JP2017508766A - ＴｒｋＡキナーゼ阻害薬、その組成物および方法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、トロポミオシン関連キナーゼ（Ｔｒｋ）ファミリープロテインキナーゼ阻害薬であり、したがって、疼痛、炎症、がん、再狭窄、アテローム性動脈硬化、乾癬、血栓症、髄鞘形成不全もしくは脱髄に関連している疾患、障害、損傷もしくは機能不全または神経成長因子（ＮＧＦ）の受容体ＴｒｋＡの異常な活性と関連している疾患もしくは障害の処置に有用な式（Ｉ）の二環式ヘテロアリールベンズアミド化合物に関する。【化１】

Description

本発明は、一類型の二環式ヘテロアリールベンズアミド化合物、その塩、これを含む医薬組成物および人体の治療におけるその使用に関する。特に、本発明は、トロポミオシン関連キナーゼ（Ｔｒｋ）ファミリープロテインキナーゼ阻害薬であり、したがって、疼痛、炎症、がん、再狭窄、アテローム性動脈硬化、乾癬、血栓症、髄鞘形成不全もしくは脱髄に関連している疾患、障害、損傷もしくは機能不全または神経成長因子（ＮＧＦ）の受容体ＴｒｋＡの異常な活性と関連している疾患もしくは障害の処置に有用な一類型の置換型二環式ヘテロアリールベンズアミド化合物に関する。
Ｔｒｋは、一群の可溶性成長因子であるニューロトロフィン（ＮＴ）、例えば、神経成長因子（ＮＧＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）ニューロトロフィン３−５（ＮＴ３−５）によって活性化される高親和性結合プロテインキナーゼ受容体である。Ｔｒｋは、ニューロトロフィンに結合し、それにより誘導されるシグナル伝達を媒介する３つのファミリー構成員ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣから構成されている。ＮＧＦはＴｒｋＡを活性化させ、ＢＤＮＦとＮＴ−４／５はＴｒｋＢを活性化させ、ＮＴ３はＴｒｋＣを活性化させる。
Ｔｒｋ／ニューロトロフィン経路の阻害薬は、疼痛の数多くの前臨床動物モデルにおいて非常に有効であることが実証されている。拮抗性ＮＧＦおよびＴｒｋＡ抗体は、炎症性疼痛および神経障害性疼痛の動物モデルならびにヒト臨床試験において有効であることが示されている。Ｗｏｏｌｆ，Ｃ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ６２，３２７−３３１；Ｚａｈｎ，Ｐ．Ｋ．ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｊ．Ｐａｉｎ ５，１５７−１６３；ＭｃＭａｈｏｎ，Ｓ．Ｂ．ｅｔ ａｌ．，（１９９５）Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１，７７４−７８０；Ｍａ，Ｑ．Ｐ．ａｎｄ Ｗｏｏｌｆ，Ｃ．Ｊ．（１９９７）Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ ８，８０７−８１０；Ｓｈｅｌｔｏｎ，Ｄ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｐａｉｎ １１６，８−１６；Ｄｅｌａｆｏｙ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｐａｉｎ １０５，４８９−４９７；Ｌａｍｂ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｍｏｔｉｌ．１５，３５５−３６１；およびＪａｇｇａｒ，Ｓ．Ｉ．ｅｔ ａｌ．（１９９）Ｂｒ．Ｊ．Ａｎａｅｓｔｈ．８３，４４２−４４８を参照のこと。マウスでの遺伝子破壊試験により、ＴｒｋＡ−ＮＧＦ相互作用は、膵臓がんの場合において疼痛のシグナル伝達の媒介に関与している特定の末梢神経細胞集団の生存に必要とされることがわかった−ＴｒｋＡの発現の増大は疼痛のシグナル伝達レベルの増大と相関していることが示された（Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｏｎｃｏｌｏｇｙ，１７：２４１９−２４２８（１９９９））。また、ヒト変形性関節症の軟骨細胞においても、ＮＧＦおよびＴｒｋＡの発現の増大が観察された（Ｉａｎｎｏｎｅ ｅｔ ａｌ，Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ ４１：１４１３−１４１８（２００２））。特に、抗ＴｒｋＡ抗体および抗ＮＧＦ抗体は、炎症性疼痛および神経障害性疼痛のインビボモデルにおいて有効な鎮痛薬であることが実証されている。それぞれ、国際公開第２００６／１３１９５２号パンフレット、国際公開第２００５／０６１５４０号パンフレット、欧州特許第１１８１３１８号明細書および国際公開第０１／７８６９８号パンフレット、国際公開第２００４／０５８１８４号パンフレットおよび国際公開第２００５／０１９２６６号パンフレットを参照のこと。また、疼痛の処置または予防のために抗ＴｒｋＡ抗体をオピオイド鎮痛薬と併用して使用することが記載された国際公開第２００４／０９６１２２号パンフレットおよび国際公開第２００６／１３７１０６号パンフレットも参照のこと。
増殖している骨芽細胞のアポトーシスを誘導し得るＴｒｋ阻害薬は、骨リモデリングの調節の不均衡と関連している疾患、例えば、骨粗鬆症、関節リウマチおよび骨転移の処置に有用であり得る。骨折マウスモデルの骨形成領域においてＴｒＫＡ受容体およびＴｒｋＣ受容体の発現、ならびにほぼすべての骨形成細胞においてＮＧＦの局在化が観察されている（Ｋ．Ａｓａｕｍｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｏｎｅ（２０００）２６（６）６２５−６３３）。また、Ｅｘｐｅｒ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２００９）１９（３））、国際公開第２００６／１１５４５２号パンフレットおよび国際公開第２００６／０８７５３８号パンフレット、Ｗ０６１２３１１３、国際公開第１００３３９４１号パンフレット、国際公開第１００７７６８０号パンフレット、国際公開第２００５１１０９９４号パンフレット、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ（２００４），２２，４４９−４５８およびＲ．Ｔｒｉｐａｔｈｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００８，１８，３５５１−３５５５も参照のこと。神経芽細胞腫（Ｂｒｏｄｅｕｒ，Ｇ．Ｍ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ ２００３，３，２０３−２１６）、卵巣がん（Ｋｒｕｅｔｔｇｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ２００６，１６：３０４−３１０）、前立腺がん（Ｄｉｏｎｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９８，４（８）：１８８７−１８９８）、膵臓がん（Ｄａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２００６，２１（５）：８５０−８５８）、大細胞神経内分泌腫瘍（Ｍａｒｃｈｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍａｎ Ｍｕｔａｔｉｏｎ ２００８，２９（５），６０９−６１６および結腸直腸がん（Ｂａｒｄｅｌｌｉ，Ａ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００３，３００，９４９）において実施された試験でみられたＴｒｋの過剰発現、活性化、増幅および／または変異といくつかのがんとの関連により、有効なＴｒｋ阻害薬の治療的関与は疼痛治療をはるかに超えて拡張され得るという推論が裏付けられている。また、国際公開第２００５／０３０１２８号パンフレット、国際公開第２０１２１５８４１３号パンフレット、国際公開第０７０１３６７３号パンフレット、国際公開第０７０２５５４０号パンフレット、国際公開第０８０５２７３４号パンフレット、国際公開第２０１２０２８５７９号パンフレット、国際公開第２０１２１５９５６５号パンフレット、国際公開第２０１２１０７４３４号パンフレット、国際公開第２０１２００３３８７号パンフレット、国際公開第２０１０１１１６５３号パンフレット、国際公開第２００８１２４６１０号パンフレット、国際公開第２００４０９８５１８号パンフレット、欧州特許第１３８８３４１号明細書、国際公開第２０１２０２８５７９号パンフレット、国際公開第２００８００３７７０号パンフレット、国際公開第２０１２１６１８７９号パンフレット、国際公開第２０１２１００２２３号パンフレット、国際公開第２００９０４６８０２号パンフレット、国際公開第２００９００３９９９号パンフレット、国際公開第２００７０４２３２１号パンフレット、米国特許出願公開第２００５１４３３８４号明細書、国際公開第２００９００３９９８号パンフレット、国際公開第２００７０６９７７３号パンフレット、国際公開第２００５／０３０１２８号パンフレット、米国特許出願公開第２０１０１２０８６２号明細書も参照のこと。
また、有望であるのは、炎症性肺疾患、例えば、喘息（Ｆｒｅｕｎｄ−Ｍｉｃｈｅｌ，Ｖ；ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２００８），１１７（１），５２−７６）、間質性膀胱炎（Ｈｕ Ｖｉｖｉａｎ Ｙ；ｅｔ．ａｌ．，Ｊ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ（２００５，１７３（３），１０１６−２１）、炎症性腸疾患、例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病（Ｄｉ Ｍｏｌａ，Ｆ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ｇｕｔ（２０００），４６（５），６７０−６７８および炎症性皮膚疾患、例えば、アトピー性皮膚炎（Ｄｏｕ，Ｙ．Ｃ．，ｅｔ．Ａｌ．，Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００６），２９８（１），３１−３７、湿疹および乾癬（Ｒａｙｃｈａｕｄｈｕｒｉ，Ｓ．Ｐ．ｅｔ．ａｌ．，Ｊ ｏｆ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（２００４），１２２（３），８１２−８１９）の処置におけるＴｒｋ阻害薬の有用性である。
また、ニューロトロフィン／Ｔｒｋ経路のモジュレーションも神経変性疾患、例えば、多発性硬化症、パーキンソン病およびアルツハイマー病の病因に効果を有することが示されている（Ｓｏｈｒａｂｊｉ，ｅｔ．ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ（２００６），２７（４），４０４−４１４）。
したがって、Ｔｒｋ阻害薬である本発明の化合物は、多くの型の急性および慢性疼痛、例えば限定されないが、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、ならびにがん、手術および骨折と関連している疼痛の処置に有用であると考えられる。また、該化合物はがん、炎症、神経変性疾患および特定の感染性疾患の処置にも有用であり得る。
国際公開第２００６／１３１９５２号パンフレット 国際公開第２００５／０６１５４０号パンフレット 欧州特許第１１８１３１８号明細書 国際公開第０１／７８６９８号パンフレット 国際公開第２００４／０５８１８４号パンフレット 国際公開第２００５／０１９２６６号パンフレット 国際公開第２００４／０９６１２２号パンフレット 国際公開第２００６／１３７１０６号パンフレット 国際公開第２００６／１１５４５２号パンフレット 国際公開第２００６／０８７５３８号パンフレット 国際公開第６１２３１１３号パンフレット 国際公開第１００３３９４１号パンフレット 国際公開第１００７７６８０号パンフレット 国際公開第２００５１１０９９４号パンフレット 国際公開第２００５／０３０１２８号パンフレット 国際公開第２０１２１５８４１３号パンフレット 国際公開第０７０１３６７３号パンフレット 国際公開第０７０２５５４０号パンフレット 国際公開第０８０５２７３４号パンフレット 国際公開第２０１２０２８５７９号パンフレット 国際公開第２０１２１５９５６５号パンフレット 国際公開第２０１２１０７４３４号パンフレット 国際公開第２０１２００３３８７号パンフレット 国際公開第２０１０１１１６５３号パンフレット 国際公開第２００８１２４６１０号パンフレット 国際公開第２００４０９８５１８号パンフレット 欧州特許第１３８８３４１号明細書 国際公開第２０１２０２８５７９号パンフレット 国際公開第２００８００３７７０号パンフレット 国際公開第２０１２１６１８７９号パンフレット 国際公開第２０１２１００２２３号パンフレット 国際公開第２００９０４６８０２号パンフレット 国際公開第２００９００３９９９号パンフレット 国際公開第２００７０４２３２１号パンフレット 米国特許出願公開第２００５１４３３８４号明細書 国際公開第２００９００３９９８号パンフレット 国際公開第２００７０６９７７３号パンフレット 国際公開第２００５／０３０１２８号パンフレット 米国特許出願公開第２０１０１２０８６２号明細書
Ｗｏｏｌｆ，Ｃ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ６２，３２７−３３１ Ｚａｈｎ，Ｐ．Ｋ．ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｊ．Ｐａｉｎ ５，１５７−１６３ ＭｃＭａｈｏｎ，Ｓ．Ｂ．ｅｔ ａｌ．，（１９９５）Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１，７７４−７８０ Ｍａ，Ｑ．Ｐ．ａｎｄ Ｗｏｏｌｆ，Ｃ．Ｊ．（１９９７）Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ ８，８０７−８１０ Ｓｈｅｌｔｏｎ，Ｄ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｐａｉｎ １１６，８−１６ Ｄｅｌａｆｏｙ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｐａｉｎ １０５，４８９−４９７ Ｌａｍｂ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｍｏｔｉｌ．１５，３５５−３６１ Ｊａｇｇａｒ，Ｓ．Ｉ．ｅｔ ａｌ．（１９９）Ｂｒ．Ｊ．Ａｎａｅｓｔｈ．８３，４４２−４４８ Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｏｎｃｏｌｏｇｙ，１７：２４１９−２４２８（１９９９） Ｉａｎｎｏｎｅ ｅｔ ａｌ，Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ ４１：１４１３−１４１８（２００２） Ｋ．Ａｓａｕｍｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｏｎｅ（２０００）２６（６）６２５−６３３） Ｅｘｐｅｒ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２００９）１９（３） Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ（２００４），２２，４４９−４５８ Ｒ．Ｔｒｉｐａｔｈｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００８，１８，３５５１−３５５５ Ｂｒｏｄｅｕｒ，Ｇ．Ｍ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ ２００３，３，２０３−２１６ Ｋｒｕｅｔｔｇｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ２００６，１６：３０４−３１０ Ｄｉｏｎｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９８，４（８）：１８８７−１８９８ Ｄａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２００６，２１（５）：８５０−８５８ Ｍａｒｃｈｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍａｎ Ｍｕｔａｔｉｏｎ ２００８，２９（５），６０９−６１６ Ｂａｒｄｅｌｌｉ，Ａ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００３，３００，９４９ Ｆｒｅｕｎｄ−Ｍｉｃｈｅｌ，Ｖ；ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２００８），１１７（１），５２−７６ Ｈｕ Ｖｉｖｉａｎ Ｙ；ｅｔ．ａｌ．，Ｊ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ（２００５，１７３（３），１０１６−２１ Ｄｉ Ｍｏｌａ，Ｆ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ｇｕｔ（２０００），４６（５），６７０−６７８ Ｄｏｕ，Ｙ．Ｃ．，ｅｔ．Ａｌ．，Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００６），２９８（１），３１−３７ Ｒａｙｃｈａｕｄｈｕｒｉ，Ｓ．Ｐ．ｅｔ．ａｌ．，Ｊ ｏｆ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（２００４），１２２（３），８１２−８１９ Ｓｏｈｒａｂｊｉ，ｅｔ．ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ（２００６），２７（４），４０４−４１４
本発明は、ＮＧＦ駆動性生物学的応答のＴｒｋキナーゼメディエータ、ＴｒｋＡならびに他のＴｒｋキナーゼの阻害薬として有用である下記の一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
さらに、本発明は、ＮＧＦ受容体であるＴｒｋキナーゼ、特にＴｒｋＡが関与している疾患または障害の患者（好ましくは、ヒト）を処置する方法に関する。さらに、本発明は、ＴｒｋＡの阻害と関連している疾患の処置および／または予防のための医薬の調製のための、ＮＧＦ受容体であるＴｒｋＡの阻害薬および／または拮抗薬としての該化合物の使用を包含しており、該疾患としては、疼痛、がん、再狭窄、アテローム性動脈硬化、乾癬、血栓症、または髄鞘形成不全もしくは脱髄と関連している疾患、障害もしくは損傷が挙げられる。また、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物、ならびにかかる疾患の処置における本発明の化合物および医薬組成物の使用に関する。
一実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）
Figure 2017508766
（式中
Ｂは、少なくとも１個の窒素ヘテロ原子を有する二環式ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは１〜３個のＲａ基で置換されていてもよい）からなる群より選択され；
Ｒは、水素、ＯＨまたは−Ｃ１〜６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１およびＲ５は独立して、水素、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ２およびＲ４は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、（ＣＨＲ）ｎＣ６〜１０アリールおよび（ＣＨＲ）ｎＣ５〜１０複素環（前記アルキル、アリールおよび複素環は１〜３個のＲａ基で置換されていてもよい）からなる群より選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＣ１〜４ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択され；
Ｒａは、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＣ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキニル、−（ＣＨＲ）ｎＣ６〜１０アリール、−（ＣＨＲ）ｎＣ４〜１０複素環、−（ＣＨＲ）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨＲ）ｎＣ４〜１０複素環、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ６〜１０アリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ４〜１０複素環−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ４〜１０複素環、ＳＯ２Ｒｄ、ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＯＲ、−（ＣＨ２）ｎハロ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｄ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（ＣＨＲ）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよび−ＯＨ（前記アルキル、アリールおよび複素環は１〜３個のＲｂ基で置換されていてもよい）からなる群より選択され、ここで、２つのＲｄ基が窒素原子に結合している場合、これらの基は該窒素と一体化して、１〜３個のＲｆ基で置換されていてもよい４〜８員の複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｅ）を形成していてもよく；
Ｒｂは、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキルＯＲ、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３〜６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｎＯＲｃ、−Ｏ−、ハロゲン、−ＣＮ、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒｇ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ４〜１０複素環、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ１〜６アルキルＮ（Ｒｄ）２およびハロ（前記シクロアルキルは１〜３個のＲｆ基で置換されていてもよい）からなる群より選択され、ここで、２つのＲｄ基が窒素原子に結合している場合、これらの基は該窒素と一体化して、１〜３個のＲｆ基で置換されていてもよい４〜８員の複素環を形成していてもよく；
Ｒｃは、水素、−Ｃ１〜６アルキルＯＲｇ、−Ｃ１〜４ハロアルキルおよび−Ｃ１〜６アルキルからなる群より選択され；
Ｒｄは独立して、水素、−Ｃ１〜４ハロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＮＲｆＣ４〜１０複素環、−（ＣＨ２）ｎＣ３〜６シクロアルキルおよび−（ＣＨ２）ｎＣ４〜１０複素環（前記アルキル、シクロアルキルおよび複素環は１〜３個のＲｆ基で置換されていてもよい）からなる群より選択され；
Ｒｆは、水素、ＯＲｃ、ＣＮ、−Ｎ（Ｒｃ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｒｇ、−Ｏ−、−Ｃ１〜６アルキルＳＯ２Ｒｇ、−Ｃ１〜６アルキルＯＲｇ、−Ｃ１〜６アルキルＮ（Ｒｇ）２からなる群より選択され、
Ｒｇは、水素および−Ｃ１〜６アルキルからなる群より選択され；
ｎは、０〜６を表す）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
式Ｉの本発明の一実施形態は、Ｂが、非置換または置換型のキノキサリニル、インドリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、イミダゾピリミジニル、イミダゾピリダジニルおよびイミダゾチアジアゾリルからなる群より選択される二環式ヘテロアリールである場合に実現されるものである。
式Ｉの本発明の別の実施形態は、Ｂが以下に示す構造式（ｄ）で表されるピラゾロピリジニルである場合に実現されるものである。
式Ｉの本発明の別の実施形態は、Ｂの二環の５員部分が炭素原子を介してベンズアミドに結合している場合に実現されるものである。
式Ｉの本発明の別の実施形態は、Ｂが非置換または置換型のイミダゾピリジニルである場合に実現されるものである。式Ｉの本発明の別の実施形態は、Ｂが非置換または置換型のイミダゾチアゾリルである場合に実現されるものである。式Ｉの本発明の別の実施形態は、Ｂが非置換または置換型のイミダゾピリミジニルである場合に実現されるものである。式Ｉの本発明のさらに別の実施形態は、Ｂが非置換または置換型のイミダゾピリダジニルである場合に実現されるものである。式Ｉの本発明の別の実施形態は、Ｂが非置換または置換型のイミダゾチアジアゾリルである場合に実現されるものである。式Ｉの本発明のまた別の実施形態は、Ｂが非置換または置換型のキノキサリニルである場合に実現されるものである。式Ｉの本発明の別の実施形態は、Ｂが、構造式（ｄ）で表される非置換または置換型のピラゾロピリジニルである場合に実現されるものである。
式Ｉの本発明の別の実施形態は、Ｒａが、ＣＮ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＣ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨＲ）ｎＣ６〜１０アリール、−（ＣＨＲ）ｎＣ５〜１０複素環、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨＲ）ｎＣ５〜１０複素環、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎハロゲンおよび−（ＣＨ２）ｎＯＲ（前記アルキル、アリールおよび複素環は１〜３個のＲｂ基で置換されていてもよい）から選択される場合に実現されるものである。本発明のこの態様の下位の一実施形態は、Ｒａが、ＣＮ、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨＲ）ｎＣ６〜１０アリール、−（ＣＨＲ）ｎＣ５〜１０複素環、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨＲ）ｎＣ５〜１０複素環、ハロゲンおよび−ＯＲ（前記アルキル、アリールおよび複素環は１〜３個のＲｂ基で置換されていてもよい）から選択される場合に実現されるものである。式Ｉの本発明のなおさらなる一態様は、Ｒａが、ＣＮならびに置換されていてもよい−Ｃ１〜６アルキル、ＣＨ２アゼチジニル、Ｃ（Ｏ）アゼチジニル、フェニル、チアゾリル、ピリジル、イソオキサゾリルおよびオキサゾリル、１〜３個のＲｂ基で置換されていてもよいアルキル、アゼチジニル、フェニル、チアゾリル、ピリジル、イソオキサゾリルおよびオキサゾリルから選択される場合に実現されるものである。
式Ｉの本発明の別の実施形態は、Ｒｂが、−Ｃ１〜６アルキル、ＯＲＣおよびハロゲンから選択される場合に実現されるものである。
式Ｉの本発明のさらに別の実施形態は、Ｒ１とＲ５がともに水素である場合に実現されるものである。式Ｉの本発明の別の実施形態は、Ｒ１とＲ５のうち一方が水素であり、他方がハロゲンである場合に実現されるものである。式Ｉの本発明の別の実施形態は、Ｒ１とＲ５のうち一方が水素であり、他方がＣＮ、ＯＨまたはＣ１〜６アルキルである場合に実現されるものである。式Ｉの本発明のまた別の実施形態は、Ｒ１とＲ５のうち一方が水素であり、他方が−Ｃ１〜６アルキルである場合に実現されるものである。式Ｉの本発明のまた別の実施形態は、Ｒ１とＲ５のうち一方が水素であり、他方がＯＨである場合に実現されるものである。
式Ｉの本発明の別の実施形態は、Ｒ２とＲ４のうち少なくとも一方が、１〜３個のＲａ基で置換されていてもよい（ＣＨＲ）ｎＣ５〜１０複素環である場合に実現されるものである。
式Ｉの本発明の別の実施形態は、Ｒ２とＲ４のうち一方が水素であり、他方が（ＣＨＲ）ｎＣ５〜１０複素環（前記複素環は１〜３個のＲａ基で置換されていてもよい）である場合に実現されるものである。本発明のこの態様の下位の一実施形態は、Ｒ２およびＲ４の（ＣＨＲ）ｎＣ５〜１０複素環のｎがゼロである場合に実現されるものである。本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、Ｒ２およびＲ４の置換されていてもよい複素環が１個以上のヘテロ原子を含む５または６員環であり、該ヘテロ原子のうち少なくとも１個が窒素である場合に実現されるものである。本発明のこの態様のさらに別の下位の実施形態は、Ｒ２およびＲ４の置換されていてもよい複素環が１個以上のヘテロ原子を含む５員環であり、該ヘテロ原子のうち少なくとも１個が窒素である場合に実現されるものである。本発明のこの態様のさらに別の下位の実施形態は、Ｒ２およびＲ４の置換されていてもよい複素環が１個以上のヘテロ原子を含む６員環であり、該ヘテロ原子のうち少なくとも１個が窒素である場合に実現されるものである。本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、Ｒ２およびＲ４の該複素環が、ピラゾリル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリル（前記基は置換されていてもよい）からなる群より選択される場合に実現されるものである。本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、Ｒ２およびＲ４の該複素環が置換されていてもよいピラゾリルである場合に実現されるものである。本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、Ｒ２およびＲ４の該複素環が置換ピラゾリルである場合に実現されるものである。本発明のこの態様のさらに別の下位の実施形態は、Ｒ２およびＲ４の該複素環が置換されていてもよいチアゾリルである場合に実現されるものである。本発明のこの態様のまた別の下位の実施形態は、Ｒ２およびＲ４の該複素環が置換されていてもよいピリジルである場合に実現されるものである。本発明のこの態様のまた別の下位の実施形態は、Ｒ２およびＲ４の該複素環が置換されていてもよいオキサジアゾリルである場合に実現されるものである。本発明のこの態様のまた別の下位の実施形態は、Ｒ２およびＲ４の該複素環が置換されていてもよいオキサゾリルである場合に実現されるものである。本発明のこの態様のまた別の下位の実施形態は、Ｒ２およびＲ４の該複素環が置換されていてもよいピリミジニルである場合に実現されるものである。本発明のこの態様のまた別の下位の実施形態は、Ｒ２およびＲ４の該複素環が置換されていてもよいトリアゾリルである場合に実現されるものである。本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、Ｒ２およびＲ４の該複素環が置換されていてもよいピリダジニルである場合に実現されるものである。本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、Ｒ２およびＲ４の該複素環が置換されていてもよいピラジニルである場合に実現されるものである。本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、Ｒ２およびＲ４の該複素環が置換されていてもよいチアジアゾリルである場合に実現されるものである。本発明のこの態様のさらに別の下位の実施形態は、Ｒ２およびＲ４の該複素環が、ＣＮ、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨＲ）ｎＣ６〜１０アリール、−（ＣＨＲ）ｎＣ５〜１０複素環、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨＲ）ｎＣ５〜１０複素環、ハロゲンおよび−ＯＲ（前記アルキル、アリールおよび複素環はＲｂで置換されていてもよい１〜３個の基）から選択される１〜３個のＲａ基で置換されていてもよい場合に実現されるものである。
式Ｉの本発明の別の実施形態は、Ｒ２とＲ４がともに水素である場合に実現されるものである。式Ｉの本発明の別の実施形態は、Ｒ２とＲ４のうち一方が水素であり、他方がＣＦ３またはハロゲンである場合に実現されるものである。
式Ｉの本発明の別の実施形態は、Ｒ３が、水素、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、塩素およびフッ素からなる群より選択される場合に実現されるものである。本発明のこの態様の下位の一実施形態は、Ｒ３がＣＦ３である場合に実現されるものである。本発明のこの態様のさらに別の下位の実施形態は、Ｒ３がＯＣＦ３である場合に実現されるものである。本発明のこの態様のまた別の下位の実施形態は、Ｒ３が塩素またはフッ素である場合に実現されるものである。
式Ｉの本発明の別の実施形態は、Ｂが構造式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）および（ｇ）：
Figure 2017508766
で表される場合に実現されるものであり、
式中：
Ｒ６は、（ＣＨ２）ｎＣ６〜１０アリールまたは（ＣＨ２）ｎＣ５〜１０複素環（前記アリールおよび複素環は１〜３個のＲａ基で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ５〜１０複素環、（ＣＨ２）ｎＣ６〜１０アリールまたは（ＣＨ２）ｎＣ５〜１０複素環（前記アルキル、アリールおよび複素環は１〜３個のＲａ基で置換されていてもよい）を表す。本発明のこの態様の下位の一実施形態は、Ｒａ置換基が、ＯＲ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルおよびＮ（Ｒ）２から選択される場合に実現されるものである。
Ｂが構造式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）または（ｇ）で表される式Ｉの本発明の下位の一実施形態は、Ｒ６が、非置換または置換型のフェニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、イソオキサゾリル（ｉｓｏｘａｚｏｌｙ）、オキサゾリルおよびピリミジニルからなる群より選択される場合に実現されるものである。
Ｂが構造式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）または（ｇ）で表される式Ｉの本発明の別の下位の実施形態は、Ｒ８およびＲ９が独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、（ＣＨ２）ｎアゼチジニルおよびＣ（Ｏ）ＮＨアゼチジニルから選択される場合に実現されるものである。
Ｂが構造式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）または（ｇ）で表される式Ｉの本発明の別の下位の実施形態は、Ｒ７およびＲ１０が独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびハロゲン（前記アルキルは１〜３個のＲａ基で置換されていてもよい）から選択される場合に実現されるものである。本発明のこの態様の下位の一実施形態は、Ｒａ置換基が、ＯＲ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルおよびＮ（Ｒ）２から選択される場合に実現されるものである。
式Ｉの本発明の別の実施形態は、Ｂが構造式（ａ）で表されるイミダゾピリジニルである場合に実現されるものである。
Ｂが構造式（ａ）で表されるイミダゾピリジニルである式Ｉの本発明のさらに別の実施形態は、Ｒ６が非置換または置換型のフェニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、イソオキサゾリル、オキサゾリルおよびピリミジニルである場合に実現されるものである。本発明のこの態様の下位の一実施形態は、Ｒ６が非置換のフェニルである場合に実現されるものである。本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、Ｒ６が置換フェニルである場合に実現されるものである。本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、Ｒ６が非置換または置換型のチアゾリルである場合に実現されるものである。本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、Ｒ６が非置換または置換型のピラゾリル（ｐｙｒａｚｏｌｙ）である場合に実現されるものである。本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、Ｒ６が非置換または置換型のピリジルである場合に実現されるものである。本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、Ｒ６が非置換または置換型のピリミジニル（ｐｒｙｍｉｄｉｎｙｌ）である場合に実現されるものである。本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、Ｒ６が非置換または置換型のイソオキサゾリルである場合に実現されるものである。本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、Ｒ６が非置換または置換型のオキサゾリルである場合に実現されるものである。
Ｂが構造式（ａ）で表されるイミダゾピリジニルである式Ｉの本発明の別の実施形態は、Ｒ８およびＲ９が独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、（ＣＨ２）ｎアゼチジニルおよびＣ（Ｏ）ＮＨアゼチジニルから選択される場合に実現されるものである。本発明のこの態様の下位の一実施形態は、Ｒ８とＲ９がともに水素である場合に実現されるものである。本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、Ｒ８とＲ９のうち一方が水素であり、他方がハロゲン、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、（ＣＨ２）ｎアゼチジニルまたはＣ（Ｏ）ＮＨアゼチジニルである場合に実現されるものである。
Ｂが構造式（ａ）で表されるイミダゾピリジニルである式Ｉの本発明の別の実施形態は、Ｒ７およびＲ１０が独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびハロゲン（前記アルキルは１〜３個のＲｂ基で置換されていてもよい）から選択される場合に実現されるものである。この発明の下位の一実施形態は、Ｒ７とＲ１０がどちらも水素である場合に実現されるものである。
Ｂが構造式（ａ）で表されるイミダゾピリジニルである式Ｉの本発明の別の実施形態は、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０がすべて水素である場合に実現されるものである。
式Ｉの本発明のさらに別の実施形態は、構造式ＩＩ
Figure 2017508766
で表されるものまたはその薬学的に許容され得る塩であり、式中：
Ｒ１およびＲ５は元のものについて記載のとおりであり、Ｒ６は非置換または置換型のフェニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはピリミジニルであり、Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、（ＣＨ２）ｎアゼチジニルおよびＣ（Ｏ）ＮＨアゼチジニルから選択され、Ｒ７およびＲ１０は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびハロゲン（前記アルキルはＯＲ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルおよびＮ（Ｒ）２から選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）から選択され、Ｒ３は、水素、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、塩素およびフッ素からなる群より選択され、Ｒ２とＲ４のうち一方が水素であり、他方が（ＣＨＲ）ｎＣ５〜１０複素環（前記複素環は１〜３個のＲａ基で置換されていてもよい）である。式ＩＩの本発明の下位の一実施形態は、Ｒ３がＣＦ３であり、Ｒ２とＲ４のうち一方が水素であり、他方が、１個以上のヘテロ原子を含む５または６員環であり、該ヘテロ原子のうち少なくとも１個が窒素である（ＣＨＲ）ｎＣ５〜１０複素環である場合に実現されるものである。式ＩＩの本発明のさらに別の下位の実施形態は、Ｒ２およびＲ４の置換されていてもよい複素環が、ピラゾリル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリル（前記の基は置換されていてもよい）からなる群より選択される場合に実現されるものである。式ＩＩの本発明のまた別の下位の実施形態は、Ｒ２およびＲ４の置換されていてもよい複素環がピラゾリルであり、Ｒ６が置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ３がＣＦ３である場合に実現されるものである。
式Ｉの本発明の別の実施形態は、Ｂが、構造式（ｂ）で表されるイミダゾピリミジニルであってもよい場合に実現されるものである。
Ｂが構造式（ｂ）で表されるイミダゾピリミジニルである式Ｉの本発明のさらに別の実施形態は、Ｒ６が非置換または置換型のフェニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、イソオキサゾリル、オキサゾリルおよびピリミジニルである場合に実現されるものである。本発明のこの態様の下位の一実施形態は、Ｒ６が非置換のフェニルである場合に実現されるものである。本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、Ｒ６が置換フェニルである場合に実現されるものである。本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、Ｒ６が非置換または置換型のチアゾリルである場合に実現されるものである。本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、Ｒ６が非置換または置換型のピラゾリルである場合に実現されるものである。本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、Ｒ６が非置換または置換型のピリジルである場合に実現されるものである。本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、Ｒ６が非置換または置換型のピリミジニルである場合に実現されるものである。本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、Ｒ６が非置換または置換型のイソオキサゾリルである場合に実現されるものである。本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、Ｒ６が非置換または置換型のオキサゾリルである場合に実現されるものである。
Ｂが構造式（ｂ）で表されるイミダゾピリミジニルである式Ｉの本発明の別の実施形態は、Ｒ８およびＲ９が独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、（ＣＨ２）ｎアゼチジニルおよびＣ（Ｏ）ＮＨアゼチジニルから選択される場合に実現されるものである。本発明のこの態様の下位の一実施形態は、Ｒ８とＲ９がともに水素である場合に実現されるものである。本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、Ｒ８とＲ９のうち一方が水素であり、他方がハロゲン、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、（ＣＨ２）ｎアゼチジニルまたはＣ（Ｏ）ＮＨアゼチジニルである場合に実現されるものである。
Ｂが構造式（ｂ）で表されるイミダゾピリミジニルである式Ｉの本発明の別の実施形態は、Ｒ７およびＲ１０が独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびハロゲン（前記アルキルは１〜３個のＲｂ基で置換されていてもよい）から選択される場合に実現されるものである。この発明の下位の一実施形態は、Ｒ７とＲ１０がどちらも水素である場合に実現されるものである。
Ｂが構造式（ｂ）で表されるイミダゾピリミジニルである式Ｉの本発明の別の実施形態は、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０がすべて水素である場合に実現されるものである。
式Ｉの本発明の別の実施形態は、Ｂがイミダゾピリミジニルである場合の構造式ＩＩＩ：
Figure 2017508766
で表されるものまたはその薬学的に許容され得る塩であり、式中、Ｒ１およびＲ５は元の式について記載のとおりであり、Ｒ６は非置換または置換型のフェニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはピリミジニルであり、Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、（ＣＨ２）ｎアゼチジニルおよびＣ（Ｏ）ＮＨアゼチジニルから選択され、Ｒ７およびＲ１０は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびハロゲン（前記アルキルは、ＯＲ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルおよびＮ（Ｒ）２から選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）から選択され、Ｒ３は、水素、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、塩素およびフッ素からなる群より選択され、Ｒ２とＲ４のうち一方は水素であり、他方は（ＣＨＲ）ｎＣ５〜１０複素環（前記複素環は１〜３個のＲａ基で置換されていてもよい）である。式ＩＩＩの本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、Ｒ３がＣＦ３であり、Ｒ２とＲ４のうち一方が水素であり、他方が、１個以上のヘテロ原子を含む５または６員環であり、該ヘテロ原子のうち少なくとも１個が窒素である（ＣＨＲ）ｎＣ５〜１０複素環である場合に実現されるものである。式ＩＩＩの本発明のこの態様のさらに別の下位の実施形態は、Ｒ２およびＲ４の置換されていてもよい複素環が、ピラゾリル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニルおよびトリアゾリル（前記の基は置換されていてもよい）からなる群より選択される場合に実現されるものである。式ＩＩＩの本発明のこの態様のまた別の下位の実施形態は、Ｒ２およびＲ４の置換されていてもよい複素環がピラゾリルであり、Ｒ６が置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ３がＣＦ３である場合に実現されるものである。
式Ｉの本発明の別の実施形態は、Ｂが、構造式（ｃ）で表されるイミダゾピリダジニルである場合に実現されるものである。Ｂがイミダゾピリダジニルである場合の式Ｉの本発明のこの態様の下位の一実施形態は、Ｒ６が非置換または置換型のフェニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはピリミジニルであり、Ｒ８およびＲ９が独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、（ＣＨ２）ｎアゼチジニルおよびＣ（Ｏ）ＮＨアゼチジニルから選択され、Ｒ７が、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびハロゲン（前記アルキルは１〜３個のＲｂ基で置換されていてもよい）から選択され、Ｒ３が、水素、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３およびフッ素からなる群より選択され、Ｒ２とＲ４のうち一方が水素であり、他方が（ＣＨＲ）ｎＣ５〜１０複素環（前記複素環は１〜３個のＲａ基で置換されていてもよい）である場合に実現されるものである。Ｂがイミダゾピリダジニルである場合の式Ｉの本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、Ｒ３がＣＦ３でありＲ２とＲ４のうち一方が水素であり、他方が、１個以上のヘテロ原子を含む５または６員環であり、該ヘテロ原子のうち少なくとも１個が窒素である（ＣＨＲ）ｎＣ５〜１０複素環である場合に実現されるものである。Ｂがイミダゾピリダジニルである場合の式Ｉの本発明のこの態様のさらに別の下位の実施形態は、Ｒ２およびＲ４の置換されていてもよい複素環が、ピラゾリル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリル（前記の基は置換されていてもよい）からなる群より選択される場合に実現されるものである。Ｂがイミダゾピリダジニルである場合の式Ｉの本発明のこの態様のまた別の下位の実施形態は、Ｒ２およびＲ４の置換されていてもよい複素環がピラゾリルであり、Ｒ６が置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ３がＣＦ３である場合に実現されるものである。
式Ｉの本発明の別の実施形態は、Ｂが、構造式（ｄ）で表されるピラゾロピリジニルである場合に実現されるものである。Ｂが構造式（ｄ）のピラゾロピリジニルである場合の式Ｉの本発明のこの態様の下位の一実施形態は、Ｒ６が非置換または置換型のフェニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはピリミジニルであり、Ｒ８およびＲ９が独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、（ＣＨ２）ｎアゼチジニルおよびＣ（Ｏ）ＮＨアゼチジニルから選択され、Ｒ１０が、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびハロゲン（前記アルキルは１〜３個のＲｂ基で置換されていてもよい）から選択され、Ｒ３が、水素、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３およびフッ素からなる群より選択され、Ｒ２とＲ４のうち一方が水素であり、他方が（ＣＨＲ）ｎＣ５〜１０複素環（前記複素環は１〜３個のＲａ基で置換されていてもよい）である場合に実現されるものである。Ｂが構造式（ｄ）のピラゾロピリジニルである場合の式Ｉの本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、Ｒ３がＣＦ３であり、Ｒ２とＲ４のうち一方が水素であり、他方が、１個以上のヘテロ原子を含む５または６員環であり、該ヘテロ原子のうち少なくとも１個が窒素である（ＣＨＲ）ｎＣ５〜１０複素環である場合に実現されるものである。Ｂが構造式（ｄ）のピラゾロピリジニルである場合の式Ｉの本発明のこの態様のさらに別の下位の実施形態は、Ｒ２およびＲ４の置換されていてもよい複素環が、ピラゾリル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリル（前記の基は置換されていてもよい）からなる群より選択される場合に実現されるものである。Ｂが構造式（ｄ）のピラゾロピリジニルである場合の式Ｉの本発明のこの態様のまた別の下位の実施形態は、Ｒ２およびＲ４の置換されていてもよい複素環がピラゾリルであり、Ｒ６が置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ３がＣＦ３である場合に実現されるものである。
式Ｉの本発明の別の実施形態は、Ｂが、構造式（ｅ）で表されるイミダゾチアジアゾリルである場合に実現されるものである。Ｂがイミダゾチアジアゾリルである場合の式Ｉの本発明のこの態様の下位の一実施形態は、Ｒ６が非置換または置換型のフェニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはピリミジニルであり、Ｒ３が、水素、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３およびフッ素からなる群より選択され、Ｒ２とＲ４のうち一方が水素であり、他方が（ＣＨＲ）ｎＣ５〜１０複素環（前記複素環は１〜３個のＲａ基で置換されていてもよい）である場合に実現されるものである。Ｂがイミダゾチアジアゾリルである場合の式Ｉの本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、Ｒ３がＣＦ３でありＲ２とＲ４のうち一方が水素であり、他方が、１個以上のヘテロ原子を含む５または６員環であり、該ヘテロ原子のうち少なくとも１個が窒素である（ＣＨＲ）ｎＣ５〜１０複素環である場合に実現されるものである。Ｂがイミダゾチアジアゾリルである場合の式Ｉの本発明のこの態様のさらに別の下位の実施形態は、Ｒ２およびＲ４の置換されていてもよい複素環が、ピラゾリル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリル（前記の基は置換されていてもよい）からなる群より選択される場合に実現されるものである。Ｂがイミダゾチアジアゾリルである場合の式Ｉの本発明のこの態様のまた別の下位の実施形態は、Ｒ２およびＲ４の置換されていてもよい複素環がピラゾリルであり、Ｒ６が置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ３がＣＦ３である場合に実現されるものである。
式Ｉの本発明の別の実施形態は、Ｂが、構造式（ｆ）で表されるイミダゾチアゾリルである場合に実現されるものである。本発明のこの態様の下位の一実施形態は、Ｒ６が非置換または置換型のフェニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、イソオキサゾリル、オキサゾリル（ｏｘａｚｏｙｌ）またはピリミジニルである場合に実現されるものである。Ｂがイミダゾチアゾリルである場合の式Ｉの本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、Ｒ３がＣＦ３であり、Ｒ２とＲ４のうち一方が水素であり、他方が、１個以上のヘテロ原子を含む５または６員環であり、該ヘテロ原子のうち少なくとも１個が窒素である（ＣＨＲ）ｎＣ５〜１０複素環である場合に実現されるものである。Ｂがイミダゾチアゾリルである場合の式Ｉの本発明のこの態様のさらに別の下位の実施形態は、Ｒ２およびＲ４の置換されていてもよい複素環が、ピラゾリル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリル（前記の基は置換されていてもよい）からなる群より選択される場合に実現されるものである。Ｂがイミダゾチアゾリルである場合の式Ｉの本発明のこの態様のまた別の下位の実施形態は、Ｒ２およびＲ４の置換されていてもよい複素環がピラゾリルであり、Ｒ６が置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ３がＣＦ３である場合に実現されるものである。
式Ｉの本発明の別の実施形態は、Ｂが、構造式（ｇ）で表されるインドリルである場合に実現されるものである。Ｂがインドリルである場合の式Ｉの本発明のこの態様の下位の一実施形態は、Ｒ６が非置換または置換型のフェニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはピリミジニルであり、Ｒ３が、水素、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３およびフッ素からなる群より選択され、Ｒ２とＲ４のうち一方が水素であり、他方が（ＣＨＲ）ｎＣ５〜１０複素環（前記複素環は１〜３個のＲａ基で置換されていてもよい）である場合に実現されるものである。Ｂがインドリルである場合の式Ｉの本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、Ｒ３がＣＦ３であり、Ｒ２とＲ４のうち一方が水素であり、他方が、１個以上のヘテロ原子を含む５または６員環であり、該ヘテロ原子のうち少なくとも１個が窒素である（ＣＨＲ）ｎＣ５〜１０複素環である場合に実現されるものである。Ｂがインドリルである場合の式Ｉの本発明のこの態様のさらに別の下位の実施形態は、Ｒ２およびＲ４の置換されていてもよい複素環が、ピラゾリル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリル（前記の基は置換されていてもよい）からなる群より選択される場合に実現されるものである。Ｂがインドリルである場合の式Ｉの本発明のこの態様のまた別の下位の実施形態は、Ｒ２およびＲ４の置換されていてもよい複素環がピラゾリルであり、Ｒ６が置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ３がＣＦ３である場合に実現されるものである。
本発明の化合物の例としては表１のもの：
Figure 2017508766
Figure 2017508766
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Figure 2017508766
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Figure 2017508766
Figure 2017508766
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Figure 2017508766
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またはその薬学的に許容され得る塩が挙げられる。
また、本発明は、ＴｒｋＡ受容体が関与している疾患または障害、例えば、疼痛、炎症、がん、再狭窄、アテローム性動脈硬化、乾癬、血栓症、髄鞘形成不全もしくは脱髄に関連している疾患、障害、損傷もしくは機能不全または神経成長因子（ＮＧＦ）の受容体ＴｒｋＡの異常な活性と関連している疾患もしくは障害の患者（好ましくは、ヒト）を、該患者に治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与することにより処置する方法に関する。
また、本発明は、ＴｒｋＡ受容体が関与している疾患または障害、例えば、疼痛、炎症、がん、再狭窄、アテローム性動脈硬化、乾癬、血栓症、髄鞘形成不全もしくは脱髄に関連している疾患、障害、損傷もしくは機能不全または神経成長因子（ＮＧＦ）の受容体ＴｒｋＡの異常な活性と関連している疾患もしくは障害を患者に本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与することにより処置するための本発明の化合物の使用に関する。
また、本発明は、ＴｒｋＡ受容体が関与している患者（好ましくは、ヒト）の疾患または障害、例えば、疼痛、炎症、がん、再狭窄、アテローム性動脈硬化、乾癬、血栓症、髄鞘形成不全もしくは脱髄に関連している疾患、障害、損傷もしくは機能不全または神経成長因子（ＮＧＦ）の受容体ＴｒｋＡの異常な活性と関連している疾患もしくは障害の処置のための医薬または医薬組成物であって、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および薬学的に許容され得る担体を含むものである医薬または医薬組成物に関する。
また、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を薬学的に許容され得る担体と合わせることを含む、ＴｒｋＡ受容体が関与している疾患、例えば、疼痛、炎症、がん、再狭窄、アテローム性動脈硬化、乾癬、血栓症、髄鞘形成不全もしくは脱髄に関連している疾患、障害、損傷もしくは機能不全または神経成長因子（ＮＧＦ）の受容体ＴｒｋＡの異常な活性と関連している疾患もしくは障害を処置するための医薬または医薬組成物の製造のための方法に関する。
本発明の任意の式またはその置換基に１つより多くの可変部が存在する場合、該可変部の個々の存在は、特に指定のない限り互いに独立している。また、置換基／または可変部の組合せは、かかる組合せによって安定な化合物がもたらされる場合にのみ許容され得る。
本明細書で用いる場合、用語「アルキル」は、単独または別の置換基の一部として、指定された数の炭素原子を有する直鎖または分子鎖の飽和炭化水素原子団を意味する（例えば、Ｃ１〜１０アルキルは、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基を意味する）。本発明における使用のための好ましいアルキル基は１〜６個の原子を有するＣ１〜６アルキル基である。例示的なアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。Ｃ０アルキルは結合を意味する。
本明細書で用いる場合、用語「アルケニル」は、単独または別の置換基の一部として、１つの炭素−炭素二重結合と指定された数の炭素原子を有する直鎖または分子鎖の炭化水素原子団を意味する（例えば、Ｃ２〜１０アルケニルは、２〜１０個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する）。本発明における使用のための好ましいアルケニル基は２〜６個の炭素原子を有するＣ２〜６アルケニル基である。例示的なアルケニル基としてはエテニルおよびプロペニルが挙げられる。
本明細書で用いる場合、用語「シクロアルキル」は、単独または別の置換基の一部として、指定された数の炭素原子を有する環状の飽和炭化水素原子団を意味する（例えば、Ｃ３〜１２シクロアルキルは３〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する）。シクロアルキルという用語は、本明細書で用いる場合、単環式、二環式および三環式の飽和炭素環、スピロ環ならびに橋架け型の環および縮合環の炭素環、ならびにオキソ置換シクロアルキル基を包含している。
本発明における使用のための好ましいシクロアルキル基は３〜８個の炭素原子を有する単環式のＣ３〜８シクロアルキル基である。例示的な単環式のシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。例示的な橋架け型のシクロアルキル基としてはアダマンチルおよびノルボルニルが挙げられる。例示的な縮合型のシクロアルキル基としてはデカヒドロナフタレンが挙げられる。
用語「ヘテロ原子」は、独立的に選択されるＯ、ＳまたはＮを意味する。
本明細書で用いる場合、用語「アリール」は、単独または別の置換基の一部として、環状の芳香族炭化水素原子団を意味する。好ましいアリール基は６〜１０個の炭素原子を有するものである。用語「アリール」は、多重環系ならびに単一の環系を包含している。本発明における使用のための好ましいアリール基としてはフェニルおよびナフチルが挙げられる。
また、用語「アリール」は、部分芳香族である（すなわち、縮合環のうちの一方が芳香族であり、他方が非芳香族である）縮合環の炭化水素環も包含している。部分芳香族である例示的なアリール基はインダニルである。
ヘテロシクリル、複素環または複素環式という用語は、本明細書で用いる場合、安定な５〜７員の単環式または安定な８〜１１員の二環式の複素環式の環であって、飽和または不飽和のいずれかであり、炭素原子とＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子とからなる複素環式の環を表し、上記に定義した複素環式の任意の環がベンゼン環と縮合している任意の二環式の基が包含される。複素環式の環は、安定な構造の作出がもたらされる任意のヘテロ原子または炭素原子において結合され得る。ヘテロシクリル、複素環または複素環式という用語はヘテロアリール部分を包含している。かかる複素環式の要素の例としては、限定されないが、アゼピニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル（ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｙｌｙ）、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、１，３−ジオキソラニル、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル（ｐｉｐｅｒｄｉｎｙｌ）、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾロピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル、トリアゾリル、そのＮ−オキシドおよび−Ｃ＝Ｏ誘導体が挙げられる。
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で用いる場合、注記している場合を除き、安定な５〜７員の単環式または安定な９〜１０員の縮合二環式の複素環式の環系であって、芳香族環を含むものであり、その任意の環は飽和型（ピペリジニルなど）、部分飽和、または不飽和（ピリジニルなど）であり得、炭素原子とＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子とからなり、窒素ヘテロ原子およびイオウヘテロ原子は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は４級化されていてもよい複素環式の環系を表し、上記に定義した複素環式の任意の環がベンゼン環と縮合している任意の二環式の基が包含される。複素環式の環は、安定な構造の作出がもたらされる任意のヘテロ原子または炭素原子において結合され得る。かかるヘテロアリール基の例としては、限定されないが、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、フラザン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾール、そのＮ−オキシドおよびその−Ｃ＝Ｏ誘導体が挙げられる。好適なヘテロアリール基はイミダゾピリジニル、インダゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾピリミジニル、イミダゾピリダジニル、イミダゾチアジアゾリル、キノキサリニルおよびイミダゾピロリルである。
本明細書において定義したヘテロシクリル基が置換されている場合、置換基はヘテロアリール基の環内炭素原子に結合していてもよく、置換が許容される結合価を有する環内ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素またはイオウ）上に結合していてもよい。好ましくは、置換基は環内炭素原子に結合している。同様に、ヘテロアリール基が本明細書における置換基として定義される場合、結合点は該ヘテロアリール基の環内炭素原子であってよく、結合が許容される結合価を有する環内ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素またはイオウ）であってもよい。好ましくは、結合は環内炭素原子においてである。
本明細書で用いる場合、用語「ハロ」または「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含している。
本明細書で用いる場合、−Ｏ−はオキソを包含している（例えば、オキソで置換されている環状の−ＣＨ−は−Ｃ（Ｏ）またはカルボニルである。
本発明の化合物は１つ以上の不斉中心を有するものであってもよい。不斉中心を有する化合物では、エナンチオマー（光学異性体）、ジアステレオマー（立体配置異性体）または両方が生じ、混合物の状態および純粋な化合物または部分精製化合物としての考えられ得るエナンチオマーおよびジアステレオマーはすべて、本発明の範囲に含まれることを意図する。本発明は、本発明の化合物のかかるすべての異性体形態を包含していることを意図する。本発明は、式（Ｉ）のすべての立体異性体およびその薬学的に許容され得る塩を包含している。
エナンチオマー的もしくはジアステレオマー的に富化された化合物の独立した合成、またはそのクロマトグラフィーによる分離は、当該技術分野で知られているとおりに、本明細書に開示した方法論の適切な変形法によって行われ得る。その絶対立体化学的配置は、必要であれば絶対配置が既知の不斉中心を含む試薬を用いて誘導体化した生成物の結晶または中間体の結晶のｘ線結晶学によって測定され得る。
所望により、化合物のラセミ混合物を、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーが単離されるように分離してもよい。分離は当該技術分野でよく知られた方法によって、例えば、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物とカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成させた後、標準的な方法（分別結晶またはクロマトグラフィーなど）によって個々のジアステレオマーに分離することにより行われ得る。このカップリング反応は、多くの場合、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を用いた塩の形成である。次いで、ジアステレオマー誘導体は、付加されたキラル残基の切断により純粋なエナンチオマーに変換され得る。また、化合物のラセミ混合物を直接、キラル固定相を用いたクロマトグラフィーによる方法によって分離してもよく、この方法は当該技術分野でよく知られている。
あるいはまた、化合物の任意のエナンチオマーまたはジアステレオマーを、既知配置の光学的に純粋な出発物質または試薬を用いた立体選択的合成により、当該技術分野でよく知られた方法によって得てもよい。
本発明の化合物において、原子はその天然の同位体存在度を示すものであってもよく、原子のうちの１個以上について、同じ原子番号を有するが自然界に主としてみられる原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する特定の同位体を人工的に富化させたものであってもよい。本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の適当なすべての同位体異型を包含していることを意図する。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態としてはプロチウム（１Ｈ）およびジューテリウム（２Ｈ）が挙げられる。プロチウムは自然界にみられる主要な水素同位体である。ジューテリウムの富化により、特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増大または必要投薬量の低減がもたらされたり、または生物学的試料の特性評価のための標準として有用な化合物がもたらされたりし得る。一般式（Ｉ）に含まれる同位体富化化合物は、必要以上に実験を行うことなく当業者によく知られた慣用的な手法によって、または本明細書のスキームおよび実施例に記載のものと同様の方法によって適切な同位体富化試薬および／または中間体を用いて調製され得る。
用語「実質的に純粋な」とは、単離した物質が、当該技術分野で知られた分析手法によってアッセイしたとき少なくとも９０％純粋、好ましくは９５％純粋、さらにより好ましくは９９％純粋であることを意味する。
本明細書で用いる場合、ＴｒｋＡという用語は、一群の可溶性成長因子であるニューロトロフィン（ＮＴ）の神経成長因子（ＮＧＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）およびニューロトロフィン３−５（ＮＴ３−５）によって活性化されるＴｒｋ高親和性結合プロテインキナーゼ受容体のうちの１つをいう。Ｔｒｋは、ニューロトロフィンに結合し、それにより誘導されるシグナル伝達を媒介する３つのファミリー構成員ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣから構成されている。Ｔｒｋ／ニューロトロフィン経路の阻害薬は、数多くの疼痛の前臨床動物モデルで非常に有効であることが実証されている。本発明の化合物は、Ｔｒｋ受容体、特にＴｒｋＡのモジュレータである。
用語「薬学的に許容され得る塩」は、薬学的に許容され得る無毒性の塩基または酸、例えば、無機または有機塩基および無機または有機酸から調製される塩をいう。本発明の化合物は、遊離塩基形態の該化合物に存在する酸官能部の数に応じてモノ、ジまたはトリス塩であり得る。無機塩基に由来する遊離塩基および塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。
固形形態の塩は、１つより多くの結晶構造で存在していてもよく、また、水和物の形態で存在していてもよい。薬学的に許容され得る無毒性の有機塩基から誘導される塩としては、第１級、第２級および第３級アミン、置換アミン（例えば、天然に存在している置換アミン）、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、薬学的に許容され得る無毒性の酸、例えば、無機酸および有機酸で調製され得る。かかる酸としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、パラ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。
本発明は、ＴｒｋＡ阻害薬の活性を必要とする患者または被験体（哺乳動物など）におけるＴｒｋＡ阻害薬としての本明細書に開示した式（Ｉ）の化合物の使用であって、有効量の該化合物の投与を含む使用に関する。ヒトに加えて、さまざまな他の哺乳動物を本発明の方法に従って処置することができる。
本発明の化合物は、疼痛性障害（例えば、がん、手術および骨折と関連している疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛ならびに神経障害性疼痛）の処置または改善に有用性を有するものであり得る。また、式Ｉの化合物は、がんの処置、例えば、神経芽細胞腫、卵巣がん、膵臓がんおよび結腸直腸がんの処置にも有用であり得る。本発明の化合物によって処置され得る他の病状としては、炎症および特定の感染性疾患、間質性膀胱炎、疼痛性膀胱症候群、尿失禁、喘息、拒食症、アトピー性皮膚炎および乾癬が挙げられる。また、Ｓｐ３５−ＴｒｋＡ相互作用をブロックすることによって髄鞘形成、神経細胞の生存および希突起膠細胞の分化を促進させることによる脱髄および髄鞘形成不全の処置も本発明の化合物で可能であり得る。
また、式Ｉの化合物は骨関連疾患（例えば、骨吸収に関与しているもの）の処置にも有用であり得る。骨関連疾患の例としては、転移性骨疾患、処置誘発性骨量減少、骨粗鬆症、関節リウマチ、強直性脊椎炎、パジェット病、および歯周病が挙げられる。請求項に記載の発明の化合物で処置され得る別の骨障害または骨疾患は転移性腫瘍性骨溶解である。腫瘍による骨溶解を引き起こすことが知られているがんは、造血器悪性腫瘍（骨髄腫およびリンパ腫など）ならびに充実性腫瘍（乳房、前立腺、肺、腎臓および甲状腺など）である。
本発明の化合物が有用であり得る疼痛障害としては、神経障害性疼痛（例えば、ヘルペス後神経痛、神経損傷、「ｄｙｎｉａｓ」と称されるもの、例えば外陰部痛（ｖｕｌｖｏｄｙｎｉａ）、幻肢痛、神経根引き抜き損傷、有痛性糖尿病性神経障害、有痛性外傷性単神経障害、有痛性多発神経障害）；中心性疼痛症候群（潜在的に、神経系の任意のレベルの実質的に任意の病変によって引き起こされる）；術後疼痛症候群（例えば、乳房切除後症候群、開胸術後症候群、断端痛）；骨および関節の痛み（変形性関節症）、反復動作による痛み、歯痛、がん性疼痛、筋膜性疼痛（筋肉の損傷、線維筋肉痛）；周術期疼痛（一般的な手術、婦人科系）、慢性疼痛、月経困難症（ｄｙｓｍｅｎｎｏｒｈｅａ）、ならびに狭心症と関連している疼痛、ならびに種々の原因の炎症性疼痛（例えば、変形性関節症、関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱滑膜炎および痛風）、頭痛、片頭痛および群発性頭痛、頭痛、一次性痛覚過敏、二次性痛覚過敏、一次性異痛症、二次性異痛症、または中枢感作によって引き起こされる他の疼痛が挙げられる。
また、本発明の化合物は、ジスキネジアを処置または予防するためにも使用され得る。さらに、本発明の化合物は、疼痛のオピオイド処置に対する耐容性および／または依存性を低下させるため、ならびに例えばアルコール、オピオイドおよびコカインの禁断症候群の処置のために使用され得る。
本発明の化合物が投与される被験体または患者は、一般的には、Ｔｒｋ−Ａおよび／またはＴｒｋ−Ｂのモジュレーションが所望される哺乳動物、例えば男性または女性であるヒトである。したがって、本発明の一態様は、疾患をＴｒｋ−Ａおよび／またはＴｒｋ−Ｂの阻害薬で処置する方法であって、前記哺乳動物に１種類以上の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を前記障害が処置または予防されるのに有効な量で投与することを含む方法である。本発明の特定の一態様は、前記哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与することにより疼痛、がん、炎症、神経変性疾患またはクルーズトリパノソーマ（Ｔｙｐａｎｏｓｏｍａ ｃｒｕｚｉ）感染を処置する方法に関する。本発明のさらに別の態様は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与することにより哺乳動物の骨溶解性疾患を処置する方法に関する。本発明の解釈上、哺乳動物には、上記の障害の処置が所望されるイヌ、ネコ、マウス、ラット、畜牛、ウマ、ヒツジ、ウサギ、サル、チンパンジーまたは他の類人猿もしくは霊長類が包含される。
本発明の化合物を１種類以上の他の薬物と併用して、本発明の化合物が有用性を有する疾患または病状の処置に使用してもよく、この場合、薬物を一緒に併用することはいずれかの薬物単独よりも安全であるか、または有効である。さらに、本発明の化合物を、本発明の化合物の副作用または毒性を処置、予防、コントロール、改善またはそのリスクを低減させる１種類以上の他の薬物と併用して使用してもよい。かかる他の薬物は、該薬物に一般的に使用されている経路と量で、本発明の化合物と並存的に、または逐次投与され得る。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて１種類以上の他の活性成分を含むものも包含される。この併用薬は、単位投薬形態の合剤型製剤品の一部として投与してもよく、１種類以上のさらなる薬物を別々の投薬形態で処置レジメンの一部として投与するキットまたは処置プロトコルとして投与してもよい。
該化合物の合剤の例としては、疼痛の処置のための薬剤との合剤、例えば、ステロイド、例えば、デキサメタゾン、コルチゾンおよびフルチカゾン、非ステロイド系抗炎症剤、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサル（ｄｕｆｌｕｎｉｓａｌ）、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダクおよびトルメチン；ＣＯＸ−２阻害薬、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブおよびバルデコキシブ；ＣＢ−２作動薬；ＶＲ−１拮抗薬；ブラジキニンＢ１受容体拮抗薬；ナトリウムチャネル遮断薬および拮抗薬；一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）阻害薬（例えば、ｉＮＯＳおよびｎＮＯＳ阻害薬）；グリシン結合部位拮抗薬、例えば、ラコサミド；神経型ニコチン性作動薬；ＮＭＤＡ拮抗薬；カリウムチャネル開口薬；ＡＭＰＡ／カイニン酸受容体拮抗薬；カルシウムチャネル遮断薬、例えば、ジコノチド；ＧＡＢＡ−Ａ受容体ＩＯモジュレータ（例えば、ＧＡＢＡ−Ａ受容体作動薬）；マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害薬；血栓溶解剤；化学療法剤、オピオイド鎮痛薬、例えば、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロポキシフェン；好中球阻害因子（ＮＩＦ）；プラミペキソール、ロピニロール；抗コリン作用薬；アマンタジン；モノアミンオキシダーゼＢ１５（「ＭＡＯ−Ｂ」）阻害薬；５ＨＴ受容体作動薬または拮抗薬；ｍＧｌｕ５拮抗薬；α作動薬；神経型ニコチン性作動薬；ＮＭＤＡ受容体作動薬または拮抗薬；ＮＫＩ拮抗薬；選択的セロトニン再取り込み阻害薬（「ＳＳＲＩ」）および／または選択的セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（「ＳＳＮＲＩ」）、例えば、デュロキセチン；三環系抗鬱薬、ノルエピネフリンモジュレータ；リチウム；バルプロエート；ガバペンチン；プレガバリン；リザトリプタン；ゾルミトリプタン；ナラトリプタンおよびスマトリプタンとの合剤が挙げられる。
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩および薬学的に許容され得る希釈剤または担体を含む医薬組成物に関する。本発明のさらに別の態様は、Ｔｒｋ−Ａおよび／またはＴｒｋ−Ｂの阻害薬で処置可能な病状、例えば、本明細書に記載の障害、病状および／または疾患の処置における使用のための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。さらに別の態様は、疼痛、がん、炎症、神経変性疾患またはクルーズトリパノソーマ感染の処置における式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用に関する。
変異、過剰発現、活性化および／または増幅のいずれかによるＴｒｋキナーゼの調節異常は多くのがんと関連していることが示されている。したがって、本発明の一実施形態は、ＴｒｋＡの調節異常を有するがんと診断された患者を処置する方法であって、該患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法に関する。本発明のこの態様の下位の一実施形態は、ＴｒｋＡの調節異常が野生型ＴｒｋＡの過剰発現（自己分泌活性化）を含むものである場合に実現されるものである。本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、ＴｒｋＡの調節異常が、ＴｒｋＡ遺伝子融合体をもたらす１つ以上の染色体の転座または逆位を含むものである場合に実現されるものである。本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、ＴｒｋＡの調節異常がＴｒｋＡタンパク質に１つ以上の欠失、挿入または変異を含むものである場合に実現されるものである。本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、ＴｒｋＡの調節異常がＴｒｋＡタンパク質の１つ以上の残基の欠失を含むものであり、ＴｒｋＡキナーゼの構成的活性がもたらされている場合に実現されるものである。本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、ＴｒｋＡの調節異常がスプライシング変異を含むものである場合に実現されるものであり、この場合、発現されるタンパク質は、ＴｒｋＡキナーゼの構成的活性をもたらす１つ以上の残基の欠失を有するＴｒｋＡの交互スプライシングバリアントである。
ＴｒｋＡの調節異常は、神経芽細胞腫（Ｂｒｏｄｅｕｒ，Ｇ．Ｍ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ ２００３，３，２０３−２１６）、卵巣がん（Ｄａｖｉｄｓｏｎ．Ｂ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００３，９，２２４８−２２５９）、結腸直腸がん（Ｂａｒｄｅｌｌｉ，Ａ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００３，３００，９４９）、黒色腫（Ｔｒｕｚｚｉ，Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｒｍａｔｏ−Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ２００８，３（１），ｐｐ．３２−３６）、頭頸部がん（Ｙｉｌｍａｚ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ ２０１０，１０（６），ｐｐ．６４４−６５３）、胃癌（Ｄｕ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２００３，９（７），ｐｐ．１４３１−１４３４）、肺癌（Ｒｉｃｃｉ Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２５（４），ｐｐ．４３９−４４６）、乳がん（Ｊｉｎ，Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ２０１０，３１（１１），ｐｐ．１９３９−１９４７）、グリア芽腫（Ｗａｄｈｗａ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ２００３，２９（２），ｐｐ．１８１−１８８）、髄芽細胞腫（Ｇｒｕｂｅｒ−Ｏｌｉｐｉｔｚ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｏｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００８，７（５），ｐｐ．１９３２−１９４４）分泌性乳がん（Ｅｕｔｈｕｓ Ｄ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２００２，２（５），ｐｐ．３４７−３４８）、唾液腺がん（Ｌｉ，Ｙ．−Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ２００９，１６（６），ｐｐ．４２８−４３０）、乳頭状甲状腺癌（Ｇｒｅｃｏ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ２０１０，３２１（１），ｐｐ．４４−４９）；成人および／または急性骨髄性白血病（Ｅｇｕｃｈｉ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １９９９，９３（４），ｐｐ．１３５５−１３６３）；非小細胞肺がん（Ｖａｉｓｈｎａｖｉ ｅｔ ａｌ．，２０１３：Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １９，１４６９−１４７２）；大細胞神経内分泌癌（Ｍａｒｃｈｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ．，２００８：Ｈｕｍａｎ Ｍｕｔａｔｉｏｎ ２９（５）：６０９−６１６）；前立腺癌（Ｐａｐａｔｓｏｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｉｎｖｅｓ．Ｄｒｕｇｓ １６（３）：３０３−３０９）；ならびに膵臓癌（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｒｅｐｏｒｔｓ １４：１６１−１７１）などのがんに関与していることが示されている。ＴｒｋＡ，ＢおよびＣの非選択的阻害薬もまた、がんの前臨床モデルにおいて腫瘍増殖の妨害および腫瘍転移の停止に有効であることがわかった（Ｎａｋａｇａｗａｒａ，Ａ．（２００１）Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ １６９：１０７−１１４；およびＥｒｉｃ Ａｄｒｉａｅｎｓｓｅｎｓ，Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ（２００８）６８：（２）ｐｇｓ．３４６−３５１。
したがって、本発明の別の実施形態では、ＴｒｋＡの調節異常を有するがんと診断された患者を処置する方法であって、該患者に治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む方法が実現される。本発明の別の実施形態では、非小細胞肺がん、乳頭状甲状腺癌、多形性膠芽腫、急性骨髄性白血病、結腸直腸癌、大細胞神経内分泌癌、前立腺がん、神経芽細胞腫、膵臓癌、黒色腫、頭頸部扁平上皮癌および胃癌からなる群より選択されるがんと診断された患者を処置する方法。
本発明の別の実施形態では、式Ｉの化合物は、１種類以上のさらなる治療用薬剤と併用してがんを処置するために有用である。本発明のこの態様の下位の一実施形態は、該さらなる治療用薬剤が受容体型チロシンキナーゼ標的化治療用薬剤、例えば、カボザンチニブ、クリゾチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、ペルツズマブ、レゴラフェニブ、スニチニブおよびトラスツズマブからなる群より選択される場合に実現されるものである。
本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、該さらなる治療用薬剤がシグナル伝達経路阻害薬、例えば、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、エベロリムス、ラパマイシン、ペリホシン、テムシロリムスおよびオバタクラックス（ｏｂａｔａｃｌａｘ）から選択される場合に実現されるものである。
本発明のこの態様のさらに別の下位の実施形態は、該さらなる治療用薬剤が細胞毒性化学療法薬、例えば、亜ヒ酸、ブレオマイシン、カバジタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イリノテカン、ロムスチン、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テモゾロミドおよびビンクリスチンから選択される場合に実現されるものである。
本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、該さらなる治療用薬剤が血管新生標的化治療薬、例えば、アフリベルセプトおよびベバシズマブから選択される場合に実現されるものである。
本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、該さらなる治療用薬剤が免疫標的化薬剤、例えば、アルデスロイキン、イピリムマブ、ランブロリズマブ、ニボルマブおよびシプリューセル−Ｔから選択される場合に実現されるものである。
本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、該さらなる治療用薬剤がＴｒｋＡ経路に対して活性な薬剤、例えばＮＧＦ標的化生物製剤、例えば、ＮＧＦ抗体およびｐａｎ Ｔｒｋ阻害薬から選択される場合に実現されるものである。
本発明のこの態様のまた別の下位の実施形態は、該さらなる治療用薬剤または治療薬が放射線療法薬、例えば、放射性ヨウ化物療法薬、体外照射療法薬およびラジウム２２３療法薬である場合に実現されるものである。
本発明の別の実施形態は、患者に式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を本明細書に開示した該さらなる治療薬または治療用薬剤のうちの少なくとも１種類と併用して投与することを含む、患者のがんを処置する方法によって実現される。該さらなる治療用薬剤は式Ｉの１種類以上の化合物と、同じ投薬形態の一部または別々の投薬形態として、同じまたは異なる投与経路により、同じまたは異なる投与スケジュールで投与され得る。
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を本明細書に開示した該さらなる治療薬または治療用薬剤のうちの少なくとも１種類との合剤で含み、少なくとも１種類の薬学的に許容され得る担体を含んでいてもよい組成物によって実現される。
用語「組成物」は、本明細書で用いる場合、指定された成分を所定の量または割合で含むものである生成物、ならびに指定された成分の指定された量での組合せにより直接または間接的にもたらされる任意の生成物を包含していることを意図する。この用語は、医薬組成物との関連において、１種類以上の活性成分と不活性な成分を含むオプションの担体とを含むものである生成物、ならびに任意の２種類以上の該成分の組合せ、錯化もしくは凝集、または１種類以上の該成分の解離、または１種類以上の該成分の他の型の反応もしくは相互作用により直接または間接的にもたらされる任意の生成物を包含していることを意図する。
一般に、医薬組成物は、活性成分を液状担体または微粉化固形担体または両方と均一に充分に会合させ、次いで、必要であれば生成物を所望の製剤に成形することにより調製される。医薬組成物には、式（Ｉ）の化合物である活性化合物を、疾患過程または疾患の状態に対して所望の効果がもたらされるのに充分な量で含める。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物と薬学的に許容され得る担体を混合することにより作製される任意の組成物が包含される。
担体は、投与、例えば経口または非経口（例えば、静脈内）に所望される調製物の形態に応じて多種多様な形態のものであり得る。したがって、本発明の医薬組成物は、各々が所定の量の活性成分を含有している経口投与に適した個別の単位、例えばカプセル剤、カシェ剤または錠剤として提示され得る。さらに、該組成物は、散剤、顆粒剤、液剤、水性液体中の懸濁剤、非水性液状剤、水中油型の乳剤または油中水型の液状乳剤として提示され得る。上記に示した一般的な投薬形態に加え、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、制御放出手段および／または送達デバイスによっても投与され得る。
経口使用が意図された医薬組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野で知られた任意の方法に従って調製され得、かかる組成物には、医薬品として上品で口当たりのよい調製物をもたらすために甘味剤、フレーバー剤、着色剤および保存剤からなる群より選択される１種類以上の薬剤が含有され得る。錠剤には活性成分が、錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容され得る賦形剤との混合状態で含有され得る。このような賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア、ならびに滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤はコーティングしなくてもよく、胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、それにより長期間にわたって持続作用をもたらすために既知の手法によってコーティングしてもよい。
本発明の組成物を含有させた錠剤は、圧縮または成型によって調製され得、１種類以上の補助成分または佐剤を伴ってもよい。圧縮錠剤は、適当な機械で、自由流動形態（粉末または顆粒など）の活性成分（結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、表面活性剤または分散化剤と混合してもよい）を圧縮することにより調製され得る。成型錠剤は、適当な機械で、粉末化した化合物を液状の不活性希釈剤で湿らせた混合物を成型することにより作製され得る。各錠剤には好ましくは約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分が含有され、各カシェ剤またはカプセル剤には好ましくは約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分が含有される。
また、経口使用のための組成物をゼラチン硬カプセル剤（この場合、活性成分は、固形の不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合される）、またはゼラチン軟カプセル剤（この場合、活性成分は水あるいは油媒体、例えば、ピーナッツ油、液状パラフィンもしくはオリーブ油と混合される）として提示してもよい。
他の医薬組成物としては水性懸濁剤が挙げられ、これには活性物質が、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤との混合状態で含有されている。また、油性懸濁剤は、活性成分を植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油）中、または鉱油（例えば、液状パラフィン）中に懸濁させることにより製剤化され得る。また、油性懸濁剤に種々の賦形剤を含有させてもよい。また、本発明の医薬組成物は水中油型乳剤の形態であってもよく、これには甘味剤およびフレーバー剤などの賦形剤も含有され得る。
医薬組成物は、滅菌された注射用水性もしくは油性の懸濁剤の形態、またはかかる滅菌された注射用液剤もしくは分散剤の即時調製のための滅菌された粉末剤の形態であってもよい。すべての場合において、最終の注射用形態は滅菌されたものでなければならず、易注射針通過性のために有効に流動性でなければならない。医薬組成物は、製造条件下および保存条件下で安定でなければならない；したがって、好ましくは、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して防腐処理すべきである。
本発明の医薬組成物は経表面使用に適した形態、例えば、エーロゾル剤、クリーム剤、軟膏、ローション剤、粉剤などであってもよい。さらに、該組成物は経皮デバイスにおける使用に適した形態であってもよい。このような製剤は慣用的な加工成形法によって調製され得る。一例として、クリーム剤または軟膏は、親水性物質と水を約５ｗｔ％〜約１０ｗｔ％の該化合物と一緒に混合し、所望の粘稠度を有するクリーム剤または軟膏を作製することにより調製される。
また、本発明の医薬組成物は経直腸投与に適した形態であってもよく、この場合、担体は固形物である。混合物は単位用量の坐剤を形成していることが好ましい。好適な担体としては、ココアバターおよび当該技術分野で一般的に使用されている他の物質が挙げられる。
「薬学的に許容され得る」により、担体、希釈剤または賦形剤が製剤のその他の成分と適合性でなければならず、そのレシピエントに対して有害であってはならないことを意図する。
化合物「の投与」または化合物「を投与する」という用語は、処置を必要とする個体に本発明の化合物を、該個体の体内に治療上有用な形態および治療上有用な量で導入され得る形態で、例えば限定されないが：経口投薬形態、例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁剤など；注射用投薬形態、例えば、ＩＶ、ＩＭまたはＩＰなど；経皮投薬形態、例えば、クリーム剤、ゼリー剤、粉末剤または貼付剤；口腔内投薬形態；吸入粉末剤、スプレー剤、懸濁剤など；および経直腸坐剤で提供することを意味すると理解されたい。
用語「有効量」または「治療有効量」は、組織、系、動物またはヒトにおいて研究者、獣医、医師または他の臨床家が得ようとしている生物学的または医学的応答が誘起される主題の化合物の量を意味する。
本明細書で用いる場合、用語「処置」または「処置すること」は本発明の化合物の任意の投与を意味し、（１）疾患（ｄｉｓｅａｓｅｄ）の病態もしくは症候が起こっている、もしくは示している動物の該疾患を抑止すること（すなわち、該病態および／または症候のさらなる進展を停止させること）あるいは（２）疾患の病態もしくは症候が起こっている、もしくは示している動物の該疾患を改善すること（すなわち、該病態および／または症候を逆転させること）が包含される。
本発明の化合物を含む組成物は、単位投薬形態で簡便に提示され得、製薬技術分野でよく知られた任意の方法によって調製され得る。用語「単位投薬形態」は、活性成分と不活性成分がすべて適当な系内に合わされており、患者または患者に該薬物を投与する人が、全用量が内包された１個の容器またはパッケージを開封してよく、２つ以上の容器またはパッケージの任意の成分を一緒に混合する必要がないようになっている単回用量を意味すると解釈されたい。単位投薬形態の典型的な例は経口投与用の錠剤もしくはカプセル剤、注射用の単回用量バイアル、または経直腸投与用の坐剤である。単位投薬形態のこの一覧は、単位投薬形態をなんら限定することを意図するものではなく、その典型的な例を示すことを意図したものにすぎない。
本発明の化合物を含む組成物はキットとして簡便に提示され得、この場合、２種類以上の成分（これは活性成分または不活性成分、担体、希釈剤などであり得る）が、患者または患者に該薬物を投与する人が実際の投薬形態を調製するための使用説明書とともに備えられている。かかるキットは、必要なすべての物質および成分を内包された状態で備えたものであってもよく、患者または患者に該薬物を投与する人が個々に入手しなければならない物質または成分を使用または作製するための使用説明書を含めたものであってもよい。
本発明の化合物が指示される障害または疾患を処置または改善する場合、一般的に、満足のいく結果は、本発明の化合物を動物の体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇの日投薬量で投与した場合に得られ、好ましくは、単回日用量または１日２〜６回の分割用量または持続放出形態で投与する。総日投薬量は約１．０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重である。７０ｋｇの成人のヒトの場合、総日用量は一般的には約７ｍｇ〜約１，４００ｍｇである。この投薬レジメンは最適な治療応答がもたらされるように調整され得る。該化合物は、１日１〜４回、好ましくは１日１回または２回のレジメンで投与され得る。
単回投薬形態を作製するために担体物質と合わされ得る活性成分の量は、処置対象の宿主および具体的な投与様式に応じて異なる。例えば、ヒトへの経口投与が意図された製剤には、簡便には、約０．００５ｍｇ〜約２．５ｇの活性薬剤が、適切で簡便な量の担体物質と配合された状態で含有され得る。単位投薬形態には一般的には、約０．００５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、典型的には０．００５、０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．２５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇの活性成分が含有され、１日１回、２回または３回で投与される。
しかしながら、任意の具体的な患者に対する具体的な用量レベルおよび投薬頻度はさまざまであり得、さまざまな要素、例えば、使用される具体的な化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食生活、投与の様式および期間、排出速度、薬物の併用、具体的な病状の重症度、ならびに治療を受ける宿主に依存することは理解されよう。
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法を以下のスキームおよび実施例に例示する。出発物質および必要とされる中間体は、場合により市販品であるか、または文献の手順に従って、もしくは本明細書に例示したとおりに調製され得るものである。
本発明の化合物は、文献で知られているか、または本実験手順に例示した他の標準的な操作に加えて以下のスキームに示したような反応を使用することにより調製され得る。スキームに示した置換基の番号付けは、特許請求の範囲で使用しているものと必ずしも相関しておらず、多くの場合、明瞭性重視のために１個の置換基が該化合物に結合しているように示しており、この場合、本明細書において上記の定義下で複数の置換基が許容される。本発明の化合物を作製するために使用される反応物は、文献で知られているか、または本実験手順に例示したものであり得る他の標準的な操作、例えば、エステル加水分解、保護基の切断などに加えて本明細書のスキームおよび実施例に示したような反応を使用することにより調製される。
任意の合成シーケンス中、関与する任意の分子上の感受性基または反応性基を保護することが必要または望ましい場合があり得る。これは慣用的な保護基によって、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ／Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に記載のものによって行われ得る。保護基は、その後の簡便な段階で当該技術分野で知られた方法を用いて除去され得る。
一部の場合では、最終生成物を、例えば置換基の操作によってさらに修飾してもよい。このような操作としては、限定されないが、当業者に一般的に知られている還元、酸化、アルキル化、アシル化および加水分解反応が挙げられ得る。一部の場合では、反応を助長させるため、または不要な反応生成物を回避するために前述の反応スキームを行う順序を変更してもよい。以下の実施例は、本発明がより充分に理解され得るように示したものである。本実施例は例示的なものにすぎず、なんら本発明を限定するものと解釈されるべきでない。
本文全体を通して以下の略号を使用している：
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｂｕ：ブチル
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
Ａｒ：アリール
Ｐｈ：フェニル
Ｂｎ：ベンジル
Ａｃ：アセチル
ＤＭＦ・ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ａｑ：水性
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＭＳ：質量分析
ＣＤＩ：１，１’−カルボニルジイミダゾール
ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン
ＨＣｌ：塩酸
℃：セ氏度
ＢＩＮＡＰ：２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン
ＡＴＰ：アデノシン三リン酸
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル
Ｐｙ：ピリジル
ＯＡｃ：アセテート
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＯＰ：（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＥＤＣ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＰｙＣＬＵ：クロロジピロリジノカルベニウム
ｎ−ＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム
ｎ−ＨｅｘＬｉ ｎ−ヘキシルリチウム
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸
ＨＭＤＳ：ヘキサメチルジシラザン
ｍｉｎ：分
ｈ：時間
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量分析
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＮＭＰ：１−メチル−２−ピロリジノン
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＣＡＮ：硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム
ｄｐｐｆ：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ｄｂａ：ジベンジリデンアセトン
ＤＭＡＰ：４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＰＭＢＣｌ：４−メトキシベンジルクロリド
ＤＩＢＡＬ：水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＡＳＴ：（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン
ＡＩＢＮ：２−２’−アゾビスイソブチロニトリル
ｍＣＰＢＡ：３−クロロ過安息香酸
ＤＡＢＣＯ：ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＨＯＡｔ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＬＡＨ：水素化アルミニウムリチウム
ＡＯＰ：７−（アザベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＰｙＡＯＰ：７−（アザベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＰＥ：石油エーテル
ＴＭＳ：トリメチルシリル
Ｃｏｎｃ：濃
［実施例］
追加すべきさらなる実験
反応スキーム
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質、試薬および慣用的な合成手順を使用し、以下のスキームおよび具体的な実施例またはその改良形に従って容易に調製することができる。これらの反応において、それ自体は当業者に知られているがさらに詳細には記載していない変形型を利用することも可能である。本発明の請求項に記載の化合物を作製するための一般的な手順は、当業者により、以下のスキームを見ると容易に理解され、認識され得よう。
スキーム１は本発明の化合物を調製するための一般的なストラテジーを示し、この場合、カルボン酸中間体（１．１）を活性化させ（例えば、ＰＯＣｌ３、（ＣＯＣｌ）２またはＳＯＣｌ２での処理によって酸塩化物を生成させる）、その後、アミン（１．２）とカップリングさせると所望の生成物アミド１．３が得られ得る。本発明の化合物を得るために、本明細書に記載のもの（下記参照）などの種々のカルボン酸中間体がさまざまなアミンとカップリングされ得る。かかるカップリング化学反応を行うためのストラテジーはたくさん知られており、カップリング試薬、例えば、ＥＤＣとＨＯＢＴ、ＰｙＢＯＰ、ＨＡＴＵ、ＡＯＰ、ＰｙＡＯＰ、ＣＤＩなどの使用が挙げられる。
スキーム１
Figure 2017508766
一部の場合では、本発明の具体的な化合物の調製を可能にするために、有機合成の当業者が熟知している種々の保護基ストラテジーが使用され得る。この一般的なアプローチは一連のアミド部分の調製に奏功的であり得、さまざまな酸およびアミン中間体が使用され得る。
スキーム２は、目的物がカップリング後に修飾されてアミドが形成され得る考えられ得る多くの方法のうちの１つを示す。エステル２．１を、グリニャール試薬（すなわち、２．２）がエステル２．１に添加され得る方法で処理すると第３級アルコール２．３が生成する。
スキーム２
Figure 2017508766
スキーム３は、臭化物３．１に、適当な触媒と塩基の系の存在下で、ビニルエノールエーテル（すなわち、３．２）とのパラジウム媒介性クロスカップリングを行った後、酸性メタノールでの処理による中間体アリールエノールの加水分解を行うとアリールケトン３．３が得られる方法を示す。ケトン（３．３）を三塩化セリウムの存在下でグリニャール試薬（３．４）に曝露すると第３級アルコール３．５が得られる。
スキーム３
Figure 2017508766
スキーム４は、臭化アリール４．１に、還元的条件（トリエチルシランと塩基）下でパラジウム媒介性カルボニル化を行うとアルデヒド４．２が得られる方法を示す。グリニャール試薬（すなわち、４．３）をアルデヒド４．２に三塩化（ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｉｄｅ）セリウムの存在下で添加すると第２級アルコール４．４が生成し得る。
スキーム４
Figure 2017508766
スキーム５は、ニトリル（すなわち、５．１）をＨ２の存在下でラネーニッケルを用いて還元すると第１級アミン５．２が生成し得る方法を示す。アミン５．２を酸（すなわち、５．３）でカップリング剤（ＨＡＴＵおよびＥＤＣなど）の存在下で処理するとアミド５．４が得られる。
スキーム５
Figure 2017508766
スキーム６は、アルデヒド６．１をアミン（すなわち、６．２）で、還元剤（シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび酢酸など）の存在下で処理するとアミン６．３が得られる方法を示す。
スキーム６
Figure 2017508766
スキーム７は、水酸化リチウムなどの塩基の存在下、ＤＭＳＯ中でのニトリル７．１の過酸化水素での処理によりアミド７．２が生成する方法を示す。
スキーム７
Figure 2017508766
スキーム８は、ＨＡＴＵおよびＥＤＣなどのカップリング試薬と塩基の存在下、ＤＣＭ中での酸８．１のアミン（８．２）での処理によりアミド８．３が得られる方法を示す。
Figure 2017508766
択一的な変形例が当業者に知られており、限定されないが、エーテル、尿素およびスルホンアミドならびに複素環の形成が挙げられ得る。
スキーム１で使用される中間体のアミンおよび酸は市販の供給元から取得してもよく、既知の方法を用いて合成してもよい。以下は、例示にすぎない例である。
スキーム９
Figure 2017508766
スキーム９では、９．３の型の中間体アミンを示す。フルオロ−ニトリル９．１を、ＤＩＥＡの存在下、ＤＭＳＯ中で、フェニルヒドラジン９．２で処理するとインダゾール９．３が得られる。
スキーム１０
Figure 2017508766
反応スキーム１０は、本発明の化合物を調製するために使用される１０．４の型の中間体の酸の調製を示す。アミノピリジン１０．１を、アルデヒド１０．２、トシル酸および２−イソシアノ−２，４，４−トリメチルペンタンの存在下、ＭｅＯＨ中で加熱することによりイミダゾピリジン１０．３に変換させる。１０．３をＴＦＡ（ＤＣＭ中）に曝露すると２，４，４−トリメチルペンチル基の除去が行われ、アミン１０．４が得られる。
スキーム１１
Figure 2017508766
反応スキーム１１は、１１．３の型の中間体アミンの調製を示す。２−フェニル−１Ｈ−インドール１１．１のニトロ化によりニトロインドール１１．２が得られ、これをＰｄ／Ｈ２で処理すると中間体アミン１１．３の合成が完了する。
スキーム１２
Figure 2017508766
反応スキーム１２は、１２．４の型の実施例の調製を示す。インドール１２．１をＮＢＳで処理すると臭化物１２．２が得られ、次いでこれを、シアン化亜鉛、Ｐｄ２（ｄｂａ）３およびＤＰＰＦに曝露することによってニトリル１２．３に変換させる。次いで、１２．３のシアノ基を１２．４（式中、Ｒはカルボン酸、メチルエステル、第１級アミド、メチルケトン、第２級アルコールおよび第３級アルコールであり得る）のさまざまな官能部に変換させる。
スキーム１３
Figure 2017508766
反応スキーム１３は、本発明の化合物を調製するために使用される１３．６の型の中間体アミンの調製を示す。試薬１３．１と１３．２間の［２＋３］環化によりピラゾロピリジン１３．３が得られる。１３．３のエステルのケン化後、クルチウス型転位により中間体１３．５を得、これをＬｉＯＨで処理するとアミン１３．６が得られる。
スキーム１４
Figure 2017508766
反応スキーム１４は、１４．５の型の中間体の酸の調製を示す。臭化物１４．１を、適当な触媒と塩基の系の存在下、ビス−ｐｉｎを用いてボロン酸エステルに変換させると１４．２が得られる。エステル１４．２と臭化アリールまたは臭化ヘテロアリール（１４．３）とのパラジウム触媒型クロスカップリングによりエステル１４．４が得られる。次いで、エステルのケン化により酸１４．５が得られる。
スキーム１５
Figure 2017508766
反応スキーム１５は、本発明の化合物を調製するために使用される１５．９の型の中間体の酸の調製を示す。アミン１５．１をＮＣＳで処理すると塩化物１５．２が得られ、次いでこれを、ｔ−ブチルニトリルと臭化銅に曝露することによって臭化物１５．３に変換させる。鈴木条件下での臭化物１５．３とアリールもしくはヘテロボロン酸エステル１５．４（または他の適当な中間体）とのクロスカップリングによりエステル１５．５が得られる。次いで、エステルのケン化により酸１５．６が得られる。
本発明の化合物の具体的な実施形態およびその作製方法を、本明細書において中間体および実施例の見出しで記載する。
中間体Ａ１の反応スキーム
Figure 2017508766
中間体Ａ１
Figure 2017508766
７−ブロモ−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミン
工程Ａ：７−ブロモ−２−フェニル−Ｎ−（２，４，４−トリメチルペンタン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミン
４−ブロモピリジン−２−アミン（１．５ｇ，８．７ｍｍｏｌ）とベンズアルデヒド（０．８８ｍＬ，８．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３２ｍＬ）中に含む溶液に、トシル酸（０．３３ｇ，１．７ｍｍｏｌ）と２−イソシアノ−２，４，４−トリメチルペンタン（１．５ｍＬ，８．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で１２時間加熱し、次いで冷却し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１００％までのＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０２．０（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１０−８．１２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３５（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．８８（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｓ，６Ｈ），０．９０（ｓ，２Ｈ）。
工程Ｂ：７−ブロモ−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミン
７−ブロモ−２−フェニル−Ｎ−（２，４，４−トリメチルペンタン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミン（２．８ｇ，７．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２２ｍＬ）溶液にＴＦＡ（２２ｍＬ，２８０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で注意深く塩基性化し、次いで濃縮した。残渣を水と、クロロホルムとエタノールの４：１の混合物間に分配した（３回）。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９０．０（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８８−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．３４（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体Ａ２
Figure 2017508766
３−アミノ−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸メチル
工程Ａ：２−フェニル−３−（（２，４，４−トリメチルペンタン−２−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸メチル
２−アミノイソニコチン酸メチル（２．０ｇ，１３ｍｍｏｌ）とベンズアルデヒド（１．３ｍＬ，１３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４９ｍＬ）中に含む溶液に、トシル酸（０．５０ｇ，２．６ｍｍｏｌ）と２−イソシアノ−２，４，４−トリメチルペンタン（２．３ｍＬ，１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で１２時間加熱し、次いで冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０から２０％までのＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８０．０（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４０（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ），０．９（ｓ，６Ｈ），０．８（ｓ，２Ｈ）。
工程Ｂ：３−アミノ−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸メチル
２−フェニル−３−（（２，４，４−トリメチルペンタン−２−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸メチル（２．５ｇ，６．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（２０ｍＬ，２６０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で注意深く塩基性化し、濃縮した。残渣を水と、クロロホルムとエタノールの４：１の混合物間に分配した（３回）。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、黄色粉末を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６８．０（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９０−８．０（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．５５（ｍ，４Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）。
中間体Ａ３
Figure 2017508766
２−（２−メチルオキサゾル−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミン
ピリジン−２−アミン（０．１５ｇ，１．６ｍｍｏｌ）、２−メチルオキサゾール−４−カルバルデヒド（８８ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中に含む溶液をＴＭＳ−ＣＮ（１００μＬ，０．８０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を６０℃で１８時間加熱し、次いで冷却し、濾過し、ＭｅＯＨ（３×０．５ｍＬ）で洗浄した。濾液を逆相ＨＰＬＣ（水中５から５０％までのアセトニトリル＋０．１％のトリフルオロ酢酸）によって精製し、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１５．０（Ｍ＋１）。
中間体Ｂ１の反応スキーム
Figure 2017508766
中間体Ｂ１
Figure 2017508766
２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸
工程Ａ：５−ブロモ−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸
Ｎ−ブロモスクシンイミド（２３．１ｇ，１３０ｍｍｏｌ）を分割して、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（１５．０ｇ，７２．１ｍｍｏｌ）、硫酸（９．０ｍＬ，１７０ｍｍｏｌ，１８Ｍ）およびＴＦＡ（５０．０ｍＬ，６５０ｍｍｏｌ）の混合物に５０℃で添加し、得られた混合物を５０℃で１８時間撹拌した。さらなるＮ−ブロモスクシンイミド（３．０ｇ，１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水（１５０ｍＬ）を添加した。生じた析出物を収集し、乾燥させ、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）。
工程Ｂ：２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸
５−ブロモ−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（５．０ｇ，１７ｍｍｏｌ）、１−（メチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４．３５ｇ，２０．９ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１１．１ｇ，５２．３ｍｍｏｌ）とトルエン（５５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７ｍＬ）との脱酸素化混合物に、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１．１４ｇ，１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で２時間加熱し、次いで５０℃で１８時間撹拌した。混合物を冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）間に分配した。水層をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨ５に酸性化し、生じた析出物を収集し、乾燥させ、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８９（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。
以下の中間体を上記の手順と同様の様式で調製した。
Figure 2017508766
中間体Ｂ３
Figure 2017508766
３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸
工程Ａ：３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
ｔ−ＢｕＯＮＯ（７９．０ｇ，７６５ｍｍｏｌ）を、３−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（６７．０ｇ，３０６ｍｍｏｌ）とＣｕＢｒ（８８．０ｇ，６１２ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１０００ｍＬ）中に含む溶液に０℃で添加し、得られた混合物を２５℃まで昇温させ、１２時間撹拌した。次いで混合物をＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）に注入し、濾過した。濾液をＨＣｌ水溶液（１Ｍ，２００ｍＬ×３）で、次いでブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２００：１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８３，２８５（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ：３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸
３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（５．００ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ水溶液（１Ｍ，１００ｍＬ）の混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）でｐＨ６に酸性化し、得られた水性混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７０（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体Ｂ４の反応スキーム
Figure 2017508766
中間体Ｂ４
Figure 2017508766
３−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド
工程Ａ：３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（２０．０ｇ，７０．７ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２６．９ｇ，１０６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２０．８ｇ，２１２ｍｍｏｌ）とジオキサン（３００ｍＬ）との脱酸素化混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２．５９ｇ，３．５０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で５時間加熱した。混合物を冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）間に分配した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１５：１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３１（Ｍ＋１）。
工程Ｂ：３−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（１２．０ｇ，３６．４ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリミジン（８．６７ｇ，５４．５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１１．６ｇ，１０９ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（４５０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）との脱酸素化混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．３ｇ，１．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で５時間加熱した。混合物を冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）間に分配した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８３（Ｍ＋１）。
工程Ｃ：３−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸
３−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（７．０ｇ，２５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（３．０ｇ，７４ｍｍｏｌ）と、ＭｅＯＨとＨ２Ｏの３：１の混合物（１２０ｍＬ）との混合物を３０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、次いで、水（３０ｍＬ）とＭＴＢＥ（２×６０ｍＬ）間に分配した。水層をＨＣｌ水溶液（２Ｎ）でｐＨ４に酸性化した。析出物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６９（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．９２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）。
以下の中間体を上記の手順と同様の様式で調製した。
Figure 2017508766
中間体Ｂ８の反応スキーム
Figure 2017508766
中間体Ｂ８
Figure 2017508766
２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸
工程Ａ：５−アミノ−２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
Ｎ−クロロスクシンイミド（８．２ｇ，６１ｍｍｏｌ）を、３−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（１３．２ｇ，６０．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）溶液に添加し、得られた混合物を８０℃で２０時間加熱した。冷却した後、混合物を水（５００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）間に分配した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝６：１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５４（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４９（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ：５−ブロモ−２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
ｔ−ブチルニトリル（４．６０ｇ，４４．５ｍｍｏｌ）と５−アミノ−２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（４．５０ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）を分割して、臭化銅（Ｉ）（５．１０ｇ，３５．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）懸濁液に添加した。得られた混合物を６０℃で２時間加熱した。冷却した後、混合物を水（５０ｍＬ）とＨＣｌ水溶液（２Ｍ，５０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で、次いでブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０：１から３０：１までのＰＥ：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１９（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｃ：メチル−２−クロロ−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエート
５−ブロモ−２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（４．６ｇ，１４ｍｍｏｌ）、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４．８６ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（４．０ｇ，４４ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２４ｍＬ）との脱酸素化混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６８６ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で５時間加熱し、次いで冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）間に分配した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８９（Ｍ＋１）。
工程Ｄ：２−クロロ−５−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
メチル−２−クロロ−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（２．５ｇ，６．４ｍｍｏｌ）をＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（４Ｍ，５０ｍＬ）中に含む溶液を１５℃で１時間撹拌し、次いで濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０５（Ｍ＋１）。
工程Ｅ：２−クロロ−５−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸
ＮａＯＨ（１．２ｇ，０．０３０ｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１５ｍＬ）溶液を、２−クロロ−５−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（２．３ｇ，７．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４５ｍＬ）溶液に添加し、得られた混合物を１５℃で１６時間撹拌した。大部分のＭｅＯＨを減圧除去し、残留した水性混合物をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）間に分配した。水層をＨＣｌ水溶液（３Ｎ）でｐＨ５に酸性化した。析出物を濾過し、水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９１（Ｍ＋１）。
工程Ｆ：２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよび２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
２−クロロ−５−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（５００ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）、ＣＳ２ＣＯ３（１．７ｇ，５．２ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．５４ｍＬ，８．６ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１５ｍＬ）との混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）間に分配した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ×３）で、次いでブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１９（Ｍ＋１）。
工程Ｇ：２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸
ＮａＯＨ（４１４ｍｇ，１０．４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）溶液を、２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよび２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（５５０ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（１５ｍＬ）との混合物に添加した。得られた混合物を１５℃で１６時間撹拌した。大部分のＭｅＯＨを減圧除去し、得られた水溶液をＭＴＢＥ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）間に分配した。水層をＨＣｌ水溶液（３Ｎ）でｐＨ４に酸性化した。次いで、得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１ｇ／５ｍＬ）で再結晶させ、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０５（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ）。
以下の中間体を同様の様式で、パラジウム触媒性クロスカップリング反応において対応するトリブチルスタンナン試薬を用いて調製した。
Figure 2017508766
中間体Ｂ１１
Figure 2017508766
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸
工程Ａ：４−ブロモ−３−ニトロ安息香酸
４−ブロモ安息香酸（１００ｇ，０．５ｍｏｌ）を分割してＨＮＯ３水溶液（１６Ｍ，２００ｍＬ）に、温度を０〜２５℃に維持しながら添加した後、周囲温度でＨ２ＳＯ４水溶液（１８Ｍ，２４０ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を周囲温度で４時間撹拌し、次いで１．５Ｌの水で注意深く希釈した。析出物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４６．０，２４８．０（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，２Ｈ）。
工程Ｂ：４−ブロモ−３−ニトロ安息香酸メチル
４−ブロモ−３−ニトロ安息香酸（１１５ｇ，４７．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６００ｍＬ）溶液にＨ２ＳＯ４水溶液（１８Ｍ，２００ｍＬ）を周囲温度で添加した。混合物を２時間加熱還流し、次いで冷却し、濾過した。濾過された固形物を水で洗浄し、乾燥させ、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６０，２６２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４８（ｓ，３Ｈ），８．０９（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｃ：３−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
４−ブロモ−３−ニトロ安息香酸メチル（１７５ｇ，０．６７０ｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１．０Ｌ）溶液にＣｕＩ（１４０ｇ，０．７３ｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。周囲温度で１０分間撹拌した後、ＦＳＯ２ＣＦ２ＣＯ２ＣＨ３（１８５ｍＬ，０．７３０ｍｏｌ）を添加し、ガス抜きした混合物を、ガスの発生がおさまるまで１１０℃で３時間加熱した。次いで混合物を冷却し、セライト（登録商標）に通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を水（４００ｍＬ）とＭＴＢＥ間に分配した。有機層を水で、次いでブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５／１）で再結晶させ、標題化合物を得た。母液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）によって精製し、さらなる標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５０．０（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．９９（ｍ，３Ｈ）。
工程Ｄ：３−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
３−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（１０２ｇ，０．４１０ｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｇ，１０ｗｔ％）のＭｅＯＨ（１．０Ｌ）溶液を、Ｈ２（３５ｐｓｉ）下で３０℃にて１２時間撹拌した。この懸濁液をセライト（登録商標）に通して濾過し、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２０．０（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．４０−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．１５（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｅ：３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
３−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（４０ｇ，１８０ｍｍｏｌ）を分割して、ＣｕＢｒ（５３．０ｇ，３６５ｍｍｏｌ）とｔ−ＢｕＯＮＯ（４７ｇ，４６０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６００ｍＬ）中に含む懸濁液に０℃で添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで２５℃まで昇温させ、１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃとＨＣｌ水溶液（１Ｍ，２００ｍＬ×４）間に分配した。有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２００／１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８３，２８５（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｆ：３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（５．０ｇ，１７ｍｍｏｌ）、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５．９ｇ，２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．８０ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ，２６ｍＬ，５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）との脱酸素化混合物をＮ２下、７０℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）間に分配した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５５．０（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｇ：３−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（５．０ｇ，１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液にＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（４０ｍＬ，４Ｍ）を添加した。混合物を１０℃で０．５時間撹拌し、次いで濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７１．０（Ｍ＋１）。
工程Ｈ：３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよび３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
３−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（７．０ｇ，２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ＣＳ２ＣＯ３（１７ｇ，５２ｍｍｏｌ）とＣＨ３Ｉ（４．８ｍＬ，７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間加熱し、次いで冷却し、濃縮した。残渣を水（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）間に分配した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルと３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルの混合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８５．０（Ｍ＋１）。
工程Ｉ：３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルと３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（６．５ｇ，２３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に含む溶液にＮａＯＨ水溶液（３５ｍＬ，２Ｍ）を添加した。混合物を５０℃で５０分間加熱し、次いで冷却した。大部分のＭｅＯＨを減圧除去し、得られた水溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）間に分配した。水層をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨ５に酸性化し、次いでさらにＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１ｇ／５ｍＬ）での再結晶によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７１．０（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．４３−１３．６８（ｍ，１Ｈ）８．１８−８．２４（ｍ，１Ｈ），８．０５−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．８４（ｍ，１Ｈ），６．４３−６．５２（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）。
以下の中間体を上記の手順と同様の様式で調製した。
Figure 2017508766
中間体Ｂ１３
Figure 2017508766
３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸
工程Ａ：３−シアノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
３−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（１５ｇ，０．０７３ｍｏｌ）およびＨＣｌ水溶液（１２Ｍ，２４ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との混合物に０℃で、ＮａＮＯ２（５．５ｇ，０．０８０ｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３０ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を０℃で３０分間撹拌し、次いで、内部温度を５〜１０℃に維持しながら、ＣｕＣＮ（７．１ｇ，０．０８０ｍｏｌ）とＫＣＮ（８．４ｇ，０．１３ｍｏｌ）をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）中に含むスラリーに滴下した。添加が終了した後、反応液を８０℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中２％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３０．０（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４６−８．５３（ｍ，１Ｈ），８．３３−８．４２（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．９５（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ：３−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
３−シアノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（１．６ｇ，７．０ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．９８ｇ，１４ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（２０ｍＬ）との混合物にＮａＨＣＯ３（２．３ｇ，２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８５℃で５時間加熱し、次いで冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６３．０（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１８−８．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｃ：３−（Ｎ−アセチル−Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
３−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（２８２ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．３０ｍＬ，２．１４ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に含む溶液に２５℃で、ＡｃＣｌ（０．０８３ｍＬ，１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０℃で２０分間加熱し、次いで冷却し、濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０５．０（Ｍ＋１）。
工程Ｄ：３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
３−（Ｎ−アセチル−Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（０．２８ｇ，０．９３ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を１１０℃で２時間加熱し、次いで冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８７．０（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３７−８．４９（ｍ，１Ｈ），８．２２−８．３２（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．９９（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｅ：３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸
３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（０．１３ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）溶液にＮａＯＨ水溶液（２．０ｍＬ，１Ｍ）を添加した。得られた混合物を５０℃で１時間加熱し、次いで冷却し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）でｐＨ５に酸性化した。この水性混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７３．０（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ）。
中間体Ｂ１４
Figure 2017508766
３−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸
工程Ａ：３−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（０．５０ｇ，１．８ｍｍｏｌ）、ピラゾール（０．１８ｇ，２．６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４ｇ，４．４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６７０ｍｇ，３．５２ｍｍｏｌ）および１，１０−フェナントロリン（０．１３ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）と無水トルエン（１５ｍＬ）との混合物をマイクロ波の照射下で１４０℃にて１時間加熱した。冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７１．０（Ｍ＋１）。
工程Ｂ：３−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸
３−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（０．２０ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液にＮａＯＨ水溶液（３．０ｍＬ，２Ｍ）を添加した。混合物を５０℃で１０分間加熱した。大部分のＭｅＯＨを減圧除去し、得られた水溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）間に分配した。水層をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）でｐＨ５に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５７．０（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１９（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｍ，１Ｈ）。
中間体Ｂ１５
Figure 2017508766
３−（４−メチルチアゾル−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸
工程Ａ：３−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸
３−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．０ｇ，４．３ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２０ｇ，５％ｗｔ）（ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中）の混合物をＨ２雰囲気（１５ｐｓｉ）下で周囲温度にて１２時間撹拌した。触媒を濾過し、濾液を濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０６．０（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｓ，２Ｈ）。
工程Ｂ：３−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
３−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（３．４ｇ，１６ｍｍｏｌ）およびＨ２ＳＯ４水溶液（１８Ｍ，２．０ｍＬ）とＭｅＯＨ（２０ｍＬ）との混合物を、出発物質が消費されるまで加熱還流した。混合物を冷却し、次いで、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）の添加によってｐＨ７に中和した。この水性混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層（ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｏｒｇａｎｉｃ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｌａｙｅｒ）をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２０．０（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４６−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｃ：３−シアノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
３−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（３．２ｇ，１５ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ水溶液（１２Ｍ，３．５ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との混合物に、ＮａＮＯ２（１．２ｇ，１７ｍｍｏｌ）の水（７．０ｍＬ）溶液を５℃で滴下した。得られた混合物を５℃で３０分間撹拌し、次いで、内部温度を５〜１０℃に維持しながら、ＣｕＣＮ（１．３ｇ，１５ｍｍｏｌ）とＫＣＮ（１．６ｇ，２５ｍｍｏｌ）を水（４ｍＬ）中に含むスラリーに滴下した。混合物を１０℃で３０分間撹拌し、次いで８０℃で１時間加熱した。冷却した後、混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３０（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４５−８．５３（ｍ，１Ｈ），８．３３−８．４０（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．０１（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｄ：３−カルバモチオイル−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
Ｈ２Ｓガスを、３−シアノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（０．１０ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．２０ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）中に含む溶液中で周囲温度にて３０分間起泡させた。混合物を濃縮し、残渣を水とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）間に分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６４．０（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２５−８．３１（ｍ，１Ｈ），８．０９−８．１７（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．６８（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｅ：３−（４−ヒドロキシ−４−メチル−４，５−ジヒドロチアゾル−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
３−カルバモチオイル−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（１００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２０ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）および１−クロロプロパン−２−オン（０．０３３ｍＬ，０．４２ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（３．０ｍＬ）との混合物を１２０℃で４時間加熱し、次いで濃縮した。残渣を水とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）間に分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２０．０（Ｍ＋１）。
工程Ｆ：３−（４−メチルチアゾル−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸
３−（４−ヒドロキシ−４−メチル−４，５−ジヒドロチアゾル−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−安息香酸メチルをＮａＯＨ水溶液（１Ｍ，１０ｍＬ）中に含む溶液を周囲温度で８時間撹拌した。混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）でｐＨ５に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８８．０（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２３−８．３４（ｍ，１Ｈ），８．０６−８．１７（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．８３（ｍ，１Ｈ），６．９７−７．１０（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。
中間体Ｂ１６
Figure 2017508766
４−クロロ−３−（４−メチルチアゾル−２−イル）安息香酸
工程Ａ：４−クロロ−３−シアノ安息香酸メチル
３−アミノ−４−クロロ安息香酸メチル（１０ｇ，５４ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ水溶液（１２Ｍ，１５ｍＬ）と水（８０ｍＬ）との混合物に０℃で、ＮａＮＯ２（４．５ｇ，６０ｍｍｏｌ）の水（１８ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。反応液を０℃で３０分間撹拌し、次いで、温度を５〜１０℃に維持しながら、ＣｕＣＮ（４．９ｇ，５４ｍｍｏｌ）とＫＣＮ（６．０ｇ，９２ｍｍｏｌ）を水（４０ｍＬ）中に含むスラリーに滴下した。反応混合物を１０℃で３０分間撹拌し、次いで８０℃で１時間加熱した。冷却した後、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９６．０（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７−８．２０（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ：３−カルバモチオイル−４−クロロ安息香酸メチル
Ｈ２Ｓガスを、４−クロロ−３−シアノ安息香酸メチル（３．０ｇ，１５ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（２．１３ｍＬ，１５．３ｍｍｏｌ）をピリジン（１５ｍＬ）中に含む溶液中で周囲温度にて１時間起泡させた。反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３０．０（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｃ：４−クロロ−３−（４−メチルチアゾル−２−イル）安息香酸メチル
３−カルバモチオイル−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（１．０ｇ，４．３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２０ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）および１−クロロプロパン−２−オン（０．８０ｇ，８．６ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１０ｍＬ）との混合物を１２０℃で４時間加熱し、次いで濃縮した。残渣を水とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）間に分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６８．０（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−８．００（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｄ：４−クロロ−３−（４−メチルチアゾル−２−イル）安息香酸
４−クロロ−３−（４−メチルチアゾル−２−イル）安息香酸メチル（０．４０ｇ，２．０ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ水溶液（１Ｍ，１０ｍＬ）の混合物を周囲温度で８時間撹拌した。混合物をＨＣｌ水溶液（２Ｍ）でｐＨ５に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５４．０（Ｍ＋１）。
中間体Ｂ１７
Figure 2017508766
３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸
３−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（３４ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（９．８ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）中に含む溶液を４０時間加熱還流した。１８時間後と２２時間後に、さらなるクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（３４ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＮａＯＨ水溶液（１０Ｍ，０．０５６ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、次いで濾過し、アセトニトリル（１ｍＬ）とＤＭＦ（１ｍＬ）で洗浄した。濾液を逆相ＨＰＬＣ（水中５から９５％までのアセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０７．０（Ｍ＋１）。
中間体Ｂ１８
Figure 2017508766
３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸
３−メチル−１Ｈ−ピラゾール（０．１２０ｍＬ，１．４９ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．２０ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．４８ｇ，１．５ｍｍｏｌ）およびトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０２３ｍＬ，０．１５ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．０ｍＬ）中に含む脱酸素化溶液を１８時間加熱還流した。混合物を冷却し、濾過し、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）で洗浄した。濾液を逆相ＨＰＬＣ（水中５から９５％までのアセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７１．０（Ｍ＋１）。
中間体Ｂ１９
Figure 2017508766
３−（４−メチルオキサゾル−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸
３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（１００ｍｇ，０．３７２ｍｍｏｌ）、４−メチルオキサゾール（０．０６１ｍＬ，０．７４ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（１５．４ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０７ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）とＤＭＡ（１．５ｍＬ）との脱酸素化混合物を、マイクロ波の照射下で１１０℃にて１８時間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、濾液を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム，Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ＝９５：５：０．１から５：９５：０．１まで）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７２．０（Ｍ＋１）。
中間体Ｂ２０
Figure 2017508766
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸
工程Ａ：３−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸
４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（３７．４ｇ，０．１８１ｍｏｌ）を分割してＨＮＯ３水溶液（１５Ｍ，７５ｍＬ）に２５℃で添加した。Ｈ２ＳＯ４水溶液（１８Ｍ，９０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）で注意深く希釈し、析出物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
工程Ｂ：３−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル
Ｈ２ＳＯ４水溶液（１８Ｍ，６０ｍＬ）を、３−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（３３．５ｇ，０．１３５ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４００ｍＬ）溶液に０℃で滴下した。得られた混合物を８０℃で２時間加熱し、次いで冷却し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水（１００ｍＬ×３）、ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ×３）およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ：２６６（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｃ：３−アミノ−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル
３−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル（１４ｇ，０．０５３ｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ，１０ｗｔ％）とＭｅＯＨ（２００ｍＬ）との混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下で１５℃にて２４時間撹拌した。この懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３６（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．１７（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｄ：３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル
ＣｕＢｒ（５．０ｇ，３４ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮＯ（５．０ｇ，４３ｍｍｏｌ）とＭｅＣＮ（６０ｍＬ）との混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、３−アミノ−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル（４．０ｇ，１７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで１５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）、水、次いでブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９８／３００（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｅ：３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−４−（トリフルオロ−メトキシ）安息香酸メチル
３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル（５００ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５１０ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（５３０ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（５ｍＬ）との脱酸素化混合物を、Ｎ２雰囲気で１００℃にて１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、次いで、水（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）間に分配した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７１（Ｍ＋１）。
工程Ｆ：３−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル
ＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液（４Ｍ，１０ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）を、３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル（３００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を１５℃で１時間撹拌し、次いで濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８７（Ｍ＋１）。
工程Ｇ：３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル
３−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル（２２０ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）、ＣＨ３Ｉ（０．２９２ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７８０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物を７０℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、次いで、水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）間に分配した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０１（Ｍ＋１）。
工程Ｈ：３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル（１２０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ水溶液（２Ｍ，１０ｍｍｏｌ，５ｍＬ）の混合物を５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を冷却し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）でｐＨ５に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８７（Ｍ＋１）。
実施例４の反応スキーム
Figure 2017508766
［実施例４］
Figure 2017508766
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−Ｎ−（２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
（ＣＯＣｌ）２（１．１ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）を、３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．５０ｇ，１．９ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（０．０１４ｍＬ，０．１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に含む溶液に添加し、得られた混合物を周囲温度で０．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、真空乾燥させた。残渣をＤＭＡ（４ｍＬ）に溶解させ、２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミン（０．４５ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０から０：１００まで）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６２．１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．８４（ｍ，５Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。
実施例９の反応スキーム
Figure 2017508766
［実施例９］
Figure 2017508766
Ｎ−（２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ＰＯＣｌ３（０．２０ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）を、２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミン（０．２３ｇ，１．１ｍｍｏｌ）と３−（１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．２８ｇ，１．１ｍｍｏｌ）をピリジン（０．３ｍＬ）中に含む懸濁液に添加し、得られた混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。水（０．３ｍＬ）を添加し、撹拌をさらに２時間継続した。生成物混合物を逆相ＨＰＬＣ（水中５から９５％までのアセトニトリル＋０．１％のトリフルオロ酢酸）によって精製し、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４８．０（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．１０（ｓ，１Ｈ），８．４２−８．３２（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．１５−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ）。
［実施例１１］
Figure 2017508766
３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−Ｎ−（２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ＰＯＣｌ３（０．０１９ｍＬ，０．２０１ｍｍｏｌ）を、２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミン（１４ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）と３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（２１ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）をピリジン（０．３ｍＬ）中に含む懸濁液に添加し、得られた混合物を周囲温度で７２時間撹拌した。生成物混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）で希釈し、逆相ＨＰＬＣ（水中５から９５％までのアセトニトリル＋０．１％のトリフルオロ酢酸）によって精製し、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９８．０（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．３９（ｓ，１Ｈ），８．４９−８．４２（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．０６（ｍ，５Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
［実施例１２］
Figure 2017508766
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−Ｎ−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾル−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（２５ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）、ＰＹＡＯＰ（５８ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０４９ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）および６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾル−５−アミン（２０ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に含む溶液を６０℃で１８時間加熱した。生成物混合物を冷却し、次いで、逆相ＨＰＬＣ（水中５から９５％までのアセトニトリル＋０．１％のトリフルオロ酢酸）によって精製した。合わせた所望の画分をＮａＯＨ水溶液（１Ｎ，１０ｍＬ）とＤＣＭ（３×１０ｍＬ）間に分配した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６８．０（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．７９（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）。
［実施例１４］
Figure 2017508766
３−（４−メチルオキサゾル−２−イル）−Ｎ−（２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ＰＯＣｌ３（１．５μＬ，０．０１６ｍｍｏｌ）を、２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミン（１．７ｍｇ，０．００８ｍｍｏｌ）と３−（４−メチルオキサゾル−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（２．２ｍｇ，０．００８ｍｍｏｌ）をピリジン（０．１ｍＬ）中に含む懸濁液に添加し、得られた混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。生成物混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）で希釈し、逆相ＨＰＬＣ（水中５から９５％までのアセトニトリル＋０．１％のトリフルオロ酢酸）によって精製し、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６３．０（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．１９（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．０８（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ）。
［実施例１６］
Figure 2017508766
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−Ｎ−（２−（２−メチルオキサゾル−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−（２−メチルオキサゾル−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミン（４０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（３３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、７−アザベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（６５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．５ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０６４ｍＬ，０．３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）中に含む溶液を６０℃で２１時間加熱した。生成物混合物を冷却し、次いで、逆相ＨＰＬＣ（水中５から９５％までのアセトニトリル＋０．１％のトリフルオロ酢酸）によって精製し、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６７（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１９（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。
実施例２７の反応スキーム
Figure 2017508766
［実施例２７］
Figure 2017508766
Ｎ−（７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
工程Ａ：３−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸メチル
３−アミノ−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸メチル（４００ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）と３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（４０４ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．３ｍＬ）に溶解させた。ＡＯＰ（１．３３ｇ，２．９９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．７８ｍＬ，４．４９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１８．３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィー（０から１０％までのＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２０．５（Ｍ＋１）。
工程Ｂ：Ｎ−（７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
３−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸メチル（２５ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．９６ｍＬ）溶液に、室温でＮ２雰囲気下、Ｅｔ２Ｏ中臭化メチルマグネシウムの３．０Ｍ溶液（６４．２μＬ，０．１９３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。反応液を氷（２ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィー（０から１０％までのＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２０．４（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ）。
実施例４２の反応スキーム
Figure 2017508766
［実施例４２］
Figure 2017508766
（Ｒ）−Ｎ−（７−（１−ヒドロキシエチル）−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
工程Ａ：Ｎ−（７−ブロモ−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
７−ブロモ−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミン（１．２０ｇ，４．１６ｍｍｏｌ）と３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．３５ｇ，５．００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９．２ｍＬ）に溶解させた。ＰｙＡＯＰ（４．３４ｇ，８．３３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３．６４ｍＬ，２０．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５１ｍｇ，０．４１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０℃で３時間撹拌した。ブライン（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィー（０から７０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４０．１（Ｍ＋１）。
工程Ｂ：Ｎ−（７−ホルミル−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｎ−（７−ブロモ−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５５０ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｐｆ）Ｃｌ２（６６．３ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（３２５μＬ，２．０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４２μＬ，１．０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２２．６ｍＬ）に溶解させ、溶液を２０ｍＬ容の３つの槽に分配し、これらを３バールのＣＯガス雰囲気下に９０℃で１８時間置いた。次いで、槽の内容物を合わせ、水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製物質をＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィー（０から７０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９０．２（Ｍ＋１）。
工程Ｃ：（Ｒ）−Ｎ−（７−（１−ヒドロキシエチル）−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ＣｅＣｌ３（１０．１ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８１７μＬ）中に含む懸濁液を０℃まで冷却し、臭化メチルマグネシウムの１．４Ｍ溶液（ＴＨＦ／トルエン）（１１７μＬ，０．１６３ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、Ｎ−（７−ホルミル−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドをトルエン（８１７μＬ）中に含む懸濁液を添加し、混合物を室温まで昇温させた。さらに１時間後、反応液を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィー（０から１００％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製し、精製ラセミ体を得た。このラセミ体をＳＦＣ（ＡＤ−Ｈカラム）（２０％のＥｔＯＨ（０．１％のＮＨ４ＯＨ）／１００バールのＣＯ２で溶出）によって精製し、標題化合物を第２溶出エナンチオマーとして得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０６．２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．１、１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５０の反応スキーム
Figure 2017508766
［実施例５０］
Figure 2017508766
工程Ａ：Ｎ−（７−ブロモ−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
７−ブロモ−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミン（９００ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）と２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（７２０ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６．２５ｍＬ）中に懸濁させた。ジイソプロピルエチルアミン（２．１８ｍＬ，１２．５ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（３０．５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を添加した後、ＡＯＰ（３．８８ｇ，８．７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３日間撹拌した。次いで混合物をブライン（１００ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をＳｉＯ２ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０から４０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５８．３（Ｍ＋１）。
工程Ｂ：Ｎ−（７−アセチル−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ＤＭＦ（８ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）をフラスコ内に入れ、Ｎ２ガスを４５分間スパージングした。２０ｍＬ容の槽に酢酸パラジウム（１１．６ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７１ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（４６．８ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）を仕込んだ。１−（ビニルオキシ）ブタン（３３４μＬ，２．５８ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｎ−（７−ブロモ−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５７６ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（８：１）混合物（２．９５ｍＬ）を反応液に添加し、バイアルを密封した。槽をエバキュエーションし、次いでＮ２ガスをパージし（５回）、次いで、８０℃で１６時間加熱した。反応液をＮ２ガス流下で濃縮乾固した。粗製物質をＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィー（０から８０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製し、１４６ｍｇの標題化合物と２４３ｍｇのエノールエーテル中間体を得た。エノールエーテルをＭｅＯＨ（２．８ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２．８ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ水性ＨＣｌで処理し、２２時間撹拌した。溶媒をＮ２ガス流下で除去し、残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で中和した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、さらに２１５ｍｇの標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２２．４（Ｍ＋１）。
工程Ｃ：２−フルオロ−Ｎ−（７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ＣｅＣｌ３（３．５４ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．２９ｍＬ）中に含む懸濁液を０℃で冷却し、臭化メチルマグネシウムの３Ｍ溶液（Ｅｔ２Ｏ）溶液（３３．６μＬ，０．１０１ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、Ｎ−（７−アセチル−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１５ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）を１：１のＴＨＦ／トルエン（２．０ｍＬ）中に含む溶液を添加した。反応液を室温まで昇温させ、３時間撹拌し、次いで０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）でクエンチした。混合物をＨ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３８．１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１１（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，６Ｈ）。
［実施例５３］
Figure 2017508766
２−フルオロ−Ｎ−（７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
工程Ａ：Ｎ−（７−ブロモ−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
７−ブロモ−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミン（０．１５ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）と２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．１５ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．１ｍＬ）中に含む溶液に、ＡＯＰ（７−アザベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）（０．４６ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６．０ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．４５ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃとブライン間に分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から５０％までのＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５８．０（Ｍ＋１）。
工程Ｂ：Ｎ−（７−（１−エトキシビニル）−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（３９ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）とトリブチル（１−エトキシビニル）スズ（０．２６ｍＬ，０．７６ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（７−ブロモ−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．２１ｇ，０．３７９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．９ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を８０℃で１時間加熱し、次いで冷却し、ＥｔＯＡｃと水間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４８．０（Ｍ＋１）。
工程Ｃ：Ｎ−（７−アセチル−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ＨＣｌ水溶液（１Ｎ，１．９ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）をＮ−（７−（１−エトキシビニル）−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．２１ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）溶液に添加し、得られた混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃ間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１００％までのＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物を黄色固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２０．０（Ｍ＋１）。
工程Ｄ：２−フルオロ−Ｎ−（７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
臭化メチルマグネシウムのジエチルエーテル（３．０Ｍ，０．１５ｍＬ，０．４５ｍｍｏｌ）溶液を、超乾燥（ｕｌｔｒａ−ｄｒｙ）塩化セリウム（０．０１６ｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．３ｍＬ）中に含む懸濁液に０℃で添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｎ−（７−アセチル−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．０６７ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を１：１のトルエン／ＴＨＦ（２ｍＬ）中に含む溶液を滴下した。混合物を周囲温度まで昇温させ、３時間撹拌した。次いで混合物を０℃まで冷却し、過剰のＭｅＭｇＢｒを塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を水とＥｔＯＡｃ間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３６．０（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．９５−８．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）８．３０−８．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）８．１１−８．０９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）７．９５−７．８８（ｍ，３Ｈ）７．７１（ｓ，１Ｈ）７．５６−７．３５（ｍ，５Ｈ）７．１９−７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）１．６０（ｓ，６Ｈ）。
［実施例５４］
Figure 2017508766
２−（ＲまたはＳ）−フルオロ−Ｎ−（７−（１−ヒドロキシエチル）−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
工程Ａ：Ｎ−（７−ブロモ−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
７−ブロモ−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミン（０．１０ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）と２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．１０ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．７６ｍＬ）中に含む溶液に、ＡＯＰ（７−アザベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）（０．３０ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４．０ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３０ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃとブライン間に分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から４０％までのＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６０．０（Ｍ＋１）。
工程Ｂ：Ｎ−（７−（１−エトキシビニル）−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｎ−（７−ブロモ−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．１４ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．２ｍＬ）脱酸素化溶液にビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（２５ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）を添加した後、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（０．１７ｍＬ，０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で１時間加熱し、次いで冷却し、ＥｔＯＡｃと水間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３０．０（Ｍ＋１）。
工程Ｃ：Ｎ−（７−アセチル−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｎ−（７−（１−エトキシビニル）−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．１３ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．６ｍＬ）溶液にＨＣｌ水溶液（１Ｎ，１．２ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃ間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１００％までのＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２２．０（Ｍ＋１）。
工程Ｄ：２−（ＲまたはＳ）−フルオロ−Ｎ−（７−（１−ヒドロキシエチル）−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
水素化ホウ素ナトリウム（０．０２０ｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（７−アセチル−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．０２０ｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）溶液に０℃で添加し、得られた混合物を０℃で０．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を水とＥｔＯＡｃ間に分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、エナンチオマー混合物を得た。エナンチオマーを超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）（２ｃｍ×２５ｃｍ ＩＣカラム）（２５％のＭｅＯＨ（０．１％のＤＥＡ），７５％ＣＯ２で５０ｍＬ／分にて溶出）を用いて分離し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２４．０（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１３−８．１０（ｍ，２Ｈ）７．９５−７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．８３−７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｓ，１Ｈ）７．６０（ｓ，１Ｈ）７．４８−７．４４（ｍ，２Ｈ）７．３９−７．３７（ｍ，２Ｈ）７．０９−７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）６．５０（ｓ，１Ｈ）４．９５−４．９０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）３．９７（ｓ，３Ｈ）１．５２−１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
［実施例８５］
Figure 2017508766
［実施例８６］
Figure 2017508766
［実施例９１］
Figure 2017508766
［実施例９２］
Figure 2017508766
［実施例９３および９４］
Figure 2017508766
［実施例９６］
Figure 2017508766
［実施例９７および９８］
Figure 2017508766
実施例１０４の反応スキーム
Figure 2017508766
［実施例１０４］
Figure 2017508766
２−フルオロ−Ｎ−（２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミン（１００ｍｇ，０．４７８ｍｍｏｌ）と２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（１３７ｍｇ，０．４７８ｍｍｏｌ）を含むピリジン（２．４ｍＬ）に０℃で、三塩化ホスホリル（５３．５μＬ，０．５７３ｍｍｏｌ）を滴下様式で添加した。混合物を撹拌下、０℃で２０分間維持した。反応液を注意深く飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物をブライン（５ｍＬ）と３：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０ｍＬ）間に分配した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（０から７０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７８．３（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９２（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ）。
生物学的有用性
ＴｒｋＡ機能活性を、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒアッセイを用いて測定した。このアッセイにおいて、Ｕ２ＯＳ細胞に、ヒトＴｒｋＡ受容体を、Ｂ−ガラクトシダーゼの弱相補性断片（これはＤｉｓｃｏｖｅｒＸでは「Ｐｒｏｌｉｎｋ（ＰＫ）」と称される）との融合体として発現させ；さらに、Ｓｈｃｌを、より大きな断片（これは、「酵素受容体（Ｅｎｚｙｍｅ Ａｃｃｅｐｔｏｒ）（ＥＡ）」と称される）と融合させる。ＮＧＦを添加するとＴｒｋＡ受容体が活性化されて、キナーゼドメインのリン酸化がもたらされ、続いてＳｈｃｌ−ＥＡタンパク質の動員がもたらされる。この動員により活性なＢ−ガラクトシダーゼ酵素がもたらされ、該酵素は化学発光基質の添加によって検出される。ヒトｐ７５ＮＴＲタンパク質もまた、ＮＧＦの共受容体として発現された。
試薬は、受容体作動薬（ＮＧＦ，ＢＤＮＦ，ＮＴ３）以外はすべてＤｉｓｃｏｖｅｒＸから購入し、受容体作動薬はＰｅｐｒｏｔｅｃｈから購入した。細胞は拡大培養し、クリオバイアル内で凍結させ、液体窒素の気相中で保存し、使用直前に解凍した。解凍した細胞を３８４ウェルプレートに７５００細胞／ウェルで添加し、一晩インキュベートした。翌朝、細胞に種々の濃度の化合物を添加し、１時間インキュベートした。次いで、ＮＧＦを、最大の約８０％の応答が誘発されるのに充分な濃度で添加し、周囲温度で３時間インキュベートした。次いで、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ検出試薬を添加し、プレートを暗所で１時間、さらにインキュベートした。次いで、プレートをＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎで発光により読み取った。
各化合物濃度での阻害パーセントを計算し、以下の方程式１を用いてＩＣ５０を求めた。
方程式１：
Figure 2017508766
前述のアッセイによる本発明の化合物のＩＣ５０値は２０ｎＭ〜１００００ｎＭの範囲である。本発明の具体的な化合物のＩＣ５０値を以下に、以下の表２に示す：
Figure 2017508766
Figure 2017508766
Figure 2017508766
Figure 2017508766
Figure 2017508766
Figure 2017508766
Figure 2017508766
Figure 2017508766
Figure 2017508766
Figure 2017508766
Figure 2017508766
Figure 2017508766
Figure 2017508766
Figure 2017508766
Figure 2017508766
Figure 2017508766
本発明を、その一部の特定の具体的な実施形態に関して説明し、例示したが、手順およびプロトコルの種々の適合、変更、修正、置き換え、削除または付加が、本発明の精神および範囲を逸脱することな行われ得ることが当業者には認識されよう。したがって、本発明は以下の特許請求の範囲の範囲によって規定されること、およびかかる特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈されることを意図する。

Claims (20)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2017508766
     （式中
    Ｂは、少なくとも１個の窒素ヘテロ原子を有する二環式ヘテロアリールからなる群より選択され（前記ヘテロアリールは１〜３個のＲａ基で置換されていてもよい）；
    Ｒは、水素、ＯＨまたは−Ｃ１〜６アルキルからなる群より選択され；
    Ｒ１およびＲ５は独立して、水素、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびハロゲンからなる群より選択され；
    Ｒ２およびＲ４は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、（ＣＨＲ）ｎＣ６〜１０アリールおよび（ＣＨＲ）ｎＣ５〜１０複素環からなる群より選択され（前記アルキル、アリールおよび複素環は１〜３個のＲａ基で置換されていてもよい）、
    Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＣ１〜４ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択され；
    Ｒａは、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＣ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキニル、−（ＣＨＲ）ｎＣ６〜１０アリール、−（ＣＨＲ）ｎＣ４〜１０複素環、−（ＣＨＲ）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨＲ）ｎＣ４〜１０複素環、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ６〜１０アリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ４〜１０複素環−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ４〜１０複素環、ＳＯ２Ｒｄ、ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＯＲ、−（ＣＨ２）ｎハロ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｄ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（ＣＨＲ）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよび−ＯＨからなる群より選択され（前記アルキル、アリールおよび複素環は１〜３個のＲｂ基で置換されていてもよい）、ここで、２つのＲｄ基が窒素原子に結合している場合、これらの基は該窒素と一体化して、１〜３個のＲｆ基で置換されていてもよい４〜８員の複素環を形成していてもよく；
    Ｒｂは、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキルＯＲ、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３〜６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｎＯＲｃ、−Ｏ−、ハロゲン、−ＣＮ、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒｇ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ４〜１０複素環、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ１〜６アルキルＮ（Ｒｄ）２およびハロからなる群より選択され（前記シクロアルキルは１〜３個のＲｆ基で置換されていてもよい）、ここで、２つのＲｄ基が窒素原子に結合している場合、これらの基は該窒素と一体化して、１〜３個のＲｆ基で置換されていてもよい４〜８員の複素環を形成していてもよく；
    Ｒｃは、水素、−Ｃ１〜６アルキルＯＲｇ、−Ｃ１〜４ハロアルキルおよび−Ｃ１〜６アルキルからなる群より選択され；
    Ｒｄは独立して、水素、−Ｃ１〜４ハロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＮＲｆＣ４〜１０複素環、−（ＣＨ２）ｎＣ３〜６シクロアルキルおよび−（ＣＨ２）ｎＣ４〜１０複素環からなる群より選択され（前記アルキル、シクロアルキルおよび複素環は１〜３個のＲｆ基で置換されていてもよい）；
    Ｒｆは、水素、ＯＲｃ、ＣＮ、−Ｎ（Ｒｃ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｒｇ、−Ｏ−、−Ｃ１〜６アルキルＳＯ２Ｒｇ、−Ｃ１〜６アルキルＯＲｇ、−Ｃ１〜６アルキルＮ（Ｒｇ）２からなる群より選択され、
    Ｒｇは、水素および−Ｃ１〜６アルキルからなる群より選択され；
    ｎは、０〜６を表す）
    の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  2. Ｂが、非置換または置換型のイミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、イミダゾピリミジニル、イミダゾピリダジニル、イミダゾチアジアゾリル、キノキサリニルからなる群より選択される、請求項２に記載の化合物。
  3. Ｂが非置換または置換型のイミダゾピリジニルまたはイミダゾピリミジニルである、請求項３に記載の化合物。
  4. Ｒ２とＲ４のうち一方が水素であり、他方が、（ＣＨＲ）ｎＣ５〜１０複素環であり（前記複素環は１〜３個のＲａ基で置換されていてもよい）、Ｒ３が、水素、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、塩素およびフッ素からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ２およびＲ４の置換されていてもよい複素環が１個以上のヘテロ原子を含む５または６員環であり、該ヘテロ原子のうち少なくとも１個が窒素である、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒ２とＲ４のうち一方が水素であり、他方が、置換されていてもよいピラゾリル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリルからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
  7. 前記複素環が置換されていてもよいピラゾリルである、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ３が、水素、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、塩素およびフッ素からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
  9. Ｂが、構造式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）または（ｉ）：
    Figure 2017508766
     で表されるものであり、
    式中：
    Ｒ６は、（ＣＨ２）ｎＣ６〜１０アリールまたは（ＣＨ２）ｎＣ５〜１０複素環を表し（前記アリールおよび複素環は１〜３個のＲａ基で置換されていてもよい）；
    Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ５〜１０複素環、（ＣＨ２）ｎＣ６〜１０アリールまたは（ＣＨ２）ｎＣ５〜１０複素環を表す（前記アルキル、アリールおよび複素環は１〜３個のＲａ基で置換されていてもよい）、
    請求項１に記載の式Ｉの化合物。
  10. Ｂが、それぞれ構造式（ａ）または（ｂ）で表されるイミダゾピリジニルまたはインダゾリルである、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｂが、それぞれ構造式（ａ）または（ｂ）で表されるイミダゾピリジニルまたはインダゾリルであり、Ｒ６が非置換または置換型のフェニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはピリミジニルであり、Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２ならびに置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、（ＣＨ２）ｎアゼチジニルおよびＣ（Ｏ）ＮＨアゼチジニルから選択され、Ｒ７およびＲ１０は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびハロゲンから選択される（前記アルキルは１〜３個のＲｂ基で置換されていてもよい）、請求項１０に記載の化合物。
  12. 式ＩＩ：
    Figure 2017508766
     （式中：
    Ｒ６は非置換または置換型のフェニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはピリミジニルであり、Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２ならびに置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、（ＣＨ２）ｎアゼチジニルおよびＣ（Ｏ）ＮＨアゼチジニルから選択され、Ｒ７およびＲ１０は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびハロゲンから選択され（前記アルキルは１〜３個のＲｂ基で置換されていてもよい）、Ｒ３は、水素、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、塩素およびフッ素からなる群より選択され、Ｒ２とＲ４のうち一方が水素であり、他方が、（ＣＨＲ）ｎＣ５〜１０複素環である（前記複素環は１〜３個のＲａ基で置換されていてもよい））
    の請求項１に記載の化合物。
  13. Ｒ１とＲ５がともに水素であるか、または一方が水素であり、他方がハロゲンであり、Ｒ３がＯＣＦ３またはＣＦ３であり、Ｒ２とＲ４のうち一方が水素であり、他方が、１個以上のヘテロ原子を含む５または６員環であり、該ヘテロ原子のうち少なくとも１個が窒素である置換されていてもよい（ＣＨＲ）ｎＣ５〜１０複素環である、請求項１２に記載の化合物。
  14. Ｒ２およびＲ４の前記置換されていてもよい複素環が、ピラゾリル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリルからなる群より選択される、請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｒ２とＲ４のうち一方が水素であり、他方がピラゾリルであり、Ｒ６が置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ３がＣＦ３である、請求項１２に記載の化合物。
  16. Ｎ−（２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
    ２−フルオロ−Ｎ−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾル−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    ３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−Ｎ−（２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    ３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−Ｎ−（２−ピリジン−２−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    ３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−Ｎ−（２−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    ２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−メチルエチル）−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    ３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−Ｎ−（２−ピリミジン−４−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    ２−フルオロ−Ｎ−（２−イソオキサゾル−５−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    ３−［１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル］−Ｎ−（２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    ３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−Ｎ−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾル−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    ３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−Ｎ−［２−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    ３−（４−メチル−１，３−オキサゾル−２−イル）−Ｎ−（２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    ４−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−Ｎ−（２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−［２−（２−メチル−１，３−オキサゾル−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    ３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−Ｎ−（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾル−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    Ｎ−（８−フルオロ−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    ３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−Ｎ−［２−（２−メチル−１，３−チアゾル−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    ２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−Ｎ−（２−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    ２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−Ｎ−（２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    Ｎ−メチル−３−（｛［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド；
    Ｎ−［７−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    ４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−ピリミジン−２−イルベンズアミド；
    ３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−Ｎ−（３−フェニルキノキサリン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    ２−シアノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−Ｎ−（２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    Ｎ−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    Ｎ−［８−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    Ｎ−（７−ブロモ−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    Ｎ−｛７−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル］−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    Ｎ−｛６−［（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル］−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    Ｎ−｛７−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    ２−フルオロ−Ｎ−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジン−２−イル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    ２−フルオロ−Ｎ−［７−（１−ヒドロキシエチル）−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    ２−フルオロ−Ｎ−（２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    ３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−Ｎ−（２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
    からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  17. 治療有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
  18. Ｔｒｋ受容体によって媒介される疾患または障害であって、疼痛、炎症、がん、再狭窄、アテローム性動脈硬化、乾癬、血栓症、髄鞘形成不全もしくは脱髄に関連している疾患、障害、損傷もしくは機能不全または神経成長因子（ＮＧＦ）の受容体ＴｒｋＡの異常な活性と関連している疾患もしくは障害からなる群より選択される疾患または障害の処置のための医薬の製造のための請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および薬学的に許容され得る担体の使用。
  19. 治療における使用のための請求項１に記載の化合物。
  20. Ｔｒｋ受容体によって媒介される疾患または障害であって、疼痛、炎症、がん、再狭窄、アテローム性動脈硬化、乾癬、血栓症、髄鞘形成不全もしくは脱髄に関連している疾患、障害、損傷もしくは機能不全または神経成長因子（ＮＧＦ）の受容体ＴｒｋＡの異常な活性と関連している疾患もしくは障害からなる群より選択される疾患または障害を、処置を必要とする患者において処置する方法であって、該患者に治療有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および薬学的に許容され得る担体を投与することを含む方法。
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