JP2017505343A - ホスホイノシチド３−キナーゼ阻害剤としての三環式複素環式化合物 - Google Patents

Abstract

式Ｉの化合物：（Ｉ）または薬学的に許容可能なその塩は、クラスＩＡホスホイノシチド３−キナーゼ酵素、ＰＩ３Ｋ−ｐ１１０δの阻害剤として有用であり、したがって、がん、免疫疾患および炎症性疾患の治療において潜在的な実用可能性を有する。本発明の一実施形態では、がんを軽減するのに同時に、別個にまたは逐次的に使用するために組み合わされた調製物として、本発明の化合物および別の化学療法剤または抗悪性腫瘍剤を含有する製品が提供される。

Description

発明の分野
本発明は、がん、免疫疾患および炎症性疾患を処置するための、クラスＩＡのホスホイノシチド３−キナーゼ酵素、ＰＩ３Ｋ−ｐ１１０δの阻害剤として作用する、新規な化合物に関する。

発明の背景
ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、様々な細胞プロセスを制御するシグナル伝達経路網の調節に関与する脂質キナーゼのファミリーを構成する。ＰＩ３Ｋは、３つの別個のサブファミリーに分類され、これらは、その基質特異性に基づいて、クラスＩ、ＩＩ、およびＩＩＩと呼ばれる。クラスＩＡのＰＩ３Ｋは、３つの調節性サブユニット、ｐ８５α、ｐ８５βまたはｐ５５δのうちの１つと複合体を形成する触媒作用的なサブユニットｐ１１０α、ｐ１１０β、またはｐ１１０δを有する。クラスＩＡのＰＩ３Ｋは、受容体チロシンキナーゼ、抗原受容体、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）、およびサイトカイン受容体によって活性化される。クラスＩＡのＰＩ３Ｋは、主に、下流標的であるＡＫＴを活性化する第２のメッセンジャーであるホスファチジルイノシトール−３，４，５−トリホスフェート（ＰＩ（３，４，５）Ｐ_３）を産生する。ＡＫＴの生物学的な活性化の結果には、腫瘍細胞の発達、増殖、生存および成長が含まれ、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路が、ヒトの多くのがんにおいて調節不全になることを示唆する有意な証拠が存在する。さらに、ＰＩ３Ｋ活性は、内分泌系、心血管疾患、免疫障害および炎症に関与するとされてきた。ＰＩ３Ｋ−ｐ１１０δは、免疫細胞および炎症細胞の動員および活性化において非常に重要な役割を果たしていることが確立されている。またＰＩ３Ｋ−ｐ１１０δは、いくつかのヒト腫瘍において上方調節され、腫瘍細胞の増殖および生存において非常に重要な役割を担う。

ｐ１１０δ活性をモジュレートすることができる化合物は、がんおよび免疫性障害および炎症性障害において重要な、潜在的な治療可能性を有する。

国際公開第２０１１／０２１０３８号は、ＰＩ３Ｋ−ｐ１１０δの阻害剤として作用する化合物を記載している。

国際公開第２０１１／０２１０３８号

発明の要旨
本発明は、国際公開第２０１１／０２１０３８号に記載の化合物を上回る、高い活性および／またはバイオアベイラビリティを有する化合物の選択に関する。いかなる理論にも拘泥するものではないが、これは、Ｒ^２位に架橋またはスピロ環状の非芳香族基を提供したことによるものと思われる。

したがって、本発明は、式Ｉの化合物：

（式中、
Ｗは、Ｏ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル）またはＳであり；
それぞれのＸが、出現するごとに、独立してＣＨ、ＣＲ^３、またはＮから選択され；
Ｒ^１は、ＮまたはＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、５〜７員の、飽和または不飽和の、必要に応じて置換された複素環であり；
Ｒ^２は、Ｌ−Ｙであり；
それぞれのＬは、直接結合、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニレンおよびＣ_２〜Ｃ_１０アルキニレンからなる群から選択され；
Ｙは、ＮまたはＯからそれぞれ独立して選択される４つまでのヘテロ原子（例えば、１つ、２つ、３つまたは４つのヘテロ原子）を含有し、合計５〜１２個の炭素原子またはヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された、縮合された、架橋された、またはスピロ環状の非芳香族の複素環であり；そして
それぞれのＲ^３は、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、ハロゲン、フルオロＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、−ＮＨ−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｓ−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｏ−フルオロＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、ＮＨ−アシル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、アリールまたはテロアリールである）
または薬学的に許容可能なその塩である。

好ましい実施形態の説明
定義
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、直鎖または分岐鎖状であり得るＣ_１〜Ｃ_１０アルキル基を意味する。好ましくは、アルキルは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル部分である。より好ましくは、アルキルは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル部分である。その例として、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。アルキルは、二価、例えばプロピレンであってもよい。

本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル基を意味する。好ましくは、アルケニルは、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル基である。より好ましくは、アルケニルは、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル基である。アルケニル基（ｒａｄｉｃａｌ）は、一飽和または二飽和、より好ましくは一飽和であり得る。その例として、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニルおよび１−ブテニルが挙げられる。アルケニルは、二価、例えばプロペニレンであってもよい。

本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、直鎖または分岐であり得るＣ_２〜Ｃ_１０アルキニル基である。好ましくは、アルキニルは、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル基または部分である。アルキニルは、二価であってもよい。

Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニルおよびＣ_２〜Ｃ_１０アルキニル基のそれぞれは、必要に応じて互いに置換されていてもよく、すなわちＣ_２〜Ｃ_１０アルケニルで必要に応じて置換されたＣ_１〜Ｃ_１０アルキルであり得る。それらはまた、アリール、シクロアルキル（好ましくはＣ_３〜Ｃ_１０）、アリールまたはヘテロアリールで必要に応じて置換されていてもよい。それらはまた、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ）、ＮＨ_２、ＮＯ_２またはヒドロキシルで置換されていてもよい。それらは好ましくは、１０個までのハロゲン原子またはより好ましくは５個までのハロゲンで置換されていてもよい。例えば、それらは、１、２、３、４または５個のハロゲン原子によって置換されていてもよい。好ましくは、ハロゲンは、フッ素である。例えば、それらは、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨＦ_２またはＣＦ_２ＣＦ_３で置換されていてもよい。

本明細書で使用される場合、用語「フルオロＣ_１〜Ｃ_１０アルキル」は、１つまたは複数のフッ素原子、好ましくは、１つ、２つ、３つ、４つまたは５個のフッ素原子で置換されたＣ_１〜Ｃ_１０アルキルを意味する。「フルオロＣ_１〜Ｃ_１０アルキル」の例は、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨＦ_２またはＣＦ_２ＣＦ_３である。

本明細書で使用される場合、「アリール」は、単環式、二環式または三環式の、一価のまたは二価の（適宜）芳香族基、例えばフェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニルを意味し、それらは、好ましくはＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_３モノアルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_３ビスアルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_３アシルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_３アミノアルキル、モノ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ビス（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３−アシルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルスルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノＣ_１〜Ｃ_３アルキルアミノカルボニル、ビスＣ_１〜Ｃ_３アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ_３Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ_１〜Ｃ_３アルキルアミノスルホニルおよびビスＣ_１〜Ｃ_３−アルキルアミノスルホニルの群から選択される５個までの置換基で必要に応じて置換されていてもよい。

本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルなどの、酸素、窒素および硫黄から選択される４つまでのヘテロ原子を含有する、単環式、二環式または三環式の一価または二価の（適宜）芳香族基を意味し、前記ラジカルは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_３モノアルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_３ビスアルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_３アシルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_３アミノアルキル、モノ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ビス（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３−アシルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルスルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノＣ_１〜Ｃ_３アルキルアミノカルボニル、ビスＣ_１〜Ｃ_３アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ_３Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ_１〜Ｃ_３アルキルアミノスルホニルおよびビスＣ_１〜Ｃ_３−アルキルアミノスルホニルの群から好ましくは選択される３つまでの置換基で必要に応じて置換されている。

本明細書で使用される場合、用語「複素環」または「ヘテロシクロアルキル」は、酸素、窒素および硫黄から選択される４つまでのヘテロ原子を含有する、一価または二価の炭素環式基である。好ましくは、複素環またはヘテロシクロアルキルは、１つまたは２つのヘテロ原子を含有する。好ましくは、ヘテロ原子の少なくとも１つは、窒素である。複素環またはヘテロシクロアルキルは、単環式または二環式であり得る。複素環またはヘテロシクロアルキルは、好ましくは飽和している。複素環の例は、ピペリジン、ピペラジン、チオモルホリン、モルホリン、アゼチジンまたはオキセタンである。より好ましくは、複素環は、モルホリンである。

複素環は、一不飽和または二不飽和であり得る。この基は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_３モノアルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_３ビスアルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_３アシルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_３アミノアルキル、モノ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ビス（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３−アシルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルスルホニルアミノ、ハロ（例えばＦ）、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３−ハロアルキル（例えばＣＦ_３）、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノＣ_１〜Ｃ_３アルキルアミノカルボニル、ビスＣ_１〜Ｃ_３アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ_３Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ_１〜Ｃ_３アルキルアミノスルホニルおよびビスＣ_１〜Ｃ_３−アルキルアミノスルホニルから独立して選択された３つまでの置換基で必要に応じて置換されていてもよい。

つまり、先に定義の基のそれぞれ、すなわち、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_３モノアルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_３ビスアルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_３アシルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_３アミノアルキル、モノ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ビス（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３−アシルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルスルホニルアミノ、アシル、ハロ（例えばフルオロ）、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノＣ_１〜Ｃ_３アルキルアミノカルボニル、ビスＣ_１〜Ｃ_３アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ_３Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ_１〜Ｃ_３アルキルアミノスルホニルおよびビスＣ_１〜Ｃ_３−アルキルアミノスルホニルの群から好ましくは選択される３つまでの置換基で必要に応じて置換されていてもよい。

また、−ＮＨ−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、ＮＨ−アシル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルおよびＣ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルは、−Ｎ−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｎ−アシル、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルおよびＣ（Ｏ）−Ｎ−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルと記載され得ることに留意されたい。

本明細書で使用される場合、先の基には、接尾辞であるエンが後続する場合がある。このことは、その基が二価、すなわちリンカー基であることを意味する。

本明細書で使用される場合、用語「縮合された」は、有機化学分野に含まれるその通常の意味を有するものとする。縮合された系、例えば縮合された二環式系は、２つの環が、２つの原子を共有しているもの、および２つだけの原子を共有しているものである。

本明細書で使用される場合、用語「架橋された」は、有機化学分野に含まれるその通常の意味を有するものとする。架橋された化合物は、連結している環を含有している化合物である。本発明によれば、橋頭を形成する架橋された非芳香族基の原子は、第３級炭素原子（残りの原子が水素である場合）または第４級炭素原子（残りの原子が水素ではない場合）のいずれかである。架橋は、２つの橋頭をつなぐ原子鎖（例えば、アルキル）または単一原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｃ）であるとみなすことができる。

本明細書で使用される場合、用語「スピロ環状の」は、有機化学分野に含まれるその通常の意味を有するものとする。例えば、スピロ環状の化合物は、２つの環が、ただ１つの原子（スピロ原子として公知）を介して結合している二環式（ｂｉｃｙｃｌｅ）である。環は、大きさが異なっていてもよく、または同じサイズであってもよい。好ましくは、本発明によれば、同じ原子を介して結合している２つの環は、非芳香族複素環、好ましくはヘテロシクロアルキルである。例えば、式Ｉのスピロ環状の非芳香族基は、両方の環がヘテロシクロアルキルであり、同じ原子、好ましくは炭素原子を介して結合している二環式であり得る。

不斉原子または回転制限が存在することにより１つまたは複数の立体異性形態で存在し得る、本発明が関係している化合物は、それぞれのキラル中心においてＲもしくはＳ立体化学を有するいくつかの立体異性体として、またはそれぞれのキラル軸においてＲもしくはＳ立体化学を有するアトロプ異性体として存在し得る。本発明は、このようなすべてのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびにこれらの混合物を含む。

本発明の好ましい基
好ましくは、本発明の化合物は、請求項１に定義されている通りであるが、さらに、少なくとも１つのＲ^３がＮＨ_２である化合物であってもよい。

好ましくは、Ｒ^１は、以下の構造：

のうちのいずれかによって表される。

最も好ましくは、Ｒ^１はモルホリンである。

本発明の好ましい一実施形態では、Ｗは、酸素または硫黄、好ましくは酸素である。

好ましくは、ＸはＣＨである。

好ましくは、Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、ハロゲンまたはフルオロＣ_１〜Ｃ_１０アルキルである。より好ましくは、Ｒ^３はＨである。

好ましくは、式Ｉの６，５−環系は、インドールである。換言すれば、Ｒ^３は水素であり、ＸはＣＨである。

Ｒ^２は、一般式Ｉに図示されている通り、アリール基上の任意の適切な原子に結合していてもよい。しかし、Ｒ^２は、ピリジン環のメタ位に結合していることが好ましい。例えば、ピリジンの窒素原子が、原子数１と表示される場合、Ｒ^２は、３位に付着している。

Ｒ^２は、ＬＹである。好ましくは、Ｌは、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン、好ましくはメチレンである。

好ましくは、Ｙは、ＮまたはＯから選択される４つまでのヘテロ原子を含有し、合計５〜１２個の原子を含む、必要に応じて置換された、架橋された、またはスピロ環状のヘテロシクロアルキル基である。

好ましくは、Ｙは、１つまたは２つのヘテロ原子、好ましくは２つのヘテロ原子を含有する。より好ましくは、ヘテロ原子の少なくとも１つは、窒素であり、Ｙは、以下の好ましいＹ基に図示されている通り、窒素原子を介してＬに結合している。

（式中、
Ａは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^４、必要に応じて置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_３アルケニレンおよびＣ_２〜Ｃ_３アルキニレンからなる群から選択され；
Ｗは、ＮＲ^４、ＯおよびＣＨ_２からなる群から選択され；
（式中、Ｒ^４は、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニルおよびＣ_１〜Ｃ_３ハロフルオロアルキルからなる群から選択される）；
ｐは、０、１または２から選択され；
それぞれのｍは、０、１または２から独立して選択され；そして
それぞれのｎは、１、２または３から独立して選択される。）

好ましくは、Ａは、ＯまたはＣ_１〜Ｃ_３アルキレン、最も好ましくはメチレンである。

好ましくは、Ｗは、ＯまたはＣＨ_２、最も好ましくはＯである。

Ｒ^４が存在する場合、Ｒ^４は、好ましくは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_３ハロフルオロアルキルである。より好ましくは、Ｒ^４はＨである。

好ましくは、それぞれのｍおよびｎは、５員、６員または７員の窒素含有ヘテロシクロアルキル基を形成するように選択される。好ましくは、ｐは１である。特に、ＡがＯ、ＳまたはＮＲ^４である場合、ｐは１である。

Ｙは、好ましくは二環式、より好ましくは架橋された、二環式またはスピロ環状の二環式である。

さらにより好ましくは、Ｙは、以下の基の１つから選択される。

ある特定の実施形態では、本明細書では、

によって表される化合物であって、ＹおよびＲ^３は、先に定義されている化合物が提供される。

別の実施形態では、本明細書では、

によって表される化合物、および薬学的に許容可能なその塩であって、式中、
Ｒ_３３は、独立して、出現するごとに、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ−Ｃ_１〜３アルキル、ＮＨ_２、Ｃ_１〜６アルキルおよび−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル（式中、Ｃ_１〜６アルキルは、出現するごとに、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって、必要に応じて置換されている）からなる群から選択され；
Ｒ^３４は、ＨまたはＣ_１〜３アルキルから選択され；
Ｒ^４４およびＲ^４５は、それらが結合する窒素と一緒になる場合、Ｏ、ＳまたはＮＲ^５５から選択される追加のヘテロ原子をそれぞれ有する、７〜１０員の、二環式スピロ環または架橋された複素環を形成し、Ｒ^５５は、ＨまたはＣ_１〜３アルキルである化合物、および薬学的に許容可能なその塩が提供される。

例えば、Ｒ^４４およびＲ^４５は、それらが結合する窒素と一緒になる場合、

によって表される、７〜８員の、二環式の架橋された複素環を形成することができ、
式中、Ｄは、Ｏ、ＳまたはＮＲ^５５であり；Ｅは、Ｏまたは（ＣＨ_２）_ｒであり、ｒは、１または２であり、Ｖは、ＯまたはＮＲ^５５であり、Ｒ^５５は、ＨまたはＣ_１〜３アルキルである。

別の例示的な実施形態では、Ｒ^４４およびＲ^４５は、それらが付着する窒素と一緒になる場合、ＯまたはＮＲ^５５から選択される１つの追加のヘテロ原子を有する、７〜１０員のスピロ環を形成し、Ｒ^５５は、ＨまたはＣ_１〜３アルキルである。あるいは、Ｒ^４４およびＲ^４５は、それらが付着する窒素と一緒になる場合、前述のＹ置換基であってもよい。

本発明を具体化する構造の例は、

である。

本発明の医薬組成物は、典型的に、本発明の化合物を８５ｗｔ％まで含有する。より典型的には、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を５０ｗｔ％まで含有する。好ましい医薬組成物は、無菌であり、発熱物質を含まない。さらに、本発明によって提供される医薬組成物は、典型的に、実質的に純粋な光学異性体である本発明の化合物を含有する。好ましくは、医薬組成物は、本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩形態を含む。例えば、本明細書では、開示の化合物および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、薬学的に許容可能な組成物が企図される。

本明細書で使用される場合、薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸または塩基による塩である。薬学的に許容可能な酸には、無機酸（例えば塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸または硝酸）と、有機酸（例えばクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸）との両方が含まれる。薬学的に許容可能な塩基には、アルカリ金属（例えばナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類金属（例えばカルシウムまたはマグネシウム）水酸化物および有機塩基（例えばアルキルアミン、アリールアミンまたは複素環式アミン）が含まれる。

誤解を避けるために、本発明はまた、ｉｎ ｖｉｖｏで反応して、本発明の化合物をもたらすプロドラッグを包含する。

本発明の化合物は、例えば実施例に基づいて当業者に明らかとなる合成経路によって調製することができる。

本発明の化合物およびそれらを含む組成物は、様々な剤形で投与することができる。一実施形態では、本発明の化合物を含む医薬組成物は、経口、直腸、非経口、鼻腔内投与または経皮投与または吸入投与または坐剤による投与に適した形式に製剤化され得る。投与の典型的な経路は、非経口、鼻腔内投与または経皮投与または吸入投与である。

本発明の化合物は、例えば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散性散剤または顆粒剤として経口投与することができる。本発明の好ましい医薬組成物は、経口投与に適した組成物、例えば錠剤およびカプセル剤である。一部の実施形態では、開示の化合物は、例えば先のＲ^２において、非スピロ環または架橋されていない複素環式部分を有する化合物と比較して、著しく高い経口バイオアベイラビリティを有し得る。

また、本発明の化合物は、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、胸骨内（ｉｎｔｒａｓｔｅｒｎａｌ）投与、経皮投与または注入技術のいずれであろうと、非経口投与することができる。化合物は、坐剤として投与することもできる。

本発明の化合物は、吸入によって投与することもできる。吸入型の医薬品の利点は、経口経路で摂取される多くの医薬品と比較して、豊富な血液供給領域に医薬品を直接送達できることである。したがって、その吸収は、肺胞が膨大な表面積および豊富な血液供給を有し、初回通過代謝が回避されるので、非常に急速である。さらなる利点は、吸入によって薬物を送達することによって、処置を必要とする細胞の近傍に薬物を送達するように、肺系疾患を処置できることである。

本発明はまた、このような医薬組成物を含有する吸入デバイスを提供する。典型的に、前記デバイスは、計量式吸入器（ＭＤＩ）であり、これは、医薬品を吸入器から押し出すための薬学的に許容可能な化学的噴霧剤を含有する。

また本発明の化合物は、鼻腔内投与によって投与することができる。透過性が高い鼻腔組織は、医薬品を非常に受容し易く、錠剤形態の薬物よりも急速に、効率的に医薬品を吸収する。薬物の経鼻送達は、注射よりも痛みがなく、侵襲的ではなく、患者の不安を生じさせにくい。この方法によって、吸収は、非常に急速になり、初回通過代謝は、通常回避され、したがって患者間変動が低減する。さらに、本発明はまた、このような医薬組成物を含有する鼻腔内デバイスを提供する。

また、本発明の化合物は、経皮投与によって投与することができる。したがって、本発明はまた、本発明の化合物を含有する経皮パッチを提供する。

また、本発明の化合物は、舌下投与によって投与することができる。したがって、本発明はまた、本発明の化合物を含む舌下錠を提供する。

また、本発明の化合物は、患者の正常な代謝以外のプロセスによって物質の分解を低減する作用物質、例えば抗菌剤、あるいは患者内に、または患者の表面もしくは患者内部に生息している共生（ｃｏｍｍｅｎｓｕｒａｌ）生物もしくは寄生生物内に存在している場合があり、化合物を分解することができるプロテアーゼ酵素の阻害剤と共に製剤化することができる。

経口投与のための液体分散剤は、シロップ、エマルジョンおよび懸濁剤であり得る。

懸濁剤およびエマルジョンは、担体として、例えば天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルアルコールを含有することができる。筋肉内注射のための懸濁剤または液剤は、活性化合物と一緒に、薬学的に許容可能な担体、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えばプロピレングリコール、および所望に応じて、適量の塩酸リドカインを含有することができる。

注射または注入のための溶液は、担体として、例えば滅菌水を含有することができ、または好ましくはそれらの溶液は、無菌の等張生理食塩水の形態であってもよい。

本発明の化合物は、がんの処置および防止の両方に使用することができ、単剤療法または併用療法で使用することができる。併用療法で使用される場合、本発明の化合物は、典型的に、白金錯体、代謝拮抗物質、ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤、放射線、抗体ベースの治療剤（例えばハーセプチンおよびリツキシマブ）、抗がんワクチン接種、遺伝子治療剤、細胞治療剤、ホルモン治療剤またはサイトカイン治療剤などの小化合物と一緒に使用される。

本発明の一実施形態では、本発明の化合物は、がんの処置において、別の化学療法剤または抗悪性腫瘍剤と組み合わせて使用される。このような他の化学療法剤または抗悪性腫瘍剤の例として、シスプラチンおよびカルボプラチンを含む白金錯体、ミトキサントロン、ビンカアルカロイド、例えばビンクリスチンおよびビンブラスチン、アントラサイクリン抗生物質、例えばダウノルビシンおよびドキソルビシン、アルキル化剤、例えばクロラムブシルおよびメルファラン、タキサン、例えばパクリタキセル、葉酸代謝拮抗剤、例えばメトトレキサートおよびトミュデックス（ｔｏｍｕｄｅｘ）、エピポドフィロトキシン、例えばエトポシド、カンプトテシン、例えばイリノテカンおよびその活性な代謝産物ＳＮ３８、ならびにＤＮＡメチル化阻害剤、例えば国際公開第０２／０８５４００号に開示のＤＮＡメチル化阻害剤が挙げられる。

したがって、本発明によれば、がんを軽減するのに同時に、別個にまたは逐次的に使用するために組み合わされた調製物として、本発明の化合物および別の化学療法剤または抗悪性腫瘍剤を含有する製品が提供される。また、本発明によれば、別の化学療法剤または抗悪性腫瘍剤との併用投与によってがんを軽減するのに使用するための医薬の製造における、本発明の化合物の使用が提供される。本発明の化合物および前記他の作用物質は、任意の順序で投与することができる。これらのいずれの場合でも、本発明の化合物およびその他の作用物質は、一緒に投与することができ、または別個の場合には医師によって投与される任意の順序で投与することができる。

本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤は、また、ヒト患者における手術中の身体組織への侵襲に起因する、異常な細胞増殖を処置するために使用することができる。これらの侵襲は、関節の手術、腸の手術、およびケロイド（ｃｈｅｌｏｉｄ）瘢痕化などの様々な手術の手順の結果として生じ得る。本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤を使用して処置することができる線維化組織をもたらす疾患には、肺気腫が含まれる。本発明を使用して処置することができる反復運動障害には、手根管症候群が含まれる。本発明を使用して処置することができる細胞増殖性障害の一例は、骨腫瘍である。

本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤を使用して処置することができる臓器移植と関連する増殖応答には、潜在的な臓器拒絶反応または関連する合併症に起因する増殖応答が含まれる。具体的には、これらの増殖応答は、心臓、肺、肝臓、腎臓、および他の身体の臓器または臓器系の移植中に生じ得る。

本発明を使用して処置することができる異常な血管新生には、関節リウマチを伴う異常な血管新生、虚血−再灌流に関係する脳浮腫および脳損傷、皮質虚血、卵巣過形成（ｏｖａｒｉａｎ ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ）および血管過剰、多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜症、乾癬、糖尿病性網膜症、および眼の他の血管新生疾患、例えば未熟児網膜症（後水晶体線維増殖症（ｒｅｔｒｏｌｅｎｔａｌ ｆｉｂｒｏｐｌａｓｔｉｃ））、黄斑変性、角膜移植片拒絶、神経筋（ｎｅｕｒｏｓｃｕｌａｒ）緑内障、ならびにオスラー（Ｏｓｔｅｒ）ウェーバー症候群が含まれる。

本発明に従って処置することができる制御されない血管新生と関連する疾患の例として、網膜／脈絡膜血管新生および角膜血管新生が挙げられるが、それらに限定されない。網膜／脈絡膜血管新生のいくつかの構成成分を含む疾患の例として、ベスト病、近視、視神経乳頭小窩（ｏｐｔｉｃ ｐｉｔ）、シュタルガルト（Ｓｔａｒｇａｒｔ）病、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、鎌状赤血球貧血、サルコイド、梅毒、弾性線維性仮性黄色腫、頚動脈閉塞性疾患（ｃａｒｏｔｉｄ ａｐｏ ｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ）、慢性ぶどう膜炎／硝子体炎、マイコバクテリア感染症、ライム病、全身性エリテマトーデス、未熟児網膜症、イールズ病、糖尿病性網膜症、黄斑変性、ベーチェット（Ｂｅｃｈｅｔ）病、網膜炎または脈絡膜炎（ｃｈｒｏｉｄｉｔｉｓ）を引き起こす感染症、推定眼ヒストプラスマ症、扁平部炎（ｐａｒｓ ｐｌａｎｉｔｉｓ）、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラズマ症、外傷およびレーザー後の合併症、ルベオーシス（ｒｕｂｅｓｉｓ）（と関連する疾患（隅角血管新生（ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｇｌｅ））、ならびに増殖性硝子体網膜症のあらゆる形態を含む、線維血管組織または線維組織の異常な増殖によって引き起こされる疾患が挙げられるが、それらに限定されない。角膜血管新生の例として、流行性角結膜炎、ビタミンＡ欠乏症、コンタクトレンズの過度の装着、アトピー性角膜炎、上輪部角結膜炎（ｓｕｐｅｒｉｏｒ ｌｉｍｂｉｃ ｋｅｒａｔｉｔｉｓ）、翼状片乾性角膜炎（ｐｔｅｒｙｇｉｕｍ ｋｅｒａｔｉｔｉｓ ｓｉｃｃａ）、シェーグレン症候群（ｓｊｏｇｒｅｎｓ）、酒さ性座瘡、フリクテン性結膜炎（ｐｈｙｌｅｃｔｅｎｕｌｏｓｉｓ）、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植片拒絶、モーレン潰瘍、テリエン周辺角膜変性（Ｔｅｒｒｉｅｎ’ｓ ｍａｒｇｉｎａｌ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、辺縁表皮剥離（ｍａｒｇｉｎａｌ ｋｅｒａｔｏｌｙｓｉｓ）、多発性動脈炎、ウェゲナーサルコイドーシス、強膜炎、類天疱瘡（ｐｅｒｉｐｈｉｇｏｉｄ）放射状角膜切開、新生血管緑内障および後水晶体線維増殖症、梅毒、マイコバクテリア感染症、脂質変性、化学熱傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペス感染症、帯状疱疹感染症、原虫感染症およびカポジ肉腫が挙げられるが、それらに限定されない。

また、制御されない血管新生と関連する慢性炎症性疾患は、本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤を使用して処置することができる。慢性炎症は、炎症細胞の流入を維持する毛細血管芽（ｃａｐｉｌｌａｒｙ ｓｐｒｏｕｔ）の連続形成に応じて生じる。炎症細胞の流入および存在によって、肉芽腫が生じ、したがって慢性炎症状態が維持される。ＰＩ３Ｋ阻害剤を、単独でまたは他の抗炎症剤と組み合わせて使用して血管新生を阻害することにより、肉芽腫（ｇｒａｎｕｌｏｓｍａｓ）の形成が防止され、したがって疾患が軽減され得る。慢性炎症性疾患の例として、炎症性腸疾患、例えばクローン病および潰瘍性大腸炎、乾癬、サルコイドーシス、および関節リウマチが挙げられるが、それらに限定されない。

炎症性腸疾患、例えばクローン病および潰瘍性大腸炎は、消化管の様々な部位における慢性炎症および血管新生によって特徴付けられる。例えば、クローン病は、慢性貫壁性炎症性疾患として生じ、これは、最も一般的には回腸遠位部および結腸に影響を及ぼすが、口から肛門および肛囲領域までの消化管のいずれの部分でも生じるおそれがある。クローン病を有する患者は、一般に、腹痛に関連する慢性下痢症、発熱、食欲不振、体重減少および腹部膨潤を有する。また、潰瘍性大腸炎は、結腸粘膜で生じる慢性の非特異的な炎症性および潰瘍性疾患であり、血性下痢の存在によって特徴付けられる。これらの炎症性腸疾患は、一般に、円筒状の炎症細胞によって取り囲まれている新しい毛細血管芽を伴う、消化管にわたる慢性肉芽腫性炎症によって引き起こされる。これらの阻害剤による血管新生の阻害は、芽の形成を阻害し、肉芽腫の形成を防止するはずである。また、炎症性腸疾患は、皮膚病変などの腸管外徴候を呈する。このような病変は、炎症および血管新生によって特徴付けられ、消化管以外の多くの部位で生じるおそれがある。本発明によるＰＩ３Ｋ阻害剤による血管新生の阻害によって、炎症細胞の流入を低減し、病変形成を防止することができる。

別の慢性炎症性疾患であるサルコイドーシスは、多臓器肉芽腫性障害として特徴付けられる。この疾患の肉芽腫は、身体のいかなる場所でも形成され得る。したがってその症状は、肉芽腫の部位、およびその疾患が活動性であるかどうかに応じて決まる。肉芽腫は、炎症細胞の恒常的な供給を提供する新生毛細血管芽（ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｃａｐｉｌｌａｒｙ ｓｐｒｏｕｔ）により生成される。血管新生を阻害するために本発明によるＰＩ３Ｋ阻害剤を使用することによって、このような肉芽腫形成を阻害することができる。乾癬は、慢性かつ再発性の炎症性疾患でもあり、様々な大きさの丘疹および斑によって特徴付けられる。これらの阻害剤を、単独でまたは他の抗炎症剤と組み合わせて使用して処置することにより、特徴的な病変を維持するのに必要な新血管の形成が防止され、その症状から患者が開放されるはずである。

また、関節リウマチ（ＲＡ）は、末梢関節の非特異的炎症によって特徴付けられる慢性炎症性疾患である。関節の滑膜表層における血管に、血管新生が生じるものと考えられる。新しい血管網の形成に加えて、内皮細胞は、パンヌス成長および軟骨破壊をもたらす因子および活性酸素種を放出する。血管新生に関与する因子は、関節リウマチの慢性的な炎症状態に活性に寄与し、それを維持する一助になり得る。本発明によるＰＩ３Ｋ阻害剤を、単独でまたは他の抗ＲＡ剤と組み合わせて使用して処置することにより、慢性炎症を維持するのに必要な新血管の形成が防止され得る。

好ましくは、状態は、がん、特に慢性骨髄性白血病および急性骨髄性白血病を含む白血病、リンパ腫、固形腫瘍、ならびにＰＴＥＮ陰性の血液がん、乳がん、肺がん、子宮内膜がん、皮膚がん、脳腫瘍および前立腺がんを含むＰＴＥＮ陰性腫瘍である（ここでＰＴＥＮは、「染色体１０上で欠失しているホスファターゼ（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｓｅ）およびテンシンホモログ」を指す）。より好ましくは、有効量の開示の化合物を投与することによって、処置を必要としている患者において処置される状態は、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、多発性硬化症、乾癬および他の炎症性皮膚障害、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、ならびに臓器移植拒絶反応から選択される障害である。例えば本明細書では、有効量の開示の化合物を投与するステップを含む、白血病（例えば、慢性骨髄性白血病および急性骨髄性白血病を含む）、リンパ腫、固形腫瘍がん、例えば乳がん、肺がんまたは前立腺がん、ＰＴＥＮ陰性の血液がん、乳がん、肺がん、子宮内膜がん、皮膚がん、脳腫瘍および前立腺がんを含むＰＴＥＮ陰性腫瘍（ここでＰＴＥＮは「染色体１０上で欠失しているホスファターゼおよびテンシンホモログ」を指す）からなる群から選択される障害に罹患している患者を処置する方法が提供される。

ここで、本発明を、以下の実施例によって例証する。

中間体Ｘ（式Ｉの化合物の前駆体）の合成

試薬および条件：１）Ｋ_２ＣＯ_３、グリコール酸エチル、ＤＭＦ、１１５℃；２）（ｉ）イソシアン酸クロロスルホニル、ＣＨ_２Ｃｌ_２、０〜１０℃、次に室温、（ｉｉ）水、７５℃、（ｉｉｉ）ＮａＯＨ、最大温度４０℃；３）ＰＯＣｌ_３、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１０７℃；４）モルホリン、ＭｅＯＨ、室温；５）Ｎ，Ｎ，−ジメチルアクリルアミド、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、ＮａＯＡｃ、ＤＭＦ、１１０℃；６）ＮａＩＯ_４、ＯｓＯ_４、ＴＨＦ、水、室温；７）インドール−４−ボロン酸ピナコールエステル、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、炭酸ナトリウム、ジオキサン、水、１０２℃。

ｉ．エチル−３−アミノ−５−ブロモフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
１０Ｌのフラスコに、Ｎ_２（ｇ）の下で、５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−カルボニトリル（４３５ｇ、２．０ｍｏｌ、１当量）、ＤＭＦ（２７９０ｍＬ）および炭酸カリウム（５５３ｇ、４．０ｍｏｌ、２当量）を添加した。この後、グリコール酸エチル（２０８．２ｍＬ、２．２ｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応混合物を１１５℃で一晩加熱した。完了したら、反応混合物を室温に冷却し、水（１３．１Ｌ）を添加し、これによって沈殿物が形成された。混合物を２０分間撹拌し、次に濾過した。得られた褐色固体を、５０℃で乾燥させ、Ｅｔ_２Ｏ：ヘプタン（９：１、２．８Ｌ）中でスラリー化させ、濾過して、４０５．６ｇを得た。ソックスレー抽出を介してＴＢＭＥ（４．５Ｌ）を使用してさらに精製すると、生成物が黄色固体として得られた（１８６ｇ、３４％）。この手順を２回反復した。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ_Ｈ： ８．５３ （ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ４．４４ （ｑ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４４ （ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， ３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ^＋）３０９（１００％、［Ｍ＋Ｎａ］^＋）、３０７（１００％、［Ｍ＋Ｎａ］^＋）。

ｉｉ．１２−ブロモ−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０^２，７］トリデカ−１（９），２（７），１０，１２−テトラエン−４，６−ジオン
ＣＨ_２Ｃｌ_２（５．５Ｌ）に溶解させたエチル−３−アミノ−５−ブロモフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（２３９．０ｇ、０．８４ｍｏｌ、１当量）に、イソシアン酸クロロスルホニル（８７．６ｍＬ、１．０ｍｏｌ、１．２当量）を０〜１０℃で滴下添加した。得られた反応物を３０分間撹拌し、乾燥するまでストリッピングし、得られた固体を微粉に粉砕した。水（５．５Ｌ）を固体に添加し、懸濁物を７５℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、固体ＮａＯＨ（３３５ｇ、８．４ｍｏｌ、１０当量）を添加して、反応物を発熱させた（最大温度４０℃）。反応物を０〜１０℃に冷却し、５ＭのＨＣｌ（約１Ｌ）を使用して、ｐＨを５〜６に調整した。反応物を３０分間撹拌し、次に濾過した。固体を水（２．３Ｌ）で洗浄し、吸引乾燥した。真空中オーブン中で４０℃においてさらに乾燥させると、生成物が褐色固体として得られた（１９３ｇ、７６％）。この手順を２回反復した。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ_Ｈ： １２．０１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １１．５８ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５９ （ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ， １Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ⁻）２８２（１００％、［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

ｉｉｉ．１２−ブロモ−４，６−ジクロロ−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０^２，７］トリデカ−１（９），２（７），３，５，１０，１２−ヘキサエン
１２−ブロモ−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０^２，７］トリデカ−１（９），２（７），１０，１２−テトラエン−４，６−ジオン（３８７ｇ、１．２７ｍｏｌ、１当量）に、ＰＯＣｌ_３（６０７０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（３４８ｍＬ、２．８ｍｏｌ、２．２当量）を添加した。混合物を１０７℃で１０時間加熱した。室温に冷却したら、溶媒を真空中で除去し、トルエン（３×３．９Ｌ）と共沸させた。得られた残留物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１２．７６Ｌ）と水（３．９Ｌ）に分配し、相を分離した。有機相を水（２×３．９Ｌ）で洗浄した。合わせた水溶液を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（７．７Ｌ）で逆抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、ストリッピングし、生成物を褐色固体として得た（４２９ｇ、ほぼ定量的）。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ_Ｈ： ８．７８ （ｄ， Ｊ＝２．５Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７２ （ｄ， Ｊ＝２．５Ｈｚ， １Ｈ）．

ｉｖ．１２−ブロモ−４−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０^２，７］トリデカ−１（９），２（７），３，５，１０，１２−ヘキサエン
ＭｅＯＨ（８５８８ｍＬ）中、１２−ブロモ−４，６−ジクロロ−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０^２，７］トリデカ−１（９），２（７），３，５，１０，１２−ヘキサエン（４１９．３ｇ、１．３２ｍｏｌ、１当量）に、モルホリン（２５９ｍＬ、２．９０ｍｏｌ、２．２当量）を室温で添加した。２時間撹拌した後、水（０．８Ｌ）を添加した。次に、それを０〜５℃に冷却し、さらに３０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、水（５．２Ｌ）で洗浄し、吸引乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ（１：０〜９：１）を用いてさらに精製すると、所望の生成物が得られた（４１９ｇ、８４％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ_Ｈ： ８．６６ （ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６２ （ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７−４．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８５−３．９１ （ｍ， ４Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ^＋）３９３（１００％、［Ｍ＋Ｎａ］^＋）、３９１（８０％、［Ｍ＋Ｎａ］^＋）。

ｖ．（２Ｅ）−３−［４−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０^２，７］トリデカ−１（９），２（７），３，５，１０，１２−ヘキサエン−１２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−エナミド
ＤＭＦ（１．２Ｌ）中、１２−ブロモ−４−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０^２，７］トリデカ−１（９），２（７），３，５，１０，１２−ヘキサエン（６０ｇ、０．１５ｍｏｌ、１当量）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（１６．７ｍＬ、０．１５ｍｏｌ、１当量）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（３．４ｇ、４．５ｍｍｏｌ、０．０３当量）およびＮａＯＡｃ（４０ｇ、０．４５ｍｏｌ、３当量）を添加した。反応物を１１０℃で７時間加熱した。このプロセスを３回反復し、バッチを合わせた。室温に冷却したら、溶媒を真空中で除去し、得られた残留物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（６．５Ｌ）と水（５．５Ｌ）に分けた。相を分離し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×４Ｌ）で抽出した。合わせた有機物を、ブライン（２×４Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、ストリッピングした。得られた固体を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：１、０．８Ｌ）中で３０分間かけてスラリー化させ、濾過し、洗浄し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：１、２×４５０ｍＬ）で洗浄した。真空オーブン中で４０℃においてさらに乾燥させて、所望の生成物をオレンジ色の固体として得た（２０３．０ｇ、８６％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ_Ｈ： ８．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ＝１５．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ＝１５．６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１−４．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８５−３．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ^＋）３８８（１００％、［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

ｖｉ．４−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０^２，７］トリデカ−１（９），２（７），３，５，１０，１２−ヘキサエン−１２−カルバルデヒド
（２Ｅ）−３−［４−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０^２，７］トリデカ−１（９），２（７），３，５，１０，１２−ヘキサエン−１２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−エナミド（１２４．０ｇ、０．３９ｍｏｌ、１当量）を、ＴＨＦ（１２．４Ｌ）に６５℃で溶解させた。３５℃に冷却したら、水（４．１Ｌ）、ＮａＩＯ_４（２０５．４ｇ、１．１７ｍｏｌ、３当量）およびＯｓＯ_４（^ｔＢｕＯＨ中２．５ｗｔ％、８０．３ｍＬ、２％）を添加した。反応物を室温で６０時間撹拌した。反応物を０〜５℃に冷却し、３０分間撹拌し、次に濾過した。固体を水（５４５ｍＬ）で洗浄し、吸引乾燥した。粗製生成物を、２つのさらなるバッチ（２×１１８．３ｇ尺度）と合わせ、水（６．３Ｌ）中で３０分間かけて室温においてスラリー化させた。固体を濾過し、水（１．６Ｌ）で洗浄し、吸引乾燥した。真空オーブン中でさらに乾燥させると、所望の生成物が桃色固体として得られた（２６０ｇ、８８％）
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３：ＭｅＯＤ， ９：１） δ_Ｈ： １０．１３ （ｓ， １Ｈ）， ９．０４ （ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９１ （ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９−４．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７３−３．８４ （ｍ， ４Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ^＋）３５１（１００％、［Ｍ＋ＭｅＯＨ＋Ｈ］^＋）。

ｖｉｉ．４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０^２，７］トリデカ−１（９），２，４，６，１０，１２−ヘキサエン−１２−カルバルデヒド
ジオキサン（１６．４Ｌ）／水（５．８Ｌ）中の４−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０^２，７］トリデカ−１（９），２（７），３，５，１０，１２−ヘキサエン−１２−カルバルデヒド（１６４．４ｇ、０．５２ｍｏｌ、１当量）に、インドール−４−ボロン酸ピナコールエステル（３７６．０ｇ、１．５５ｍｏｌ、３当量）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（７２．０ｇ、０．１０ｍｏｌ、２当量）および炭酸ナトリウム（１１０．２ｇ、１．０４ｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を１時間還流した。次に、それを６０〜７０℃に冷却した。水（９．８Ｌ）、ブライン（４．９Ｌ）およびＥｔＯＡｃ（９．５Ｌ）を添加した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×９．５Ｌ）で６０〜６５℃において抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、ストリッピングした。得られた固体を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４．７５Ｌ）中で３０分間かけてスラリー化させ、濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２３８ｍＬ）で洗浄し、吸引乾燥した。真空オーブン中で４０℃においてさらに乾燥させると、中間体Ｘが黄色固体として得られた（１３５．７ｇ、６６％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ_Ｈ： １１．２７ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， １０．２６ （ｓ， １Ｈ）， ９．１６ （ｄ， Ｊ＝２．３Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１１ （ｄ， Ｊ＝２．３Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ＝２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｔ， Ｊ＝７．７Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８−４．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８３−３．９０ （ｍ， ４Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ^＋）４３２．０（１００％、［Ｍ＋ＭｅＯＨ＋Ｈ］^＋）。

本発明の実施例の合成
実施例Ａ：
４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−１２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルメチル］−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０^２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン

無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）中の中間体Ｘ（７．００ｇ、１７．５３ｍｍｏｌ、１当量）、（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（７．１３ｇ、５２．５８ｍｍｏｌ、３当量）およびＮａＯＡｃ（４．３１ｇ、５２．５８ｍｍｏｌ、３当量）の懸濁液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（７．４３ｇ、３５．０６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を、一晩室温で撹拌した。次にそれを、１ＮのＮａＯＨ（１００ｍＬ）を用いて分配し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜７：１）を用いて精製すると、生成物Ａが白色固体として得られた（６．０２ｇ、７１％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ_Ｈ： ８．６５ （ｄ， Ｊ＝２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， Ｊ＝２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ８．２４ （ｄｄ， Ｊ＝７．５， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｔｄ， Ｊ＝２．６， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７−７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１−７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， １Ｈ）， ４．２２−４．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１８ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｄ， Ｊ＝２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１−３．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７０ （ｄｄ， Ｊ＝７．９， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ （ｓ， １Ｈ）， ２．９４ （ｄｄ， Ｊ＝１０．０， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６４ （ｄ， Ｊ＝１０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７ （ｄｄ， Ｊ＝９．８， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８０ （ｄｔ， Ｊ＝９．８， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ^＋）４８３．１（１００％、［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−１２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルメチル］−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０^２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン；メタンスルホン酸
Ａ（５．９８ｇ、１２．３８ｍｍｏｌ、１当量）を、温めたＥｔＯＡｃ（１Ｌ）およびＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解させた。室温に冷却したら、ＭｓＯＨ（８８４μＬ、１３．６ｍｍｏｌ、１．１当量）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液を、ゆっくり添加した。黄色沈殿物がすぐに形成された。懸濁液を１０秒間激しく振とうし、次に室温で一晩静置した。固体が沈殿したら、過剰の上清をデカントで除去し（２００ｍＬ）、次にＥｔＯＡｃを添加した（２００ｍＬ）。懸濁液を再び振とうし、１時間静置した。この操作を２回反復し、次に溶媒を真空中で除去した。Ａの塩形態を、黄色固体として得た（６．５０ｇ、９１％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ_Ｈ： １１．３３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ９．６９−１０．２４ （ｍ， １Ｈ）， ９．０５ （ｄ， Ｊ＝２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７９−８．９３ （ｍ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４−７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ＝２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４−４．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４７−４．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９４−４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３−３．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７２−３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９−３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ４Ｈ）， ２．０２−２．１５ （ｍ， １Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ^＋）４８３．１（１００％、［Ｍ−ＭｓＯＨ＋Ｈ］^＋）。

実施例Ｂ：
４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−１２−｛２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イルメチル｝−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０^２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン

無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２８０ｍＬ）中の中間体Ｘ（３．１０８ｇ、７．７８ｍｍｏｌ １当量）、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナンヘミオキサレート（４．０２ｇ、２３．３ｍｍｏｌ、３当量）およびＮａＯＡｃ（１．９１ｇ、２３．３ｍｍｏｌ、３当量）の懸濁液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（３．３０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を、一晩室温で撹拌した。次にそれを、１ＮのＮａＯＨ（１５０ｍＬ）を用いて分配し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、５０％ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜８：１）を用いて精製すると、生成物Ｂが濁った白色の固体として得られた（３．１５４ｇ、７９％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ_Ｈ： ８．５９ （ｄ， Ｊ＝２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ＝１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ８．２４ （ｄｄ， Ｊ＝７．４， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｔ， Ｊ＝２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７−７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ４Ｈ）， ４．２２−４．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８６−４．００ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２３−２．５９ （ｍ， ４Ｈ）， １．８３−２．００ （ｍ， ４Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ^＋）５１１．１（１００％、［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−１２−｛２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イルメチル｝−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０^２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン；メタンスルホン酸
Ｂ（２．９８７ｇ、５．８５４ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＡｃ（１．２Ｌ、７０℃にして５分間加熱させて溶解させた）溶液に、室温で、ＭｓＯＨ（５９０μＬ、６．１４ｍｍｏｌ、１．０５当量）のＥｔＯＡｃ（１６ｍＬ）溶液を添加した。黄色沈殿物がすぐに形成された。懸濁液を激しく２０秒間振とうし、次に室温で一晩静置した。過剰の上清をデカントで除去し（６００ｍＬ）、次にＥｔＯＡｃを添加した（５００ｍＬ）。懸濁液を、再び振とうし、１時間静置した後、別の５００ｍＬの過剰の上清をデカントで除去した。溶媒を真空中で除去して、Ｆの塩形態を黄色固体として得た（３．２３０ｇ、９１％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ_Ｈ： １１．３３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ９．４５ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ８．９０ （ｄ， Ｊ＝１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７２ （ｄ， Ｊ＝１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１−７．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３ （ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｄ， Ｊ＝３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０３−４．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８１−３．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４０ （ｄ， Ｊ＝１２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８−３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６ （ｄ， Ｊ＝１３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６９−１．９１ （ｍ， ２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ^＋）５１１．１（１００％、［Ｍ−ＭｓＯＨ＋Ｈ］^＋）。

実施例Ｃ：
４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−１２−｛８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルメチル｝−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０^２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン

無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の中間体Ｘ（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（１１２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、３当量）およびＮａＯＡｃ（６２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、３当量）の懸濁液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１０６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を、一晩室温で撹拌した。次にそれを、１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）を用いて分配し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜４９：１）を用いて精製すると、生成物Ｃが濁った白色の固体として得られた（１１６ｍｇ、９３％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ_Ｈ： ８．５６ （ｄ， Ｊ＝３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３５ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１−７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１−７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３０−４．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２３−４．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８９−４．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｄ， Ｊ＝１０．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４０−２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６−２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３−１．９５ （ｍ， ２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ^＋）４９７．１（１００％、［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

実施例Ｄ：
４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１２−（｛２−メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル｝メチル）−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０^２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン

無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中の中間体Ｘ（１．０２ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１当量）、２−メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（１．４６ｇ、７．６６ｍｍｏｌ、３当量）およびＮａＯＡｃ（６２８ｍｇ、７．６６ｍｍｏｌ、３当量）の懸濁液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１．０８ｇ、５．１ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を、一晩室温で撹拌した。次にそれを、１ＮのＮａＯＨ（３０ｍＬ）を用いて分配し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（０：１〜４：１）を用いて精製すると、生成物Ｄが白色固体として得られた（８９０ｍｇ、６５％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ_Ｈ： ８．６０ （ｄ， Ｊ＝２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ＝２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ８．２４ （ｄｄ， Ｊ＝７．４， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｔ， Ｊ＝２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０−７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１−４．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８９−３．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３８−２．５０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４−１．７３ （ｍ， ７Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ^＋）５３８．２（１００％、［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１２−（｛２−メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル｝メチル）−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０^２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン；ビス（メタンスルホン酸）

化合物Ｄ（８２１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１当量）を、温めたＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）に溶解させた。室温に冷却したら、ＭｓＯＨ（２１８μＬ、３．３６ｍｍｏｌ、２．２当量）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液をゆっくり添加した。黄色沈殿物がすぐに形成された。懸濁液を１０秒間激しく振とうし、次に室温で一晩静置した。固体が沈殿したら、過剰の上清をデカントで除去し（２００ｍＬ）、次にＥｔＯＡｃを添加した（２００ｍＬ）。懸濁液を再び振とうし、１時間静置した。この操作を２回反復し、次に溶媒を真空中で除去した。Ｄの塩形態を、黄色固体として得た（１．０３７ｇ、９３％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ_Ｈ： １１．３２ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ９．４６−１０．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．９３ （ｄ， Ｊ＝２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７６ （ｄ， Ｊ＝１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄｄ， Ｊ＝７．４， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３−７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ＝２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ４．１０−４．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８２−３．９１ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５４−３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６−３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５−３．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８９−３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０−２．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０２−２．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．６５−１．９５ （ｍ， ４Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ^＋）５３８．２（１００％、［Ｍ−２ＭｓＯＨ＋Ｈ］^＋）。

実施例Ｅ：
４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１２−（｛７−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル｝メチル）−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０^２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン

無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中の中間体Ｘ（２５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１当量）、２−メチル−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノナンジヒドロクロリド（４００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、３当量）およびＮａＯＡｃ（３０５ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ、６当量）の懸濁液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２６５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を、一晩室温で撹拌した。次にそれを、１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）を用いて分配し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（０：１〜４：１）を用いて精製すると、生成物Ｅが白色固体として得られた（１６９ｍｇ、５２％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ_Ｈ： ８．５８ （ｄ， Ｊ＝２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ＝２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ８．２３ （ｄｄ， Ｊ＝７．４， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｔ， Ｊ＝２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ＝２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９−７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１−４．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８９−３．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７２−３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９−２．８３ （ｍ， ８Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８１−２．０６ （ｍ， ４Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ^＋）５２４．１（１００％、［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１２−（｛７−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル｝メチル）−６−（モルホリン−４−イル）−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０^２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン；ビス（メタンスルホン酸）
化合物Ｅ（１２９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）を、温めたＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させた。室温に冷却したら、ＭｓＯＨ（３５μＬ、０．５４ｍｍｏｌ、２．２当量）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）溶液をゆっくり添加した。黄色沈殿物がすぐに形成された。懸濁液を１０秒間激しく振とうし、次に室温で一晩静置した。固体が沈殿したら、過剰の上清をデカントで除去し（２０ｍＬ）、次にＥｔＯＡｃを添加した（２０ｍＬ）。懸濁液を再び振とうし、１時間静置した。この操作を２回反復し、次に溶媒を真空中で除去した。Ｅの塩形態を、黄色固体として得た（１７３ｍｇ、９８％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ_Ｈ： １１．３３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １０．３９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ９．７２−１０．１２ （ｍ， １Ｈ）， ８．７３−９．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１−７．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３−４．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０−４．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７９−３．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３２−３．７７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９９−３．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８−２．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ６Ｈ）， １．８７−２．２２ （ｍ， ３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ^＋）５２４．５（１００％、［Ｍ−２ＭｓＯＨ＋Ｈ］^＋）。

実施例Ｆ：
４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−１２−［（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルメチル］−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０^２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン

無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の中間体Ｘ（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１当量）、（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（２０４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、３当量）およびＮａＯＡｃ（１２３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、３当量）の懸濁液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１６０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を、一晩室温で撹拌した。次にそれを、１ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）を用いて分配し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、相分離器を通過させ、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜９：１）を用いて精製すると、生成物Ｆが白色固体として得られた（１４１．１ｍｇ、５９％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ_Ｈ： ８．６４ （ｄ， Ｊ＝２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄ， Ｊ＝２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ８．２３ （ｄｄ， Ｊ＝７．５， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６−７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１−７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１８ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄ， Ｊ＝２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９３−３．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６８ （ｄｄ， Ｊ＝７．９， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ （ｓ， １Ｈ）， ２．９３ （ｄｄ， Ｊ＝１０．０， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６２ （ｄ， Ｊ＝１０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５ （ｄｄ， Ｊ＝９．８， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７９ （ｄｔ， Ｊ＝９．８， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ^＋）４８３．１（１００％、［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−１２−［（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルメチル］−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０^２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン；メタンスルホン酸
化合物Ｆ（１４１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）を、温めたＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、次にＥｔＯＡｃ中０．３０８ＭのＭｓＯＨ溶液０．８７ｍｌで、激しくかき回しながら処理した。混合物を一晩置いた。過剰の上清をデカントし（小型パスツールピペットを使用する）、さらなるＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を添加した。懸濁液を、もう１回激しく振とうし、次に室温で一晩静置した。過剰の上清を、さらに１回デカントし、溶媒を真空中で除去した。得られた固体を、真空オーブン中で４０℃において乾燥させた。Ｆの塩形態を、黄色固体として得た（１６０ｍｇ、９５％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ_Ｈ： １１．３３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ９．６５−１０．１６ （ｍ， １Ｈ）， ９．０５ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８３−８．９０ （ｍ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｔ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄｄ， Ｊ＝１３．１， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５−４．７６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０−４．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１−４．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９９ （ｄ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｔ， Ｊ＝４．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．７８ （ｄｄ， Ｊ＝９．５， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３１−３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５２−２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２−２．１８ （ｍ， １Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ^＋）４８３．２（１００％、［Ｍ−ＭｓＯＨ＋Ｈ］^＋）。

実施例Ｇ
４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−１２−｛６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−１−イルメチル｝−８−オキサ−３，５，１０−トリアザトリシクロ［７．４．０．０^２，７］トリデカ−１（１３），２（７），３，５，９，１１−ヘキサエン

中間体Ｘ（１２５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタンヘミオキサレート（１３４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、３当量）およびＮａＯＡｃ（７６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、３当量）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１６ｍＬ）に室温で懸濁させた。混合物を１５分間撹拌し、次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１３１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた懸濁液を、一晩室温で撹拌した。次に反応混合物を、０．５ＮのＮａＯＨ（８ｍＬ）を用いて分配し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、５０％ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残留物を、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解させ、基本的な分取ＬＣＭＳによって精製して、Ｇを白色固体として得た（４８ｍｇ、３２％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ_Ｈ： １１．３０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１−７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６−７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｔ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０８−４．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１−３．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０３ （ｔ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｔ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ^＋）４８３．３（１００％、［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

生物学的データ
ＨＴＲＦ生化学アッセイを使用して決定される通り、ＰＩ３Ｋアイソフォームに対する選択性阻害データの倍数形態を、以下の一覧にする。

げっ歯類の薬物動態比較データ
開示の化合物は、高いバイオアベイラビリティおよび低いクリアランスを有している（以下、マウスのデータ）。

（実施例Ａ）
以下のプロトコールを使用して、経口バイオアベイラビリティおよびクリアランスを決定し、その結果を以下に示す：
・種＝雄性マウス；
・系統＝ＣＤ１；
・１経路当たり各時点でｎ＝３の雄性マウス；
・８つの時点（５分、１０分、０．５時間、１時間、３時間、６時間、８時間および２４時間）において末端採血；
・血漿収集、生物分析、ならびにＡＵＣ、ＡＵＭＣ、Ｖｓｓ、ＣＬ、半減期、ＭＲＴおよびバイオアベイラビリティの記録。
製剤：１０％ＤＭＳＯ、９０％生理食塩水
用量：Ｐ．Ｏ．では１０ｍｇ／ｋｇおよびＩ．Ｖ．では５ｍｇ／ｋｇ

血漿ＰＫの概要：

実施例Ａ

経口バイオアベイラビリティ（Ｆ）＝７４％
クリアランス＝２１ｍＬ／分／ｋｇ

（実施例Ｂ）
以下のプロトコールを使用して、経口バイオアベイラビリティおよびクリアランスを決定し、その結果を以下に示す：
・種＝雄性マウス；
・株＝Ｂａｌｂ／ｃ；
・１８匹の雄性マウスを、各群が９匹のマウスを含む２群、グループ１（３ｍｇ／ｋｇ；Ｉ．Ｖ．）、グループ２（１０ｍｇ／ｋｇ；Ｐ．Ｏ．）に分割した；
・血液試料（およそ６０μＬ）を、試料が、投与前、０．０８時間後、０．２５時間後、０．５時間後、１時間後、２時間後、４時間後、８時間後および２４時間後（Ｉ．Ｖ．）、ならびに投与前、０．２５時間後、０．５時間後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後および２４時間後（Ｐ．Ｏ．）に得られるように、軽いイソフルラン麻酔剤の下で眼窩後神経叢（ｒｅｔｒｏ ｏｒｂｉｔａｌ ｐｌｅｘｕｓ）から収集した；
・血液試料を、抗凝固剤としてＫ２ＥＤＴＡを含有している、ラベルを付したマイクロ遠心管に、各時点、１組３匹のマウスから収集した；
・血漿試料を、全血の遠心分離によって分離し、生物分析まで−７０℃未満で保存した；
・すべての試料を、アセトニトリル（ＡＣＮ）を使用するタンパク質沈殿による分析のために処理し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法の目的のためにフィットを用いて分析した（ＬＬＯＱ：２．０２ｎｇ／ｍＬ）；
・薬物動態パラメーターを、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（バージョン６．３）の非コンパートメント分析ツールを使用して算出した。

製剤：
グループ１の動物に、２０％プロピレングリコール、５０％のＰＥＧ ４００および３０％の（水中２０％ＨＰβＣＤ）中の実施例Ｂの溶液製剤を、尾静脈を介して用量３ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した。

グループ２の動物に、２０％プロピレングリコール、５０％のＰＥＧ ４００および３０％の（水中２０％ＨＰβＣＤ）中の実施例Ｂの経口溶液製剤を、用量１０ｍｇ／ｋｇで投与した。
用量：Ｐ．Ｏ．では１０ｍｇ／ｋｇおよびＩ．Ｖ．では３ｍｇ／ｋｇ

血漿ＰＫの概要：

実施例Ｂ

経口バイオアベイラビリティ（Ｆ）＝７４％
クリアランス＝３３ｍＬ／分／ｋｇ

（実施例Ｇ）
以下のプロトコールを使用して、経口バイオアベイラビリティおよびクリアランスを決定し、その結果を以下に示す：
・種＝雄性マウス；
・系統＝Ｂａｌｂ／ｃ；
・１８匹の雄性マウスを、各群が９匹のマウスを含む２群、グループ１（３ｍｇ／ｋｇ；Ｉ．Ｖ．）、グループ２（１０ｍｇ／ｋｇ；Ｐ．Ｏ．）に分割した；
・血液試料（およそ６０μＬ）を、試料が、投与前、０．０８時間後、０．２５時間後、０．５時間後、１時間後、２時間後、４時間後、８時間後および２４時間後（Ｉ．Ｖ．）および投与前、０．２５時間後、０．５時間後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後および２４時間後（Ｐ．Ｏ．）に得られるように、軽いイソフルラン麻酔剤の下で眼窩後神経叢から収集した；
・血液試料を、抗凝固剤としてＫ２ＥＤＴＡを含有している、ラベルを付したマイクロ遠心管に、各時点、１組３匹のマウスから収集した；
・血漿試料を、全血の遠心分離によって分離し、生物分析まで−７０℃未満で保存した；
・すべての試料を、アセトニトリル（ＡＣＮ）を使用するタンパク質沈殿による分析のために処理し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法の目的のためにフィットを用いて分析した（ＬＬＯＱ：２．４７ｎｇ／ｍＬ）；
・薬物動態パラメーターを、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（バージョン６．３）の非コンパートメント分析ツールを使用して算出した。

製剤：
グループ１の動物に、９０％ＨＰβＣＤ溶液（ＲＯ水中２０％ＨＰβＣＤ）中５％ＮＭＰ、５％ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ−１５中の実施例Ｇの溶液製剤を、用量３ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した。

グループ２の動物に、９０％ＨＰβＣＤ溶液（ＲＯ水中２０％ＨＰβＣＤ）中５％ＮＭＰ、５％ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ−１５中の１０ｍｇ／ｋｇの実施例Ｇの溶液製剤を経口投与した。
用量：Ｐ．Ｏ．では１０ｍｇ／ｋｇおよびＩ．Ｖ．では３ｍｇ／ｋｇ

血漿ＰＫの概要：

実施例Ｇ

経口バイオアベイラビリティ（Ｆ）＝３０％
クリアランス＝２６ｍＬ／分／ｋｇ

比較実施例（国際公開第２０１１／０２１０３８号の実施例Ｉ）
以下のプロトコールを使用して、経口バイオアベイラビリティおよびクリアランスを決定し、その結果を以下に示す：
・種＝雄性マウス；
・株＝ＣＤ１；
・１経路当たり各時点でｎ＝３の雄性マウス；
・８つの時点（５分、１０分、０．５時間、１時間、３時間、６時間、８時間および２４時間）において末端採血；
・血漿収集、生物分析、ならびにＡＵＣ、ＡＵＭＣ、Ｖｓｓ、ＣＬ、半減期、ＭＲＴおよびバイオアベイラビリティの記録。
製剤：１０％ＤＭＳＯ、９０％生理食塩水
用量：Ｐ．Ｏ．では１０ｍｇ／ｋｇおよびＩ．Ｖ．では５ｍｇ／ｋｇ

血漿ＰＫの概要：

国際公開第２０１１／０２１０３８号の実施例Ｉ（比較）

経口バイオアベイラビリティ（Ｆ）＝２８％
クリアランス＝６６ｍＬ／分／ｋｇ

概要

本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉの化合物：

または薬学的に許容可能なその塩であって、式中：
Ｗは、Ｏ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−（Ｃ _１ 〜Ｃ _１０ アルキル）またはＳであり；
それぞれのＸが、独立してＣＨまたはＮであり；
Ｒ ^１ は、ＮまたはＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、５〜７員の、飽和または不飽和の、必要に応じて置換された複素環であり；
Ｒ ^２ は、ＬＹであり；
それぞれのＬは、直接結合、Ｃ _１ 〜Ｃ _１０ アルキレン、Ｃ _２ 〜Ｃ _１０ アルケニレンまたはＣ _２ 〜Ｃ _１０ アルキニレンであり；
Ｙは、ＮまたはＯから選択される４つまでのヘテロ原子を含有する、必要に応じて置換された、縮合された、架橋された、またはスピロ環状の非芳香族の５〜１２員の複素環であり；そして
それぞれのＲ ^３ は、独立して、Ｈ、Ｃ _１ 〜Ｃ _１０ アルキル、ハロゲン、フルオロＣ _１ 〜Ｃ _１０ アルキル、Ｏ−Ｃ _１ 〜Ｃ _１０ アルキル、ＮＨ−Ｃ _１ 〜Ｃ _１０ アルキル、Ｓ−Ｃ _１ 〜Ｃ _１０ アルキル、Ｏ−フルオロＣ _１ 〜Ｃ _１０ アルキル、ＮＨ−アシル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ _１ 〜Ｃ _１０ アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ _１ 〜Ｃ _１０ アルキル、アリールまたはヘテロアリールである
化合物または薬学的に許容可能なその塩。
（項目２）
Ｒ ^１ が以下の構造：

のうちのいずれかによって表される、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ ^１ がモルホリンである、項目１または２に記載の化合物。
（項目４）
ＷがＯまたはＳである、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５）
ＷがＯである、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６）
ＸがＣＨである、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ ^３ がＨである、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８）
ＬがＣ _１ 〜Ｃ _１０ アルキレン、好ましくはメチレンである、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９）
Ｙが１つまたは２つのヘテロ原子、好ましくは２つのヘテロ原子を含有する、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
前記項目のいずれか一項に記載の化合物であって、Ｙが

から選択され、
式中：
Ａは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ ^４ または必要に応じて置換されたＣ _１ 〜Ｃ _３ アルキレン、Ｃ _２ 〜Ｃ _３ アルケニレンもしくはＣ _２ 〜Ｃ _３ アルキニレンから選択され；
Ｗは、ＮＲ ^４ 、ＯまたはＣＨ _２ であり；
式中、Ｒ ^４ は、Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ _１ 〜Ｃ _１０ アルキル、Ｃ _２ 〜Ｃ _１０ アルケニルもしくはＣ _２ 〜Ｃ _１０ アルキニルであり；
ｐは、０または１から選択され；
それぞれのｍは、０、１または２から独立して選択され：そして
それぞれのｎは、１、２または３から独立して選択される
化合物。
（項目１１）
ＡがＯまたはＣ _１ 〜Ｃ _３ アルキレン、好ましくはメチレンである、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
ＷがＯまたはＣＨ _２ 、好ましくはＯである、項目１０または１１に記載の化合物。
（項目１３）
以下の構造：

のうちのいずれか１つによって示される、前記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目１４）
前記項目のいずれかに記載の化合物、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む薬学的組成物。
（項目１５）
治療における使用のための前記項目のいずれかに記載の化合物または組成物。
（項目１６）
前記治療ががん、免疫障害または炎症性障害の治療である、項目１５に記載の化合物または組成物。
（項目１７）
前記がんが白血病またはＰＴＥＮ陰性固形腫瘍である、項目１６に記載の化合物または組成物。
（項目１８）
前記治療が関節リウマチの治療である、項目１５または項目１６に記載の化合物。
（項目１９）
臓器移植後の抗拒絶反応治療における使用のための項目１５に記載の化合物または組成物。
（項目２０）
治療における使用のための医薬の製造のための項目１〜１４のいずれかにおいて規定される化合物または組成物の使用。
（項目２１）
前記治療が項目１６〜１９のいずれかにおいて規定される治療である項目２０に記載の使用。
発明の要旨
本発明は、国際公開第２０１１／０２１０３８号に記載の化合物を上回る、高い活性および／またはバイオアベイラビリティを有する化合物の選択に関する。いかなる理論にも拘泥するものではないが、これは、Ｒ^２位に架橋またはスピロ環状の非芳香族基を提供したことによるものと思われる。

Claims (21)

1. 式Ｉの化合物：
   

   

   または薬学的に許容可能なその塩であって、式中：
   Ｗは、Ｏ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル）またはＳであり；
   それぞれのＸが、独立してＣＨまたはＮであり；
   Ｒ^１は、ＮまたはＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、５〜７員の、飽和または不飽和の、必要に応じて置換された複素環であり；
   Ｒ^２は、ＬＹであり；
   それぞれのＬは、直接結合、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニレンまたはＣ_２〜Ｃ_１０アルキニレンであり；
   Ｙは、ＮまたはＯから選択される４つまでのヘテロ原子を含有する、必要に応じて置換された、縮合された、架橋された、またはスピロ環状の非芳香族の５〜１２員の複素環であり；そして
   それぞれのＲ^３は、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、ハロゲン、フルオロＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、ＮＨ−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｓ−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｏ−フルオロＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、ＮＨ−アシル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、アリールまたはヘテロアリールである
   化合物または薬学的に許容可能なその塩。
2. Ｒ^１が以下の構造：
   

   

   のうちのいずれかによって表される、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^１がモルホリンである、請求項１または２に記載の化合物。
4. ＷがＯまたはＳである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
5. ＷがＯである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
6. ＸがＣＨである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
7. Ｒ^３がＨである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
8. ＬがＣ_１〜Ｃ_１０アルキレン、好ましくはメチレンである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
9. Ｙが１つまたは２つのヘテロ原子、好ましくは２つのヘテロ原子を含有する、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
10. 前記請求項のいずれか一項に記載の化合物であって、Ｙが
    

    

    から選択され、
    式中：
    Ａは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^４または必要に応じて置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_３アルケニレンもしくはＣ_２〜Ｃ_３アルキニレンから選択され；
    Ｗは、ＮＲ^４、ＯまたはＣＨ_２であり；
    式中、Ｒ^４は、Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニルもしくはＣ_２〜Ｃ_１０アルキニルであり；
    ｐは、０または１から選択され；
    それぞれのｍは、０、１または２から独立して選択され：そして
    それぞれのｎは、１、２または３から独立して選択される
    化合物。
11. ＡがＯまたはＣ_１〜Ｃ_３アルキレン、好ましくはメチレンである、請求項１０に記載の化合物。
12. ＷがＯまたはＣＨ_２、好ましくはＯである、請求項１０または１１に記載の化合物。
13. 以下の構造：
    

    

    のうちのいずれか１つによって示される、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
14. 前記請求項のいずれかに記載の化合物、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む薬学的組成物。
15. 治療における使用のための前記請求項のいずれかに記載の化合物または組成物。
16. 前記治療ががん、免疫障害または炎症性障害の治療である、請求項１５に記載の化合物または組成物。
17. 前記がんが白血病またはＰＴＥＮ陰性固形腫瘍である、請求項１６に記載の化合物または組成物。
18. 前記治療が関節リウマチの治療である、請求項１５または請求項１６に記載の化合物。
19. 臓器移植後の抗拒絶反応治療における使用のための請求項１５に記載の化合物または組成物。
20. 治療における使用のための医薬の製造のための請求項１〜１４のいずれかにおいて規定される化合物または組成物の使用。
21. 前記治療が請求項１６〜１９のいずれかにおいて規定される治療である請求項２０に記載の使用。