y luego se añadió gota a gota a un matraz de fondo redondo de 500 ml que contenía una solución agitada de NaOH(ac) 1N a 0° C. Después de completar la adición, se añadieron 75 ml de acetato de etilo y la mezcla se agitó vigorosamente durante la noche (precipitado amarillo). Luego se filtró la mezcla sobre un filtro de medio y se añadió filtrado a un embudo de separación. Después de separar la capa acuosa, la capa orgánica restante se lavó con salmuera (2x125 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida dejando un residuo aceitoso amarillo. Se añadió hexano para romper más sólido y la mezcla se filtró. El filtrado se concentró y el residuo restante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 0-25% en hexanos) para producir el producto intermedio 57 (332 mg, 22%) como un aceite transparente.
1H-NMR (CDCla, 400 MHz): 54.74 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.65-1.50 (m, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.45-1.32 (m, 2H).
Ejemplo 57: Preparación del producto intermedio 58.
Figure imgf000083_0003
Se añadió lentamente NBS (339 mg, 1,89 mmol) a una solución del producto intermedio 57 (454 mg, 1,88 mmol) en 10 ml de THF y 3 ml de agua a temperatura ambiente. Después de 25 minutos, la mezcla de la reacción se vertió en 45 ml de NaHCO3(a) saturado. El acuoso se extrajo con acetato de etilo (3x30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 75 ml de salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 520% en hexanos) para producir el producto intermedio 58 (219 mg, 40%) como un aceite transparente.
1H-NMR (CDCb, 400 MHz): 54.89 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.05-2.75 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.75-1.61 (m, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.44-1.33 (m, 2H).
Ejemplo 58: Preparación del producto intermedio 59.
Figure imgf000084_0001
Se calentó una mezcla del producto intermedio 58 (73 mg, 0,238 mmol), NaHCO3 (41 mg, 0,488 mmol), y 2,4-dimetil-6-aminopiridina (60 mg, 0,491 mmol) en 3 ml de etanol a reflujo durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se concentró a presión reducida y se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo al 15-100% (con ácido trifluoroacético al 0,1%) en agua (con ácido trifluoroacético al 0,1%)) para producir el producto intermedio 59 (6,0 mg, 7,6 %) como una sal sólida de ácido trifluoroacético, después de la liofilización.
LCMS m/z [M+H]+ C19H27N3O2 requiere: 330.21. Encontrado 330.38.
Ejemplo 59: Preparación del producto intermedio 60.
Figure imgf000084_0002
Se enfrió una solución de colidina (1 g, 8,25 mmol) en THF (5 ml) a -78° C y se añadió gota a gota BuLi (5,15 ml, 1,6 M en hexanos). Inmediatamente se formó un color rojo oscuro. La solución se agitó durante 10 minutos a -78° C. Se añadió gota a gota el producto intermedio 2 (0,5 g, 0,2 mmol) en THF (5 ml) y se agitó a -78° C durante 15 minutos. La solución se neutralizó con ácido acético (0,5 ml) en THF (2 ml) y se calentó a temperatura ambiente. Los volátiles se eliminaron parcialmente a presión reducida y se añadió EtOAc (50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 50 ml), se secó y se concentró a presión reducida. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOA al 0-60% en hexanos) proporcionó el producto intermedio 60 como un aceite incoloro (1,36 g, 91%).
LCMS m/z [M+H]+ 332.99.
HPLC Tr (min), % de pureza: 2.34, 60%
Ejemplo 60: Preparación del producto intermedio 61.
Figure imgf000084_0003
Se agitaron el producto intermedio 60 (1,3 g, 3,91 mmol), hidroxilamina (1,35 g, 19,5 mmol) y NaOAc (1,92 g, 23,46 mmol) a reflujo en EtOH (20 ml) durante 1 h. Los volátiles se eliminaron parcialmente a presión reducida. Se añadió EtOAc (50 ml) y la capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 50 ml), se secó y se concentró a presión reducida. El compuesto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al 0-60% en hexanos) para proporcionar el producto intermedio 61 como un aceite incoloro (1,10 g, 81%).
LCMS m/z [M+H]+348.04
HPLC Tr (min), % de pureza: 2.28, 80%
Ejemplo 61: Preparación del producto intermedio 62.
Figure imgf000085_0001
Se agitaron el producto intermedio 61 (0,348 g, 1,0 mmol) y O-(2,4-dinitro-fenil)-hidroxilamina (0,239 g, 1,2 mmol) en MeCN bajo nitrógeno durante 16 h. Se añadió Cs2CO3 (0,5 g) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Los volátiles se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se disolvió en MeCN/agua y se purificó por HPLC preparativa (H2O/MeCN al 5-95%, TFA al 0,1%) dando el producto intermedio 62 como un polvo incoloro (0,119 g, 34 %).
LCMS m/z [M+H]+ 329.95
HPLC Tr (min), % de pureza: 2.81, 98%
Ejemplo 62: Preparación del producto intermedio 63.
Figure imgf000085_0002
El producto intermedio 62 (0,119 g, 0,362 mmol) se agitó en dioxano (2 ml) y se añadió HCl (4 ml, 4 M en dioxano) a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Los volátiles se eliminaron a presión reducida para proporcionar la sal de HCl del producto intermedio 63 como un polvo blanquecino (0,125 g,> 100%).
LCMS m/z [M+H]+ 230.16
1H NMR (CDCla, 400 MHz): 59.44 (s, 2H), 7.36 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.28 (d, 12.4 Hz, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.10 (d, 13.6 Hz), 1.93-1.78 (m, 4H), 1.66 (m, 1H).
HPLC Tr (min), % de pureza: 1.34, 98%
Ejemplo 63: Preparación del producto intermedio 64.
Figure imgf000085_0003
Se calentó una mezcla de producto intermedio 58 (14 mg, 0,046 mmol) y 6-cloropiridazin-3-amina (17 mg, 0,131 mmol) en 1,2 ml de etanol a reflujo durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 5-50% en hexanos) para producir el producto intermedio 64 como una película transparente (9 mg, 60%).
LCMS m/z [M+H]+ C17H22ClNaO2 requiere: 337.14. Encontrado 337.04.
Ejemplo 64: Preparación del producto intermedio 65.
Figure imgf000086_0001
Se añadió ácido trifluoroacético (0,070 ml, 0,831 mmol) a una solución de compuesto producto intermedio 64 (8 mg, 0,024 mmol) en 1 ml de CH2O 2. Después de agitar durante la noche, lC/MS indicó la eliminación completa del grupo Boc. La mezcla de la reacción se concentró a presión reducida y se secó al vacío durante dos horas. A una solución del residuo resultante disuelto en 1,5 ml de CH2C2 anhidro se añadió cloruro de 5-cloro-2-(metilsulfonamido)benzoilo (6,5 mg, 0,0252 mmol). La mezcla se enfrió a 0° C, se añadió trietilamina (7,0 pl, 0,049 mmol) y la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La monitorización por LC/MS indicó la conversión completa al producto intermedio 65 (11,5 mg, 99%). La mezcla de la reacción se concentró a presión reducida y se usó sin purificación adicional.
LCMS m/z [M+H]+ C19H19O 2N5O3S requiere: 468.06. Encontrado 467.89.
Ejemplo 65: Preparación del producto intermedio 66.
Figure imgf000086_0002
Se calentó una mezcla de producto intermedio 58 (293 mg, 0,958 mmol) y 6-cloro-5-metilpiridazin-3-amina (195 mg, 1,35 mmol) en 16 ml de etanol a 77° C durante la noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 5-100% en hexanos) para producir el producto intermedio 66 (125 mg, 38%) como un sólido blanco.
LCMS m/z [M+H]+ C17H23ON4O2 requiere: 351.15. Encontrado 351.12.
1H-NMR (CDCla, 400 MHz): 57.76 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 5.57 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.70-1.30 (m, 4H), 1.47 (s, 9H).
Ejemplo 66: Preparación del producto intermedio 67.
Figure imgf000086_0003
Siguiendo el procedimiento para la síntesis del producto intermedio 65, comenzando con el producto intermedio 66 (120 mg, 0,343 mmol), se sintetizó el producto intermedio 67 (129 mg, 78%) como un sólido blanco. LCMS m/z [M+H]+ C20H21O 2N5O3S requiere: 482.07. Encontrado 481.86.
1H-NMR (CDCla, 400 MHz): 510.0 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.73-7.53 (m, 2H), 7.37-7.30 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.27 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.68-1.38 (m, 4H).
Ejemplo 67: Preparación del producto intermedio 68.
Figure imgf000087_0001
Se añadió trietilamina (0,35 ml, 2,51 mmol) a una mezcla de producto intermedio 67 (109 mg, 0,226 mmol) y pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-terc-butilo (469 mg, 2,52 mmol) en 9 ml de metanol anhidro. La mezcla se calentó a 75° C durante la noche. La HPLC analítica indicó aproximadamente el 15% de conversión al producto intermedio 68. Se añadió (pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-terc-butilo adicional (1,81 g) junto con trietilamina (0,9 ml) y la mezcla se calentó de nuevo durante cinco días. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 10-50% en hexanos) para producir el producto intermedio 68 (91 mg, 64%) como un sólido blanco.
LCMS m/z [M+H]+ C29H38ClN7Ü5S requiere: 632.23. Encontrado 632.55.
Ejemplo 68: Preparación del producto intermedio 69.
Figure imgf000087_0002
Se calentó una mezcla de 3,6-dicloro-4-metilpiridazina (333 mg, 2,04 mmol) en 3,3 ml de NH4OH al 28% y 2 ml de etanol a 100° C en un tubo sellado durante 48 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se concentró a presión reducida. El sólido resultante se lavó con éter y se decantó (5x) produciendo un sólido amarillo claro (123 mg, 42%) como una mezcla 55/45 de 6-cloro-5-metilpiridazin-3-amina y producto intermedio 69 por HPLC analítica.
LCMS m/z [M+H]+ Ca^C lN a requiere: 144.03. Encontrado 144.10.
Ejemplo 69: Preparación del producto intermedio 70.
Figure imgf000087_0003
Se calentó una mezcla de producto intermedio 58 (105 mg, 0,343 mmol) y la mezcla de 6-cloro-5-metilpiridazin-3-amina y el producto intermedio 69 (75 mg, 0,521 mmol) en 6 ml de etanol a 77° C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 5-40% en hexanos) para producir el producto intermedio 70 (7 mg, 6%) como el primer producto eluyente seguido de su isómero, producto intermedio 66 (17 mg, 14%).
Producto intermedio 70: LCMS m/z [M+H]+ C17H23CIN4O2 requiere: 351.15. Encontrado 351.04.
Ejemplo 70: Preparación del producto intermedio 72.
Figure imgf000088_0001
Siguiendo el procedimiento para la síntesis del producto intermedio 65, pero comenzando con el producto intermedio 70 (7 mg, 0,020 mmol), se recuperó el producto intermedio 72 como una película transparente (5,8 mg, 60%).
LCMS m/z [M+H]+ C20H21Cl2N5O3S requiere: 482.07. Encontrado 481.94.
Ejemplo 71: Preparación del producto intermedio 73.
Figure imgf000088_0002
A una solución de ácido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)piperidina-2-carboxilico (30,0 g, 130 mmol) en tetrahidrofurano (260 ml) se añadió carbonildiimidazol (21,2 g, 130 mmol) a temperatura ambiente. Después de 18 h, la mezcla de la reacción se concentró a presión reducida y el residuo bruto se repartió entre acetato de etilo (600 ml) y agua (200 ml). Las fases se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (200 ml), con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (200 ml) y con solución saturada de cloruro de sodio (200 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar el producto intermedio 73 (36 g, 99%) como un sólido cristalino blanco.
1H NMR (CDCla, 400 MHz): 58.21 (br s, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.08 (br s, 1H), 5.45-5.01 (m, 1H), 3.92 (br d, J=13.6 Hz, 1H), 3.39-3.05 (m, 1H), 2.13-1.98 (m, 1H), 1.96-1.82 (m, 1H), 1.78-1.56 (m, 2H), 1.55-1.30 (m, 11H).
Rf=0.30 (50% de acetato de etilo/hexanos).
Ejemplo 72: Preparación del producto intermedio 74.
Figure imgf000088_0003
A una solución de 2-metilpropan-2-olato de potasio (14,5 g, 129 mmol) en dimetilsulfóxido (129 ml) se añadió nitrometano (6,93 ml, 129 mmol) a temperatura ambiente. Después de 1 h, se añadió una solución de producto intermedio 73 (36,0 g, 129 mmol) en dimetilsulfóxido mediante una cánula y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 15 h, se añadió ácido acético (50 ml) y la mezcla resultante se repartió entre diclorometano (400 ml) y agua (1 l). Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 400 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó por medio de cromatografía en columna de SiO2 (330 g columna Combiflash HP Gold de SiO2, 0-100% acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el producto intermedio 74 (35,2 g, 99%) como un sólido amarillo.
1H NMR (CDCla, 400 MHz): 55.36 (s, 2H), 4.73 (br s, 1H), 4.09-3.74 (m, 1H), 3.04-2.69 (m, 1H), 2.14 (br d, J=10.6 Hz, 1H), 1.75-1.55 (m, 3H), 1.54-1.39 (m, 11H).
LCMS (ESI) m/z 271.42 [M-H]- , tn=2.48 min.
Rf=0.70 (50% acetato de etilo/hexanos).
Ejemplo 73: Preparación del producto intermedio 75
Figure imgf000089_0001
A una suspensión de paladio sobre carbono (10% en peso, 78,0 mg, 73,0 pmol) en etanol (3,6 ml) se añadió producto intermedio 74 (400 mg, 1,47 mmol) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. El recipiente de la reacción se evacuó y se rellenó con gas hidrógeno (3 x), y el globo lleno con gas hidrógeno se añadió al recipiente. La mezcla de la reacción se agitó vigorosamente durante 2 h, momento en el cual la reacción se filtró a través de una almohadilla de celite. Al filtrado se añadió 1H-pirazol-1-carboximidamida (323 mg, 2,20 mmol) seguido de carbonato de sodio (233 mg, 2,20 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla de la reacción se repartió entre acetato de etilo (150 ml) y agua (150 ml). Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SÜ4, y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó por medio de cromatografía en columna se SiÜ2 (columna Combiflash HP Gold de 12 g de SiÜ2, 0-20% de metanol/diclorometano) para proporcionar el producto intermedio 75 (119 mg, 30%) como un aceite amarillo.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): 56.25 (s, 1H), 5.19 (d, J=4.9 Hz, 1H), 3.93 (d, J=10.4 Hz, 1H), 2.91 (t, J=13.4 Hz, 1H), 2.13 (d, J=13.3 Hz, 1H), 1.76-1.62 (m, 1H), 1.62-1.51 (m, 3H), 1.43 (s, 10H).
HPLC tR (min), % de pureza: 2.83, 99%.
Rf=0.45 (20% de metanol/diclorometano).
Ejemplo 74: Preparación del producto intermedio 76.
Figure imgf000089_0002
A una solución de producto intermedio 75 (92 mg, 0,35 mmol) y malonato de dimetilo (80 pl, 0,70 mmol), en etanol (1,7 ml) se añadió etóxido de sodio (21% en peso en etanol, 225 mg, 0,70 mmol) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón y la mezcla resultante se calentó a 70° C. Después de 19 h, la mezcla de la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadió ácido acético hasta que la mezcla tuvo pH=7. La mezcla resultante se purificó por HPLC preparativa (MeCN/H2Ü al 5-100%, modificador de ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar el producto intermedio 76 (80 mg, 69%) como un aceite incoloro.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): 57.26 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.44 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.04 (d, J=14.0 Hz, 1H), 2.90 (t, J=13.1 Hz, 1H), 2.16 (d, J=14.0 Hz, 1H), 1.94-1.81 (m, 1H), 1.75-1.52 (m, 4H), 1.49 (s, 9H).
LCMS (ESI) m/z 335.14 [M+H]+, tR=2.24 min.
Ejemplo 75: Preparación del producto intermedio 77.
Figure imgf000089_0003
Se añadió cloruro de fosforilo (1 ml) al producto intermedio 76 (38 mg, 0,11 mmol) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón y la mezcla resultante se calentó a 100° C. Después de 7 h, la mezcla de la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Al residuo resultante se le añadió clorhidrato de azetidina (106 mg, 1,14 mmol), trietilamina (317 pl, 2,28 mmol) y metanol (2 ml) a temperatura ambiente y la mezcla de la reacción se calentó a 70° C. Después de 16 h, la mezcla de la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se purificó por HPLC preparativa (MeCN/H2Ü al 5-100%, modificador de ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar el producto intermedio 77 (20,2 mg, 56%) como un aceite de naranja. LCMS (ESI) m/z 313.13 [M + H]+, ír=1.49 min.
Ejemplo 76: Preparación del producto intermedio 78.
Figure imgf000090_0001
Se mezclaron bajo argón O-Mesitil sulfonil acetohidroxanato de I Etilo (1 g, 3,5 mmol) y dioxano (3 ml). La suspensión se enfrió a 0° C y después se trató con HClO4 (solución acuosa al 70%, 0,39 ml). Después de agitar a 0°Cdurante 30 minutos, a la mezcla de la reacción se añadió agua con hielo (7 ml). El precipitado blanco formado se filtró y se lavó con agua, se transfirió a un matraz de fondo redondo mientras estaba húmedo, y se disolvió inmediatamente en DCM (30 ml). Se eliminó la cantidad de traza de agua mediante un embudo de separación y la capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se filtró. A la solución de DCM anterior se le añadió luego una solución de 6-amino-2, 4-lutidina en DCM (2 ml) lentamente a 0° C. La mezcla de la reacción se agitó luego a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de la reacción se le añadió terc-butil metil éter (5 ml). El precipitado blanco se filtró y se lavó con DCM/terc-butil metil éter (1/1, 40 ml) y se secó al vacío para producir el producto intermedio 78 (0,68 g, 58%).
LCMS m/z [M+H]+ C7H12N3 requiere: 138.19. Encontrado 138.12.
HPLC Tr (min), % de pureza: 0.39, 95%
Ejemplo 77: Preparación del producto intermedio 79.
Figure imgf000090_0002
Se disolvieron el producto intermedio 78 (100 mg, 0,3 mmol) y éster terc-butílico de ácido (S)-2-formilpiperidina-1-carboxílico (128 mg, 1,2 mmol) en DMF (2 ml). La reacción se calentó durante la noche a 90° C y luego se añadió trietilamina (0,17 ml, 1,2 mmol). Después de 1 h, la reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se lavó con salmuera (3x20 ml). La fase orgánica se evaporó al vacío y el residuo se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 0-100% en hexanos) para proporcionar el producto intermedio 79 (16 mg, 11%).
LCMS m/z [M+H]+ C18H26H4O2 requiere: 330.42. Encontrado 330.97.
HPLC Tr (min), % de pureza 2.40, 98%
Ejemplo 78: Preparación del producto intermedio 80.
Figure imgf000090_0003
Se añadió una solución de ácido fosfórico al 85% en agua (0,010 ml) a una solución del compuesto producto intermedio 79 (16 mg, 0,05 mmol) en DCM (0,2 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, la mezcla de la reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó usando HPLC preparativa (acetonitrilo al 0-100% en agua) para proporcionar el producto intermedio 80 (9,6 mg, 86%).
LCMS m/z [M+H]+ C13H18N4 requiere: 231.31. Encontrado 231.08.
HPLC Tr (min), % de pureza: 1.30, 98%
Ejemplo 79: Preparación del producto intermedio 81.
Figure imgf000091_0001
Se calentó una mezcla de 3cloro-6-metilpiridazina (1 g, 7,8 mmol) disuelta en azetidina (4,5 g, 78 mmol) a 90° C durante la noche. La mezcla de la reacción se evaporó luego a presión reducida y el residuo se purificó usando cromatografía en columna de gel de sílice (metanol al 0-10% en diclorometano) para proporcionar el compuesto producto intermedio 81 (980 mg, 84%).
LCMS m/z [M+H]+ C8H11N3 requiere: 149.19. Encontrado 149.08.
HPLC Tr (min), % de pureza: 1.80, 98%
Ejemplo 80: Preparación del producto intermedio 82.
Figure imgf000091_0002
Se disolvieron el producto intermedio 81 (387 mg, 2,6 mmol) y el producto intermedio 58 (200 mg, 0,65 mmol) en CH3CN (2 ml). La reacción se calentó durante la noche a 90° C y luego se añadió 1,8-diazabiciclo-[5,4,0]undec-7-eno (0,19 ml, 1,3 mmol). Después de 1 h, la reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se lavó con salmuera (3x20 ml). La fase orgánica se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 0-100% en hexanos) para proporcionar el producto intermedio 82 (14 mg, 4%).
LCMS m/z [M+H]+ C20H28N4O2 requiere: 356.46. Encontrado 356.94.
HPLC Tr (min), % de pureza: 2.64, 98%
Ejemplo 81: Preparación del producto intermedio 83.
Figure imgf000091_0003
Se disolvió el producto intermedio 82 (14 mg, 0,04 mmol) en DCM (O,2 ml) y se añadió una solución de ácido fosfórico al 85% en agua (0,010 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, la mezcla de la reacción se neutralizó con NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó usando HPLC preparativa (acetonitrilo al 0-100% en agua) para proporcionar el producto intermedio 83 (10 mg, 100%).
LCMS m/z [M+H]+ C15H20N4 requiere: 257.35. Encontrado 257.13.
HPLC Tr (min), % de pureza: 1.59, 98%.
Ejemplo 82: Preparación del producto intermedio 84.
Figure imgf000092_0001
Se disolvieron ácido (S)-(-)-1-(carbobenciloxi)-2-piperidincarboxílico (500 mg, 1,9 mmol) y HATU (1,16 g, 3 mmol) en DMF anhidro (1 ml). Después de la activación durante 1 hora, se añadieron 2,3-diamino-4,6-dimetilpiridina (253 mg, 1,9 mmol) y trietilamina (0,53 ml, 3,80 mmol). La mezcla de la reacción se agitó bajo nitrógeno durante 2 horas. Los solventes se eliminaron a presión reducida y el residuo se trató con ácido acético (2,5 ml) y se calentó a 170° C. El solvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 0-100% en hexanos) para proporcionar el producto intermedio 84. (Rendimiento 111 mg, 16%).
LCMS m/z [M+H]+ C21H24N4O2 requiere: 365.19. Encontrado 365.12.
HPLC Tr (min), % de pureza: 2.47, 98%.
Ejemplo 83: Preparación del producto intermedio 85.
Figure imgf000092_0002
Se disolvió el producto intermedio 84 (43 mg, 0,118 mmol) en EtOH (5 ml) bajo argón. A la solución se le añadió Pd sobre carbono (40 mg) y la mezcla de la reacción se agitó bajo una atmósfera de H2 a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo restante se purificó con HPLC preparativa (acetonitrilo al 0-100% en agua) para proporcionar el producto intermedio 85 (27 mg, 87%).
LCMS m/z [M+H]+ C13H18N4 requiere: 231.15. Encontrado 231.07.
HPLC Tr (min), % de pureza: 0.79, 98%
Ejemplo 84: Preparación del producto intermedio 86.
Figure imgf000092_0003
A una solución de clorhidrato de hidrazinacarboximidamida (320 mg, 2,81 mmol) en dimetilformamida (14 ml) se añadió terc-butil-2-formilpiperidina-1-carboxilato (600 mg, 2,81 mmol) a temperatura ambiente abierta a la atmósfera. La mezcla resultante se calentó a 90° C y se agitó vigorosamente abierta a la atmósfera. Después de 16 horas, la mezcla de la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó vigorosamente abierta a la atmósfera. Después de 2 días, se añadieron acetilacetona (290 pl, 2,81 mmol) y carbonato de cesio (915 mg, 2,81 mmol) y la mezcla de la reacción se calentó a 90° C abierta a la atmósfera. Después de 6 horas, la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo (250 ml) y agua (250 ml). Las fases se separaron y la capa orgánica se lavó con solución saturada de cloruro de sodio (3 x 100 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó por medio de cromatografía en columna de SiO2 (columna Combiflash HP Gold de 12 g de SiO2, 0-100% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el producto intermedio 86 (67,6 mg, 7%) como un aceite amarillo.
LCMS (ESI) m/z 332.14 [M-H]- , tR=2.38 min.
Rf=0.45 (acetato de etilo).
Ejemplo 85: Preparación del producto intermedio 87.
Figure imgf000093_0001
Se añadió ácido trifluoroacético (1 ml, 12,9 mmol) a una solución del producto intermedio 66 (131 mg, 0,375 mmol) en 20 ml de diclorometano a temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche, la mezcla de la reacción se concentró a presión reducida y se secó al vacío durante dos horas. La película resultante se disolvió en 4 ml de metanol y se añadieron pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-terc-butilo (710 mg, 3,82 mmol) y trietilamina (0,52 ml, 3,7 mmol). La mezcla se calentó a 77° C durante la noche. LC/MS indicó aproximadamente un 25% de conversión al producto deseado. Se añadió más pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-terc-butilo (1,1 g, 5,9 mmol) y la mezcla se agitó a 77° C durante 72 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (metanol al 0 -10 % en diclorometano) para producir el producto intermedio 87 (135 mg, 90%) como una película blanquecina.
Lc Ms m/z [M+H]+ C21H32N6O2 requiere: 401.26. Encontrado 401.24.
Ejemplo 86 : Preparación del producto intermedio 88.
Figure imgf000093_0002
Se añadió HATU (48 mg, 0,126 mmol) a una solución de ácido 5-metil-3-(metilsulfonamido)tiofeno-2-carboxílico (24 mg, 0,102 mmol) en 2 ml de DMF anhidro a temperatura ambiente. Después de 90 minutos, se añadió una solución de 0,5 ml de acetonitrilo del producto intermedio 87 (36 mg, 0,09 mmol), seguido de trietilamina (0,030 ml, 0,217 mmol). Después de agitar durante la noche, la mezcla de la reacción se vertió en una solución 1:1 de agua y salmuera y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Los orgánicos combinados se lavaron con una solución 1:1 de agua y salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 5-100%en hexanos) para producir el producto intermedio 88 (22 mg, 40%) como una película transparente.
LCMS m/z [M+H]+ C28H39N7O5S requiere: 618.25. Encontrado 618.28.
Ejemplo 87: Preparación del producto intermedio 89.
Figure imgf000093_0003
Siguiendo el procedimiento del producto intermedio 88 , comenzando con el producto intermedio 87 (38 mg, 0.095 mmol) y el producto intermedio 95 (44 mg, 0.143 mmol), se recuperó el producto intermedio 89 (12 mg, 18%) como una película transparente.
LCMS m/z [M+H]+ C30H40BrN7O5S requiere: 690.20. Encontrado 690.21.
Ejemplo 88 : Preparación del producto intermedio 90.
Figure imgf000094_0001
Se añadió ácido trifluoroacético (0,070 ml, 0,831 mmol) a una solución de producto intermedio 64 (110 mg, 0,33 mmol) en 5 ml de CH2O 2. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de la reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo al 15-100% (con ácido trifluoroacético al 0,1%) en agua (con ácido trifluoroacético al 0,1%) para dar el producto intermedio 90 (114 mg, 100 %) como una sal de ácido trifluoroacético sólida, después de la liofilización.
LCMS m/z [M+H]+ C11H13QN4 requiere: 237.08. Encontrado 237.10.
HPLC Tr (min), % de pureza: 1.36 , 95%
Ejemplo 89: Preparación del producto intermedio 91.
Figure imgf000094_0002
Se mezclaron HATU (45 mg, 0,12 mmol) y ácido 6-metil-2-picolínico (12 mg, 0,09 mmol) en 2 ml de DMF y la mezcla de la reacción se agitó durante diez minutos antes de que se añadiesen el producto intermedio 90 (20 mg, 0,06 mmol) y trietilamina (33 pl, 0,24 mmol) a la solución. La mezcla de la reacción se agitó durante una hora a temperatura ambiente, se diluyó con CH3CN/H2O (2/2 ml), y se purificó luego por HPLC preparativa (acetonitrilo al 15-100% (con ácido trifluoroacético al 0,1%) en agua (con ácido trifluoroacético al 0,1%)) para producir el producto intermedio 91 (12 mg, 63%) como una sal de ácido trifluoroacético sólida, después de la liofilización.
LCMS m/z [M+H]+ C18H1sClN5O requiere: 356.12. Encontrado 356.14.
HPLC Tr (min), % de pureza: 1.89, 98%
Ejemplo 90: Preparación del producto intermedio 92.
Figure imgf000094_0003
Se mezclaron HATU (45 mg, 0,12 mmol) y ácido 2-metil-5-clorobenzoico (16 mg, 0,09 mmol) en 2 ml de DMF y la mezcla de la reacción se agitó durante diez minutos antes de que se añadiesen el producto intermedio 90 (20 mg, 0,06 mmol) y trietilamina (33 pl, 0,24 mmol) a la solución. La mezcla de la reacción se agitó durante 1h a temperatura ambiente, se diluyó con CH3CN/H2O (2/2 ml), y se purificó luego por HPLC preparativa (acetonitrilo al 15-100% (con ácido trifluoroacético al 0,1%) en agua (con ácido trifluoroacético al 0,1%)) para producir el producto intermedio 92 (14 mg, 64%) como una sal de ácido trifluoroacético sólida, después de la liofilización.
LCMS m/z [M+H]+ C19H18O 2N4O requiere: 389.09. Encontrado 389.13.
HPLC Tr (min), % de pureza: 2.34, 98%
Ejemplo 91: Preparación del producto intermedio 93.
Figure imgf000095_0001
Se agitó una solución de 2-etinilpiperidina-1 -carboxilato de (S)-terc-butilo (Anichem LLC, North Brunswick, NJ, USA)(100 mg, 0,48 mmol), 2-bromo-4,6-dimetilpiridin-3-amina (96 mg, 0,48 mmol), Cul (4,3 mg, 0,0225 mmol) y Pd(Cl)2(PPha)2 (16 mg, 0,025 mmol) en 5 ml de trietilamina bajo nitrógeno a 0° C durante 5 minutos seguido de calentamiento a 90° C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, los volátiles se eliminaron a presión reducida y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 0-60% en hexanos) para proporcionar el producto intermedio 93 (78 mg, 49%) como un aceite incoloro.
LCMS m/z [M+H]+ 330.02.
HPLC Tr (min), % de pureza: 2.41, 95%
Ejemplo 92: Preparación del producto intermedio 94.
Figure imgf000095_0002
Se anadió una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano (4N, 8 ml, 32 mmol) a una mezcla de producto intermedio 93 (429 mg, 1,3 mmol) en 10 ml de dioxano. Después de agitar durante 1 hora, los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo resultante se secó por congelación a partir de acetonitrilo y agua para proporcionar el producto intermedio 94 (366 mg,> 100%) como un polvo blanquecino, sal de ácido clorhídrico.
LCMS m/z [M+H]+ 229.97
HPLC Tr (min), % de pureza: 1.57, 95%
Ejemplo 93: Preparación del producto intermedio 95.
Figure imgf000095_0003
Se anadió lentamente cloruro de metanosulfonilo (0,7 ml, 9,14 mmol) a una mezcla de ácido 2-amino-2-(2-bromofenil)acético (660 mg, 2,87 mmol) en 8 ml de THF y 7 ml de hidróxido de sodio 1N acuoso (7 mmol). La mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante la noche y luego se vertió en 5 ml de agua. El material se extrajo tres veces con acetato de etilo y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron, y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto intermedio 95 (742 mg, 84%) como un sólido blanco.
1H-NMR (DMSO, 400 MHz): 513.2 (s, 1H), 8.24 (d, J=8 .8 Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 5.42 (d, J=8 .8 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H).
Ejemplo 94: Preparación del producto intermedio 96.
Figure imgf000096_0001
Siguiendo el procedimiento del producto intermedio 95, comenzando con ácido 2-amino-2-(2-clorofenil)acético (535 mg, 2,88 mmol), se sintetizó el producto intermedio 96 (397 mg, 52%) como un sólido blanco.
1H-NMR (DMSO, 400 MHz): 513.2 (s, 1H), 8.21 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.51-7.25 (m, 4H), 5.42 (d, J=8.8 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H).
Ejemplo 95: Preparación del producto intermedio 97.
Figure imgf000096_0002
Se calentó una solución de ácido (R)-2-amino-2-fenilpropanoico (304 mg, 1,84 mmol) y 0,7 ml de H2SO4 concentrado en 6,5 ml de metanol anhidro se calentó durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, el metanol se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en 40 ml de agua y se añadió a un embudo de separación. Se añadió carbonato de sodio sólido lentamente hasta que cesó la evolución de gas (pH 9-10). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 100 ml de NaHCO3(ac) saturado y 100 ml de salmuera, se separaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto intermedio 97 (225 mg, 68%) como un residuo oleoso que se usó en el paso siguiente sin purificación adicional..
1H-NMR (DMSO, 400 MHz): 57.44 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.36 (s, 2H), 1.50 (s, 3H)
Ejemplo 96: Preparación del producto intermedio 98.
Figure imgf000096_0003
A una solución de producto intermedio 97 (225 mg, 1,25 mmol) y piridina (0,30 ml, 3,75 mmol) en 4 ml de CH2CL2 anhidro, se añadió lentamente cloruro de metanosulfonilo (0,15 ml, 1,91 mmol). Después de agitar durante la noche, la mezcla de la reacción se neutralizó con 30 ml de HCl(ac) 1N. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x30 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1N(a) y luego con salmuera. Los orgánicos se secaron (MgSO4), se filtraron, y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto intermedio 98 (312 mg, 97%) como un residuo oleoso amarillo-verde que se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.
LCMS m/z [M+H]+ C11H15NO4S requiere: 258.08. Encontrado 258.31.
Ejemplo 97: Preparación del producto intermedio 99.
Figure imgf000096_0004
Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (507 mg, 12,1 mmol) a una solución del producto intermedio 98 (310 mg, 1,2 mmol) en 15 ml de 1:1:1 de THF:MeOH:H2O a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se agitó durante la noche y luego se acidificó con 40 ml de HCl(ac) 1N y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 100 ml de salmuera, se separaron, se secaron (MgSO4), se filtraron, y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto intermedio 99 como un residuo oleoso (285 mg, 98%).
1H-NMR (DMSO, 400 MHz): 513.1 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.86 (s, 3H).
Ejemplo 98: Preparación del producto intermedio 100.
Figure imgf000097_0001
A un matraz de fondo redondo secado al horno de 50 ml, se le añadieron 2-bromo-5-metilbenzoato de metilo (352 mg, 1,54 mmol), sultam (236 mg, 1,95 mmol), carbonato de cesio (732 mg, 2,25 mmol), acetato de paladio (40.4 mg, 0.18 mmol) y Xanphos (136 mg, 0,235 mmol) y el matraz se colocó bajo argón. Los reactivos se suspendieron en 8 ml de dioxano anhidro y la mezcla se calentó a 100° C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se filtró, lavando con acetato de etilo. El filtrado combinado se concentró a presión reducida y la película resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 25-100% en hexanos) para proporcionar el producto intermedio 100 (322 mg, 78%) como un sólido amarillo blanquecino.
1H-NMR (DMSO, 400 MHz): 57.75 (d, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.81 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.39 (s, 3H).
LCMS m/z [M+H]+ C12H15NO4S requiere: 270.07. Encontrado 270.12.
Ejemplo 99: Preparación del producto intermedio 101.
Figure imgf000097_0002
Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (496 mg, 11.8 mmol) a una solución de producto intermedio 100 (316 mg, 1,17 mmol) en 22 ml de THF y 12 ml de agua a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se calentó a 60° C durante dos horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se acidificó con 40 ml de HCl(ac) 1N y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 50 ml de salmuera, se separaron, se secaron (MgSO4), se filtraron, y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto intermedio 101 como un sólido blanquecino (293 mg, 98%).
1H-NMR (DMSO, 400 MHz): 512.9 (s, 1H), 7.57 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 3.66 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.33 (s, 3H).
LCMS m/z [M+H]- C11H13NO4S requiere: 254.06. Encontrado 254.18.
Ejemplo 100: Preparación del producto intermedio 102.
Figure imgf000097_0003
Se añadió DMF (0,070 ml, 0,908 mmol) lentamente a una suspensión de ácido 5-metil-2-(metilsulfonamido)benzoico (1,01 g, 4,59 mmol) y cloruro de oxalilo (1,6 ml, 18,3 mmol) en 11 ml de diclorometano anhidro. Después de 3 horas, la mezcla de la reacción se concentró y se secó al vacío para producir el producto intermedio 102 como un sólido amarillo (987 mg, 90%) que se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. 1H-NMR (CDCla, 400 MHz): 510.2 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
Ejemplo 101: Preparación del producto intermedio 103.
Figure imgf000098_0001
Se calentó una solución de ácido 2-amino-5-cloro-3-met¡lbenzoico (928 mg, 4,99 mmol) y 2,0 ml de H2SO4 concentrado en 15 ml de metanol anhidro se calentó durante 66 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el metanol se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en 50 ml de agua y se añadió a un embudo de separación. Se añadió carbonato de sodio sólido lentamente hasta que cesó la evolución de gas (pH 9-1O). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 100 ml de NaHCO3(ac.) saturado y 100 ml de salmuera, se separaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto intermedio 103 (817 mg, 83%) como un sólido marrón, que se usó sin purificación adicional.
1H-NMR (CDCla, 300 MHz): 57.75 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.83 (br s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)
LCMS m/z [M+H]+ C9H10ClNO2 requiere: 200.04. Encontrado 200.10.
Ejemplo 102: Preparación del producto intermedio 104.
Figure imgf000098_0002
A una solución de producto intermedio 103 (392 mg, 1,97 mmol) y piridina (0,45 ml, 5,68 mmol) en 9 ml de CH2CL2 anhidro, se añadió lentamente sulfonilcloruro de metano (0,46 ml, 5,66 mmol). Después de agitar durante la noche, se añadieron 0,7 ml adicionales de cada uno de piridina y sulfonilcloruro de metano y la mezcla de la reacción se agitó durante dos horas. La mezcla de la reacción se enfrió luego con 30 ml de HCl(ac)1N. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x40 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl(ac) ¡N y luego con salmuera. Los orgánicos se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir una película de color amarillo claro. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 0-50% en hexanos) produjo el producto intermedio 104 (330, 60%) como un sólido amarillo claro.
1H-NMR (CDCla, 300 MHz): 58.47 (s, 1H), 7.86 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.53 (s, 3H)
LCMS m/z [M+H]+ C10H12ClNO4S requiere: 278.03. Encontrado 278.08.
Ejemplo 103: Preparación del producto intermedio 105.
Figure imgf000098_0003
Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (228 mg, 5,43 mmol) a una solución del producto intermedio 104 (120 mg, 0,433 mmol) en 3 ml de 1:1:1 de THF:MeOH:H2O a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se calentó a 50° C durante cuatro horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se acidificó con 20 ml de HCl (ac) 1N y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 50 ml de salmuera, se separaron, se secaron (MgSO4), se filtraron, y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto intermedio 105 como un sólido blanco (114 mg, 100%).
1H-NMR (DMSO, 300 MHz): 59.2 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)
LCMS m/z [M+H]- C9H10ONO4S requiere: 264.00. Encontrado 264.09.
Ejemplo 104: Preparación del producto intermedio 106.
Figure imgf000099_0001
Se calentó una solución de ácido 2-amino-3-fluorobenzoico (559 mg, 3,62 mmol) y 1,7 ml de H2SÜ4 concentrado en 11 ml de metanol anhidro durante 66 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el metanol se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en 30 ml de agua y se añadió a un embudo de separación. Se añadió carbonato de sodio sólido lentamente hasta que cesó la evolución de gas (pH 9-1Ü). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x40 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 100 ml de NaHCÜ3(ac.) saturado y 100 ml de salmuera, se separaron, se secaron (MgSÜ4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna (acetato de etilo al 5% en hexanos) produjo el producto intermedio 106 (491 mg, 80%) como un sólido blanco.
1H-NMR (CDCla, 300 MHz): 57.66-7.63 (m, 1H), 7.15-7.08 (m, 1H), 6.60-6.55 (m, 1H), 5.40 (br s, 2H), 3.89 (s, 3H), LCMS m/z [M+H]+ C8H8FNO2 requiere: 170.05. Encontrado 170.10.
Ejemplo 105: Preparación del producto intermedio 107
Figure imgf000099_0002
A una mezcla de producto intermedio 106 (334 mg, 1,97 mmol) y piridina (0,41 ml, 4,95 mmol) en 5,5 ml de diclorometano a 0° C, se añadió lentamente cloruro de metanosulfonilo (0,40 ml, 4,95 mmol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La HPLC indicó ~48% de conversión al producto deseado. Luego se añadió piridina (0,55 ml) y 0,50 ml de cloruro de metanosulfonilo (aproximadamente 6,8 mmol cada) a temperatura ambiente. Después de un total de 40 horas, la mezcla de la reacción se neutralizó con 10 ml de HCl 1N. Después de 5 minutos de agitación, la mezcla se vertió en 20 ml de agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 100 ml de HCl(a) 1N y 100 ml de salmuera, se separaron, se secaron (MgSÜ4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna ( acetato de etilo al 15-50% en hexanos) produjo el producto intermedio 107 (360 mg, 74%) como un sólido blanco. 1H-NMR (CDCla, 300 MHz): 59.79 (s, 1H), 7.83 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 7.21-3.35 (s, 3H)
LCMS m/z [M+H]+ C9H10FNÜ4S requiere: 248.03. Encontrado 248.08.
Ejemplo 106: Preparación del producto intermedio 108.
Figure imgf000099_0003
Se añadió una solución de NaÜH en agua (2,85 M, 3 ml, 8,55 mmol) a una solución del producto intermedio 107 en 8,5 ml de THF con agitación fuerte. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se acidificó luego con 15 ml de HCl 1N y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 80 ml de salmuera, se separaron, se secaron (MgSÜ4), se filtraron, y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto intermedio 108 como un sólido blanco (284 mg, 91%).
1H-NMR (DMSÜ, 300 MHz): 59.77 (s, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.57-7.50 (m, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 3.15 (s, 3H) LCMS m/z [M+H]+ C9H10FNÜ4S requiere: 234.02. Encontrado. 234.09.
Ejemplo 107: Preparación del producto intermedio 109.
Figure imgf000100_0001
Se añadió N-clorosuccinimida (528 mg, 3,95 mmol) a una solución de ácido 5-fluoro-2-(metilsulfonamido)benzoico (705 mg, 3,03 mmol) en 9 ml de DMF anhidro. Después de agitar durante la noche, la mezcla de la reacción se vertió en 100 ml de agua y 50 ml de salmuera y se extrajo con acetato de etilo (3x100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 300 ml de 1:1 agua:salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron, y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto intermedio 109 (746 mg, 93%).
1H-NMR (DMSO, 400 MHz): 5 9.5 (s, 1H), 7.76 (dd, Jhf=8 Hz, Jhh=3 Hz, 1H), 7.52 (dd, Jh f=8 Hz, Jhh=3 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H)
LCMS m/z [M+H]- C8H7CFNO4S requiere: 265.98. Encontrado 265.09.
Ejemplo 108: Preparación del producto intermedio 112.
Figure imgf000100_0002
Se calentó una solución de ácido (S)-2 -2-amino-fenilpropanoico (246,2 mg, 1,49 mmol) y 0,6 ml de H2SO4 concentrado en 6 ml de metanol anhidro durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, el metanol se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en 20 ml de agua y se añadió a un embudo de separación. Se añadió carbonato de sodio sólido lentamente hasta que cesó la evolución de gas (pH 9-1O). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 80 ml de NaHCO3(ac.) saturado y 80 ml de salmuera, se separaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir el producto intermedio 112 (117 mg, 44%) como un residuo aceitoso amarillo verdoso.
1H-NMR (DMSO, 400 MHz): 57.44 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.37 (s, 2H), 1.51 (s, 3H) LCMS m/z [M+H]+ C10H13NO2 requiere: 180.09. Encontrado 180.19.
Ejemplo 109: Preparación del producto intermedio 113.
Figure imgf000100_0003
A una solución de producto intermedio 112 (116 mg, 0,647 mmol) y piridina (0,16 ml, 1,98 mmol) en 4 ml de CH2CL2 anhidro, se le añadió lentamente sulfonilcloruro de metano (0,070 ml, 0,91 mmol). Después de agitar durante la noche, la mezcla de la reacción se neutralizó con 20 ml de HCl(ac) 1N. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x20 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl(ac) 1N y luego con salmuera. Los orgánicos se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir el producto intermedio 113 (312 mg, 97%) como un residuo aceitoso amarillo verdoso que se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.
LCMS m/z [M+H]+ C11H15NO4S requiere: 258.08. Encontrado 258.19.
Ejemplo 110: Preparación del producto intermedio 114.
Figure imgf000100_0004
Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (169 mg, 4,02 mmol) a una solución del producto intermedio 113 (102 mg, 0,397 mmol) en 6 ml de 1:1:1 de THF:MeOH:H2O a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se agitó durante una noche y luego se acidificó con 15 ml de HCl(a) 1N y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 50 ml de salmuera, se separaron, se secaron (MgSO4), se filtraron, y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto intermedio 114 como una película de color verde claro (93,6 mg, 97%).
LCMS m/z [M+H]- C10H13NO4S requiere: 242.06. Encontrado 242.10.
Ejemplo 111: Preparación del producto intermedio 115.
Figure imgf000101_0001
Paso 1: se añadió azida de sodio (158 mg, 2,43 mmol) a una solución de 2-(bromometil)-5-clorobenzoato de metilo (518 mg, 1,97 mmol) en 3 ml de DMF a temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche, la mezcla de la reacción se neutralizó con 25 ml de agua. El acuoso se extrajo con acetato de etilo (3x30 ml) y los orgánicos combinados se lavaron con agua (2x40 ml) y 50 ml de salmuera. Los orgánicos se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir 2-(azidometil)-5-clorobenzoato de metilo (429 mg, 97%) como un sólido blanquecino, que se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Paso 2: se añadió monohidrato de hidróxido de litio (794 mg, 18,9 mmol) a una solución de 2-(azidometil)-5-clorobenzoato de metilo (426 mg, 1,88 mmol), del paso anterior, en 27 ml de 1:1:1 THF:metanol:agua a temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche, la mezcla de la reacción se inactivó con 20 ml de HCl(ac) 2N y se extrajo con acetato de etilo (3x30 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el producto intermedio 115 (395 mg, 99%) como un sólido blanco.
1H-NMR (DMSO, 400 MHz): 57.88 (m, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 4.78 (s, 2H).
Ejemplo 112: Preparación del producto intermedio 116.
Figure imgf000101_0002
Siguiendo el procedimiento del producto intermedio 95, comenzando con ácido 2-amino-2-(2-fluorofenil)acético (1,27 g, 7,51 mmol), se sintetizó el producto intermedio 116 (1.33 g, 72%) en un sólido amarillo. Ejemplo 113: Preparación del producto intermedio 117.
Figure imgf000101_0003
Siguiendo el procedimiento para la síntesis del producto intermedio 88, pero comenzando con el producto intermedio 87 (53 mg, 0,133 mmol) y ácido 5-metil-2-(metilsulfonamido)benzoico (42 mg, 0.183 mmol), se recuperó el producto intermedio 117 (31 mg, 38%) como una película transparente.
LCMS m/z [M+H]+ C30H41N7O5S requiere: 612.29. Encontrado 612.31.
Ejemplo 114: Preparación de producto intermedio 118
Figure imgf000102_0001
A una mezcla de 3,6-diazabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butilo (50 mg, 0,271 mmol) y trietilamina (38 pl, 0,271 mmol) en diclorometano (1,4 ml) se le añadió cloruro de 4-nitrobenceno-1-sulfonilo (60 mg, 0,271 mol). Después de 6,5 h, la mezcla de la reacción se purificó directamente por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de hexanos/acetato de etilo de 1:0 a 0:1 para proporcionar el producto intermedio 118 (57 mg, 52%) como un aceite incoloro.
1H NMR (400 MHz, CDCla) 58.41 (d, J=8.9 Hz, 2H), 8.16 (d, J=8.9 Hz, 2H), 3.76-3.67 (m, 3H), 3.62 (dd, J=5.6, 2.6 Hz, 1H), 3.45-3.37 (m, 1H), 1.41 (s, 9H).
Ejemplo 115: Preparación del producto intermedio 119.
Figure imgf000102_0002
A una mezcla del producto intermedio 118 (57 mg, 0,141 mmol) en acetonitrilo (564 pl) y agua (141 pl) se añadió cianuro de sodio (10,4 mg, 0,21 mmol). Después de 24 h, la mezcla de la reacción se purificó directamente mediante HPLC preparativa de sílice (columna Gemini C18, 100 x 30 mm, de 5 micras) usando un gradiente de agua/acetonitrilo (con un modificador de TFA al 0,1%) de 75:15 a 0:1. Al producto intermedio resultante en diclorometano (1 ml) se añadió ácido trifluoroacético (1 ml). Después de 2 h, la mezcla de la reacción se concentró para proporcionar el producto intermedio 119 (20 mg, 37%) como un aceite incoloro.
LCMS (m/z) 297.04 [M+H], tr=1.63 min.
Ejemplo 116: Preparación del producto intermedio 120.
Figure imgf000102_0003
A una suspensión de ácido (5-cloro-2-(metilsulfonamido)benzoico (0,7 g, 2,8 mmol) en DCM (6 ml) se añadió cloruro de oxalilo (2 M en DCM, 6 ml, 12 mmol) y DMF (5 microlitros) y el material se agitó durante 3 ha temperatura ambiente. Los volátiles se eliminaron al vacío para proporcionar el producto intermedio 120 como un residuo bruto que se usó sin purificación adicional.
Ejemplo 117: Preparación del compuesto 1.
Figure imgf000103_0001
A una solución de producto intermedio 32 (20,0 mg, 0,036 mmol) en MeOH (1,00 ml) se añadió clorhidrato de 3-metilazetidina (165 mg, 0,72 mmol) y trietilamina (200 pl, 1,44 mmol), y la mezcla de la reacción se agitó a 70° C. Después de 2 h, la mezcla de la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó por HPLC preparativa (MeCN/H2O al 5-100%, modificador de ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar el compuesto 1 (28 mg, 96%) como un sólido blanco.
LCMS (m/z) 588.20 [M+H]+
MW 587.21
Ejemplo 118: Preparación del compuesto 2.
Figure imgf000103_0002
A una solución del producto intermedio 11 (30,0 mg, 0,06 mmol) en MeOH (1,0 ml) se le añadió (S)-2-aminopropan-1-ol (47 mg, 0,62 mmol) y trietilamina (174 pl, 1,25 mmol), y la mezcla de la reacción se agitó a 70° C. Después de 2 h, la mezcla de la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó por HPLC preparativa (MeCN/H2O al 5-100%, modificador de ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar el compuesto 2 (6,7 mg, 22%) como un sólido blanco. (Sal de TFA).
LCMS (m/z) 521.10 [M+H]+
MW 520.17
Ejemplo 119: Preparación del compuesto 3.
Figure imgf000103_0003
A una solución del producto intermedio 11 (25 mg, 0,05 mmol) en MeOH (0,5 ml) se le añadió el producto intermedio 119 (20 mg, 0.047 mmol) y trietilamina (174 pl, 1,25 mmol), y la mezcla de la reacción se agitó a 70° C. Después de 2 h, la mezcla de la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Al residuo resultante se le añadió DMF (0,5 ml) y DBU (40,0 pl, 0,268 mmol) seguido de ácido 2-mercaptoacético (5 pl, 0,07 mmol). Después de 18 h, la mezcla de la reacción se purificó mediante HPLC preparativa (MeCN/H-2O al 5-100%, modificador de ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar el compuesto 3 (4,2 mg, 14%, mezcla diastereomérica 1:1) como un sólido blanco. (Sal de TFA)
LCMS (m/z) 557.10 [M+H]+
MW 556.18
Ejemplo 120: Procedimiento general para la preparación de compuestos 4-18.
Figure imgf000104_0001
En un matraz de fondo redondo y cuello simple de 50 ml, se colocó producto intermedio 12 (2640 mg, 6,59 mmol) y TEA (1.83 ml, 13.2 mmol) en DMF (8.8 ml). Los ácidos carboxílicos (B2) (entre 0,10 mmol y 0,50 mmol) se colocaron en viales de 2 ml separados. Luego, en cada vial se dispensó una solución de producto intermedio 12 (0,050 mmol) seguido de la adición de HATU (38 mg, 0,10 mmol). Las mezclas de la reacción resultantes se agitaron a temperatura ambiente durante 16 h. Luego, a cada mezcla de la reacción se le añadió EtOAc (4 ml), se lavó con NaHCO3 saturado (2 ml x 2), y se concentró para dar los productos acoplados (B3) como un sólido bruto. El producto bruto se redisolvió en diclorometano (0,5 ml) seguido de la adición de TFA (0,2 ml). Después de que la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se cargó en la columna CUBCX. La mezcla se lavó con MeOH:EtOAc (1:4, 4 ml) y MeOH:diclorometano (1:4, 4 ml), se eluyó con NH4OMe 7N: EtOAc (3:7, 4 ml), y se concentró para proporcionar el compuesto final (es decir, los compuestos 4-18).
Ejemplo 121: Preparación del compuesto 4.
Figure imgf000104_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 15% de acuerdo con el procedimiento general Ejemplo 120 a partir del producto intermedio 12 y ácido 2,4-dimetilbenzoico.
LCMS (m/z) 433.46 [M+H]+
MW 432.26
Ejemplo 122: Preparación del compuesto 5
Figure imgf000104_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 65% de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 120 partiendo del producto intermedio 12 y ácido benzoico.
LCMS (m/z) 405.48 [M+H]+
MW 404.23
Ejemplo 123: Preparación del compuesto 6
Figure imgf000105_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 95% de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 120 partiendo del producto intermedio 12 y ácido 3-metilpicolínico.
LCMS (m/z) 420.33 [M+H]+
MW 419.24
Ejemplo 124: Preparación del compuesto 7.
Figure imgf000105_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 80% de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 120 partiendo del producto intermedio 12 y ácido 4-metilnicotínico.
LCMS (m/z) 420.41 [M+H]+
MW 419.24
Ejemplo 125: Preparación del compuesto 8.
Figure imgf000105_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 89% de acuerdo con el procedimiento general de Ejemplo 120 partiendo del producto intermedio 12 y ácido 2-metoxi-5-metilbenzoico.
LCMS (m/z) 449.36 [M+H]+
MW 448.26
Ejemplo 126: Preparación del compuesto 9.
Figure imgf000105_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 68% de acuerdo con el procedimiento general partiendo del producto intermedio 12 y ácido 2-(trifluorometoxi)benzoico.
LCMS (m/z) 489.30 [M+H]+
MW 448.21
Ejemplo 127: Preparación del compuesto 10.
Figure imgf000106_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 39% de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 120 partiendo del producto intermedio 12 y ácido 5-cloro-2-metoxibenzoico.
LCMS (m/z) 469.30 [M+H]+
MW 468.20
Ejemplo 128: Preparación del compuesto 11.
Figure imgf000106_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 67% de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 120 partiendo del producto intermedio 12 y el producto intermedio 101
LCMS (m/z) 538.14 [M+H]+
MW 537.25
Ejemplo 129: Preparación del compuesto 12.
Figure imgf000106_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 23% de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 120 partiendo del producto intermedio 12 y ácido 5-metil-3-(metilsulfonamido)tiofeno-2-carboxílico.
LCMS (m/z) 518.04 [M+H]+
MW 517.19
Ejemplo 130: Preparación del compuesto 13.
Figure imgf000106_0004
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 120 partiendo del producto intermedio 12 y ácido 2-acetamidotiofeno-3-carboxílico.
LCMS (m/z) 468.4 [M+H]+
MW 467.21
Ejemplo 131: Preparación del compuesto 14.
Figure imgf000107_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 120 partiendo del producto intermedio 12 y ácido 2-amino-5-metilnicotínico.
LCMS (m/z) 435.4 [M+H]+
MW 434.25
Ejemplo 132: Preparación del compuesto 15.
Figure imgf000107_0002
El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 120 partiendo del producto intermedio 12 y ácido 5-fluoro-1H-indazol-3-carboxílico.
LCMS (m/z) 463.4 [M+H]+
MW 462.23
Ejemplo 133: Preparación del compuesto 16.
Figure imgf000107_0003
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 120 partiendo del producto intermedio 12 y ácido 2-hidroxi-3-metilbenzoico.
LCMS (m/z) 435.4 [M+H]+
MW 434.24
Ejemplo 134: Preparación del compuesto 17.
Figure imgf000108_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 120 partiendo del producto intermedio 12 y ácido 1H-indol-2-carboxílico.
LCMS (m/z) 444.4 [M+H]+
MW 443.24
Ejemplo 135: Preparación del compuesto 18.
Figure imgf000108_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 92% de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 120 partiendo del producto intermedio 12 y ácido 3-cloropicolínico.
LCMS (m/z) 440.05 [M+H]+
MW 439.19
Ejemplo 136: Preparación del compuesto 19.
Figure imgf000108_0003
Se añadieron (R)-piperazin-2-ilmetanol (11.6 ul, 0,10 mmol) y bicarbonato de sodio (16,0 mg, 0,20 mmol) a una solución del producto intermedio 33 (50 mg, 0,10 mmol) en acetonitrilo (0.50 ml) y agua (0,50 ml) y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 12 h, se añadió clorhidrato de azetidina (46,0 mg, 0,50 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó a 70° C. Después de 5 h, la mezcla de la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó por HPLC preparativa (MeCN/H2Ü al 5-100%, modificador de ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar el compuesto 19 (16 mg, 22%) como un sólido blanco.
LCMS (m/z) 603.14 [M+H]+
MW 602.22
Ejemplo 137: Preparación del compuesto 20.
Figure imgf000109_0001
Se añadieron etano-1,2-diamina (6,7 |jl, 0,10 mmol) y bicarbonato de sodio (16,0 mg, 0,20 mmol) a una solución del producto intermedio 33 (50 mg, 0,10 mmol) en acetonitrilo (0,50 ml) y agua (0,50 ml) y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 12 h, se añadió clorhidrato de azetidina (46,0 mg, 0,50 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó a 70° C. Después de 5 h, la mezcla de la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó por HPLC preparativa (MeCN/l-hO al 5-100%, modificador de ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar el compuesto 20 (2 mg, 3%) como un sólido blanco.
LCMS (m/z) 547.13 [M+H]+
MW 546.19
Ejemplo 138: Preparación del compuesto 21.
Figure imgf000109_0002
A una solución del producto intermedio 11 (30,0 mg, 62,0 jmol) en MeOH (1 ml) se le añadió (5)-terc-butilpirrolidin-3-ilmetilcarbamato (146 mg, 0,62 mmol) y trietilamina (174 jl, 1,25 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla de la reacción se calentó a 70° C. Después de 12 h, la mezcla de la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se purificó por HPLC preparativa (MeCN/H2O al 5-100%, modificador de ácido trifluoroacético al 0,1%). Se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, la mezcla resultante se concentró para proporcionar el compuesto 21 (40,0 mg, 98%) como una sal de trifiuoroacetato sólida amarillo claro. LCMS (ESI) m/z 546.19 [M+H]+, tn=1.95 min.
MW 545.20
Ejemplo 139: Preparación del compuesto 22.
Figure imgf000109_0003
Se añadió HATU (57 mg, 0,149 mmol) a una solución del producto intermedio 96 (34 mg, 0,129 mmol) 1,2 ml de DMF a temperatura ambiente. Después de 60 minutos de agitación, se añadió el producto intermedio 7 (22 mg, 0,067 mmol) seguido inmediatamente por trietilamina (0,023 ml, 0,168 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo argón. Luego, la mezcla se vertió en 30 ml de H2O y se extrajo tres veces con 30 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 50 ml de salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida, dejando un residuo que se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo al 15-100% (con ácido tnfluoroacético al 0,1%) en agua (con ácido tffluoroacético al 0,1%)) para dar el compuesto 22 como una sal de ácido tnfluoroacético sólida (5 mg, 11%) de (mezcla ~1:1 de diastereómeros), después de liofilización.
LCMS m/z [M+H]+ C26H30CIN7O4S requiere: 572.18. Encontrado 572.08.
HPLC Tr (min), % de pureza: 5.65, 88%.
Ejemplo 140: Preparación del compuesto 23.
Figure imgf000110_0001
Siguiendo el procedimiento para la síntesis del compuesto 22, comenzando con el producto intermedio 95 (40 mg, 0.130 mmol) y el producto intermedio 7 (25 mg, 0.076 mmol), se sintetizó el compuesto 23 como una sal de ácido fluoroacético sólida (7 mg, 13%) de (mezcla ~1:1 de diastereómeros), después de la liofilización
LCMS m/z [M+H]+ C26H30BrN7O4S requiere: 616.13. Encontrado 615.98.
HPLC Tr (min), % de pureza: 5.69, 93%.
Ejemplo 141: Preparación del compuesto 24.
Figure imgf000110_0002
Siguiendo la síntesis del compuesto 22, comenzando con el producto intermedio 109 (31,4 mg, 0,1 17 mmol) y el producto intermedio 24 (30,6 mg, 0,09 mmol) y trietilamina (0,045 ml, 0,315 mmol), se sintetizó el compuesto 24 (38 mg, 68%) fue sintetizado como una sal de ácido trifluoroacético sólida blanca, después de la liofilización.
LCMS m/z [M+H]+ C22H26ON6O3S requiere: 509.15. Encontrado 509.30.
HPLC Tr (min), % de pureza: 5.00, 99%.
Ejemplo 142: Preparación del compuesto 25.
Figure imgf000110_0003
Siguiendo la síntesis del compuesto 22, comenzando con el producto intermedio 105 (21,5 mg, 0,081 mmol), y el producto intermedio 24 (20,1 mg, 0,06 mmol) y trietilamina (0,030 ml, 0,210 mmol), se sintetizó el compuesto 25 (29 mg, 77%) como una sal de ácido trifluoroacético sólida blanca después de la liofilización.
LCMS m/z [M+H]+ C23H29CIN6O3S requiere: 505.17. Encontrado 505.32.
HPLC Tr (min), % de pureza: 5.58, 99%.
Ejemplo 143: Preparación del compuesto 26.
Figure imgf000111_0001
Siguiendo la síntesis del compuesto 22, comenzando con ácido 3,5-dicloro-2-(metilsulfonamido)benzoico (58 mg, 0,204 mmol), una solución DMF 0,5 M del producto intermedio 26 (0,3 ml, 0,15 mmol) y trietilamina (0,060 ml, 0,420 mmol), se sintetizó el compuesto 26 (69 mg, 72%) como una sal de ácido trifluoroacético sólida blanca después de la liofilización.
LCMS m/z [M+H]+ C23H25Cl2N5O3S requiere: 522.11. Encontrado 522.41.
HPLC Tr (min), % de pureza: 7.19, 99%.
Ejemplo 144: Preparación del compuesto 27.
Figure imgf000111_0002
Se añadió HATU (150 mg, 0,394 mmol) a una solución del producto intermedio 99 (80 mg, 0,33 mmol) en 3,3 ml de DMF a temperatura ambiente. Después de 45 minutos de agitación, se añadió el producto intermedio 12 (106 mg, 0,266 mmol) seguido inmediatamente por trietilamina (0.090 ml, 0.639 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo argón. A continuación, la mezcla se vertió en 30 ml de H2O y se extrae tres veces con 30 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 50 ml de salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron, y se concentraron a presión reducida dejando un residuo, que se disolvió en 7 ml de diclorometano. Se añadió ácido trifluoroacético (0,7 ml, 8,9 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Luego, la mezcla se concentró a presión reducida y se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo al 15-100% (con ácido trifluoroacético al 0,1%) en agua (con ácido trifluoroacético al 0,1%)) para producir el compuesto 27 (7,5 mg, 5%) como una sal de ácido trifluoroacético sólida blanca después de la liofilización.
LCMS m/z [M+H]+ C26H35N7O3S requiere: 526.25. Encontrado 526.18.
HPLC Tr (min), % de pureza: 4.87, 96%.
Ejemplo 145: Preparación del compuesto 28.
Figure imgf000111_0003
El producto intermedio 114 (59 mg, 0,243 mmol) se suspendió en cloruro de tionilo puro (2 ml, 27,5 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 70° C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se concentró, produciendo un residuo. A una solución de este residuo en 2 ml de diclorometano, se le añadió el producto intermedio 12 (78 mg, 0,195 mmol) y trietilamina (0,040 ml, 0,283 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de la reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 10-80% en hexanos) para producir 27 mg del precursor deseado, que se disolvió en 2 ml de diclorometano y se trató con ácido trifluoroacético (0,150 ml, 1,95 mmol). Después de agitar durante una hora a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se concentró a presión reducida para producir el compuesto 28 (26 mg, 17% en 3 pasos), como una sal de ácido trifluoroacético sólida de color amarillo anaranjado.
LCMS m/z [M+H]+ C26H35N7O3S requiere: 526.25. Encontrado 526.19.
HPLC Tr (min), % de pureza: 4.88, 97%.
Ejemplo 146: Preparación del compuesto 29.
Figure imgf000112_0001
Se añadió N-clorosuccinimida (99,4 mg, 0,744 mmol) a una solución del producto intermedio 108 (142 mg, 0,609 mmol) en 3,5 ml de DMF a temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche, la mezcla de la reacción se vertió en agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir ácido 5-cloro-3-fluoro-2-(metilsulfonamido)benzoico (142 mg, 87%, pureza de HPLc del 90%) que se usó sin purificación adicional. Se añadió HATU (87,4 mg, 0,230 mmol) a una solución de ácido 5-cloro-3-fluoro-2-(metilsulfonamido)benzoico (55,1 mg, 0,206 mmol) en 5 ml de DMF a temperatura ambiente. Después de 45 minutos, se añadió una solución de DMF 0,5M de producto intermedio 26 (0,3 ml, 0,15 mmol) y trietilamina (0,050 ml, 0,375 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo argón. La mezcla se vertió luego en 50 ml de H2O y se extrajo tres veces con 30 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 50 ml de salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida dejando un residuo. El producto se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo al 15-100% (con ácido trifluoroacético al 0,1%) en agua (con ácido trifluoroacético al 0,1%)) para proporcionar el compuesto 29 (28 mg, 31%) como una sal de ácido trifluoroacético sólida blanca, después de la liofilización.
LCMS m/z [M+H]+ C23H25CFN5O3S requiere: 506.14. Encontrado 506.07.
HPLC Tr (min), % de pureza: 7.52, 99%.
Ejemplo 147: Preparación del compuesto 30 y el compuesto 31.
Figure imgf000113_0001
Siguiendo el procedimiento del compuesto 29, comenzando con una mezcla ~5:1 de ácido 5-cloro-4-fluoro-2-(metilsulfonamido)benzoico y producto intermedio 43 (53 mg, 0.198 mmol), una solución DMF 0,5 M de producto intermedio 26 (0,3 ml, 0,15 mmol) y trietilamina (0,060 ml, 0,420 mmol), se sintetizaron el compuesto 30 (36 mg, 39%) y el compuesto 31 (7 mg, 8%) como sales de ácido trifluoroacético sólidas blancas después de la liofilización. Compuesto 30: LCMS m/z [M+H]+ C23H25CFN5O3S requiere: 506.14. Encontrado 506.12.
HPLC Tr (min), % de pureza: 7.62, 98%
Compuesto 31: LCm S m/z [M+H]+ C23H25CFN5O3S requiere: 506.14. Encontrado 506.10.
HPLC Tr (min), % de pureza %: 6.73, 99%.
Ejemplo 148: Preparación del compuesto 32.
Figure imgf000113_0002
Siguiendo la síntesis del compuesto 22, comenzando con el producto intermedio 109 (15,1 mg, 0,056 mmol), y el producto intermedio 22 y trietilamina (0,020 ml, 0,137 mmol), se sintetizó el compuesto 32 (13 mg, 55%) como una sal de ácido tnfluoroacético sólida blanca después de la liofilización.
LCMS m/z [M+H]+ C22H25CFN5O3S requiere: 494.14. Encontrado 494.30.
HPLC Tr (min), % de pureza: 6.19, 95%.
Ejemplo 149: Preparación del compuesto 33.
Figure imgf000114_0001
Siguiendo la síntesis del compuesto 27, comenzando con el producto intermedio 95 (148 mg, 0,795 mmol) y el producto intermedio 12 (82 mg, 0,151 mmol), se sintetizó el compuesto 33 (89 mg, 84% en dos pasos) como una sal de ácido tnfluoroacético sólida blanca (mezcla ~1:1 de diastereómeros).
LCMS m/z [M+H]+ C25H32BrN7O3S requiere: 590.15. Encontrado 590.33.
HPLC Tr (min), % de pureza: 4.93, 99%.
Ejemplo 150: Preparación del compuesto 34.
Figure imgf000114_0002
Siguiendo la síntesis del compuesto 27, comenzando con el producto intermedio 96 (48 mg, 0,183 mmol) y el producto intermedio 12 (49 mg, 0,122 mmol), se sintetizó el compuesto 34 (47 mg, 58% en dos pasos) como una sal de ácido trifluoroacético sólida blanca (mezcla ~1:1 de diastereómeros).
LCMS m/z [M+H]+ C25H32ON7O3S requiere: 546.20. Encontrado 546.32.
HPLC Tr (min), % de pureza: 4.88, 96%.
Ejemplo 151: Preparación del compuesto 35.
Figure imgf000114_0003
Siguiendo el paso de desprotección de BOC en la síntesis del compuesto 27, pero comenzando con el producto intermedio 38 (11 mg), se sintetizó el compuesto 35 (11 mg, 99%) como una película sólida blanca. LCMS m/z [M+H]+ C24H28ON9O requiere: 494.21. Encontrado 494.09.
HPLC Tr (min), % de pureza: 5.24, 99%.
Ejemplo 152: Preparación del compuesto 36.
Figure imgf000115_0001
Paso 1: se añadió trifenilfosfina (87 mg, 0,332 mmol) a una solución del producto intermedio 38 (97 mg, 0,163 mmol) en 5 ml de THF a temperatura ambiente. Después de 90 minutos, se añadieron 0,2 ml de agua y la mezcla se calentó a 60° C durante la noche. La mezcla de la reacción se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (metanol al 0-10% en diclorometano) para producir la bencilamina intermedia (44 mg, 48%).
Paso 2: el producto intermedio anterior del paso 1 se disolvió en 2 ml de diclorometano y se añadió trietilamina (0,035 ml, 0,249 mmol). La solución se enfrió a 0° C y se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,020 ml, 0,238 mmol). La mezcla de la reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante la noche, luego se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 10-90% en hexanos) para producir la bencilsulfonamida intermedia (35 mg, 78%).
Paso 3: el producto intermedio anterior del paso 2 (27 mg, 0,042 mmol) se disolvió en 1,5 ml de diclorometano a temperatura ambiente. Se añadió ácido trifluoroacético (0,135 ml, 1,74 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó durante la noche. La mezcla de la reacción se concentró a presión reducida para producir el compuesto 36 (26 mg, 99%) como una película sólida blanca, sal de ácido trifluoroacético.
LCMS m/z [M+H]+ C25H32ClN7Ü3S requiere: 546.20. Encontrado 546.32.
HPLC Tr (min), % de pureza: 4.96, 99%.
Ejemplo 153: Preparación del compuesto 37.
Figure imgf000115_0002
El producto intermedio 39 (5 mg, 0,00882 mmol) se disolvió en 0,5 ml de diclorometano a temperatura ambiente. Se añadió ácido trifluoroacético (0,03 ml, 0,386 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de la reacción se concentró luego a presión reducida para producir el compuesto 37 (6,6 mg, 93%) como la sal del ácido bis-trifluoroacético.
LCMS m/z [M+H]+ C24H3ClN7Ü requiere: 468.22. Encontrado 468.09.
HPLC Tr (min), % de pureza: 4.32, 97%.
Ejemplo 154: Preparación del compuesto 38 y el compuesto 39.
Figure imgf000115_0003
Se añadió una solución de dioxano de ácido clorhídrico (4 N, 1,25 ml, 5 mmol) a una solución del producto intermedio 54 (106 mg, 0,5 mmol) en 6 ml de dioxano. Después de agitar durante dieciocho horas, el solvente se concentró a presión reducida, dando como resultado un residuo que se disolvió en 4 ml de metanol y se trató con el producto intermedio 11 (41,4 mg, 0,0858 mmol) y trietilamina (0,14 ml, 1,00 mmol). La mezcla se calentó a 75° C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se concentró a presión reducida, dando como resultado un residuo. La purificación mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 15-100% (con ácido trifluoroacético al 0,1%) en agua (con ácido trifluoroacético al 0,1%) produjo el compuesto 38 (18 mg, 19%) y el compuesto 39 (3 mg, 3%) como sólidos blancos, sales de ácido trifluoroacético, después de la liofilización.
Compuesto 38: LCMS m/z [M+H]+ C25H30ON7O5S requiere: 576.17. Encontrado 576.44.
HPLC Tr (min), % de pureza: 5.36, 99%
Compuesto 39: LCMS m/z [M+H]+ C25H30ON7O5S requiere: 576.17. Encontrado 576.43.
HPLC Tr (min), % de pureza: 5.51, 76%
Ejemplo 155: Preparación del compuesto 40.
Figure imgf000116_0001
Siguiendo el procedimiento del segundo paso del Ejemplo 154, comenzando con el producto intermedio 11 (50 mg, 0,104 mmol) y clorhidrato de 2-metilazetidina (72 mg, 0,669 mmol), se sintetizó el compuesto 40 (43 mg, 80%) como un sólido blanco (mezcla ~1:1 de diastereómeros).
LCMS m/z [M+H]+ C24H29ON6O3S requiere: 517.17. Encontrado 517.06.
HPLC Tr (min), % de pureza: 6.62, 96%
Ejemplo 156: Preparación del compuesto 41.
Figure imgf000116_0002
Siguiendo el procedimiento del segundo paso del Ejemplo 154, comenzando con el producto intermedio 11 (54 mg, 0,112 mmol) y 2,2,2-trifluoroacetato de 3-etinilpirrolidina (108 mg, 0,519 mmol), se sintetizó el compuesto 41 (59 mg, 96%) como un sólido blanco (mezcla ~1:1 de diastereómeros). LCMS m/z [M+H]+ C26H29ON6O3S requiere: 541.17. Encontrado 541.07.
HPLC Tr (min), % de pureza: 7.25, 99%.
Ejemplo 157: Preparación del compuesto 42.
Figure imgf000116_0003
Se añadió trietilamina (0,100 ml, 0,717 mmol) a una mezcla
Figure imgf000116_0004
0,147 mmol) y 1,6-diazaspiro[3.3]heptano-6-carboxilato de terc-butilo (114 mg, 0,575 mmol) en 5 ml de metanol a temperatura ambiente. Después de calentar a 75° C durante la noche, la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo restante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 5-75% en hexanos) para producir 1-(2-(1-(5-cloro-2-(metilsulfonamido)benzoil)piperidin-2-il)-6-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-1,6-diazaspiro[3.3]heptano-6-carboxilato de (S)-terc-butilo como un sólido (33 mg, 35%). Este sólido se disolvió en 3 ml de diclorometano y se añadió ácido trifluoroacético (0,15 ml, 1,95 mmol).Después de agitar durante la noche y la mezcla de la reacción se concentró a presión reducida para producir el compuesto 42 (33 mg, 99%) como un sólido blanco.
LCMS m/z [M+H]+ C25H30ON7O3 requiere: 544.18. Encontrado 544.37.
HPLC Tr (min), % de pureza: 5.67, 96%.
Ejemplo 158: Preparación del compuesto 43.
Figure imgf000117_0001
Se añadieron bicarbonato de sodio (54 mg, 0,643 mmol) y bisclorhidrato de piperazina-2-carbonitrilo (38 mg, 0,206 mmol) a una solución del producto intermedio 33 (99 mg, 0,197 mmol). La mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para producir N-(4-cloro-2-((2S)-2-(5-cloro-7-(3-cianopiperazin-1-il)pirazolo[1,5-a] pirimidin-2-il)piperidina-1-carbonil)fenil)metanosulfonamida (30 mg, 26%). Esta película amarilla (27 mg, 0,047 mmol) se disolvió en 3 ml de THF y se añadieron clorhidrato de azetidina (22 mg, 0,237 mmol) y trietilamina (0,066 ml, 0,470 mmol). La mezcla de la reacción se calentó a 70° C durante la noche. La mezcla de la reacción se enfrió luego a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo al 15-100% (con ácido trifluoroacético al 0,1%) en agua (con ácido trifluoroacético al 0,1%)) para producir el compuesto 43 (10 mg, 30%) como una sal de ácido trifluoroacético sólida amarilla claro, después de la liofilización (mezcla ~1:1 de diastereómeros).
Lc Ms m/z [M+H]+ C27H32ON9O3S requiere: 597.21. Encontrado 597.17.
HPLC Tr (min), % de pureza: 4.79, 91%.
Ejemplo 159: Preparación del compuesto 44.
Figure imgf000117_0002
Siguiendo el procedimiento del compuesto 42, comenzando con el producto intermedio 28 (49,7 mg, 0,103 mmol) y pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-terc-butilo (144 mg, 0,744 mmol), se sintetizó compuesto 44 (63 mg, 95%) como un sal de ácido trifluoroacético blanquecina sólida, después de la liofilización.
LCMS m/z [M+H]+ C24H30ON7O3S requiere: 532.18. Encontrado 532.03.
HPLC Tr (min), % de pureza: 4.79, 99%.
Ejemplo 160: Preparación del compuesto 45.
Figure imgf000118_0001
A una solución del producto intermedio 26 (100 mg, 0,034 mmol) en DMF (5 ml) se añadió ácido 2-amino-6-metilbenzoico (0,5 g, 3,3 mmol) y HATU (1,13 g, 3,9 mmol). Después de agitar durante 5 h a temperatura ambiente, se eliminaron los volátiles a presión reducida. El residuo bruto se purificó por HPLC preparativa (MeCN/H2O al 5-100%, modificador de ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar el producto intermedio acoplado (44 mg, 33%) como un sólido blanco. Este producto intermedio se hizo reaccionar luego con cloruro de metansulfonilo (0,3 ml) en DMF (3 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 0,5 ha temperatura ambiente, los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo bruto se purificó por HPLC preparativa (MeCN/H2O al 5-100%, modificador de ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar el producto 45 (mg 44, 47%) como un sólido blanco.
LCMS (m/z) 468.15 [M+H]+
MW 467.6
Ejemplo 161: Preparación del compuesto 46.
Figure imgf000118_0002
A una solución del producto intermedio 26 (0,5 mmol) en DMF (1,5 ml) se le añadió el carboxilato (0,1 g, 0,46 mmol) y HATU (0,132 g, 0,46 mmol). Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo bruto se purificó por HPLC preparativa (MeCN/H2O al 5-100%, modificador de ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar el producto 46 (mg 66, 32%) como un sólido blanco.
LCMS (m/z) 454.19 [M+H]+
MW 453.6
Ejemplo 162: Preparación del compuesto 47.
Figure imgf000118_0003
Siguiendo el procedimiento para el compuesto 46, el producto se obtuvo como un sólido blanco (5,4 mg, 12%).
LCMS (m/z) 522.15 [M+H]+
Ejemplo 163: Preparación del compuesto 48.
Figure imgf000119_0001
Siguiendo el procedimiento para el compuesto 46, el producto se obtuvo como un sólido blanco (46,1 mg, 24%).
LCMS (m/z) 375.16 [M+H]+
MW 374.5
Ejemplo 164: Preparación del compuesto 49.
Figure imgf000119_0002
Siguiendo el procedimiento para el compuesto 46, el producto se obtuvo como un sólido blanco (100 mg, 43%).
LCMS (m/z) 389.17 [M+H]+
MW 388.5
Ejemplo 165: Preparación del compuesto 50.
Figure imgf000119_0003
A una solución de producto intermedio 30 (1 g, 3,68 mmol) en MeOH (5 ml) se le añadió 3-hidroxiazetidina (2 g, 18,4 mmol). Después de agitar durante 16 h a reflujo, los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo bruto se purificó por HPLC preparatoiva (MeCN/H2O al 5-100%, modificador de ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar el bis-aducto (92 mg, 9%) como un sólido blanco. Este sólido se disolvió en DMF (2,5 ml), NEt3 (0,3 ml) y se añadió cloruro de 2-triflurometil-benzoilo (0,2 ml). Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo bruto se purificó por HPLC preparativa (MeCN/H2O al 5-100%, modificador de ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar el producto 50 (mg 81, 64%) como un polvo blanco. LCMS (m/z) 517.3 [M+H]+
MW 516.5
Ejemplo 166: Preparación del compuesto 51.
Figure imgf000120_0001
A una solución del producto intermedio 33 (0,°4 g, 0,28 mmol) en MeCN (4 ml) se añadió la N-difluoroetilpiperazina (0,062 g, 0,42 mmol). Después de agitar durante 10 minutos a temperatura ambiente, los volátiles se eliminaron a presión reducida. El material bruto se disolvió en MeOH (3 ml), se añadió azetidina (1 ml). Después de agitar durante 16 h a temperatura ambiente, los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo bruto se purificó por HPLC preparativa (MeCN/H2O al 5-100%, modificador de ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar el producto 51 (133 mg, 74%) como un polvo blanco.
LCMS (m/z) 637.26 [M+H]+
MW 637.2
Ejemplo 167: Preparación del compuesto 52.
Figure imgf000120_0002
A una solución del producto intermedio 4 (0,59 g, 2,21 mmol) en EtOH (2 ml) y HOAc (2 ml) se le añadió 2,5-pentanodion (0,332 g). Después de agitar durante 1 h a reflujo, los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de hexanos/acetato de etilo 1:0 a 0:1. El residuo se disolvió en DCM (2 ml) y TFA (2 ml) y se agitó durante 2 h. Después de la eliminación del solvente, a la amina resultante (0,078 g, 0,34 mmol) en DMF (1,5 ml) se le añadió el carboxilato (0,102 g, 0,44 mmol), HATU (0,146 g, 0,51 mmol) y NEt3 (0,1 ml). Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo bruto se purificó por HPLC preparativa (MeCN/H2O al 5-100%, modificador de ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar el producto 52 (108 mg, 95%) como un sólido blanco.
LCMS (m/z) 442.14 [M+H]+
MW 441.6
Ejemplo 168: Preparación del compuesto 53.
Figure imgf000120_0003
A una solución del producto intermedio 33 (0,2 g, 0,65 mmol) en MeCN (3 ml) se le añadió la N-metilpiperazina (0,071 g, 0,65 mmol) y Na2CO3 acuoso saturado para ajustar el pH <8. Después de agitar durante 1,5 h a temperatura ambiente, los volátiles se eliminaron a presión reducida. El material bruto se disolvió en MeOH (3 ml) y se añadió N-Boc-amino-azetidina (0,167 g). Después de agitar durante 16 ha temperatura ambiente, los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM (2 ml) y se añadió TFA (2 ml) y se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Los volátiles se eliminaron y el residuo bruto se purificó por HPLC preparativa (MeCN/H2O al 5-100%, modificador de ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar el producto 53 (49 mg, 12%) como un polvo blanco.
LCMS (m/z) 602.18 [M+H]+
MW 602.2
Ejemplo 169: Preparación del compuesto 54
Figure imgf000121_0001
A una solución del producto intermedio 33 (0,1 g, 0,2 mmol) en MeCN (3 ml) se le añadió N-metilpiperazina (0,114g, 0,4 mmol). Después de agitar durante 1,5 h a temperatura ambiente, los volátiles se eliminaron a presión reducida. El material bruto se disolvió en MeOH (3 ml), se añadió azetidina (1 ml). Después de agitar durante 16 h a temperatura ambiente, los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se disolvió en THF (3 ml) e hidrazina (1 ml) y se calentó a reflujo durante 2 horas a temperatura ambiente. Se eliminaron los volátiles y el residuo bruto se purificó por HPLC preparativa (MeCN/H2O al 5-100%, modificador de ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar la azetidina amida correspondiente. La amida se sometió a LiOH (1,1 g) en agua (5 ml) a reflujo durante 2 h para proporcionar el producto 54 (36 mg) como un polvo blanco después de la purificación por HPLC preparativa (MeCN/H2O al 5-100%,modificador de ácido trifluoroacético al 0,1 %)
LCMS (m/z) 615.15 [M-H]-MW 617.1
Ejemplo 170: Preparación del compuesto 55.
Figure imgf000121_0002
A una solución del producto intermedio 30 (0,111 g, 0,4 mmol) en MeCN (5 ml) se añadió N-Boc-piperazina (0,152 g, 0,82 mmol). Después de agitar durante 2 h a temperatura ambiente, los volátiles se eliminaron a presión reducida. El material bruto se disolvió en MeOH (3 ml), se añadió azetidina (1 ml). Después de agitar durante 16 h a temperatura ambiente, los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo bruto se purificó por HPLC reparativa (MeCN/H2O al 5-100%, modificador de ácido trifluoroacético al 0,1%) para dar la amina como un sólido blanco. A la amina resultante (0,078 g, 0,34 mmol) en DMF (1,5 ml) se añadió ácido 2-amino-5-cloro-benzoico (0,102g, 0,44 mmol) y HATU (0,146 g, 0,51 mmol) y NEt3 (0,1 ml). Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo bruto se purificó por HPLC preparativa (MeCN/hhO al 5-100%, modificador de ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar la anilina (108 mg, 95%) como un sólido blanco. Este sólido se disolvió en piridina (2,5 ml) y se añadió el cloruro de sulfonilo a temperatura ambiente gota a gota hasta que se observó la conversión completa. Los volátiles se eliminaron y el residuo se disolvió en DCM (2 ml) y se añadió TFA (2 ml) y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Los volátiles se eliminaron y el residuo bruto se purificó por HPLC preparativa (MeCN/H2O al 5-100%, modificador de ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar el producto 55 (49mg, 12%) como un polvo blanco.
LCMS (m/z) 641.24 [M+H]+
MW 641.1
Ejemplo 171: Preparación del compuesto 56.
Figure imgf000122_0001
A una solución del producto intermedio 33 (0,1 g, 0.2 mmol) en MeCN (3 ml) se le añadió morfolina (0.2 mmol). Después de agitar durante 1,5 h a temperatura ambiente, los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo bruto se purificó por HPLC preparativa (MeCN/H2O al 5-100%, modificador de ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar el mono aducto. Este producto intermedio (0,06 g) se disolvió en THF (2 ml), se añadió NMP (0,2 ml), Fe(acac)3 (0,002 g) y 3-yodo-N-boc-azetidina (0,31 g). Se añadió gota a gota una solución de iPrMgCl (1,3 M, 1,7 ml) a -78° C y la solución se calentó lentamente a temperatura ambiente. La reacción se neutralizó con NH4Cl acuoso saturado. Los volátiles se eliminaron y el residuo bruto se purificó por HPLC preparativa (MeCN/H2O al 5-100%, modificador de ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar el producto 56 (16,1 mg) como un polvo blanco.
LCMS (m/z) 574.19 [M+H]+
MW 574.1
Ejemplo 172: Preparación del compuesto 57.
Figure imgf000122_0002
Siguiendo el procedimiento para el compuesto 56 con bromuro de ciclopentilmagnesio, se obtuvo el producto 57 como un sólido blanco (16 mg, 30%).
LCMS (m/z) 587.32 [M+H]+
MW 587.1
Ejemplo 173: Preparación del compuesto 58.
Figure imgf000123_0001
A una solución del producto intermedio 4 (0,94 g, 4,15 mmol) en HOAc (5 ml) se le anadio 3-metil-2,5-pentanodion (0,332 g). Después de agitar durante 0,5 h a reflujo, los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de hexanos/acetato de etilo de 1:0 a 0:1. El residuo se disolvió en DCM (2 ml) y TFA (2 ml) y se agitó durante 2 h. Después de la eliminación del solvente, a la amina resultante (0,26 g) en DMF (1,5 ml) se le añadió el carboxilato de ácido 5-fluoro-2-(metilsulfonamido)benzoico (0.,6 g), HATU (0,35 g) y NEt3 (0,1 ml) Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo bruto se purificó por HPLC preparativa (MeCN/H2O al 5-100%, modificador de ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar el producto 58 (101 mg, 72%) como un sólido blanco.
LCMS (m/z) 460.12 [M+H]+
MW 459.5
Ejemplo 174: Preparación del compuesto 59.
Figure imgf000123_0002
A una solución del producto intermedio 35 (0,54 g, 1,4 mmol) en MeOH (2 ml) se añadió N-metil-piperazina (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Los volátiles se eliminaron y el residuo bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de hexanos/acetato de etilo. El residuo se disolvió en DCM (2 ml) y TFA (2 ml) y se agitó durante 2 h. Después de la eliminación del solvente, a la amina resultante (0,09 g) en DMF (1,5 ml) se le añadieron el carboxilato (0,26 g), HATU (0,35 g) y NEt3 (0,1 ml). Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo bruto se purificó por HPLC preparativa (MeCN/H2O al 5-100%, modificador de ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar el producto 59 (70,8 mg, 44%) como un sólido blanco.
LCMS (m/z) 572.24 [M+H]+
MW 572.1
Ejemplo 175: Preparación del compuesto 60.
Figure imgf000124_0001
Se disolvió el producto intermedio 41 (43 mg, 0,109 mmol) en DMF (500 pl) y se añadieron 2-(metilamino)etanol ( 88 pl, 1,09 mmol) y TEA (304 pl, 2,18 mmol). El material se agitó a 70° C durante 2 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se disolvió con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio dos veces y solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se secó el extracto orgánico sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida. Se disolvió el material en MeOH, se añadió Pd/C y se agitó bajo atm H2(g) para la LHR. Se filtró a través de Celite y se concentró a presión reducida. Se mezcló ácido 5-cloro-2-(metilsulfonamido) benzoico (28 mg, 0,109 mmol) con HATU (42 mg, 0,109 mmol) y se disolvió en DMF anhidro (300 pl). Se agitó durante 1 h. Se disolvió el producto de hidrogenación en DMF anhidro (300 ul) y se añadió a la reacción. Se añadió TEA (30 ul, 0,218mmol). Se agitó durante 12 h. Se diluyó con acetonitrilo y se purificó con HPLC preparativa para dar el producto del título 60 (19 mg, 27% de rendimiento).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 57.49 (m, 3H), 6.72 (m, 1H), 6.08 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.85 (m, 4H), 3.45-3.30 (m, 4H), 3.02 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.40-2.05 (m, 2H), 1.73-1.50 (m, 4H).
LC/MS (m/z): 521.3 [M+H]+
Ejemplo 176: Preparación del compuesto 61.
Figure imgf000124_0002
A una solución del producto intermedio 42 (12 mg, 0,018 mmol) en dioxano (2,00 ml) se le añadió HCl concentrado (50 pl.) Y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego, la mezcla de la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó por HPLC preparativa (CH3CN/H2O al 0-100%) para proporcionar el compuesto 61 (8 mg, 86 %).
LCMS (m/z) 561.11 [M+H]+
MW 560.10
Ejemplo 177: Preparación del compuesto 62.
Figure imgf000124_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento total del 54% de acuerdo con el procedimiento general para el compuesto 61 (es decir, el paso de acilación para la preparación del producto intermedio 42 y el paso de eliminación de BoC para la preparación del compuesto 61) partiendo del producto intermedio 14 y cloruro de benzoilo.
LCMS (m/z) 558.12 [M+H]+
MW 557.07
Ejemplo 178: Preparación del compuesto 63.
Figure imgf000125_0001
El compuesto del titulo se preparó con un rendimiento total del 14% de acuerdo con el procedimiento general para el compuesto 61 (es decir, el paso de acilación para la preparación del producto intermedio 42 y el paso de eliminación de BoC para la preparación del compuesto 61) partiendo del producto intermedio 14 y carboncloridato de 2,2,2-trifluoroetilo.
LCMS (m/z) 580.20 [M+H]+
MW 579.00
Ejemplo 179: Preparación del compuesto 64.
Figure imgf000125_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento total del 27% de acuerdo con el procedimiento general para el compuesto 61 (es decir, el paso de acilación para la preparación del producto intermedio 42 y el paso de eliminación de BoC para la preparación del compuesto 61) partiendo del producto intermedio 14 y cloruro de dimetilcarbamoilo.
LCMS (m/z) 525.05 [M+H]+
MW 524.05
Ejemplo 180: Preparación del compuesto 65.
Figure imgf000125_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento total del 47% de acuerdo con el procedimiento general para el compuesto 61 (es decir, el paso de acilación para la preparación del producto intermedio 42 y el paso de eliminación de BoC para la preparación del compuesto 61) partiendo del producto intermedio 14 y anhídrido difluoroacético. LCMS (m/z) 532.25 [M+H]+
MW 530.99
Ejemplo 181: Preparación del compuesto 66.
Figure imgf000126_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento total del 25% de acuerdo con el procedimiento general para los compuestos 4-18 partiendo del producto intermedio 12 y ácido 4,6-dimetil-piridina-2-carboxílico. LCMS (m/z) 434.27 [M+H]+
MW 433.55
Ejemplo 182: Preparación del compuesto 67.
Figure imgf000126_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento total del 68% de acuerdo con el procedimiento general para los compuestos 4-18 partiendo del producto intermedio 12 y ácido 6-trifluorometil-pi ridina-2-carboxílico. LCMS (m/z) 473.85 [M+H]+
MW 472.49
Ejemplo 183: Preparación del compuesto 68.
Figure imgf000126_0003
Se disolvió el producto intermedio 46 (80 mg, 0,13 mmol) se disolvió en piridina (2 ml), a la solución se le añadió cloroformiato de isopropilo (331 mg, 2,7 mmol) y NEt3 (54 pl). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y el solvente se evaporó. El residuo se purificó con cromatografía en columna combi-flash ( EtOAc/Hexano al 0-100%) para proporcionar el compuesto 68 (46 mg, 50%).
LCMS (m/z) 681.21 [M+H]+
MW 680.22
Ejemplo 184: Preparación del compuesto 69.
Figure imgf000127_0001
El compuesto 68 se disolvió en DCM (0,2 ml) y se añadió H3PO4 (5 pl) a la solución. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó con HPLC preparativa (CH3CN/H2O al 0-100%) para proporcionar el compuesto 69 (11 mg, 50%).
LCMS (m/z) 581.26 [M+H]+
MW 580.11
Ejemplo 185: Preparación del compuesto 70.
Figure imgf000127_0002
Se disolvió el producto intermedio 47 (29 mg, 0,04 mmol) en MeOH (2 ml), a la solución se le añadió azetidina (0,1 ml). La reacción se calentó a 70° C durante la noche. Luego, a la mezcla de la reacción anterior se le añadió HCl concentrado (0,1 ml) y se calentó a 70° C durante la noche. La reacción se neutralizó luego con NaHCO3 (10 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml). El solvente orgánico se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó con HPLC preparativa (CH3CN/H2O al 0-100%) para proporcionar el compuesto 70 (6 mg, 24%).
LCMS (m/z) 587.20 [M+H]+
MW 586.14
Ejemplo 186: Preparación del compuesto 71.
Figure imgf000128_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 27% de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis del compuesto producto intermedio 47 y el compuesto 70. Así, partiendo del producto intermedio 33, se instaló la (R)-(+)-3-(Boc-amino)pirrolidina de acuerdo con el preparación del producto intermedio 47 y luego la azetidina siguiendo el procedimiento del compuesto 70 para proporcionar el compuesto 71
LCMS (m/z) 573.31 [M+H]+
MW 572.11
Ejemplo 187: Preparación del compuesto 72.
Figure imgf000128_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 30% de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis del producto intermedio 47 y el compuesto 70. Así, partiendo del producto intermedio 33, se instaló la ((R)-(+)-3-(dimetilamino)pirrolidina de acuerdo con la preparación del producto intermedio 47 y luego la azetidina siguiendo el procedimiento del compuesto 70 para proporcionar el compuesto 72
LCMS (m/z) 600.92 [M+H]+
MW 600.16
Ejemplo 188: Preparación del compuesto 73.
Figure imgf000128_0003
Se disolvió el producto intermedio 50 (15 mg, 0,03 mmol) en EtOH (2 ml). A la solución se le añadió Pd al 5% (0,006 mmol) y TEA (17 ul). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. El catalizador se filtró con celite y el solvente se concentró a presión reducida. El residuo se purificó con HPLC preparativa para producir el compuesto 73 (14 mg, 100%).
LCMS (m/z) 467.75 [M+H]+
MW 466.58
Ejemplo 189: Preparación del compuesto 74.
Figure imgf000129_0001
Se disolvieron el producto intermedio 109 (85 mg, 0,32 mmol) y HATU (152 mg, 0,4 mmol) en DMF (3 ml). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 minuto. A la solución anterior se le añadió el producto intermedio 26 (50 mg, 0,2 mmol) y NEt3 (50 pl). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se neutralizó con salmuera (10 ml) y luego se extrajo con EtOAc (20 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera dos veces (10 ml) y luego se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó con cromatografía en columna combi-flash (EtOAc/hexano al 0-100%) para proporcionar el compuesto 74 (35 mg, 36%).
LCMS (m/z) 506.21 [M+H]+
MW 504.99
Ejemplo 190: Preparación del compuesto 75.
Figure imgf000129_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 16% de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 74 partiendo del producto intermedio 26 y ácido 5-fluoro-2-metanosulfonamidobenzoico. LCMS (m/z) 471.68 [M+H]+
MW 470.55
Ejemplo 191: Preparación del compuesto 76
Figure imgf000129_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 32% de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 74 partiendo del producto intermedio 26 y ácido 4-metil-2-metanosulfonamidobenzoico.
LCMS (m/z) 467.82 [M+H]+
MW 466.58
Ejemplo 192: Preparación del compuesto 77.
Figure imgf000130_0001
El compuesto del titulo se preparó con un rendimiento del 68% de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 74 partiendo del producto intermedio 26 y ácido 5-cloro-2-aminobenzoico.
LCMS (m/z) 410.10 [M+H]+
MW 408.91
Ejemplo 193: Preparación del compuesto 78.
Figure imgf000130_0002
Se disolvieron ácido 5-cloro-2-metanosulfonamidobenzoico (18 mg, 0,073 mmol) y HATU (32 mg, 0,084 mmol) se disolvieron en DMF (3 ml). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minuto. A la solución anterior se le añadió el producto intermedio 51 (16 mg, 0,056 mmol) y NEt3 (16 pl). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se neutralizó con salmuera (10 ml) y luego se extrajo con EtOAc (20 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera dos veces (10 ml) y luego se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó con HPLC preparativa (CH3CN/H2O al 0-100%) para proporcionar el compuesto 78 (10 mg, 34%).
LCMS (m/z) 517.17 [M+H]+
MW 516.04
Ejemplo 194: Preparación del compuesto 79.
Figure imgf000130_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 39% de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 78 partiendo del producto intermedio 51 y ácido 5-metil-2-metanosulfonamidobenzoico.
LCMS (m/z) 497.28 [M+H]+
MW 496.62
Ejemplo 195: Preparación del compuesto 80.
Figure imgf000131_0001
El producto intermedio 37 (65 mg, 0,13 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (2 ml) y a la solución se le añadió HCl concentrado (0,5 ml). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se evaporó el solvente. Luego se añadió el residuo a la solución de DMF (3 ml) de ácido 5-etil-2-metanosulfonamidobenzoico (47 mg, 0,2 mmol) y HATU (95 mg, 0,26 mmol) seguido de la adición de Net3 (50pl). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se neutralizó con salmuera (10 ml) y luego se extrajo con EtOAc (20 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera dos veces (10 ml) y luego se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó con cromatografía en columna combi-flash (EtOAc/Hexano al 0-100%) para proporcionar el compuesto 80 (39 mg, 46%).
LCMS (m/z) 552.94 [M+H]+
MW 551.69
Ejemplo 196: Preparación del compuesto 81.
Figure imgf000131_0002
Se disolvió el producto intermedio 20 (1,08 g, 3,3 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) y a la solución se le añadió HCl concentrado (2 ml). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se evaporó el solvente. El residuo se añadió luego a la solución de DMF (20 ml) de ácido 5-metil-2-metanosulfonamidobenzoico (1,1 g, 5 mmol) y HATU (2,5 g, 6,6 mmol) seguido de la adición de NEt3 (1,4 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se neutralizó con salmuera (10 ml) y luego se extrajo con EtOAc (20 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera dos veces (10 ml) y luego se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó con cromatografía en columna combi-flash (EtOAc/Hexano al 0-100%) para proporcionar el compuesto 81 (652 mg, 45%).
LCMS (m/z) 442.16 [M+H]+
MW 441.55
Ejemplo 197: Preparación del compuesto 82.
Figure imgf000132_0001
El producto intermedio 22 se añadió a la solución de DMF (2 ml) de ácido 5-metil-2-aminobenzoico (35 mg, 0,19 mmol) y HATU (85 mg, 0,22 mmol) seguido de la adición de NEt3 (50 pl). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se añadió resina de carbonato (50 mg) y se agitó usando un agitador durante la noche. Luego, se filtró la resina y al filtrado se le añadió cloruro de acetilo (50 pl). El solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó con HPLC preparativa (CH3CN/H2O al 0-100%) para proporcionar el compuesto 82 (54 mg, 59%).
LCMS (m/z) 419.68 [M+H]+
MW 418.52
Ejemplo 198: Preparación del compuesto 83.
Figure imgf000132_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 26% de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 82 partiendo del producto intermedio 22 y ácido 2-amino-5-metil-6-bromobenzoico.
LCMS (m/z) 498.35 [M+H]+
MW 497.42
Ejemplo 199: Preparación del compuesto 84
Figure imgf000132_0003
Se disolvió el producto intermedio 28 (50 mg, 0,1 mmol) en THF (2 ml) y a la solución se le añadió (R)-3-N-Boc-N-metilamino-pirrolidina (200 mg) y DIPEA (0,3 ml). La mezcla de la reacción se calentó a 70° C durante 3 h. A la solución anterior se le añadió HCl concentrado (0,2 ml) y se calentó a 70° C durante 30 minutos. El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó con HPLC preparativa (CH3CN/H2O al 0-100%) para proporcionar el compuesto 84 (20 mg, 35%).
LCMS (m/z) 546.23 [M+F1]+
MW 545.08
Ejemplo 200: Preparación del compuesto 85.
Figure imgf000133_0001
Se disolvió el producto intermedio 36 (66 mg, 0,16 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) y a la solución se le añadió HCl concentrado (0,2 ml). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se evaporó el solvente. El residuo se añadió luego a la solución de DMF (2 ml) de ácido 5-cloro-2-metanosulfonamidobenzoico (60 mg, 0,24 mmol) y HATU (122 mg, 0,32 mmol) seguido de la adición de NEt3 (50 pl). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se neutralizó con salmuera (10 ml) y luego se extrajo con EtOAc (20 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera dos veces (10 ml) y luego se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó con HPLC preparativa (CH3CN/H2O al 0-100%) para proporcionar el compuesto 85 (39 mg, 52%).
LCMS (m/z) 474.12 [M+H]+
MW 472.98
Ejemplo 201: Preparación del compuesto 86.
Figure imgf000133_0002
E
Se disolvió el producto intermedio 16 (50 mg, 0,11 mmol) en MeOH (2 ml) y a la solución se le añadió (S)-3-(Boc-amino)piperidina (65 mg, 0.,3 mmol) y Net3 (60 pl). La mezcla de la reacción se calentó a 70° C durante 3 h. A la solución anterior se le añadió TFA (0,2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó con HPLC preparativa (CH3CN/H2O al 0-100%) para proporcionar el compuesto 86 (10 mg, 18%).
LCMS (m/z) 489.98 [M+H]+
MW 488.61
Ejemplo 202: Preparación del compuesto 87.
Figure imgf000133_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 56% de acuerdo con el procedimiento del segundo paso del Ejemplo 154 partiendo del producto intermedio 16 y 3-N-Boc-aminoazetidina.
LCMS (m/z) 561.92 [M+H]+
MW 560.68
Ejemplo 203: Preparación del compuesto 88.
Figure imgf000134_0001
Se disolvió el producto intermedio 11 (40 mg, 0,083 mmol) en MeOH (2 ml) y a la solución se le añadió (S)-3-(Boc-amino)piperidina (166 mg, 0,83 mmol). La mezcla de la reacción se calentó a reflujo durante una noche. A la solución anterior se le añadió HCl concentrado (0,2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó con HPLC preparativa (CH3CN/H2O al 0-100%) para proporcionar el compuesto 88 (20 mg, 45%).
LCMS (m/z) 546.21 [M+H]+
MW 545.08
Ejemplo 204: Preparación del compuesto 89.
Figure imgf000134_0002
A una solución del producto intermedio 32 (10,0 mg, 0,018 mmol) en MeOH (1,00 ml) se le añadió 3-hidroximetilazetidina (20 mg, 0,23 mmol) y trietilamina (55 pl, 0,4 mmol), y la mezcla de la reacción se agitó a 70° C. Después de 2 h, la mezcla de la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó por HPLC preparatoiva (MeCN/H2O al 5-100%) para proporcionar el compuesto 89 (10 mg, 91%) como un sólido blanco.
LCMS (m/z) 604.35 [M+H]+
MW 603.12
Ejemplo 205: Preparación del compuesto 90.
Figure imgf000134_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 92% de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 89 partiendo del producto intermedio 32 y pirrolidina.
LCMS (m/z) 588.31 [M+H]+
MW 587.12
Ejemplo 206: Preparación del compuesto 91.
Figure imgf000135_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 31% de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 89 partiendo del producto intermedio 32 y metilamina.
LCMS (m/z) 548.16 [M+H]+
MW 547.06
Ejemplo 207: Preparación del compuesto 92.
Figure imgf000135_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 57% de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 89 partiendo del producto intermedio 32 y dimetilamina.
LCMS (m/z) 562.14 [M+H]+
MW 561.08
Ejemplo 208: Preparación del compuesto 93.
Figure imgf000136_0001
El compuesto del titulo se preparo con un rendimiento del 50% de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 89 partiendo del producto intermedio 32 y (R)-(-)-3-fluoropi rrolidina.
LCMS (m/z) 606.21 [M+H]+
MW 605.11
Ejemplo 209: Preparación del compuesto 94.
Figure imgf000136_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 27% de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 88 partiendo del producto intermedio 32 y 3-N-Boc-3-N-metilamino-pirrolidina.
LCMS (m/z) 617.25 [M+H]+
MW 616.23
Ejemplo 210: Preparación del compuesto 95.
Figure imgf000136_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 21% de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 88 partiendo del producto intermedio 32 y (R)-(-)-3-N-Boc-amino-pirrolidina.
LCMS (m/z) 603.21 [M+H]+
MW 602.14
Ejemplo 211: Preparación del compuesto 96.
Figure imgf000137_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 50% de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 89 partiendo del producto intermedio 32 y (S)-(-)-3-hidroxipi rrolidina.
LCMS (m/z) 604.23 [M+H]+
MW 603.12
Ejemplo 212: Preparación del compuesto 97.
Figure imgf000137_0002
Siguiendo el procedimiento del segundo paso del Ejemplo 154, comenzando con el producto intermedio 11 (67 mg, 0,139 mmol) y azetidina-3-carbonitrilo (57 mg, 0,695 mmol), se sintetizó el compuesto 97 (10 mg, 14%). LCMS m/z [M+H]+ C24H26ON7O3S requiere: 528.15. Encontrado 528.15.
HPLC Tr (min), % de pureza: 6.87, 99%.
Ejemplo 213: Preparación del compuesto 98.
Figure imgf000137_0003
Siguiendo el procedimiento del segundo paso del Ejemplo 154, comenzando con el producto intermedio 11 (60 mg, 0,124 mmol) y clorhidrato de 3,3-difluoroazetidina (80 mg, 0,618 mmol), se sintetizó el compuesto 98 (21 mg, 31%).
LCMS m/z [M+H]+ C23H25CF2N6O3S requiere: 539.14. Encontrado 517.06.
HPLC Tr (min), % de pureza: 7.62, 99%
Ejemplo 214: Preparación del compuesto 99.
Figure imgf000138_0001
Siguiendo el procedimiento del segundo paso del Ejemplo 154, comenzando con el producto intermedio 11 (80 mg, 0,124 mmol) y azetidina-2-carboxilato de metilo (98 mg, 0,646 mmol) y calentando a 80° C, se sintetizó el compuesto 99 (38 mg, 40 %) como una mezcla de diastereómeros.
LCMS m/z [M+H]+ C25H29ON6O5S requiere: 561.16. Encontrado 561.37.
HPLC Tr (min), % de pureza: 7.04, 86 %.
Ejemplo 215: Preparación del compuesto 100.
Figure imgf000138_0002
Siguiendo la síntesis del compuesto 27, comenzando con el producto intermedio 116 ( 66 mg, 0,27 mmol) y el producto intermedio 12 (28 mg, 0,07 mmol) y la desprotección de Boc con HCl en el paso 2, se sintetizó el compuesto 100 (10 mg, 25% en dos pasos) (mezcla ~1:1 de diastereómeros). LCMS m/z [M+H]+ C25H32FN7O3S requiere: 530.23. Encontrado 530.42.
HPLC Tr (min), % de pureza: 4.74, 96%.
Ejemplo 216: Preparación del compuesto 101.
Figure imgf000138_0003
Siguiendo la síntesis del compuesto 27, comenzando con ácido 2-(metilsulfonamido)-2-fenilacético (90 mg, 0,39 mmol) y producto intermedio 12 (60 mg, 0,15 mmol) y desprotección de Boc con HCl en el paso 2, se sintetizó el compuesto 101 ( 8 mg, 10 % en dos pasos) (mezcla ~1:1 de diastereómeros).
LCMS m/z [M+H]+ C25H33N7O3S requiere: 512.24. Encontrado 512.15.
HPLC Tr (min), % de pureza: 4.72, 97%.
Ejemplo 217: Preparación del compuesto 102.
Figure imgf000139_0001
Siguiendo la síntesis del compuesto 27, comenzando con acido (S)-2-ciclopropil-2-(metoxicarbon¡lamino)acét¡co (42 mg, 0,243 mmol) y producto intermedio 12 (75 mg, 0,188 mmol) y desprotección de Boc con HCl en el paso 2, se sintetizó el compuesto 102 (18 mg, 20% en dos pasos).
LCMS m/z [M+H]+ C23H33N7O3 requiere: 456.26. Encontrado 546.32.
HPLC Tr (min), % de pureza: 4.36, 99%.
Ejemplo 218: Preparación del compuesto 103.
Figure imgf000139_0002
Se disolvió el producto intermedio 56 (16 mg, 0,048 mmol) en metanol (1 ml). Se añadió HCl (4N en dioxano, 1 ml, 4 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó durante 30 minutos. Después de concentrar a presión reducida, el residuo se mezcló con DCM anhidro (2 ml) y TEA (0,020 ml, 0,144 mol) y se añadió el producto intermedio 102 (12 mg, 0,048 mmol). Después de 30 minutos, se añadió trietilamina (0,020 ml, 0,144 mmol). Después de 30 minutos, se añadió metanol adicional y luego la mezcla se concentró a presión reducida. La purificación mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 5-95% en agua) dio el compuesto 103 (12 mg, 56%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 57.40-7.25 (m, 3H), 6.55-6.45 (m, 1H), 6.21 (m, 1H), 2.95 (m, 7H), 2.60 (s, 3H), 2.45­ 2.34 (m, 5H), 2.11 (m, 1H), 1.75-1.55 (m, 4H).
LC/MS (m/z): 443.2 [M+H]+
Ejemplo 219: Preparación del compuesto 104.
Figure imgf000139_0003
Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano (4N, 0,25 ml, 1,0 mmol) a una solución del producto intermedio 59 (5,8 mg, 0,0176 mmol) en 1 ml de dioxano. Después de agitar durante la noche, la LC/MS indicó la eliminación completa del grupo Boc. La mezcla de la reacción se concentró a presión reducida y se secó al vacío durante dos horas. A una solución del residuo resultante disuelto en 2 ml de CH2O 2 anhidro se le añadió el producto intermedio 120 (cloruro de 5-cloro-2-(metilsulfonamido)benzoilo) (5,1 mg, 0,020 mmol). Después de enfriar a 0°C, se añadió trietilamina (7,0 pl, 0,049 mmol) y la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de la reacción se concentró a presión reducida y se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo al 15-100% (con acido trifluoroacético al 0,1%) en agua (con acido trifluoroacético al 0,1%)) para proporcionar el compuesto 104 (3mg, 37%) como una sal de acido trifluoroacético sólida amarilla, después de la liofilización.
LCMS m/z [M+H]+ C22H25CIN4O3S requiere: 461.13. Encontrado 461.31.
1H-NMR (DMSO, 400 MHz): 57.76 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.43-7.31 (m, 3H), 6.93 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.14 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.50 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.71-1.45 (m, 4H). HPLC Tr (min), % de pureza: 5.15, 99%
Ejemplo 220: Preparación del compuesto 105.
Figure imgf000140_0001
Se añadió HATU (0,225 mg, 1,49 mmol) a una suspensión de ácido 5-metil-2-(metilsulfonamido)benzoico (0,15 g, 0,65 mmol) en DMF (2 ml). La suspensión se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se disolvió el producto intermedio 63 (0,125 g, 0,54 mmol) en DMF (2 ml) y se añadió trietilamina (0,1 ml, 9,88 mmol). A esto, se le añadió la solución DMF de ácido 5-metil-2-(metilsulfonamido)benzoico y HATU. Después de agitar durante 2 h a temperatura ambiente, los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se disolvió en MeCN/agua y se purificaron por HPLC preparativa (H2O/MeCN al 5-95%, TFA al 0,1%) para proporcionar el compuesto 105 como una polvo incoloro (0,134 g, 57%).
1H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): 58.95 (s, 1H), 7.31-7.19 (m, 3H), 6.61 (s, 1H0, 6.51 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.90 (s, 0.5 H), 4.46 (s, 0.5 H), 4.22-3.33 (m, 3H), 3.18 (m, 0.5 H), 3.04 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.19-1.29 (4H)
LCMS m/z [M+H]+441.14
HPLC Tr (min), % de pureza: 2.48, 98%
Ejemplo 221: Preparación del compuesto 106.
Figure imgf000140_0002
Se añadió trietilamina (0,050 ml, 0,363 mmol) a una mezcla del producto intermedio 65 (11,2 mg, 0,024 mmol) y clorhidrato de azetidina (14 mg, 0,150 mmol) en 2 ml de metanol anhidro. La mezcla se calentó a 75° C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo al 15-100% (con ácido trifluoroacético al 0,1%) en agua (con ácido trifluoroacético al 0,1%)) para producir el compuesto 106 (5,8 mg, 40%) como una sal de ácido trifluoroacético sólida, después de la liofilización. LCMS m/z [M+H]+ C22H25ON6O3S requiere: 489.14. Encontrado 489.05.
1H-NMR (DMSO, 400 MHz): 59.19 (s, 1H), 8.66 (m, 1H), 7.55-7.36 (m, 3H), 6.32 (s, 1H), 5.98 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.89 (t, J=12.4 Hz, 2H), 2.37 (m, 1H), 2.06-1.82 (m, 2H), 1.74-1.41 (m, 4H). HPLC Tr (min), % de pureza: 5.49, 85%
Ejemplo 222: Preparación del compuesto 107.
Figure imgf000140_0003
Se añadió ácido trifluoroacético (0,45 ml, 5,78 mmol) a una solución del producto intermedio 68 (65 mg, 0,10 mmol) en 6 ml de diclorometano a temperatura ambiente. Después de 150 minutos, la mezcla de la reacción se concentró a presión reducida y se secó al vacío durante veinticuatro horas para producir el compuesto 107 (66 mg, 99%) como una sal de ácido trifluoroacético sólida marrón.
LCMS m/z [M+H]+ C24H30ON7O3S requiere: 532.18. Encontrado 532.01.
1H-NMR (DMSO, 400 MHz): 510.1 (s, 1H), 8.05 (s, 3H), 7.85 (s, 1H), 7.61-7.40 (m, 3H), 5.99 (m, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.30-3.45 (m, 3H), 3.18 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.37-2.17 (m, 3H), 2.04-1.82 (m, 3H), 1.71-1.21 (m, 5H). HPLC Tr (min), % de pureza: 4.37, 97%
Ejemplo 223: Preparación del compuesto 108.
Figure imgf000141_0001
Se calentó una mezcla de producto intermedio 72 (5,8 mg, 0,012 mmol) y pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-terc-butilo (73 mg, 0,28 mmol) y trietilamina (0,030 ml, 0,21 mmol) en 2,5 ml de metanol a 75° C durante 120 horas. El análisis por LC/MS mostró ~12% de conversión en el producto deseado, inseparable del producto intermedio 72. La mezcla de la reacción se concentró a presión reducida para producir un residuo que se disolvió en 2 ml de CH2O 2 y se añadió ácido trifluoroacético (0,100 ml, 1,30 mmol). Después de 1 hora, la mezcla de la reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo al 15-100% (con ácido trifluoroacético al 0,1%) en agua (con ácido trifluoroacético al 0,1%)) para producir el compuesto 108 (0,8 mg, 10%) como una película amarilla, sal de ácido trifluoroacético, después de la liofilización.
LCMS m/z [M+H]+ C24H30ON7O3S requiere: 532.18. Encontrado 532.02.
HPLC Tr (min), % de pureza: 4.33, 99%
Ejemplo 224: Preparación del compuesto 109.
Figure imgf000141_0002
A una solución de producto intermedio 77 (20 mg, 0,06 mmol) y trietilamina (25 pl, 0,18 mmol) en diclorometano (0,5 ml) se añadió el producto intermedio 120 (cloruro de 5-cloro-2-(metilsulfonamido)benzoilo) (16 mg, 0,06 mmol) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. Después de 2 h, la mezcla de la reacción se purificó directamente a través de cromatografía en columna de SiO2 (columna Combiflash HP Gold de 4g de SiO2, 0-100% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el compuesto 109 (8,2 mg, 25%) como un sólido incoloro. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): 7.53-7.47 (m, 1H), 7.46-7.39 (m, 3H), 5.85 (s, 1H), 4.39-4.25 (m, 5H), 4.10 (t, J=7.8 Hz, 4H), 3.09 (s, 3H), 2.47 (quint, J=7.7 Hz, 2H), 2.39 (quint, J=7.5 Hz, 2H), 2.05-1.87 (m, 1H), 1.78-1.53 (m, 3H), 1.46­ 1.24 (m, 4H)
HPLC tR (min), % de pureza: 3.55, 85%.
LCMS (ESI) m/z 545.19 [M+H]+, tR=1.97 min.
Rf=0,50 (5% metanol/diclorometano)
Ejemplo 225: Preparación del compuesto 110.
Figure imgf000142_0001
Se disolvieron HATU (23 mg, 0,06 mmol) y ácido 5-metil-2-(metilsulfonamida)benzoico (11 mg, 0,05 mmol) en DMF anhidro (1 ml). Después de la activación durante 1 hora, se añadieron el producto intermedio 80 (7 mg, 0,03 mmol) y trietilamina (0,1 ml, 0,72 mmol). La reacción se agitó bajo nitrógeno durante 2 horas. Los solventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se purificó con HPLC preparativa (acetonitrilo al 0-100% en agua) para proporcionar el compuesto 110 (2 mg, 15%).
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): 57.61 (s, 1H), 7.46 (bs, 1H), 7.34 (d, J=12 Hz, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 6.80 (bs, 1H), 6.10 (bs, 1H), 2.89-2.81 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.93 (bs, 1H), 1.67-1.64 (m, 3H), 1.46 (bs, 2H), 1.19 (s, 3H).
LCMS m/z [M+H]+ C22H27N5O3S requiere: 442.55. Encontrado 442.13
HPLC Tr (min), % de pureza: 3.35, 98%
Ejemplo 226: Preparación del compuesto 111.
Figure imgf000142_0002
Se disolvieron HATU (9,5 mg, 0,038 mmol) y ácido 5-cloro-2-(metilsulfonamida)benzoico (7,8 mg, 0,03 mmol) en DMF anhidro (1 ml). Después de la activación durante 1 hora, se añadieron el producto intermedio 83 (5 mg, 0,019 mmol) y trietilamina (0,1 ml, 0,718 mmol). La reacción se agitó bajo nitrógeno durante 2 horas. Los solventes se eliminaron por presión reducida y el residuo se purificó con HPLC preparativa (acetonitrilo al 0-100% en agua) para proporcionar el compuesto 111 (3 mg, 32%).
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): 57.94 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J=6.6 Hz, 2H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 2H), 5.99 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.94 (t, J=5.4 Hz, 4H), 2.96-2.95 (m, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.30 (quinteto, J=5.7 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.09-1.98 (m, 2H), 1.59-1.48 (m, 4H)
LCMS m/z [M+H]+ C23H26ON5O3S requiere: 488.00. Encontrado 488.00
HPLC Tr (min), % de pureza: 2.32, 98%.
Ejemplo 227: Preparación del compuesto 112.
Figure imgf000142_0003
Se disolvieron HATU (32 mg, 0,084 mmol) y ácido 5-metil-2-(metilsulfonamida)benzoico (15,5 mg, 0,068 mmol) en DMF anhidro (2 ml). Después de la activación durante 1 hora, se añadieron el producto intermedio 85 (15 mg, 0,056 mmol) y trietilamina (0,1 ml, 0,718 mmol). La mezcla de la reacción se agitó bajo nitrógeno durante 2 horas. Los solventes se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó con HPLC preparativa (acetonitrilo al 0-100% en agua) para proporcionar el compuesto 112 (16 mg, 57%).
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): 57.60 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.23-7.09 (m, 2H), 6.33 (bs, 1H), 3.54-3.51 (m, 2H), 3.16-3.12 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.88 (bs, 2H), 1.55 (bs, 2H).
LCMS m/z [M+H]+ C22H27N5O3S requiere: 442.18. Encontrado 442.12
HPLC Tr (min), % de pureza: 2.26, 98%.
Ejemplo 228: Preparación del compuesto 113.
Figure imgf000143_0001
A una solución del producto intermedio 86 (67 mg, 0,20 mmol) en diclorometano (2 ml) se añadió ácido trifluoroacético (2 ml) a temperatura ambiente. Después de 1 h, la mezcla resultante se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió ácido 5-cloro-2-(metilsulfonamido)benzoico (54,9 mg, 0,22 mmol), HATU (83,7 mg, 0,22 mmol) seguido de acetonitrilo (1 ml) y diisopropiletilamina (139 pl, 0,80 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla de la reacción se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 ml). Las fases se separaron y la capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio (2 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó por HPLC preparativa (MeCN/H2O al 5-100%, modificador de ácido trifluoroacético al 0,1%) para dar el compuesto 113 (25,8 mg, 28%) como un sólido de color tostado.
LCMS (ESI) m/z 463.10 [M+H]+, tn=2.35 min.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): 57.71-7.32 (m, 3H), 7.11 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.59-3.37 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.15-2.01 (m, 1H), 1.84-1.37 (m, 5H).
HPLC tR (min), % de pureza: 4.03, 95%.
Rf=0.55 (acetato de etilo).
Ejemplo 229: Preparación del compuesto 114.
Figure imgf000143_0002
Siguiendo el procedimiento para la síntesis del compuesto 107, pero comenzando con el producto intermedio 88 (21 mg, 0,034 mmol), se recuperó el compuesto 114 (20 mg, 99%) como una película de color amarillo claro, sal de ácido trifluoroacético.
LCMS m/z [M+H]+ C23H31N7O3S2 requiere: 518.19. Encontrado 518.19.
1H-NMR (DMSO, 400 MHz): 510.4 (s, 1H), 8.01 (s, 3H), 7.94 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.51 (br s, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.68 (m, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.35-2.21 (m, 3H), 1.97 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.68-1.38 (m, 3H).
HPLC Tr (min), % de pureza: 4.36, 98%
Ejemplo 230: Preparación del compuesto 115
Figure imgf000144_0001
Siguiendo el procedimiento para la síntesis del compuesto 107, pero comenzando con el producto intermedio 117 (30 mg, 0,049 mmol), se recuperó el compuesto 115 (27 mg, 88%) como una película de color amarillo-marrón claro, sal de ácido trifluoroacético.
LCMS m/z [M+H]+ C25H33N7O3S requiere: 512.24. Encontrado 512.27.
1H-NMR (MeOD, 400 MHz): 58.28 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.41-7.22 (m, 2H), 7.33 (s, 2H), 6.15 (s, 1H), 4.00 (m, 3H), 3.82 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 3.00 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.58-2.32 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.19 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.78-1.58 (m, 2H).
HPLC Tr (min), % de pureza: 4.30, 94%
Ejemplo 231: Preparación del compuesto 116.
Figure imgf000144_0002
Siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el compuesto 107, pero comenzando con el producto intermedio 89 (11 mg, 0,049 mmol), se recuperó el compuesto 116 (10,6 mg, 94%) como una película de color amarillo claro, sal de ácido trifluoroacético.
LCMS m/z [M+H]+ C25H32BrN7O3S requiere: 590.15. Encontrado 590.48.
HPLC Tr (min), % de pureza: 4.84, 95%
Ejemplo 232: Preparación del compuesto 117.
Figure imgf000144_0003
Se mezclaron producto intermedio 65 (20 mg, 0,043 mmol) y pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-terc-butilo (240 mg, 1,29 mmol) en 2 ml de metanol anhidro. La mezcla se calentó a 75° C durante 3 días. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en diclorometano (1 ml) y se añadió TFA (0,1 ml, 1,30 mmol) a la solución. La mezcla de la reacción se agitó durante dos horas y el solvente se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo al 15-100% (con ácido trifluoroacético al 0,1%) en agua (con ácido trifluoroacético al 0,1%) para producir el compuesto 117 (10 mg, 45%) como una sal de ácido trifluoroacético sólida, después de la liofilización.
LCMS m/z [M+H]+ C23H2sClN7O3S requiere: 518.17. Encontrado 518.22.
1H-NMR (DMSO, 400 MHz): 58.01 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.49-7.37 (m, 3H), 6.91 (bs, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.75-3.66 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.43-2.40 (m, 2H), 2.31-2.13 (m, 2H), 1.89 (bs, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.49 (s, 2H).
HPLC Tr (min), % de pureza. 2.26, 85%
Ejemplo 233: Preparación del compuesto 118.
Figure imgf000145_0001
Se mezclaron producto intermedio 65 (20 mg, 0,043 mmol) y (3S,4R)-4-hidroxipirrolidina-3-carbonitrilo (120 mg, 1,08 mmol) en 2 ml de metanol anhidro. A la mezcla se le añadió trietilamina (0,12 ml, 0,868 mmol) y la mezcla de la reacción se calentó a 75° C durante 5 días. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo al 15-100% (con ácido trifluoroacético al 0,1%) en agua (con ácido trifluoroacético al 0,1%)) para producir el compuesto 118 (10 mg, 45%) como una sal de ácido trifluoroacético sólida, después de la liofilización.
LCMS m/z [M+H]+ C24H26ClN7Ü4S requiere: 544.15. Encontrado 544.21.
1H-NMR (DMSÜ, 400 MHz): 58.20 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.52-7.46 (m, 4H), 6.15 (s, 1H), 4.10-3.95 (m, 2H), 3.81-3.62 (m, 4H), 3.61-3.45 (m, 4H), 3.02 (s, 3H), 1.81 (bs, 2H), 1.66 (bs, 3H).
HPLC Tr (min), % de pureza: 2.07, 90%
Ejemplo 234: Preparación del compuesto 119.
Figure imgf000145_0002
Se mezclaron producto intermedio 91 (12 mg, 0,034 mmol) y pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-terc-butilo (375 mg, 2,04 mmol) en 2 ml de metanol anhidro. La mezcla se calentó a 75° C durante 5 días. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en diclorometano (1 ml) y se añadió TFA (0,1 ml, 1,30 mmol) a la solución. La mezcla de la reacción se agitó durante dos horas y el solvente se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo al 15-100% (con ácido trifluoroacético al 0,1%) en agua (con ácido trifluoroacético al 0,1%)) para dar el compuesto 119 (8 mg, 56%) como una sal de ácido trifluoroacético sólida, después de liofilización
LCMS m/z [M+H]+ C22H27N7O requiere: 406.23. Encontrado 406.30.
1H-NMR (DMSÜ, 400 MHz): 5 8.31 (s, 1H), 8.09-8.04 (m, 1H), 7.96-7.88 (m, 1H), 7.61-7.30 (m, 3H), 6.22 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.85-3.66 (m, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.55-2.42 (m, 3H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.83-1.60 (m, 5H).
HPLC Tr (min), % de pureza: 1.52, 90%
Ejemplo 235: Preparación del compuesto 120.
Figure imgf000145_0003
Se mezclaron producto intermedio 65 (20 mg, 0,043 mmol) y 3-hidroxiazetidina (46 mg, 0,43 mmol) en 2 ml de metanol anhidro. A la solución se le añadió trietilamina (0,24 ml, 1,72 mmol). La mezcla se calentó a 75° C durante 2 días. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo al 15-100% (con ácido trifluoroacético al 0,1%) en agua (con ácido trifluoroacético al 0,1%)) para dar el compuesto 120 (7 mg, 47%) como una sal de ácido trifluoroacético sólida, después de la liofilización. LCMS m/z [M+H]+ C22H25ON6O4S requiere: 505.13. Encontrado 505.19.
1H-NMR (DMSO, 400 MHz): 57.95 (s, 1H), 7.76-7.44 (m, 1H), 7.33 (m, 3H), 6.59-6.50 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.64­ 4.59 (m, 2H), 4.23-4.19 (m, 2H), 3.78-3.75 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.43-2.16 (m, 2H), 1.94-1.44 (m, 6 H).
HPLC Tr (min), % de pureza: 2.02, 95%
Ejemplo 236: Preparación del compuesto 121.
Figure imgf000146_0001
Se mezclaron el producto intermedio 92 (14 mg, 0,036 mmol) y pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-terc-butilo (375 mg, 2,04 mmol) en 2 ml de metanol anhidro. La mezcla se calentó a 75° C durante 5 días. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en diclorometano (1 ml) y se añadió TFA (0,1 ml, 1,30 mmol) a la solución. La mezcla de la reacción se agitó durante dos horas y el solvente se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo al 15-100% (con ácido trifluoroacético al 0,1%) en agua (con ácido trifluoroacético al 0,1%) para producir el compuesto 121 (12 mg, 73%) como una sal de ácido trifluoroacético sólida, después de la liofilización.
LCMS m/z [M+H]+ C23H27ON6O requiere: 439.19. Encontrado 439.30.
1H-NMR (DMSO, 400 MHz): 57.90-7.61 (m, 2H), 7.38-7.19 (m, 3H), 7.02-6.10 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.78-3.59 (m, 5H), 2.28 (s, 3H), 2.20-2.05 (m, 2H), 1.93-1.80 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 6 H).
HPLC Tr (min), % de pureza: 1.71, 90%
Ejemplo 237: Preparación del compuesto 122
Figure imgf000146_0002
Se añadió PyBOP (223 mg, 0,78 mmol) a una suspensión de ácido 2-(metilsulfonamido)benzoico (150 mg, 0,69 mmol) en 2 ml de DMF a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se añadió el producto intermedio 94 (150 mg, 0,65 mmol), seguido de trietilamina hasta que el pH fue >9. Después de agitar bajo nitrógeno durante 3 horas, los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se disolvió en MeCN/agua y se purificó por HPLC preparativa (H2O/MeCN al 5-95%, TFA al 0,1%) para proporcionar el compuesto 122 (154 mg, 54%) como un polvo incoloro.
1H NMR (CDCla, 400 MHz): 59.07 (s, 1H), 7.31-7.23 (m, 5H), 6.85 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 3.31 (m, 5H), 2.98 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.08-1.53 (m, 6 H).
LCMS m/z [M+H]+441.12
HPLC Tr (min), % de pureza: 2.11, 98%
Actividad antiviral
También se divulgan métodos para inhibir infecciones virales, que comprenden el paso de tratar una muestra o sujeto sospechoso de necesitar tal inhibición con la composición de la invención.
Las muestras sospechosas de contener un virus incluyen materiales naturales o artificiales como organismos vivos; cultivos de tejidos o células; muestras biológicas como muestras de material biológico (sangre, suero, orina, líquido cerebroespinal, lágrimas, esputo, saliva, muestras de tejido y similares); muestras de laboratorio; muestras de comida, agua o aire; muestras de bioproductos como extractos de células, particularmente células recombinantes que sintetizan una glicoproteína deseada; y similares. Típicamente, se sospechará que la muestra contiene un organismo que induce una infección viral, frecuentemente un organismo patógeno como un virus tumoral. Las muestras pueden estar contenidas en cualquier medio incluyendo agua y mezclas de solvente orgánico/agua. Las muestras incluyen organismos vivos como los humanos y materiales artificiales como los cultivos celulares.
Si se desea, la actividad antivirus de un compuesto de la invención después de la aplicación de la composición puede observarse mediante cualquier método que incluya métodos directos e indirectos para detectar dicha actividad. Se contemplan métodos cuantitativos, cualitativos y semicuantitativos para determinar dicha actividad. Típicamente, se aplica uno de los métodos de detección descritos anteriormente, sin embargo, también es aplicable cualquier otro método, como la observación de las propiedades fisiológicas de un organismo vivo.
La actividad antiviral de un compuesto de la invención puede medirse usando protocolos de detección estándar que son conocidos. Por ejemplo, la actividad antiviral de un compuesto puede medirse usando los siguientes protocolos generales.
Actividad antiviral del virus sincitial respiratorio (RSV) y ensayos de citotoxicidad
Actividad anti-RSV
La actividad antiviral contra RSV se determinó usando un ensayo de citoprotección in vitro en células Hep2. En este ensayo, se cuantificaron los compuestos que inhiben la replicación del virus muestran un efecto citoprotector contra la muerte celular inducida por el virus usando un reactivo de viabilidad celular. El método usado fue similar a los métodos descritos previamente en la bibliografía publicada (Chapman et al., Antimicrob Agents Chemother. 2007, 51(9): 3346-53.)
Las células Hep2 se obtuvieron de la ATCC (Manassas, VI) y se mantuvieron en medio MEM suplementado con suero bovino fetal al 10% y penicilina/estreptomicina. Las células se sometieron a pases dos veces por semana y se mantuvieron en una etapa subconfluente. El stock comercial de la cepa A2 de RSV (Advanced Biotechnologies, Columbia, MD) se tituló antes de las pruebas de compuestos para determinar la dilución apropiada del stock de virus que generó el efecto citopático deseable en las células Hep2.
Para las pruebas antivirales, se sembraron células Hep2 en placas de 96 pocillos 24 horas antes del ensayo a una densidad de 3.000 células/pocillo. En una placa separada de 96 pocillos, los compuestos a probar se diluyeron en serie en medio de cultivo celular. Se prepararon ocho concentraciones en incrementos de dilución en serie de 3 veces para cada compuesto probado y se transfirieron por duplicado 100 |jl/pocillo de cada dilución a placas con células Hep2 sembradas. Posteriormente, se preparó la dilución apropiada del stock de virus previamente determinado por titulación en medios de cultivo celular y se añadieron 100 jl/pocillo a las placas de ensayo que contenían células y los compuestos diluidos en serie. Cada placa incluía tres pocillos de células infectadas no tratadas y tres pocillos de células no infectadas que servían como control de inhibición del virus al 0% y al 100%, respectivamente. Después de la infección con RSV, Las placas de prueba se incubaron durante 4 días en una incubadora de cultivo de tejidos. Después de la incubación, se determinó el efecto citopático inducido por RSV usando un reactivo Cell TiterGlo (Promega, Madison, WI) seguido de una lectura de luminiscencia. El porcentaje de inhibición se calculó para cada concentración probada con respecto a los controles de inhibición del 0% y 100% y el valor de CE50 para cada compuesto se determinó mediante regresión no lineal como una concentración que inhibe el efecto citopático inducido por RSV en un 50%. La ribavirina (adquirida de Sigma, St. Louis, MO) se usó como control positivo para la actividad antiviral.
Los compuestos también se probaron para determinar la actividad antiviral contra RSV en células Hep2 usando un formato de 384 pocillos. Los compuestos se diluyeron en DMSO usando una dilución en serie de 10 pasos en incrementos de 3 veces mediante automatización en 4 réplicas adyacentes cada uno. Se probaron ocho compuestos por placa de dilución. Luego se estamparon 0,4ul de compuestos diluidos a través de Biomek en placas de 384 pocillos (NunC142761 o 164730 con tapa 264616) que contenían 20 |jl de medio (Mediatech Inc. MEM suplementado con Glutamina, FBS al 10% y Pen/Strep). Se usó DMSO y un compuesto de control positivo adecuado, como 80 jM GS-329467 o 10 jM 427346 para los controles de destrucción celular del 100% y el 0%, respectivamente.
Se prepararon células Hep2 (1,0 x 105 células/ml) como se indicó anteriormente en lotes hasta un exceso de por lo menos 40 mls del número de placas de muestra (mezcla de células de 8 mis por placa) y se infectaron con la cepa A2 de RSV suministrada por el proveedor (ABI) a un MOI de 1:1000 (virus. célula N°#) o 1: 3000 (vol virus: vol célula). Inmediatamente después de la adición del virus, se añadió la suspensión de células Hep2 infectadas con RSV a cada placa estampada de 384 pocillos a 20 j l por pocillo usando un dispensador uFlow, dando un volumen final de 40 |jl/pocillo, cada uno con 2000 células infectadas. Las placas se incubaron luego durante 5 días a 37° C y 5% de CO2. Después de la incubación, las placas se equilibraron a temperatura ambiente en una campana de cámara de bioseguridad durante 1,5 horas y se añadieron 40 j l de reactivo de viabilidad Cell-Titer Glo (Promega) a cada pocillo a través de uFlow. Después de una incubación de 10-20 minutos, las placas se leyeron usando un lector de placas EnVision o Victor Luminescence (Perkin-Elmer). Los datos se luego cargaron y analizaron en el portal de Bioinformatics bajo los protocolos RSV Cell Infectivity y 8-plate EC50-Hep2-384 o 8-plate EC50-Hep2-Envision.
Los datos de múltiples puntos generados en el ensayo se analizaron usando Pipeline Pilot (Accelrys, Inc., Versión 7.0) para generar una curva de respuesta a la dosis basada en mínimos cuadrados ajustados a una curva de 4 parámetros. La fórmula generada para la curva se usó luego para calcular el % de inhibición a una concentración dada. El % de inhibición informado en la tabla se ajustó luego en base a la normalización de los valores de % de inhibición de la parte inferior y la parte superior de la curva al 0% y el 100% respectivamente.
Las actividades representativas para los compuestos divulgados en la presente contra los efectos citopáticos inducidos por el RSV se muestran en la Tabla siguiente.
Figure imgf000148_0001
continuación
Figure imgf000149_0001
continuación
Figure imgf000150_0001
Citotoxicidad
La citotoxicidad de los compuestos probados se determinó en células Hep2 no infectadas en paralelo con la actividad antiviral usando el reactivo de viabilidad celular de una manera similar a la descrita antes para otros tipos de células (Cihlar et al., Antimicrob Agents Chemother. 2008,52(2):655-65.). Se usó el mismo protocolo que para la determinación de la actividad antiviral para la medición de la citotoxicidad de los compuestos, excepto que las células no estaban infectadas con RSV. En cambio, se añadieron medios de cultivo celular frescos (100 pl/pocillo) sin el virus a las placas analizadas con células y compuestos prediluidos. Luego, las células se incubaron luego durante 4 días seguido de una prueba de viabilidad celular usando el reactivo CellTiter Glo y una lectura de luminiscencia. Las células no tratadas y las células tratadas con 50 pg/ml de puromicina (Sigma, St. Louis, MO) se usaron como control de viabilidad celular al 100% y al 0%, respectivamente. El porcentaje de viabilidad celular se calculó para cada concentración de compuesto probada con respecto a los controles del 0% y el 100% y el valor CC50 se determinó por regresión no lineal como una concentración de compuesto que reduce la viabilidad celular en un 50%.
Para probar la citotoxicidad del compuesto en células Hep2 usando un formato de 384 pocilios, los compuestos se diluyeron en DMSO usando una dilución en serie de 10 pasos en incrementos de 3 veces mediante automatización en 4 réplicas adyacentes cada uno. Se probaron ocho compuestos por placa de dilución. Luego se estamparon 0,4ul de compuestos diluidos a través de Biomek en placas de 384 pocillos (NunC142761 o 164730 con tapa 264616) que contenían 20pl del medio (MEM de Mediatech Inc. suplementado con Glutamina, FBS al 10% y Pen/Strep). Se usaron 50 pg/ml de puromicina y DMSO para los controles de citotoxicidad al 100% y al 0%, respectivamente.
Se añadieron células Hep2 (1,0 x 105 células/ml) a cada placa estampada a 20 ul por pocillo para dar un total de 2000 células/pocillo y un volumen final de 40 pl/pocillo. Por lo general, las células se prediluyeron por lotes a 1,0 x 105 células/ml en exceso del número de placas de muestra y se añadieron a 20 ul por pocillo en cada placa de ensayo usando un dispensador uFlow. Las placas se incubaron durante 4 días a 37° C y 5% de CO2. Después de la incubación, las placas se equilibraron a temperatura ambiente en una campana de cámara de bioseguridad durante 1,5 horas y se añadieron 40 pl del reactivo de viabilidad Cell-Titer Glo (Promega) a cada pocillo a través de uFlow. Después de una incubación de 10-20 minutos, las placas se leyeron usando un lector de placas EnVision o Victor Luminescence (Perkin-Elmer). Los datos se cargaron y analizaron en el portal Bioinformatics (Pipeline Pilot) bajo el ensayo de citotoxicidad usando los protocolos 8-plate CC50-Hep2 o 8-plate CC50-Hep2 Envision.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Fórmula I:
    Figure imgf000152_0001
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
    en donde:
    a) Y1 es N, NH o CH, Y2 es C, Y3 es N o CR8', Y4 es N o C e Y5 es N, NR2' o CR2, en donde por lo menos dos de Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 son independientemente N, NH o NR2'; o
    b) Y1 es N, NH o CH, Y2 es N o C, Y3 es N o CR8', Y4 es N o C e Y5 es N o NR2’, en donde por lo menos dos de Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 son independientemente N, NH o NR2’; o
    c) Y1 es N, NH o CH, Y2 es N o C, Y3 es CR8 ', Y4 es N o C e Y5 es N, NR2' o CR2, en donde por lo menos dos de Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 son independientemente N, NH o NR2';
    los enlaces discontinuos -— se seleccionan de enlaces simples y enlaces dobles para proporcionar un sistema de anillo aromático;
    A es -(CR4R4')n- en donde cualquier CR4R4’ de dicho -(CR4R4')n- puede reemplazarse opcionalmente con -O-, -S-, o -S(O)p-;
    n es 3, 4, 5 o 6;
    cada p es 1 o 2;
    Ar es un grupo heterociclilo C2-C20 o un grupo arilo C6-C20, en donde el grupo heterociclilo C2-C20 o el grupo arilo C6-C20 está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 R6;
    X es -C(R13)(R14)-, -N(CH2R14)- o -NH-, o X está ausente;
    R1 es H, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R11, -NR11C(O)OR11, -NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, -SR11, -S(O)pRa, NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, --S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, -NR11C(=NR11)NR11R12, halógeno, (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-C8)alquilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo;
    R2 es H, CN, NO2, halógeno o (C1-C8) alquilo;
    R2’ es H o (C1-C8)alquilo;
    R3 es H, -OR11, -N11R12, -NR11C(O)R11, -NR11C(O)OR11, -NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, -SR11, -S(O)pRa, -NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)pOR11), -NR11SOpNR11R12, -NR11C(=NR11)NR11R12, halógeno, (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-C8)alquilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo;
    R3' es H, -OR11, (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-C8)alquilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo;
    cada R4 es independientemente H, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R11, -NR11C(O)OR11, -NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, SR11, -S(O)pRa, -NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, NR11C(=NR11)NR11R12, halógeno, (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-C8)alquilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo; y
    cada R4' es independientemente H, OR11, (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-C8)alquilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo;
    o dos R4 en átomos de carbono adyacentes, cuando se toman juntos, pueden formar un enlace doble entre los dos carbonos a los que están unidos o pueden formar un anillo (C3-C7)cicloalquilo en el que un átomo de carbono de dicho anillo (C3-C7)cicloalquilo puede reemplazarse opcionalmente por -O-, -S-, -S(O)p-, -NH- o -NRa -;
    o dos R4 en átomos de carbono no adyacentes, cuando se toman juntos, pueden formar un anillo (C3-C7)cicloalquilo en el que un átomo de carbono de dicho anillo de (C3-C7)cicloalquilo puede reemplazarse opcionalmente por -O-, -S-, -S(O)p-, -NH-o -NRa -;
    o dos R4 y dos R4’ en átomos de carbono adyacentes, cuando se toman juntos, pueden formar un anillo arilo C6 opcionalmente sustituido;
    o un R4 y un R4’ en el mismo átomo de carbono, cuando se toman juntos, pueden formar un anillo (C3-C7)cicloalquilo en el que un átomo de carbono de dicho anillo (C3-C7)cicloalquilo puede reemplazarse opcionalmente por -O-, -S-, -S(O)p-, -NH- o -NRa -;
    cada R5 es independientemente H, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R11, -NR11C(O)OR11, -NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, -SR11, -S(O)pRa, -NR11S(O)pRa, -C(=O)R11,-C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, -NR11C(=NR11)NR11R12, halógeno, (C1-Ca)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-Cs)alquinilo, arilo(C1-Cs)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-Cs)alquilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo;
    cada R5’ es independientemente H, -Or11, (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-C8)alquilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo;
    cada R6 es independientemente H, oxo, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R11, -NR11C(O)OR11, -NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, -SR11, -S(O)pRa, -NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, -NR11C(=NR11)NR11R12, halógeno, (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-C8)alquilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo;
    o dos R6 en átomos de carbono adyacentes, cuando se toman juntos, pueden formar un anillo (C3-C7)cicloalquilo en el que un átomo de carbono de dicho anillo (C3-C7)cicloalquilo puede reemplazarse opcionalmente por -O-, -S-, -S(O)p-, -NH- o -NRa -;
    o cualquier R6 adyacente al grupo carbonilo obligado de dicho Ar, cuando se toma junto con R3, puede formar un enlace o un grupo -(CR5R5)m- en donde m es 1 o 2;
    o cualquier R6 adyacente al grupo carbonilo obligado de dicho Ar, cuando se toma junto con R2 o R2’, puede formar un enlace;
    R7 es H, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R11, -NR11C(O)OR11, -NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, -SR11, -S(O)pRa, -NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, -NR11C(=NR11)NR11R12, halógeno, (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-C8)alquilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo;
    R8 es H, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R11, -NR11C(O)OR11, -NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, -SR11, -S(O)pRa, -NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O) NR11R12, -C(=O) SR11, -S(O)p (OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, NR11C(=NR11)NR11R12, halógeno, (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-C8)alquilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo;
    R8' es H, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R11, -NR11C(O)OR11, -NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, -SR11, -S(O)pRa, -NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, -NR11C(=NR11)NR11R12, halógeno, (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-C8)alquilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo;
    cada Ra es independientemente (C1-C8)alquilo, (C1-C8)haloalquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-C8)alquilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo en donde cualquier (C1-C8)alquilo, (C1-C8)haloalquilo, (C2-C8)alquenilo o (C2-C8)alquinilo de Ra está opcionalmente sustituido con uno o más OH, NH2, CO2H, heterociclilo C2-C20, y en donde cualquier arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo de Ra está opcionalmente sustituido con uno o más -OH, -NH2, CO2H, heterociclilo C2-C20 o (C1-C8)alquilo;
    cada R11 o R12 es independientemente H, (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo, (C3-C7)cicloalquilo (C1-C8)alquilo, -C(=O)Ra o -S(O)pRa; o cuando R11 y R12 están unidos a un nitrógeno, pueden tomarse opcionalmente junto con el nitrógeno al que ambos están unidos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros en el que cualquier átomo de carbono de dicho anillo heterocíclico puede reemplazarse opcionalmente con -O-, -S-, -S(O)p -, -NH-, -NRa- o -C(O) -;
    R13 es H o (C1-C8)alquilo;
    R14 es H, (C1-C8)alquilo, NR11R12, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, NR11C(O)NR11R12, NR11S(O)pRa, -NR11S(O)p(OR11) o NR11SOpNR11R12; y
    en donde cada (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-C8)alquilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo de cada R1, R2 , R2', R3 , R3', R4 , R4 ', R5 , R5’, R6, R7 , R8 , R8’, R11 o R12 está independientemente sustituido opcionalmente con uno o más oxo, halógeno, hidroxi, -NH2, CN, N3, -N(Ra)2, -NHRa, -SH, -SRa, -S(O)pRa, -ORa, (Ci -C8)alquilo, (C1-Cs)haloalquilo, -C(O)Ra,-C(O)H, -C(=O)ORa, -C(=O)OH, -C(=O)N(Ra)2, -C(=O)NHRa, -C(=O) NH2, -NHS(O)pRa, -NRaS(O)pRa, -NHC(O)Ra, -NRaC(O)Ra, -NHC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NHRa, -NRaC(O)N(Ra)2 , -NRaC(O)NH2 , -NHC(O)NHRa, -NHC(O)N(Ra)2 , -NHC(O)NH2 , =NH, =NOH, =NORa, -NRaS(O)pNHRa, -NRaS(O)pN(Ra)2 , -NRaS(O)pNH2 , -NHS(O)pNHRa, -NHS(O)pN(Ra)2 , -NHS(O)pNH2 , -OC(=O)Ra, -OP(O)(OH)2 o Ra.
    2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que:
    a) Y1 es N, NH o CH, Y2 es C, Y3 es N o CR8', Y4 es N o C e Y5 es N, NR2' o CR2, en donde por lo menos dos de Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 son independientemente N, NH o NR2'; o
    b) Y1 es N, NH o CH; Y2 es N o C; Y3 es N o CR8', Y4 es N o C; e Y5 es N o NR2', en el que por lo menos dos de Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 son independientemente N, NH o NR2'; o
    c) Y1 es N, NH o CH; Y2 es N o C; Y3 es CR8'; Y4 es N o C; e Y5 es N, NR2' o CR2, en donde por lo menos dos de Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 son independientemente N, NH o NR2 ';
    los enlaces discontinuos --- se seleccionan de enlaces simples y enlaces dobles para proporcionar un sistema de anillo aromático;
    A es -(CR4R4')n- en donde cualquiera de los CR4R4’ de dicho -(CR4R4')n- puede reemplazarse opcionalmente con -O-, -S-, o -S(O)p-;
    n es 3, 4, 5 o 6;
    cada p es 1 o 2;
    Ar es un grupo heterociclilo C2-C20 o un grupo arilo C6-C20, en donde el grupo heterociclilo C2-C20 o el grupo arilo C6-C20 está opcionalmente sustituido con 1 a 5 R6;
    X es -C(R13)(R14)-, -N(CH2R14)-, -NH- o X está ausente;
    R1 es H, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R11, -NR11C(O)OR11, -NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, -SR11, -S(O)pRa, NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, --S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, -NR11C(=NR11)NR11R12, halógeno, (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-C8)alquilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo;
    R2 es H, CN, N 2, halógeno o (C1-C8)alquilo;
    R2' es H o (C1-C8)alquilo;
    R3 es H, OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R11, -NR11C(O)OR11, -NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, -SR11, -S(O)pRa, -NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11OpNR11R12, -NR11C(=NR11)NR11R12, halógeno, (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-C8)alquilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo;
    R3' es H, OR11, (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-C8)alquilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo;
    cada R4 es independientemente H, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R11, -NR11C(O)OR11, -NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, SR11, -S(O)pRa, -NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, --S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, NR11C(=NR11)NR11R12, halógeno, (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-C8)alquilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo;
    cada R4' es independientemente H, OR11, (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-C8)alquilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo;
    cada R6 es independientemente H, oxo, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R11, -NR11C(O)OR11, NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, SR11, -S(O)pRa, -NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, -NR11C(=NR11)NR11R12, halógeno, (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-C8)alquilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo;
    R7 es H, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R11, -NR11C(O)OR11, -NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, -SR11, -S(O)pRa, -NR11S(O)pRa, -C(-O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, -NR11C(=NR11)NR11R12, halógeno, (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-C8)alquilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo;
    R8 es H, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R11, -NR11C(O)OR11, -NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, -SR11, S(O)pRa, -NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, -NR11C(=NR11)NR11R12, halógeno, (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-C8)alquilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo;
    R8’ es H, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R11, -NR11C(O)OR11, -NR11C(O)NR11R12, N3, CN, NO2, -SR11, -S(O)pRa, -NR11S(O)pRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)p(OR11), -SO2NR11R12, -NR11S(O)p(OR11), -NR11SOpNR11R12, -NR11C(=NR11)NR11R12, halógeno, (Ci -C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-C8)alquilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo;
    cada Ra es independientemente (C1-C8)alquilo, (C1-C8)haloalquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-C8)alquilo C2-C20, C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo en donde cualquier (C1-C8)alquilo, (C1-C8)haloalquilo, (C2-C8)alquenilo o (C2-C8)alquinilo de Ra está opcionalmente sustituido con uno o más OH, NH2, CO2H, heterociclilo C2-C20, y en donde cualquier arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo de Ra está opcionalmente sustituido con uno o más -OH, NH2, CO2H, heterociclilo C2-C20 o (C1-C8)alquilo;
    cada R11 o R12 es independientemente H, (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo, (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo, -C(=O)Ra o -S(O)pRa; o cuando R11 y R12 están unidos a un nitrógeno pueden opcionalmente tomarse junto al nitrógeno al que están ambos unidos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros en donde cualquier átomo de carbono de dicho anillo heterocíclico puede reemplazarse opcionalmente con -O-, -S-, -S(O)p-, -NH-, -NRa- o -C(O) -;
    R13 es H o (C1-C8)alquilo;
    R14 es H, (C1-C8)alquilo, NR11R12, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, NR11C(O)NR11R12, NR11S(O)pRa, -NR11S(O)p(OR11) o NR11OpNR11R12; y
    en donde cada (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8)alquinilo, arilo(C1-C8)alquilo, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heterociclilo(C1-C8)alquilo C2-C20, (C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo(C1-C8)alquilo de cada R1, R2 , R2’, R3, R3', R4 , R4', R5 , R5', R6 , R7 , R8 , R8', R11 o R12 está, opcionalmente sustituido independientemente con uno o más oxo, halógeno, hidroxi, -NH2, CN, N3, -N(Ra)2, -NHRa, -SH, S-Ra, -S(O)pRa, -ORa, (C1-C8)alquilo, (C1-C8)haloalquilo, -C(O)Ra, -C(O)H, -C(=O)ORa, -C(=O)OH, -C(=O)N(Ra)2, -C(=O)NHRa, -C(=O)NH2 , -NHS(O)pRa, -NRaS(O)pRa, -NHC(O)Ra, -NRaC(O)Ra, -NHC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NHRa, -NRaC(O)N(Ra)2 , -NRaC(O)NH2 , N-HC(O)NHRa, -NHC(O)N(Ra)2 , -NHC(O)NH2 , =NH, =NOH, =NORa, -NRaS(O)pNHRa, -NRaS(O)pN(Ra)2 , -NRaS(O)pNH2 , -NHS(O)pNHRa, -NHS(O)pN(Ra)2, -NHS(O)pNH2, -OC(=O)Ra, -OP(O)(OH)2 o Ra.
    3. El compuesto de la reivindicación 1 en donde el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula Ic:
    Figure imgf000155_0001
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en donde R3 y R3’ son cada uno H.
    5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en donde n es 3.
    6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-5 en donde cada R4 y cada R4’ es H.
    7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6 en donde A es -(CH2)3 -.
    8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 en donde
    a) Y1 es N, NH o CH, Y2 es C, Y3 es N, Y4 es N o C e Y5 es NR2' o CR2, en donde por lo menos dos de Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 son independientemente N, NH o NR2 ';
    o
    b) Y1 es N, NH o CH, Y2 es N o C, Y3 es N o CR8', Y4 es N o C e Y5 es N, en donde por lo menos dos de Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 son independientemente N o NH;
    o
    c) Y1 es N, NH o CH, Y2 es N o C, Y3 es CR8', Y4 es N o C e Y5 es NR2' o CR2, en donde por lo menos dos de Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 son independientemente N, NH o NR2’;
    o
    d) Y1 es N, Y2 es C, Y3 es N, Y4 es N e Y5 es CR2;
    o
    e) Y1 es N, Y2 es N, Y3 es CR8', Y4 es C e Y5 es CR2.
    9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en donde R2’, R2 y R8’ son cada uno H.
    10. El compuesto de la reivindicación 1 en donde el compuesto de fórmula I es;
    (a) un compuesto de fórmula ix4:
    Figure imgf000156_0001
    Figure imgf000157_0001
    o una sal del mismo;
    o en donde
    (b) el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula Im:
    Figure imgf000157_0002
    o una sal del mismo.
    11. El compuesto de la reivindicación 10 de acuerdo con la fórmula Im en donde R2 es H.
    12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o el compuesto de acuerdo con la fórmula Im de la reivindicación 10, o el compuesto de la reivindicación 11, en donde X es -C(R13)(R14)- o X está ausente.
    13. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o el compuesto de acuerdo con la fórmula Im de la reivindicación 10, o el compuesto de la reivindicación 11, en donde R13 es H y R14 es -NHS(O)2(C1-C3)alquilo.
    14. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o el compuesto de acuerdo con la fórmula Im de la reivindicación 10, o el compuesto de la reivindicación 11, en donde X está ausente.
    15. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-14 en donde R7 es H o (C1-C8)alquilo, en donde el (C1-C8)alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más oxo, halógeno, hidroxi, -NH2, CN, N3, -N(Ra)2, -NHRa, -SH, -SRa, S(O)pRa, -ORa, (C1-C8)alquilo, (C1-C8)haloalquilo, -C(O)Ra, -C(O)H, -C(=O)ORa, -C(=O)OH, -C(=O)N(Ra)2, -C(=O)NHRa, -C(=O)NH2 , -NHS(O)pRa, -NRaS(O)pRa, -NHC(O)Ra, -NRaC(O)Ra, -NHC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NHRa, -NRaC(O)N(Ra)2, -NRaC(O)NH2 , -NHC(O)NHRa, -NHC(O)N(Ra)2 , -NHC(O)NH 2, =NH, =NOH, =NORa, -NRaS(O)pNHRa, -NRaS(O)pN(Ra)2 , -NRaS(O)pNH2 , -NHS(O)pNHR]a, -NHS(O)pN(Ra)2 , -NHS(O)pNH2 , -OC(=O)Ra, -OP(O)(o H)2 o Ra, como en donde R7 es H o metilo.
    16. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-15 en donde R1 es
    (a) H, -NR11R12, (C1-C8)alquilo o heterociclilo C2-C20, en donde el (C1-C8)alquilo o heterociclilo C2-C20 está opcionalmente sustituido con uno o más oxo, halógeno, hidroxi, -NH2, CN, N3, -N(Ra)2, -NHRa, -SH, -SRa, -S(O)pRa, -ORa, (C1-C8)alquilo, (C1-C8)haloalquilo, -C(O)Ra, -C(O)H, -C(=O)ORa, -C(=O)OH, -C(=O)N(Ra)2, -C(=O)NHRa, -C(=O)NH2 , NHS(O)pRa, -NRaS(O)p Ra, -NHC(O)Ra, -NRaC(O)Ra, -NHC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NHRa, -NRaC(O)N(Ra)2 , -NRaC(O)NH2 , -NHC(O)NHRa, -NHC(O)N(Ra)2 , -NHC(O)NH2 , =NH, =NOH, =NORa, -NRaS(O)pNHRa, -NRaS(O)pN(Ra) 2, -NRaS(O)pNH2 , -NHS(O)pNHRa, -NHS(O)pN(Ra)2 , -NHS(O)pNH2 , -OC(=O)Ra, -OP(O)(OH)2 o Ra;
    o en donde
    (b) R1 es H, (Ci-C3)alquilo o -NR11R12, en donde cada R11 o R 12 es independientemente H o (Ci-C3)alquilo; o R11 y R12 junto con el nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros en donde cualquier átomo de carbono de dicho anillo heterocíclico se puede reemplazar opcionalmente con -O-, -S-, -S(O)p-, -NH-, -NRa- o -C(O)-;
    o en donde
    (c) R1 es H, metilo o azetidinilo.
    17. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-16 en donde
    (a) R8 es -NR11R12, (C1-C8)alquilo o heterociclilo C2-C20 en donde el (C1-C8)alquilo o heterociclilo C2-C20 está opcionalmente sustituido con uno o más oxo, halógeno, hidroxi, -NH2, CN, N3, -N(Ra)2, -NHRa, -SH, -SRa, -S(O)pRa, -ORa, (C1-C8)alquilo, (C1-C8)haloalquilo, -C(O)Ra, -C(O)H, -C(=O)ORa, -C(=O)OH, -C(=O)N(Ra)2, -C(=O)NHRa, -C(=O)NH2, -NHS(O)pRa, -NRaS(O)pRa, -NHC(O)Ra, -NRaC(O)Ra, -NHC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NHRa, -NRaC(O)N(Ra)2, -NRaC(O)NH2, -NHC(O)NHRa, -NHC(O)N(Ra)2, -NHC(O)NH2, =NH, =NOH, =NORa, -NRaS(O)pNHRa, -NRaS(O)pN(Ra)2, -NRaS(O)pNH2, -NHS(O)pNHRa, -NHS(O)pN(Ra)2, -NHS(O)pNH2, -OC(=O)Ra, -OP(O)(OH)2 o Ra;
    o en donde
    (b) R8 es (C1-C8)alquilo, azetidinilo o pirrolidinilo, en donde el azetidinilo o pirrolidinilo está opcionalmente sustituido con uno o más oxo, halógeno, hidroxi, -NH2, CN, N3, -N(Ra)2, -NHRa, -SH, -SRa, -S(O)pRa, -ORa, (C1-C8)alquilo, (C1-C8)haloalquilo, -C(O)Ra, -C(O)H, -C(=O)ORa, -C(=O)OH, -C(=O)N(Ra)2, -C(=O)NHRa, -C(=O)NH2, -NHS(O)pRa, -NRaS(O)pRa, -NHC(O)Ra, -NRaC(O)Ra, -NHC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NHRa, -NRaC(O)N(Ra)2, -NRaC(O)NH2, -NHC(O)NHRa, -NHC(O)N(Ra)2, -NHC(O)NH2, =NH, =NOH, =NORa, -NRaS(O)pNHRa, -NRaS(O)pN(Ra)2, -NRaS(O)pNH2, -NHS(O)pNHRa, -NHS(O)pN(Ra)2, -NHS(O)PNH2, -OC(=O)Ra, -OP(O)(OH)2 o Ra;
    o en donde
    (c) R8 es metilo, azetidinilo o pirrolidinilo, en donde el azetidinilo o pirrolidinilo está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, NH2 o CN.
    18. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-17 en donde
    (a) Ar es un fenilo o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, en donde el fenilo o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 R6.
    (b) Ar es un fenilo, piridinilo o tienilo, en donde el fenilo, piridinilo o tienilo está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 R6.
    19. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-18 en donde
    (a) cada R6 es -NR11S(O)pRa, halógeno o (C1-C8)alquilo;
    o en donde
    (b) cada R6 es -NHS(O)2CH3, cloro, bromo o metilo.
    Figure imgf000158_0001
    Figure imgf000159_0001
    Figure imgf000160_0002
    y sales farmacéuticamente aceptables del mismo;
    o un compuesto seleccionado de:
    Figure imgf000160_0001
    Figure imgf000161_0001
    Figure imgf000162_0001
    Figure imgf000163_0001
    Figure imgf000164_0001
    Figure imgf000165_0001
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    Figure imgf000167_0001
    Figure imgf000168_0001
    Figure imgf000169_0001
    Figure imgf000170_0001
    Figure imgf000171_0001
    Figure imgf000172_0001
    y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
    21. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 - 20 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable.,
    opcionalmente en donde la composición farmacéutica comprende además por lo menos un agente terapéutico seleccionado de ribavirina, palivizumab, motavizumab, RsV-IGIV, MEDI-557, A-60444, MDT-637, BMS-433771, ALN-RSV01 y ALX-0171 y mezclas de los mismos.
    22. Un compuesto como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1-20, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia médica, como para el uso en el tratamiento terapéutico o profiláctico de una infección por el virus Pneumovirinae o una infección por el virus sincitial respiratorio.
    23. El compuesto para el uso como se reivindica en la reivindicación 22,que comprende además administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos otro agente terapéutico o composición del mismo seleccionado del grupo que consiste de ribavirina, palivizumab, motavizumab, RSV-IGIV, MEDI-557, A-60444, MDT-63, BMS-433771, ALN-RSV01 y ALX-0171 y mezclas de los mismos.
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Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA34392B1 (fr) 2010-06-24 2013-07-03 Gilead Sciences Inc Pyrimidines en tant qu'agents antiviraux
CA2858096C (en) 2011-12-22 2020-06-23 Gilead Sciences, Inc. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as antiviral agents
CN106986869A (zh) * 2012-04-17 2017-07-28 吉利德科学公司 用于抗病毒治疗的化合物和方法
NZ716822A (en) 2013-08-21 2017-10-27 Alios Biopharma Inc Antiviral compounds
UA119151C2 (uk) 2013-12-03 2019-05-10 Ідорсія Фармасьютікалз Лтд КРИСТАЛІЧНА СОЛЬОВА ФОРМА (S)-(2-(6-ХЛОР-7-МЕТИЛ-1H-БЕНЗО[d]ІМІДАЗОЛ-2-ІЛ)-2-МЕТИЛПІРОЛІДИН-1-ІЛ)(5-МЕТОКСИ-2-(2H-1,2,3-ТРИАЗОЛ-2-ІЛ)ФЕНІЛ)МЕТАНОНУ ЯК АНТАГОНІСТ ОРЕКСИНОВОГО РЕЦЕПТОРА
RU2017115670A (ru) * 2014-10-10 2018-11-15 Аблинкс Н.В. Лечение инфекции рсв
AU2015359624B2 (en) * 2014-12-08 2020-01-02 Janssen Sciences Ireland Uc Piperidine substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives with inhibitory activity on the replication of the respiratory syncytial virus (RSV)
US10131673B2 (en) * 2014-12-08 2018-11-20 Janssen Sciences Ireland Uc Piperidine substituted tricyclic pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives with inhibitory activity on the replication of the respiratory syncytial virus (RSV)
DK3236972T3 (en) 2014-12-26 2021-10-04 Univ Emory Antivirale N4-hydroxycytidin-derivativer
MA41614A (fr) 2015-02-25 2018-01-02 Alios Biopharma Inc Composés antiviraux
JP2018076234A (ja) * 2015-03-16 2018-05-17 大正製薬株式会社 ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物
JO3637B1 (ar) * 2015-04-28 2020-08-27 Janssen Sciences Ireland Uc مركبات بيرازولو- وترايازولو- بيريميدين مضادة للفيروسات rsv
SG11201808907PA (en) 2016-04-15 2018-11-29 Blueprint Medicines Corp Inhibitors of activin receptor-like kinase
CN109790143A (zh) 2016-05-10 2019-05-21 C4医药公司 用于靶蛋白降解的胺连接的c3-戊二酰亚胺降解决定子体
CN109641874A (zh) 2016-05-10 2019-04-16 C4医药公司 用于靶蛋白降解的c3-碳连接的戊二酰亚胺降解决定子体
EP4491236A3 (en) 2016-05-10 2025-04-02 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
EP3454862B1 (en) 2016-05-10 2024-09-11 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
JP7262118B2 (ja) 2016-10-06 2023-04-21 オーバス セラピューティクス インコーポレイテッド 医薬組成物およびその使用
EP4717317A2 (en) 2017-06-20 2026-04-01 C4 Therapeutics, Inc. N/o-linked degrons and degronimers for protein degradation
CA3077309A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Combination pharmaceutical agents as rsv inhibitors
US11427610B2 (en) * 2017-10-16 2022-08-30 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic dinucleotides as anticancer agents
WO2019079649A1 (en) 2017-10-18 2019-04-25 Blueprint Medicines Corporation SUBSTITUTED PYRROLOPYRIDINES AS INHIBITORS OF ACTIVIN RECEPTOR-RELATED KINASE
TW201932470A (zh) * 2017-11-29 2019-08-16 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 具有抗ｒｓｖ活性之吡唑并嘧啶
JP6804790B1 (ja) 2017-12-07 2020-12-23 エモリー ユニバーシティー Ｎ４−ヒドロキシシチジンおよび誘導体ならびにそれらに関連する抗ウイルス用途
MA52348A (fr) * 2018-04-23 2021-03-03 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Composés hétéroaromatiques ayant une activité contre vrs
WO2020138015A1 (ja) 2018-12-27 2020-07-02 大正製薬株式会社 ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン大環状化合物
KR20220140515A (ko) 2020-01-13 2022-10-18 버지 애널리틱스, 인크. 치환된 피라졸로-피리미딘 및 그의 용도
CN116528850B (zh) * 2020-10-28 2025-08-22 盐野义制药株式会社 具有抗病毒活性的酰胺衍生物
CN113264929B (zh) * 2021-05-02 2023-10-10 润生药业有限公司 一种噻托溴铵的制备方法
JP7454729B2 (ja) * 2022-04-27 2024-03-22 塩野義製薬株式会社 抗ウイルス活性を有するアミド誘導体を含有する医薬組成物

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3361306A (en) 1966-03-31 1968-01-02 Merck & Co Inc Aerosol unit dispensing uniform amounts of a medically active ingredient
US3565070A (en) 1969-02-28 1971-02-23 Riker Laboratories Inc Inhalation actuable aerosol dispenser
FR2224175B1 (es) 1973-04-04 1978-04-14 Isf Spa
US4069819A (en) 1973-04-13 1978-01-24 Societa Farmaceutici S.P.A. Inhalation device
IT1017153B (it) 1974-07-15 1977-07-20 Isf Spa Apparecchio per inalazioni
SE438261B (sv) 1981-07-08 1985-04-15 Draco Ab Anvendning i dosinhalator av ett perforerat membran
US4805811A (en) 1985-03-29 1989-02-21 Aktiebolaget Draco Dosage device
SE448277B (sv) 1985-04-12 1987-02-09 Draco Ab Indikeringsanordning vid en doseringsanordning for lekemedel
IT1228459B (it) 1989-02-23 1991-06-19 Phidea S R L Inalatore con svuotamento regolare e completo della capsula.
US4955371A (en) 1989-05-08 1990-09-11 Transtech Scientific, Inc. Disposable inhalation activated, aerosol device for pulmonary medicine
WO1993000951A1 (en) 1991-07-02 1993-01-21 Inhale, Inc. Method and device for delivering aerosolized medicaments
US5261538A (en) 1992-04-21 1993-11-16 Glaxo Inc. Aerosol testing method
US5388572A (en) 1993-10-26 1995-02-14 Tenax Corporation (A Connecticut Corp.) Dry powder medicament inhalator having an inhalation-activated piston to aerosolize dose and deliver same
US6342501B1 (en) 1994-02-25 2002-01-29 The Regents Of The University Of Michigan Pyrrolo[2,3-d] pyrimidines as antiviral agents
US5543413A (en) 1994-02-25 1996-08-06 Regents Of The University Of Michigan Heterocyclic thioamides and related analogs as antiviral agents with a unique mode of action
EP0767792A4 (en) 1994-06-29 2002-11-20 Smithkline Beecham Corp VITRONECTIN RECEPTOR ANTAGONISTS
US5522385A (en) 1994-09-27 1996-06-04 Aradigm Corporation Dynamic particle size control for aerosolized drug delivery
US5544647A (en) 1994-11-29 1996-08-13 Iep Group, Inc. Metered dose inhalator
US5622163A (en) 1994-11-29 1997-04-22 Iep Group, Inc. Counter for fluid dispensers
BR9908004A (pt) 1998-02-17 2001-12-18 Tularik Inc Composto, composição e método para prevençãoou supressão de uma infecção viral
US6116234A (en) 1999-02-01 2000-09-12 Iep Pharmaceutical Devices Inc. Metered dose inhaler agitator
TWI225488B (en) 1999-12-21 2004-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of homopiperidinyl substituted benzimidazole analogues
AU2002363250A1 (en) * 2001-11-01 2003-05-12 Icagen, Inc. Pyrazole-amides and-sulfonamides
CA2478715A1 (en) 2002-03-13 2003-09-25 Pharmacia & Upjohn Company Novel pyrazolo [1,5-a]pyridine derivatives and their use as neurotransmitter modulators
JP2005529919A (ja) 2002-05-10 2005-10-06 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 治療用化合物
US7196111B2 (en) 2002-06-04 2007-03-27 Schering Corporation Pyrazolo[1,5a]pyrimidine compounds as antiviral agents
DE10247271A1 (de) 2002-10-10 2004-08-26 Grünenthal GmbH Substituierte C-Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yle
BRPI0418127A (pt) 2003-12-24 2007-04-27 Biota Scient Management uso de um composto, seus sais, e derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, método para o tratamento de infecções envolvendo vìrus da sub-famìlia pneumovirinae, formulação farmacêutica, métodos para tratar mamìferos infectados e para prevenir a infecção de mamìferos com vìrus da sub-famìlia pneumovirinae, composto, seus sais, e derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, composto e a forma n-óxido e sal piridìnio do mesmo, e, método de separação de enantiÈmeros de um composto
SG133452A1 (en) 2005-12-30 2007-07-30 Novartis Ag Peptide deformylase inhibitors for treatment of mycobacterial and other parasitic diseases
US20070259855A1 (en) * 2006-04-06 2007-11-08 Udo Maier Thiazolyl-dihydro-indazole
US7517995B2 (en) * 2006-04-06 2009-04-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Thiazolyl-dihydro-cyclopentapyrazole
US20100055071A1 (en) 2006-11-21 2010-03-04 Martin Robert Leivers Anti-Viral Compounds
AU2008334948B2 (en) 2007-12-13 2014-11-20 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for prevention or treatment of RSV infection
CA2709883A1 (en) 2007-12-19 2009-06-25 The Scripps Research Institute Benzimidazoles and analogs as rho kinase inhibitors
US20110009429A1 (en) 2008-02-26 2011-01-13 Paul Oakley Heterocyclic compounds as inhibitors of cxcr2
TW201000107A (en) 2008-04-09 2010-01-01 Infinity Pharmaceuticals Inc Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
US20110275673A1 (en) 2008-09-19 2011-11-10 Yibin Xiang Inhibitors of sphingosine kinase 1
EP2182081B1 (de) 2008-10-29 2014-01-22 Neue Materialien Bayreuth GmbH Verfahren zur thermischen Behandlung eines beschichteten Stahlblechkörpers
SI2373172T1 (sl) 2008-12-03 2013-12-31 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitorji HCV NS5A
JP2012512877A (ja) 2008-12-18 2012-06-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング セロトニン５−ｈｔ２ｂ受容体阻害剤
CA2740193A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
TWI438200B (zh) * 2009-02-17 2014-05-21 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
KR101411889B1 (ko) 2009-02-27 2014-06-27 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Ｃ형 간염 바이러스 억제제
JP5642661B2 (ja) 2009-03-05 2014-12-17 塩野義製薬株式会社 Ｎｐｙｙ５受容体拮抗作用を有するピペリジンおよびピロリジン誘導体
WO2010104307A2 (ko) * 2009-03-07 2010-09-16 주식회사 메디젠텍 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 gsk3 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
UA118080C2 (uk) 2009-06-11 2018-11-26 Еббві Айрленд Анлімітед Компані Противірусні сполуки
US8221737B2 (en) 2009-06-16 2012-07-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
WO2010148006A1 (en) 2009-06-16 2010-12-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
CN102471324B (zh) * 2009-08-07 2014-12-17 泰博特克药品公司 作为丙型肝炎病毒抑制剂的双苯并咪唑衍生物
US20110274648A1 (en) 2009-11-11 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
WO2011099832A2 (en) 2010-02-12 2011-08-18 Crystalgenomics, Inc. Novel benzimidazole compound, preparation method thereof and pharmaceutical composition comprising the same
CA2800509A1 (en) * 2010-05-24 2011-12-01 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
MA34392B1 (fr) * 2010-06-24 2013-07-03 Gilead Sciences Inc Pyrimidines en tant qu'agents antiviraux
BR122020020745B8 (pt) * 2010-07-22 2023-10-31 Gilead Sciences Inc Composto antiviral para o tratamento de infecções por paramyxoviridae e composição farmacêutica que o compreende
CA2858096C (en) 2011-12-22 2020-06-23 Gilead Sciences, Inc. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as antiviral agents
CN106986869A (zh) 2012-04-17 2017-07-28 吉利德科学公司 用于抗病毒治疗的化合物和方法

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