JP2017507973A - ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤組成物 - Google Patents

ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤組成物 Download PDF

Info

Publication number
JP2017507973A
JP2017507973A JP2016556969A JP2016556969A JP2017507973A JP 2017507973 A JP2017507973 A JP 2017507973A JP 2016556969 A JP2016556969 A JP 2016556969A JP 2016556969 A JP2016556969 A JP 2016556969A JP 2017507973 A JP2017507973 A JP 2017507973A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pharmaceutical composition
weight
carbidopa
levodopa
composition according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2016556969A
Other languages
English (en)
Other versions
JP6591995B2 (ja
JP2017507973A5 (ja
Inventor
ヤーコビ−ゼエビ，オロン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Neuroderm Ltd
Original Assignee
Neuroderm Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=53488380&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2017507973(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Neuroderm Ltd filed Critical Neuroderm Ltd
Publication of JP2017507973A publication Critical patent/JP2017507973A/ja
Publication of JP2017507973A5 publication Critical patent/JP2017507973A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6591995B2 publication Critical patent/JP6591995B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/133—Amines having hydroxy groups, e.g. sphingosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本発明は、アスコルビン酸および少なくとも１種の追加の酸化防止剤からなる酸化防止剤の組み合わせを含んでおり、カルビドパを主成分とする、非常に安定な薬学的組成物を提供する。ここで、上記組み合わせは、カルビドパの分解を強力に抑制する。これらの組成物は、レボドパおよび／または、アルギニンおよびメグルミンの一方または両方を、さらに含んでいてもよい。上記組成物は、ドーパミンまたはドーパミン作動性ニューロンの損失に関連する疾患、障害または病気（例えば、パーキンソン病）の治療において有益である。

Description

発明の詳細な説明
〔技術分野〕
本発明は、安全であり、かつ耐えられる濃度のヒドラジンを含む、カルビドパおよび任意にレボドパの薬学的組成物、並びに使用方法およびそれらを含むキットを提供する。
〔背景技術〕
パーキンソン病は、脳内の神経伝達物質ドーパミンの濃度の低下により特徴付けられる変性状態である。レボドパ（Ｌ−ドーパまたはＬ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン）は、ドーパミンとは異なり、血液脳関門を横断することができるドーパミンの直接代謝前駆体であり、最も一般的には、脳内のドーパミン濃度を修復するために使用される。過去４０年間、レボドパは、パーキンソン病を治療するための最も効果的な治療薬であった。
しかしながら、レボドパは、最善の一般的な現在の標準治療下であっても、血漿中での半減期が短く、拍動的なドーパミン作動性の刺激をもたらす。したがって、長期治療は、一部の患者にとっては重大な障害の源となり得る運動変動およびジスキネジアにより複雑化する。最終的により継続的および生理学的にレボドパ／ドーパミンを脳に送達することができる治療戦略は、運動性の合併症が低減された標準レボドパの利点を提供し、パーキンソン病および他の神経学的もしくは運動障害に罹患した患者から、より必要とされている（Olanow, Mov. Dis., 2008, 23(Suppl. 3), S613-S622）。徐放性経口レボドパ製剤が開発されているが、そのような調製物は、せいぜい標準錠剤と同程度の有効性でしかないことが判明している。十二指腸内投与または注入によるレボドパの継続的投与もまた、携帯式ポンプまたはパッチを使用して試みられている。そのような処置、特に十二指腸内投与は、極めて侵襲的であり、不便である。
レボドパからドーパミンへの代謝的転換は、腸粘膜、肝臓、脳および脳毛細血管内において特に濃度が高い遍在性酵素である、芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ酵素により触媒される。レボドパの脳外代謝の可能性に起因して、大用量のレボドパを投与することが必要であり、これは、一部の患者において吐き気を引き起こす高脳外濃度のドーパミンをもたらす。したがって、レボドパは、通常、カルビドパまたはベンセラジド等のドーパデカルボキシラーゼ阻害剤の経口投与と同時に投与され、これらは臨床反応に必要なレボドパ用量を６０〜８０％低減し、これによりレボドパから脳外のドーパミンへの変換を阻害することにより、その副作用をある程度防止する。
レボドパの代謝分解に関連した酵素の阻害剤と併せた様々な経口製剤、例えば、カルビドパおよびベンセラジド等のデカルボキシラーゼ阻害剤、モクロベミド、ラサギリン、セレギリンおよびサフィナミド等のモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）−ＡまたはＭＡＯ−Ｂ阻害剤、並びにトルカポンおよびエンタカポン等のカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤が周知である。現在利用可能な経口薬剤としては、カルビドパまたはレボドパを含むＳＩＮＥＭＥＴ（登録商標）およびＳＩＮＥＭＥＴ（登録商標）ＣＲ徐放性錠剤；レボドパおよびベンセラジドを含有するＭＡＤＯＰＡＲ（登録商標）錠剤；並びにカルビドパ、エンタカポンおよびレボドパを含有するＳＴＡＬＥＶＯ（登録商標）錠剤が挙げられる。
カルビドパは、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼの非競合的な阻害剤である。レボドパと混合した場合、カルビドパは、レボドパからドーパミンへの末梢変換を阻害する。その結果、ＣＮＳへの輸送に利用できるレボドパが増加する。カルビドパはまた、消化管でのレボドパの代謝を阻害し、これにより、レボドパの生体利用効率が向上する。カルビドパは、ドーパミンの末梢効果を低減するために、パーキンソン病において用いられる。ヒドラジン官能基の喪失は、カルビドパの主要な代謝経路を表している。
ヒドラジン（Ｎ２Ｈ４）およびその塩は、デカルボキシラーゼ阻害剤、降圧剤および抗菌剤を含む様々な治療効果を有する薬剤を生産するための中間体として製薬産業にて用いられている。それは、中枢神経系、肝臓および腎臓における重大な副作用の原因となっている。これらの作用に加えて、実験動物はまた、以下の症状を示している：体重の減少、貧血、低血糖症、肝臓の脂肪変性、および、痙攣。ヒドラジンはまた、ＤＮＡ損傷、遺伝子突然変異および染色体異常を引き起こすことが示されており（Environmental health criteria No. 68 hydrazine (1987)）、マウス、ハムスターおよびラットでは、経口、腹腔内および吸入投与の後、腫瘍の成長が誘発された（MacEwan, J.D., Vernot, E.H., Haun C.C., et al., Chronic inhalation toxicity of hydrazine: oncogenic effects (1981). Air Force Aerospace Medical Research Laboratory, Wright-Patterson Air Force Base, Ohio, NTIS Springfield VA）。ヒドラジンは毒性を有し、ヒト発癌性物質である可能性があると考えられているため、その存在は、ヨーロッパ薬局方（Ph. Eur.）のモノグラフでは、これらの製剤原料のいくつかにおいて制限されている。
従って、安全であって、かつ耐えられる量のヒドラジンを含み、パーキンソン病等の運動障害をより効果的に処置するために、ドーパミン作用性の継続的な刺激をもたらし得る液体製剤および組成物が、依然として、至急に必要とされている。
〔発明の概要〕
そこで、本発明に従い、２種の酸化防止剤またはｏ−キノン捕捉剤の特定の組み合わせを含有し、上記酸化防止剤の１種はアスコルビン酸またはその塩であるカルビドパ製剤が、単一の酸化防止剤を含有するこれらの製剤に比べて有意により安定していることが見出された。特に見出されたのは、アスコルビン酸またはその塩および１種以上の追加の酸化防止剤からなる特定の酸化防止剤の組み合わせが、カルビドパの分解を強く阻害し、これにより、望ましくない分解産物、特に３，４−ジヒドロキシフェニル−２−メチルプロピオン酸（ここで、「分解物」として同定される）およびヒドラジンの形成が有意に減少し（すなわち、制限され）、製剤が実質的に安定化することである。驚くべきことに、そのようなカルビドパ製剤は、種々の温度および条件にて長期間、より具体的には数年まで、保存でき、安全であって、かつ耐えられる濃度のヒドラジンが維持される。
従って、一態様において、本発明は、カルビドパと、少なくとも２種の酸化防止剤と、薬学的に許容可能な担体とを含む薬学的組成物であって、上記酸化防止剤の１種がアスコルビン酸またはその塩であり、上記薬学的組成物は、ガスクロマトグラフィ質量分析法（ＧＣＭＳ）によって決定された１μｇ／ｍｌ未満のヒドラジン、または、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によって決定された、カルビドパの初期量に対して５重量％未満の３，４−ジヒドロキシフェニル−２−メチルプロピオン酸（ここで、分解物として同定される）を含む、薬学的組成物を提供する。特定の上記薬学的組成物は、０．１重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜６重量％のカルビドパおよび／または０．１重量％〜１０重量％、好ましくは０．２重量％〜２重量％のアスコルビン酸またはその塩を含む。
特定の上記態様において、本発明の薬学的組成物は、（ｉ）レボドパ；（ｉｉ）アルギニン、メグルミン、もしくはそれらの組み合わせ；または（ｉｉｉ）（ｉ）および（ｉｉ）の両方をさらに含み、かつ、任意に界面活性剤をさらに含む。特定の上記薬学的組成物は、１重量％未満または１重量％〜２０重量％のいずれか、好ましくは２重量％〜１６重量％のレボドパ；および／または０．１重量％〜４２重量％、好ましくは２重量％〜４０重量％のアルギニン、メグルミン、またはアルギニンおよびメグルミンの両方の組み合わせを含む。
本発明に係る特定の薬学的組成物は、カルビドパ；アスコルビン酸またはその塩；アスコルビン酸またはその塩以外の少なくとも１種の追加の酸化防止剤、例えば、Ｌ−システインまたはその塩、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）またはその塩、グルタチオンまたはその塩、ジアセチルシスチンまたはその塩、または重亜硫酸ナトリウム；レボドパ；アルギニン、メグルミン、またはそれらの組み合わせ；および任意に界面活性剤、例えばポリソルベート８０を含む。
より特定の上記組成物は、（ｉ）０．１重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜６重量％のカルビドパ；（ｉｉ）０．１重量％〜１０重量％、好ましくは０．２重量％〜２重量％のアスコルビン酸またはその塩；（ｉｉｉ）０．００１重量％〜５重量％のＬ−システインまたはその塩；０．００１重量％〜５重量％のＮＡＣ；または、０．０１重量％〜２重量％の重亜硫酸ナトリウム；（ｉｖ）１重量％未満、または１重量％〜２０重量％のいずれか、好ましくは２重量％〜１６重量％のレボドパ；（ｖ）０．１重量％〜４２重量％、好ましくは２重量％〜４０重量％のアルギニン、メグルミン、またはそれらの組み合わせ；および任意に、（ｖｉ）０．０１重量％〜５重量％のポリソルベート８０を含み、上記組成物は、１μｇ／ｍｌ未満、好ましくは０．５μｇ／ｍｌ未満、より好ましくは０．１μｇ／ｍｌ未満のヒドラジンを含む。
ここで示されるように、本発明の薬学的組成物は、高度に安定的であり、酸化防止剤の特定の組み合わせが、カルビドパを安定させ、それによってカルビドパの分解を最小限に抑え、それゆえに分解物およびヒドラジンの形成が阻害される。その結果、上記組成物は、種々の条件、例えば、−２０℃〜２５℃の範囲の温度にて、実質的に分解することなく、保存することができ、上記組成物におけるヒドラジンの含有量は、１〜２４時間後、１〜３０日後、１〜１２か月後、または１〜３年後に、１μｇ／ｍｌ未満、好ましくは０．１μｇ／ｍｌ未満に維持される。
別の態様において、本発明は、患者、より具体的には、一般的には哺乳類または特にヒトにおける、ドーパミンまたはドーパミン作動性ニューロンの損失に関連する疾患、障害または病気、例えば、パーキンソン病、を治療する方法であって、上記方法は、有効な量の上述の薬学的組成物を上記患者へ投与する工程を含む、方法に関する。本発明の方法は、上記組成物の実質的に継続的な投与を含み得る。
さらに別の態様において、本発明は、ドーパミンまたはドーパミン作動性ニューロンの損失に関連する疾患、障害または病気、例えば、パーキンソン病、の治療において使用するための、上述の薬学的組成物に関する。
さらに別の態様において、本発明は、ドーパミンまたはドーパミン作動性ニューロンの損失に関連する疾患、障害または病気、例えば、パーキンソン病、の治療のための薬剤の調製における、上述の薬学的組成物の使用に関する。
さらなる態様において、本発明は、それぞれが上述の薬学的組成物を含む少なくとも１つ、すなわち、１つ、２つ、３つ、またはそれ以上の容器を備えたキットであって、上記薬学的組成物は、少なくとも１日間、２日間、３日間、４日間または５日間；１週間、２週間、３週間または４週間；１〜１２か月間（例えば、１か月間、２か月間、３か月間、６か月間、９か月間または１２か月間）；または１〜２０年間（例えば、１年間、２年間、３年間、４年間、５年間、６年間、８年間、１０年間または１２年間）にわたって、ドーパミンまたはドーパミン作動性ニューロンの損失に関連する疾患、障害または病気、例えば、パーキンソン病、について患者、すなわち、哺乳類またはヒトを治療するために十分な量にて存在する、キットを提供する。特定の実施形態において、上記組成物は、別々の用量にて存在する。
任意の上記態様の特定の実施形態において、本発明の薬学的組成物、方法またはキットは、第２の活性剤をさらに含む、または第２の活性剤の使用をさらに含む。上記第２の活性剤は、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤、例えば、トルカポン、エンタカポン、またはそれらの薬学的に許容可能な塩であり得る。
〔図面の簡単な説明〕
図１は、約１４．５±０．２分間の保持時間における主要な不純物（分解物）を示すグラフを表す。
図２Ａ−２Ｂは、製剤サンプルから収集された主要な不純物のピークのネガティブモード（２Ａ）およびポジティブモード（２Ｂ）における典型的なＭＳスペクトルを示すグラフを表す。
図３Ａ−３Ｂは、製剤サンプルから収集された主要な不純物のピークにおける典型的なＭＳ／ＭＳ娘スキャン（イオンＭ／Ｚ＝１７９）スペクトル（３Ａ）および親（イオンＭ／Ｚ＝１０５）スペクトル（３Ｂ）を示すグラフを表す。
〔発明の詳細な説明〕
本発明は、長期にわたり（より詳しくは、数日間にも、数週間にも、数か月間にも、または数年間にもわたり）非常に安定で、かつ非常に少ない含有量（すなわち、安全かつ耐えられる量）のヒドラジンを含有している、カルビドパの薬学的組成物を提供する。カルビドパを主成分とし、酸化防止剤を含有している組成物は、従来技術において既に開示されている。しかし、本発明の薬学的組成物は、２種以上（すなわち、２、３、４、またはそれ以上の種類）の酸化防止剤の具体的な組み合わせによって、安定化されている。ここで、上記酸化防止剤の１種は、アスコルビン酸またはその塩であり、上記酸化防止剤の組み合わせのうちの他の酸化防止剤は、例えば、Ｌ−システイン、ＮＡＣ、グルタチオン、ジアセチルシスチン、上述の物質の塩、または重亜硫酸ナトリウムから、それぞれ独立に選択される。上記組成物は、カルビドパ以外の有効な薬剤（具体的にはレボドパ）を含んでいてよい。また、上記組成物は、上記組成物をさらに安定化させるための追加成分（例えば、アルギニン（Ａｒｇ；Ｌ−Ａｒｇ）、メグルミン、またはアルギニンおよびメグルミンの両方）を含んでいてよい。さらに、上記組成物は、１種以上の界面活性剤を含んでいてよい。
一態様において、本発明は、カルビドパ（および／またはそのエステル）、少なくとも２種の酸化防止剤（本明細書においては、ｏ−キノン捕捉剤とも呼ぶ）、および薬学的に許容できる担体を含んでいる、薬学的組成物（本明細書においては、「薬学的製剤」とも呼ぶ）を提供する。ここで、上記酸化防止剤の１種は、アスコルビン酸またはその塩である。また、上記組成物は、ＧＣＭＳによって決定されたときに１μｇ／ｍｌ未満であるヒドラジンを含んでいるか、または、ＨＰＬＣによって決定されたときに、カルビドパの初期量に対して、最大で５重量％の（５％重量を超えない）３，４−ジヒドロキシフェニル−２−メチルプロピオン酸を含んでいる。
ある実施形態において、本発明の薬学的組成物は、ＧＣＭＳによって決定されたときに１．０μｇ／ｍｌ未満、０．７５μｇ／ｍｌ未満、０．５μｇ／ｍｌ未満、０．２５μｇ／ｍｌ未満、０．１μｇ／ｍｌ未満、０．０５μｇ／ｍｌ未満、または０．０２５μｇ／ｍｌ未満であるヒドラジンを含んでいる。特に、本発明の薬学的組成物は、例えば、ＧＣＭＳによって決定されたときに、０．１μｇ／ｍｌ未満もしくは０．０５μｇ／ｍｌ未満、または０．１μｇ／ｍｌ〜０．５μｇ／ｍｌであるヒドラジンを含んでいる。あるいは、本発明の薬学的組成物は、ＨＰＬＣによって決定されたときに、カルビドパの初期量に対して、５重量％未満、４重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、０．５重量％未満、０．３重量％未満、０．２重量％未満、０．１重量％未満、または０．０５重量％未満の分解物を含んでいる。
ある実施形態において、本発明の薬学的組成物は、０．１重量％〜１０重量％のカルビドパを含んでいる。特定の上記実施形態において、本発明の薬学的生物は、０．５重量％〜６重量％、好ましくは０．７５重量％〜４重量％、より好ましくは０．７５重量％、１．４重量％、３重量％、３．３重量％、または４重量％のカルビドパを含んでいる。
本発明の薬学的組成物は、２種以上の酸化防止剤の組み合わせを含んでいる。ここで、上記酸化防止剤の１種は、アスコルビン酸またはその塩である。アスコルビン酸塩の例としては、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カリウム、アスコルビン酸カルシウム、ステアリン酸アスコルビル、およびパルミチン酸アスコルビルが含まれるが、限定されない。上述した中では、アスコルビン酸ナトリウムが好ましい。
ある実施形態において、本発明の薬学的組成物は、０．１重量％〜１０重量％のアスコルビン酸またはその塩を含んでいる。特定の上記実施形態において、上記組成物は、０．２重量％〜２重量％、好ましくは０．４重量％〜１．３重量％、より好ましくは０．５重量％、０．６重量％、０．７５重量％、０．８５重量％、１．０重量％、１．２重量％、または１．３重量％のアスコルビン酸またはその塩（アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カリウム、アスコルビン酸カルシウム、ステアリン酸アスコルビル、およびパルミチン酸アスコルビルなど）を含んでいる。
本発明によると、本発明の薬学的組成物に含まれており、アスコルビン酸またはその塩以外である酸化防止剤の各々は、任意の酸化防止剤またはｏ−キノン捕捉剤であってよい。上記酸化防止剤は、アスコルビン酸またはその塩と共に組み合わせることで、カルビドパの分解を強力に抑制することによりヒドラジンの形成を最小限に抑えられ、したがって上記組成物を十分な期間にわたって（例えば、数時間、数日間、数週間、数か月間、または数年間にもわたり）実質的に安定化させられる組み合わせを提供できることが好ましい。
ある実施形態において、アスコルビン酸またはその塩以外である酸化防止剤の各々は、Ｌ−システイン（Ｌ−ｃｙｓ）もしくはシステイン誘導体（ＮＡＣ、グルタチオン、ジアセチルシスチン、Ｓ−メチル−Ｎ−アセチルシステインアミド、Ｓ−メチル−Ｎ−アセチルシステインメチルヒドラジンのアセチル誘導体、Ｓ−メチルシステインモルホリンアミド、およびＳ−メチル−Ｎ−アセチルシステインモルホリンアミド、上述の物質の塩など）、または重亜硫酸塩（重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、またはメタ重亜硫酸ナトリウムなど）から独立に選択される。好ましくは、上記アスコルビン酸またはその塩以外である酸化防止剤は、Ｌ−システインもしくはその塩（塩酸システインなど）、ＮＡＣ、または重亜硫酸ナトリウムから独立に選択される。特定の上記実施形態において、本発明の薬学的生物は、（ｉ）０．００１重量％〜５重量％、好ましくは０．０１重量％〜１重量％、より好ましくは０．１重量％〜０．６重量％、０．３重量％または０．４重量％のＬ−システインまたはその塩（塩酸システインなど）；および／または、（ｉｉ）０．００１重量％〜５重量％、好ましくは０．０１重量％〜１重量％、より好ましくは０．１重量％、０．２重量％、０．３重量％または０．４重量％のＮＡＣ；および／または、（ｉｉｉ）０．０１重量％〜２重量％、好ましくは０．０７５重量％〜０．７５重量％、より好ましくは０．１重量％の重亜硫酸ナトリウム；および／または（ｉｖ）０．００１重量％〜５重量％、好ましくは０．１重量％〜１重量％のグルタチオン；および／または、（ｖ）０．００１重量％〜５重量％、好ましくは０．０１重量％〜１重量％のジアセチルシスチンまたはその塩、を含んでいる。
ある実施形態において、本発明の薬学的組成物は、０．１重量％〜１０重量％のカルビドパ；０．１重量％〜１０重量％のアスコルビン酸またはその塩（アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カリウム、アスコルビン酸カルシウム、ステアリン酸アスコルビル、またはパルミチン酸アスコルビルなど）；および、（ｉ）０．００１重量％〜５重量％のＬ−システインもしくはその塩（塩酸システインなど）、または（ｉｉ）０．００１重量％〜５重量％のＮＡＣ、または（ｉｉｉ）０．００１重量％〜５重量％のグルタチオン、または（ｉｖ）０．００１重量％〜５重量％のジアセチルシスチンもしくはその塩、または（ｖ）０．０１重量％〜２重量％の重亜硫酸ナトリウムを含んでいる。特定の上記実施形態において、上記組成物は、０．５重量％〜６重量％、好ましくは０．７５重量％〜４重量％、より好ましくは０．７５重量％、１．４重量％、３重量％、３．３重量％または４重量％のカルビドパ；０．２重量％〜２重量％、好ましくは０．４重量％〜１．３重量％、より好ましくは０．５重量％、０．６重量％、０．７５重量％、０．８５重量％、１．０重量％、または１．２重量％のアスコルビン酸もしくはその塩；および、（ｉ）０．０１重量％〜１重量％、好ましくは０．１重量％〜０．６重量％のＬ−システインもしくはその塩、（ｉｉ）０．０１重量％〜１重量％、好ましくは０．１重量％〜０．４重量％のＮＡＣ、または、（ｉｉｉ）０．０７５重量％〜０．７５重量％の重亜硫酸ナトリウム、を含んでいる。
特定の上記態様において、上述の実施形態のいずれか１つに係る本発明の薬学的組成物は、（ｉ）レボドパ（および／またはそのエステル）；（ｉｉ）アルギニン、メグルミン、上述の物質の塩、もしくはそれらの組み合わせ；または（ｉｉｉ）（ｉ）および（ｉｉ）の両方、をさらに含んでおり、界面活性剤をさらに任意に含んでいる。特定の上記組成物は、レボドパを含んでいない。
ある実施形態において、本発明の薬学的組成物は、カルビドパおよび少なくとも２種の酸化防止剤（それぞれ上述の実施形態のいずれか１つにおいて規定されている通り）を含んでおり、レボドパをさらに含んでいる。ある特定の上記組成物は、１重量％未満の（例えば、０．５重量％未満、０．２５重量％未満、０．１重量％未満、０．０５重量％未満、または０．０１重量％未満）のレボドパを含んでいる。他の組成物は、１重量％〜２０重量％、好ましくは２重量％〜１６重量％（例えば、２重量％〜８重量％、４重量％〜８重量％、５重量％〜７重量％、８重量％〜１６重量％、１０重量％〜１５重量％、１２重量％〜１５重量％）、より好ましくは４重量％、６重量％、１２重量％、または１３．２重量％のレボドパを含んでいる。
ある実施形態において、本発明の薬学的組成物は、カルビドパおよび少なくとも２種の酸化防止剤（それぞれ上述の実施形態のいずれか１つにおいて規定されている通り）を含んでおり、アルギニン、メグルミンまたはそれらの組み合わせをさらに含んでいる。特定の上記組成物は、０．１重量％〜４２重量％（例えば、０．１重量％〜４０重量％、１０重量％〜２５重量％、１３重量％〜１８重量％、１４重量％〜１６重量％、１２重量％〜４０重量％、２５重量％〜４０重量％、３０重量％〜３８重量％、１０重量％〜２０重量％および２０重量％〜４２重量％）、好ましくは２重量％〜４０重量％または１０重量％〜３８重量％、より好ましくは１２重量％〜３６重量％、または１５．２重量％〜３２重量％の、アルギニン、メグルミンまたはそれらの組み合わせを含んでいる。ある特定の上記組成物はアルギニンのみを含んでおり、他の特定の組成物はメグルミンのみを含んでおり、さらなる特定の組成物はアルギニンおよびメグルミンの両方を含んでいる、と理解されるべきである。
ある実施形態において、本発明の薬学的組成物は、カルビドパ；少なくとも２種の酸化防止剤；並びに（ｉ）レボドパ、（ｉｉ）アルギニン、メグルミン、もしくはそれらの組み合わせ、または（ｉｉｉ）（ｉ）および（ｉｉ）の両方（それぞれ、上述の実施形態のいずれか１つにおいて規定されている通り）を含んでおり、界面活性剤をさらに含んでいる。上記界面活性剤は、例えば、非イオン界面活性剤（ポリソルベート２０［モノラウリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン］、ポリソルベート４０［モノパルミチン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン］、ポリソルベート６０［モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン］、ポリソルベート８０［モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン；Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０］、またはそれらの組み合わせなど）である。特定の上記組成物は、０．０１重量％〜５重量％、好ましくは０．１重量％〜０．５重量％または０．２重量％〜０．４重量％、より好ましくは０．３重量％の、上記に挙げられた非イオン性界面活性剤、好ましくはポリソルベート８０を含んでいる。
ある実施形態において、本発明の薬学的組成物は、カルビドパおよび少なくとも２種の酸化防止剤（それぞれ上述の実施形態のいずれか１つにおいて規定されている通り）を含んでおり、１重量％〜２０重量％のレボドパ；および０．１重量％〜４２重量％のアルギニン、メグルミン、またはそれらの組み合わせをさらに含んでいる。特定の上記実施形態において、上記組成物は、２重量％〜１６重量％（例えば、２重量％〜８重量％、４重量％〜８重量％、５重量％〜７重量％、８重量％〜１６重量％、１０重量％〜１５重量％、１２重量％〜１５重量％）、好ましくは４重量％、６重量％、１２重量％または１３．２重量％のレボドパ；並びに、０．１重量％〜４２重量％（例えば、０．１重量％〜４０重量％、１０重量％〜２５重量％、１３重量％〜１８重量％、１４重量％〜１６重量％、１２重量％〜４０重量％、２５重量％〜４０重量％、３０重量％〜３８重量％、１０重量％〜２０重量％および２０重量％〜４２重量％）、好ましくは１０重量％〜３８重量％、より好ましくは１２重量％〜３６重量％または１５．２重量％〜３２重量％のアルギニン、メグルミン、またはそれらの組み合わせを含んでいる。より特定の上記実施形態において、本発明の組成物は、界面活性剤をさらに含んでいる。上記界面活性剤は、例えば、ポリソルベート８０であり、より具体的には０．１重量％〜０．５重量％または０．２重量％〜０．４重量％、好ましくは０．３重量％のポリソルベート８０である。
ある実施形態において、本発明の薬学的組成物は、（ｉ）０．１重量％〜６重量％のカルビドパ、（ｉｉ）０．１重量％〜１０重量％のアスコルビン酸またはその塩、（ｉｉｉ）０．０１重量％〜１重量％のＬ−システインもしくはその塩、ＮＡＣ、またはグルタチオン、（ｉｖ）０重量％〜１６重量％のレボドパ、および（ｖ）０．１重量％〜４０重量％のアルギニン、を含んでいる。
したがって、ある実施形態において、本発明の薬学的組成物は、（ｉ）０．１重量％〜１０重量％のカルビドパ、（ｉｉ）０．１重量％〜１０重量％のアスコルビン酸またはその塩（アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カリウム、アスコルビン酸カルシウム、ステアリン酸アスコルビル、およびパルミチン酸アスコルビルなど）、（ｉｉｉ）０．００１重量％〜５重量％のＬ−システインもしくはその塩（塩酸システインなど）；または、０．００１重量％〜５重量％のＮＡＣ；または、０．００１重量％〜５重量％のグルタチオン；または、０．００１重量％〜５重量％のジアセチルシスチンもしくはその塩；または、０．０１重量％〜２重量％の重亜硫酸ナトリウム、（ｉｖ）１重量％〜２０重量％のレボドパ、（ｖ）０．１重量％〜４２重量％のアルギニン、メグルミン、またはそれらの組み合わせ；および、任意に（ｖｉ）０．０１重量％〜５重量％のポリソルベート８０を含んでいる。ここで、上記組成物は、１μｇ／ｍｌ未満、好ましくは０．５μｇ／ｍｌ未満、より好ましくは０．１μｇ／ｍｌ未満のヒドラジンを含んでいる。特定の上記実施形態において、上記組成物は、（ｉ）０．５重量％〜６重量％、好ましくは０．７５重量％〜４重量％、より好ましくは０．７５重量％、１．４重量％、３重量％、３．３重量％または４重量％のカルビドパ、（ｉｉ）０．２重量％〜２重量％、好ましくは０．４重量％〜１．３重量％、より好ましくは０．５重量％、０．６重量％、０．７５重量％、０．８５重量％、１．０重量％、１．２重量％または１．３重量％のアスコルビン酸またはその塩、（ｉｉｉ）０．０１重量％〜１重量％、好ましくは０．１重量％〜０．６重量％のＬ−システインまたはその塩；０．０１重量％〜１重量％、好ましくは０．１重量％〜０．４重量％のＮＡＣ；または、０．０７５重量％〜０．７５重量％の重亜硫酸ナトリウム、（ｉｖ）２重量％〜１６重量％、好ましくは４重量％〜１４重量％、より好ましくは４重量％、６重量％、１２重量％または１３．２重量％のレボドパ、（ｖ）２重量％〜４２重量％、好ましくは１０重量％〜３８重量％、より好ましくは１２重量％〜３６重量％または１５．２重量％〜３２重量％のアルギニン、メグルミン、またはそれらの組み合わせ、および、任意に（ｖｉ）０．１重量％〜０．５重量％または０．２重量％〜０．４重量％、好ましくは０．３重量％のポリソルベート８０、を含んでいる。他の特定の上記実施形態において、上記組成物は、（ｉ）０．１重量％〜３重量％、好ましくは０．５重量％〜２重量％または０．６重量％〜１．５重量％のカルビドパ、（ｉｉ）０．１重量％〜１０重量％、好ましくは０．１重量％〜２重量％または０．３重量％〜０．７重量％のアスコルビン酸またはその塩、（ｉｉｉ）０．００１重量％〜５重量％、好ましくは０．１重量％〜２重量％または０．３重量％〜０．５重量％のＬ−システインもしくはその塩、ＮＡＣ、グルタチオンまたはジアセチルシスチン、（ｉｖ）２重量％〜８重量％、好ましくは４重量％〜８重量％または５重量％〜７重量％のレボドパ、（ｖ）１０重量％〜２５重量％、好ましくは１３重量％〜１８重量％または１４重量％〜１６重量％のアルギニン、メグルミン、またはそれらの組み合わせ、および、任意に（ｖｉ）０．０１重量％〜５重量％もしくは０．１重量％〜０．５重量％、または０．３重量％のポリソルベート８０を含んでいる。より特定の上記実施形態において、上記組成物は、（ｉ）１重量％〜４重量％、好ましくは１．２重量％〜４重量％または２重量％〜４重量％のカルビドパ、（ｉｉ）０．１重量％〜１０重量％、好ましくは０．１重量％〜２重量％または０．３重量％〜０．７重量％のアスコルビン酸またはその塩、（ｉｉｉ）０．００１重量％〜１重量％、好ましくは０．１重量％〜１重量％または０．２重量％〜０．５重量％のＬ−システインもしくはその塩、ＮＡＣ、グルタチオンまたはジアセチルシスチン、（ｉｖ）８重量％〜１６重量％、好ましくは１０重量％〜１５重量％または１２重量％〜１５重量％のレボドパ、（ｖ）１２重量％〜４０重量％、好ましくは２５重量％〜４０重量％または３０重量％〜３８重量％のアルギニン、メグルミン、またはそれらの組み合わせ、および、任意に（ｖｉ）０．０１重量％〜５重量％もしくは０．１重量％〜０．５重量％、または０．３重量％のポリソルベート８０、を含んでいる。さらにより特定の上記実施形態において、上記組成物は、（ｉ）０．１重量％〜１．５重量％のカルビドパ、（ｉｉ）０．１重量％〜１．５重量％、好ましくは０．４重量％〜０．６重量％または０．４重量％〜１重量％のアスコルビン酸またはその塩、（ｉｉｉ）０．１重量％〜０．７重量％のＬ−システインもしくはその塩、またはＮＡＣ、（ｉｖ）４重量％〜８重量％のレボドパ、（ｖ）１０重量％〜２０重量％のアルギニン、および、任意に（ｖｉ）０．１重量％〜０．５重量％のポリソルベート８０、を含んでいる。さらにまたより特定の上記実施形態において、上記組成物は、（ｉ）１重量％〜４重量％のカルビドパ、（ｉｉ）０．１重量％〜１．５重量％、好ましくは１重量％〜１．４重量％のアスコルビン酸またはその塩、（ｉｉｉ）０．１重量％〜１重量％、好ましくは０．１重量％〜０．５重量％のＬ−システインもしくはその塩、またはＮＡＣ、（ｉｖ）８重量％〜１６重量％のレボドパ、（ｖ）２０重量％〜４０重量％のアルギニン、メグルミン、またはそれらの組み合わせ、を含んでいる。
したがって、より特定の実施形態において、本発明の薬学的組成物は、（ｉ）１２重量％〜１５重量％のレボドパ、１．２重量％〜４重量％のカルビドパ、３２重量％〜４２重量％（例えば、３２重量％、３３重量％、３４重量％、３５重量％または３６重量％）のアルギニンまたはメグルミン、１重量％〜１．３重量％のアスコルビン酸ナトリウム、０．１重量％〜０．５重量％のＬ−システイン（もしくは塩酸システイン）またはＮＡＣ、および、任意にポリソルベート８０（例えば、０．３重量％）を含んでいるか、あるいは、（ｉｉ）６重量％のレボドパ、０．６重量％〜１．４重量％のカルビドパ、１５重量％〜１６重量％のアルギニン、０．５重量％のアスコルビン酸、０．３重量％のポリソルベート８０、並びに、０．５重量％のＮＡＣもしくは０．４重量％のＬ−システインを含んでいる。
Figure 2017507973
ある特定の実施形態において、本発明の薬学的組成物は、本明細書において例示されており、表１に列挙されている薬学的組成物の１つである。これらの組成物は、（ｉ）１２重量％のレボドパ、３重量％のカルビドパ、３２重量％のアルギニン、１．２重量％のアスコルビン酸ナトリウム、および０．３重量％のＬ−システインもしくは塩酸システイン、（ｉｉ）１３．２重量％のレボドパ、３．３重量％のカルビドパ、３６重量％のアルギニン、１．３重量％のアスコルビン酸ナトリウム、および０．３重量％のＬ−システインもしくは塩酸システイン、（ｉｉｉ）１３．２重量％のレボドパ、３．３重量％のカルビドパ、３６重量％のメグルミン、１．３重量％のアスコルビン酸ナトリウム、および０．３重量％のＬ−システインもしくは塩酸システイン、（ｉｖ）１２重量％のレボドパ、３重量％のカルビドパ、３２重量％のメグルミン、１．２重量％のアスコルビン酸ナトリウム、および０．３重量％のＮＡＣ、（ｖ）１２重量％のレボドパ、３重量％のカルビドパ、３２重量％のアルギニン、１．２重量％のアスコルビン酸ナトリウム、および０．３重量％のＮＡＣ、（ｖｉ）６重量％のレボドパ、１．４重量％のカルビドパ、１５．５重量％のアルギニン、０．５重量％のアスコルビン酸、０．４重量％のＬ−システイン、および０．３重量％のポリソルベート８０、（ｖｉｉ）６重量％のレボドパ、１．４重量％のカルビドパ、１５．５重量％のアルギニン、０．５重量％のアスコルビン酸、０．５重量％のＮＡＣ、および０．３重量％のポリソルベート８０、（ｖｉｉｉ）６重量％のレボドパ、０．７５重量％のカルビドパ、１５．２重量％のアルギニン、０．５重量％のアスコルビン酸、０．４重量％のＬ−システイン、および０．３重量％のポリソルベート８０、または（ｉｘ）６重量％のレボドパ、０．７５重量％のカルビドパ、１５．２重量％のアルギニン、０．５重量％のアスコルビン酸、０．５重量％のＮＡＣ、および０．３重量％のポリソルベート８０、を含んでいる。上記（ｉ）〜（ｖ）の組成物は、ポリソルベート８０を（例えば、０．３重量％）さらに含んでいてよい。
本発明に係る薬学的組成物は、さらなる酸化防止剤を含んでいてよい。上記酸化防止剤は、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルフェノール、ｔｅｒｔ−ブチル−メトキシフェノール、ポリフェノール、トコフェロールおよびユビキノン（例えば、カフェイン酸および／またはグルコースアミン）などである。上述の酸化防止剤は、例えば、上記製剤に存在している一部または全部のアルギニンと置き換えてもよい。本発明に係る組成物はまた、チロシナーゼ阻害剤を含んでいてよい。上記チロシナーゼ阻害剤は、カプトプリル、メチマゾール、クエルセチン、アルブチン、アロエシン、Ｎ−アセチルグルコサミン、レチノイン酸、フェルラ酸α−トコフェリル、アスコルビルりん酸Ｍｇ（ＭＡＰ）、基質類似体（例えば、安息香酸ナトリウムおよびＬ−フェニルアラニン）、Ｃｕ＋＋キレート剤（例えば、Ｎａ２−ＥＤＴＡ、Ｎａ２−ＥＤＴＡ−Ｃａ、ＤＭＳＡ（スクシメル）、ＤＰＡ（Ｄ−ペニシラミン）、トリエンチン−ＨＣｌ、ジメルカプロール、クリオキノール、チオ硫酸ナトリウム、ＴＥＴＡ、ＴＥＰＡ、クルクミン、ネオクプロイン、タンニンおよびクプリゾン）などであるが、限定されない。上記組成物は、薬学的に許容可能な充填剤、担体、希釈剤またはアジュバント、並びに他の不活性な成分および添加物を、さらに含んでいてよい。
ある実施形態において、本発明の薬学的組成物は、カルビドパ；少なくとも２種の酸化防止剤；レボドパ；アルギニン、メグルミンまたはそれらの組み合わせ；および、任意で界面活性剤（それぞれ上述の実施形態のいずれか１つにおいて規定されている通り）を含んでいる。ここで、上記組成物のｐＨは９．１〜１０、好ましくは９．４〜９．８、より好ましくは９．６〜９．８である。
上述した通り、特定の酸化防止剤の組み合わせのため、本発明の薬学的組成物は非常に安定である。上記特定の酸化防止剤の組み合わせは、上記組成物中のカルビドパを安定化させ、上記カルビドパの分解物およびヒドラジンへの分解を強く抑制する。さらに、これらの組成物は、種々の条件および温度にて（例えば、最高で２５℃の温度にて、長期間（より具体的には、最長で数年）にわたり）、安全かつ耐えられるヒドラジンの濃度に保ちながら保存することができる。
ある実施形態において、上述の実施形態のいずれか１つに係る本発明の薬学的組成物は、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、もしくは２４時間；１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、２１日間、２８日間、もしくは３０日間；１か月間、２か月間、３か月間、４か月間、５か月間、６か月間、７か月間、８か月間、９か月間、１０か月間、１１か月間もしくは１２か月間；または１年間、１．５年間、２年間、２．５年間、もしくは３年間にわたり、−２０℃〜２５℃の範囲の温度にて（例えば、−２０℃、２℃〜８℃または２５℃にて）保存後に、ＧＣＭＳによって決定された１μｇ／ｍｌ未満、好ましくは０．５μｇ／ｍｌ未満、より好ましくは０．１μｇ／ｍｌ未満のヒドラジンを含んでいるか、または、ＨＰＬＣによって決定された、カルビドパの初期量に対して５重量％未満、好ましくは１重量％未満、より好ましくは０．７５重量％未満、０．６重量％未満、０．５重量％未満、０．４重量％未満、０．３重量％未満、０．２５重量％未満、０．２重量％未満、０．１重量％未満、０．０５重量％未満、もしくは０．０１重量％未満の分解物を含んでいる。
本発明により提供される薬学的組成物は、従来技術によって調製されてよい。上記従来技術は、例えば、Remington "The Science and Practice of Pharmacy, 19thEd.", 1995において説明されているものであり、後述する本明細書の実施例において説明されている手法の１つである。例えば、上記組成物は、全ての成分（すなわち、カルビドパ、酸化防止剤、並びに、任意でレボドパ、アルギニンおよび／またはメグルミン、および界面活性剤）を、全て粉末状にて、上述した量で混合し、粉末状の混合物とすることによって調製されてよい。その後、上記混合物に水を加えて、懸濁液とすることができる。上記混合物を溶解させるために十分な温度および時間にて、上記水を予熱し、または調製された上記懸濁液を加熱して、任意で攪拌すると、溶液とすることができる。上記予熱および加熱は、例えば、４０℃〜１００℃、４０℃〜８０℃、または６０℃〜９０℃にて、例えば、６５±５℃、７２℃±５℃、または７３℃±３℃にて、例えば、予熱した水を加えること、および／または、上記混合物を湯浴すること（例えば、最大で３分間、５分間、１０分間、２０分間、３０分間、４０分間、５０分間、６０分間またはそれ以上）による。上述の工程に続いて上記溶液を冷却して、上記組成物を調製することができる。Ｎ２を容器のヘッドスペースに封入することができる。特定の調製方法は、以下の実施例１において説明されている。本明細書において開示されている薬学的組成物は、例えば、０．２μｍのフィルター（ナイロンを主成分とするフィルター、またはポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）膜など）を用いることによって滅菌することができる。
本発明の薬学的組成物は、液体、ゲル、クリーム、固体、フィルム、エマルジョン、懸濁液、溶液、凍結乾燥物またはエアロゾルとして製剤化されており、液体として製剤化されていることが好ましい。上記組成物は、任意の適切な投与経路用に製剤化されていてよく、皮下投与用、経皮投与用、皮内投与用、静脈内投与用、筋肉内投与用、気管内投与用、髄腔内投与用、十二指腸内投与用、または経口投与用に製剤化されていることが好ましい。上記組成物はまた、吸入用、または粘膜組織を通した直接吸収用に製剤化されていてよい。
他の態様において、本発明は、治療を必要とする個体における、ドーパミンまたはドーパミン作動性ニューロンの損失に関連する疾患、障害または病気を治療するための方法に関する。上記方法は、上述した実施形態のいずれか１つにおいて規定されている薬学的組成物（すなわち、安全かつ耐えられる濃度のヒドラジンを含有している、カルビドパを主成分とする組成物）の有効な量を、上記個体へ投与する工程を含んでいる。上記ドーパミンまたはドーパミン作動性ニューロンの損失に関連する疾患、障害または病気は、神経障害または運動障害であってよい。上記神経障害または運動障害は、むずむず脚症候群、パーキンソン病、二次性パーキンソン症候群、ハンチントン病、シャイ＝ドレーガー症候群、および脳損傷に起因する病気（一酸化炭素中毒またはマンガン中毒を含む）を含んでいる。特定の一実施形態において、上記神経障害は、パーキンソン病である。
本発明の方法によると、上記薬学的組成物を、定められた期間（例えば、数日間、数週間、数か月間または数年間）に及び投与することができ、任意の適当な経路（例えば、皮下、経皮、静脈内、筋肉内、皮内、気管内、髄腔内、十二指腸内または経口に加えて、吸入または粘膜組織を通した直接吸収によって）により作用させることができる。
ある実施形態において、本発明の方法に係る薬学的組成物の上記投与は、実質的に継続的である（例えば、皮下または経皮）。本明細書において用いられるとき、用語「実質的に継続的」とは、上記組成物の１回分の投与量が、上記患者または個体へ、ボーラスとして（例えば、経口投与される錠剤として、またはボーラス注入として）投与されるよりも、特定の所定期間（例えば、少なくとも１０分間、２０分間または３０分間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、１５時間、１８時間、２１時間または２４時間）に及んで投与されることを意味する。これら薬学的組成物の実質的に継続的な投与は、例えば経皮パッチまたは、上記組成物を上記患者へ徐々に継続的に投与するポンプ装置を用いることにより、達成できる。
ある実施形態において、本発明に係る液体組成物（特にレボドパを含んでいる場合）は、０．０１ｍｌ／時間／箇所〜０．４ｍｌ／時間／箇所（例えば、０．１６ｍｌ／時間／箇所〜０．２４ｍｌ／時間／箇所）の割合で投与されてよい。上記割合は、昼夜を通して一定であってもよいし、または、患者の必要に応じて変化させてもよい（例えば、患者の休憩または睡眠の予定と、覚醒または高度な活動レベルの予定とを反映させてよい）。したがって、上記薬学的組成物は、例えば、朝（例えば、起床前の２時間〜４時間）には０．３２ｍｌ／時間／箇所の割合で、日中または活動時間の間（例えば、１０時間〜１２時間）には０．２４ｍｌ／時間／箇所の割合で、および／または、休憩中または夜には０．０８ｍｌ／時間／箇所の割合で、投与されてよい。他の実施形態において、上記組成物は、例えば、十二指腸内に、日中または活動時間の間（例えば、起床前の２時間〜３時間および、その後１０時間〜１２時間）は１．０ｍｌ／時間の割合で、休憩中または夜には０ｍｌ／時間〜０．５ｍｌ／時間の割合で、投与される。さらなる実施形態において、上記組成物は、日中または活動時間の間（例えば、起床前または後の２時間〜３時間および、その後１０時間〜１４時間）１．２５ｍｌ／時間の割合で、休憩中または夜には０ｍｌ／時間〜０．５ｍｌ／時間（例えば、０．５±０．２５ｍｌ／時間）の割合で、投与されてよい。他のさらなる実施形態において、上記組成物は、０．１μｌ／時間／箇所〜１０００μｌ／時間／箇所の割合で；または、２ｍｌ／２４時間／箇所〜１０ｍｌ／２４時間／箇所の体積で、好ましくは４ｍｌ／２４時間／箇所〜６ｍｌ／２４時間／箇所の体積で；または、レボドパを８０ｍｇ／日〜８００ｍｇ／日、かつカルビドパを２０ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日の用量で；または、レボドパを２４０ｍｇ／日／箇所〜３６０ｍｇ／日／箇所、かつカルビドパを６０ｍｇ／日／箇所〜９０ｍｇ／日／箇所の割合で、投与されてよい。
ある実施形態において、本発明に係る薬学的組成物は、実質的に継続的に投与されてよい。上記投与は、例えば、皮下注入用のポンプ（例えば、インスリンポンプ）を用いて、１０μｌ／時間〜１０００μｌ／時間（例えば、１０μｌ／時間〜２５０μｌ／時間）、３００±１００μｌ／時間、もしくは２００±４０μｌ／時間の平均割合で、２４時間にわたり継続的に；４４０±２００μｌ／時間もしくは２００±５０μｌ／時間で、１６時間（覚醒時間の間）にわたり継続的に、かつ０μｌ／時間〜８０μｌ／時間もしくは０μｌ／時間〜２００μｌ／時間で、８時間（夜間）にわたり継続的に；または、経皮パッチを用いてなされる。患者に対する上記組成物の実質的に継続的な投与は、２つ以上のポンプ、パッチまたは注入箇所を用いることによって、２倍または３倍にできる。ある実施形態において、例えば、液体組成物を用いる実質的に継続的な投与は、０．２μｌ／時間〜２μｌ／時間もしくは１±０．５μｌ／時間の平均割合で、２４時間にわたり継続的に；１±０．５μｌ／時間で、１６時間（覚醒時間の間）にわたり継続的に、かつ０μｌ／時間〜０．５μｌ／時間で、８時間（夜間）にわたり、ポンプ、経皮パッチ、または、例えば、皮下投与、静脈内投与、髄腔内投与および／または十二指腸内投与に適した送達装置の組み合わせを介したものでありうる。
ある実施形態において、本発明の薬学的組成物は、速やかな急性投与による（例えば、吸入または注入による）上記神経障害または運動障害の治療のために使用される。
本明細書において用いられるとき、用語「薬学的に許容可能な担体」または「薬学的に許容可能な添加物」とは、互いに可換であり、薬学的投与と両立可能である任意かつ全ての溶媒、分散媒、保存料、酸化防止剤、被覆物、等張化剤および吸収遅延剤などを表している。薬学的に有効な物質のための、上記媒体および成分の使用は、周知技術である。本発明の組成物はまた、補助的な、追加のまたは強化された治療機能を与える、他の有効な薬剤を含有しうると理解されるべきである。
薬学的組成物に含まれている担体または添加物について、用語「許容可能」とは、哺乳類またはヒトに対して適切に投与された場合に、副作用、アレルギー反応、または他の不利な反応を引き起こさない、任意の担体、成分または分子実体を表している。ヒトへの投与のために、組成物は、例えば、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）または欧州医薬品庁（ＥＭＡ）によって要求されるような、不妊時、妊娠時および一般的な安全基準および純度基準に適合しているべきである。
用語「生理学的に許容可能なｐＨ」とは、例えば、患者に対する製剤または組成物の、顕著な副作用のない投与を容易にする、上記製剤または組成物のｐＨを意味していることが理解される。上記ｐＨは、例えば、ｐＨ４〜ｐＨ９．８（例えば４±０．３〜９．５±０．３）である。
本明細書において用いられるとき、用語「環境温度」とは、１０℃〜３０℃の範囲の温度を表している。特定の実施形態において、環境温度は２５℃でありうる。
本明細書において開示されている、本発明の薬学的組成物に関する百分率は、特別に示されていない限り、重量パーセントである。
さらに他の態様において、本発明は、ドーパミンまたはドーパミン作動性ニューロンの損失に関連する疾患、障害または病気（例えば、パーキンソン病）の治療における使用のための、上述の薬学的組成物（すなわち、安全かつ耐えられる濃度のヒドラジンを含有している、カルビドパを主成分とする組成物）に関する。
さらにまた他の態様において、本発明は、ドーパミンまたはドーパミン作動性ニューロンの損失に関連する疾患、障害または病気（例えば、パーキンソン病）の治療用薬剤の調製のための、上述の薬学的組成物（すなわち、安全かつ耐えられる濃度のヒドラジンを含有している、カルビドパを主成分とする組成物）の使用に関する。
さらなる態様において、本発明は、上述の実施形態のいずれか１つに係る薬学的組成物をそれぞれ含んでいる、少なくとも１つ（すなわち、１つ、２つ、３つ、またはそれ以上）の容器を備えているキットを提供する。ここで、少なくとも１日間、１週間、１か月間、２か月間、６か月間または１年間にわたって、上記組成物は、ドーパミンまたはドーパミン作動性ニューロンの損失に関連する疾患、障害または病気（例えば、パーキンソン病）について治療が必要な個体を治療するために十分な量にて存在する。本発明のキット中に備えられている容器は、例えば、事前に充填されたカートリッジ、または医師もしくは患者による使用に適した薬瓶であってよい。
したがって、ある実施形態において、本発明のキットは、上述した薬学的組成物を含んでいる事前に充填されたカートリッジ（例えば、１回の用量、または患者に対する１回の投与もしくは複数回の投与に適した用量の上記組成物を含んでいる、事前に充填されたカートリッジ）、および、任意で使用のための説明書を備えている。上記容器、薬瓶または事前に充填されたカートリッジなどは、例えば、１ｍｌ〜１０ｍｌの開示されている組成物を含んでいてよい。特定の実施形態において、本発明のキットは、開示されている薬学的液体組成物を、シリンジポンプまたはパッチポンプに充填するのに適した量にて（例えば、１ｍｌ〜１０ｍｌ、１ｍｌ〜２ｍｌ、２ｍｌ〜５ｍｌ、１ｍｌ〜２ｍｌまたは４ｍｌ〜１０ｍｌの開示されている組成物）それぞれ含んでいる、１つ以上の事前に充填された薬瓶、容器または注射器を備えている。
本発明の組成物の増大された安定性を考慮すると、本発明に係る特定のキットは、少なくとも１日間、２日間、３日間、４日間もしくは５日間；１週間、２週間、３週間もしくは４週間；１か月間、２か月間、３か月間、４か月間、６か月間もしくは９か月間；または１年間もしくは１．５年間、患者に対する投与に適切な量である供給量の組成物を含む。上記供給量は、例えば、適切な容量（例えば、単位用量）の組成物へと封入されうる。上記キットは、それらの使用のための説明書を任意で含みうる。例えば、日常の使用のためのキットは、開示されている組成物の容器または薬瓶を１つ、２つまたはそれ以上、注入セット、および使い捨ての患者への送達ユニット（例えば、注射器）を備えていてよい。
ここに一般的に説明されている本発明は、以下の実施例を参照することにより、より容易に理解される。以下の実施例は、本発明のある態様および実施形態の単なる例示の目的のために含まれており、決して本発明を限定するために意図されていない。
〔実施例〕
［実施例１ 製剤の調製手法］
レボドパ（ＬＤ）およびカルビドパ（ＣＤ）製剤は、以下のように調製できる。
方法＃１（Ｌ−Ａｒｇ溶液）：Ｌ−Ａｒｇおよび重亜硫酸Ｎａ（Ｎａ−Ｂｉｓ）を、水に溶解させた。溶液を、ＬＤ粉末およびＣＤ粉末に加えた。混合物を、攪拌しながら７５℃で１３分間、完全に溶解するまで加熱した。ＬＤ／ＣＤ溶液を、室温（ＲＴ）で１０分間放置し、冷却した。
方法＃２（全ての粉末を一度に）：全ての粉末（ＬＤ、ＣＤおよびＬ−Ａｒｇ）を計量し、水およびＮａ−Ｂｉｓを加えた。懸濁液を、攪拌しながら７５℃で１３分間、完全に溶解するまで加熱した。ＬＤ／ＣＤ溶液を、ＲＴで１０分間放置し、冷却した。
方法＃３（Ｎａ−Ｂｉｓの予熱以外は＃２と同様）：全ての粉末（ＬＤ、ＣＤおよびＬ−Ａｒｇ）を同時に計量し、水を加えた。懸濁液を、攪拌しながら７５℃で１３分間、完全に溶解するまで加熱した。ＬＤ／ＣＤ溶液を、ＲＴで１０分間放置し、冷却した。
方法＃４（段階ごとに調製）：ＬＤおよびそれぞれの量のＬ−Ａｒｇを計量し、水およびＮａ−Ｂｉｓ溶液を加えた。懸濁液を、７５℃で７分間、完全に溶解するまで加熱した後、ＲＴで７分放置した。ＣＤおよびそれぞれの量のＬ−Ａｒｇを計量し、完全に溶解するまで、６０℃のＬＤ／Ａｒｇ溶液に加えた。最後に、追加のＬ−Ａｒｇを加えた。
方法＃５（Ｎａ−Ｂｉｓの予熱以外は＃４と同様）：ＬＤおよびそれぞれの量のＬ−Ａｒｇを計量し、水を加えた。懸濁液を、７５℃で７分間、完全に溶解するまで加熱した後、ＲＴで７分放置した。ＣＤおよびそれぞれの量のＬ−Ａｒｇを計量し、完全に溶解するまで、６０℃のＬＤ／Ａｒｇ溶液に加えた。最後に、追加のＬ−Ａｒｇを加えた。
冷却後、全ての方法から調製された全ての製剤は、３つの薬瓶に分注され、それぞれの薬瓶に対して、水、Ｎａ−Ｂｉｓ溶液またはＮａ−Ｂｉｓ−Ａｒｇ溶液を加えた。
［実施例２ ＣＤ含有製剤における主成分の同定］
レボドパ、カルビドパおよびアルギニンを含む液体製剤を、実施例１において概要を説明した手法を用いて調製した。上記組成物を、Agilent 1100 systemを用いて、カルビドパ−レボドパ製剤用のＡＰＨ安定性指標分析法に従い、ＨＰＬＣ分析を行った。
本実施例において用いたＨＰＬＣシステムは、以下の部品（Agilent製）を備えている：ポンプシステム（G1311Aモデル）、ダイオードアレイ検出器（G1315Bモデル）、オートサンプラー（G1329Aモデル）、脱気装置（G1379Aモデル）、サーモスタット（G1330Bモデル）、サーモスタット付カラムコンパートメント（G1316Aモデル）。カラムは、新品のSynergi 4μ Fusion-RP 80A、２５０×４．６ｍｍ（Phenomenex（登録商標））を採用した。
ＨＰＬＣの作動環境 波長：２８０ｎｍ；流速：１．０ｍｌ／分；注入量：１０μｌ；カラム温度：３０℃；サーモスタット温度：４℃；終了時間：２７分；圧力：１０５ｂａｒ。
移動相の調製 溶媒Ａ：アセトニトリル、溶媒Ｂ：２０ｍＭ二水素リン酸カリウム（ｐＨ２．４）。２．７２ｇ／ｌの二水素リン酸カリウムを計量することにより、上記移動相Ｂを調製した。Ｈ３ＰＯ４を加えることにより、ｐＨを２．４に調節した。使用した勾配は、表２によった。
希釈剤 ０．１Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（９：１）。（８．３ｍｌの３７％ＨＣｌを１Ｌに）→０．１Ｍ ＨＣｌ。ＳＴＤ ＬＤＯＰＡ＝１００．００ｍｇ／１００ｍｌ。ＳＴＤ ＣＤＯＰＡ＝２５．００ｍｇ／１００ｍｌ。
校正曲線は、表３において説明されている。
Figure 2017507973
Figure 2017507973
１ｍｌのサンプル（レボドパ／カルビドパ製剤）を、２５ｍｌのメスフラスコ（茶褐色ガラス製）に移し、希釈剤（０．１Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（９：１））で容積いっぱいまで満たした。上記サンプルを、過酸化水素で分解させた。
約１４．５±０．２分間の保管期間における、不純物の多さを観測した（図１）。観測されたピークが実際に当該化合物であることを確認するために、分解物の主要なピークをＨＰＬＣ分析機から分取し、窒素気流の下で乾燥させ、希釈剤で再び溶解させた。得られたサンプルを、ＨＰＬＣ／ＭＳで試験した。
まず、ＭＳスキャン分析を行った（図２Ａ〜２Ｂ）。未知の化合物は、ネガティブモードにおいて明確で強いシグナルを示し、ポジティブモードにおいてよりノイズの多いシグナルを示した。この結果より、プロトンドナーがプロトンアクセプターより多かったと推定された。ネガティブモードにおけるベースピークは、Ｍ／Ｚ＝１９５Ｄａであり、Ｍ−Ｈであると思われた。当該イオンとＭ／Ｚ＝２１７のピークとの間の質量差は２２であることから、ナトリウム付加物である。これは、カルボキシル基または／およびフェノール基の存在の証拠である。この事実より、分子量は１９６Ｄａであると提案された。
Ｍ／Ｚ＝１９７（Ｍ＋Ｈ＋）＋のピークは、ポジティブモードにおいて検出されなかった。しかし、Ｍ／Ｚ＝１９７（Ｍ−Ｈ２Ｏ）＋のピークは観測された。これは、酸素を含有する分子に典型的である。
さらに、親イオン−娘イオンＭＳ／ＭＳを行い、分子構造を明らかにした。ポジティブモードにおいて観測されたピークのうち、Ｍ／Ｚ＝１７９、１６１、１５１、１３３、１２３、１０５のものが、関係があると判明した。これらは、Ｍ／Ｚ＝１９７の分子イオンから生じた、インソースフラグメントイオンであると明らかになった。典型的なＭＳおよびＭＳ／ＭＳのスペクトルを、図３Ａ〜図３Ｂに示した。
分解化合物の化学式は、Ｃ１０Ｈ１２Ｏ４であり、分子構造は３−（３，４ジヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパン酸であった。
［実施例３ ＬＣ／ＣＤ製剤の安定性における、アスコルビン酸（ＥＤＴＡを伴う、または伴わない）の効果］
全ての粉末（ＬＤ、ＣＤ、ＥＤＴＡ、アスコルビン酸およびＬ−Ａｒｇ）を計量し、７３±３℃に予熱した水を加えることにより、液体製剤を調製した。懸濁液を７３±３℃にて湯浴し、完全に溶解するまで１０分間攪拌した。ＬＤ／ＣＤ溶液をＲＴにて１０分間放置し、冷却した。溶液をガラス製の薬瓶に分注し、＋２５℃および−２０℃にて、示された期間保管した。分析に先立って、冷凍された薬瓶を、完全に解凍されるまでＲＴにて放置した。その後、製剤を混合し、安定性の分析を行った。ＬＤ／ＣＤ製剤の安定性における、アスコルビン酸（ＥＤＴＡを伴う、または伴わない）の効果は、ＨＰＬＣによって計測した。表４および表５に示されている分解物のレベル（ＣＤの初期量に対する百分率として）は、ＬＣ／ＣＤ製剤の安定性のレベルを示している。上記分解物のレベルによると、ＥＤＴＡは、ＬＤ／ＣＤ製剤の安定性において顕著な効果をもたらさなかったと考えられる。
Figure 2017507973
Figure 2017507973
［実施例４ ＣＤ／ＬＤ含有溶液の安定性における、Ｌ−システインの効果］
全ての粉末（ＬＤ、ＣＤ、Ｌ−システイン、アスコルビン酸およびＬ−Ａｒｇ）を計量し、７３±３℃に予熱した水を加えることにより、液体製剤を調製した。懸濁液を７３±３℃にて湯浴し、完全に溶解するまで１０分間攪拌した。ＬＤ／ＣＤ溶液をＲＴにて１０分間放置し、冷却した。ＣＤ製剤用に、ＣＤ、Ｌ−システインおよびアスコルビン酸を計量し、予熱した水（６０℃）を加えた。溶液をガラス製の薬瓶に分注し、＋２５℃および−２０℃にて、示された期間保管した。分析に先立って、冷凍された薬瓶を、完全に解凍されるまでＲＴにて放置した。その後、製剤を混合し、安定性の分析を行った。２５℃にて保管した場合のカルビドパ製剤の安定性におけるＬ−システインの効果は、空気中に暴露した場合または嫌気環境（Ｎ２）を保った場合のいずれも、ＨＰＬＣを用いて分析した。表６に示されている分解物のレベル（ＣＤの初期量に対する百分率として）は、カルビドパ製剤の安定性のレベルを示している。
表６に示されているように、アスコルビン酸および０．１％のＬ−システインは、少なくとも５週間にわたり２５℃の嫌気環境下で保存された場合のカルビドパ含有製剤（レボドパを含むまたは含まない）における、分解物の形成の抑制に十分であった。この表からさらに推論されうるように、Ｌ−システインは、２５℃の好気環境下における分解物の形成を、含有量に依存して低減した。
カルビドパおよび０．４％のＬ−システインを含有している製剤において、上記製剤の調製の間、分解物の形成は抑制された。これらの製剤は、好気環境下および嫌気環境下の両方において、２５℃にて少なくとも５週間にわたり安定であった。ＬＤをも含有している場合、カルビドパを含有している製剤は、空気中に暴露した状態でさらに安定であった。
Figure 2017507973
［実施例５ ６％／１．４％のＬＤ／ＣＤ製剤の安定性における、Ｌ−システインの効果］
実施例３において説明した通りに、液体製剤を調製した。６％／１．４％のレボドパ／カルビドパ溶液の、２５℃での安定性におけるＬ−システインの効果を、ＨＰＬＣを用いて分析した。表７〜表１０に示されている分解物のレベル（ＣＤの初期量に対する百分率として）は、当該製剤の安定性のレベルを示している。
その結果、アスコルビン酸およびＬ−システインを両方含む場合は、アスコルビン酸のみを含む場合と比較して、レボドパ／カルビドパ製剤はより安定であることが示された。Ｌ−システインおよびアスコルビン酸は、分解物の形成を防止することにおいて、相乗効果を有していると考えられる。他の結果によると、Ｌ−システイン単独では、全く効果がなかったことが示された（データは示されていない）。さらに、製剤の調製の間、Ｌ−システインは分解物の形成を抑制した。また、Ｌ−システインは、２５℃で少なくとも最大５週間にわたって、含有量に依存して上記製剤の安定性を維持した。アスコルビン酸の量が増加するにつれ、分解物の形成は低減した。しかし、上記低減の効果は、アスコルビン酸とＬ−Ｃｙｓとの組み合わせと比較すると、顕著に効果が低かった。
Figure 2017507973
Figure 2017507973
Figure 2017507973
Figure 2017507973
［実施例６ ＬＤ／ＣＤ製剤の安定性における、Ｔｗｅｅｎ−８０およびアスコルビン酸Ｎａの効果］
全ての粉末（ＬＤ、ＣＤ、Ｌ−システイン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ＮａおよびＬ−Ａｒｇ）を計量し、７３±３℃に予熱した水を加えることにより、液体製剤を調製した。懸濁液を７３±３℃にて湯浴し、完全に溶解するまで１０分間攪拌した。ＬＤ／ＣＤ溶液をＲＴにて１０分間放置し、冷却した。次に、Ｔｗｅｅｎ−８０を加えた。溶液をガラス製の薬瓶に分注し、＋２５℃および−２０℃にて、示された期間保管した。分析に先立って、冷凍された薬瓶を、完全に解凍されるまでＲＴにて放置した。その後、製剤を混合し、安定性の分析を行った。レボドパ／カルビドパ製剤の安定性における、Ｔｗｅｅｎ−８０およびアスコルビン酸Ｎａの効果は、ＨＰＬＣを用いて分析した。表１１に示されている分解物のレベル（ＣＤの初期量に対する百分率として）は、カルビドパ／レボドパ製剤の安定性のレベルを示している。
Figure 2017507973
その結果、Ｔｗｅｅｎ−８０は、分解物の形成において効果を有さないことが示された。加えて、上記製剤の安定性におけるＬ−システインの効果は、含有量に依存することも示された。さらに、上記製剤の安定性および分解物の形成における、アスコルビン酸Ｎａおよびアスコルビン酸の効果は、類似していることも示された。
［実施例７ ＬＤ／ＣＤ製剤の長期間の安定性における、アスコルビン酸（Ｌ−ＣｙｓもしくはＮＡＣを伴う、または伴わない）の効果］
全ての粉末（ＬＤ、ＣＤ、アルギニン、Ｌ−システインまたはＮＡＣ、およびアスコルビン酸またはアスコルビン酸Ｎａ）を計量し、７３±３℃に予熱した水を加えることにより、液体製剤を調製した。懸濁液を７３±３℃にて湯浴し、完全に溶解するまで攪拌した。ＬＤ／ＣＤ溶液をＲＴにて放置し、冷却した。次に、Ｔｗｅｅｎ−８０を加えた。溶液をガラス製の薬瓶に分注し、＋２５℃および−２０℃にて、示された期間保管した。分析に先立って、冷凍された薬瓶を、完全に解凍されるまでＲＴにて放置した。その後、製剤を混合し、安定性の分析を行った。カルビドパ／レボドパ製剤の安定性における、アスコルビン酸（Ｌ−ＣｙｓもしくはＮＡＣを伴う、または伴わない）の効果は、ＨＰＬＣを用いて分析した。表１２に示されている分解物のレベル（ＣＤの初期量に対する百分率として）は、カルビドパ／レボドパ製剤の安定性のレベルを示している。
表１２に示された結果によると、アスコルビン酸およびＮＡＣの両方を含有している製剤は、アスコルビン酸のみを有している製剤と比較して、以下の条件下でより安定であると考えられる。ａ）Ｔ０、すなわち、製剤の調製直後、ｂ）−２０℃にて、少なくとも９か月間にわたって、および、ｃ）環境温度にて、少なくとも１か月間にわたって。
Figure 2017507973
［実施例８ ＣＤ製剤の安定性における、酸化防止剤の効果］
上述した通りに、カルビドパおよびアルギニンを含む液体製剤を調製した。カルビドパ製剤の安定性における酸化防止剤の効果は、ＨＰＬＣを用いて分析した。表１３および表１４に示されている分解物のレベル（ＣＤの初期量に対する百分率として）は、カルビドパ製剤の安定性のレベルを示している。
表１３および表１４における結果によると、アスコルビン酸＋Ｌ−システインを含有している製剤は、重亜硫酸Ｎａを含有している製剤と比較して、顕著により安定であると考えられる（製剤３、４と製剤１、２とを比較）。０．０７５％重亜硫酸Ｎａおよび０．１％の重亜硫酸Ｎａにおいて同量の不純物が計測されたことから、重亜硫酸Ｎａによる最大限に可能な保護は、達成されたと考えられる。
要約すると、アスコルビン酸／Ｌ−システインの組み合わせは、分解物および他の不純物（ヒドラジンなど）の形成を防止することができる（他の実施例を参照されたい）。一方、重亜硫酸Ｎａは、カルビドパを含有する製剤を、同程度には保護しない。
Figure 2017507973
Figure 2017507973
［実施例９ ４％のＣＤを含有している製剤の安定性における、種々の酸化防止剤および異なる濃度のアルギニンの効果］
上述した通りに、カルビドパおよびアルギニンを含む液体製剤（表１５）を調製した。４％のＣＤを含有し、環境温度（２５℃）または冷温（２〜８℃）にて、好気環境下（空気）または嫌気環境下（Ｎ２）で保存された製剤の安定性における、種々の酸化防止剤および異なる濃度のアルギニンの効果は、ＨＰＬＣ分析を用いて評価した。表１６および表１７にそれぞれ示されている、分解物のレベルおよび全不純物のレベルは、カルビドパ製剤の安定性のレベルを示している。
表１６および表１７に示されている結果より、２５℃にて空気中に暴露された場合、アルギニンをより多く含有している製剤は、より安定であったことが示される（製剤２と製剤３とを比較）。さらに、窒素下（嫌気環境下）で保存した場合、重亜硫酸Ｎａを含有している製剤は、アスコルビン酸およびＬ−システインを含有している製剤と比較して、より安定でなかった（それぞれ製剤２と製剤１とを比較）。Ｎ２により、分解および分解物の形成から、顕著に保護された。冷蔵保存された場合、室温（環境温度）と比較して、空気中に暴露された製剤はより安定であった。
Figure 2017507973
Figure 2017507973
Figure 2017507973
［実施例１０ ４％のＣＤを含有している製剤の、４０℃での安定性における、種々の酸化防止剤の効果］
上述した通りに、カルビドパおよびアルギニンを含む液体製剤（表１８）を調製した。４％のＣＤを含有している製剤の、４０℃での安定性における種々の酸化防止剤の効果は、ＨＰＬＣ分析を用いて評価した。表１９および表２０にそれぞれ示されている、分解物のレベル（ＣＤの初期量に対する百分率として）および全不純物のレベルは、カルビドパ製剤の安定性のレベルを示している。
Figure 2017507973
表１９〜表２０に示された結果によると、重亜硫酸Ｎａを含有している製剤は、アスコルビン酸およびＬ−システインを含有している製剤と比較して、調製中および４０℃にて保存した場合の両方において、より安定でなかったと考えられる（製剤１、２と製剤３、４とを比較）。さらに、システインの含有量依存性がみられた。すなわち、Ｌ−システインの濃度が高いほど、分解物の形成は少なかった。重亜硫酸Ｎａについては、含有量依存性は観測されなかった。最大限の可能な保護が、０．０７５％の重亜硫酸Ｎａによって達成されうると考えられる。
Figure 2017507973
Figure 2017507973
［実施例１１ ４％のＣＤを含有している製剤の安定性における、種々の酸化防止剤と組み合わされたアスコルビン酸の効果］
上述の通り、カルビドパおよびアスコルビン酸を含む液体製剤（追加の酸化防止剤を伴う、または伴わない）を調製した。４％のＣＤを含有している製剤の、２５℃での安定性における、アスコルビン酸と種々の酸化防止剤との間の組み合わせ効果は、ＨＰＬＣ分析を用いて評価した。表２１および表２２にそれぞれ示されている、分解物のレベル（ＣＤの初期量に対する百分率として）および全不純物のレベルは、カルビドパ製剤の安定性のレベルを示している。
表２１〜表２２に示された結果によると、０．５％のアスコルビン酸は、カルビドパを含有している製剤における、分解物の形成防止のためには不十分であったことが示される。さらに、アスコルビン酸の最大限の酸化防止能を発揮するために、アスコルビン酸は他の酸化防止剤を必要とする。例えば、０．５％のアスコルビン酸およびＬ−システイン、ＮＡＣまたは重亜硫酸Ｎａは、カルビドパの分解を相乗的に抑制した。２５℃で３日間経過後において、アスコルビン酸およびＬ−システインを含有している製剤は、分解物の量が最も少なかった。
カルビドパの分解における重亜硫酸Ｎａの効果は、酸化防止剤を全く含まない場合に得られた効果と類似していた。
Figure 2017507973
Figure 2017507973
［実施例１２ ４％のＣＤを含有している製剤の、２５℃での安定性における、酸化防止剤の効果］
上述の通りに、カルビドパ（４％）およびアルギニンを含む液体製剤（表２３）を調製した。これらの製剤の、２５℃での安定性における種々の酸化防止剤の効果は、ＨＰＬＣ分析を用いて評価した。表２４に示されている、分解物のレベル（ＣＤの初期量に対する百分率として）および全不純物のレベルは、これらの製剤の安定性のレベルを示している。
表２４に示されている結果によると、アスコルビン酸、重亜硫酸塩またはシステインは、それぞれ単独で使用すると、分解物の形成を抑制しなかったと考えられる。重亜硫酸塩とシステインまたはアスコルビン酸との組み合わせは、分解物の形成を抑制しなかった。アスコルビン酸とシステインとの間には、分解物の形成における相乗的な抑制効果があった。しかし、そのような相乗効果は、システインと重亜硫酸塩との間には観測されなかった。上記相乗効果は、アスコルビン酸と重亜硫酸塩との間で（アスコルビン酸濃度が高い場合に）見られた。これらの結果から、アスコルビン酸およびシステインという固有の組み合わせを含有している製剤は、分解物の形成を抑制するための最良の手段をもたらしうる、とさらに考えられる。
０．２％のアスコルビン酸は、分解物の形成防止のためには、十分ではなかった。０．２％のシステインを伴う場合、０．５％のアスコルビン酸は、０．２％のアスコルビン酸と比較して、不純物の全量および分解物の形成を低減することにおいて、より効果的であった。少なくとも０．５％のアスコルビン酸および０．２％のシステインが、望ましいと考えられる。
Figure 2017507973
Figure 2017507973
［実施例１３ ＣＤ製剤およびＣＤ／ＬＤ製剤における、ヒドラジンのレベルの決定］
アセトン−ｄ６を用いた誘導体化によって、ヒドラジンの決定を行った。ヒドラジン誘導体を、ガスクロマトグラフィ質量分析（ＧＣ／ＭＳ）によって分析した。ヒドラジン誘導体に特有の質量を、Ｓｏｌｖｉａｓ標準操作法（ＳＯＰ’ｓ）に基づいて、選択イオンモニタリングモード（ＳＩＭモード）にて計測した。
上述の通りに、カルビドパ、レボドパおよびアルギニンを含む液体製剤（表２５）を調製した。当該製剤における、ヒドラジンのレベルを計測した（表２６）。
Figure 2017507973
Figure 2017507973
Figure 2017507973
表２６に示された結果によると、レボドパ製剤とレボドパを含まない製剤とを比較すると、ヒドラジンのレベルが少なくとも２倍低かったことが、明確に示されている。さらに、Ｌ−システインまたはＮＡＣを含んでいる製剤は、Ｌ−システインまたはＮＡＣを含まない製剤と比較して、少なくとも４倍低いヒドラジンのレベルを示した。
［実施例１４ ＣＤ／ＬＤ製剤］
分解物およびヒドラジンの形成を低減する組み合わせの発見に基づいて、新規なＣＤ／ＬＤ製剤を開発した。これらの製剤は、表２７および表２８に示されている。
Figure 2017507973
Figure 2017507973
本明細書において開示されている製剤に照らして使用されてもよい、さらなる製剤が、表２９に与えられている。上記製剤は、追加の成分（例えば、本明細書において開示されている任意の成分）を含んでいてよい。本明細書において開示されている製剤に照らして使用されうる、よりさらなる製剤が、表３０および表３１に説明されている。
Figure 2017507973
Figure 2017507973
Figure 2017507973
Figure 2017507973
〔均等物〕
本発明の特定の実施形態が論ぜられてきたが、上記の明細書は例示であり、制限ではない。本明細書を閲覧した当業者にとって、本発明の種々の変形例は明らかである。本発明の全範囲は、請求項（および均等物の全範囲）並びに本明細書（および上記変形例）を参照することによって決定されるべきである。
別途示されていない限り、本明細書および請求項において使用されている、成分の量、反応条件などを表している全ての数は、全ての例において、用語「約」によって修飾されていると理解されるべきである。したがって、そうではないと示されていない限り、本明細書および添付の請求項における数値パラメータなどは、本発明によって得られる、求められる所望の特性に応じて変化してよい近似値である。
〔参照による組み込み〕
ここに、本明細書において引用されている全ての特許、出願公開、ウェブサイトおよび他の参照文献の全内容は、参照により、明示的に完全に本明細書に組み込まれる。

Claims (36)

  1. カルビドパと、少なくとも２種の酸化防止剤と、薬学的に許容可能な担体とを含む薬学的組成物であって、
    上記酸化防止剤の１種がアスコルビン酸またはその塩であり、
    上記薬学的組成物は、ＧＣＭＳ法によって決定された１μｇ／ｍｌ未満のヒドラジン、または、ＨＰＬＣによって決定された、カルビドパの初期量に対して５重量％未満の３，４−ジヒドロキシフェニル−２−メチルプロピオン酸（ここで、分解物として同定される）を含む、薬学的組成物。
  2. ０．５μｇ／ｍｌ未満、好ましくは０．１μｇ／ｍｌ未満のヒドラジン、またはカルビドパの量に対して、１％未満、好ましくは０．２％未満の分解物を含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
  3. ０．１重量％〜１０重量％のカルビドパを含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
  4. ０．５重量％〜６重量％、好ましくは０．７５重量％〜４重量％、より好ましくは０．７５重量％、１．４重量％、３重量％、３．３重量％または４重量％のカルビドパを含む、請求項３に記載の薬学的組成物。
  5. 上記アスコルビン酸の塩が、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カリウム、アスコルビン酸カルシウム、ステアリン酸アスコルビル、またはパルミチン酸アスコルビル、好ましくはアスコルビン酸ナトリウムである、請求項１に記載の薬学的組成物。
  6. ０．１重量％〜１０重量％のアスコルビン酸またはその塩を含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
  7. ０．２重量％〜２重量％、好ましくは０．４重量％〜１．３重量％、より好ましくは０．５重量％、０．６重量％、０．７５重量％、０．８５重量％、１．０重量％または１．２重量％のアスコルビン酸またはその塩を含む、請求項６に記載の薬学的組成物。
  8. 上記酸化防止剤のうちの他のものが、それぞれ独立して、Ｌ−システイン、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）、グルタチオン、ジアセチルシスチン、それらの塩、または重亜硫酸ナトリウム、好ましくはＬ−システイン、またはそれらの塩、例えば塩酸システイン、ＮＡＣもしくは重亜硫酸ナトリウムである、請求項１に記載の薬学的組成物。
  9. （ｉ）０．００１重量％〜５重量％、好ましくは０．０１重量％〜１重量％、より好ましくは０．１重量％〜０．６重量％、０．３重量％または０．４重量％のＬ−システインまたはその塩；および／または、
    （ｉｉ）０．００１重量％〜５重量％、好ましくは０．０１重量％〜１重量％、より好ましくは０．１重量％、０．２重量％、０．３重量％または０．４重量％のＮＡＣ；および／または、
    （ｉｉｉ）０．０１重量％〜２重量％、好ましくは０．０７５重量％〜０．７５重量％、より好ましくは０．１重量％の重亜硫酸ナトリウム；および／または、
    （ｉｖ）０．００１重量％〜５重量％、好ましくは０．１重量％〜１重量％のグルタチオン；および／または、
    （ｖ）０．００１重量％〜５重量％、好ましくは０．０１重量％〜１重量％のジアセチルシスチンまたはその塩、
    を含む、請求項８に記載の薬学的組成物。
  10. ０．１重量％〜１０重量％のカルビドパ、０．１重量％〜１０重量％のアスコルビン酸またはその塩、および：
    （ｉ）０．００１重量％〜５重量％のＬ−システインまたはその塩；
    （ｉｉ）０．００１重量％〜５重量％のＮＡＣ；または、
    （ｉｉｉ）０．０１重量％〜２重量％の重亜硫酸ナトリウム
    を含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
  11. ０．５重量％〜６重量％、好ましくは０．７５重量％〜４重量％のカルビドパ、０．２重量％〜２重量％、好ましくは０．４重量％〜１．３重量％のアスコルビン酸またはその塩、および：
    （ｉ）０．０１重量％〜１重量％、好ましくは０．１重量％〜０．６重量％のＬ−システインまたはその塩；
    （ｉｉ）０．０１重量％〜１重量％、好ましくは０．１重量％〜０．４重量％のＮＡＣ；または、
    （ｉｉｉ）０．０７５重量％〜０．７５重量％の重亜硫酸ナトリウム
    を含む、請求項１０に記載の薬学的組成物。
  12. （ｉ）レボドパ；（ｉｉ）アルギニン、メグルミン、もしくはそれらの組み合わせ；または（ｉｉｉ）（ｉ）および（ｉｉ）の両方をさらに含み、
    かつ、任意に界面活性剤をさらに含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  13. １重量％未満、または１重量％〜２０重量％のいずれかのレボドパを含む、請求項１２に記載の薬学的組成物。
  14. ２重量％〜１６重量％、好ましくは４重量％、６重量％、１２重量％または１３．２重量％のレボドパを含む、請求項１３に記載の薬学的組成物。
  15. ０．１重量％〜４２重量％、好ましくは２重量％〜４０重量％、より好ましくは１２重量％〜３６重量％または１５．２重量％〜３２重量％のアルギニン、メグルミン、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１２に記載の薬学的組成物。
  16. アルギニンを含む、請求項１２に記載の薬学的組成物。
  17. メグルミンを含む、請求項１２に記載の薬学的組成物。
  18. ポリソルベート８０等の界面活性剤を含む、請求項１２に記載の薬学的組成物。
  19. ０．０１重量％〜５重量％、好ましくは０．１重量％〜０．５重量％、より好ましくは０．３重量％のポリソルベート８０を含む、請求項１８に記載の薬学的組成物。
  20. １重量％〜２０重量％のレボドパ；および０．１重量％〜４２重量％のアルギニン、メグルミン、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１２に記載の薬学的組成物。
  21. ２重量％〜１６重量％、好ましくは４重量％、６重量％、１２重量％または１３．２重量％のレボドパ；および０．１重量％〜４２重量％、好ましくは１２重量％〜３６重量％、より好ましくはまたは１５．２重量％〜３２重量％のアルギニン、メグルミン、またはそれらの組み合わせを含む、請求項２０に記載の薬学的組成物。
  22. ０．１重量％〜０．５重量％、好ましくは０．３重量％のポリソルベート８０を含む、請求項２０または２１に記載の薬学的組成物。
  23. （ｉ）０．１重量％〜１０重量％のカルビドパ；
    （ｉｉ）０．１重量％〜１０重量％のアスコルビン酸またはその塩；
    （ｉｉｉ）０．００１重量％〜５重量％のＬ−システインまたはその塩；０．００１重量％〜５重量％のＮＡＣ；または、０．０１重量％〜２重量％の重亜硫酸ナトリウム；
    （ｉｖ）１重量％〜２０重量％のレボドパ；
    （ｖ）０．１重量％〜４２重量％のアルギニン、メグルミン、またはそれらの組み合わせ；および任意に、
    ０．０１重量％〜５重量％のポリソルベート８０
    を含み、
    上記薬学的組成物は、１μｇ／ｍｌ未満、好ましくは０．５μｇ／ｍｌ未満、より好ましくは０．１μｇ／ｍｌ未満のヒドラジンを含む、請求項１２に記載の薬学的組成物。
  24. （ｉ）０．５重量％〜６重量％、好ましくは０．７５重量％〜４重量％、より好ましくは０．７５重量％、１．４重量％、３重量％または３．３重量％のカルビドパ；
    （ｉｉ）０．２重量％〜２重量％、好ましくは０．４重量％〜１．３重量％、より好ましくは０．５重量％、１．２重量％または１．３重量％のアスコルビン酸またはその塩；
    （ｉｉｉ）０．０１重量％〜１重量％、好ましくは０．１重量％〜０．６重量％のＬ−システインまたはその塩；０．０１重量％〜１重量％、好ましくは０．１重量％〜０．４重量％のＮＡＣ；または、０．０７５重量％〜０．７５重量％の重亜硫酸ナトリウム；
    （ｉｖ）２重量％〜１６重量％、好ましくは４重量％、６重量％、１２重量％または１３．２重量％のレボドパ；
    （ｖ）２重量％〜４２重量％、好ましくは１２重量％〜３６重量％または１５．２重量％〜３２重量％のアルギニン、メグルミン、またはそれらの組み合わせ；および任意に、
    （ｖｉ）０．１重量％〜０．５重量％、より好ましくは０．３重量％のポリソルベート８０
    を含む、請求項２３に記載の薬学的組成物。
  25. （ｉ）１２重量％のレボドパ、３重量％のカルビドパ、３２重量％のアルギニン、１．２重量％のアスコルビン酸ナトリウムおよび０．３重量％のＬ−システインまたは塩酸システイン；
    （ｉｉ）１３．２重量％のレボドパ、３．３重量％のカルビドパ、３６重量％のアルギニン、１．３重量％のアスコルビン酸ナトリウムおよび０．３重量％のＬ−システインまたは塩酸システイン；
    （ｉｉｉ）１３．２重量％のレボドパ、３．３重量％のカルビドパ、３６重量％のメグルミン、１．３重量％のアスコルビン酸ナトリウムおよび０．３重量％のＬ−システインまたは塩酸システイン；
    （ｉｖ）１２重量％のレボドパ、３重量％のカルビドパ、３２重量％のメグルミン、１．２重量％のアスコルビン酸ナトリウムおよび０．３重量％のＮＡＣ；
    （ｖ）１２重量％のレボドパ、３重量％のカルビドパ、３２重量％のアルギニン、１．２重量％のアスコルビン酸ナトリウムおよび０．３重量％のＮＡＣ；
    （ｖｉ）６重量％のレボドパ、１．４重量％のカルビドパ、１５．５重量％のアルギニン、０．５重量％のアスコルビン酸、０．４重量％のＬ−システインおよび０．３重量％のポリソルベート８０；
    （ｖｉｉ）６重量％のレボドパ、１．４重量％のカルビドパ、１５．５重量％のアルギニン、０．５重量％のアスコルビン酸、０．５重量％のＮＡＣおよび０．３重量％のポリソルベート８０；
    （ｖｉｉｉ）６重量％のレボドパ、０．７５重量％のカルビドパ、１５．２重量％のアルギニン、０．５重量％のアスコルビン酸、０．４重量％のＬ−システインおよび０．３重量％のポリソルベート８０；または、
    （ｉｘ）６重量％のレボドパ、０．７５重量％のカルビドパ、１５．２重量％のアルギニン、０．５重量％のアスコルビン酸、０．５重量％のＮＡＣおよび０．３重量％のポリソルベート８０
    を含む、請求項２４に記載の薬学的組成物。
  26. レボドパ；アルギニン、メグルミン、またはそれらの組み合わせ；および任意に界面活性剤を含み、
    上記薬学的組成物は９．１〜１０、好ましくは９．６〜９．８のｐＨを有する、請求項１２に記載の薬学的組成物。
  27. −２０℃〜２５℃の範囲の温度で、１〜２４時間後、１〜３０日後、１〜１２か月後、または１〜３年後に、１μｇ／ｍｌ未満、好ましくは０．１μｇ／ｍｌ未満のヒドラジンを含む、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  28. 上記温度は、−２０℃、２〜８℃、または２５℃である、請求項２７に記載の薬学的組成物。
  29. 上記薬学的組成物は、液体、ゲル、クリーム、固体、フィルム、エマルジョン、懸濁液、溶液、凍結乾燥物またはエアロゾル、好ましくは液体として製剤化されている、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  30. 治療を必要とする個体における、ドーパミンまたはドーパミン作動性ニューロンの損失に関連する疾患、障害または病気を治療する方法であって、
    上記方法は、有効な量の請求項１〜２９のいずれか１項に記載の薬学的組成物を上記個体へ投与する工程を含む、方法。
  31. 上記疾患、障害または病気はパーキンソン病である、請求項３０に記載の方法。
  32. 上記投与は、実質的に継続的である請求項３０または３１に記載の方法。
  33. ドーパミンまたはドーパミン作動性ニューロンの損失に関連する疾患、障害または病気の治療において使用するための、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  34. ドーパミンまたはドーパミン作動性ニューロンの損失に関連する疾患、障害または病気の治療のための薬剤の調製における、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の薬学的組成物の使用。
  35. それぞれが請求項１〜２９のいずれか１項に記載の薬学的組成物を含む１つまたは２つ以上の容器を備えたキットであって、
    上記薬学的組成物は、少なくとも１日、１週間、１か月、２か月、６か月または１年にわたってドーパミンまたはドーパミン作動性ニューロンの損失に関連する疾患、障害または病気について治療が必要な個体を治療するために十分な量にて存在する、キット。
  36. 上記疾患、障害または病気はパーキンソン病である、請求項３５に記載のキット。
JP2016556969A 2014-03-13 2015-03-12 ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤組成物 Active JP6591995B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461952477P 2014-03-13 2014-03-13
US61/952,477 2014-03-13
US201461990967P 2014-05-09 2014-05-09
US61/990,967 2014-05-09
PCT/IL2015/050258 WO2015136538A1 (en) 2014-03-13 2015-03-12 Dopa decarboxylase inhibitor compositions

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019170864A Division JP6770158B2 (ja) 2014-03-13 2019-09-19 ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤組成物

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2017507973A true JP2017507973A (ja) 2017-03-23
JP2017507973A5 JP2017507973A5 (ja) 2018-04-12
JP6591995B2 JP6591995B2 (ja) 2019-10-16

Family

ID=53488380

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016556969A Active JP6591995B2 (ja) 2014-03-13 2015-03-12 ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤組成物
JP2019170864A Active JP6770158B2 (ja) 2014-03-13 2019-09-19 ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤組成物

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019170864A Active JP6770158B2 (ja) 2014-03-13 2019-09-19 ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤組成物

Country Status (19)

Country Link
US (5) US10022320B2 (ja)
EP (3) EP3777833B1 (ja)
JP (2) JP6591995B2 (ja)
CN (1) CN106413754B (ja)
AU (1) AU2015228369B2 (ja)
BR (1) BR112016021034A8 (ja)
CA (1) CA2942244C (ja)
DK (2) DK3116475T3 (ja)
ES (2) ES2967693T3 (ja)
FI (1) FI3777833T3 (ja)
HR (2) HRP20201948T1 (ja)
HU (2) HUE052642T2 (ja)
IL (1) IL247668B (ja)
MX (1) MX2016011837A (ja)
PL (2) PL3777833T3 (ja)
PT (2) PT3777833T (ja)
RS (1) RS65060B1 (ja)
RU (1) RU2684105C2 (ja)
WO (1) WO2015136538A1 (ja)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2432454T3 (pl) 2009-05-19 2017-10-31 Neuroderm Ltd Kompozycje do ciągłego podawania inhibitorów dopa-dekarboksylazy
PT2640358T (pt) 2010-11-15 2018-02-23 Neuroderm Ltd Administração contínua de l-dopa, inibidores de dopa descarboxilase, inibidores de catecol-o-metil transferase e composições para os mesmos
DK3116475T3 (da) 2014-03-13 2020-12-07 Neuroderm Ltd Dopa-decarboxylasehæmmersammensætninger
US10258585B2 (en) 2014-03-13 2019-04-16 Neuroderm, Ltd. DOPA decarboxylase inhibitor compositions
WO2017059092A1 (en) 2015-09-30 2017-04-06 Duke University Ascorbate formulations and methods of use as contrast agents
WO2018154447A1 (en) * 2017-02-21 2018-08-30 Neuroderm Ltd Dopa decarboxylase inhibitor compositions
BR112021009353A2 (pt) 2018-11-15 2021-11-23 Abbvie Inc Formulações farmacêuticas para administração subcutânea
WO2020178810A1 (en) * 2019-03-04 2020-09-10 Neuroderm, Ltd. Pharmaceutical compositions comprising levodopa amide derivatives and uses thereof
CN111701024B (zh) * 2020-05-26 2022-05-24 上海京新生物医药有限公司 一种左旋多巴制剂及其制备方法及其应用
US11213502B1 (en) 2020-11-17 2022-01-04 Neuroderm, Ltd. Method for treatment of parkinson's disease
US11331293B1 (en) 2020-11-17 2022-05-17 Neuroderm, Ltd. Method for treatment of Parkinson's disease
US11844754B2 (en) 2020-11-17 2023-12-19 Neuroderm, Ltd. Methods for treatment of Parkinson's disease
CN113396897B (zh) * 2021-07-26 2022-06-07 苏州华测生物技术有限公司 一种稳定生物基质中卡比多巴/左旋多巴的方法
US12161612B2 (en) 2023-04-14 2024-12-10 Neuroderm, Ltd. Methods and compositions for reducing symptoms of Parkinson's disease

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013545745A (ja) * 2010-11-15 2013-12-26 ニューロダーム リミテッド Ｌ−ドーパ、ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤、カテコール−ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤、およびそれらのための組成物の継続的投与

Family Cites Families (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3769424A (en) 1970-10-01 1973-10-30 Merck & Co Inc Composition and method of treating dopamine deficiency in brain tissue
AU6889274A (en) 1973-05-17 1975-11-20 Astra Laekemedel Ab Treatment of neurological disorders
US3936495A (en) 1973-11-27 1976-02-03 Merck & Co., Inc. Purification process
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4241082A (en) 1977-09-02 1980-12-23 Sankyo Company Limited Agents for promoting reproductive ability of domestic animals
JPS5450700A (en) 1977-09-28 1979-04-20 Sankyo Co Glazing agent of animal leather
JPS6021570B2 (ja) 1978-07-04 1985-05-28 三共株式会社 ド−パ類の高濃度製剤の製法
JPS56115749A (en) 1980-02-18 1981-09-11 Sagami Chem Res Center Dopa derivative
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
US4642316A (en) 1985-05-20 1987-02-10 Warner-Lambert Company Parenteral phenytoin preparations
DE252290T1 (de) 1986-06-10 1988-06-09 Chiesi Farmaceutici S.P.A., Parma Levodopa-methyl-ester enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen, ihre herstellung und therapeutische verwendungen.
US4832957A (en) 1987-12-11 1989-05-23 Merck & Co., Inc. Controlled release combination of carbidopa/levodopa
US4684666A (en) 1986-08-19 1987-08-04 Haas Pharmaceuticals, Inc. Stabilized liquid analgesic compositions
IT1226902B (it) 1988-07-12 1991-02-21 Mini Ricerca Scient Tecnolog Processo per la sintesi del levodopa
US4963568A (en) 1989-05-31 1990-10-16 Abbott Laboratories Dopamine agonists
US5350769A (en) 1990-10-30 1994-09-27 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Antiinflammatory gel preparation
US5877176A (en) 1991-12-26 1999-03-02 Cornell Research Foundation, Inc. Blocking induction of tetrahydrobiopterin to block induction of nitric oxide synthesis
CA2143070C (en) 1994-02-22 2001-12-18 Pankaj Modi Oral controlled release liquid suspension pharmaceutical formulation
ATE258067T1 (de) 1995-05-26 2004-02-15 Pfizer Kombinationspräparat zur behandlung der parkinsonschen krankheit, das selektive nmda- antagonisten enthält
GB9523833D0 (en) 1995-11-22 1996-01-24 Boots Co Plc Medical treatment
IL119417A (en) 1996-10-13 2003-02-12 Moshe Kushnir Pharmaceutical composition for transdermal administration of levodopa for parkinson's disease
US6746688B1 (en) 1996-10-13 2004-06-08 Neuroderm Ltd. Apparatus for the transdermal treatment of Parkinson's disease
US5861423A (en) 1997-02-21 1999-01-19 Caldwell; William Scott Pharmaceutical compositions incorporating aryl substituted olefinic amine compounds
US6245917B1 (en) 1998-03-20 2001-06-12 Warner-Lambert Company Crystalline sodium phenytoin monohydrate
US7201923B1 (en) 1998-03-23 2007-04-10 General Mills, Inc. Encapsulation of sensitive liquid components into a matrix to obtain discrete shelf-stable particles
CA2327285C (en) 1998-05-15 2005-06-14 Warner-Lambert Company Stabilized pharmaceutical preparations of gamma-aminobutyric acid derivatives and process for preparing the same
US6274168B1 (en) 1999-02-23 2001-08-14 Mylan Pharmaceuticals Inc. Phenytoin sodium pharmaceutical compositions
US6716452B1 (en) 2000-08-22 2004-04-06 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
WO2000054773A1 (en) 1999-03-12 2000-09-21 Nitromed, Inc. Dopamine agonists in combination with nitric oxide donors, compositions and methods of use
FI109453B (fi) 1999-06-30 2002-08-15 Orion Yhtymae Oyj Farmaseuttinen koostumus
US7479498B2 (en) 1999-08-23 2009-01-20 Phoenix Biosciences, Inc. Treatments for viral infections
US6348965B1 (en) 1999-09-24 2002-02-19 Henry Palladino Solid state fluorescence and absorption spectroscopy
SE0001151D0 (sv) 2000-03-31 2000-03-31 Amarin Dev Ab Method for producing a controlled-release composition
US20020028799A1 (en) 2000-07-06 2002-03-07 Naylor Alasdair Mark Treatment of male sexual dysfunction
GB0017387D0 (en) 2000-07-14 2000-08-30 Pfizer Ltd Novel enzyme
US20020099013A1 (en) 2000-11-14 2002-07-25 Thomas Piccariello Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US20030119714A1 (en) 2000-12-15 2003-06-26 Naylor Alasdair Mark Treatment of male sexual dysfunction
US6989385B2 (en) 2000-12-21 2006-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
IL159812A0 (en) 2001-07-12 2004-06-20 Teva Pharma Dual release formulation comprising levodopa ethyl ester and a decarboxylase inhibitor in immediate release layer with levodopa ethyl ester in a controlled release core
WO2003034988A2 (en) 2001-10-19 2003-05-01 Idexx Laboratories, Inc. Injectable compositions for the controlled delivery of pharmacologically active compound
US6916813B2 (en) 2001-12-10 2005-07-12 Bristol-Myers Squibb Co. (1-phenyl-2-heteoaryl)ethyl-guanidine compounds as inhibitors of mitochondrial F1F0 ATP hydrolase
ES2189682B1 (es) 2001-12-11 2004-04-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Preparacion bebible que comprende ketoprofeno y su empleo en el tratamiento de procesos que cursan con fiebre, inflamacion y/o dolor, en un colectivo de animales, de forma simultanea.
US20060159751A1 (en) 2002-04-11 2006-07-20 Mona Gogia Controlled release pharmaceutical compositions of carbidopa and levodopa
US7985422B2 (en) 2002-08-05 2011-07-26 Torrent Pharmaceuticals Limited Dosage form
EP1551829B1 (de) 2002-10-10 2010-04-07 Morphochem Aktiengesellschaft Für Kombinatorische Chemie Neue verbindungen mit antibakterieller aktivität
WO2004069146A2 (en) 2003-02-07 2004-08-19 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem L-dopa amide derivatives and uses thereof
BRPI0412735A (pt) 2003-07-18 2006-09-26 Baxter Int métodos para a fabricação, uso e composição de partìculas esféricas pequenas preparadas mediante a separação de fase controlada
US7589233B2 (en) 2003-07-29 2009-09-15 Signature R&D Holdings, Llc L-Threonine derivatives of high therapeutic index
US8173840B2 (en) 2003-07-29 2012-05-08 Signature R&D Holdings, Llc Compounds with high therapeutic index
GB0319935D0 (en) 2003-08-26 2003-09-24 Cipla Ltd Polymorphs
ES2360759T3 (es) * 2003-08-29 2011-06-08 Centocor Ortho Biotech Inc. Composiciones farmacéuticas y procedimiento de utilización de la levodopa y de la carbidopa.
DE602004031134D1 (de) * 2003-08-29 2011-03-03 Transform Pharmaceuticals Inc Pharmazeutische zusammensetzungen und verfahren zur verwendung von levodopa und carbidopa
US20050053669A1 (en) 2003-09-05 2005-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Administration form for the oral application of poorly soluble acidic and amphorteric drugs
KR20060108692A (ko) 2003-10-31 2006-10-18 알자 코포레이션 메트포르민의 개선된 흡수를 위한 조성물 및 제형
WO2005099678A1 (en) 2004-04-06 2005-10-27 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions and method of using levodopa and carbidopa
SE0401842D0 (sv) 2004-07-12 2004-07-12 Dizlin Medical Design Ab Infusion and injection solution of levodopa
HRP20160455T1 (hr) 2004-09-09 2016-07-15 Yeda Research And Development Co., Ltd. Smjese polipeptida, sastavi koji ih sadrže i postupci za njihovu pripremu, te njihove primjene
WO2006037061A2 (en) 2004-09-28 2006-04-06 Farouk Karoum Compositions and methods of using d-dopa to treat parkinson's disease
US20060088607A1 (en) 2004-10-01 2006-04-27 Stefano George B Nutritional supplement compositions
PL1896006T3 (pl) 2005-06-08 2010-03-31 Orion Corp Sposób wytwarzania granulek zawierających entakapon do postaci dawkowania doustnego
DE102006021872B4 (de) 2006-05-11 2008-04-17 Sanofi-Aventis 4,5-Diphenyl-pyrimidinyl-oxy oder -mercapto substituierte Carbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2007138086A1 (en) 2006-05-31 2007-12-06 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Long term 24 hour intestinal administration of levodopa/carbidopa
PE20080669A1 (es) 2006-09-08 2008-07-18 Drugtech Corp Composicion de liberacion sostenida que comprende levodopa
US8058243B2 (en) 2006-10-13 2011-11-15 Hsc Research And Development Limited Partnership Method for treating a brain cancer with ifenprodil
JP5631734B2 (ja) 2007-04-06 2014-11-26 トランスフオーム・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド 流体薬物を供給するためのシステム及び方法
CL2008003507A1 (es) 2007-11-26 2009-11-27 Neuroderm Ltd Composicion farmaceutica que comprende nicotina y un inhibidor de la desensibilizacion del receptor de acetilcolina nicotinico (nachr) opipramol; kit farmaceutico; dispositivo medico; y uso para tratar una enfermedad o trastorno del sistema nervioso central o periferico.
EP2252284B1 (en) * 2008-02-06 2011-05-25 Wockhardt Research Centre Pharmaceutical compositions of entacapone, levodopa and carbidopa with improved bioavailability
CN101669925B (zh) 2008-09-10 2011-08-10 天津药物研究院 干粉吸入剂、其制备方法和用途
WO2010055133A1 (en) 2008-11-14 2010-05-20 Neurosearch A/S Benzimidazole derivatives and their use for modulating the gabaa receptor complex
PL2432454T3 (pl) 2009-05-19 2017-10-31 Neuroderm Ltd Kompozycje do ciągłego podawania inhibitorów dopa-dekarboksylazy
US20130253056A1 (en) 2009-05-19 2013-09-26 Neuroderm, Ltd. Continuous Administration of Levodopa and/or Dopa Decarboxylase Inhibitors and Compositions for Same
CN101987081B (zh) 2010-07-16 2012-08-08 钟术光 一种控释制剂
KR101187064B1 (ko) 2010-07-18 2012-09-28 주식회사 바이오폴리메드 양이온성 지질, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 세포내 이행성을 갖는 전달체
US10150792B2 (en) 2010-11-08 2018-12-11 Synthonics, Inc. Bismuth-containing compounds, coordination polymers, methods for modulating pharmacokinetic properties of biologically active agents, and methods for treating patients
TR201808178T4 (tr) 2010-11-15 2018-07-23 Neuroderm Ltd Aktif ajanların transdermal dağıtımı için bileşimler.
WO2012079072A2 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Synagile Corporation Subcutaneously infusible levodopa prodrug compositions and methods of infusion
WO2013061161A2 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Green Bcn Consulting Services Sl New combination therapies for treating neurological disorders
TR201204839A2 (tr) * 2012-04-25 2012-12-21 Ali̇ Rai̇f İlaç Sanayi̇ A.Ş. Uzatılmış salım sağlayan levodopa karbıdopa entakapon içeren tablet formülasyonu.
NZ703341A (en) 2012-06-05 2016-11-25 Neuroderm Ltd Compositions comprising apomorphine and organic acids and uses thereof
WO2013184646A2 (en) 2012-06-05 2013-12-12 Synagile Corporation Dosing regimens for subcutaneously infusible acidic compositions
AU2014229127B2 (en) * 2013-03-13 2018-04-05 Neuroderm Ltd Method for treatment of parkinson's disease
US10258585B2 (en) 2014-03-13 2019-04-16 Neuroderm, Ltd. DOPA decarboxylase inhibitor compositions
DK3116475T3 (da) 2014-03-13 2020-12-07 Neuroderm Ltd Dopa-decarboxylasehæmmersammensætninger
RU2021103000A (ru) 2014-10-21 2021-03-01 Эббви Инк. Пролекарства карбидопа и l-dopa и их применение для лечения болезни паркинсона
CN108495617A (zh) 2015-11-24 2018-09-04 纽罗德姆有限公司 包含左旋多巴酰胺的药物组合物和其用途
WO2018154447A1 (en) 2017-02-21 2018-08-30 Neuroderm Ltd Dopa decarboxylase inhibitor compositions
AR112683A1 (es) 2017-08-21 2019-11-27 Neuroderm Ltd Forma cristalina de base libre de levodopa, su sal de adición y composición farmaceutica que la comprende
WO2019038638A1 (en) 2017-08-21 2019-02-28 Neuroderm Ltd PROCESS FOR PREPARING AMIDE OF PURIFIED LEVODOPA
AR112472A1 (es) 2017-08-21 2019-10-30 Neuroderm Ltd Forma de sales cristalinas de amida de levodopa y métodos para elaborarlas y usarlas

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013545745A (ja) * 2010-11-15 2013-12-26 ニューロダーム リミテッド Ｌ−ドーパ、ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤、カテコール−ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤、およびそれらのための組成物の継続的投与

Also Published As

Publication number Publication date
DK3116475T3 (da) 2020-12-07
DK3777833T3 (da) 2023-12-18
US10624839B2 (en) 2020-04-21
JP6591995B2 (ja) 2019-10-16
EP4299128A3 (en) 2024-04-17
EP3777833A1 (en) 2021-02-17
EP3777833B1 (en) 2023-10-18
WO2015136538A1 (en) 2015-09-17
BR112016021034A8 (pt) 2021-06-29
PT3116475T (pt) 2020-12-15
US20190151233A1 (en) 2019-05-23
RU2016135952A (ru) 2018-04-13
CA2942244C (en) 2022-08-23
FI3777833T3 (fi) 2024-01-03
RS65060B1 (sr) 2024-02-29
BR112016021034A2 (pt) 2017-08-15
EP3116475B1 (en) 2020-11-04
RU2016135952A3 (ja) 2018-09-12
JP6770158B2 (ja) 2020-10-14
JP2020011977A (ja) 2020-01-23
HRP20231716T1 (hr) 2024-03-15
ES2967693T3 (es) 2024-05-03
AU2015228369A1 (en) 2016-10-27
HUE064818T2 (hu) 2024-04-28
CN106413754B (zh) 2019-11-29
AU2015228369B2 (en) 2020-05-21
HRP20201948T1 (hr) 2021-01-22
US20230240980A1 (en) 2023-08-03
MX2016011837A (es) 2017-04-27
PT3777833T (pt) 2024-01-09
US20210038505A1 (en) 2021-02-11
US20260102334A1 (en) 2026-04-16
EP4299128A2 (en) 2024-01-03
ES2836325T3 (es) 2021-06-24
HUE052642T2 (hu) 2021-05-28
PL3116475T3 (pl) 2021-02-08
RU2684105C2 (ru) 2019-04-04
PL3777833T3 (pl) 2024-03-25
CA2942244A1 (en) 2015-09-17
EP3116475A1 (en) 2017-01-18
US10022320B2 (en) 2018-07-17
CN106413754A (zh) 2017-02-15
IL247668A0 (en) 2016-11-30
US20150352212A1 (en) 2015-12-10
IL247668B (en) 2020-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6770158B2 (ja) ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤組成物
JP6387171B2 (ja) Ｌ−ドーパ、ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤、カテコール−ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤、およびそれらのための組成物の継続的投与
US20250073193A1 (en) Dopa decarboxylase inhibitor compositions
HK40043418B (en) Dopa decarboxylase inhibitor compositions
HK40043418A (en) Dopa decarboxylase inhibitor compositions
HK40012262A (zh) L-多巴、多巴脱羧酶抑制剂、儿茶酚-0-甲基转移酶抑制剂及其组合物的连续施用

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20180227

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20180227

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20190108

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20190312

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20190820

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20190919

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6591995

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250