JP2017531019A - Ｃｎｓ障害を処置するための組成物および方法 - Google Patents

Ｃｎｓ障害を処置するための組成物および方法 Download PDF

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Abstract

式（Ｉ）：の神経刺激性ステロイドまたはその薬学的に受容可能な塩が本明細書中に記載され、式（Ｉ）において、（ＩＩ）、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ７ａ、およびＲ７ｂは、本明細書中に定義されるとおりである。特定の実施形態において、このような化合物は、ＧＡＢＡ調節因子として作用すると想定される。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的組成物、ならびに使用および処置の（例えば、鎮静および／または麻酔を誘導するための）方法を提供する。

Description

関連出願
本願は、米国仮出願第６２／０６４，９６１号（２０１４年１０月１６日出願）に対する優先権を主張する。この米国仮出願の全内容は、本明細書中に参考として援用される。
発明の背景
脳の興奮性は、昏睡状態から痙攣に及ぶ連続である動物の覚醒レベルと定義され、様々な神経伝達物質によって制御されている。一般に、神経伝達物質は、ニューロン膜を横断するイオンのコンダクタンスの制御に関与する。安静時、ニューロン膜は、およそ−７０ｍＶという電位（または膜電圧）を有し、細胞内部は、細胞外部に対して負である。電位（電圧）は、ニューロン半透膜を横断するイオン（Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｃｌ−、有機アニオン）バランスの結果である。神経伝達物質は、前シナプス小胞に貯蔵され、ニューロン性活動電位の影響下において放出される。シナプス間隙へ放出されると、アセチルコリンなどの興奮性の化学伝達物質は、膜の脱分極（−７０ｍＶから−５０ｍＶへの電位の変化）を引き起こす。この作用は、Ｎａ＋イオンに対する膜透過性を高めるアセチルコリンによって刺激されるシナプス後ニコチン性レセプターにより媒介される。低下した膜電位は、シナプス後活動電位の形でニューロンの興奮性を刺激する。
γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）レセプター複合体（ＧＲＣ）の場合、脳の興奮性に対する作用は、神経伝達物質であるＧＡＢＡによって媒介される。脳内の最大４０％のニューロンが、ＧＡＢＡを神経伝達物質として利用するので、ＧＡＢＡは、脳全体の興奮性に対して著しい影響を及ぼす。ＧＡＢＡは、ニューロン膜を横断する塩素イオンのコンダクタンスを制御することによって個々のニューロンの興奮性を制御する。ＧＡＢＡは、ＧＲＣ上の認識部位と相互作用することにより、塩素イオンがＧＲＣの電気化学勾配の下方に向かって細胞内に流れるのを促進する。このアニオンのレベルの細胞内上昇は、膜内外電位の過分極を引き起こし、興奮性入力に対するニューロンの感受性を低下させる（すなわち、ニューロンの興奮性が低下する）。換言すれば、ニューロン内の塩素イオン濃度が高いほど、脳の興奮性および覚醒レベルは低下する。
ＧＲＣは、不安、発作活動および鎮静の媒介に関与することが充分証明されている。従って、ＧＡＢＡ、およびＧＡＢＡのように作用するかまたはＧＡＢＡの作用を増強する薬物（例えば、治療的に有用なバルビツレートおよびベンゾジアゼピン（ＢＺ）、例えば、Ｖａｌｉｕｍ（登録商標））は、ＧＲＣ上の特異的な制御部位と相互作用することによってその治療的に有用な効果をもたらす。蓄積された証拠から、現在、ＧＲＣは、ベンゾジアゼピンおよびバルビツレート結合部位に加えて、神経刺激性ステロイドに対する別個の部位を含むと示唆されている。例えば、Ｌａｎ，Ｎ．Ｃ．ら，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（１９９１）１６：３４７−３５６を参照のこと。
神経刺激性ステロイドは確かに、内因的に生じる。最も強力な内因性神経刺激性ステロイドは、３α−ヒドロキシ−５−還元型プレグナン−２０−オンおよび３α−２１−ジヒドロキシ−５−還元型プレグナン−２０−オン（それぞれ、ホルモン性ステロイドであるプロゲステロンおよびデオキシコルチコステロンの代謝産物）である。これらのステロイド代謝産物が脳の興奮性を変化させる能力は、１９８６年に認識された（Ｍａｊｅｗｓｋａ，Ｍ．Ｄ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３２：１００４−１００７（１９８６）；Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｎ．Ｌ．ら，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２４１：３４６−３５３（１９８７））。
卵巣ホルモンであるプロゲステロンおよびその代謝産物は、脳の興奮性に対して著しい影響を及ぼすと証明されている（Ｂａｃｋｓｔｒｏｍ，Ｔ．ら，Ａｃｔａ Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｓｃａｎｄ．補遺１３０：１９−２４（１９８５）；Ｐｆａｆｆ，Ｄ．ＷおよびＭｃＥｗｅｎ，Ｂ．Ｓ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２１９：８０８−８１４（１９８３）；Ｇｙｅｒｍｅｋら，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．１１：１１７（１９６８）；Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｊ．ら，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．８：２２４−２２７（１９８７））。プロゲステロンおよびその代謝産物のレベルは、月経周期の時期に応じて変動する。プロゲステロンおよびその代謝産物のレベルが、月経開始前に低下することは充分に証明されている。月経開始前にある特定の身体的症候が毎月繰り返されることも充分に証明されている。月経前症候群（ＰＭＳ）に伴って生じるこれらの症候としては、ストレス、不安および偏頭痛が挙げられる（Ｄａｌｔｏｎ，Ｋ．，Ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｎｄ Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ，第２版，Ｃｈｉｃａｇｏ Ｙｅａｒｂｏｏｋ，Ｃｈｉｃａｇｏ（１９８４））。ＰＭＳを有する被験体は、月経前に現れて月経後になくなる症候を毎月繰り返す。
類似の様式で、プロゲステロンの減少は、女性のてんかん患者における発作頻度の上昇とも時間的に相関する（すなわち、月経てんかん）（Ｌａｉｄｌａｗ，Ｊ．，Ｌａｎｃｅｔ，１２３５−１２３７（１９５６））。より直接的な相関が、プロゲステロン代謝産物の減少とともに観察された（Ｒｏｓｃｉｓｚｅｗｓｋａら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈ．４９：４７−５１（１９８６））。さらに、原発性全身小発作てんかんを有する被験体の場合、発作の時間的発生頻度は、月経前症候群の症候の発生頻度と相関した（Ｂａｃｋｓｔｒｏｍ，Ｔ．ら，Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎａｅｃｏｌ．２：８−２０（１９８３））。ステロイドであるデオキシコルチコステロンは、月経周期と相関したてんかん発作を有する被験体を処置する際に有効であると見出された（Ａｉｒｄ，Ｒ．Ｂ．およびＧｏｒｄａｎ，Ｇ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｍｅｄ．Ｓｏｃ．１４５：７１５−７１９（１９５１））。
また、低プロゲステロンレベルに関連する症候群は、産後うつ（ＰＮＤ）である。出産直後に、プロゲステロンレベルは劇的に低下し、ＰＮＤの発症をもたらす。ＰＮＤの症候は、軽度のうつから、入院を必要とする精神病に及ぶ。ＰＮＤは、重度の不安および神経過敏（ｉｒｒｉｔａｂｉｌｉｔｙ）も伴う。ＰＮＤに関連するうつは、従来の抗うつ剤による処置に適しておらず、ＰＮＤを経験している女性は、ＰＭＳの高い発生頻度を示す（Ｄａｌｔｏｎ，Ｋ．，Ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｎｄ Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ，第２版，Ｃｈｉｃａｇｏ Ｙｅａｒｂｏｏｋ，Ｃｈｉｃａｇｏ（１９８４））。
まとめると、これらの知見は、月経てんかん、ＰＭＳおよびＰＮＤに関連する発作活動または症候の増大として現れる脳の興奮性の恒常性制御におけるプロゲステロンおよびデオキシコルチコステロンならびにより詳細にはそれらの代謝産物の重大な役割を暗示している。低レベルのプロゲステロンとＰＭＳ、ＰＮＤおよび月経てんかんに関連する症候との相関（Ｂａｃｋｓｔｒｏｍ，Ｔ．ら，Ｊ Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎａｅｃｏｌ．２：８−２０（１９８３））；Ｄａｌｔｏｎ，Ｋ．，Ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｎｄ Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ，第２版，Ｃｈｉｃａｇｏ Ｙｅａｒｂｏｏｋ，Ｃｈｉｃａｇｏ（１９８４））は、それらの処置におけるプロゲステロンの使用を促した（Ｍａｔｔｓｏｎら，「Ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｃａｔａｍｅｎｉａｌ ｅｐｉｌｅｐｓｙ」，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｅｐｉｌｅｐｔｏｌｏｇｙ：ＸＶｔｈ Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８４），ｐｐ．２７９−２８２およびＤａｌｔｏｎ，Ｋ．，Ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｎｄ Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ，第２版，Ｃｈｉｃａｇｏ Ｙｅａｒｂｏｏｋ，Ｃｈｉｃａｇｏ（１９８４））。しかしながら、プロゲステロンは、上述の症候群の処置に常に有効であるとは限らない。例えば、ＰＭＳの処置では、プロゲステロンに対する用量反応関係は、存在しない（Ｍａｄｄｏｃｋｓら，Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．１５４：５７３−５８１（１９８６）；Ｄｅｎｎｅｒｓｔｅｉｎら，Ｂｒｉｔ．Ｍｅｄ Ｊ ２９０：１６−１７（１９８６））。
脳の興奮性に対する調節物質、ならびにＣＮＳ関連疾患の予防および処置のための薬剤として作用する新規および改善された神経刺激性ステロイドが必要とされている。本明細書中に記載される化合物、組成物および方法は、この目的に対するものである。
Ｌａｎ，Ｎ．Ｃ．ら，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１６：３４７−３５６（１９９１） Ｍａｊｅｗｓｋａ，Ｍ．Ｄ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３２：１００４−１００７（１９８６） Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｎ．Ｌ．ら，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２４１：３４６−３５３（１９８７） Ｂａｃｋｓｔｒｏｍ，Ｔ．ら，Ａｃｔａ Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｓｃａｎｄ．補遺１３０：１９−２４（１９８５） Ｐｆａｆｆ，Ｄ．ＷおよびＭｃＥｗｅｎ，Ｂ．Ｓ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２１９：８０８−８１４（１９８３） Ｇｙｅｒｍｅｋら，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．１１：１１７（１９６８） Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｊ．ら，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．８：２２４−２２７（１９８７） Ｄａｌｔｏｎ，Ｋ．，Ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｎｄ Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ，第２版，Ｃｈｉｃａｇｏ Ｙｅａｒｂｏｏｋ，Ｃｈｉｃａｇｏ（１９８４） Ｌａｉｄｌａｗ，Ｊ．，Ｌａｎｃｅｔ，１２３５−１２３７（１９５６） Ｒｏｓｃｉｓｚｅｗｓｋａら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈ．４９：４７−５１（１９８６） Ｂａｃｋｓｔｒｏｍ，Ｔ．ら，Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎａｅｃｏｌ．２：８−２０（１９８３） Ａｉｒｄ，Ｒ．Ｂ．およびＧｏｒｄａｎ，Ｇ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｍｅｄ．Ｓｏｃ．１４５：７１５−７１９（１９５１） Ｍａｔｔｓｏｎら，「Ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｃａｔａｍｅｎｉａｌ ｅｐｉｌｅｐｓｙ」，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｅｐｉｌｅｐｔｏｌｏｇｙ：ＸＶｔｈ Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８４），ｐｐ．２７９−２８２ Ｍａｄｄｏｃｋｓら，Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．１５４：５７３−５８１（１９８６） Ｄｅｎｎｅｒｓｔｅｉｎら，Ｂｒｉｔ．Ｍｅｄ Ｊ ２９０：１６−１７（１９８６）
発明の要旨
例えば、ＧＡＢＡ調節因子として作用するように設計されたＣ２１置換神経刺激性ステロイドが本明細書中で提供される。特定の実施形態において、このような化合物は、被験体において麻酔および／または鎮静を誘導するための治療剤として有用であると想定される。いくつかの実施形態において、このような化合物は、必要とする被験体（例えば、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、またはアンジェルマン症候群を有する被験体）においてＣＮＳ関連障害（例えば、睡眠障害、気分障害、例えばうつ病、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および／または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および／または離脱症候群、あるいは耳鳴）を処置するための治療剤として有用であることが想定される。
１つの局面において、式（Ｉ）：
Figure 2017531019
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供され；式（Ｉ）において：環Ａは、置換もしくは非置換のカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；Ｒ１は、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、または置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリル（C3-6 carbocylyl）であり；Ｒ２は、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリル、または−ＯＲＡ２であり、ここでＲＡ２は、水素または置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリルであり；Ｒ３ａは、水素または−ＯＲＡ３であり、ここでＲＡ３は、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリルであり、そしてＲ３ｂは、水素であるか；あるいはＲ３ａとＲ３ｂとは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成し；Ｒ４ａは、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、または−ＯＲＡ４であり、ここでＲＡ４は、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリルであり、そしてＲ４ｂは、水素または置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキルであり；Ｒ４ａとＲ４ｂとは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成するか；あるいはＲ４ａとＲ４ｂとはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環（例えば、３〜６員環（例えば、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環））を形成する。Ｒ７ａは、水素またはハロゲンであり；Ｒ７ｂは、水素であり；Ｒ５は存在しないか、または水素であり；そして
Figure 2017531019
 は、単結合または二重結合を表し、ここで
Figure 2017531019
 の一方が二重結合である場合、他方の
Figure 2017531019
 は単結合であり；そして
Figure 2017531019
 の一方が二重結合である場合、Ｒ５は存在しない。
１つの実施形態において、Ａは、環Ａは、置換または非置換の窒素含有ヘテロシクリルまたは窒素含有ヘテロアリールである。１つの実施形態において、Ａは、窒素原子を介して結合している。１つの実施形態において、Ａは、単環式ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｃｙｌ）、例えば置換の単環式ヘテロアリールである。１つの実施形態において、Ａは、二環式ヘテロアリール、例えば置換の二環式ヘテロアリールである。例示的な置換基は、本明細書中に記載される。
１つの実施形態において、環Ａは、置換のカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール、例えば置換のヘテロシクリルまたはヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して結合している。１つの実施形態において、Ａは、窒素原子を介して連結している置換のヘテロシクリルである。１つの実施形態において、Ａは、窒素原子を介して連結している非置換のヘテロシクリルである。１つの実施形態において、Ａは、窒素原子を介して連結している置換のヘテロアリールである。１つの実施形態において、Ａは、窒素原子を介して連結している非置換のヘテロアリールである。
１つの実施形態において、Ａは、置換または非置換のイミダゾール（ｉｍｉｄｉａｏｌｅ）またはベンゾイミダゾール（例えば、置換のイミダゾールまたはベンゾイミダゾール）である。いくつかの実施形態において、イミダゾールまたはベンゾイミダゾールは、窒素原子を介して結合している。
１つの実施形態において、Ａは、置換または非置換であり、そして
Figure 2017531019
 から選択される。
１つの実施形態において、Ａは、置換または非置換であり、そして
Figure 2017531019
 から選択される。
１つの実施形態において、Ａは、置換または非置換であり、そして
Figure 2017531019
 から選択される。
１つの実施形態において、Ｒ１は、水素、メチル、エチル、またはプロピル（例えば、メチル）である。１つの実施形態において、Ｒ１は、非置換のＣ１−３アルキルである。１つの実施形態において、Ｒ１は、置換のＣ１〜６アルキル（例えば、ハロアルキルまたはアルコキシアルキル、例えばメトキシメチル）である。
１つの実施形態において、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ４ａまたはＲ４ｂのうちの少なくとも１個は、水素ではない。例えば、１つの実施形態において、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ４ａまたはＲ４ｂのうちの少なくとも２個は、水素ではない。
１つの実施形態において、Ｒ２は、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリル、または−ＯＲＡ２であり、ここでＲＡ２は、水素または置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリルである。１つの実施形態において、Ｒ２は、−ＯＲＡ２であり、ここでＲＡ２は、水素または置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリル、例えばヒドロキシルまたはアルコキシである。
１つの実施形態において、Ｒ３ａは、−ＯＲＡ３であり、ここでＲＡ３は、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリルであり、そしてＲ３ｂは、水素であるか；あるいはＲ３ａとＲ３ｂとは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成する。１つの実施形態において、Ｒ３ａは、−ＯＲＡ３であり、ここでＲＡ３は、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリル、例えばヒドロキシルまたはアルコキシである。
１つの実施形態において、Ｒ４ａは、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、または−ＯＲＡ４であり、ここでＲＡ４は、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリルであり、そしてＲ４ｂは、水素または置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキルであるか；あるいはＲ４ａとＲ４ｂとは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成する。
１つの実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ａ）：
Figure 2017531019
 の化合物であり、
式（Ｉ−ａ）において：Ｒ６は、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、−ＯＲＡ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ６、−ＳＲＢ６、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＢ６、またはＳ（＝Ｏ）２ＲＢ６であり、ここでＲＡ６は、水素または置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、そしてＲＢ６は、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキルまたは置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリルであり；そしてｎは、０、１、２、または３である。
１つの実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｂ）：
Figure 2017531019
 の化合物である。
１つの実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｃ１）または（Ｉ−ｃ２）：
Figure 2017531019
 の化合物である。
１つの実施形態において、式（Ｉ−ｃ１）：
Figure 2017531019
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり；式（Ｉ−ｃ１）において：環Ａは、置換もしくは非置換のカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；Ｒ１は、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、または置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリルであり；Ｒ２は、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリル、または−ＯＲＡ２であり、ここでＲＡ２は、水素または置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリルであり；Ｒ３ａは、水素または−ＯＲＡ３であり、ここでＲＡ３は、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリルであり、そしてＲ３ｂは、水素であるか；あるいはＲ３ａとＲ３ｂとは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成し；Ｒ４ａは、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、または−ＯＲＡ４であり、ここでＲＡ４は、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリルであり、そしてＲ４ｂは、水素または置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキルであり；Ｒ４ａとＲ４ｂとは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成するか；あるいはＲ４ａとＲ４ｂとはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環（例えば、３〜６員環（例えば、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環））を形成し；Ｒ６は、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、−ＯＲＡ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ６、−ＳＲＢ６、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＢ６、またはＳ（＝Ｏ）２ＲＢ６であり、ここでＲＡ６は、水素または置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、そしてＲＢ６は、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキルまたは置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリルであり；そしてｎは、０、１、２、または３である。
１つの実施形態において、Ａは、炭素結合（例えば、Ａが炭素原子を介して連結している）置換または非置換の５もしくは６員ヘテロアリール、または６員アリールである。
１つの実施形態において、環Ａは、置換または非置換の窒素含有ヘテロシクリルまたは窒素含有ヘテロアリールである。１つの実施形態において、Ａは、窒素を介して結合している。１つの実施形態において、Ａは、単環式ヘテロアリールまたはヘテロシクリル、例えば置換の単環式ヘテロアリールである。１つの実施形態において、Ａは、二環式ヘテロアリール、例えば置換の二環式ヘテロアリールである。例示的な置換基は、本明細書中に記載される。
１つの実施形態において、Ｒ１は、水素である。１つの実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換のＣ１〜６アルキル、例えばメチルである。
１つの実施形態において、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ４ａまたはＲ４ｂのうちの少なくとも１個は、水素ではない。例えば、１つの実施形態において、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ４ａまたはＲ４ｂのうちの少なくとも２個は、水素ではない。
１つの実施形態において、Ｒ２は、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリル、または−ＯＲＡ２であり、ここでＲＡ２は、水素または置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリルである。１つの実施形態において、Ｒ２は、−ＯＲＡ２であり、ここでＲＡ２は、水素または置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリル、例えばヒドロキシルまたはアルコキシである。
１つの実施形態において、Ｒ３ａは、−ＯＲＡ３であり、ここでＲＡ３は、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリルであり、そしてＲ３ｂは、水素であるか；あるいはＲ３ａとＲ３ｂとは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成する。１つの実施形態において、Ｒ３ａは、−ＯＲＡ３であり、ここでＲＡ３は、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリル、例えばヒドロキシルまたはアルコキシである。
１つの実施形態において、Ｒ４ａは、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、または−ＯＲＡ４であり、ここでＲＡ４は、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリルであり、そしてＲ４ｂは、水素または置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキルであるか；あるいはＲ４ａとＲ４ｂとは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成する。
１つの実施形態において、化合物は、式（ＩＩ）：
Figure 2017531019
 の化合物であり、
式（ＩＩ）において：環Ｅは、置換または非置換のヘテロシクリルまたはヘテロアリールである。
１つの実施形態において、化合物は、式（ＩＩ−ａ１）または（ＩＩ−ａ２）：
Figure 2017531019
 の化合物である。
１つの実施形態において、Ｅは、少なくとも１個の窒素原子を含む環である。
１つの実施形態において、Ａは、少なくとも１個の窒素原子を含む環である。
１つの実施形態において、Ｅは、
Figure 2017531019
 から選択される。
１つの実施形態において、Ｅは、
Figure 2017531019
 から選択される。
１つの実施形態において、Ａは、
Figure 2017531019
 である。
１つの実施形態において、Ｅは、少なくとも２個の窒素原子を含む環である。１つの実施形態において、Ｅは、少なくとも２個の窒素原子を含む環であり、そしてＲ１は、置換または非置換のＣ２〜６アルキルである。１つの実施形態において、Ｅは、少なくとも２個の窒素原子を含む環であり、そしてＲ２、Ｒ３ａ、Ｒ４ａまたはＲ４ｂのうちの少なくとも１個は、水素ではない。
１つの実施形態において、Ｅは、少なくとも３個の窒素原子を含む環である。１つの実施形態において、Ｅは、４個の窒素原子を含む環である。
１つの実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換のＣ２〜６アルキルである。
１つの実施形態において、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ４ａまたはＲ４ｂのうちの少なくとも１個は、水素ではない。
１つの実施形態において、Ｅは、２個、３個または４個の窒素原子を含む環である。
１つの実施形態において、Ｅは、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、インダゾール、ベンゾトリアゾール、トリアゾロピリジン、トリアゾロピラジン、ピラゾロピラジンから選択される環である。
１つの実施形態において、Ａは、６員ヘテロシクリル環（例えば、少なくとも２個のヘテロ原子を含む６員ヘテロシクリル環）である。
１つの実施形態において、Ａは、５〜６員ヘテロシクリル環であり、そしてｎは、１または２である。
１つの実施形態において、Ｅは、モルホリンであり、ｎは、１または２である。
１つの実施形態において、Ｒ１は、水素または非置換のＣ１〜６アルキルである。１つの実施形態において、Ｒ１は、またはメチルである。１つの実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換のＣ２〜６アルキルである。
１つの実施形態において、Ｒ２は、水素、−ＯＲＡ２であり、ここでＲＡ２は、水素、または置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル）である。
１つの実施形態において、Ｒ３ａは、−ＯＲＡ３であり、ここでＲＡ３は、水素、または置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル（例えば、メチル）である。
１つの実施形態において、Ｒ３ａとＲ３ｂとは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成する。
１つの実施形態において、Ｒ４ａは、水素、または置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル（例えば、メチル）である。
１つの実施形態において、Ｒ４ｂは、水素、または置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル（例えば、メチル）である。
１つの実施形態において、Ｒ４ａは、水素であり、そしてＲ４ｂは、置換または非置換のＣ１〜６アルキル（例えば、メチル）である。
１つの実施形態において、Ｒ５は、水素である。
１つの実施形態において、ｎは、０である。
１つの実施形態において、ｎは、１であり、そしてＲ６は、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ）、シアノ、−ＯＲＡ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ６、−ＳＲＢ６、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＢ６、またはＳ（＝Ｏ）２ＲＢ６であり、ＲＡ６は、水素または置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル）、Ｃ１〜６ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）であり、そしてＲＢ６は、置換または非置換のＣ１〜６アルキルである。
１つの実施形態において、ｎは、１であり、そしてＲ６は、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ）またはシアノである。１つの実施形態において、ｎは、１であり、そしてＲ６は、置換または非置換のＣ１〜６アルキル（例えば、メチル）である。１つの実施形態において、ｎは、１であり、そしてＲ６は、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲＡ６、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ６であり、ここでＲＡ６は、水素または置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル）、Ｃ１〜６ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）である。１つの実施形態において、ｎは、１であり、そしてＲ６は、ＳＲＢ６、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＢ６、またはＳ（＝Ｏ）２ＲＢ６であり、ここでＲＢ６は、置換または非置換のＣ１〜６アルキル（例えば、メチル）である。
１つの実施形態において、ｎは、２であり、そしてＲ６は独立して、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ）、シアノ、−ＯＲＡ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ６、−ＳＲＢ６、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＢ６、またはＳ（＝Ｏ）２ＲＢ６から選択され、ここでＲＡ６は、水素または置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル）、Ｃ１〜６ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）であり、そしてＲＢ６は、置換または非置換のＣ１〜６アルキルである。
１つの実施形態において、ｎは、２であり、そしてＲ６は独立して、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ）から選択される。１つの実施形態において、ｎは、２であり、そしてＲ６のうちの１個は、フッ素である。
１つの実施形態において、ｎは、０であり、そしてＲ１は、置換または非置換のＣ２〜６アルキルである。
１つの実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換のＣ１〜６アルキルであり、そしてＲ２、Ｒ３ａ、Ｒ４ａまたはＲ４ｂのうちの少なくとも１個は、水素ではない。
１つの実施形態において、化合物は、式（ＩＩ−ａ１）の化合物であり、Ｅは、少なくとも３個の窒素原子を含むヘテロアリール環である。
１つの実施形態において、化合物は、
Figure 2017531019
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 である。
１つの局面において、式（Ｉ）の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物が提供される。
１つの局面において、被験体において鎮静および／または麻酔を誘導する方法であって、前記被験体に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含む方法が提供される。
１つの局面において、有効量の式（Ｉ）の化合物の化合物、その薬学的に受容可能な塩または薬学的組成物をそれを必要とする被験体に投与する方法が提供され、前記被験体は、投与２時間以内に鎮静および／または麻酔を経験する。
１つの実施形態において、被験体は、投与１時間以内に鎮静および／または麻酔を経験する。
１つの実施形態において、被験体は、即時に鎮静および／または麻酔を経験する。
１つの実施形態において、化合物は、静脈内投与によって投与される。
１つの実施形態において、化合物は、慢性的に投与される。
１つの実施形態において、被験体は、哺乳動物である。１つの実施形態において、被験体は、ヒトである。
１つの実施形態において、化合物は、別の治療剤と組み合わせて投与される。
１つの局面において、被験体において発作を処置するための方法であって、前記被験体に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含む方法が提供される。
１つの局面において、被験体においててんかんまたは状態またはてんかん発作重積状態を処置するための方法であって、前記被験体に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含む方法が提供される。１つの実施形態において、てんかん発作重積状態は、痙攣性てんかん発作重積状態（例えば、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態）または非痙攣性てんかん発作重積状態（例えば、全般性てんかん発作重積状態、複雑性部分てんかん発作重積状態）である。
１つの局面において、ＧＡＢＡ機能に関連する障害の処置を必要とする被験体においてＧＡＢＡ機能に関連する障害を処置するための方法であって、前記被験体に治療有効量の式（Ｉ）の化合物のうちの１つの化合物、その薬学的に受容可能な塩または薬学的組成物を投与する工程を含む方法が提供される。
１つの局面において、ＣＮＳ関連障害の処置を必要とする被験体においてＣＮＳ関連障害を処置するための方法であって、前記被験体に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含む方法が提供される。
１つの実施形態において、ＣＮＳ関連障害は、睡眠障害、気分障害、例えばうつ病、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および／または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および／または離脱症候群、あるいは耳鳴である。
１つの実施形態において、被験体は、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、またはアンジェルマン症候群を有する被験体である。１つの実施形態において、ＣＮＳ関連障害は、睡眠障害、摂食障害、気分障害、例えばうつ病、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および／または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および／または離脱症候群、あるいは耳鳴である。１つの実施形態において、ＣＮＳ関連障害は、うつ病（例えば、産後うつ）である。１つの実施形態において、ＣＮＳ関連障害は、振顫（例えば、本態性振顫）である。１つの実施形態において、ＣＮＳ関連障害は、摂食障害（例えば、神経性食欲不振症、神経性過食症、過食性障害、悪液質）である。
１つの実施形態において、化合物は、経口投与される。１つの実施形態において、化合物は、筋肉内投与される。
１つの局面において、式（Ｉ）の化合物を含む固体組成物および滅菌希釈剤を含むキットが提供される。
本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的組成物、ならびに使用および処置の（例えば、鎮静および／または麻酔を誘導するための、ＣＮＳ関連障害を処置するための）方法を提供する。
式（Ｉ）のステロイド、その下位の属、およびその薬学的に受容可能な塩は、本明細書中でまとめて、「本発明の化合物」と称される。
別の局面において、本発明の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物が提供される。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、薬学的組成物中に有効量で提供される。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、治療有効量で提供される。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、予防有効量で提供される。
本明細書中に記載されるような本発明の化合物は、ある特定の実施形態において、例えば、ＧＡＢＡＡレセプターに正または負の様式で作用する（ｅｆｆｅｃｔ）ＧＡＢＡ調節因子として作用する。そのような化合物は、ＧＡＢＡＡレセプターを調節する能力によって媒介されるような中枢神経系（ＣＮＳ）の興奮性の調節因子として、ＣＮＳ活性を有すると予想される。
従って、別の局面において、ＣＮＳ関連障害の処置を必要とする被験体において、ＣＮＳ関連障害を処置する方法が提供され、この方法は、この被験体に、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。特定の実施形態において、このＣＮＳ関連障害は、睡眠障害、気分障害、例えばうつ病、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および／または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および／または離脱症候群、ならびに耳鳴からなる群より選択される。特定の実施形態において、この化合物は、経口投与、皮下投与、静脈内投与、または筋肉内投与される。特定の実施形態において、この化合物は、慢性的に投与される。特定の実施形態において、この化合物は、例えば、連続的な静脈内注入によって連続投与される。
他の目的および利点は、次の詳細な説明、実施例および特許請求の範囲を考慮することによって、当業者に明らかになるだろう。
定義
化学的定義
特定の官能基および化学的用語の定義を下記で詳細に説明する。化学元素は、元素周期表（ＣＡＳバージョン，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５版，内表紙）に従って特定され、特定の官能基は、一般に、その中に記載されているとおりに定義される。さらに、有機化学の通則、ならびに特定の官能性部分および反応性は、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；ＳｍｉｔｈおよびＭａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第５版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９；およびＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されている。
本明細書中に記載される化合物は、１つまたはそれより多くの不斉中心を含み得るので、様々な異性体、例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーとして存在し得る。例えば、本明細書中に記載される化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは幾何異性体の形態であり得るか、または立体異性体の混合物（ラセミ混合物、および１つまたはそれより多くの立体異性体に濃縮された混合物を含む）の形態であり得る。異性体は、当業者に公知の方法（キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）、ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む）によって混合物から単離され得るか；または好ましい異性体が、不斉合成によって調製され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；およびＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ編者，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）を参照のこと。本発明はさらに、本明細書中に記載される化合物を、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、およびあるいは様々な異性体の混合物として、含む。
本明細書中で使用される場合、純粋なエナンチオマー化合物は、化合物の他のエナンチオマーまたは立体異性体を実質的に含まない（すなわち、エナンチオマー過剰）。換言すれば、「Ｓ」型の化合物は、「Ｒ」型の化合物を実質的に含まず、従って「Ｒ」型のエナンチオマー過剰である。用語「エナンチオマー的に純粋な」または「純粋なエナンチオマー」とは、化合物が、７５重量％超、８０重量％超、８５重量％超、９０重量％超、９１重量％超、９２重量％超、９３重量％超、９４重量％超、９５重量％超、９６重量％超、９７重量％超、９８重量％超、９８．５重量％超、９９重量％超、９９．２重量％超、９９．５重量％超、９９．６重量％超、９９．７重量％超、９９．８重量％超または９９．９重量％超のエナンチオマーを含むことを意味する。特定の実施形態において、重量は、化合物の全てのエナンチオマーまたは立体異性体の総重量に基づく。
本明細書中で提供される組成物では、エナンチオマー的に純粋な化合物は、他の活性成分または不活性成分と共に存在し得る。例えば、エナンチオマー的に純粋なＲ−化合物を含む薬学的組成物は、例えば、約９０％の賦形剤および約１０％のエナンチオマー的に純粋なＲ−化合物を含み得る。特定の実施形態において、このような組成物中のエナンチオマー的に純粋なＲ−化合物は、例えば、化合物の総重量に対して少なくとも約９５重量％のＲ−化合物および多くとも約５重量％のＳ−化合物を含み得る。例えば、エナンチオマー的に純粋なＳ−化合物を含む薬学的組成物は、例えば、約９０％の賦形剤および約１０％のエナンチオマー的に純粋なＳ−化合物を含み得る。特定の実施形態において、このような組成物中のエナンチオマー的に純粋なＳ−化合物は、例えば、化合物の総重量に対して少なくとも約９５重量％のＳ−化合物および多くとも約５重量％のＲ−化合物を含み得る。特定の実施形態において、活性成分は、少量の賦形剤もしくはキャリアと共に製剤化され得るか、または賦形剤もしくはキャリアなしで製剤化され得る。
本明細書中に記載される化合物はまた、１つまたはそれより多くの同位体置換を含み得る。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄまたは重水素）、および３Ｈ（Ｔまたは三重水素）を含む任意の同位体形態であり得る；Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃを含む任意の同位体形態であり得る；Ｏは、１６Ｏおよび１８Ｏを含む任意の同位体形態であり得る；などである。
冠詞「ａ」および「ａｎ」は、その冠詞の文法上の目的語が１つまたはそれより多い（すなわち、少なくとも１つである）ことを指すために本明細書中で使用され得る。例として、「アナログ（ａｎ ａｎａｌｏｇｕｅ）」は、１つのアナログまたはそれより多いアナログを意味する。
ある範囲の値が列挙される場合、その範囲内の各値および部分範囲を包含することが意図される。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜６、Ｃ１〜５、Ｃ１〜４、Ｃ１〜３、Ｃ１〜２、Ｃ２〜６、Ｃ２〜５、Ｃ２〜４、Ｃ２〜３、Ｃ３〜６、Ｃ３〜５、Ｃ３〜４、Ｃ４〜６、Ｃ４〜５、およびＣ５〜６のアルキルを包含すると意図される。
以下の用語は、それに関して以下に提示される意味を有することを意図され、そして本明細書および本発明の意図される範囲を理解する際に有用である。
「アルキル」とは、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝の飽和炭化水素基のラジカル（「Ｃ１〜２０アルキル」）のことを指す。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜１２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜１２アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜８アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜６個の炭素原子を有する（本明細書中で「低級アルキル」とも称される「Ｃ１〜６アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜５アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、２個〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキル」）。Ｃ１〜６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、ｉｓｏ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第３級アミル（Ｃ５）およびｎ−ヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。アルキル基のさらなる例としては、ｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）などが挙げられる。別段特定されない限り、アルキル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換アルキル」）か、または１つもしくはそれより多くの置換基；例えば、１〜５個の置換基、１〜３個の置換基もしくは１個の置換基で置換される（「置換アルキル」）。ある特定の実施形態において、アルキル基は、非置換Ｃ１〜１０アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。ある特定の実施形態において、アルキル基は、置換Ｃ１〜１０アルキルである。一般的なアルキルの略号としては、Ｍｅ（−ＣＨ３）、Ｅｔ（−ＣＨ２ＣＨ３）、ｉＰｒ（−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｎＰｒ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−Ｂｕ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、またはｉ−Ｂｕ（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）が挙げられる。
「アルケニル」とは、２個〜２０個の炭素原子、および１個またはそれより多くの炭素−炭素二重結合を有し、炭素−炭素三重結合を有さない、直鎖または分枝鎖の炭化水素基のラジカル（「Ｃ２〜２０アルケニル」）のことを指す。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜１０アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１つもしくはそれより多くの炭素−炭素二重結合は、内部に存在し得る（例えば、２−ブテニル）かまたは末端に存在し得る（例えば、１−ブテニル）。Ｃ２〜４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２〜６アルケニル基の例としては、上述のＣ２〜４アルケニル基、ならびにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルケニルのさらなる例としては、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などが挙げられる。別段特定されない限り、アルケニル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換アルケニル」）か、または１つもしくはそれより多くの置換基、例えば、１〜５個の置換基、１〜３個の置換基もしくは１個の置換基で置換される（「置換アルケニル」）。ある特定の実施形態において、アルケニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルケニルである。ある特定の実施形態において、アルケニル基は、置換Ｃ２〜１０アルケニルである。
「アルキニル」とは、２個〜２０個の炭素原子、１個またはそれより多くの炭素−炭素三重結合、および必要に応じて、１個またはそれより多くの二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素基のラジカル（「Ｃ２〜２０アルキニル」）のことを指す。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜１０アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１つもしくはそれより多くの炭素−炭素三重結合は、内部に存在し得る（例えば、２−ブチニル）かまたは末端に存在し得る（例えば、１−ブチニル）。Ｃ２〜４アルキニル基の例としては、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）などが挙げられるがこれらに限定されない。Ｃ２〜６アルケニル基の例としては、上述のＣ２〜４アルキニル基、ならびにペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルキニルのさらなる例としては、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）などが挙げられる。別段特定されない限り、アルキニル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換アルキニル」）か、または１つもしくはそれより多くの置換基；例えば、１〜５個の置換基、１〜３個の置換基もしくは１個の置換基で置換される（「置換アルキニル」）。ある特定の実施形態において、アルキニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルキニルである。ある特定の実施形態において、アルキニル基は、置換Ｃ２〜１０アルキニルである。
「アリール」とは、６〜１４個の環炭素原子および０個のヘテロ原子が芳香環系に提供されている単環式または多環式（例えば、二環式もしくは三環式）の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列において共有される６、１０または１４個のπ電子を有する）のラジカル（「Ｃ６〜１４アリール」）のことを指す。いくつかの実施形態において、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例えば、フェニル）。いくつかの実施形態において、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例えば、１−ナフチルおよび２−ナフチルなどのナフチル）。いくつかの実施形態において、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」；例えば、アントラシル）。「アリール」は、上で定義されたようなアリール環が１つまたはそれより多くのカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合した環系も含み、ここで、その結合ラジカルまたは結合点は、アリール環上に存在し、そのような場合、炭素原子の数は、引き続きアリール環系内の炭素原子の数を指摘する。アリール基としては、フェニル、ナフチル、インデニルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。別段特定されない限り、アリール基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換アリール」）か、または１つもしくはそれより多くの置換基で置換される（「置換アリール」）。ある特定の実施形態において、アリール基は、非置換Ｃ６〜１４アリールである。ある特定の実施形態において、アリール基は、置換Ｃ６〜１４アリールである。
ある特定の実施形態において、アリール基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシおよびアミノから選択される、１つまたはそれより多くの基で置換される。
代表的な置換アリールの例としては、以下が挙げられる：
Figure 2017531019
 ここで、Ｒ５６およびＲ５７の一方は、水素であり得、Ｒ５６およびＲ５７の少なくとも１つは、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ＮＲ５８ＣＯＲ５９、ＮＲ５８ＳＯＲ５９、ＮＲ５８ＳＯ２Ｒ５９、ＣＯＯアルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯＮＲ５８Ｒ５９、ＣＯＮＲ５８ＯＲ５９、ＮＲ５８Ｒ５９、ＳＯ２ＮＲ５８Ｒ５９、Ｓ−アルキル、ＳＯアルキル、ＳＯ２アルキル、Ｓアリール、ＳＯアリール、ＳＯ２アリールから選択されるか；またはＲ５６およびＲ５７は、連結されて、５〜８個の原子（必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳの群から選択される１つまたはそれより多くのヘテロ原子を含む）の環式環（飽和または不飽和）を形成し得る。Ｒ６０およびＲ６１は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールまたは置換５〜１０員ヘテロアリールである。
縮合したヘテロシクリル基を有する他の代表的なアリール基としては、以下のもの：
Figure 2017531019
 が挙げられ、ここで各Ｗは、Ｃ（Ｒ６６）２、ＮＲ６６、Ｏ、およびＳから選択され；そして各Ｙは、カルボニル、ＮＲ６６、ＯおよびＳから選択され；そしてＲ６６は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４員〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリールである。
別段述べられない限り、「ハロ」または「ハロゲン」とは独立して、または別の置換基の一部として、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）原子を意味する。用語「ハロゲン化物」はそれ自体で、または別の置換基の一部として、フッ化物、塩化物、臭化物またはヨウ化物原子を意味する。特定の実施形態において、ハロ基は、フッ素または塩素のいずれかである。
「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」とは、１個もしくはそれより多くのハロ基またはその組み合わせで置換されているアルキルおよびアルコキシ構造を含み得る。例えば、用語「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」は、ハロがフッ素であるハロアルキルおよびハロアルコキシ基をそれぞれ含む。
「ヘテロアリール」とは、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている５〜１０員の単環式または二環式の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列において共有される６または１０個のπ電子を有する）のラジカルのことを指し、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。１つまたはそれより多くの窒素原子を含むヘテロアリール基では、結合点は、結合価が許容するとき、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環に１つまたはそれより多くのヘテロ原子を含み得る。「ヘテロアリール」は、上で定義されたようなヘテロアリール環が１つまたはそれより多くのカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合している環系を含み、ここで、結合点は、ヘテロアリール環上に存在し、そのような場合、環メンバーの数は、引き続きヘテロアリール環系内の環メンバーの数を指摘する。「ヘテロアリール」は、上で定義されたようなヘテロアリール環が１つまたはそれより多くのアリール基と縮合した環系も含み、ここで、結合点は、アリール環上またはヘテロアリール環上に存在し、そのような場合、環メンバーの数は、縮合（アリール／ヘテロアリール）環系内の環メンバーの数を指摘する。１つの環がヘテロ原子を含まない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）、結合点は、いずれかの環上、すなわち、ヘテロ原子を有する環（例えば、２−インドリル）またはヘテロ原子を含まない環（例えば、５−インドリル）上に存在し得る。
いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている５〜１０員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている５〜８員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている５〜６員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１つの環ヘテロ原子を有する。別段特定されない限り、ヘテロアリール基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換ヘテロアリール」）か、または１つもしくはそれより多くの置換基で置換される（「置換ヘテロアリール」）。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、非置換５〜１４員ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、置換５〜１４員ヘテロアリールである。
１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、ピロリル、フラニルおよびチオフェニルが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリルが挙げられるがこれらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、トリアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルが挙げられるがこれらに限定されない。４個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、テトラゾリルが挙げられるがこれに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、ピリジニルが挙げられるがこれに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが挙げられるがこれらに限定されない。３または４個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、それぞれトリアジニルおよびテトラジニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロアリール基としては、アゼピニル、オキセピニルおよびチエピニルが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基としては、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニルおよびプリニルが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基としては、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニルおよびキナゾリニルが挙げられるがこれらに限定されない。
代表的なヘテロアリールの例としては、以下の式：
Figure 2017531019
 が挙げられ、ここで、各Ｙは、カルボニル、Ｎ、ＮＲ６５、ＯおよびＳから選択され；Ｒ６５は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールである。
「カルボシクリル」または「炭素環式」とは、非芳香環系に３〜１０個の環炭素原子（「Ｃ３〜１０カルボシクリル」）および０個のヘテロ原子を有する非芳香族環式炭化水素基のラジカルのことを指す。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、３個〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜８カルボシクリル」）。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、３個〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、３個〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３〜６カルボシクリル基としては、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが挙げられるがこれらに限定されない。例示的なＣ３〜８カルボシクリル基としては、上述のＣ３〜６カルボシクリル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）などが挙げられるがこれらに限定されない。例示的なＣ３〜１０カルボシクリル基としては、上述のＣ３〜８カルボシクリル基、ならびにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などが挙げられるがこれらに限定されない。前述の例が例証されるとき、ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）であるか、または縮合環系、架橋環系もしくはスピロ環系（例えば、二環式系（「二環式カルボシクリル」））を含み、飽和であり得るか、または部分不飽和であり得る。「カルボシクリル」は、上で定義されたようなカルボシクリル環が１つまたはそれより多くのアリール基またはヘテロアリール基と縮合した環系も含み、ここで、結合点は、カルボシクリル環上に存在し、そのような場合、炭素の数は、引き続き炭素環系内の炭素の数を指摘する。別段特定されない限り、カルボシクリル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換カルボシクリル」）か、または１つもしくはそれより多くの置換基で置換される（「置換カルボシクリル」）。ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、非置換Ｃ３〜１０カルボシクリルである。ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、置換Ｃ３〜１０カルボシクリルである。
いくつかの実施形態において、「カルボシクリル」は、３〜１０個の環炭素原子を有する単環式の飽和カルボシクリル基（「Ｃ３〜１０シクロアルキル」）である。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３個〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜８シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３個〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、５〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０シクロアルキル」）。Ｃ５〜６シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ５）が挙げられる。Ｃ３〜６シクロアルキル基の例としては、上述のＣ５〜６シクロアルキル基、ならびにシクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）が挙げられる。Ｃ３〜８シクロアルキル基の例としては、上述のＣ３〜６シクロアルキル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）が挙げられる。別段特定されない限り、シクロアルキル基の各存在は、独立して、置換されない（「非置換シクロアルキル」）か、または１つもしくはそれより多くの置換基で置換される（「置換シクロアルキル」）。ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は、非置換Ｃ３〜１０シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は、置換Ｃ３〜１０シクロアルキルである。
「ヘテロシクリル」または「複素環式」とは、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する３〜１０員の非芳香環系のラジカルのことを指し、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から選択される（「３〜１０員ヘテロシクリル」）。１つまたはそれより多くの窒素原子を含むヘテロシクリル基において、結合点は、結合価が許容するとき、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式環系（「単環式ヘテロシクリル」）または縮合環系、架橋環系もしくはスピロ環系（例えば、二環式系（「二環式ヘテロシクリル」））であり得、飽和であり得るか、あるいは部分不飽和であり得る。ヘテロシクリル二環式環系は、一方または両方の環に１つまたはそれより多くのヘテロ原子を含み得る。「ヘテロシクリル」は、上で定義されたようなヘテロシクリル環が１つまたはそれより多くのカルボシクリル基と縮合した環系も含み、ここで、結合点は、カルボシクリルもしくはヘテロシクリル環上、または上で定義されたようなヘテロシクリル環が１つまたはそれより多くのアリール基またはヘテロアリール基と縮合した環系上に存在し、ここで、結合点は、ヘテロシクリル環上に存在し、そのような場合、環メンバーの数は、引き続きヘテロシクリル環系内の環メンバーの数を指摘する。別段特定されない限り、ヘテロシクリルの各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換ヘテロシクリル」）か、または１つもしくはそれより多くの置換基で置換される（「置換ヘテロシクリル」）。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、非置換３〜１０員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、置換３〜１０員ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員の非芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から選択される（「５〜１０員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員の非芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員の非芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
１個のヘテロ原子を含む例示的な３員ヘテロシクリル基としては、アジルジニル（ａｚｉｒｄｉｎｙｌ）、オキシラニル、チオレニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な４員ヘテロシクリル基としては、アゼチジニル、オキセタニルおよびチエタニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリルおよびピロリル−２，５−ジオンが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニルおよびオキサゾリジン−２−オンが挙げられるがこれらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、トリアゾリニル、オキサジアゾリニルおよびチアジアゾリニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニルおよびチアニルが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、トリアジナニルが挙げられるがこれに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロシクリル基としては、アゼパニル、オキセパニルおよびチエパニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な８員ヘテロシクリル基としては、アゾカニル、オキセカニルおよびチオカニルが挙げられるがこれらに限定されない。Ｃ６アリール環に縮合された例示的な５員ヘテロシクリル基（本明細書中で５，６−二環式複素環式環とも称される）としては、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。アリール環に縮合された例示的な６員ヘテロシクリル基（本明細書中で６，６−二環式複素環式環とも称される）としては、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
ヘテロシクリル基の特定の例は、以下の例証的な例に示される：
Figure 2017531019
 ここで、各Ｗは、ＣＲ６７、Ｃ（Ｒ６７）２、ＮＲ６７、ＯおよびＳから選択され；各Ｙは、ＮＲ６７、ＯおよびＳから選択され；Ｒ６７は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、および５〜１０員ヘテロアリールである。これらのヘテロシクリル環は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル（例えば、アミド）、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、ニトロ、チオール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）２−アリールから選択される１つまたはそれより多くの基で必要に応じて置換され得る。置換基には、カルボニルまたはチオカルボニルが含まれ、それらは、例えば、ラクタム誘導体および尿素誘導体を提供する。
「アシル」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ラジカルのことを指し、ここで、Ｒ２０は、水素、本明細書中で定義されるような、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。「アルカノイル」は、Ｒ２０が水素以外の基であるアシル基である。代表的なアシル基としては、ホルミル（−ＣＨＯ）、アセチル（−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル（−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ）、ベンジルカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈ）、−−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）（ｔは、０〜４の整数である）が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、Ｒ２１は、ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；またはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル（それらの各々は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルもしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されている）である。
「アシルアミノ」とは、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２３ラジカルのことを指し、ここで、Ｒ２２およびＲ２３の各存在は、独立して、水素、本明細書中で定義されるような、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、またはＲ２２は、アミノ保護基である。例示的な「アシルアミノ」基としては、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチル−カルボニルアミノ、ベンゾイルアミノおよびベンジルカルボニルアミノが挙げられるが、これらに限定されない。特定の例示的な「アシルアミノ」基は、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）および−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）であり、ここで、ｔは、０〜４の整数であり、各Ｒ２４は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルを表す。ある特定の実施形態において、Ｒ２５は、Ｈ、ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、それらの各々は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルもしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されており；Ｒ２６は、Ｈ、ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、それらの各々は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルもしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されているが；ただし、Ｒ２５およびＲ２６の少なくとも１つは、Ｈ以外である。
「アシルオキシ」とは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２７ラジカルのことを指し、ここで、Ｒ２７は、水素、本明細書中で定義されるような、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。代表的な例としては、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイルおよびベンジルカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、Ｒ２８は、ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、それらの各々は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されている。
「アルコキシ」とは、−ＯＲ２９基のことを指し、ここで、Ｒ２９は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。特定のアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシおよび１，２−ジメチルブトキシである。特定のアルコキシ基は、低級アルコキシであり、すなわち、１〜６個の炭素原子を有する。さらなる特定のアルコキシ基は、１個〜４個の炭素原子を有する。
ある特定の実施形態において、Ｒ２９は、アミノ、置換アミノ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、ハロゲン、５〜１０員ヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される１個またはそれより多くの置換基、例えば、１〜５個の置換基、特に、１〜３個の置換基、特に、１個の置換基を有する基である。例示的な「置換アルコキシ」基としては、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）および−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、ｔは、０〜４の整数であり、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、それ自体が、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換され得る。特に例示的な「置換アルコキシ」基は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＯＣＨ２−シクロプロピル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２である。
「アミノ」とは、−ＮＨ２ラジカルのことを指す。
「置換アミノ」とは、式−Ｎ（Ｒ３８）２のアミノ基のことを指し、ここで、Ｒ３８は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたはアミノ保護基であり、ここで、Ｒ３８の少なくとも１つは、水素ではない。ある特定の実施形態において、各Ｒ３８は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクリルもしくはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル；またはハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ３〜Ｃ８アルケニル；ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ３〜Ｃ８アルキニル、あるいは−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）または−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）から選択され、ここで、ｔは、０〜８の整数であり、それらの各々は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換されているか；あるいは両方のＲ３８基が連結して、アルキレン基を形成する。
例示的な「置換アミノ」基としては、−ＮＲ３９−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）および−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、ｔは、０〜４、例えば、１または２の整数であり、各Ｒ３９は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルを表し；存在する任意のアルキル基は、それ自体が、ハロ、置換もしくは非置換アミノまたはヒドロキシによって置換され得；存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、それ自体が、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換され得る。誤解を避けるために、用語「置換アミノ」は、下記で定義されるような、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアミノ、置換アリールアミノ、ジアルキルアミノおよび置換ジアルキルアミノ基を含む。置換アミノは、一置換アミノ基と二置換アミノ基の両方を包含する。
「アジド」とは、−Ｎ３ラジカルのことを指す。
「カルバモイル」または「アミド」とは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２ラジカルのことを指す。
「置換カルバモイル」または「置換アミド」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６２）２ラジカルのことを指し、ここで、各Ｒ６２は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたはアミノ保護基であり、ここで、Ｒ６２の少なくとも１つは、水素ではない。ある特定の実施形態において、Ｒ６２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、および５〜１０員ヘテロアリール；またはハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；またはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、もしくは５〜１０員ヘテロアリールから選択され、それらの各々は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換されるが；ただし、少なくとも１つのＲ６２は、Ｈ以外である。
「カルボキシ」とは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨラジカルのことを指す。
「シアノ」とは、−ＣＮラジカルのことを指す。
「ヒドロキシ」とは、−ＯＨラジカルのことを指す。
「ニトロ」とは、−ＮＯ２ラジカルのことを指す。
「エテニル」とは、置換もしくは非置換の−（Ｃ＝Ｃ）−のことを指す。「エチレン」とは、置換または非置換の−（Ｃ−Ｃ）−を指す。「エチニル」とは、−（Ｃ≡Ｃ）−を指す。
「窒素含有ヘテロシクリル」基は、少なくとも１つの窒素原子、例えば、限定ではないが、モルホリン、ピペリジン（例えば、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル）、ピロリジン（例えば、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル）、アゼチジン、ピロリドン、イミダゾリン、イミダゾリジノン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジンおよびＮ−アルキルピペラジン（例えば、Ｎ−メチルピペラジン）を含む４〜７員の非芳香族環式基のことを意味する。特定の例としては、アゼチジン、ピペリドンおよびピペラゾンが挙げられる。
本明細書中で定義されるような、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は、必要に応じて置換される（例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル、「置換」もしくは「非置換」アルケニル、「置換」もしくは「非置換」アルキニル、「置換」もしくは「非置換」カルボシクリル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「非置換」アリールまたは「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、用語「置換される」は、その前に用語「必要に応じて」があるかまたはないかに関係なく、ある基（例えば、炭素または窒素原子）に存在する少なくとも１つの水素が、許容され得る置換基、例えば、置換されたときに、安定した化合物、例えば、自発的に変換（例えば、転位、環化、脱離または他の反応によるもの）を起こさない化合物を生じる置換基で置き換えられることを意味する。別段示されない限り、「置換された」基は、その基の１つまたはそれより多くの置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造内の２つまたはそれより多くの位置が置換されるとき、それらの置換基は、各位置において同じであるかまたは異なる。用語「置換される」は、有機化合物の許容され得るすべての置換基、安定した化合物を形成する本明細書中に記載される任意の置換基による置換を含むと企図される。本発明は、安定な化合物に到達するために、任意のおよび全てのこのような組み合わせを企図する。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、そのヘテロ原子の結合価を満たし、その結果、安定した部分を形成する、本明細書中に記載されるような水素置換基および／または任意の好適な置換基を有し得る。
例示的な炭素原子置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３ ＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３ −Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換され；
Ｒａａの各存在は、独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲａａ基が連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換され；
Ｒｂｂの各存在は、独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｂｂ基が連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換され；
Ｒｃｃの各存在は、独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｃｃ基が連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換され；
Ｒｄｄの各存在は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３ ＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｇｇ基で置換され；
Ｒｅｅの各存在は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリルおよび３〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｇｇ基で置換され；
Ｒｆｆの各存在は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｆｆ基が連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｇｇ基で置換され；
Ｒｇｇの各存在は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）３ ＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）２ ＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１〜６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３ ＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯＣ１〜６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１〜６アルキル）３ −Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリールであり；ここで、Ｘ−は、対イオンである。
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電気的中性を維持するためにカチオン性の第４級アミノ基と会合する負に帯電した基である。例示的な対イオンとしては、ハロゲン化物イオン（例えば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３ −、ＣｌＯ４ −、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４ −、ＨＳＯ４ −、スルホネートイオン（例えば、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、１０−カンファースルホネート、ナフタレン−２−スルホネート、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホネート、エタン−１−スルホン酸−２−スルホネートなど）およびカルボキシレートイオン（例えば、アセテート、エタノエート、プロパノエート、ベンゾエート、グリセレート、ラクテート、タルトレート、グリコレートなど）が挙げられる。
窒素原子は、結合価が許容するとき、置換または非置換であり得、第１級、第２級、第３級および第４級窒素原子を含み得る。例示的な窒素原子置換基としては、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されないか、または窒素原子に結合した２つのＲｃｃ基は、連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは、上で定義されたとおりである。
特定の実施形態において、窒素原子上に存在する置換基は、アミノ保護基（本明細書中において窒素保護基とも称される）である。アミノ保護基としては、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリール基が挙げられるが、これらに限定されず、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、０個、１個、２個、３個、４個または５個のＲｄｄ基で置換されており、そしてここでＲａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは、本明細書中で定義されるとおりである。アミノ保護基は当該分野で周知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９（参照により本明細書中に援用される）に詳細に記載されているものが挙げられる。
例示的なアミノ保護基としては、アミド基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）（ホルムアミドおよびアセトアミドが挙げられるが、これらに限定されない）；カルバメート基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）（９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、およびベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）が挙げられるが、これらに限定されない）；スルホンアミド基（例えば、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）（ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、およびＮ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）が挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態において、酸素原子上に存在する置換基は、酸素保護基（ヒドロキシル保護基とも称される）である。酸素保護基としては、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２が挙げられるが、これらに限定されず、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書中で定義されるとおりである。酸素保護基は当該分野で周知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９（参照により本明細書中に援用される）に詳細に記載されているものが挙げられる。
例示的な酸素保護基としては、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、ベンジル（Ｂｎ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、メタンスルホネート（メシレート）、およびトシレート（Ｔｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態において、硫黄原子上に存在する置換基は、硫黄保護基（チオール保護基とも称される）である。硫黄保護基としては、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２が挙げられるが、これらに限定されず、ここでＲａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書中で定義されるとおりである。硫黄保護基は当該分野で周知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９（参照により本明細書中に援用される）に詳細に記載されているものが挙げられる。
これらおよび他の例示的な置換基は、詳細な説明、実施例および特許請求の範囲において詳細に記載されている。本発明は、いかなる方法によっても上記の置換基の例示的な列挙によって限定されないと意図されている。
他の定義
本明細書中で使用される場合、用語「調節」とは、ＧＡＢＡレセプター機能の阻害または相乗作用のことを指す。「調節因子」（例えば、調節因子化合物）は、例えば、ＧＡＢＡレセプターのアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、または部分アンタゴニストであり得る。
「薬学的に受容可能な」とは、連邦もしくは州政府の規制当局、または米国以外の国の対応する当局によって承認されているかまたは承認可能であること、あるいは米国薬局方または動物（より具体的には、ヒト）で使用するための他の一般に認められている薬局方に記載されていることを意味する。
「薬学的に受容可能な塩」とは、薬学的に受容可能であり、そして親化合物の所望の薬理活性を有する、本発明の化合物の塩を指す。特に、このような塩は非毒性であり、無機酸付加塩または有機酸付加塩および無機塩基付加塩または有機塩基付加塩であり得る。具体的には、このような塩としては、（１）無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などと形成される；もしくは有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などと形成される酸付加塩；あるいは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンで置き換えられるか；または有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどと配位する場合に形成される塩が挙げられる。塩としてはさらに、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど；および化合物が塩基性官能基を含む場合には、非毒性有機酸または無機酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などが挙げられる。用語「薬学的に受容可能なカチオン」とは、酸性官能基の受容可能なカチオン性対イオンを指す。このようなカチオンは、ナトリウムカチオン、カリウムカチオン、カルシウムカチオン、マグネシウムカチオン、アンモニウムカチオン、テトラアルキルアンモニウムカチオンなどによって例示される。例えば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９７７）６６（１）：１−７９を参照のこと。
「溶媒和物」とは、通常は加溶媒分解反応によって、溶媒または水（「水和物」とも称される）と会合している化合物の形態を指す。この物理的会合は、水素結合を含む。従来の溶媒としては、水、エタノール、酢酸などが挙げられる。本発明の化合物は、例えば結晶形で調製され得、そして溶媒和または水和され得る。適切な溶媒和物としては、薬学的に受容可能な溶媒和物、例えば水和物が挙げられ、化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物の両方がさらに挙げられる。特定の例では、溶媒和物は、例えば、１個またはそれより多くの溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれる場合に単離することができるであろう。「溶媒和物」とは、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物としては、水和物、エタノラートおよびメタノラートが挙げられる。
本明細書中で使用される場合、用語「同位体バリアント」とは、このような化合物を構成する原子の１個またはそれより多くにおいて、不自然な割合の同位体を含む化合物を指す。例えば、化合物の「同位体バリアント」とは、１個またはそれより多くの非放射性同位体、例えば重水素（２ＨまたはＤ）、炭素−１３（１３Ｃ）、窒素−１５（１５Ｎ）などを含み得る。このような同位体置換がなされた化合物では、存在する場合には以下の原子が変わり得、その結果、例えば、任意の水素は２Ｈ／Ｄであり得、任意の炭素は１３Ｃであり得、または任意の窒素は１５Ｎであり得ること、ならびにこのような原子の存在および配置は当該分野の技術の範囲内で決定され得ることが理解されよう。同様に、本発明は、例えば、得られる化合物が薬物および／または基質組織分布研究のために使用され得る例において、放射性同位体を有する同位体バリアントの調製を含み得る。放射性同位体三重水素（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）は、取り込み容易性および便利な検出手段の観点から、この目的のために特に有用である。さらに、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎなどの陽電子放出同位体で置換されている化合物が調製され得、そして基質レセプター占有率を調査するための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用であろう。本明細書中で提供される化合物の全ての同位体バリアントは、放射性か否かにかかわらず、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
「立体異性体」：同じ分子式を有するが、原子の性質もしくは結合順序または空間における原子配置の点で異なる化合物は、「異性体」と称されることも理解されるべきである。空間における原子配置の点で異なる異性体は、「立体異性体」と称される。互いの鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と称され、そして互いに重ね合わせることができない鏡像であるものは、「エナンチオマー」と称される。例えば、化合物が不斉中心を有する場合、それは、４個の異なる基に結合しており、一組のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その非対称中心の絶対配置により特徴付けられ得、そしてカーンおよびプレローグのＲおよびＳ順序付けルールによって表されるか、あるいは分子が偏光面を回転させる方法によって表され、そして右旋性または左旋性（すなわち、それぞれ（＋）または（−）−異性体）と表記される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして、またはそれらの混合物としてのいずれかで存在し得る。等しい割合のエナンチオマーを含む混合物は、「ラセミ混合物」と称される。
「互変異性体」とは、交換可能な形態の特定の化合物構造の化合物であって、そして水素原子および電子の変位が変動する化合物を指す。従って、２つの構造は、π電子および原子（通常はＨ）の移動によって平衡状態にあり得る。例えば、エノールおよびケトンは、酸または塩基のいずれかによる処理によって迅速に相互変換されるので互変異性体である。互変異性の別の例は、酸または塩基による処理によって同様に形成されるフェニルニトロメタンの酸形態およびニトロ形態である。互変異性体は、目的の化合物の最適な化学的反応性および生物学的活性の獲得に関連し得る。
投与が企図された「被験体」としては、ヒト（すなわち、任意の年齢群、例えば、小児被験体（例えば、乳児、小児、青年）または成人被験体（例えば、若年成人、中年成人または高齢成人）の男性または女性）および／または非ヒト動物、例えば、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコおよび／またはイヌ）が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、被験体は、ヒトである。ある特定の実施形態において、被験体は、非ヒト動物である。用語「ヒト」、「患者」および「被験体」は、本明細書中で交換可能に使用される。
疾患、障害、および状態は、本明細書中で交換可能に使用される。
本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、被験体が特定の疾患、障害または状態を罹患している間に行われ、その疾患、障害または状態の重篤度を低下させるか、あるいは疾患、障害または状態の進行を遅延させるかまたは遅くする行為（「治療処置」）を想定し、そしてまた、被験体が特定の疾患、障害または状態を罹患し始める前に行われる行為（「予防処置」）を想定する。
一般に、化合物の「有効量」とは、所望の生物学的応答を惹起するため、例えば、CNS関連障害を処置するために充分な量のことを指し、麻酔または鎮静を誘導するために充分である。当業者によって理解されるように、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的目標、化合物の薬物動態学、処置される疾患、投与様式、ならびに被験体の年齢、体重、健康状態、および状態などの要因に依存して、変わり得る。有効量とは、治療処置および予防処置を包含する。
本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、化合物の「治療有効量」とは、疾患、障害または状態の処置において治療上の利点を提供するか、あるいはその疾患、障害または状態に関連する１つまたはそれより多くの症状を遅延させるかまたは最小にするために充分な量である。化合物の治療有効量とは、その疾患、障害または状態の処置において治療上の利点を提供する、単独でかまたは他の治療と組み合わせての、治療剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、治療全体を改善させる量、疾患または状態の症状または原因を減少させるかまたは回避する量、あるいは別の治療剤の治療効力を増強する量を包含し得る。
本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、化合物の「予防有効量」とは、疾患、障害もしくは状態、またはその疾患、障害もしくは状態に関連する１つもしくはそれより多くの症状を予防するため、あるいはその再発を予防するために充分な量である。化合物の予防有効量とは、その疾患、障害または状態の予防において予防上の利点を提供する、単独でかまたは他の剤と組み合わせての、治療剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、予防全体を改善させる量、または別の予防剤の予防効力を増強する量を包含し得る。
本発明の特定の実施形態の詳細な説明
本明細書中に一般に記載されるように、本発明は、例えば、ＧＡＢＡ調節因子として作用するように設計されたＣ２１置換神経刺激性ステロイドを提供する。特定の実施形態において、このような化合物は、被験体において麻酔および／または鎮静を誘導するための治療剤として有用であると想定される。特定の実施形態において、このような化合物は、ＣＮＳ関連障害を処置するための治療剤として有用であると想定される。
化合物
１つの局面において、式（Ｉ）：
Figure 2017531019
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供され；式（Ｉ）において：環Ａは、置換もしくは非置換のカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；Ｒ１は、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、または置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリルであり；Ｒ２は、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリル、または−ＯＲＡ２であり、ここでＲＡ２は、水素または置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリルであり；Ｒ３ａは、水素または−ＯＲＡ３であり、ここでＲＡ３は、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリルであり、そしてＲ３ｂは、水素であるか；あるいはＲ３ａとＲ３ｂとは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成し；Ｒ４ａは、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、または−ＯＲＡ４であり、ここでＲＡ４は、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリルであり、そしてＲ４ｂは、水素または置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキルであり；Ｒ４ａとＲ４ｂとは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成するか；あるいはＲ４ａとＲ４ｂとはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環（例えば、３〜６員環（例えば、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環））を形成し、Ｒ７ａは、水素またはハロゲンであり；Ｒ７ｂは、水素であり；Ｒ５は存在しないか、または水素であり；そして
Figure 2017531019
 は、単結合または二重結合を表し、ここで
Figure 2017531019
 の一方が二重結合である場合、他方の
Figure 2017531019
 は単結合であり；そして
Figure 2017531019
 の一方が二重結合である場合、Ｒ５は存在しない。
１つの局面において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ−１）、（Ｉｃ−２）、（ＩＩ）、（ＩＩ−ａ１）、または（ＩＩ−ａ２）の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物が提供される。
１つの局面において、被験体において鎮静および／または麻酔を誘導する方法であって、前記被験体に有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ−１）、（Ｉｃ−２）、（ＩＩ）、（ＩＩ−ａ１）、または（ＩＩ−ａ２）の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含む方法が提供される。
１つの局面において、有効量の本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ−１）、（Ｉｃ−２）、（ＩＩ）、（ＩＩ−ａ１）、または（ＩＩ−ａ２）の化合物）、その薬学的に受容可能な塩または化合物の薬学的組成物をそれを必要とする被験体に投与する方法が提供され、前記被験体は、投与２時間以内に鎮静および／または麻酔を経験する。
いくつかの実施形態において、被験体は、投与１時間以内に鎮静および／または麻酔を経験する。
いくつかの実施形態において、被験体は、即時に鎮静および／または麻酔を経験する。
いくつかの実施形態において、化合物は、静脈内投与によって投与される。
いくつかの実施形態において、化合物は、慢性的に投与される。
いくつかの実施形態において、被験体は、哺乳動物である。いくつかの実施形態において、被験体は、ヒトである。
いくつかの実施形態において、化合物は、別の治療剤と組み合わせて投与される。
１つの局面において、被験体において発作を処置するための方法であって、前記被験体に有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ−１）、（Ｉｃ−２）、（ＩＩ）、（ＩＩ−ａ１）、または（ＩＩ−ａ２）の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含む方法が提供される。
１つの局面において、被験体においててんかんまたは状態またはてんかん発作重積状態を処置するための方法であって、前記被験体に有効量の本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ−１）、（Ｉｃ−２）、（ＩＩ）、（ＩＩ−ａ１）、または（ＩＩ−ａ２）の化合物）、あるいはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含む方法が提供される。
１つの局面において、ＧＡＢＡ機能に関連する障害の処置を必要とする被験体においてＧＡＢＡ機能に関連する障害を処置するための方法であって、前記被験体に治療有効量の本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ−１）、（Ｉｃ−２）、（ＩＩ）、（ＩＩ−ａ１）、または（ＩＩ−ａ２）の化合物）、その薬学的に受容可能な塩または化合物のうちの１つの薬学的組成物を投与する工程を含む方法が提供される。
１つの局面において、ＣＮＳ関連障害の処置を必要とする被験体においてＣＮＳ関連障害を処置するための方法であって、前記被験体に有効量の本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ−１）、（Ｉｃ−２）、（ＩＩ）、（ＩＩ−ａ１）、または（ＩＩ−ａ２）の化合物）、あるいはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含む方法が提供される。いくつかの実施形態において、ＣＮＳ関連障害は、睡眠障害、気分障害、例えばうつ病、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および／または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および／または離脱症候群、あるいは耳鳴である。いくつかの実施形態において、被験体は、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、またはアンジェルマン症候群を有する被験体である。
１つの局面において、本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ−１）、（Ｉｃ−２）、（ＩＩ）、（ＩＩ−ａ１）、または（ＩＩ−ａ２）の化合物）を含む固体組成物および滅菌希釈剤を含むキットが提供される。
薬学的組成物
１つの局面において、本発明は、本発明の化合物（「活性成分」とも称される）および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、有効量の活性成分を含む。ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、治療有効量の活性成分を含む。ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、予防有効量の活性成分を含む。
本明細書中に提供される薬学的組成物は、種々の経路（経口（経腸）投与、非経口（注射による）投与、直腸投与、経皮投与、皮内投与、鞘内投与、皮下（ＳＣ）投与、静脈内（ＩＶ）投与、筋肉内（ＩＭ）投与、および鼻内投与（例えば、鼻スプレー）が挙げられるが、これらに限定されない）によって投与され得る。
一般的に、本明細書中に提供される化合物は、有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的には、関連する状況（処置される症状、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症候の重症度などを含む）に照らして、医師によって決定される。
ＣＮＳ障害の発生を予防するために使用されるとき、本明細書中に提供される化合物は、典型的には、医師の助言によりおよび医師の監視下において、上に記載された投与量レベルで、その症状を発症する危険がある被験体に投与され得る。特定の症状を発症する危険がある被験体としては、一般に、その症状の家族歴を有する被験体、またはその症状の発症の影響を特に受けやすいと遺伝子検査もしくはスクリーニングによって特定された被験体が挙げられる。
本明細書中に提供される薬学的組成物は、慢性的にも投与される（「慢性投与」）。慢性投与とは、長期間、例えば、３ヶ月、６ヶ月、１年、２年、３年、５年などにわたるか、または例えば、被験体の寿命の残りの期間にわたって無期限に継続され得る、化合物またはその薬学的組成物の投与のことを指す。ある特定の実施形態において、慢性投与は、長期間にわたって血中に一定レベルの、例えば、治療濃度域（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｗｉｎｄｏｗ）内の化合物を提供するように意図されている。
本発明の薬学的組成物はさらに、種々の投薬方法を使用して送達され得る。例えば、特定の実施形態において、この薬学的組成物は、ボーラスとして、例えば、血液中でその化合物の濃度を有効レベルまで上昇させる目的で、与えられ得る。ボーラス用量の配置は、身体全体で望まれる活性成分の全身レベルに依存し、例えば、筋肉内または皮下のボーラス用量は、活性成分のゆっくりとした放出を可能にし、一方で、静脈に直接送達されるボーラス（例えば、ＩＶ滴注による）は、より速い送達を可能にし、これは、血液中の活性成分の濃度を有効レベルまで迅速に上昇させる。他の実施形態において、この薬学的組成物は、連続注入として、例えば、ＩＶ滴注によって投与されて、被験体の身体内での、活性成分の定常状態濃度の維持を提供し得る。さらに、なおさらに他の実施形態において、この薬学的組成物は、最初にボーラス用量として投与され得、その後、連続注入が行われ得る。
経口投与用の組成物は、バルクの液体の溶液もしくは懸濁液またはバルクの粉末の形態をとり得る。しかしながら、より一般的には、組成物は、正確な投薬を促進する単位剤形で提供される。用語「単位剤形」とは、ヒト被験体および他の哺乳動物に対する単位投与量として好適な物理的に不連続の単位のことを指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤とともに所望の治療効果をもたらすと計算される所定量の活性な材料を含む。典型的な単位剤形としては、液体組成物の予め測定され予め充填されたアンプルもしくは注射器、または固体組成物の場合は丸剤、錠剤、カプセルなどが挙げられる。そのような組成物では、化合物は、通常、少量の成分（約０．１〜約５０重量％または好ましくは約１〜約４０重量％）であり、残りは、様々なビヒクルまたは賦形剤および所望の投薬形態を形成するのに役立つ加工助剤である。
経口投与の場合、１日あたり１〜５回、特に２〜４回、典型的には３回の経口投与が、代表的なレジメンである。これらの投薬パターンを使用するとき、各用量は、約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇの本明細書中に提供される化合物をもたらし、好ましい用量は、各々、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、特に、約１〜約５ｍｇ／ｋｇをもたらす。
経皮用量は一般に、注射用量を使用して達成されるレベルと類似であるかまたはより低い血液中レベルを提供するように選択され、一般に、約０．０１重量％〜約２０重量％、好ましくは、約０．１重量％〜約２０重量％、好ましくは、約０．１重量％〜約１０重量％、そしてより好ましくは、約０．５重量％〜約１５重量％の範囲の量である。
注射剤の用量レベルは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／時〜少なくとも２０ｍｇ／ｋｇ／時の範囲であり、すべて約１〜約１２０時間、特に、２４〜９６時間にわたる。約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇまたはそれより多くの前負荷ボーラス（ｐｒｅｌｏａｄｉｎｇ ｂｏｌｕｓ）も、適切な定常状態レベルを達成するために投与されてもよい。最大総用量は、４０〜８０ｋｇのヒト患者にとって約５ｇ／日を越えると予想されない。
経口投与に適した液体の形態は、緩衝剤、懸濁化剤および予製剤（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、着色剤、香料などを含む好適な水性または非水性のビヒクルを含み得る。固体の形態は、例えば、以下の成分または同様の性質の化合物のいずれかを含み得る：結合剤（例えば、微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン）；賦形剤（例えば、デンプンまたはラクトース）、崩壊剤（例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌまたはトウモロコシデンプン）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；滑剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）；甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）；または香味料（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバー）。
注射可能組成物は、典型的には、注射可能な滅菌された生理食塩水もしくはリン酸緩衝生理食塩水または当該分野で公知の他の注射可能な賦形剤に基づくものである。従来どおり、そのような組成物における活性な化合物は、典型的には、しばしば約０．０５〜１０重量％である微量の成分であり、残りは、注射可能な賦形剤などである。
経皮的組成物は、典型的には、活性成分（単数または複数）を含む局所的軟膏またはクリームとして製剤化される。軟膏として製剤化されるとき、活性成分は、典型的には、パラフィン軟膏基剤または水混和性軟膏基剤と混和される。あるいは、活性成分は、例えば、水中油型クリーム基剤を含む、クリームとして製剤化され得る。そのような経皮的製剤は、当該分野で周知であり、一般に、活性成分または製剤の皮膚浸透力または安定性を高めるさらなる成分を含む。そのような公知の経皮的製剤および成分のすべてが、本明細書中に提供される範囲内に含まれる。
本明細書中に提供される化合物は、経皮的デバイスによっても投与され得る。従って、経皮的投与は、レザバータイプもしくは多孔質膜タイプまたは固体マトリックス種類のパッチを用いて達成され得る。
経口的に投与可能な、注射可能な、または局所的に投与可能な組成物について上に記載された構成要素は、単に代表的なものである。他の材料ならびに加工手法などは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，１９８５，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａのＰａｒｔ８（参照により本明細書中に援用される）に示されている。
本発明の化合物はまた、徐放形態でまたは徐放薬物送達系から投与され得る。代表的な徐放材料の説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見出すことができる。
本発明は、本発明の化合物の薬学的に受容可能な酸付加塩にも関する。薬学的に受容可能な塩を調製するために使用され得る酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容され得るアニオンを含む塩（例えば、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩など）を形成する酸である。
別の局面において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物（例えば、静脈内（ＩＶ）投与などの注射に適切な組成物）を提供する。
薬学的に受容可能な賦形剤としては、所望の特定の剤形、例えば注射に適切な任意の全ての希釈剤または他の液体ビヒクル、分散助剤または懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、防腐剤、滑沢剤などが挙げられる。薬学的組成物の製剤化および／または製造における一般的な考察は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１６版，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０），ａｎｄ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２１版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００５）に見出すことができる。
例えば、注射用調製物、例えば滅菌注射用水性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術によって製剤化され得る。用いられ得る例示的な賦形剤としては、水、滅菌生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水、またはリンゲル液が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態において、薬学的組成物は、シクロデキストリン誘導体をさらに含む。最も一般的なシクロデキストリンは、結合される糖部分上に必要に応じて１個またはそれより多くの置換基（それらとしては、置換または非置換のメチル化、ヒドロキシアルキル化、アシル化およびスルホアルキルエーテル置換が挙げられるが、これらに限定されない）を含む、それぞれ６個、７個および８個のα−１，４−結合グルコース単位からなるα−、β−およびγ−シクロデキストリンである。特定の実施形態において、シクロデキストリンは、スルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）としても公知のスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンである。例えば、米国特許第５，３７６，６４５号を参照のこと。特定の実施形態において、組成物は、ヘキサプロピル−β−シクロデキストリンを含む。より具体的な実施形態において、組成物は、ヘキサプロピル−β−シクロデキストリン（水中１０〜５０％）を含む。
注射用組成物は、例えば、細菌保持フィルターによる濾過によって、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体に溶解もしくは分散され得る滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって滅菌され得る。
一般に、本明細書中で提供される化合物は、有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的には、関連する状況（処置される症状、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、応答、患者の症候の重症度などを含む）に照らして、医師によって決定される。
組成物は、正確な投薬を容易にする単位剤形で提供される。用語「単位剤形」とは、ヒト被験体および他の哺乳動物に対する単位投与量として適切な物理的に不連続な単位のことを指し、各単位は、適切な薬学的賦形剤とともに、所望の治療効果をもたらすと計算される所定量の活性な材料を含む。典型的な単位剤形としては、液体組成物の予め測定され予め充填されたアンプルもしくは注射器が挙げられる。このような組成物では、化合物は、通常、少量の成分（約０．１〜約５０重量％または好ましくは約１〜約４０重量％）であり、残りは、様々なビヒクルまたはキャリアおよび所望の投薬形態を形成するのに役立つ加工助剤である。
本明細書中で提供される化合物は、単一の活性剤として投与され得るか、または他の活性剤と組み合わせて投与され得る。１つの局面において、本発明は、本発明の化合物と、別の薬理学的に活性な薬剤との組み合わせ物を提供する。組み合わせでの投与は、当業者に明らかである任意の技術（例えば、別々の投与、逐次投与、同時投与、および交互投与が挙げられる）によって進行し得る。
本明細書中で提供される薬学的組成物の説明は、ヒトへの投与に適切な薬学的組成物を主に対象とするが、このような組成物は、一般に、全ての種類の動物への投与に適切であることを当業者は理解するであろう。ヒトへの投与に適切な薬学的組成物を様々な動物への投与に適切な組成物とするための改変は充分に理解されており、そして通常の知識を有する獣医薬理学者は、通常の実験でこのような改変を設計および／または実施し得る。薬学的組成物の製剤化および／または製造における一般的な考察は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ 第２１版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００５に見出すことができる。
使用および処置の方法
本明細書中に一般的に記載されるように、本発明は、例えばＧＡＢＡ調節因子として働くように設計された、Ｃ２１置換神経刺激性ステロイドに関する。特定の実施形態において、このような化合物は、被験体において麻酔および／または鎮静を誘導するための治療剤として有用であると予測される。いくつかの実施形態において、このような化合物は、必要とする被験体（例えば、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、またはアンジェルマン症候群を有する被験体）においてＣＮＳ関連障害（例えば、睡眠障害、気分障害、例えばうつ病、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および／または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および／または離脱症候群、あるいは耳鳴）を処置するための治療剤として有用であることが想定される。
従って、１つの局面において、本発明は、被験体において麻酔および／または鎮静を誘導する方法を提供し、この方法は、この被験体に、有効量の本発明の化合物またはその組成物を投与する工程を包含する。特定の実施形態において、この化合物は、静脈内投与によって投与される。
以前の研究（例えば、Ｇｅｅら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１３６：４１９−４２３（１９８７）を参照のこと）は、ある特定の３α−ヒドロキシル化ステロイドが、ＧＡＢＡレセプター複合体（ＧＲＣ）の調節因子として、他者が報告していたもの（例えば、Ｍａｊｅｗｓｋａら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３２：１００４−１００７（１９８６）；Ｈａｒｒｉｓｏｎら、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２４１：３４６−３５３（１９８７）を参照のこと）よりも高い桁で強力であることを証明した。ＭａｊｅｗｓｋａらおよびＨａｒｒｉｓｏｎらは、３α−ヒドロキシル化−５−還元型ステロイドが、かなり低いレベルの有効性の能力しかないことを教示した。インビトロおよびインビボでの実験データから、高力価のこれらのステロイドが、ＧＲＣを介した脳の興奮性の調節においてそれらを治療的に有用にさせると証明された（例えば、Ｇｅｅら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１３６：４１９−４２３（１９８７）；Ｗｉｅｌａｎｄら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １１８（ｌ）：６５−７１（１９９５）を参照のこと）。
様々な合成ステロイドが、神経刺激性ステロイドとしても調製されている。例えば、米国特許第５，２３２，９１７号（ＧＲＣに対して有効な薬剤に影響されやすいストレス、不安、不眠、発作性障害および気分障害（例えば、うつ）を治療的に有益な様式で処置する際に有用な神経刺激性ステロイド化合物を開示している）を参照のこと。さらに、これらのステロイドは、他の公知の相互作用部位とは異なるＧＲＣ上の独自の部位において相互作用することが以前に証明されていたが（例えば、バルビツレート、ベンゾジアゼピンおよびＧＡＢＡ）、ストレス、不安、睡眠、気分障害および発作性障害に対する治療的に有益な効果は、以前にも誘発されていた（例えば、Ｇｅｅ，Ｋ．Ｗ．およびＹａｍａｍｕｒａ，Ｈ．Ｉ．，「Ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｓ ａｎｄ Ｂａｒｂｉｔｕｒａｔｅｓ：Ｄｒｕｇｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｎｘｉｅｔｙ，Ｉｎｓｏｍｎｉａ ａｎｄ Ｓｅｉｚｕｒｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」，Ｃｅｎｔｒａｌ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｈｏｒｖｅｌｌ編者，Ｍａｒｃｅｌ−Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８５），ｐｐ．１２３−１４７；Ｌｌｏｙｄ，Ｋ．Ｇ．ａｎｄ Ｍｏｒｓｅｌｌｉ，Ｐ．Ｌ．，「Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ＧＡＢＡｅｒｇｉｃ Ｄｒｕｇｓ」，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅ Ｔｈｉｒｄ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ，Ｈ．Ｙ．Ｍｅｌｔｚｅｒ編者，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９８７），ｐｐ．１８３−１９５；およびＧｅｅら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１３６：４１９−４２３（１９８７）を参照のこと。これらの化合物は、それらの持続時間、効力および経口活性（他の投与形態に加えて）にとって望ましい。
本明細書中に記載されるような本発明の化合物は一般に、ＧＡＢＡ機能を調節するように、従って、被験体におけるＣＮＳ関連状態の処置および予防のための神経刺激性ステロイドとして働くように、設計される。調節とは、本明細書中で使用される場合、ＧＡＢＡレセプター機能の阻害または相乗作用のことを指す。従って、本明細書中に提供される化合物および薬学的組成物では、ヒトおよび非ヒト哺乳動物を含む哺乳動物におけるＣＮＳ症状の予防および／または処置のための治療としての用途が見出される。従って、前に述べたように、本発明は、列挙された処置方法、ならびにそのような方法のための化合物、およびそのような方法にとって有用な医薬を調製するためのそのような化合物の使用をその範囲内に含み、それらにまで及ぶ。
ＧＡＢＡ調節に関連する例示的なＣＮＳ状態としては、睡眠障害［例えば、不眠症］、気分障害［例えば、うつ病、気分変調性障害（例えば、軽症うつ病）、双極性障害（例えば、Ｉ型および／またはＩＩ型）、不安障害（例えば、全般性不安障害（ＧＡＤ）、社会的不安障害）、ストレス、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、強迫障害（例えば、強迫性障害（ＯＣＤ））］、統合失調症スペクトラム障害［例えば、統合失調症、統合失調感情障害］、痙攣障害［例えば、てんかん（例えば、てんかん発作重積状態（ＳＥ））、発作］、記憶および／または認知の障害［例えば、注意障害（例えば、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ））、痴呆（例えば、アルツハイマー型痴呆、ルイス体型痴呆（Ｌｅｗｉｓ ｂｏｄｙ ｔｙｐｅ ｄｅｍｅｎｔｉａ）、脳血管型痴呆］、運動障害［例えば、ハンティングトン病、パーキンソン病］、人格障害［例えば、反社会性人格障害、強迫性人格障害］、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）［例えば、自閉症、シナプス変性症（ｓｙｎａｐｔｏｐｈａｔｈｙ）などの自閉症の一宿主性原因（例えば、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、アンジェルマン症候群］、疼痛［例えば、ニューロパシー性疼痛、損傷関連疼痛症候群、急性疼痛、慢性疼痛］、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脈管疾患［例えば、脳卒中、虚血、血管奇形］、物質乱用障害および／または離脱症候群［例えば、アヘン製剤、コカイン、および／またはアルコールの嗜癖（ａｄｄｉｔｉｏｎ）］、ならびに耳鳴が挙げられるが、これらに限定されない。
なお別の局面において、本発明の化合物と別の薬理学的に活性な剤との組み合わせ物が提供される。本明細書中に提供される化合物は、単一の活性剤として投与され得るか、または他の剤と組み合わせて投与され得る。組み合わせでの投与は、当業者に明らかである任意の技術（例えば、別々の投与、逐次投与、同時投与、および交互投与が挙げられる）によって進行し得る。
別の局面において、脳の興奮に関連する状態に罹りやすいかまたは苦しんでいる被験体において、脳の興奮を処置または予防する方法が提供され、この方法は、この被験体に、有効量の本発明の化合物をこの被験体に投与する工程を包含する。
なお別の局面において、被験体においてストレスまたは不安を処置または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物またはその組成物を投与する工程を包含する。
なお別の局面において、被験体において発作活動を軽減または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。
なお別の局面において、被験体において不眠症を軽減または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物またはその組成物を投与する工程を包含する。
なお別の局面において、睡眠を誘導し、正常な睡眠において見られるＲＥＭ睡眠のレベルを実質的に維持する方法であって、実質的な反跳不眠症が誘導されない方法が提供され、この方法は、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。
なお別の局面において、被験体においてＰＭＳまたはＰＮＤを軽減または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。
なお別の局面において、被験体において気分障害を処置または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。特定の実施形態において、この気分障害はうつ病である。
なお別の局面において、被験体において麻酔を誘導する方法が提供され、この方法は、この被験体に、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。
なお別の局面において、被験体に治療有効量の本発明の化合物を投与することによる、認知増強または記憶障害の処置の方法が提供される。特定の実施形態において、この障害はアルツハイマー病である。特定の実施形態において、この障害はレット症候群である。
なお別の局面において、被験体に治療有効量の本発明の化合物を投与することによって、注意障害を処置する方法が提供される。特定の実施形態において、この注意障害はＡＤＨＤである。
特定の実施形態において、この化合物は、被験体に慢性的に投与される。特定の実施形態において、この化合物は、被験体に経口投与、皮下投与、筋肉内投与、または静脈内投与される。
神経変性疾患および障害
本明細書中に記載される化合物は、本明細書中に記載される方法において、例えば神経変性疾患などの本明細書中に記載される障害の処置において使用され得る。
用語「神経変性疾患」は、ニューロンの構造もしくは機能の進行性の喪失、またはニューロンの死に関連する、疾患および障害を包含する。神経変性疾患および障害としては、アルツハイマー病（軽症、中等度、または重篤な認知機能障害の関連する症状を包含する）；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；無酸素性および虚血性の損傷；運動失調および痙攣（処置および予防のため、ならびに統合失調感情障害によって、または統合失調症を処置するために使用される薬物によって引き起こされる発作の予防のためを包含する）；良性健忘；脳水腫；小脳性運動失調（マクラウド神経有棘赤血球症症候群（ＭＬＳ）が挙げられる）；閉鎖性頭部外傷；昏睡；挫傷による損傷（例えば、脊椎損傷および頭部損傷）；痴呆（多発脳梗塞性痴呆および老年痴呆が挙げられる）；意識の障害；ダウン症候群；薬物により誘導されるかまたは薬剤により誘導される振顫麻痺（例えば、精神遮断薬により誘導される急性静座不能、急性失調症、振顫麻痺、もしくは遅発性ジスキネジー、神経弛緩薬性悪性症候群、または薬剤により誘導される姿勢振顫）；てんかん；脆弱Ｘ症候群；ジル・ド・ラ・ツレット症候群；頭部外傷）；聴覚障害および聴覚損失；ハンティングトン病；レノックス症候群；レボドパにより誘導されるジスキネジー；精神遅滞；運動不能症および無動（硬直）症候群を含めた運動障害（脳幹神経石灰化、大脳皮質基底核変性症、多系統萎縮症、パーキンソニズム−ＡＬＳ痴呆コンプレクス、パーキンソン病、脳炎後振顫麻痺、および進行性核上性麻痺が挙げられる）；筋肉の痙縮および筋肉の痙性または虚弱に関連する障害（舞踏病（例えば、良性遺伝性舞踏病、薬物により誘導される舞踏病、片側バリスム、ハンティングトン病、神経有棘赤血球症、シドナム舞踏病、および症候性舞踏病）、ジスキネジー（単純チック、複合チック、および症候性チックなどのチックが挙げられる）、ミオクローヌス（全身性ミオクローヌスおよび限局性シロクローヌス（ｃｙｌｏｃｌｏｎｕｓ）が挙げられる）、振顫（例えば、安静時振顫、姿勢振顫、および企図振顫）ならびに失調症（軸性失調症、ジストニー性書痙、片麻痺性失調症、発作性失調症、および限局性失調症（例えば、眼瞼痙攣、口顎ジストニア（ｏｒｏｍａｎｄｉｂｕｌａｒ ｄｙｓｔｏｎｉａ）、ならびに痙攣性発声障害および斜頚）が挙げられる）が挙げられる）；ニューロン損傷（眼の損傷、眼の網膜症または黄斑変性が挙げられる）；脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管痙攣、低血糖症、健忘症、低酸素症、無酸素症、周産期仮死および心拍停止の後の神経毒性障害；パーキンソン病；発作；てんかん発作重積状態；脳卒中；耳鳴；尿細管硬化症、ならびにウイルス感染により誘導される神経変性（例えば、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）および脳障害により引き起こされるもの）が挙げられるが、これらに限定されない。神経変性疾患としてはまた、脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管痙攣、低血糖症、健忘症、低酸素症、無酸素症、周産期仮死および心拍停止の後の神経毒性障害が挙げられるが、これらに限定されない。神経変性疾患を処置または予防する方法はまた、神経変性障害に特徴的であるニューロン機能の損失を処置または予防することを包含する。
気分障害
本明細書中に記載される化合物は、本明細書中に記載される方法において、例えば気分障害などの本明細書中に記載される障害の処置において使用され得る。
臨床的うつ病は、大うつ病、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、重度のうつ病、単極性うつ病、単極性障害、および再発性うつ病としても公知であり、そして低い自尊心、および通常は楽しい活動における関心または喜びの喪失を伴う蔓延する持続的な気分の落ち込みにより特徴付けられる精神障害を指す。臨床的うつ病を有する人は、睡眠障害を有し、体重が減少し、そして一般に動揺および神経過敏を感じる。臨床的うつ病は、個体の感じ方、考え方および振る舞い方に影響を与え、そして様々な感情的および身体的な問題を引き起こし得る。臨床的うつ病を有する個体は、日々の活動を行うのに苦労し、そして生きがいを感じない可能性がある。
産後うつ（ＰＮＤ）は、分娩後うつ（ＰＰＤ）とも称され、そして出産後の女性に影響を与える臨床的うつ病の１つの型を指す。症候としては、悲しみ、疲労、睡眠および食習慣の変化、性的欲求の低下、号泣エピソード、不安、および神経過敏が挙げられ得る。いくつかの実施形態において、ＰＮＤは、処置抵抗性うつ病（例えば、本明細書中に記載される処置抵抗性うつ病）である。いくつかの実施形態において、ＰＮＤは、難治性うつ病（例えば、本明細書中に記載される難治性うつ病）である。
非定型うつ病（ＡＤ）は、気分反応性（例えば、逆説的な快感消失）および積極性、有意な体重増加または食欲増加により特徴付けられる。ＡＤを罹患している患者はまた、知覚された対人拒絶に対する過敏性の結果として、過度の睡眠または傾眠（過眠症）、四肢重感および重大な社会的障害を有し得る。
メランコリー型うつ病は、ほとんどもしくは全ての活動における喜びの喪失（快感消失）、楽しい刺激に対する無反応、悲嘆もしくは喪失よりも顕著な気分の落ち込み、過度の体重減少、または過度の罪悪感により特徴付けられる。
精神病性大うつ病（ＰＭＤ）または精神病性うつ病とは、個体が妄想および幻覚などの精神病症候を経験する特にメランコリック性の大うつ病エピソードを指す。
緊張性うつ病とは、運動行動の障害および他の症候を伴う大うつ病を指す。個体は、沈黙および昏迷状態になり得、そして寝たきりであるか、または無意味なもしくは奇妙な行動を示す。
季節性情動障害（ＳＡＤ）とは、個体が、秋または冬に起こるうつ病エピソードの季節パターンを有する季節性うつ病の１つの型を指す。
気分変調とは、同じ物理的および認知的な問題が明白である単極性うつ病に関連する症状を指す。それらはさほど重症ではなく、そして長く続く傾向がある（例えば、少なくとも２年間）。
二重うつ病は、少なくとも２年間続き、そして大うつ病の期間によって中断されるかなり抑うつな気分（気分変調）を指す。
抑うつ性人格障害（ＤＰＤ）とは、抑うつ的特徴を有する人格障害を指す。
反復性短期うつ病（ＲＢＤ）とは、個体が約月１回のうつ病エピソードを有する症状であって、各々のエピソードが２週間またはそれ未満かつ典型的には２〜３日間未満続く症状を指す。
軽度抑うつ性障害または軽度うつ病とは、少なくとも２つの症候が２週間存在するうつ病を指す。
双極性障害または躁うつ性障害は、感情の高まり（躁病または軽躁病）および沈み（うつ病）を含む極端な気分変動を引き起こす。躁病の期間中、個体は、異常に幸せに、精力的に、または神経過敏に感じまたは振る舞い得る。彼らは、結果（ｃｏｎｓｅｑｕｎｃｅｓ）をあまり考慮せずに、軽率な決定をすることが多い。通常、睡眠欲求が減少する。うつ病の期間中は、号泣し、他人と視線をあまり合わさず、そして否定的な人生観が生じ得る。この障害を有する者の自殺の危険性は、２０年間以上にわたって６％超の高い状態である一方、３０〜４０％で自傷が起こる。不安障害および物質使用障害などの他の精神的健康問題は、一般に、双極性障害に関連する。
慢性医学的症状によって引き起こされるうつ病とは、慢性医学的症状、例えばがんまたは慢性疼痛、化学療法、慢性ストレスによって引き起こされるうつ病を指す。
処置抵抗性うつ病とは、個体がうつ病について処置されているが症候が改善しない症状を指す。例えば、抗うつ剤または心理的カウンセリング（心理療法）は、処置抵抗性うつ病を有する個体のうつ症候を緩和しない。いくつかの症例では、処置抵抗性うつ病を有する個体は、症候を改善するが再発する。難治性うつ病は、うつ病を罹患している患者であって、標準的な薬理学的処置（三環系抗うつ剤、ＭＡＯＩ、ＳＳＲＩ、ならびに二重および三重取り込み阻害剤ならびに／または抗不安薬を含む）、ならびに非薬理学的処置（例えば、心理療法、電気ショック療法、迷走神経刺激および／または経頭蓋磁気刺激）に対して抵抗性の患者において起こる。
自殺、自殺念慮、自殺行動とは、個体が自殺する傾向を指す。自殺念慮は、自殺への思考または異常な執着に関する。自殺念慮の範囲は、例えば、一時的な思考から大規模な思考、詳細な計画、ロールプレイング、不完全な試行まで大きく変動する。症候としては、自殺についての会話、自殺手段の獲得、社会的接触からの撤退、死への執着、感情の捕われまたは状況への絶望、アルコールまたは薬物の使用の増加、危険なまたは自己破壊的な行動、まるで再会しないかのような告別が挙げられる。
月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）とは、月経前症候群（ＰＭＳ）の時として障害をもたらす重度の拡大を指す。ＰＭＤＤは、典型的には女性期間の７〜１０日前に始まり、そして女性期間の最初の数日間継続する症候を伴う極端な気分変化（ｍｏｄｄ ｓｈｉｆｔｓ）を引き起こす。症候としては、悲しみまたは絶望、不安または緊張、極端な不機嫌、および顕著な神経過敏または怒りが挙げられる。
うつ病の症候としては、持続的な不安または悲哀感情、無力感、絶望、悲観、無価値、非精力的、不穏、神経過敏、疲労、楽しい活動または趣味への関心の喪失、肯定的な思考または計画の欠如、過度の睡眠、過食、食欲不振、不眠、自傷、自殺思考、および自殺企図が挙げられる。症候の存在、重症度、頻度、および継続期間は、ケースバイケースで変動し得る。うつ病の症候、およびその軽減は、医師または心理学者によって（例えば、精神状態の検査によって）確認され得る。
不安障害
本明細書中に記載される化合物は、本明細書中に記載される方法において、例えば不安障害などの本明細書中に記載される障害の処置において使用され得る。
不安障害とは、数種の異なる形態の、異常なおよび病理学的な恐怖および不安を網羅する、総括的な用語である。現在の精神医学的診断基準は、広範な種々の不安障害を認識している。
全般性不安障害とは、いずれの１つの対象にも状況にも焦点を合わせられない、長期にわたる不安によって特徴付けられる、一般的な慢性障害である。全般性不安に苦しむ人々は、非特異的な持続性の恐怖および心配を経験し、そして平凡な事態を過剰に心配するようになる。全般性不安障害は、高齢の成人に影響を与える最も一般的な不安障害である。
パニック障害において、ヒトは、強い恐怖および気がかりの短時間の発作に苦しみ、しばしば、振顫、震え、錯乱、眩暈感、悪心、呼吸困難により特徴付けられる。これらのパニック発作（ＡＰＡにより、不意に起こり、１０分未満でピークに達する恐怖または不快と定義される）は、数時間持続し得、そしてストレス、恐怖、または運動によってさえも誘発され得るが、特定の原因が常に明らかであるわけではない。再発性の予測できないパニック発作に加えて、恐怖性障害の診断はまた、その発作が慢性的な結果（その発作の潜在的な意味に対する心配、将来の発作に対する持続的な恐怖、またはその発作に関する行動の有意な変化のいずれか）を有することを必要とする。従って、恐怖性障害の患者は、特定のパニックエピソードの範囲外でさえも、症状を経験する。しばしば、心拍動の通常の変化が、パニックに苦しむ人により気付かれ、心臓がどこか具合が悪い、または別のパニック発作に罹っているところであると考えさせる。いくつかの症例において、身体機能の高まった知覚（過剰覚醒（ｈｙｐｅｒｖｉｇｉｌａｎｃｅ））が、パニック発作中に起こり、この場合、何らかの知覚される生理学的変化が、生命を脅かす可能な疾病と解釈される（すなわち、過度の心気症）。
強迫性障害とは、不安障害の１つの型であり、反復的な強迫観念（窮迫した、持続性の、侵害的な思考または心像）および脅迫行為（特定の動作または儀式を行う衝動）により主として特徴付けられる。ＯＣＤの思考パターンは、そのヒトが現実には存在していない原因的関係を信じることを包含する限り、迷信に結び付けられ得る。しばしば、そのプロセスは完全に非論理的である。例えば、特定のパターンでの歩行という強迫行為は、切迫した危険の強迫観念を軽減するために使用され得る。そして多くの症例において、この強迫行為は完全に説明不可能ではなく、単に、神経質により誘発される儀式を完遂することの衝動である。症例のうちの少数において、ＯＣＤの患者は、明白な強迫行為なしに強迫観念を経験するのみであり得、より少数の患者は、強迫行為のみを経験する。
不安障害の１つの最も大きいカテゴリーは、恐怖症のものであり、これは、恐怖および不安が特定の刺激または状況によって誘発される、全ての症例を包含する。患者は代表的に、自分の恐怖の対象（これは、動物、場所、体液に及ぶ何かであり得る）に遭遇することからの恐ろしい結果を予期する。
心的外傷後ストレス障害またはＰＴＳＤとは、外傷性の経験から生じる不安障害である。外傷後ストレスは、極端な状況（例えば、戦争、強姦、人質の状況、または重大な災難でさえも）から生じ得る。これはまた、重篤なストレッサーへの長期間の（慢性的な）曝露から生じ得る（例えば、個々の戦闘には耐えるが連続的な戦争にはうまく対処できない兵士）。一般的な症状としては、フラッシュバック、回避行動、およびうつ病が挙げられる。
摂食障害
本明細書中に記載される化合物は、本明細書中に記載される方法において、例えば摂食障害などの本明細書中に記載される障害の処置において使用され得る。摂食障害は、摂食行動および体重調節の障害により特徴付けられ、そして広範囲の有害な心理的、身体的および社会的結果に関連する。摂食障害を有する個体は、より少量のまたはより大量の食物を食べ始めるが、ある時点で、摂食衝動が制御不能になって低下または上昇して循環する。摂食障害は、体重もしくは体型に関する深刻な苦悩もしくは懸念、または体重もしくは食物摂取への極端な管理努力により特徴付けられ得る。摂食障害としては、神経性食欲不振症、神経性過食症、過食性障害、悪液質、およびそれらの変形が挙げられる。
神経性食欲不振症を有する個体は、典型的には、体重不足の場合であっても、自らを過体重と考える。神経性食欲不振症を有する個体は、摂食、食物、および体重管理を気にするようになり得る。神経性食欲不振症を有する個体は、典型的には、自らを繰返し計量し、食物を慎重に分け、そして非常に少量の特定の食物だけを食べる。神経性食欲不振症を有する個体は、過食、その後、極端な食事制限、過度の運動、自己誘発性嘔吐、または下剤、利尿薬もしくは浣腸剤の濫用などに勤しみ得る。症候としては、極端な低体重、厳格な食物制限、細身の執拗な追求、および正常体重または健康体重の維持に対する消極性、体重増加の強い恐怖、身体イメージの歪み、ならびに体重および体型の知覚によって大きく影響される自尊心、または低体重の深刻さの否定、少女および女性間の月経の欠如が挙げられる。他の症候としては、骨の菲薄化、脆弱な髪および爪、黄色の乾燥肌、全身の微細毛の成長、軽度の貧血、筋肉消耗、および衰弱、重度の便秘、低血圧または呼吸および脈拍の遅延、心臓の構造および機能に対する損傷、脳損傷、多臓器不全、体内温度の低下、嗜眠、脱力感ならびに不妊が挙げられる。
神経性過食症を有する個体は、典型的には、異常に大量の食物を食べる再発性および頻発性エピソードを有し、そしてこれらのエピソードに対する制御欠如を感じる。この過食の後、食べ過ぎを補う行動、例えば強制的な嘔吐、下剤もしくは利尿薬の過剰使用、断食、過度の運動、またはこれらの行動の組み合わせが起こる。
神経性食欲不振症とは異なり、神経性過食症を有する人は、通常、健康体重または正常体重とみなされるものを維持する一方、わずかに過体重の人もいる。しかし、神経性食欲不振症を有する人と同様に、彼らは、典型的には、体重増加を恐れ、体重減少を強く求め、そして体のサイズおよび体型に不満がある。通常、過食行動は、嫌悪感または羞恥心を伴うことが多いので密かに行われる。過食および瀉下のサイクルは、１週間に数回から１日に何回もに及ぶあらゆる回数で起こり得る。他の症候としては、慢性的に炎症状態であり痛む咽喉、頸部および顎域の唾液腺の腫脹、歯のエナメル質の磨耗、ならびに胃酸への曝露の結果として生じる、次第に過敏になり崩壊する歯、酸逆流障害および他の胃腸問題、下剤乱用による腸の痛みおよび刺激、体液の瀉下による深刻な脱水、電解質不均衡（これは、心臓発作または脳卒中をもたらし得る）が挙げられる。
過食性障害を有する個体は、摂食に対する制御を失う。神経性過食症とは異なり、過食期間の後、代償行動、例えば瀉下、過度の運動、または断食は起こらない。過食性障害を有する個体は、過体重または肥満であることが多い。過食性障害を有する肥満個体は、心血管疾患および高血圧を発症する危険が高い。彼らはまた、過食について罪悪感、羞恥、および苦悩を経験し、これがさらなる過食につながり得る。
悪液質は、「消耗障害」としても公知であり、そして多くのがん患者が経験する摂食関連問題である。悪液質を有する個体は、正常に食べ続け得るが、彼らの体は、摂取しているビタミンおよび栄養素の利用を拒否し得るか、または彼らは食欲を喪失し、そして食べるのをやめる。個体が食欲の喪失を経験し、そして食べるのをやめると、彼らは、神経性食欲不振症を発症したとみなされ得る。
てんかん
本明細書中に記載される化合物は、本明細書中に記載される方法において、例えば国際公開第２０１３／１１２６０５号および国際公開第２０１４／０３１７９２号（これらの内容は、その全体が参照により本明細書中に援用される）に記載されているようなてんかん、てんかん発作重積状態、または発作などの本明細書中に記載される障害の処置において使用され得る。
てんかんは、長期に亘って繰り返される発作によって特徴付けられる脳障害である。てんかんのタイプには、これらに限定されないが、全般性てんかん、例えば、小児欠神てんかん、若年性のミオクローヌス（ｎｙｏｃｌｏｎｉｃ）てんかん、覚醒時大発作の発作を伴うてんかん、ウエスト症候群、レノックス−ガストー症候群、部分てんかん、例えば、側頭葉てんかん、前頭葉てんかん、小児期の良性の焦点性てんかんが含まれることができる。
てんかん発作重積状態（ＳＥ）
てんかん発作重積状態（ＳＥ）は、例えば、痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態；非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、全般性てんかん発作重積状態、複雑性部分てんかん発作重積状態；全般性周期性てんかん型放電；および周期性一側性てんかん型放電を含むことができる。痙攣性てんかん発作重積状態は、痙攣性てんかん重積発作の存在によって特徴付けられ、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態を含むことができる。早期てんかん発作重積状態は、第一選択治療で処置される。確立したてんかん発作重積状態は、第一選択治療による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられ、第二選択治療が行われる。難治性てんかん発作重積状態は、第一選択治療および第二選択治療による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられ、全身麻酔剤が一般に投与される。超難治性てんかん発作重積状態は、第一選択治療、第二選択治療、および２４時間以上の全身麻酔剤による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられる。
非痙攣性てんかん発作重積状態は、例えば、焦点性非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、複雑性部分非痙攣性てんかん発作重積状態、単純部分非痙攣性てんかん発作重積状態、微細非痙攣性てんかん発作重積状態；全般性非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、晩期発症型欠神非痙攣性てんかん発作重積状態、非定型欠神非痙攣性てんかん発作重積状態、または定型欠神非痙攣性てんかん発作重積状態を含むことができる。
本明細書に記載されている組成物はまた、発作の発症の前に、ＣＮＳ障害、例えば、外傷性脳傷害、てんかん発作重積状態、例えば、痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態；非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、全般性てんかん発作重積状態、複雑性部分てんかん発作重積状態；全般性周期性てんかん型放電；および周期性一側性てんかん型放電を有する被験体への予防として投与することができる。
発作
発作とは、脳内の異常な電気活性のエピソードの後に起こる、行動の身体的知見または変化である。用語「発作」はしばしば、「痙攣」と交換可能に使用される。痙攣は、ヒトの身体が急速に制御不可能に震える場合である。痙攣中に、そのヒトの筋肉は、収縮と弛緩とを繰り返す。
行動および脳の活性の型に基づいて、発作は、２つの広いカテゴリー、すなわち、全身および部分（局所または限局性とも呼ばれる）に分けられる。発作の型を分類することは、患者がてんかんを有するか否かを医師が診断することを補助する。
全身発作は、脳全体からの電気インパルスにより発生し、一方で、部分発作は、脳の比較的小さい部分の電気インパルスによって（少なくとも最初は）発生する。発作を発生させる脳の部分は時々、病巣と呼ばれる。
全身発作の６つの型が存在する。最も一般的かつ劇的であり、従って最も周知であるものは、全身痙攣（大発作とも呼ばれる）である。この型の発作において、患者は意識を失い、そして通常、虚脱する。この意識消失の後に、全身の身体硬直（発作の「緊張」段階と呼ばれる）が３０〜６０秒間起こり、次いで激しい攣縮（「間代」段階）が３０〜６０秒間起こり、その後、この患者は深い睡眠に落ちる（「発作後（ｐｏｓｔｉｃｔａｌ）」または発作後（ａｆｔｅｒ−ｓｅｉｚｕｒｅ）段階）。大発作中に、障害および事故（例えば、舌を噛むことおよび尿失禁）が起こり得る。
アブサンス発作は、症状がほとんどまたは全くない、短時間の意識消失（ほんの数秒間）を引き起こす。その患者（最も頻繁には小児である）は代表的に、活動を中断し、そしてぼんやりと見つめる。これらの発作は、不意に開始して終了し、そして１日に数回起こり得る。患者は通常、「時間を失うこと」に気付き得る場合を除いて、自分が発作を有するとは気付かない。
ミオクローヌス発作は、通常は身体の両側での、散発性攣縮からなる。患者は時々、これらの攣縮を、短い電気ショックと説明する。激しい場合、これらの発作は、物体を落とすこと、または不随意に投げることをもたらし得る。
間代発作は、同時に身体の両側が関与する、反復性の律動性攣縮である。
強直発作は、筋肉の硬直により特徴付けられる。
無緊張発作は、突然の全身の筋緊張の低下（特に、腕および脚において）からなり、しばしば、転倒をもたらす。
本明細書に記載されている発作は、てんかん発作；急性反復性発作；群発性発作；連続発作；間断のない発作；持続性発作；再発性発作；てんかん重積発作、例えば、難治性痙攣性てんかん発作重積状態、非痙攣性てんかん重積発作；難治性発作；ミオクローヌス発作；強直発作；強直間代発作；単純性部分発作；複雑性部分発作；二次性全般性発作；非定型欠神発作；欠神発作；無緊張発作；良性のローランド発作；熱性発作；情動発作；焦点性発作；笑い発作；全般性発症発作；点頭痙攣；ジャックソン発作；汎発性両側性ミオクローヌス発作；多焦点性発作；新生児期発症発作；夜間発作；後頭葉発作；外傷後発作；微細発作；シルヴァン発作（Ｓｙｌｖａｎ ｓｅｉｚｕｒｅｓ）；視覚性反射発作；または離脱発作を含むことができる。
振顫
本明細書中に記載される化合物は、本明細書中に記載される方法において、例えば振顫などの本明細書中に記載される障害の処置において使用され得る。
振顫は、不随意な、時としてリズミカルな筋肉の収縮および弛緩であって、１つまたはそれより多くの身体部分（例えば、手、腕、目、顔、頭、声帯、胴、足）の振動または単収縮を伴い得る収縮および弛緩である。
小脳性振顫または企図振顫は、意図的動作後に起こる四肢の緩徐で広範な振顫である。小脳性振顫は、例えば、腫瘍、脳卒中、疾患（例えば、多発性硬化症、遺伝性変性障害）に起因する小脳病変または小脳損傷によって引き起こされる。
ジストニー性振顫は、失調症（持続的不随意筋収縮がねじりおよび反復運動ならびに／または有痛性の異常な姿勢もしくは体位を引き起こす運動障害）により影響を受けた個体において起こる。ジストニー性振顫は、体内の任意の筋肉に影響を与え得る。ジストニー性振顫は不規則に起こり、そしてしばしば完全な休息によって軽減され得る。
本態性振顫または良性本態性振顫は、振顫の最も一般的な型である。本態性振顫は、一部では軽度かつ非進行性であり得、そして体の片側から始まって緩徐進行性であり得るが、３年以内に両側に影響を与え得る。手は、最も頻繁に影響を受けるが、頭、声、舌、足、および胴も関与し得る。振顫の頻度は、人の年齢と共に減少し得るが、重症度は増加し得る。感情の高揚、ストレス、発熱、身体的疲労、または低血糖は振顫を誘発し得、および／またはそれらの重症度を増加させ得る。
起立時振顫は、起立直後の足および胴において起こる速い（例えば、１２Ｈｚ超）リズミカルな筋収縮により特徴付けられる。大腿部および足において筋痙攣が感じられ、そして患者は、１つの場所に立つように求められると抑え切れずに揺れ得る。起立時振顫は、本態性振顫を有する患者において起こり得る。
パーキンソン振顫は、運動を制御する脳内の構造への損傷によって引き起こされる。パーキンソン振顫は、しばしばパーキンソン病の前兆であり、そして典型的には手の「ピルローリング」運動として見られ、顎、唇、脚、および胴体にも影響を与え得る。パーキンソン振顫の発症は、典型的には６０歳後に始まる。運動は、一方の手足または体の片側から始まり、反対側を含むように進行し得る。
生理的振顫は、正常個体において起こり、そして臨床的に特に重要でない。それは、全ての随意筋群において見られ得る。生理的振顫は、特定の薬物、アルコール離脱、または医学的症状（甲状腺機能亢進および低血糖症を含む）によって引き起こされ得る。振顫は、古典的には約１０Ｈｚの振動数を有する。
心因性振顫またはヒステリー性振顫は、安静時においてまたは姿勢運動もしくは動的運動中に起こり得る。心因性振顫を有する患者は、転換性障害または別の精神疾患を有し得る。
体幹運動失調（ｒｕｂｒａｌ ｔｒｅｍｏｒ）は、安静時において、姿勢時において、および意図的に存在し得る緩徐な粗大振顫により特徴付けられる。この振顫は、中脳の赤核に影響を与える症状（古典的で異常な脳卒中）に関連する。
麻酔／鎮静
本明細書中に記載される化合物は、本明細書中に記載される方法において、例えば麻酔または鎮静を誘導するために使用され得る。麻酔とは、健忘症、痛覚脱失、反応性の喪失、骨格筋反射の喪失、低下したストレス応答、またはこれらすべての同時の、薬理学的に誘導される可逆的状態である。これらの影響は、影響の正しい組み合わせを単独で提供する１個の薬物から得られ得るか、または時々、結果の非常に特殊な組み合わせを達成するために、薬物（例えば、催眠薬、鎮静薬、麻痺薬、鎮痛薬）の組み合わせを用いて得られ得る。麻酔は、患者が外科手術および他の手順を、麻酔を受けなければ経験するであろう困難および疼痛を経験せずに、行うことを可能にする。
鎮静とは、一般的には医学手順または診断手順を容易にするための、薬理学的剤の投与による、神経過敏または動揺の減少である。
鎮静および痛覚脱失は、最小の鎮静（不安緩解）から全身麻酔までに及ぶ、連続した意識の状態を包含する。
最小の鎮静は、不安緩解としても公知である。最小の鎮静とは、患者が言語命令に正常に応答する、薬物により誘導される状態である。認知機能および協調が損なわれ得る。換気および心臓血管機能は代表的に、影響を受けない。
中程度の鎮静／痛覚脱失（意識のある鎮静）とは、患者が単独でかまたは軽い触覚刺激を伴ってかのいずれかで、言語命令に意図的に応答する、薬物により誘導される意識の低下である。通常、患者の気道を維持するための介入は、必要とされない。自発的換気は代表的に、充分である。心臓血管機能は通常、維持される。
深い鎮静／痛覚脱失とは、患者が容易には目覚めることができないが、繰り返しの刺激または有痛刺激の後に意図的に（有痛刺激からの反射的な撤退ではなく）応答する、薬物により誘導される意識の低下である。独立したeflon yla機能が損なわれ得るので、この患者は、患者の気道を維持するための補助を必要とし得る。自発的換気が不充分であり得る。心臓血管機能は通常、維持される。
全身麻酔とは、患者が有痛刺激に対してさえ覚醒不可能である、薬物により誘導される意識消失である。独立したeflon yla機能を維持する能力がしばしば損なわれるので、患者の気道を維持するための補助がしばしば必要とされる。低下した自発的換気または薬物により誘導される神経筋機能の低下に起因して、正圧換気が、必要とされ得る。心臓血管機能が損なわれ得る。
集中治療室（ＩＣＵ）における鎮静は、患者の環境に対する意識の低下、および外部刺激に対する応答の減少を可能にする。これは、危篤状態の疾病である患者の治療において役割を果たし得、そして患者の疾病の経過全体にわたって患者ごとに、そして個体ごとに変わる、広い範囲の症状制御を包含する。集中治療における重い鎮静は、気管内チューブの許容性および人工呼吸器の同期化（しばしば、神経筋遮断薬を伴う）を容易にするために、使用されている。
いくつかの実施形態において、鎮静（例えば、長期鎮静、持続的鎮静）は、ＩＣＵにおいて誘導され、そして延長された期間（例えば、１日、２日、３日、５日、１週間、２週間、３週間、１か月、２か月）にわたって維持される。長期鎮静剤は、長い作用持続時間を有し得る。ＩＣＵにおける鎮静剤は、短い排泄半減期を有し得る。
処置時の鎮静および痛覚脱失（意識のある鎮静ともまた称される）とは、被験体が心肺機能を維持しながら、快適でない処置に耐えることを可能にするために、鎮痛薬を伴ってかまたは伴わずに、鎮静薬または解離剤を投与する技術である。
等価物および範囲
請求項において、冠詞（例えば、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」）は、反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、１つまたはそれより多いことを意味し得る。反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、ある群の１つ以上のメンバー間に「または」を含む請求項または説明は、１つの、１つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連していることを満たすと考えられる。本発明は、その群の厳密に１つのメンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連している実施形態を含む。本発明は、１つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連している実施形態を含む。
さらに、本発明は、列挙される請求項の１つ以上からの１つ以上の制限、エレメント、節および記述用語が別の請求項に導入されているすべてのバリエーション、組み合わせおよび順列を包含する。例えば、別の請求項に従属している任意の請求項は、同じ基本請求項に従属している他の任意の請求項に見られる１つ以上の制限を含むように改変され得る。エレメントが、例えば、マーカッシュ群の形式でリストとして提示される場合、そのエレメントの各部分群もまた開示され、任意のエレメントが、その群から除去され得る。一般に、本発明または本発明の局面が、特定のエレメントおよび／または特徴を含むと言及される場合、本発明または本発明の局面のある特定の実施形態は、そのようなエレメントおよび／もしくは特徴からなるかまたはそれらから本質的になると理解されるべきである。単純にする目的で、それらの実施形態は、この通りの言葉で本明細書中に明確に示されていない。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、オープンであるように意図されており、さらなるエレメントまたは工程を含むことを許容することも注意されたい。範囲が与えられている場合、終点は含まれる。さらに、別段示されないかまたは別段文脈および当業者の理解から明らかでない限り、範囲として表現された値は、文脈が明らかに他のことを指示しない限り、本発明の種々の実施形態において述べられた範囲内の任意の特定の値または部分範囲をその範囲の下限の単位の１０分の１まで想定し得る。
本願は、様々な発行済特許、公開特許出願、学術論文、および他の刊行物（これらのすべてが、参照により本明細書中に援用される）について言及する。援用される任意の参考文献と本明細書との間に矛盾が存在する場合、本明細書が支配するものとする。さらに、従来技術の範囲内に含まれる本発明の任意の特定の実施形態は、請求項の任意の１つ以上から明白に除外され得る。そのような実施形態は、当業者に公知であると見なされるので、それらは、その除外が本明細書中に明示的に示されなかったとしても、除外され得る。本発明の任意の特定の実施形態は、従来技術の存在に関係しているか否かを問わず、任意の請求項から、任意の理由で除外され得る。
当業者は、単なる慣用的な実験法を使用して、本明細書中に記載される特定の実施形態に対する多くの等価物を認識し得るかまたは確かめることができるだろう。本明細書中に記載される本実施形態の範囲は、上記の説明に限定されると意図されておらず、それは、添付の特許請求の範囲に示されるとおりである。当業者は、以下の特許請求の範囲に定義されるような本発明の精神または範囲から逸脱することなく、この説明に対する様々な変更および改変が行われ得ることを認識するだろう。
本明細書中に記載される本発明がより充分に理解され得る目的で、以下の実施例を示す。本願に記載される合成のおよび生物学的な実施例は、本明細書中に提供される化合物、薬学的組成物および方法を例証するために提供されるものであって、決してその範囲を限定すると解釈されるべきでない。
材料および方法
本明細書中に提供される化合物は、以下の一般的な方法および手順を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製され得る。典型的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力など）が与えられるが、別段述べられない限り、他のプロセス条件も使用することができることが理解される。最適反応条件は、使用される特定の反応体または溶媒によって変動し得るが、そのような条件は、慣用的な最適化によって当業者によって決定され得る。
さらに、当業者には明らかであり得るように、従来の保護基は、ある特定の官能基が望まれない反応を起こすことを防ぐために必要であり得る。特定の官能基に対する好適な保護基の選択ならびに保護および脱保護に適した条件は、当該分野で周知である。例えば、数多くの保護基ならびにそれらの導入および除去は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１およびその中で引用されている参考文献に記載されている。
本明細書中に提供される化合物は、公知の標準的な手順によって単離され得、精製され得る。そのような手順としては、再結晶、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、または超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）が挙げられる（がこれらに限定されない）。以下のスキームは、本明細書中に列挙される代表的な置換ビアリールアミドの調製に関して詳細に提示される。本明細書中に提供される化合物は、有機合成分野の当業者によって、公知のまたは商業的に入手可能な出発物質および試薬から調製され得る。本明細書中に提供されるエナンチオマー／ジアステレオマーの分離／精製において使用するために利用可能な例示的なキラルカラムとしては、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−１０、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＢ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＢ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＦ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＧ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪおよびＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＫが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で割り当てられる立体化学（例えば、ステロイドのＣ２１位に対する「Ｒ」または「Ｓ」の割り当て）は、暫定的に（例えば、無作為に）割り当てられ得る。例えば、Ｃ２１位が「Ｓ」配置にある場合でも、このＣ２１位が「Ｒ」配置で描かれる場合もある。
本明細書中に報告される（例えば、中間体の）１Ｈ−ＮＭＲは、化合物（例えば、本明細書中に記載される化合物）の全ＮＭＲスペクトルの部分的な表現であり得る。例えば、報告される１Ｈ ＮＭＲは、約１〜約２．５ｐｐｍの間のδ（ｐｐｍ）の領域を排除し得る。
分取ＨＰＬＣのための例示的な一般方法：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｒｂｒｉｄｇｅ ｐｒｅｐ １０μｍ Ｃ１８、１９×２５０ｍｍ。移動相：アセトニトリル、水（ＮＨ４ＨＣＯ３）（３０Ｌの水、２４ｇのＮＨ４ＨＣＯ３、３０ｍＬのＮＨ３．Ｈ２Ｏ）。流量：２５ｍＬ／分
分析ＨＰＬＣのための例示的な一般方法：移動相：Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：アセトニトリル 勾配：５％〜９５％のＢを１．６分間または２分間 流量：１．８または２ｍＬ／分；カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ、４５℃
合成方法
実施例１。１の合成。
Figure 2017531019
 Ａ１（１７０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３．５ｍＬ）中の懸濁物に、炭酸カリウム（３４０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびモルホリン（３４０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を１０℃で添加した。この混合物を３０℃で５時間撹拌し、次いで、減圧中で濃縮し、水で洗浄し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝２：１〜１：２）により精製して、１（９４．１ｍｇ、５５％）を白色固体として得た。
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 4.02-3.90 (m, 1H), 3.75 (t, J=4.4Hz, 4H), 3.48-3.30 (m, 4H), 3.20-3.18 (m, 2H), 2.61-2.40 (m, 5H), 2.22-2.08 (m, 1H), 1.92-1.78 (m, 3H), 1.73-1.48 (m, 6H), 1.40-1.15 (m, 9H), 0.99-0.88 (m, 4H), 0.80-0.68 (m, 1H), 0.61 (s, 3H).
実施例２。２および３の合成。
Figure 2017531019
 Ａ１（２６０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の懸濁物に、炭酸カリウム（５００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）および１，２，３−トリアゾール（５００ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）を１０℃で添加した。この混合物を３０℃で５時間撹拌し、次いで、減圧中で濃縮した。その残渣に添加し、洗浄し、酢酸エチルで抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、２（３８．１ｍｇ、１５％）および３（７１．５ｍｇ、２８％）を白色固体として得た。
1H NMR (2): (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (s, 2H), 5.32-5.15 (m, 2H), 4.01-3.91 (m, 1H), 3.41-3.29 (m, 4H), 2.62-2.50 (m, 1H), 2.28-2.14 (m, 1H), 2.13-2.04 (m, 1H), 1.95-1.88 (m, 1H), 1.88-1.62 (m, 5H), 1.56-1.19 (m, 11H), 1.02-0.95 (m, 1H), 0.93 (s, 3H), 0.81-0.72 (m, 1H), 0.69 (s, 3H).
1H NMR (3): (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 5.32-5.09 (m, 2H), 4.01-3.91 (m, 1H), 3.41-3.29 (m, 4H), 2.70-2.58 (m, 1H), 2.28-2.14 (m, 1H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.95-1.88 (m, 1H), 1.88-1.62 (m, 5H), 1.56-1.20 (m, 11H), 1.03-0.95 (m, 1H), 0.93 (s, 3H), 0.81-0.72 (m, 1H), 0.66 (s, 3H).
実施例３。４および５の合成。
Figure 2017531019
 工程１。Ａ３の合成。Ｐｈ３ＰＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ（６０．４１ｇ、１６３．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（１８．３１ｇ、１６３．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を、Ｎ２雰囲気下で添加した。この混合物を１５℃で１時間撹拌した。次いで、Ａ２（１０ｇ、３２．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液を添加し、そしてこの混合物を還流下で３時間撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１／１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。この混合物を冷却し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中でエバポレートして粗製物を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／１０）により精製して、Ａ３（６．８ｇ、６５％）を白色固体として得た。
1H NMR (A3): (400 MHz, CDCl3) δ 5.11-5.02 (m, 1H), 4.39-4.35 (m, 1H), 4.07-4.02 (m, 1H), 2.41-2.32 (m, 2H), 2.21-2.09 (m, 2H), 1.91-1.71 (m, 4H), 1.70-1.57 (m, 8H), 1.57-1.42 (m, 4H), 1.41-1.29 (m, 3H), 1.11-1.06 (m, 4H), 1.06-1.04 (m, 3H), 1.01-0.93 (m, 2H)， 0.89-0.81 (m, 1H).
工程２。Ａ４の合成。Ａ３（４．２ｇ、１３．１９ｍｍｏｌ）および１Ｈ−イミダゾール（１．８０ｇ、２６．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＳＣｌ（３．９８ｇ、２６．３７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示した。得られた混合物をブライン（３５ｍＬ）に添加し、そして得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮して粗製物を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／１００）により精製して、Ａ４（５．２ｇ、９１％）を白色固体として得た。
1H NMR (A4) : (400 MHz, CDCl3) δ 5.10-5.03 (m, 1H), 4.40-4.37 (m, 1H), 4.88-4.84 (m, 1H), 4.44-4.31 (m, 2H), 2.20-2.09 (m, 1H), 1.89-1.72 (m, 4H), 1.69-1.63 (m, 4H), 1.61-1.48 (m, 7H), 1.43-1.11 (m, 6H), 1.11-1.04 (m, 4H), 1.04-0.94 (m, 5H), 0.90-0.81 (m, 12H), 0.2 (s, 6H).
工程３。Ａ５の合成。ＮａＨ（４．８１ｇ、１２０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の懸濁物に、化合物Ａ４（５．２ｇ、１２．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を、Ｎ２下０℃で滴下により添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＭｅＩ（１７．０６ｇ、１２０．１６ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この混合物を３０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１／２００）は、反応が完了したことを示した。この反応をＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３５ｍＬ×３）で抽出し、そして合わせた有機層を乾燥させ、減圧中で濃縮して粗製物を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／２）により精製して、Ａ５（４．７ｇ、８７．５％）を白色固体として得た。
1H NMR (A5) : (400 MHz, CDCl3) δ 5.11-5.02 (m, 1H), 3.99-3.96 (m, 1H), 3.23-3.17 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.73-2.67 (m, 1H), 2.46-2.32 (m, 1H), 2.23-2.11 (m, 1H), 1.88-1.74 (m, 2H), 1.71-1.64 (m, 4H), 1.63-1.61 (m, 4H), 1.51-1.33 (m, 5H), 1.22-1.08 (m, 5H), 1.04 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.94-0.88 (m, 11H), 0.87-0.78 (m, 2H), 0.2 (s, 6H).
工程４。Ａ６の合成。９−ＢＢＮ（２１０ｍＬ、０．５Ｍ）のＴＨＦ中の溶液に、Ａ５（４．７ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液を、Ｎ２雰囲気下氷浴で撹拌しながら滴下により添加した。この混合物を６０℃で一晩撹拌した。この反応物を氷浴で冷却し、そして１０％ＮａＯＨ水溶液（２４ｍＬ）を滴下により添加し、次いで、３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（１２ｍＬ）を滴下により添加し、得られた溶液を１５℃で３時間撹拌した。この混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００×３ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して粗製物を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／５０）により精製して、Ａ６（２．５ｇ、５１％）を白色固体として得た。
1H NMR (A6) : (400 MHz, CDCl3) δ 3.97-3.93 (m, 1H), 3.89-3.81 (m, 1H), 3.75-3.64 (m, 1H), 3.64-3.61 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.34 -2.27 (m, 1H),0.96-0.92 (m, 4H), 0.87 (s, 9H), 0.81 (s, 3H), 0.78-0.72 (m, 1H), 0.2 (m, 6H).
工程５。Ａ７の合成。Ａ６（２．５ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｔｉｎ（１．２８ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。この混合物を４０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示した。この混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２５ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２５ｍＬ×４）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して粗製物Ａ７（２．７ｇ）を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
1H NMR (A7) : (400 MHz, CDCl3) δ 3.98-3.93 (m, 1H), 3.71-3.68 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.54-2.36 (m, 4H), 2.21-2.06 (m, 5H), 1.96-1.31 (m, 20H), 1.30-1.06 (m, 8H), 1.02-0.91 (m, 4H), 0.92-0.84 (m, 10H), 0.83-0.72 (m, 5H), 0.2 (m, 6H).
工程６。Ａ８の合成。Ａ７（２．７ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍａｔｈａｎｅ）（３０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ、６７．０９ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。この混合物を飽和Ｎａ２ＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍａｔｈａｎｅ）（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４５ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して粗製物を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／３）により精製して、Ａ８（０．８ｇ、３４％）を白色固体として得た。
1H NMR (A8) : (400 MHz, CDCl3) δ 4.07-4.02 (m, 1H), 3.71-3.68 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.49-2.41 (m, 2H), 2.19-2.08 (m, 4H), 1.74-1.57 (m, 8H), 1.56-1.49 (m, 3H), 1.48-1.40 (m, 3H), 1.38-1.32 (m, 1H), 1.31-1.16 (m, 5H), 1.16-1.03 (m, 1H), 0.97 (s, 3H), 0.84-0.78 (m, 1H), 0.77 (s, 3H).
工程７。Ａ９の合成。Ａ８（０．７ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＨＢｒ水溶液（５滴、水中４０％）を添加した。次いで、Ｂｒ２（３５３．０７ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。この混合物を１５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。この混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１５ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍａｔｈａｎｅ）（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して粗製物Ａ９（１．０ｇ）を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
1H NMR (A9) : (400 MHz, CDCl3) δ 4.08-4.04 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.71-3.68 (m, 1H), 3.28-3.19 (m, 3H), 2.77-2.71 (m, 1H), 2.51-2.35 (m, 2H), 2.34-2.24 (m, 1H), 2.22-2.11 (m, 1H), 1.83-1.68 (m, 7H), 1.67-1.48 (m, 10H), 1.47-1.38 (m, 2H), 1.21-1.10 (m, 4H), 0.98 (s, 3H), 0.77-0.86 (m, 4H).
工程８。４および５の合成。１，２，３−トリアゾール（８２４．１０ｍｇ、１１．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１１．９３ｍＬ、１１．９３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、Ｎ２雰囲気下氷浴で添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、Ａ９（８５０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を添加し、そしてこの反応物を１５℃で４時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ×４）で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して粗製物を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／３）により精製して、４（７７．５ｍｇ、９．４％）および５（５７．４ｍｇ、７％）を黄色固体として得た。
1H NMR (4) : (400 MHz, CDCl3) δ 7.78-7.70 (m, 2H), 5.28-5.26 (m, 2H), 4.10-4.03 (m, 1H), 3.73-3.68 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 2.48-2.57 (m, 1H), 2.23-2.12 (m, 1H), 1.78-1.69 (m, 4H), 1.47-1.42 (m, 2H), 1.41-1.07 (m, 8H), 1.04-0.93 (m, 4H), 0.93-0.82 (m, 5H).
1H NMR (5) : (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 3H), 7.69 (s, 3H), 5.38-5.27 (d, J=17.6Hz, 1H), 5.19-5.11 (d, J=18Hz, 1H), 4.12-4.06 (m, 1H), 3.81-3.68 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.67-2.52 (m, 2H), 2.31-2.26 (m, 1H), 1.89-1.68 (m, 5H), 1.52-1.38 (m, 2H), 1.46-1.14 (m, 9H), 0.98 (s, 3H), 0.93-0.78 (m, 7H).
実施例４。６および７の合成。
Figure 2017531019
 工程１。Ａ１１の合成。ＴＨＦ（９０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．２４ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）を、エチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１０．６６ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の懸濁物に０℃で滴下により添加した。得られた反応混合物を室温（１５℃）に加温し、そしてさらに１時間撹拌した。次いで、化合物Ａ１０（２．５ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を０℃で上記懸濁物にゆっくりと導入した。この溶液をさらに１０〜２０分間撹拌し、そしてこの混合物を周囲温度にゆっくりと加温した。撹拌を約２時間継続した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）は、反応が完了したことを示した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。この溶液をＥｔＯＡｃで抽出（１００ｍＬ×３）し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した。その残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝６：１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ａ１１（２．０６ｇ、８０％）を白色固体として得た。
1HNMR (A11): (400MHz, CDCl3) δ 5.32-5.18 (m, 1H), 3.98-3.88 (m, 1H), 3.79-3.70 (m, 1H), 3.42-3.33 (m, 2H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.60-2.51 (m, 1H), 2.48-2.28 (m, 2H), 1.94-1.68 (m, 6H), 1.64-1.60 (m, 3H), 1.58-1.38 (m, 2H), 1.38-1.24 (m, 4H), 1.24-1.16 (m, 7H), 1.16-1.12 (m, 1H), 0.84 (s, 3H).
工程２。Ａ１２の合成。化合物Ａ１１（２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、イミダゾール（１．１２ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（１．６５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この溶液を３０℃に加熱し、そしてこの温度を１６時間維持した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。ブラインおよびＥｔＯＡｃをこの溶液に添加し、そして分離した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、石油エーテルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ａ１２（２．８８ｇ、９９％）を白色固体として得た。
1HNMR (A12): (400MHz, CDCl3) δ 5.18-5.16 (m, 1H), 3.84-3.78 (m, 1H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.38-3.28 (m, 1H), 3.28-3.22 (m, 1H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.74-2.66 (m, 1H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.48-2.24 (m, 2H), 1.85-1.65 (m, 5H), 1.61-1.54 (m, 5H), 1.36-1.22 (m, 3H), 1.31-1.10 (m, 8H), 0.89-0.86 (m, 10H), 0.81 (s, 3H), 0.03 (s, 6H).
工程３。Ａ１３の合成。ＢＨ３のＴＨＦ中の溶液（２０ｍｍｏｌ、２０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、Ａ１２（１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に添加した。得られた溶液を４５℃で２０時間撹拌した。この混合物を氷浴中で冷却し、次いで、飽和飽和ＮａＨＣＯ３溶液をゆっくりと添加し、その後、Ｈ２Ｏ２（３０％、４０ｍＬ）を添加した。得られた懸濁物を３０℃で３時間撹拌した。それをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を濃縮した。その残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝８：１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ａ１３（８００ｍｇ、７７％）を無色固体として得た。
1HNMR (A13): (400MHz, CDCl3) δ 4.34-4.26 (m, 1H), 3.86-3.80 (m, 1H), 3..73-3.64 (m, 1H), 3.60-3.51 (m, 1H), 3.46-3.35 (m, 1H), 3.34-3.30 (m, 1H), 1.96-1.83 (m, 2H), 1.83-1.65 (m, 4H), 1.41-1.30 (m, 3H), 1.30-1.21 (m, 7H), 1.19-1.10 (m, 9H), 1.10-0.94 (m, 3H), 0.86 (s, 12H), 0.78-0.73 (m, 1H), 0.03 (s, 6H).
工程４。Ａ１４の合成。Ａ１３（６００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１．５５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。この反応を飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液の添加によりクエンチし、そして分離した。その有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を濃縮して、粗製物Ａ１４（６９０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (A14) (400 MHz, CDCl3) δ 3.87-3.80 (m, 1H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.40-3.26 (m, 2H), 2.78-2.70 (m, 2H), 2.58-2.46 (m, 2H), 2.31-2.15 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.86-1.66 (m, 6H), 1.40-1.05 (m, 13H), 0.95-0.84 (m, 9H), 0.59 (s, 3H), 0.05 (s, 3H).
工程５。Ａ１５の合成。Ａ１４（６００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。得られた溶液を２５℃で３．５時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。次いで、ブラインをこの溶液に添加した。その有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をＴＨＦに溶解した。次いで、ＬｉＯＨ水溶液を添加した。得られた溶液を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。溶媒をエバポレートした。その残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで洗浄した。その有機層をブラインで洗浄した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、粗製物Ａ１５（４８０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (A15) (400 MHz, CDCl3) δ 3.96-3.88 (m, 1H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.42-3.34 (m, 2H), 2.76-2.68 (m, 2H), 2.60-2.45 (m, 2H), 2.30-2.18 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.92-1.73 (m, 8H), 1.61-1.50 (m, 2H), 1.38-1.25 (m, 9H), 1.25-1.14 (m, 10H), 0.93 (s, 3H), 0.59 (s, 3H).
工程６。Ａ１６の合成。Ａ１５（４３０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のＨＢｒ（０．０８ｍＬ）およびＢｒ２（０．１６ｍＬ）を添加した。得られた溶液を２５℃で１．５時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。その有機層をブラインで洗浄した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、粗製物Ａ１６（５１０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (A16) (400 MHz, CDCl3) δ 3.96-3.88 (m, 1H), 3.78-3.74 (m, 2H), 3.76-3.68 (m, 1H), 3.39-3.33 (m, 2H), 3.12-3.06 (m, 1H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.51-2.44 (m, 2H), 2.25-2.18 (m, 1H), 1.98-1.76 (m, 7H), 1.41-1.24 (m, 6H), 1.23-1.12 (m, 8H), 0.63 (s, 3H).
工程７。６および７の合成。過乾燥フラスコに、１，２，３−トリアゾール（４５０ｍｇ、６．７４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４６８ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を添加した。得られた懸濁物をＮ２下３３℃で３０分間撹拌した。次いで、Ａ１６（５１０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液を上記懸濁物に添加し、そしてそれを３３℃でさらに４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によりクエンチした。それをＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層をブラインで洗浄した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をｐｒｅ−ＨＰＬＣにより精製して、６（５５ｍｇ、９．９％）を無色固体として、および７（６７ｍｇ、１２．１％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR（6）(400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (s, 2H), 5.21-5.20 (m, 2H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 1H), 3.42-3.33 (m, 2H), 2.78-2.70 (m, 2H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.40-2.35 (m, 1H), 1.90-1.70 (m, 7H), 1.43-1.25 (m, 7H), 1.24-1.13 (m, 8H), 0.69 (s, 3H).
1H NMR（7）(400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 5.26-5.10 (m, 2H), 3.98-3.90 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 1H), 3.40-3.35 (m, 2H), 2.85-2.80 (m, 1H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.60-2.45 (m, 2H), 2.31-2.20 (m, 1H), 1.98-1.78 (m, 7H), 1.46-1.25 (m, 7H), 1.24-1.13 (m, 7H), 0.68 (s, 3H).
実施例５。８および９の合成。
Figure 2017531019
 工程１。Ａ１８の合成。Ａ１７（２０．０ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＫＯＨ（８．２８ｇ、１４７．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２７℃で１．５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。この反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に添加し、そして得られた溶液をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、粗製物Ａ１８（１７ｇ、９５％）を白色固体として得た。
工程２。Ａ１９の合成。Ａ１８（１７ｇ、４６．６４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１．５Ｌ）中の溶液に、ＴＭＳＩ（１８．６７ｇ、９３．２８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下氷浴で添加した。この混合物を１５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。この反応をＮａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ×３）で抽出し、そして合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して粗製物を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／３）により精製して、Ａ１９（５．５ｇ、３１％）を黄色固体として得た。
1H NMR（A19）: (400 MHz, CDCl3) δ 4.74-4.61 (m, 1H), 4.39-4.36 (m, 1H), 4.35-3.31 (m, 1H), 4.22-4.15 (m, 2H), 3.29-3.22 (m, 1H), 3.16-3.05 (m, 1H), 2.77-2.58 (m, 1H), 2.54-2.36 (m, 3H), 2.38-2.13 (m, 8H), 1.15 (s, 3H), 0.88 (s, 3H).
工程３。Ａ２０の合成。Ａ１９（２．４ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．０９ｍｇ、２０．６６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（１１．０５ｇ、９６．４２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下０℃で滴下により添加した。この反応物を２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）は、反応が完了したことを示した。この反応物を撹拌しながら氷水（３５ｍＬ）に０℃で添加した。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、そして濃縮して、Ａ２０（１．６ｇ、５４％）を白色固体として得た。
工程４。Ａ２１およびＡ２２の合成。Ａ２０（１．４ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）および２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１．１３ｇ、１６．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．２７ｇ、１６．４１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を３０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）は、反応が完了したことを示した。この反応物をブライン（２０ｍＬ）に添加した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、そして濃縮して粗製物を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ｃｏｌｕｍｎ ｃｈｒｏｍａｔａｇｒａｐｈｙ）（酢酸エチル／石油エーテル＝２／１〜１／２）により精製して、Ａ２１（４６０ｍｇ）およびＡ２２（４８０ｍｇ）を白色固体として得た。
工程５−１。８の合成。Ａ２１（３６０ｍｇ、９０１．０７μｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｋ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（１．０８ｍＬ、１Ｍ）を、Ｎ２雰囲気下−７８℃で添加した。この反応物を−７８℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）は、反応が完了したことを示した。この反応をＨ２Ｏ２（０．１ｍＬ、３０％）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出し、そして合わせた有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ４水溶液（１５ｍＬ×２）およびブライン（１５ｍＬ×１）で洗浄した。この混合物を乾燥させ、そして濃縮して粗製物を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ｃｏｌｕｍｎ ｃｈｒｏｍａｔａｇｒａｐｈｙ）（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製し、そしてＳＦＣによりさらに精製して、８（６０．６ｍｇ、１６．７％）を白色固体として得た。
1H NMR (8): (400 MHz, CDCl3) δ 7.74-7.62 (m, 2H), 5.32-5.18 (m, 2H), 4.47-4.38 (m, 1H), 4.12-4.03 (m, 2H), 2.57-2.45 (m, 1H), 2.33-2.15 (m, 2H), 1.91-1.63 (m, 6H), 1.55-1.45 (m, 2H), 1.42-1.09 (m, 7H), 1.11-1.05 (m, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.94-0.82 (m, 1H).
工程５−２。９の合成。Ａ２２（３８０ｍｇ、９５１．１３μｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｋ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（１．１４ｍＬ、１Ｍ）を、Ｎ２雰囲気下−７８℃で添加した。この反応物を−７８℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）は、反応が完了したことを示した。この反応をＨ２Ｏ２（０．１ｍＬ、３０％）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出し、そして合わせた有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ４水溶液（１５ｍＬ×２）およびブライン（１５ｍＬ×１）で洗浄した。この混合物を乾燥させ、そして濃縮して粗製物を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ｃｏｌｕｍｎ ｃｈｒｏｍａｔａｇｒａｐｈｙ）（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製し、そしてキラルＳＦＣ−ＨＰＬＣによりさらに精製して、９（７９．８ｍｇ、２１％）を白色固体として得た。
1H NMR (9): (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 5.31-5.25 (d, J=17.6Hz, 1H), 5.20-5.14 (d, J=17.6Hz, 1H), 4.48-4.45 (m, 1H), 4.12-4.03 (m, 1H), 2.65-2.53 (m, 2H), 2.32-2.15 (m, 1H), 1.92-1.71 (m, 5H), 1.68-1.59 (m, 4H), 1.54-1.42 (m, 1H), 1.41-1.15 (m, 4H), 1.13-1.05 (m, 1H), 1.04 (s, 3H), 0.94-0.85 (m, 4H).
実施例６。１０の合成。
Figure 2017531019
 工程１。Ａ２４の合成。化合物（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−アセチル−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３（２Ｈ）−オン（Ａ２３、３０ｇ、９５．５ｍｍｏｌ）の３−ピコリン（１５０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、３．０ｇ）を、アルゴン下で添加した。この懸濁物を減圧中で脱気してＨ２でパージすることを数回行った。この混合物を、Ｈ２（１ａｔｍ）下２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。この懸濁物をセライトのパッドで濾過し、そしてパッドをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた濾液をＨＣｌ（２００ｍＬ×３、１Ｍ）で洗浄し、次いで、濃縮乾固して、（５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−アセチル−１０，１３−ジメチルテトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３（２Ｈ）−オン（Ａ２４、２９ｇ、９６％）を白色固体として得、これを精製せずに次の工程で直接使用した。
工程２。Ａ２５の合成。化合物２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（Ａ２４、１２０ｇ、５４９ｍｍｏｌ）のトルエン（４００ｍＬ）中の溶液に、ＡｌＭｅ３の溶液（１３７ｍＬ、２７４ｍｍｏｌ、２Ｍ）を室温で添加し、この時点で、メタンガスが直ちに放出された。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。（５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−アセチル−１０，１３−ジメチルテトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３（２Ｈ）−オンＡ２４（２９．０ｇ、９１．７ｍｍｏｌ）のトルエン（３００ｍＬ）中の溶液を、窒素下−７８℃で添加した。次いで、この反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、ＭｅＭｇＢｒ（９１．３ｍＬ、２７４ｍｍｏｌ、３．０Ｍ）を−７８℃で滴下により添加した。この反応混合物をこの温度で３時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）により−７８℃でクエンチした。この懸濁物を濾過し、そしてフィルターケーキをＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、エバポレートして、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜６：１）により精製して、１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−３，１０，１３−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタノンＡ２５（６．０ｇ、１６．３％）を明黄色固体として得た。
1H NMR (A25) (400 MHz, CDCl3) δ 2.54-2.52 (m, 1H), 2.13-2.10 (m, 4H), 1.98-1.63 (m, 4H), 1.49-1.30 (m, 8H), 1.25-1.00 (m, 12H), 0.91 (s, 3H), 0.90-0.85 (m, 1H), 0.58 (s, 3H).
工程３。Ａ２６の合成。（３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−３，１０，１３−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタノンＡ２５（６．０ｇ、１８．０４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＨＢｒ（０．２９ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、Ｂｒ２（１．３５ｍＬ、２７．０６ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりクエンチし、そしてｐＨ＝７に調整した。次いで、水（２００ｍＬ）を添加し、そして固体を沈殿させた。この固体を濾過し、そして石油（１００ｍＬ×２）で洗浄した。この固体を収集し、減圧により乾燥させた。２−ブロモ−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−３，１０，１３−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタノンＡ２６（６．０ｇ）を白色固体として得た。
1H NMR (A26) (400 MHz, CDCl3) δ 3.94-3.87 (m, 2H), 2.83-2.79 (m, 1H), 2.18-2.16 (m, 1H), 1.94-1.71 (m, 6H), 1.57-1.47 (m, 8H), 1.26-1.10 (m, 11H), 0.93 (s, 3H), 0.61 (s, 3H).
工程４。１０の合成。２−ブロモ−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−３，１０，１３−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタノン（Ａ２６、１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の３ｍＬのアセトン中の混合物に、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を４０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そして濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜２／１）で精製して、１−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−３，１０，１３−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１０、２５．５ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。
1H NMR (10) (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 5.03-4.87 (m, 2H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.10-1.80 (m, 3H), 1.75-1.71 (m, 3H), 1.54-1.35 (m, 8H), 1.33-0.95 (m, 10H), 0.94 (s, 3H), 0.64 (s, 3H). ＬＣＭＳ ｔＲ＝１．２６８ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、Ｃ２６Ｈ３７Ｎ３Ｏ２Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４４６、実測値４４６。
実施例７。１１および１２の合成。
Figure 2017531019
 実施例５の工程４に従って、表題化合物を調製した。
1H NMR (11): (400 MHz, CDCl3) δ 7.89-7.86 (dd, J1 = 2.8 Hz, J2 = 6.4 Hz, 2H), 5.52-5.47 (m, 2H), 2.66-2.62 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.21-2.16 (m, 2H), 1.95-1.73 (m, 7H), 1.55-1.27 (m, 14H), 1.22-1.08 (m, 2H), 0.94 (s, 3H), 0.73 (s, 3H). ＬＣＭＳ ｔＲ＝１．５１２ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、Ｃ２８Ｈ４０Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４５０、実測値４３２（［Ｍ＋Ｈ−１８］．
1H NMR( 12): (400 MHz, CDCl3) δ 8.09-8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51-7.40 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 5.41-5.40 (m, 2H), 2.72-2.70 (m, 1H), 2.20-2.17 (m, 2H), 1.96-1.74 (m, 7H), 1.45-1.23 (m, 14H), 1.22-1.08 (m, 2H), 0.96 (s, 3H), 0.71 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．４３８ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、Ｃ２８Ｈ４０Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４５０、実測値４５０．
実施例８。１３の合成。
Figure 2017531019
 実施例５の工程４に従って、表題化合物を調製した。
1H NMR (13): (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (s, 1H), 5.13-5.12 (m, 2H), 2.57-2.52 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.94-1.59 (m, 5H), 1.52-1.40 (m, 9H), 1.26-1.06 (m, 10H), 0.94 (s, 3H), 0.67 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９３ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、５−９５ＡＢ、Ｃ２５Ｈ４０Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４１４、実測値４１４．
実施例９。１４、１５、および１６の合成。
Figure 2017531019
 実施例５の工程４に従って、表題化合物を調製した。
1H NMR (14): (400 MHz, CDCl3) δ 7.73-7.71 (m, 1H), 7.07-7.05 (m, 2H), 5.43-5.42 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.64-2.62 (m, 1H), 2.25-2.12 (m, 2H), 1.95-1.63 (m, 5H), 1.53-1.48 (m, 8H), 1.44-1.26 (s, 8H), 1.24-1.06 (m, 2H), 0.95 (s, 3H), 0.71(s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９９３ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、５−９５ＡＢ、Ｃ２９Ｈ４２Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４８０、実測値４８０．
1H NMR (15): (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (s, 1H), 7.21-7.19 (m, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 5.36-5.35 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.67-2.65 (m, 1H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.95-1.63 (m, 5H), 1.52-1.44 (m, 8H), 1.43-1.26 (m, 8H), 1.22-1.08 (m, 2H), 0.95 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９４４ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、５−９５ＡＢ、Ｃ２９Ｈ４２Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４８０、実測値４８０．
1H NMR (16): (400 MHz, CDCl3) δ 7.92-7.90 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.02-6.99 (dd, J1 = 2.8 Hz, J2 = 9.6 Hz, 1H), 5.38-5.27 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.70-2.68 (m, 1H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.95-1.62 (m, 5H), 1.54-1.45 (m, 9H), 1.43-1.26 (m, 8H), 1.22-1.08 (m, 2H), 0.95 (s, 3H), 0.71 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９３９ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、５−９５ＡＢ、Ｃ２９Ｈ４２Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４８０、実測値４８０．
実施例１０。１７および１８の合成。
Figure 2017531019
 実施例５の工程４に従って、表題化合物を調製した。
1HNMR (17): (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.35-7.27 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 5.59-5.50 (m, 2H), 2.67 (d, J=4Hz, 1H), 2.22-1.74 (m, 8H), 1.59-1.44 (m, 8H), 1.27-1.12 (m, 10H), 0.97 (s, 3H), 0.74 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９９２ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、５−９５ＡＢ、Ｃ２８Ｈ３９ＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４６８、実測値４５０［Ｍ＋Ｈ−１８］．
1HNMR (18): (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.41 (m, 1H), 7.10 (d, J=8Hz, 1H) 7.04 (t, J=8Hz ,1H), 5.47-5.37 (m, 2H), 2.70 (t, J=12Hz, 1H), 2.21-1.74 (m, 10H), 1.56-1.44 (m, 5H), 1.27-1.09 (m, 11H),0.96 (s, 3H),0.70 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．４０２ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、Ｃ２８Ｈ３９ＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４６８、実測値４６８．
実施例１１。１９および２０の合成。
Figure 2017531019
 実施例５の工程４に従って、表題化合物を調製した。
1H NMR (19): (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (s, 1H), 6.58 (d, J=2Hz, 1H) ,5.02-4.91 (m, 2H), 2.59 (d, J=8Hz, 1H), 2.06-1.72 (m, 7H), 1.59-1.42 (m, 8H), 1.27-1.07 (m, 10H), 0.95 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．６６７ｍｉｎ（３分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、Ｃ２６Ｈ３８Ｆ３Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４６７、実測値４４９［Ｍ＋Ｈ−１８］．
1H NMR (20): (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (s, 1H), 6.60 (d, J=1.6Hz, 1H) ,5.05-4.91 (m, 2H), 2.75 (t, J=8Hz, 1H), 1.88-1.80 (m, 8H), 1.57-1.41 (m, 8H), 1.38-0.95 (m, 10H), 0.92 (d , J=8Hz ,6H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．６８７ｍｉｎ（３分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、Ｃ２６Ｈ３８Ｆ３Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４６７、実測値４４９［Ｍ＋Ｈ−１８］．
実施例１２。２１、２２、および２３の合成。
Figure 2017531019
 実施例５の工程４に従って、表題化合物を調製した。
1H NMR (21): (400 MHz, CDCl3) δ 7.86-7.84 (m,1H), 7.46 (d, J=8Hz, 1H) ,7.20 (t, J=20Hz, 1H) 5.49-5.44 (m, 2H), 2.64(t, J=16Hz, 1H), 2.21-1.74 (m, 8H), 1.56-1.43 (m, 7H), 1.33-0.96 (m, 10H),0.83 (s, 3H),0.73 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．７１２ｍｉｎ（３分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、Ｃ２８Ｈ３９ＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４６８、実測値４５０（［Ｍ＋Ｈ］＋−１８）．
1H NMR (22): δ 8.05-8.02 (m, 1H), 7.16 (t,J=9.2Hz,1H), 6.99-6.96 (m, 1H), 5.43-5.31 (m, 2H), 2.72 (d, J=8.4Hz ,1H), 2.17-1.97 (m, 2H), 1.78-1.57 (m, 6H), 1.47-1.42 (m, 6H), 1.28-1.08 (m, 10H), 0.97 (s, 3H), 0.71 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．５８９ｍｉｎ（３分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、Ｃ２８Ｈ３９ＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４６８、実測値４６８．
1H NMR (23): (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d,J=8Hz,1H), 7.28 (t, J=12Hz, 2H) ,5.46-5.35 (m, 2H), 2.71 (d, J=8Hz, 1H), 2.16-1.75 (m, 7H), 1.58-1.43 (m, 8H), 1.27-1.08 (m, 9H), 0.96 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．５６９ｍｉｎ（３分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、Ｃ２８Ｈ３９ＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４６８、実測値４６８．
実施例１３。２４および２５の合成。
Figure 2017531019
 実施例５の工程４に従って、表題化合物を調製した。
1H NMR (24): (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d,J=1.6Hz,1H), 6.72 (d, J=2.4Hz, 1H) , 5.04-4.89 (m, 2H), 2.60(d, J=4Hz, 1H), 2.58-1.72 (m, 8H), 1.58-1.42 (m, 8H), 1.31-1.07 (m, 10H),0.95 (s, 3H),0.65 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．３８５ｍｉｎ（３分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、Ｃ２６Ｈ３８Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２４、実測値４０６［Ｍ＋Ｈ−１８］＋．
1H NMR (25): (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (s,1H), 6.72 (d, J=2.4Hz, 1H) , 6.75 (s, 1H), 5.09-4.89 (m, 2H), 2.76 (d,J=4Hz,1H),1.88-1.81 (m, 8H), 1.57-1.41 (m, 8H), 1.38-1.20 (m, 10H),1.01 (d, J=48Hz, 6H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．４１５ｍｉｎ（３分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、Ｃ２６Ｈ３７Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２４、実測値４４６［Ｍ＋２３］＋．
実施例１４。２６および２７の合成。
Figure 2017531019
 実施例５の工程４に従って、表題化合物を調製した。
1H NMR (26): (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s ,1H), 7.68 (t, J=20Hz, 2H) , 7.29 (d, J=8Hz, 1H), 7.08 (t, J=16Hz, 2H) ,5.25-5.14 (m, 2H), 2.63 (d, J=8Hz, 1H), 2.20-1.72 (m, 9H), 1.57-1.42 (m, 6H), 1.26-1.07 (m, 10H), 0.95 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．１９４ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ２９Ｈ４１Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４４９、実測値４４９．
1HNMR (27): (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s ,1H), 7.75 (t, J=8Hz, 1H) , 7.37 (d, J=8Hz, 1H), 7.22-7.14 (m, 2H) , 5.14 (m, 2H), 2.61 (t, J=16Hz, 1H), 2.22-1.69 (m, 9H), 1.55-1.42 (m,7H), 1.26-1.06 (m, 10H), 0.95 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２１３ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ２９Ｈ４１Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４４９、実測値４４９．
実施例１５。２８、２９、および３０の合成。
Figure 2017531019
 実施例５の工程４に従って、表題化合物を調製した。
1HNMR (28): (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d , J=8Hz ,1H), 6.91 (t, J=20Hz, 1H), 5.55-5.46 (m, 2H), 2.65 (t, J=16Hz, 1H), 2.20 -1.74 (m, 8H), 1.60-1.43 (m,8H), 1.27-1.08 (m, 10H), 0.96 (s, 3H), 0.72 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．６６２ｍｉｎ（３分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、化学式：Ｃ２８Ｈ３７Ｆ２Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４６８、実測値４６８．
1H NMR (29): (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d , J=8Hz ,2H), 7.00 (t, J=8Hz, 1H), 5.52-5.37 (m, 2H), 2.73-2.63 (m, 1H), 2.12 -1.75 (m, 9H), 1.59-1.45 (m,6H), 1.36-1.10 (m, 10H), 0.98 (s, 3H), 0.71 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．５７６ｍｉｎ（３分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、Ｃ２８Ｈ３７Ｆ２Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４６８、実測値４６８．
1HNMR (30): (400 MHz, CDCl3) δ 6.89-6.79 (m ,2H), 5.43-5.31 (m, 2H) , 2.70 (t, J=16Hz, 1H), 2.22-1.74 (m, 8H), 1.57-1.44 (m,8H), 1.35-1.08 (m, 10H), 0.97 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．５５１ｍｉｎ（３分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、Ｃ２８Ｈ３７Ｆ２Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４６８、実測値４６８．
実施例１６。３１および３２の合成。
Figure 2017531019
 実施例５の工程４に従って、表題化合物を調製した。
1H NMR (31): (400 MHz, CDCl3) δ 5.16-5.02(m, 2H), 2.66-2.64 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.16-1.76 (m, 1H), 1.73-1.55 (m, 7H), 1.51-1.43 (m, 8H), 1.33-1.08 (m, 10H), 0.96 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．０７０ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ２４Ｈ３９Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４１５、実測値４１５．
1H NMR (32): (400 MHz, CDCl3) δ 5.34 (s, 2H), 2.62-2.56 (m, 4H), 2.17-2.06 (m, 1H), 1.96-1.52 (m, 8H), 1.49-1.27 (m, 7H), 1.23-1.09 (m, 10H), 0.95 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．４４７ｍｉｎ（３分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、Ｃ２４Ｈ３９Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４１５、実測値４１５．
実施例１７。３３および３４の合成。
Figure 2017531019
 実施例５の工程４に従って、表題化合物を調製した。
1H NMR (33): (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s,1H), 7.86 (s,1H) ,7.64 (d, J=8Hz, 1H) , 7.23 (d, J=8Hz, 1H), 5.55-5.34(m, 2H), 4.28 (s,1H), 2.51 (s,1H), 1.86 -1.47 (m, 7H), 1.40-1.38 (m, 6H), 1.27-1.02 (m, 9H), 0.93 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．４４４ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、Ｃ２９Ｈ３９ＣｌＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４８３、実測値４８３．
1H NMR (34): (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s,1H), 7.86 (s,1H) , 7.71 (d, J=1.6Hz, 1H) , 7.13 (d, J=0.8Hz, 1H), 5.16-5.07 (m, 2H), 2.62 (d, J=8.8Hz ,1H), 221-1.95 (m, 2H), 1.77-1.52 (m, 6H), 1.49-1.27 (m, 8H),1.25-1.08 (m, 8H) ,0.97 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．４７６ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、Ｃ２９Ｈ３９ＣｌＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４８３、実測値４８３．
実施例１８。３５、３６、および３７の合成。
Figure 2017531019
 実施例５の工程４に従って、表題化合物を調製した。
1H NMR (35): (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d , J=1.6Hz ,1H), 7.82 (d , J=4.4Hz ,1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 5.54-5.45 (m, 2H), 2.65 (d, J=4Hz ,1H), 2.23-2.00 (m,2H), 1.96-1.58 (m, 5H), 1.51-1.42 (m, 9H), 1.27-1.08 (m, 10H), 0.96 (s, 3H), 0.72 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．３１１ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ２８Ｈ３８ＣｌＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４８４、実測値［Ｍ＋Ｈ−１８］＋４６６．
1H NMR (36): (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d , J=4.6Hz ,1H), 7.34 (d , J=6.4Hz ,2H), 5.44-5.31 (m, 2H), 2.71 (t, J=8.8Hz ,1H), 2.21-2.14 (m,2H), 1.97-1.74 (m, 6H), 1.59-1.52 (m, 9H), 1.44-1.09 (m, 10H), 0.97 (s, 3H), 0.71 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２３０ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ２８Ｈ３８ＣｌＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４８４、実測値４８４．
1H NMR (37): (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 7.44 (d , J=8Hz ,1H), 7.30 (d, J=20Hz ,1H) 5.45-5.34 (m, 2H), 2.70 (d, J=4Hz ,1H), 2.19-2.17 (m,2H), 1.96-1.74 (m, 6H), 1.56-1.51 (m, 9H), 1.46-1.09 (m, 10H), 0.96 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２６１ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ２８Ｈ３８ＣｌＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４８４、実測値４８４．
実施例１９。３８および３９の合成。
Figure 2017531019
 実施例５の工程４に従って、表題化合物を調製した。
1HNMR (38): (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.25 (t, J=2.4Hz, 1H), 7.09 (t, J=2.4Hz, 1H), 5.24-5.12 (m, 2H), 2.64 (t, J=8.4, 1H), 2.20-1.54 (m, 8H), 1.48-1.43 (m, 8H), 1.27-1.08 (m, 10H), 0.95 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．１４５ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ３０Ｈ４１ＦＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４６７、実測値４６７．
1HNMR (39): (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.35 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.14 (d, J=6Hz, 1H), 5.12 (m, 2H), 2.61 (t, J=8.8, 1H), 2.20-1.95 (m, 2H), 1.72-1.53 (m, 7H), 1.43-1.10 (m, 18H), 0.95 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．１１７ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ２９Ｈ３９ＦＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４６７、実測値４６７．
実施例２０。４０の合成。
Figure 2017531019
 工程１。Ａ２８の合成。Ａ２７（１５ｇ、４７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ、１０％）を添加した。この混合物を、Ｈ２（４５ｐｓｉ）下４０℃で１２時間撹拌した。この混合物を濾過して有機層を得、濃縮して、Ａ２８（７．５ｇ）を白色固体として得た。
1H NMR (A28): (400 MHz, CDCl3) δ 3.62-3.52 (m, 1H), 2.57-2.51 (m, 1H), 2.20-2.12(m, 4H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.87-1.78 (m, 1H), 1.75-1.58 (m, 6H), 1.45-1.09 (m, 11H), 1.03-0.89 (m, 2H), 0.81 (s, 3H), 0.71-0.63 (m, 1H), 0.60 (s, 3H).
工程２。Ａ２９の合成。Ａ２８（７．５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（７０ｍＬ）中の溶液に、ＴｓＣｌ（６．７９ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この混合物を４０℃で６時間撹拌した。水をゆっくりと添加すると、白色固体が沈殿した。この白色固体を濾過し、そしてＨＣｌ（１Ｍ）（２００ｍＬ×３）で洗浄し、次いで、水（２００ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を減圧により乾燥させて、Ａ２９（９．５ｇ）を黄色固体として得た。
工程３。Ａ３０の合成。コリジンの撹拌溶液（１００ｍＬ）に、Ａ２９（９．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１３０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣが、出発物質が消費されたことを示した後、この混合物をＨ２ＳＯ４（５００ｍＬ、１０％）で処理すると、固体が沈殿した。この固体を濾過し、その残渣をＨ２ＳＯ４（２００ｍＬ×３）で洗浄し、濃縮して、Ａ３０（６ｇ）を黄色固体として得た。
工程４。Ａ３１の合成。Ａ３０（６ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（６．８ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、１５℃で１２時間撹拌した。この溶液をＮａ２Ｓ２Ｏ３の飽和水溶液（５０ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３の飽和水溶液（２００ｍＬ）で順次洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１）により精製して、Ａ３１（０．９２ｇ）および混合物（２．５ｇ）を白色固体として得た。
1H NMR (A31): (400 MHz, CDCl3) δ 3.19-3.11 (m, 2H), 2.58-2.50 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.08-1.82 (m, 3H), 1.70-1.08 (m, 17H), 0.90-0.82 (m, 1H), 0.78 (s, 3H), 0.72-0.63 (m, 1H) , 0.59 (s, 3H).
工程５。Ａ３２の合成。Ａ３１（１ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、１２滴の発煙硫酸を添加した。この混合物を１９℃で３時間撹拌し、この反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液によりクエンチし、そして低容量にエバポレートした。この混合物を水で処理し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、Ａ３２（０．９５ｇ）を白色固体として得た。
工程６。Ａ３３の合成。Ａ３２（０．９５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＨＢｒ水溶液（０．２ｍＬ、水中４８％）およびＢｒ２（０．５ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１９℃で２時間撹拌した。次いで、この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。この混合物を濃縮し、水（５０ｍＬ）を添加し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、粗生成物を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１３：１）により精製して、Ａ３３（５００ｍｇ）を白色固体として得た。
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 3.95-3.88 (m, 3H), 3.60-3.52 (m, 1H), 3.45-3.37 (m, 2H), 2.83-2.78 (m, 1H), 2.23-2.13 (m , 1H), 1.94-1.78 (m, 3H), 1.80-1.61 (m, 4H), 1.44-1.12 (m, 14H), 0.96 -0.89 (m, 4H), 0.80-0.70 (m, 1H), 0.62 (s, 3H)
工程７。４０の合成。Ｋ２ＣＯ３（９４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の溶液に、エチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１５８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、Ｎ２下２０℃で０．５時間撹拌した。次いで、この混合物に、Ａ３３（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液を添加し、２０℃で３時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、そしてその有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、濃縮して、粗生成物を得た。それをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）により精製して、４０（４５ｍｇ）を黄色固体として得た。
1H NMR (40): (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.30 (s, 3H), 4.40 (dd, J =7.6 Hz, J =14.8 Hz, 2H), 3.96-3.91 (m, 1H), 3.60-3.53 (m, 1H), 3.47-3.38 (m , 2H), 2.60-2.52 (m, 1H), 2.21-2.11 (m, 1H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.90 -1.61 (m, 6H), 1.52-1.15 (m, 17H), 1.03 -0.92 (m, 4H), 0.82-0.72 (m, 1H), 0.66 (s, 3H)
実施例２１。４２の合成。
Figure 2017531019
 工程１。Ａ３４の合成。２（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（０．１２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を３０℃で１．５時間撹拌した。ＴＬＣが、出発物質が完全に消費されたことを示した後、この混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液およびＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液の混合物（５ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（８ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜１０／１）により精製して、Ａ３４（２７．２ｍｇ）を白色固体として得た。
1H NMR (A34): (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (s, 2H), 5.30-5.18 (m, 2H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.64-2.52 (m, 2H), 2.23-2.03 (m, 4H), 1.76-1.68 (m, 4H), 1.48-1.15 (m, 9H), 1.04 (s, 3H), 0.97-0.88 (m, 1H), 0.82-0.75 (m, 1H), 0.71 (s, 3H).
工程２。４２の合成。ＭＡＤ（１８２．２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の、５ｍＬのトルエン中の撹拌溶液に、Ａ３４（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）中の溶液を、窒素下１時間かけて−７８℃で滴下により添加した。同じ温度で０．５時間撹拌した後、ＭｅＭｇＢｒの溶液（０．５２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下により添加した。この反応物を−４０℃に加温し、そして３時間撹拌した。ＴＬＣが、反応が完了したことを示した後、この反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１５／１〜１０／１）により精製して、４２（４０ｍｇ）を白色固体として得た。
1H NMR (42): (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (s, 2H), 5.31-5.16 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.06-2.98 (m, 1H), 2.59-2.55 (m, 1H), 2.22-1.95 (m, 3H), 1.45-1.11 (m, 16H), 1.04-0.94 (m, 1H), 0.92 (s, 3H), 0.83 - 0.874 (m, 1H), 0.70 (s, 3H)
実施例２２。４３の合成。
Figure 2017531019
 Ａ２６（５００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）中の溶液に、モルホリン（５００ｍｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で２時間撹拌した後、ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。この反応混合物に水（２ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮して、１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−３，１０，１３−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−モルホリノエタノン（０．４７ｇ）を明黄色固体として得た。
1H NMR (43): (400 MHz, CDCl3) δ 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.21-3.11 (m, 2H), 2.62-2.45 (m, 5H), 2.22-2.10 (m, 1H), 2.00-1.05 (m, 25H), 0.93 (s, 3H), 0.60 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９７３ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、Ｃ２６Ｈ４４ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４１８、実測値４１８．
実施例２３。４４、４５、および４６の合成。
Figure 2017531019
 実施例５の工程４に従って、表題化合物を調製した。
1HNMR (44): (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J=8Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.76 (d, J=8Hz, 1H), 5.58 (d, J=1.6Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.66 (t, J=8.4, 1H), 2.19-1.97 (m, 2H), 1.78-1.57 (m, 5H), 1.46-1.41 (m, 7H), 1.27-1.09 (m, 7H), 0.97 (s, 3H), 071 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９４３ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、５−９５ＡＢ、Ｃ２９Ｈ４１Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４８０、実測値４８０
1HNMR (45): (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (t, J=8Hz, 1H), 6.86 (d, J=8Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 2.67 (t, J=8.4, 1H), 2.19-1.95 (m, 2H), 1.77-1.55 (m, 5H), 1.50-1.42 (m, 8H), 1.27-1.08 (m, 11H), 0.96 (s, 3H), 070 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．１１３ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ２９Ｈ４１Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４８０、実測値４８０
1HNMR (46): (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J=9.2Hz, 1H), 9.30 (t, J=8Hz, 1H), 6.64 (d, J=6.8Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 2H), 1.77-1.54 (m, 7H), 1.54-1.42 (m, 6H), 1.27-1.08 (m, 11H), 0.96 (s, 3H), 072 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．１６８ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ２９Ｈ４１Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４８０、実測値［Ｍ＋Ｈ−１８］＋４６２．
実施例２４。４７および４８の合成。
Figure 2017531019
 実施例５の工程４に従って、表題化合物を調製した。
1HNMR (47) (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.20 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.03 (t, J=8.4Hz, 1H), 5.23-5.11 (m, 2H), 2.63 (t, J=8.4, 1H), 2.22-1.95 (m,2H), 1.77 -1.54 (m, 5H), 1.45-1.07 (m, 19H), 0.95 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２１４ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ２９Ｈ３９ＣｌＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４８３、実測値４８３．
1HNMR (48): (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.65 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 5.14-5.04 (m, 2H), 2.64 (t, J=8.4, 1H), 2.17-1.96 (m,2H), 1.73 -1.52 (m, 6H), 1.48-1.11 (m, 18H), 0.96 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２３９ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ；Ｃ２９Ｈ３９ＣｌＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４８３、実測値４８３．
実施例２５。４９および５０の合成。
Figure 2017531019
 実施例５の工程４に従って、表題化合物を調製した。
1HNMR (49): (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J=2, 1H), 7.76 (d, J=2, 1H), 5.51-5.34 (m, 2H), 2.73 (t, J=8.8, 1H), 2.21-1.97 (m,2H), 1.78 -1.54 (m, 5H), 1.47-1.30 (m, 9H), 1.28-1.09 (m, 10H), 0.97 (s, 3H), 0.72 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．１３７ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ２７Ｈ３７ＣｌＮ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４８５、実測値４６７［Ｍ＋Ｈ−１８］＋
1HNMR (50): (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (d, J=2, 1H), 8.22 (d, J=2, 1H), 5.59-5.49 (m, 2H), 2.66 (t, J=8.4, 1H), 2.17-1.96 (m,2H), 1.73 -1.53 (m, 6H), 1.45-1.43 (m, 8H), 1.27-1.08 (m, 10H), 0.96 (s, 3H), 0.72 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９７７ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２７Ｈ３７ＣｌＮ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４８５、実測値４６７［Ｍ＋Ｈ−１８］＋
実施例２６。５１、５２、および５３の合成。
Figure 2017531019
 実施例５の工程４に従って、表題化合物を調製した。
1HNMR (51): (400 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.45 (m, 1H) , 7.06 (d, J=8.2, 1H), 5.47-5.35 (m, 2H), 2.71 (d, J=8.8, 1H), 2.19-1.96 (m,2H), 1.87 -1.55 (m, 7H), 1.46-1.44 (m, 6H), 1.27-1.09 (m, 11H), 0.96 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２３４ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ２８Ｈ３７ＣｌＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５０２、実測値５０２．
1HNMR (52) (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J=8.8, 1H) , 7.36-7.33 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 2.72 (d, J=8.4, 1H), 2.20-1.97 (m,2H), 1.84 -1.55 (m, 7H), 1.47-1.44 (m, 6H), 1.27-1.09 (m, 11H), 0.97 (s, 3H), 0.71 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．０１３ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２８Ｈ３７ＣｌＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５０２、実測値５０２．
1HNMR (53): (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (t, J=8.8, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 5.57-5.48 (m, 2H), 2.65 (t, J=8.8, 1H), 2.20-2.04 (m,2H), 1.77 -1.57 (m, 6H), 1.45-1.43 (m, 7H), 1.27-1.08 (m, 11H), 0.96 (s, 3H), 0.72 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．３１０ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２８Ｈ３７ＣｌＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５０２、実測値４８４［Ｍ＋Ｈ−１８］＋．
実施例２７。５４および５５の合成。
Figure 2017531019
 実施例５の工程４に従って、表題化合物を調製した。
1HNMR (54): (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 5.45 (s ,2H), 2.63 (t, J=8.8Hz ,1H), 2.19-1.54 (m, 8H), 1.50-1.43 (m, 7H), 1.27-1.08 (m, 11H), 0.96 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．８９９ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２３Ｈ３６Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４０１、実測値［Ｍ＋Ｈ−１８］＋３８３
1HNMR (55): (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (s, 1H), 5.33-5.16 (m ,2H), 2.67 (d, J=8.8Hz ,1H), 2.20-1.54 (m, 8H), 1.51-1.43 (m, 8H), 1.31-1.09 (m, 10H), 0.95(s, 3H), 0.65 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．８８２７ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２３Ｈ３６Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４０１、実測値［Ｍ＋Ｈ−１８］＋３８３
実施例２８。５６、５７、５８、および５９の合成。
Figure 2017531019
 工程１。Ａ３５およびＡ３６の合成。Ａ２６（３００ｍｇ、７２９ｕｍｏｌ、１．００当量）のアセトン（５ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、２．０当量）および２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（６０．３ｍｇ、８７４ｕｍｏｌ、１．２当量）を２５℃で添加した。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次いで、ＴＬＣは、材料が消失したことを示した。この混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝２／１〜ＥＡ）により精製して、１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−３，１０，１３−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）エタノン（１２０ｍｇ、２８５ｕｍｏｌ）および１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−３，１０，１３−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エタノン（１３０ｍｇ、３０９ｕｍｏｌ）を灰白色固体として得た。
1H NMR (A35): (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (s, 2H), 5.28-5.19 (m, 2H), 2.59-2.55 (m, 1H), 0.95 (s, 3H), 0.69 (s, 3H).
1H NMR (A36): (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J = 8Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8Hz, 1H), 5.29-5.11 (m, 2H), 2.66-2.62 (m, 1H), 0.95 (s, 3H), 0.66 (s, 3H).
工程２。５６および５７の合成。Ａ３５（１２０ｍｇ、３００ｕｍｏｌ、１．００当量）およびＫＯＨ（３３．６ｍｇ、６００ｕｍｏｌ、２当量）のＴＨＦ（４．００ｍＬ）中の溶液に、ＣＨ３Ｉ（５１ｍｇ、３６０ｕｍｏｌ、１．２当量）を添加した。この混合物を２５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣは、材料が消失したことを示した。この反応を水でクエンチし、そしてＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得た。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（０．５％ＨＣｌ）により精製して、（Ｒ）−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシル−３，１０，１３−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパン−１−オン（２１ｍｇ、４９．７ｕｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−３，１０，１３−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパン−１−オン（３０ｍｇ、７２．５ｕｍｏｌ）を白色固体として得た。
1H NMR (56): (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (s, 2H), 5.25 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.23-2.14 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 3H), 1.58-1.50 (m, 5H), 1.49-1.25 (m, 8H), 1.24-1.07 (m, 9H),1.04-1.00 (m, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.64 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９４５ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２５Ｈ３９Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４１４、実測値３９６（［Ｍ＋Ｈ−１８］
1H NMR (57): (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (s, 2H), 5.40 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 2.65-2.63 (m, 1H), 2.14-2.12 (m, 2H), 1.95-1.66 (m, 5H), 1.60-1.49 (m, 3H), 1.55-1.25 (m, 10H), 1.42-1.00 (m, 10H), 0.95 (s, 3H), 0.67 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９２７ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２５Ｈ３９Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４１４、実測値３９６（［Ｍ＋Ｈ−１８］＋
工程３。５８および５９の合成。Ａ３６（１３０ｍｇ、３２５ｕｍｏｌ、１．００当量）およびＫＯＨ（３６．４ｍｇ、６５０ｕｍｏｌ、２当量）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の溶液に、ＣＨ３Ｉ（５５．３ｍｇ、３９０ｕｍｏｌ、１．２当量）を添加した。この混合物を３時間２５℃で撹拌した。ＴＬＣは、材料が消失したことを示した。この反応を水でクエンチし、そしてＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した；合わせた有機相をブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得た。その残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣ（０．５％ＨＣｌ）により精製して、（Ｒ）−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−３，１０，１３−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン−１−オン（４１．５ｍｇ、９８．５ｕｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−３，１０，１３−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン−１−オン（２４．５ｍｇ、５８．５ｕｍｏｌ）を白色固体として得た。
1H NMR (58): (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 5.47 (q, J = 7.6Hz, 1H), 2.56-2.51 (m, 1H), 2.15-2.00 (m, 1H), 1.90-1.75 (m,3H), 1.66-1.64 (m, 3H), 1.60-1.54 (m, 2H), 1.50-1.39 (m, 9H), 1.25-1.00 (m, 11H), 0.94 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．０５４ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２５Ｈ３９Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４１４、実測値３９６（［Ｍ＋Ｈ−１８］
1H NMR (59): (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 5.64 (q, J = 7.2Hz, 1H), 2.80-2.78 (m, 1H), 2.22-2.20 (m, 2H), 1.96-1.75 (m,2H), 1.69-1.54 (m, 6H), 1.58-1.43 (m, 9H), 1.40-1.00 (m, 10H), 0.93 (s, 3H), 0.51 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．０１２ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２５Ｈ３９Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４１４、実測値３９６（［Ｍ＋Ｈ−１８］
実施例２９。６０、６１、６２、および６３の合成。
Figure 2017531019
 工程７。Ａ３７およびＡ３８の合成。Ａ２６（４００ｍｇ、９７２ｕｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２６８ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）および２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（１３８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次いで、ＴＬＣが、材料が消失したことを示したので、この混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてこの混合物をＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して、２−（２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−３，１０，１３−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタノン（９５．０ｍｇ、２１１ｕｍｏｌ）および２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−３，１０，１３−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタノン（２９０．０ｍｇ、６１２ｕｍｏｌ）を灰白色固体として得た。
1H NMR (A37): 400MHz δ 7.87 (dd, J1 = 3.2Hz, J2 = 6.4Hz, 2H), 7.39 (dd, J1 = 3.2Hz, J2 = 6.8Hz, 2H), 5.52-5.51 (m, 2H), 2.65-2.63 (m, 1H), 0.96 (s, 3H), 0.73 (s, 3H).
1H NMR (A38): 400MHz δ 8.09 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.40-7.26 (m, 2H), 5.42-5.41 (m, 2H),2.72-2.68 (m, 1H), 0.96 (s, 3H), 0.71 (s, 3H).
工程７。６０および６１の合成。Ａ３８（９５ｍｇ、２１１ｕｍｏｌ）およびＫＯＨ（２３．６ｍｇ、４２２ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（３．００ｍＬ）中の溶液に、ＣＨ３Ｉ（３５．９ｍｇ、２５３ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、材料が消失したことを示した。次いで、この反応を水でクエンチし、そしてＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した；合わせた有機相をブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得た。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（０．５％ＨＣｌ）により精製して、（Ｒ）−２−（２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−３，１０，１３−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）プロパン−１−オン（９．４ｍｇ、２０．０ｕｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−３，１０，１３−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）プロパン−１−オン（１５．２ｍｇ、３２．４ｕｍｏｌ）を白色固体として得た。
1H NMR (60): 400MHzδ 7.88 (dd, J1 = 3.2Hz, J2 = 6.8Hz, 2H), 7.40 (dd, J1 = 3.2Hz, J2 = 6.8Hz, 2H), 5.74-5.68 (m, 1H), 2.74-2.69 (m, 1H), 2.25-2.1(m, 1H), 2.00-1.75(m, 8H), 1.60-1.29 (m, 10H), 1.28-1.25 (m, 8H), 1.25-1.00 (m, 2H), 0.97 (s, 3H), 0.73 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９９７ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２９Ｈ４１Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳｉ計算値４６４、実測値４４６（［Ｍ＋Ｈ−１８］
1H NMR (61): 400MHz δ 7.88 (dd, J1 = 2.8Hz, J2 = 6.4Hz, 2H), 7.42 (dd, J1 = 3.2Hz, J2 = 6.4Hz, 2H), 5.54-5.49 (m,1H), 2.26-2.05 (m, 2H), 1.95-1.50 (m, 8H), 1.48-1.30 (m, 8H), 1.28-1.15 (m, 9H), 1.13-1.04 (m, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.67 (s, 3H)
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．００６ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２９Ｈ４１Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳｉ計算値４６４、実測値４４６（［Ｍ＋Ｈ−１８］
工程７。６２および６３の合成。Ａ３７（２９０ｍｇ、６４４４ｕｍｏｌ、１．００当量）およびＫＯＨ（７１．８ｍｇ、１２８０ｕｍｏｌ、２当量）のＴＨＦ（６．００ｍＬ）中の溶液に、ＣＨ３Ｉ（１０９ｍｇ、７７２ｕｍｏｌ、１．２当量）を添加した。この混合物を２５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣは、材料が消失したことを示した。次いで、この反応を水でクエンチし、そしてＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得た。その残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣ（０．５％ＨＣｌ）により精製して、（Ｒ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−３，１０，１３−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）プロパン−１−オン（４１ｍｇ、８４．７ｕｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−３，１０，１３−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）プロパン−１−オン（４７．５ｍｇ、１００ｕｍｏｌ）を白色固体として得た。
1H NMR (62): 400MHz δ 8.09 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.39-7.37 (m, 1H), 5.81-5.79 (m, 1H), 2.72-2.68 (m, 1H), 2.01-1.75 (m, 8H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.50-1.25(m, 8H), 1.24-1.00 (m, 11H), 0.93 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). ＬＣＭＳ ｔＲ＝１．１６１ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ２９Ｈ４１Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４６４、実測値４４６（［Ｍ＋Ｈ−１８］
1H NMR (63): 400MHz δ 8.10 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.42-7.39 (m, 2H), 5.64-5.58 (m, 1H), 2.36-2.33 (m, 1H), 2.20-2.00 (m, 1H), 1.77-1.57 (m, 7H), 1.50-1.25(m, 10H), 1.25-1.10 (m, 8H), 1.24-1.03 (m, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．１８６ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２９Ｈ４１Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４６４、実測値４４６（［Ｍ＋Ｈ−１８］
実施例３０。６４および６５の合成。
Figure 2017531019
 実施例５の工程４に従って、表題化合物を調製した。
1HNMR (64): (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 5.37-5.21 (m, 2H), 2.70 (t, J=8.4, 1H), 2.22-1.96 (m, 2H), 1.77 -1.58 (m, 6H), 1.51-1.43 (m, 8H), 1.27-1.08 (m, 10H), 0.96 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９３７ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２７Ｈ３８Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４５１、実測値４７３［Ｍ＋２３］＋．
1HNMR (65): (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J=1.6Hz, 1H), 8.44 (d, J=2Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 5.36-5.25 (m, 2H), 2.70 (t, J=8.4, 1H), 2.24-1.87 (m, 2H), 1.74 -1.54 (m, 6H), 1.46-1.43 (m, 8H), 1.27-1.08 (m, 10H), 0.96 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９１６ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２７Ｈ３８Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の４５１、実測値４５１．
実施例３１。６６および６７の合成。
Figure 2017531019
実施例５の工程４に従って、表題化合物を調製した。
1HNMR (66): (400 MHz, CDCl3) 7.94 (s,1H) ,7.66-7.62 (m, 1H) , 7.29 (s, 1H), 6.90 (t, J=8Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.64 (s,1H), 2.13-2.00 (m,2H), 1.95 -1.54 (m, 6H), 1.49-1.43 (m, 8H), 1.27-1.08 (m, 10H), 0.95 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９４９ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ３０Ｈ４１ＦＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４６７、実測値４６７．
1HNMR (67): (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s,1H) ,7.69-7.66 (m, 1H) , 6.96-6.93 (m, 1H), 6.91-6.83 (m, 1H), 5.12-5.03 (m, 2H), 2.62 (t, J=9.2, 1H), 2.17-1.95 (m,2H), 1.77 -1.54 (m, 6H), 1.47-1.43 (m, 8H), 1.27-1.07 (m, 10H), 0.73 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．１５１ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２９Ｈ３９ＦＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４６７、実測値４６７．
実施例３２。６８および６９の合成。
Figure 2017531019
 実施例５の工程４に従って、表題化合物を調製した。
1HNMR (68): (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (t, J=8.4, 1H), 7.12 (t, J=8, 1H), 5.44-5.31 (m, 2H), 2.72 (t, J=8.4, 1H), 2.19-1.96 (m, 2H), 1.87 -1.70 (m, 7H), 1.43-1.27 (m, 5H), 1.12-1.08 (m, 11H), 0.96 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９６８ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２８Ｈ３７Ｆ２Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４８６、実測値４８６．
1HNMR (69): (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (t, J=8Hz, 2H), 5.52-5.42 (m, 2H), 2.64 (t, J=9.2, 1H), 2.14-1.96 (m, 2H), 1.87 -1.53 (m, 6H), 1.47-1.43 (m, 9H), 1.27-1.08 (m, 10H), 0.97 (s, 3H), 0.72 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．００４ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２８Ｈ３７Ｆ２Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４８６、実測値［Ｍ＋Ｈ−１８］＋４６８．
実施例３３。７０および７１の合成。
Figure 2017531019
 工程１。７０の合成。Ａ２６（３００ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍＬ）中の溶液に、４−（メチルチオ）−１Ｈ−ｐｙ（２４７ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｋ２ＣＯ３（２００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を４０℃で１６時間撹拌し、この時点で、ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。この混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を濃縮して残渣を得、これをＨＰＬＣにより精製した。
工程２。７１の合成。７０（２５ｍｇ、５６．２μｍｏｌ）の、２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（２４．１ｍｇ、１４０μｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を同じ温度で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１、ＰＭＡ）は、反応が完了したことを示した。この反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×２）で抽出した。その有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１〜１／２）により精製して、７１（１７．３ｍｇ）を白色固体として得た。
1HNMR (71): (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.87 (s , 1H), 5.04-4.89 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.62 (d, J=9.2Hz ,1H) , 2.19-1.52 (m,7H), 1.47-1.43 (m, 9H), 1.27-1.09 (m, 11H), 0.95 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２６５ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、化学式：Ｃ２６Ｈ４０Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４７７、実測値［Ｍ＋Ｈ−１８］＋４５９．
実施例３４。７２および７３の合成。
Figure 2017531019
 工程１。Ａ３９の合成。Ａ２６（３００ｍｇ、７２９ｕｍｏｌ、１．００当量）のアセトン（５ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、２．０当量）および１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（８１．３ｍｇ、８７４ｕｍｏｌ、１．２当量）を２５℃で添加した。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次いで、ＴＬＣは、材料が消失したことを示した。この混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製して、Ａ３９（２４５ｍｇ、５４９ｕｍｏｌ）を灰白色固体として得た。
1H NMR (A39): 400MHz δ 7.86 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.04-4.88 (m, 2H), 2.62-2.58 (m, 1H), 0.95 (s, 3H), 0.65 (s, 3H).
工程２。７２および７３の合成。Ａ３９（１５０ｍｇ、３５４ｕｍｏｌ、１．００当量）およびＫＯＨ（３９．７ｍｇ、７０８ｕｍｏｌ、２当量）のＴＨＦ（４．００ｍＬ）中の溶液に、ＣＨ３Ｉ（６０．１ｍｇ、４２４ｕｍｏｌ、１．２当量）を添加した。この混合物を２５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣは、材料が消失したことを示した。この反応を水でクエンチし、そしてＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得た。その残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣ（０．５％ＨＣｌ）により精製して、６５ｍｇの（Ｐ１およびＰ２、混合物）生成物を得た。この混合生成物をＳＦＣ（０．２％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、１−（（Ｒ）−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−３，１０，１３−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（２０ｍｇ、４５．５ｕｍｏｌ）および１−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−３，１０，１３−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（３５ｍｇ、７９．９ｕｍｏｌ）を白色固体として得た。
1H NMR (72): 400MHz δ 7.99 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 5.26 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 2.71-2.62 (m, 1H), 2.18-2.16 (m, 2H), 2.00-1.72 (m, 2H), 1.70-1.65 (m, 6H), 1.52-1.41 (m, 10H), 1.43-1.02 (m, 11H), 0.94 (s, 3H), 0.55 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．１２２ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２７Ｈ３９Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ−１８］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２０、実測値４６０（［Ｍ＋２３］
1H NMR (73): 400MHz δ 7.77 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 5.04 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 2.49-2.47 (m, 1H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.92-1.88 (m,3H), 1.67-1.62(m, 6H), 1.60-1.40 (m, 8H), 1.27-1.06 (m, 11H), 0.94 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．１３２ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２７Ｈ３９Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ−１８］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２０、実測値４６０（［Ｍ＋Ｎａ］＋．
実施例３５。７４、７５、および７６の合成。
Figure 2017531019
 実施例５の工程４に従って、表題化合物を調製した。
1HNMR (74) (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.28 (d, J=1.6Hz, 1H) 5.51-5.41 (m, 2H), 2.63 (t, J=8.4, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.20-1.95 (m, 2H), 1.77-1.59 (m, 5H), 1.54-1.42 (m, 9H), 1.27-1.08 (m, 11H), 0.96 (s, 3H), 0.72 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．４６８ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２９Ｈ４１Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４９６、実測値４７８［Ｍ＋Ｈ−１８］＋．
1HNMR (75) (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (s, 1H), 7.40 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.8Hz, 1H) 5.42-5.32 (m, 2H), 2.70-2.66 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.96-1.52 (m, 7H), 1.45-1.43 (m, 8H), 1.27-1.08 (m, 11H), 0.96 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９６３ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２９Ｈ４１Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４９６、実測値４９６．
1HNMR (76): (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 5.40-5.30 (m, 2H), 2.69 (t, J=8.8, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.22-1.96 (m, 2H), 1.77-1.52 (m, 8H), 1.51-1.27 (m, 6H), 1.24-1.08 (m, 12H), 0.96 (s, 3H), 0.71 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．１６０ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２９Ｈ４１Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４９６、実測値４９６．
実施例３６。７７および７８の合成。
Figure 2017531019
 実施例５の工程４に従って、表題化合物を調製した。
1HNMR (77): (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.35 (m, 1H), 7.06-7.04 (m, 1H), 5.46-5.35 (m, 2H), 2.71 (d, J=8.4Hz ,1H), 2.18-1.96 (m,2H), 1.76-1.54 (m, 5H), 1.45-1.30 (m, 7H), 1.27-1.08 (m, 10H), 0.96 (s, 3H), 0.67 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９７３ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２８Ｈ３７Ｆ２Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４６８、実測値４６８．
1HNMR (78): (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.33 (m, 1H), 7.06-7.04 (m, 1H), 5.46-5.35 (m, 2H), 2.71 (d, J=8.8Hz ,1H), 2.15-1.96 (m,2H), 1.77-1.54 (m, 6H), 1.46-1.43 (m, 6H), 1.27-1.09 (m, 10H), 0.96 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２５２ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２８Ｈ３７Ｆ２Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４６８、実測値４６８．
実施例３７。７９、８０、および８１の合成。
Figure 2017531019
 工程１。Ａ４１の合成。Ａ４０（２１ｇ、６６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（乾燥、１０％、２．１ｇ）を添加した。Ｈ２で３回脱気した後、この反応混合物を、Ｈ２雰囲気（５０ｐｓｉ）中５０℃で１６時間撹拌した。ＨＮＭＲが、出発物質が消費され、そして所望の生成物が生成されたことを示したら、触媒を吸引により除去し、そして濾液を濃縮して、Ａ４１（２１ｇ）を白色固体として得、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
1H NMR (A41): 400MHz δ 2.53-2.48 (m, 1H), 2.00 (S, 3H)，1.81-1.58 (m, 9H), 1.38-1.16 (m,12H), 1.29-1.07 (m, 10H), 0.98 (s, 3H), 067 (s, 3H).
工程２。Ａ４２の合成。Ａ４１（２１ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）中の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（４１．９ｇ、９８．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。添加後、この混合物を２５℃で３時間撹拌した。このとき、Ｈ ＮＭＲが、出発物質が消費され、所望の生成物が生成されたことを示した。この反応をＮａ２Ｓ２Ｏ３（３ｇ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）溶液でクエンチし、Ｎａ２ＳＯ４（１０ｇ）で乾燥させ、そして濃縮して、Ａ４２（２０ｇ）を白色固体として得、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
1HNMR (A42): 400MHz δ 2.55-2.53 (m, 1H), 2.27-2.03 (m, 4H)， 2.00 (S, 3H)，1.69-1.62（m, 3H）, 1.43-1.19 (m, 14H), 0.92(s, 3H), 062(s, 3H).
工程３。Ａ４３の合成。Ａ４２（１．０ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（９．４５ｍｍｏｌ、３．１５ｍＬ、エーテル中３Ｍ）を−７０℃で添加した。この混合物をこの温度で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、ＰＭＡ）は、反応が終了したことを示し、そして２つの主要スポットが見られた。飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）を混合物に添加し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して残渣を得、これをｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ（ＰＥ：ＥＡ＝１００％〜６０％）により精製して、Ａ４３（０．３ｇ）を白色固体として得た。
1H NMR (A43): (400 MHz, CDCl3) δ 2.52 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.17-2.12 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.70-1.18 (m, 23H), 1.05-0.85 (m, 1H), 0.80-0.79 (m, 1H), 0.74 (s, 3H), 0.59 (s, 3H).
工程４。Ａ４４の合成。Ａ４３（０．３ｇ、０．９０２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、１滴のＨＢｒ．Ｂｒ２（２１５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この反応溶液を２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、ＰＭＡ）は、反応が終了したことを示し、そして主要スポットが見られた。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ＝７にクエンチし、濃縮して残渣を得、これに水（２０ｍＬ）を添加し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。その有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、粗製物Ａ４４（０．４ｇ）を白色固体として得た。
1H NMR (A44): (400 MHz, CDCl3) δ 3.94-3.87 (m, 2H), 2.81 (t, J = 8.8Hz, 1H), 2.18-2.11 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.80-1.10 (m, 22H), 1.00-0.75 (m, 2H), 0.74 (s, 3H), 0.62 (s, 3H).
工程５。７９の合成。Ａ４４（４００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍＬ）中の溶液に、４Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１３４ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｋ２ＣＯ３（２６７ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、ＰＭＡ）は、反応が終了したことを示し、そして主要スポットが見られた。この混合物に水（４ｍＬ）を添加し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を濃縮して残渣を得、これをｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ（ＰＥ：ＥＡ＝１００％〜５０％）により精製して、７９（０．４ｇ）を白色固体として得た。
1H NMR (79): (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 5.03-4.86 (m, 2H), 2.59 (t, J = 8.4Hz,1H), 2.25-2.10 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.80-1.15 (m, H), 1.05-0.76 (m, 4H), 0.75 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．３１２ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２６Ｈ３８Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２３、実測値４０６［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋．
工程６。８０および８１の合成。７９（０．２ｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＫＯＨ（５２．８ｍｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（８０．３ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）を添加した。この最終反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）は、反応が終了したことを示した。この反応溶液に水（１０ｍＬ）を添加し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、次いで、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、１−（（Ｒ）−１−（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−３，１０，１３−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１２ｍｇ）および１−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−３，１０，１３−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（９ｍｇ）を白色固体として得た。
1H NMR (80): (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 5.07-5.01 (m, 1H), 2.49 (t, J = 8.8Hz, 1H), 2.15-1.80 (m, 2H), 1.75-1.15 (m, 25H), 0.95-0.85 (m, 1H), 0.84-0.75 (m, 1H), 0.74 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．３７０ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２７Ｈ４０Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４３８、実測値４２０［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋．
1H NMR (81): (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 5.30-5.24 (m, 1H), 2.73 (t, J = 8.8Hz, 1H), 2.17-2.14 (m, 2H), 1.75-1.15 (m, 25H), 1.00-0.90 (m, 1H), 0.85-0.75 (m, 1H), 0.74 (s, 3H), 0.55 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．３７４ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２７Ｈ４０Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４３８、実測値４２０［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋．
実施例４０。８９の合成。
Figure 2017531019
 実施例５の工程４に従って、Ａ４７の合成を行った。１−（２−（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−３，１０，１３−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（Ａ４７、１００ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（４５．５ｍｇ）およびＨＡＴＵ（１７０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ジメチルアミン（１５．１ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、この時点で、ＴＬＣ分析（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。水（１０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃ（８ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、そして得られた残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、１−（２−（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−３，１０，１３−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（６ｍｇ）を得た。
1HNMR (106): (400MHz, Methanol-d4) δ 8.00 (s, 1H), 783 (s, 1H), 5.16-5.07 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.75 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.20-2.17 (m, 2H), 1.77-1.25 (m, 25H), 1.18-0.85 (m, 3H), 0.82 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．８６１ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２８Ｈ４３Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｎａ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４９２、実測値４９２．
実施例４１。９０、９１、９２、および９３の合成。
Figure 2017531019
 工程１。Ａ４５およびＡ４６の合成。Ａ４４（４００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）中の溶液に、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｋ２ＣＯ３（２６７ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、ＰＭＡ）は、反応が終了したことを示し、そして主要スポットが見られた。この混合物に水（４ｍＬ）を添加し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を濃縮して残渣を得、これをｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ（ＰＥ：ＥＡ＝１００％〜５０％）により精製して、１−（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−３，１０，１３−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）エタノン（０．１ｇ）および１−（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−３，１０，１３−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エタノン（０．２ｇ）を白色固体として得た。
1H NMR (A45): (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.28-5.10 (m, 2H), 2.63 (t, J = 8.8Hz,1H), 2.25-2.10 (m, 1H), 1.80-0.80 (m, 25H), 0.68 (s, 3H), 0.65 (s, 3H).
1H NMR (A46): (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 2H), 5.29-5.18 (m, 2H), 2.57 (t, J = 8.4Hz,1H), 2.25-2.10 (m, 1H), 1.80-0.80 (m, 25H), 0.75 (s, 3H), 0.69 (s, 3H).
工程２。９０および９１の合成。９０（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＫＯＨ（２８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（４２．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。この最終反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が終了したことを示した。この反応溶液に水（１０ｍＬ）を添加し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、次いで、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−１−（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−３，１０，１３−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパン−１−オン（９２、１０．６ｍｇ）および（Ｓ）−１−（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−３，１０，１３−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパン−１−オン（９３、１２．５ｍｇ）を白色固体として得た。
1H NMR (90): (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 2H), 5.28-5.22 (m, 1H), 2.24 (t, J = 8.8Hz, 1H), 2.14-1.95 (m, 3H), 1.85-1.70 (m, 3H), 1.65-0.75 (m, H), 0.71(s, 3H), 0.64 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．３８１ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２５Ｈ３９Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４１４、実測値４１４．
1H NMR (91): (400 MHz, CDCl3) δ7.66 (s, 2H), 5.43-5.37 (m, 1H), 2.65 (t, J = 8.8Hz, 1H), 2.14-1.95 (m, 3H), 1.85-1.70 (m, 3H), 1.65-0.75 (m, 23H), 0.74 (s, 3H), 0.67 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．３４９ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２５Ｈ３９Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４１４、実測値４１４．
工程３。９２および９３の合成。９１（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＫＯＨ（５６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（８５．１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。この最終反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が終了したことを示した。この反応溶液に水（１０ｍＬ）を添加し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、次いで、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−１−（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−３，１０，１３−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン−１−オン（９２、６．９ｍｇ）および（Ｓ）−１−（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−３，１０，１３−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン−１−オン（９３、１．５ｍｇ）を白色固体として得た。
1H NMR (92): (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 5.48-5.46 (m, 1H), 2.57 (t, J = 8.8Hz, 1H), 2.15-1.05 (m, 26H), 1.00-0.74 (m, 3H), 0.74 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２９５ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２５Ｈ３９Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４１４、実測値４１４．
1H NMR (93): (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 5.68-5.64 (m, 1H), 2.78 (t, J = 8.8Hz, 1H), 2.20-2.14 (m, 2H), 1.75-1.15 (m, 25H), 1.00-0.90 (m, 1H), 0.85-0.75 (m, 1H), 0.73 (s, 3H), 0.51 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２６０ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２５Ｈ３９Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４１４、実測値４１４．
実施例４２。９６、９７、９８、９９、１００、１０１、および１０２の合成。
Figure 2017531019
 工程１。９６および９７の合成。Ａ４４（０．４ｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）中の溶液に、２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（１７２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｋ２ＣＯ３（２６７ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が終了したことを示した。この混合物に水（５ｍＬ）を添加し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を濃縮して残渣を得、これをｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ（ＰＥ：ＥＡ＝１００％〜５０％）により精製して、２−（２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−１−（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−３，１０，１３−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタノン（９６、０．１ｇ）および２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１−（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−３，１０，１３−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタノン（９７、０．２ｇ）を白色固体として得た。
1H NMR (96): (400 MHz, CDCl3) δ 7.88-7.86 (m, 2H), 7.40-7.37 (m, 2H), 5.56-5.51 (m, 2H), 2.65 (t, J = 8.8Hz,1H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.80-0.80 (m, 24H), 0.75 (s, 3H), 0.73 (s, 3H).
1H NMR (97): (400 MHz, CDCl3) δ 8.09-8.07 (m, 1H), 7.50-7.40 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 5.46-5.36 (m, 2H), 2.70 (t, J = 8.8Hz,1H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.80-0.80 (m, 24H), 0.77 (s, 3H), 0.72 (s, 3H).
工程２。９８および９９の合成。９６（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＫＯＨ（２４．８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（３７．７ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）を添加した。この最終反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が終了したことを示した。この反応溶液に水（１０ｍＬ）を添加し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、次いで、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、（（Ｒ）−２−（２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−１−（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−３，１０，１３−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）プロパン−１−オン（９８、８．６ｍｇ）および（Ｓ）−２−（２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−１−（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−３，１０，１３−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）プロパン−１−オン（９９、９．７ｍｇ）を白色固体として得た。
1H NMR (98): (400 MHz, CDCl3) δ7.89-7.86 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 2H), 5.54-5.49 (m, 1H), 2.26 (t, J = 8.Hz, 1H), 2.20-2.05 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 3H), 1.75-0.78 (m, 24H), 0.69 (s, 3H), 0.67 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．４９３ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２９Ｈ４２Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４６４、実測値４４６［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋．
1H NMR (99): (400 MHz, CDCl3) δ7.89-7.86 (m, 2H), 7.39-7.36 (m, 2H), 5.72-5.66 (m, 1H), 2.71 (t, J = 8.Hz, 1H), 2.19-2.05 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 3H), 1.75-0.78 (m, 24H), 0.75 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．４６６ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２９Ｈ４２Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４６４、実測値４６４．
工程３。１００、１０１、および１０２の合成。９７（０．２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＫＯＨ（４９．７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（１２６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が終了したことを示した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）をこの溶液に添加し、そしてＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、次いで、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１−（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−３，１０，１３−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）プロパン−１−オン（１００、３．８ｍｇ）、（Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１−（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−３，１０，１３−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）プロパン−１−オン（１０１、１０．３ｍｇ）および２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１−（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−３，１０，１３−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（１０２、２４．７ｍｇ）を白色固体として得た。
1H NMR (100): (400 MHz, CDCl3) δ 8.09-8.07 (m, 1H), 7.48-7.36 (m, 3H), 5.64-5.59 (m, 1H), 2.34 (t, J = 8.8Hz, 1H), 2.15-1.75 (m, 2H), 1.74-1.70 (m, 3H), 1.70-0.75 (m, 24H), 0.71 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．４１１ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２９Ｈ４２Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４６４、実測値４６４．
1H NMR (101): (400 MHz, CDCl3) δ 8.08-8.06 (m, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 5.81-5.75 (m, 1H), 2.70 (t, J = 8.8Hz, 1H), 2.15-1.95 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 3H), 1.70-0.75 (m, 24H), 0.73 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．３９１ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２９Ｈ４２Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４６４、実測値４６４．
1H NMR (102): (400 MHz, CDCl3) δ 8.09-8.07 (m, 1H), 7.43-7.34 (m, 3H), 2.32 (t, J = 8.8Hz, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.70-1.00 (m, 22H), 0.90-0.50 (m, 10H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．４６７ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ３０Ｈ４４Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４７８、実測値４７８．
実施例４３。１０３の合成。
Figure 2017531019
 ８７（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の、１０ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１８．９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。この反応混合物を同じ温度で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１、ＰＭＡ）は、反応が完了したことを示した。この反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×２）で抽出した。その有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１．５）により精製して、１０３（１４ｍｇ）を白色固体として得た。
1H NMR: (103): 400MHz δ 8.29 (s, 1H), 8.03 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.55 (t, J=7.2Hz, 1H), 5.61-5.51 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.68 (d, J=8.8Hz, 1H), 2.17-2.15 (m, 2H), 1.96-1.53 (m, 5H), 1.49-1.43 (m, 8H), 1.27-1.08 (m, 12H), 0.96 (s, 3H), 0.73 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．８７７ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２９Ｈ４１Ｎ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５１２、実測値４９４［Ｍ＋Ｈ−１８］＋．
実施例４４。１０４の合成。
Figure 2017531019
 ８７（５０ｍｇ、１００ｍｍｏｌ）の、１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（４３．１ｍｇ、２５０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を同じ温度で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１、ＰＭＡ）は、反応が完了したことを示した。この反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×２）で抽出した。その有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１．５）により精製して、１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−３，１０，１３−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−（５−（メチルスルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−２−イル）エタノン（１０４、８ｍｇ）を白色固体として得た。
1H NMR: (104): 400MHz δ 8.62 (s, 1H), 8.07 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.88 (t, J=1.6Hz, 1H), 5.64-5.55 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.68 (t, J=8.8Hz, 1H), 2.21-2.17 (m, 2H), 1.96-1.54 (m, 6H), 1.51-1.44 (m, 9H), 1.27-1.09 (m, 11H), 0.97 (s, 3H), 0.73 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９１３ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２９Ｈ４１Ｎ３Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５２８、実測値５１０［Ｍ＋Ｈ−１８］＋．
実施例４５。１０５および１０６の合成。
Figure 2017531019
 実施例５の工程４に従って、表題化合物を調製した。
1HNMR (105): (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.47-5.35 (m, 2H), 2.72 (t, J=8.4, 1H), 2.21-1.97 (m, 2H), 1.86 -1.55 (m, 5H), 1.47-1.44 (m, 10H),1.29-1.09(m, 8H), 0.97 (s, 3H), 0.71 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９９４ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２９Ｈ３８Ｆ３Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５３４、実測値５３４．
実施例４７。１０７および１０８の合成。
Figure 2017531019
 Ａ４９の合成：（３Ｓ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチルテトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７（２Ｈ）−オン（Ａ４８、３０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（６５．３ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。添加後、この混合物を２５℃で２時間撹拌し、この時点で、ＴＬＣ分析（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、ＰＭＡ）は、反応が終了したことを示した。この混合物を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３およびＮａＨＣＯ３溶液（ｖ：ｖ＝１：１）で、この溶液が透明になるまでクエンチした。次いで、この混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、次いで、ＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出し、そして合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、粗製（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチルドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１７（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（３５ｇ）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.44-2.22 (m, 4H), 2.15-1.75 (m, 6H), 1.70-1.20 (m, 10H), 1.10-0.65 (m, 8H).
Ａ５０の合成：（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチルドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１７（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（Ａ４９、１５．０ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、臭化メチルマグネシウム（１５６ｍｍｏｌ、５２ｍＬ、エーテル中３Ｍ）を−７０℃で添加した。この混合物を−７０℃で３時間撹拌し、この時点で、ＴＬＣ分析（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、ＰＭＡ）は、反応が終了したことを示した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３００ｍＬ）でクエンチし、そして濃縮し、そしてその残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ×３）で抽出した。その有機相を乾燥させ、濃縮し、そしてｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ（ＰＥ：ＥＡ＝１００％〜６０％）により精製して、（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−３−ヒドロキシ−３，１０，１３−トリメチルテトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］−フェナントレン−１７（２Ｈ）−オン（Ａ５０、６．５ｇ）を白色固体として得た。
Ａ５１の合成：Ｐｈ３ＰＥｔＢｒ（３９．２ｇ、１０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（１１．８ｇ、１０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中のスラリーを、Ｎ２下で添加した。この混合物は赤色になり、そして６０℃で１時間撹拌し、次いで、（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−３−ヒドロキシ−３，１０，１３−トリメチルテトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７（２Ｈ）−オン（Ａ５０、６．５ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）の溶液を一度に添加した。この反応混合物を６０℃で１６時間撹拌し、この時点で、ＴＬＣ分析（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、ＰＭＡ）は、反応が完了したことを示した。この反応混合物を冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮し、そしてｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ（ＰＥ：ＥＡ＝１００％〜８５％）により精製して、（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１７−エチリデン−３，１０，１３−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（Ａ５１、５．５ｇ）を白色固体として得た。１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．１２−５．０９（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．１０（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．１０（ｍ，２３Ｈ），１．０５−０．７５（ｍ，８Ｈ）．
Ａ５２の合成（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１７−エチリデン−３，１０，１３−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（Ａ５１、５．５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓの溶液（１７．２ｍＬ、１７２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。この溶液を２５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）は、反応が完了したことを示した。０℃に冷却した後、ＮａＯＨの溶液（１００ｍＬ、３Ｍ）を非常にゆっくりと添加した。添加が完了した後、Ｈ２Ｏ２（１００ｍＬ、３０％）をゆっくりと添加し、そして内部温度を１０℃未満に維持した。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（１００×３）で抽出した。合わせた有機溶液を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１００ｍＬ×３）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物（６ｇ）を白色固体として得た。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
Ａ５３の合成：（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（１−ヒドロキシエチル）−３，１０，１３−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（Ａ５２、６ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＰＣＣ（５．７７ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）およびＳｉｌｉａＢｏｎｄ Ｔｈｉｏｌ（６ｇ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、この時点で、ＴＬＣ分析（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）は、反応が完了したことを示した。この混合物を濃縮し、そしてｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ（ＰＥ：ＥＡ＝１００％〜７０％）により精製して、１−（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−３，１０，１３−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタノン（Ａ５３、４ｇ）を白色固体として得た。
Ａ５４の合成：１−（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−３，１０，１３−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタノン（Ａ５３、４ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液に、１滴のＨＢｒを添加した。次いで、Ｂｒ２（２．２８ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を一度に添加し、そしてＴＬＣ分析（ＰＥ：ＥＡ＝３：１，ＰＭＡ）が、反応が完了したことを示すまで、この反応物を２５℃で１時間撹拌した。この混合物を、ｐＨが７に達するまで飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、そしてこの反応物を濃縮し、そして濾過して、２−ブロモ−１−（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−３，１０，１３−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタノン（Ａ５４、４．５ｇ）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.91-3.90 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.25-1.80 (m, 2H), 1.75-1.10 (m, 20H), 1.05-0.63 (m, 10H).
１０７および１０８の合成。（２−ブロモ−１−（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−３，１０，１３−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタノン（Ａ５４、０．２ｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍＬ）中の溶液に、４，５−ジフルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（７５．３ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｋ２ＣＯ３（１３４ｍｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、この時点で、ＴＬＣは、反応が終了したことを示した。この反応物を水（５ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出し、そして合わせた有機相を濃縮して残渣を得、これをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、２−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１−（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−３，１０，１３−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタノン（化合物１０７、５１．９ｍｇ）および２−（４，５−ジフルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−１−（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−３，１０，１３−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタノン（化合物１０８、３６．３ｍｇ）を白色固体として得た。
化合物１０７：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.33 (m, 1H), 7.06-7.03 (m, 1H), 5.46-5.34 (m, 2H), 2.71 (t, J = 8.8Hz, 1H), 2.21-2.14 (m, 2H), 1.80-1.15 (m, 22H), 1.05-0.80 (m, 2H), 0.77 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．４２１ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２８Ｈ３８Ｆ２Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４８６、実測値４８６．
化合物１０８：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65-7.62 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 5.57-5.47 (m, 2H), 2.66 (t, J = 8.8Hz, 1H), 2.30-2.14 (m, 2H), 1.80-1.15 (m, 22H), 1.05-0.73 (m, 8H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．４７５ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２８Ｈ３８Ｆ２Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４８６、実測値４６８［Ｍ＋Ｈ−１８］＋．
実施例４８。１０９および１１０の合成。
Figure 2017531019
 実施例４７の工程７に従って、表題化合物を調製した。
化合物１０９：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.40 (m, 1H), 7.12-7.09 (m, 1H), 7.09-7.03 (m, 1H), 5.47-5.36 (m, 2H), 2.70 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.21-2.16 (m, 2H), 1.80-1.10 (m, 21H), 1.05-0.55 (m, 9H). ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．３８７ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２８Ｈ３９ＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４６８、実測値４６８．
化合物１１０：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 - 7.82 (m, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 1H), 5.54 (s, 2H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.27 - 2.10 (m, 3H), 1.81-1.10 (m, 19H), 1.09 - 0.80 (m, 4H), 0.77 (s, 3H), 0.72 (s, 3H). ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．４０８ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２８Ｈ３９ＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４６８、実測値４６８．
実施例４９。１１１、１１２、および１１３の合成。
Figure 2017531019
 実施例４７の工程７に従って、表題化合物を調製した。
化合物１１１：1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ7.48-7.45 (m, 1H), 7.07-7.05 (m, 1H), 5.46-5.34 (m, 2H), 2.73-2.68 (m, 1H), 2.21-2.17 (m, 2H), 1.87-1.11 (m, 21H), 1.07-0.70 (m, 9H). ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．４６０ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２８Ｈ３８ＦＣｌＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５０２、実測値５０２．
化合物１１２：1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ7.62 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J=6.8 Hz, 1H), 5.52 (d, J=5.3 Hz, 2H), 2.75-2.58 (m, 1H), 2.33-2.06 (m, 2H), 1.87-1.11 (m, 21H), 1.06-0.64 (m, 9H). ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．５２５ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２８Ｈ３８ＦＣｌＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５０２、実測値４８４［Ｍ＋Ｈ−１８］＋．
化合物１１３：1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ7.82-7.74 (m, 1H), 7.38-7.30 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 2.79-2.63 (m, 1H), 2.28-2.07 (m, 2H), 1.90-1.13 (m, 21H), 1.10-0.63 (m, 9H). ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．４８２ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２８Ｈ３８ＦＣｌＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５０２、実測値４８４［Ｍ＋Ｈ−１８］＋．
実施例５０。１１４の合成。
Figure 2017531019
 実施例４７の工程７に従って、表題化合物を調製した。
化合物１１４：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.52(s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.93-4.79 (m, 2H), 2.57 (t, J = 8.8Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.17-1.95 (m, 2H), 1.80-1.10 (m, 21H), 1.05-0.65 (m, 9H). ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．３６９ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２６Ｈ４１ＳＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４４５、実測値４４５．
実施例５１。１１５、１１６、および１１７の合成。
Figure 2017531019
 実施例４７の工程７に従って、表題化合物を調製した。
化合物１１５：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.40-7.36 (m, 1H), 6.87-6.85 (m, 1H), 6.70-6.68 (m, 1H), 5.37-5.35 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 2.69-2.65 (m, 1H), 2.21-2.17 (m, 2H), 1.87-1.11 (m, 21H), 1.07-0.70 (m, 9H). ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．３８４ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２９Ｈ４２Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４８０、実測値４８０．
化合物１１６：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.66-7.59 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 6.79-6.73 (m, 1H), 5.64-5.52 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.7 -2.63 (m, 1H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.82-1.14 (m, 22H), 1.04-0.79 (m, 2H), 0.79-0.68 (m, 6H). ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．３７３ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２９Ｈ４２Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４８０、実測値４８０．
化合物１１７：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.44-7.42 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 6.64-6.63 (m, 1H), 5.54-5.45 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.21-2.10 (m, 2H), 1.87-1.11 (m, 21H), 1.07-0.70 (m, 9H). ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．３９７ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２９Ｈ４２Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４８０、実測値４８０．
実施例５２。１１８の合成。
Figure 2017531019
 実施例４７の工程７に従って、表題化合物を調製した。
化合物１１８：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 5.49-5.30 (m, 2H), 2.64 (t, J = 8.8Hz, 1H), 2.22-2.06 (m, 2H), 1.80-1.10 (m, 19H), 1.05-0.70 (m, 9H). ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．３０５ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２３Ｈ３７Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４０１、実測値４０１．
実施例５３。１１９および１２０の合成。
Figure 2017531019
 実施例４７の工程７に従って、表題化合物を調製した。
化合物１１９：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09-8.06 (m, 1H), 7.50-7.32(m, 3H), 5.46-5.36 (m, 2H), 2.70 (t, J = 8.8Hz, 1H), 2.24-2.16 (m, 2H), 1.80-1.10 (m, 21H), 1.05-0.72 (m, 9H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．３６０ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２８Ｈ４０Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４５０、実測値４５０．
化合物１２０：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.88-7.86 (m, 2H), 7.40-7.37(m, 2H), 5.56-5.46 (m, 2H), 2.65 (t, J = 8.8Hz, 1H), 2.21-2.10 (m, 2H), 1.80-1.10 (m, 21H), 1.17-0.74 (m, 9H). ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．００８ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２８Ｈ４０Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４５０、実測値４５０．
実施例５４。１２１の合成。
Figure 2017531019
 実施例４７の工程７に従って、表題化合物を調製した。
化合物１２１：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.48-7.47(m, 1H), 6.73-6.72 (m, 1H), 5.05-4.88 (m, 2H), 2.59 (t, J = 8.8Hz, 1H), 2.17-1.95 (m, 2H), 1.80-1.10 (m, 21H), 1.05-0.65 (m, 9H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９４９ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２６Ｈ３８Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２４、実測値４０６［Ｍ＋Ｈ−１８］＋．
化合物１２２：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.50-7.44 (m, 1H), 6.77 - 6.71 (m, 1H), 5.12 - 4.86 (m, 2H), 2.78 - 2.72 (m, 1H), 1.94 - 1.10 (m, 58H), 1.06 - 0.69 (m, 15H). ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．３７３ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２６Ｈ３７Ｎ３Ｏ２Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４４６、実測値４４６．
実施例５５。１２４の合成。
Figure 2017531019
 実施例４７の工程７に従って、表題化合物を調製した。
化合物１２４：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84-7.80 (m, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 5.44-5.31 (m, 2H), 2.73-2.69 (m, 1H), 2.25-2.05 (m, 2H), 1.80-1.10 (m, 22H), 1.05-0.90 (m, 2H), 0.77 (s, 3H), 0.71 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．４０４ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２８Ｈ３８Ｆ２Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４８６、実測値４８６．
実施例５６。１２５、１２６、および１２７の合成。
Figure 2017531019
 実施例４７の工程７に従って、表題化合物を調製した。
化合物１２５：1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ7.77-7.73 (m, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 5.53-5.40 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.72-2.61 (m, 1H), 2.35-2.12 (m, 3H), 1.90-0.72 (m, 30H). ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．４２２ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２９Ｈ４２Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４８０、実測値４８０．
化合物１２６：1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ7.96-7.87 (m, 1H), 7.01 (dd, J=2.0, 9.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.33 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.28 - 2.10 (m, 2H), 1.83 - 1.12 (m, 21H), 0.75 (d, J=17.6 Hz, 9H). ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．３６２ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２９Ｈ４２Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４８０、実測値４８０．
化合物１２７：1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ7.95-7.89 (m, 1H), 7.43-7.34 (m, 1H), 7.18 (d, J=17.3 Hz, 2H), 7.0 -6.98 (m, 1H), 6.63-6.58 (m, 1H), 5.59-5.19 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.73-2.62 (m, 1H), 2.26-2.07 (m, 2H), 1.82-1.11 (m, 18H), 1.07-0.65 (m, 9H) ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．３５９ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２９Ｈ４２Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４８０、実測値４８０．
実施例５７。１２８の合成。
Figure 2017531019
 実施例４７の工程７に従って、表題化合物を調製した。
化合物１２８：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 1H), 7.09 - 6.98 (m, 1H), 5.54 (d, J=5.5 Hz, 2H), 2.66 (s, 1H), 2.27 - 2.09 (m, 3H), 1.87 - 1.09 (m, 20H), 0.75 (d, J=11.3 Hz, 9H). ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．４４６ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２８Ｈ３９ＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４６８、実測値４５０［Ｍ＋Ｈ−１８］＋．
実施例５８。１２９の合成。
Figure 2017531019
 実施例４７の工程７に従って、表題化合物を調製した。
化合物１２９：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.28 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.00-4.84 (m, 2H), 2.64 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.22-2.06 (m, 2H), 1.79-1.53 (m, 4H), 1.50-1.20 (m, 19H), 1.02-0.85 (m, 19H), 0.78 (s, 3H), 0.72 (s, 3H). ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９０１ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２６Ｈ３７Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２４、実測値４２４．
実施例５９。１３０の合成。
Figure 2017531019
 実施例４７の工程７に従って、表題化合物を調製した。
化合物１３０：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.90-4.77 (m, 2H), 2.56 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.17-2.08 (m, 5H), 1.72-1.50 (m, 6H), 1.40-1.20 (m, 15H), 0.80-0.79 (m, 3H), 0.75 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９２７ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２６Ｈ４０Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４１３、実測値４１３．
実施例６０。１３１の合成。
Figure 2017531019
 実施例４７の工程７に従って、表題化合物を調製した。
化合物１３１：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.72 (s, 2H), 5.02-4.86 (m, 2H), 2.60 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.19-2.03 (m, 5H), 1.73-1.51 (m, 6H), 1.37-1.20 (m, 16H), 0.85-0.82 (m, 3H), 0.76 (s, 3H), 0.67(s, 3H). ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９８３ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２６Ｈ３７Ｆ３Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４６７、実測値４６７．
実施例６２。１３３の合成。
Figure 2017531019
 実施例５の工程４に従って、表題化合物を調製した。
化合物１３３：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 4.94 - 4.76 (m, 1H), 2.61-2.53 (m, 1H), 2.25-2.13 (m, 1H), 2.08-1.80 (m, 3H), 1.79-1.66 (m, 3H), 1.63-1.35 (m, 11H), 1.34-1.18 (m, 9H), 1.17-1.01 (m, 2H), 0.95 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．１２７ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２５Ｈ３７ＣｌＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４３３、実測値４３３．
実施例６３。１３４の合成。
Figure 2017531019
 実施例５の工程４に従って、表題化合物を調製した。
化合物１３４：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (s, 1H), 5.03 - 4.84 (m, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.27 - 1.02 (m, 28H), 0.95 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．３３２ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２６Ｈ３７Ｆ３Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４６７、実測値４６７．
実施例６４。１３５および１３６の合成。
Figure 2017531019
 実施例４７の工程７に従って、表題化合物を調製した。
化合物１３５：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.66-4.54 (m, 2H), 2.55 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.27-2.00 (m, 5H), 1.70-1.51 (m, 5H), 1.47-1.21 (m, 18H), 0.84-0.80 (m, 3H), 0.76 (s, 3H), 0.65(s, 3H). ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．７９５ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２６Ｈ４０Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４１３、実測値４１３．
化合物１３６：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 (s, 1H), 6.62(s, 1H), 5.03-4.77 (m, 2H), 3.88 (s, 1H), 2.68 (t, J = 10 Hz, 3H), 2.34 (s, 1H) 2.04-1.63 (m, 5H), 1.44-1.15 (m, 27H), 1.07-0.75 (m, 4H), 0.72 (s, 3H), 0.59(s, 3H). ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．０８７ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２６Ｈ４０Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４１３、実測値４１３．
実施例６５。１３７の合成。
Figure 2017531019
 実施例４７の工程７に従って、表題化合物を調製した。
化合物１３７：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.93-4.78 (m, 2H), 2.57 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.18-2.04 (m, 2H), 1.73-1.50 (m, 4H), 1.27-1.17 (m, 18H), 0.81-0.80 (m, 3H) 0.75 (s, 3H), 0.66(s, 3H). ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９５３ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２５Ｈ３７ＣｌＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｎａ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４３３、実測値４３３．
実施例６６。１３８の合成。
Figure 2017531019
 実施例５の工程４に従って、表題化合物を調製した。
化合物１３８：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.79 - 4.68 (m, 1H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.20 (d, J=9.3 Hz, 1H), 2.04 - 1.02 (m, 29H), 0.96 (s, 3H), 0.70 - 0.59 (m, 3H). ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．８９１ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２６Ｈ３７Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２４、実測値４２４．
実施例６７。１３９の合成。
Figure 2017531019
 工程１。ＡＡ２の合成：フラスコ内で、Ｍｅ３ＳＯＩ（３０．１ｇ、１３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（１５．３ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチルテトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３（２Ｈ）−オン（ＡＡ１、２０ｇ、６８．８ｍｍｏｌ）添加し、そしてこの反応物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）が、反応が完了したことを示した後、この反応をＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）でクエンチした。この反応物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中でエバポレートして、粗生成物（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロスピロ−［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−オキシラン］−１７−オール（ＡＡ２、２３ｇ）を白色固体として得、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
工程２。ＡＡ３の合成。フラスコ内で、（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−オキシラン］−１７−オール（ＡＡ２、２３ｇ、７５．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＯＮａ（１２．２ｇ、２２６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を６０℃に加熱し、そして４時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）が、反応が完了したことを示したら、反応をＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）でクエンチした。この反応物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中でエバポレートして、粗生成物（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−（メトキシメチル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１７−ジオール（ＡＡ３、２５ｇ）を黄色固体として得、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。1HNMR (CDCl3, 400 MHz): δδ= 3.78-3.63 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 2.09-2.02 (m, 3H), 1.89-1.32 (m, 26H), 1.29-0.75 (m, 14H).
工程３。ＡＡ４の合成。（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−（メトキシメチル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１７−ジオール（ＡＡ３、２５ｇ、７４．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（４７．０ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。この反応混合物を３０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３＝１：３（２００ｍｌ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。その有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を４０℃でエバポレートして、粗生成物（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（メトキシメチル）−１０，１３−ジメチルテトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７（２Ｈ）−オン（ＡＡ４、２６ｇ）を得、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。1HNMR (CDCl3, 400 MHz): δδ= 3.39 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.69-2.65 (m, 1H), 2.44-2.40 (m, 1H), 2.09-1.41 (m, 28H), 1.38-1.31 (m, 11H)
工程４。ＡＡ５の合成。ＥｔＰＰｈ３Ｂｒ（１４４ｇ、３８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の懸濁物に、ｔ−ＢｕＯＫ（４３．５ｇ、３８８ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で１時間撹拌した後、（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（メトキシメチル）−１０，１３−ジメチルテトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７（２Ｈ）−オン（ＡＡ４、２６ｇ、７７．７ｍｍｏｌ）を６０℃で少しずつ添加した。この反応混合物を同じ温度で８時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）は、反応が完了したことを示し、そして極性が低い主生成物が見られた。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜６：１）により精製して、（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）−１７−エチリデン−３−（メトキシメチル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（ＡＡ５、２０ｇ）を白色固体として得た。1HNMR (CDCl3, 400 MHz): δδ = 5.12-5.10 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.40-2.12 (m, 3H), 1.66-1.16 (m, 25H), 1.10-0.70 (m, 9H)
工程５。ＡＡ６の合成。（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）−１７−エチリデン−３−（メトキシメチル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（ＡＡ５、２０ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓの溶液（５７．６ｍＬ、１０Ｍ）を０℃で滴下により添加した。この溶液を２５℃で８時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）は、反応がほぼ完了したことを示し、そして極性が高い主生成物が見られた。０℃に冷却した後、ＮａＯＨの溶液（２３０ｍＬ、３Ｍ）を非常にゆっくりと添加した。添加が完了した後、Ｈ２Ｏ２（１０４ｍＬ、３３％）をゆっくりと添加し、そして内部温度を１０℃未満に維持した。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機溶液を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２００ｍＬ×２）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物（ＡＡ６、２５ｇ）を黄色固体として得た。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
工程６。ＡＡ７の合成。（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−３−（メトキシメチル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（ＡＡ６、２５ｇ、６８．５ｍｍｏｌ）、ＰＣＣ（２１．９ｇ、１０２ｍｍｏｌ）およびシリカゲル（２４ｇ、ｗ／ｗ＝１／１．１）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の混合物を２５℃で２時間撹拌した。この反応混合物の色は、褐色になった。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）は、反応が完了したことを示し、そして極性が低い主生成物が見られた。この溶液を濾過し、そしてフィルターケーキをＤＣＭ（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１５／１〜６／１で溶出するシリカゲルカラムにより精製して、１−（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（メトキシメチル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタノン（ＡＡ７、１６ｇ）を白色固体として得た。1HNMR (CDCl3, 400 MHz): δδ= 3.41 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 2.58-2.53 (m, 1H), 2.18-2.13 (m, 4H), 2.03-1.99 (m, 2H), 1.71-1.30 (m, 23H), 1.10-10.70 (m, 6H), 0.67 (s, 3H)
工程７。Ａ５５の合成。１−（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（メトキシメチル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタノン（ＡＡ７、１５ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）および触媒量のＨＢｒ（１６７ｍｇ、水中４０％）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の溶液に、二臭素（２．３２ｍＬ、４５．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）は、反応が完了したことを示した。この反応を飽和ＮａＨＣＯ３によりクエンチし、そしてｐＨを７〜８に調整した。この反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗生成物２−ブロモ−１−（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（メトキシメチル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタノン（Ａ５５、１６ｇ）を黄色油状物として得た。1HNMR (CDCl3, 400 MHz): δδ= 3.92-3.91 (m, 2H), 3.50 (s, 5H), 3.39 (S, 5H), 3.18 (s, 3H), 2.82-3.72 (m,, 1H), 2.30-2.10 (m, 1H), 1.72-1.12 (m, 34H), 1.08-0.70 (m, 9H), 0.67 (s, 3H).
工程８。１３９の合成（Ｓｙｍｔｈｅｓｉｓ）。Ｋ２ＣＯ３（１２５ｍｇ、９０６ｕｍｏｌ）を、Ａ５５（２００ｍｇ、４５３ｕｍｏｌ）および４−メチル−１Ｈ−ピラゾール（４８ｍｇ、５８８ｕｍｏｌ）のアセトン（３ｍＬ）中の溶液に２５℃で添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌し、この時点で、ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、粗生成物（２００ｍｇ）を得た。この反応混合物をＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １５０×３０ ５ｕ、勾配：４４〜７４％Ｂ（Ａ＝０．０５％アンモニア−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：２５ｍＬ／分）により精製して、化合物１３９（５３．６ｍｇ）を白色固体として得た。1HNMR (クロロホルム-d, 400 MHz) δ = 7.34 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.77-4.91 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.57 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.14-2.23 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.98-2.06 (m, 2H), 1.63-1.74 (m, 4H), 1.50-1.55 (m, 2H), 1.10-1.50 (m, 12H), 0.94-1.02 (m, 1H), 0.80-0.87 (m, 1H), 0.75 (s, 3H), 0.67 ppm (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．８４８ｍｉｎ（４分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２７Ｈ４２Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｎａ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４６５．３、実測値４６５．１（［Ｍ＋Ｈ−１８］＋）．
実施例６８。１４０の合成。
Figure 2017531019
 実施例６７に従って、表題化合物を調製した。
化合物１４０（６４．３ｍｇ）：1HNMR (クロロホルム-d, 400MHz) δ = 7.72 (s, 2H), 4.86-5.02 (m, 2H), 3.33-3.43 (m, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.61 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.16-2.25 (m, 1H), 1.99-2.08 (m, 2H), 1.63-1.78 (m, 4H), 1.06-1.55 (m, 14H), 0.94-1.03 (m, 1H), 0.82-0.89 (m, 1H), 0.72-0.80 (m, 3H), 0.67 (s, 3H). ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝３．１０６ｍｉｎ（４分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２７Ｈ３９Ｆ３Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４９７．３、実測値４９７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例６９。１４１の合成。
Figure 2017531019
 実施例６７に従って、表題化合物を調製した。
化合物１４１（５９．４ｍｇ）：1HNMR (クロロホルム-d, 400MHz): δ = 9.65 (br. s., 1H), 7.32 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.44 (d, J=17.6 Hz, 1H), 5.26 (d, J=18.2 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.72 (t, J=9.0 Hz, 1H), 2.20 (d, J=10.6 Hz, 1H), 2.11 (d, J=11.6 Hz, 2H), 1.49-1.80 (m, 10H), 1.22-1.42 (m, 8H), 0.94-1.04 (m, 1H), 0.85 (t, J=9.6 Hz, 1H), 0.76 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．０７４ｍｉｎ（４分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２６Ｈ４０Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｎａ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４５１．３、実測値４５１．２（［Ｍ＋Ｎａ］＋．
実施例７０。１４２の合成。
Figure 2017531019
 実施例６７に従って、表題化合物を調製した。
化合物１４１（５９．４ｍｇ）：1HNMR (クロロホルム-d, 400MHz) δ = 7.86 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.87-5.05 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.61 (t, J=8.8 Hz,1H),2.16-2.26 (m, 1H), 2.01-2.08 (m, 2H), 1.66-1.77 (m, 4H), 1.14-1.55 (m, 14H), 0.94-1.04 (m, 1H), 0.82-0.89 (m, 1H), 0.76 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．８２７ｍｉｎ（４分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２７Ｈ３９Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４５４．３、実測値４５４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７１。１４３の合成。
Figure 2017531019
 実施例５の工程４に従って、表題化合物を調製した。
化合物１４３：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J=1.0 Hz, 1H), 5.00 - 4.81 (m, 2H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 2.29 - 1.02 (m, 27H), 0.99 - 0.89 (m, 3H), 0.69 (s, 3H). ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．３６７ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２７Ｈ４２Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２４、実測値４２４．
実施例７３。１４５の合成。
Figure 2017531019
 実施例５の工程４に従って、表題化合物を調製した。
化合物１４５：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (s,1H), 7.07 (s, 1H), 4.86-4.73 (m, 2H), 3.97-3.92 (m, 2H), 2.54 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.19-1.70 (m, 9H), 1.43-1.07 (m, 22H), 0.94 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９１８ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２７Ｈ４２Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４４３、実測値４４３．
実施例７４。１４６の合成。
Figure 2017531019
 実施例５の工程４に従って、表題化合物を調製した。
化合物１４６：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 5.05 - 4.83 (m, 2H), 2.67 - 2.55 (m, 1H), 2.28 - 1.01 (m, 28H), 0.95 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．３３０ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２５Ｈ３７Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２６、実測値４２６．
実施例７５。１４７の合成。
Figure 2017531019
 実施例５の工程４に従って、表題化合物を調製した。
化合物１４７：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.91 - 4.75 (m, 2H), 2.60 - 2.49 (m, 1H), 2.27 - 1.00 (m, 31H), 0.94 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２６４ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２６Ｈ４０Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４１３、実測値４１３．
実施例７６。１４８の合成。
Figure 2017531019
 実施例４７の工程７に従って、表題化合物を調製した。
化合物１４８：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.86-4.72 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.55 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.22-2.17 (m, 2H), 1.72-1.50 (m, 4H), 1.37-1.20 (m, 17H),0.80-0.79 (m, 3H) 0.75 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．３０６ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２６Ｈ４０Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｎａ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２９、実測値４２９．
実施例７７。１４９の合成。
Figure 2017531019
 実施例４７の工程７に従って、表題化合物を調製した。
化合物１４９：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (s, 1H), 7.05 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.83-4.69 (m, 2H), 3.94-3.89 (m, 2H), 2.53 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.17-1.99 (m, 2H), 1.67-1.18 (m, 24H), 0.78-0.77 (m, 3H) 0.73 (s, 3H), 0.64 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．３３４ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２７Ｈ４２Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｎａ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４４３、実測値４４３．
実施例７８。１５０の合成。
Figure 2017531019
 実施例４７の工程７に従って、表題化合物を調製した。
化合物１４９：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.84-4.71 (m, 2H), 4.14-4.13 (m, 1H), 2.54 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.18-2.00 (m, 2H), 1.69-1.50 (m, 24H), 1.36-1.19 (m, 22H), 0.79-0.78 (m, 2H) 0.74 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９５７ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２８Ｈ４４Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｎａ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４７９、実測値４７９．
実施例７９。１５１、１５２、および１５３の合成。
Figure 2017531019
 実施例４７の工程７に従って、化合物１５１を調製した。
化合物１５１：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 5.03-4.86 (m, 2H), 2.61 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.20-2.05 (m, 2H), 1.75-1.51 (m, 4H), 1.50-1.21 (m, 16H), 0.99-0.82 (m, 2H) 0.76 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９４０ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２５Ｈ３７Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２６、実測値４２６．
化合物１５２の合成：化合物１５１（４００ｍｇ、０．９０１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（湿潤、１０％、４０ｍｇ）を添加した。Ｈ２で３回脱気した後、この反応混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）中、２５℃で６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ）が、出発物質が消費されたことを示したら、この反応混合物を濾過してＰｄ／Ｃを除去し、濾液を濃縮して、２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−３，１０，１３−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタノン（２００ｍｇ）を得た。化合物１５２：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.83-4.70 (m, 2H), 2.54 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.18-2.00 (m, 2H), 1.69-1.50 (m, 4H), 1.40-1.20(m, 15H), 0.79-0.78 (m, 2H) 0.75 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．７５４ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２５Ｈ３９Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｎａ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４３６、実測値４３６．
化合物１５３の合成：２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−３，１０，１３−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタノン（１５０ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、無水酢酸（４４．３ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＴＥＡ（０．１５ｍＬ、０．３６２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。この混合物に水（１０ｍＬ）を添加し、次いで、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を濃縮して残渣を得、これをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（１−（２−（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−３，１０，１３−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド（１３ｍｇ）を得た。化合物１５３：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.91-4.78 (m, 2H), 2.54 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.19-2.01 (m, 5H), 1.67-1.51 (m, 5H), 1.40-1.17(m, 19H), 0.97-0.79 (m, 3H), 0.75 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２０５ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２７Ｈ４１Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４５６、実測値４５６．
実施例８０。１５４の合成。
Figure 2017531019
 実施例４７の工程７に従って、表題化合物を調製した。
化合物１５４：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.79-4.69 (m, 2H), 2.59 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.21-1.92 (m, 2H), 1.72-1.50 (m, 4H), 1.38-1.21 (m, 22H), 0.85-0.83 (m, 4H), 0.76 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．８８８ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２６Ｈ３７Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２４、実測値４２４．
実施例８１。１５５の合成。
Figure 2017531019
 実施例４７の工程２に従って、化合物Ａ５０を調製した。
Ａ５６の合成。ブロモトリフェニル（プロピル）ホスホラン（１１．６ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１６０ｍＬ）中の懸濁物に、カリウム２−メチルプロパン−２−オレート（３．４０ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下２５℃で添加した。得られた混合物を６５℃で１時間撹拌し、この時点で、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＡ５０（３．１ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を６５℃で添加した。この混合物を６５℃で１６時間撹拌し、この時点で、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は、出発物質が消費されたことを示した。反応を水（１００ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出し、そして合わせた有機相をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝６：１）により精製して、Ａ５６（２．２ｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.09 - 4.90 (m, 1H), 2.37 (dd, J=6.8, 16.3 Hz, 1H), 2.24 - 1.99 (m, 4H), 1.77 - 1.10 (m, 23H), 1.04 - 0.67 (m, 13H).
Ａ５７の合成。Ａ５６のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓの溶液（７．０１ｍＬ、７０．０１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。この溶液を２５℃で１２時間撹拌し、この時点で、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）は、反応が完了したことを示した。０℃に冷却した後、温度を１０℃未満に維持しながら、ＮａＯＨの溶液（２３．３ｍＬ、３Ｍ、７０．０１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、その後、Ｈ２Ｏ２（８．０６ｇ、水中３３％ｗ／ｗ、７０．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２０ｍＬ×２）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、Ａ５７を白色固体として得た。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
Ａ５８の合成。Ａ５７、ＰＣＣ（２．３２ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびシリカゲル（２．５ｇ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の混合物を２５℃で１時間撹拌し、この後、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）は、反応が完了したことを示した。この溶液を減圧中で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、Ａ５８（１．０５ｇ）を黄色固体として得た。
Ａ５９の合成。Ａ５８（２００ｍｇ、５７７μｍｏｌ）および濃ＨＢｒ（９．７ｍｇ、５７．６μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、臭素（１３８ｍｇ、８６５μｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応混合物を２５℃で８時間撹拌し、次いで、８時間かけて５０℃に加熱し、この時点で、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）は、反応が完了したことを示した。この反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４ｍＬ）によりクエンチし、そしてｐＨを７〜８に調整した。この溶液をＥｔＯＡｃ（８ｍＬ×３）で抽出し、そして合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮してＡ５９（２１０ｍｇ）を得た。
１５５の合成。Ａ５９（２５０ｍｇ、５８７μｍｏｌ）のアセトン（６ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（２４３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）およびモルホリン（２５５ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、そしてこの混合物を５０℃で８時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）分析は、反応が完了したことを示し、この時点で、この混合物を水（８ｍＬ）およびＥＡ（１２ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、１５５（２２０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。この粗固体を分取ＨＰＬＣ（０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ）により精製して、１５５（４２．０ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 3.80 - 3.60 (m, 4H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 2.81 - 2.48 (m, 4H), 2.18 - 1.83 (m, 2H), 1.79 - 1.13 (m, 22H), 1.11 - 0.77 (m, 7H), 0.75 - 0.58 (m, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．０１３ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２７Ｈ４５ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４３２、実測値４３２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例８２。１５６および１５７の合成。
Figure 2017531019
 実施例４７の工程７に従って、化合物Ａ６０を調製した。
１５６の合成：Ａ６０（４５０ｍｇ、０．９５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）、ＣＨ３ＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム水和物（８０．１ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、この時点で、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。次いで、この混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を濃縮して粗（４００ｍｇ）残渣を得、これをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、１６ｍｇの１５６を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 5.02-4.87 (m, 2H), 2.60 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.12-2.03 (m, 3H), 1.73-1.51 (m, 5H), 1.45-1.21 (m, 14H), 0.99-0.81 (m, 3H), 0.76 (s, 3H), 0.67 (s, 3H). ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．８６２ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２６Ｈ３８Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４４３、実測値４４３．
１５７の合成。１５６のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（１７０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４５．５ｍｇ）を添加し、その後、メタンアミン（１０．４ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、この後、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。次いで、この混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、次いで、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、１５７（５．５ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 5.00-4.87 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.60(t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.14-2.02 (m, 2H), 1.77-1.20 (m, 18H), 0.98-0.81 (m, 3H), 0.75 (s, 3H), 0.66(s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．８３９ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２７Ｈ４１Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｎａ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４５５、実測値４７８．
実施例８３。１５８の合成。
Figure 2017531019
 実施例６７に従って、表題化合物を調製した。
化合物１５８（３４ｍｇ）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.81-4.97 (m, 2H), 3.70-3.84 (m, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.58 (t, J=8.7 Hz, 1H), 2.13-2.25 (m, 1H), 2.05 (d, J=11.3 Hz, 1H), 1.62-1.77 (m, 4H), 1.11-1.61 (m, 15H), 0.94-1.03 (m, 1H), 0.80-0.88 (m, 1H), 0.76 (s, 3H), 0.67 (s, 3H). ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．７７６ｍｉｎ（４分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２７Ｈ４２Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４５９．３、実測値４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８４。１５９の合成。
Figure 2017531019
 実施例６７に従って、表題化合物を調製した。
化合物１５９（３３．２ｍｇ）：1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 7.36 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.80-5.00 (m, 2H), 4.01 (s, 1H), 3.86 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.03 (s, 2h), 2.59-2.67 (m, 1H), 2.33 (br. s., 1H), 2.01 (d, J=11.0 Hz, 2H), 1.62 (br. s., 4H), 1.17-1.54 (m, 12H), 1.15 (d, J=10.0 Hz, 4H), 1.04 (d, J=13.2 Hz, 1H), 0.82-0.95 (m, 1H), 0.69 (s, 3H), 0.55 (s, 3H). ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．８６９ｍｉｎ（４分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２８Ｈ４４Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４７３．３、実測値４７３．６（［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８５。１６０の合成。
Figure 2017531019
 実施例６７に従って、化合物Ａ５５を調製した。
Ａ６１の合成。Ｋ２ＣＯ３（９３７ｍｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を、アセトン（１５ｍＬ）中のＡ５５（１．５ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）およびエチル１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（６１６ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）に２５℃で添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌し、この時点で、ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、そして合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてクロマトグラフィー（シリカゲル：ＰＥ中ＥｔＯＡｃ２０〜５０％）により精製して、Ａ６１（１．４ｇ、８２．８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 4.81-5.04 (m, 2H), 4.28-4.33 (m, 2H), 3.33-3.46 (m, 3H), 3.12-3.24 (m, 2H), 2.60 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.15-2.26 (m, 1H), 1.63-1.76 (m, 4H), 1.15-1.55 (m, 19H), 0.99 (td, J=12.2, 4.8 Hz, 1H), 0.82-0.89 (m, 1H), 0.74-0.79 (m, 3H), 0.47-0.73 (m, 3H). ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９１１ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２９Ｈ４４Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５０１．３、実測値５０１．７（［Ｍ＋Ｈ］＋．
１６０の合成。ＬｉＯＨ（２００ｍｇ、９０６ｕｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のＡ６１（１．４ｇ、２．７９ｍｏｌ）に２５℃で添加した。得られた混合物を２５℃で５時間撹拌し、この時点で、ＴＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。この反応混合物を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝４〜５に酸性化し、次いで、濾過して沈殿物（１．４ｇ）を得、これをＨＰＬＣにより精製して、１６０（１．２ｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.87-8.10 (m, 2H), 4.83-5.07 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 2.61 (br. s., 1H), 2.12-2.27 (m, 1H), 1.99-2.07 (m, 1H), 1.63-1.80 (m, 4H), 1.12-1.60 (m, 14H), 0.94-1.05 (m, 1H), 0.85 (t, J=9.6 Hz, 1H), 0.76 (s, 3H), 0.67 (s, 3H). ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．５４２ｍｉｎ（４分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２７Ｈ４０Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４７３．２、実測値４７３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８６。１６１の合成。
Figure 2017531019
 実施例８５に従って、化合物１６０を調製した。メチルアミン（１．２６ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）をＡ６１（３００ｍｇ、６３４ｕｍｏｌ）に添加し、その後、ＤＭＦ（３ｍＬ）中のトリエチルアミン（１９２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２８８ｍｇ、７６０ｕｍｏｌ）を２５℃で添加した。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌し、この時点で、ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して粗生成物（３００ｍｇ）を得、これをＨＰＬＣにより精製して、１６１（１１０ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.85 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 5.78 (br. s., 1H), 4.84-5.00 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.96 (br. s., 3H), 2.59 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.14-2.24 (m, 1H), 2.04 (d, J=11.6 Hz, 1H), 1.82 (br. s., 2H), 1.62-1.78 (m, 4H), 1.12-1.59 (m, 13H), 0.95-1.03 (m, 1H), 0.81-0.89 (m, 1H), 0.76 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．４８７ｍｉｎ（４分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２８Ｈ４３Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４８６．３、実測値４８６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８７。１６２の合成。
Figure 2017531019
 実施例８７に従って、表題化合物を調製した。
化合物１６２（８３．２ｍｇ）：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.72-7.81 (m, 2H), 4.84-5.00 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.18 (s, 8H), 2.60 (t, J=8.6 Hz, 1H), 2.15-2.24 (m, 1H), 2.05 (d, J=11.6 Hz, 1H), 1.62-1.78 (m, 5H), 1.13-1.56 (m, 14H), 0.94-1.03 (m, 1H), 0.80-0.88 (m, 1H), 0.76 (s, 3H), 0.67 ppm (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．５７２ｍｉｎ（４分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２９Ｈ４５Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５００．３、実測値５００．２（［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８８。１６３の合成。
Figure 2017531019
 実施例８６に従って、表題化合物を調製した。
化合物１６３（１０２ｍｇ）：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.89 (br. s., 1h), 7.80 (br. s., 1H), 5.78 (br. s., 2H), 4.94 (d, J=19.2 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.19 (s, 2h), 2.61 (br. s., 1H), 2.19 (br. s., 1h), 2.01-2.07 (m, 1H), 1.90 (br. s., 2H), 1.63-1.82 (m, 4H), 1.12-1.60 (m, 13H), 0.98 (d, J=11.6 Hz, 1H), 0.84 (t, J=9.8 Hz, 1H), 0.76 (s, 3H), 0.66 (br. s., 3H). ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．２９３ｍｉｎ（４分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２７Ｈ４１Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４７２．３、実測値４７２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８９。１６４の合成。
Figure 2017531019
 実施例６７に従って、表題化合物を調製した。
化合物１６４（８．２ｍｇ）：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.25 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.82-5.00 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.63 (t, J=8.4 Hz, 1H), 2.18-2.27 (m, 1H), 2.07 (d, J=11.6 Hz, 1H), 1.65-1.78 (m, 4H), 1.09-1.58 (m, 15H), 0.96-1.05 (m, 1H), 0.86 (t, J=9.8 Hz, 1H), 0.76 (s, 3H), 0.71 (s, 3H). ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．７６０ｍｉｎ（４分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２７Ｈ３９Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４５４．４、実測値４５４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９０。１６５の合成。
Figure 2017531019
 実施例６７に従って、表題化合物を調製した。
化合物１６５（１５．６ｍｇ）：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.87 (s, 1H), 7.82 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 5.44-5.55 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.66 (t, J=8.6 Hz, 1H), 2.18-2.28 (m, 1H), 2.14 (d, J=11.6 Hz, 1H), 2.02 (br. s., 1H), 1.65-1.81 (m, 4H), 1.12-1.54 (m, 14H), 0.95-1.04 (m, 1H), 0.82-0.89 (m, 1H), 0.77 (s, 3H), 0.73 ppm (s, 3H). ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝３．０１２ｍｉｎ（４分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２９Ｈ４０ＣｌＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５１４．２、実測値５１４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９１。１６６の合成。
Figure 2017531019
 実施例５の工程４に従って、表題化合物を調製した。
化合物１６６：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.28 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.87 - 4.71 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.55 (t, J=8.9 Hz, 1H), 2.25 - 1.01 (m, 31H), 0.95 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．２６３ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２６Ｈ４０Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２９、実測値４２９．
実施例９２。１６７の合成。
Figure 2017531019
 実施例８６に従って、表題化合物を調製した。
化合物１６７：1H NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.07 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 5.11 (d, J=4.3 Hz, 2H), 2.79 - 2.72 (m, 1H), 2.27 - 1.06 (m, 27H), 1.00 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．１６６ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２６Ｈ３９Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２４、実測値４２４．
実施例９３。１６８の合成。
Figure 2017531019
 実施例８６に従って、表題化合物を調製した。
化合物１６８：1H NMR (CDCl3, 400MHz): Δ 8.01 - 7.76 (m, 2h), 6.10 (br. s., 1h), 4.96 (br. s., 2h), 2.97 (br. s., 3H), 2.60 (br. s., 1H), 2.28 - 1.00 (m, 31H), 0.95 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．８１８ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２６Ｈ４０Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４３８、実測値４３８．
実施例９４。１６９の合成。
Figure 2017531019
 実施例８６に従って、表題化合物を調製した。
化合物１６９：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.80 - 7.72 (m, 1H), 5.05 - 4.81 (m, 1H), 3.12 (br. s., 3H), 2.71 - 2.53 (m, 1H), 2.26 - 0.99 (m, 28H), 0.95 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．１９４ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２８Ｈ４３Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４５２、実測値４５２．
実施例９５。１７０の合成。
Figure 2017531019
 実施例７４に記載されているように、化合物１４６を調製した。１４６（５０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ−Ｃ（１１．８ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下２５℃で添加し、そしてこの反応物を、Ｈ２下２５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）分析が、反応が完了したことを示したので、この混合物を濾過し、そして濃縮して粗残渣を得、これをＨＰＬＣにより精製して、１７０（１４９ｍｇ）を赤色固体として得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.21 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.85 - 4.68 (m, 2H), 2.53 (t, J=9.0 Hz, 1H), 2.22 - 0.99 (m, 29H), 0.94 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．０１９ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２５Ｈ３９Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３９６、実測値３９６．
実施例９６。１７１の合成。
Figure 2017531019
 実施例９６に記載されているように、化合物１７０を調製した。１７０（１４０ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＡＰ（４１．２ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、無水酢酸（６９．０ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６８．４ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌し（ｓｔｉｒｅｄ）、この時点で、ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。この混合物を水（６ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（９ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ×２、４Ｍ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して残渣を得、これをＨＰＬＣにより精製して、１７１（３３ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.93 (br. s., 1h), 7.44 (br. s., 1H), 7.35 (br. s., 1H), 4.97 - 4.79 (m, 2H), 2.61 - 2.51 (m, 1H), 2.22 - 0.98 (m, 32H), 0.94 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．１８０ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２７Ｈ４１Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４３８、実測値４３８．
実施例９７。１７２の合成。
Figure 2017531019
 実施例５の工程４に従って、表題化合物を調製した。
化合物１７２：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.30 (br. s., 1H), 6.54 (s, 1H), 4.67 - 4.51 (m, 2H), 2.54 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.28 - 1.00 (m, 32H), 0.95 (s, 3H), 0.64 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．０７２ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、５−９５ＡＢ、Ｃ２６Ｈ４０Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４１３、実測値４１３．
実施例９８。１７３の合成。
Figure 2017531019
 実施例５の工程４に従って、表題化合物を調製した。
化合物１７３：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.07 (br. s., 1H), 4.89 - 4.64 (m, 2H), 4.17 (td, J=6.0, 12.0 Hz, 1H), 2.65 - 2.47 (m, 1H), 2.25 - 1.00 (m, 31H), 0.94 (s, 3H), 0.75 - 0.56 (m, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．３３８ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２８Ｈ４４Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４５７、実測値４５７．
実施例９９。１７４の合成。
Figure 2017531019
 実施例５の工程４に従って、表題化合物を調製した。
化合物１７４：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.23 (br. s., 1H), 6.99 - 6.97 (m, 1H), 7.00 (br. s., 1H), 5.12 - 4.77 (m, 2H), 2.65 (br. s., 3H), 2.27 - 1.01 (m, 28H), 0.99 - 0.87 (m, 3H), 0.66 (s, 3H). ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．０６５ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２６Ｈ４０Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４１３、実測値４１３．
実施例１００。１７５の合成。
Figure 2017531019
 実施例４７の工程７に従って、表題化合物を調製した。
化合物１７５：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.56 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 5.37-5.10 (m, 2H), 3.86 (s, 1H), 2.74 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.32-2.03 (m, 3H), 1.72-1.10 (m, 20H), 1.05-0.74 (m, 2H), 0.70 (s, 3H), 0.58 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．７７５ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２６Ｈ４０Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４１３、実測値４１３．
実施例１０１。１７６の合成。
Figure 2017531019
 実施例４７の工程７に従って、表題化合物を調製した。
化合物１７６：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.56 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.99-4.86 (m, 2H), 4.61 (s, 3H), 2.59 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.17-2.04 (m, 3H), 1.54-1.20 (m, 19H), 0.98-0.81 (m, 3H), 0.75 (s, 1H), 0.66 (s, 1H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２００ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２６Ｈ４０Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２９、実測値４２９．
実施例１０２。１７７の合成。
Figure 2017531019
 実施例８２に従って、表題化合物を調製した。
化合物１７７：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.88 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.01-4.85 (m, 2H), 2.60 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.24-2.02 (m, 2H), 1.72-1.51 (m, 4H), 1.41-1.21 (m, 2H), 0.98-0.82 (m, 2H), 0.76 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．１７２ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２６Ｈ３９Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４４２、実測値４４２．
実施例１０３。１７８の合成。
Figure 2017531019
 実施例６７に従って、表題化合物を調製した。
化合物１７８：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.86 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.87-5.05 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.61 (t, J=8.8 Hz,1H),2.16-2.26 (m, 1H), 2.01-2.08 (m, 2H), 1.66-1.77 (m, 4H), 1.14-1.55 (m, 14H), 0.94-1.04 (m, 1H), 0.82-0.89 (m, 1H), 0.76 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．８２７ｍｉｎ（４分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２７Ｈ３９Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４５４．３、実測値４５４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０４。１７９の合成。
Figure 2017531019
 実施例６７に従って、表題化合物を調製した。
化合物１７９：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.26 - 7.25 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.78 (d, J=19.6 Hz, 2H), 4.21 - 4.13 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 2H), 1.69 (d, J=3.3 Hz, 5H), 1.59 - 1.49 (m, 4H), 1.49 - 1.35 (m, 4H), 1.31 (d, J=6.0 Hz, 11H), 1.25 - 1.12 (m, 4H), 1.02 - 0.91 (m, 1H), 0.87 - 0.79 (m, 1H), 0.75 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．０４６ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２９Ｈ４６Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４８７、実測値４８７．
実施例１０５。１８０、１８１、および１８２の合成。
Figure 2017531019
 実施例６７に従って、化合物１８０を調製した。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ8.20 - 8.06 (m, 1H), 5.05 - 4.82 (m, 1H), 3.39 (s, 1H), 3.19 (s, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.81 - 1.64 (m, 4H), 1.56 - 1.13 (m, 13H), 1.05 - 0.92 (m, 1H), 0.90 - 0.81 (m, 1H), 0.76 (s, 3H), 0.67 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．０４２ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２６Ｈ３９Ｎ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４５６、実測値４５６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１８１の合成。１８０（８４６ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を２５℃で添加した。この混合物を、Ｈ２バルーン下２５℃で３時間撹拌し、この時点で、ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてＭｅＯＨ（５ｍＬ×２）で洗浄し、そして合わせた濾液を濃縮して粗残渣を得、これをＨＰＬＣにより精製して、１８１（９．４ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3 400MHz) δ 7.20 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.85 - 4.69 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.91 (br. s., 1H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 2H), 1.74 - 1.62 (m, 4H), 1.59 - 1.56 (m, 1H), 1.54 - 1.50 (m, 2H), 1.49 - 1.33 (m, 4H), 1.32 - 1.12 (m, 7H), 1.03 - 0.93 (m, 1H), 0.87 - 0.78 (m, 1H), 0.75 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．４４６ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２６Ｈ４１Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］のＭＳ ＥＳＩ計算値＝４４４．
１８２の合成。１８１（４５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（２０４ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）および無水酢酸（２０６ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を２時間かけて２５℃で添加し、この時点で、ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機溶液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてその有機層を濾過し、そして減圧中で濃縮して残渣を得、これをＨＰＬＣにより精製して、１８２（１１５ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3 400MHz) δ 7.92 - 7.87 (m, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 4.93 - 4.76 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.61 - 2.52 (m, 1H), 2.14 (s, 4H), 2.06 - 1.97 (m, 2H), 1.76 - 1.62 (m, 5H), 1.55 - 1.49 (m, 3H), 1.30 (s, 15H), 1.04 - 0.92 (m, 1H), 0.88 - 0.79 (m, 1H), 0.76 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．８９８ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２８Ｈ４３Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４８６、実測値４８６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１０６。１８３および１８４の合成。
Figure 2017531019
 実施例６７に従って、表題化合物を調製した。
化合物１８３：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.35 (s, 1H), 5.03-5.21 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.63 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.15-2.25 (m, 1H), 1.99-2.10 (m, 2H), 1.63-1.77 (m, 4H), 1.10-1.58 (m, 14H), 0.95-1.04 (m, 1H), 0.81-0.89 (m, 1H), 0.76 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．６５７ｍｉｎ（４分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２６Ｈ４１Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４４４．３、実測値４４４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１８４：1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ7.49 (s, 1H), 5.46 (d, J=18.6 Hz, 1H), 5.23 (d, J=18.6 Hz, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.04 (s, 2H), 2.80 (t, J=9.0 Hz, 1h), 2.67 (br. s., 1H), 2.33 (br. s., 1H), 2.13 (s, 3H), 2.04 (d, J=8.0 Hz, 1H), 1.64 (d, J=16.6 Hz, 4H), 1.49 (d, J=9.0 Hz, 13H), 0.93 (d, J=9.6 Hz, 1H), 0.76 (d, J=9.6 Hz, 1H), 0.70 (s, 3H), 0.58 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．６８３ｍｉｎ（４分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２６Ｈ４１Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４４４．３、実測値４４４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０７。１８５の合成。
Figure 2017531019
 実施例６７に従って、表題化合物を調製した。
化合物１８５：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ8.00 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.29-7.38 (m, 2H), 5.38 (q, J=18.2 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.73 (t, J=8.6 Hz, 1H), 2.13-2.26 (m, 2H), 2.03 (s, 1H), 1.67-1.82 (m, 4H), 1.13-1.56 (m, 14H), 0.97-1.06 (m, 1H), 0.84-0.91 (m, 1H), 0.78 (s, 3H), 0.72 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３．１５０ｍｉｎ（４．０分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２９Ｈ４０ＣｌＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５１４．１、実測値５１４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０８。１８６の合成。
Figure 2017531019
 実施例６７に従って、表題化合物を調製した。
化合物１８６：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ8.01 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.08-7.16 (m, 1H), 5.04-5.16 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.65 (t, J=9.0 Hz, 1H), 2.10-2.24 (m, 2H), 2.01 (s, 1H), 1.66-1.75 (m, 4H), 1.13-1.54 (m, 14H), 0.94-1.03 (m, 1H), 0.82-0.90 (m, 1H), 0.77 (s, 3H), 0.71 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３．２６９ｍｉｎ（４．０分間のクロマトグラフィー）、Ｃ３０Ｈ４１ＣｌＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５１３．３、実測値５１３．０（［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０９。１８７の合成。
Figure 2017531019
 実施例６７に従って、表題化合物を調製した。
化合物１８７：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.43 (s, 1H), 5.15 (d, J=4.6 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.58 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.15-2.23 (m, 1H), 2.00-2.09 (m, 2H), 1.63-1.76 (m, 4H), 1.09-1.56 (m, 14H), 0.94-1.03 (m, 1H), 0.81-0.87 (m, 1H), 0.76 (s, 3H), 0.70 ppm (s, 3H). ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．８７３ｍｉｎ（４．０分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２６Ｈ４１Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４４４．３、実測値４４４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１０。１８８の合成。
Figure 2017531019
 実施例６７に従って、表題化合物を調製した。
化合物１８８：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.30 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.55-4.67 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.56 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.13-2.21 (m, 1H), 2.00-2.08 (m, 1H), 1.95 (d, J=11.6 Hz, 1H), 1.66-1.75 (m, 4H), 1.14-1.58 (m, 14H), 0.94-1.04 (m, 1H), 0.81-0.88 (m, 1H), 0.76 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．１９４ｍｉｎ（４．０分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２７Ｈ４２Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４４３．３、実測値４４３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１１。１８９の合成。
Figure 2017531019
 実施例６７に従って、表題化合物を調製した。
化合物１８９：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.54 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.96-4.82 (m, 1H), 4.61 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.59 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.20-2.01 (m, 4H), 1.71-1.22 (m, 22H), 0.99-0.84 (m, 2H), 0.75 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．８１８ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２７Ｈ４２Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｎａ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４８１、実測値４８１．
実施例１１２。１９０の合成。
Figure 2017531019
 実施例５の工程４に従って、表題化合物を調製した。
化合物１９０：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.54 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.96-4.82 (m, 1H), 4.61 (s, 3H), 2.58 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.07-1.71 (m, 8H), 1.57-1.11 (m, 23H), 0.95 (s, 1H), 0.66 (s, 1H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．８２３ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２６Ｈ４０Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２９、実測値４２９．
実施例１１３。１９１および１９２の合成。
Figure 2017531019
 実施例６７に従って、表題化合物を調製した。
化合物１９１：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.90 (s, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 2H), 7.23 (dd, J=2.0, 9.0 Hz, 1H), 5.28 - 5.12 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 2.66 (t, J=8.7 Hz, 1H), 2.29 - 2.18 (m, 1H), 2.12 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.81 - 1.67 (m, 4H), 1.57 (br. s., 2H), 1.50 - 1.36 (m, 4H), 1.35 - 1.17 (m, 8H), 1.05 - 0.96 (m, 1H), 0.91 - 0.84 (m, 1H), 0.78 (s, 3H), 0.72 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２１７ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ３０Ｈ４１ＣｌＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５１３、実測値５１３．
実施例１１４。１９３および１９４の合成。
Figure 2017531019
 実施例６７に従って、表題化合物を調製した。
化合物１９３：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ5.20 - 5.03 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 2.72 - 2.64 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.27 - 2.17 (m, 1H), 2.11 - 2.05 (m, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.84 - 1.67 (m, 1H), 1.66 - 1.60 (m, 1H), 1.57 - 1.15 (m, 13H), 1.08 - 0.94 (m, 1H), 0.94 - 0.84 (m, 1H), 0.79 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９９９ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２５Ｈ４０Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４４５、実測値４４５．
化合物１９４：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ5.45 - 5.29 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 2.65 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.29 - 2.18 (m, 1H), 2.13 - 1.99 (m, 2H), 1.83 - 1.66 (m, 4H), 1.58 - 1.14 (m, 14H), 1.06 - 0.94 (m, 1H), 0.92 - 0.82 (m, 1H), 0.78 (s, 3H), 0.72 (s, 3H)ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．０５６ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２５Ｈ４０Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４４５、実測値４４５．
実施例１１５。１９５の合成。
Figure 2017531019
 実施例６７に従って、表題化合物を調製した。
化合物１９５：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.24 (S, 1H), 6.95 (br. s., 1H), 5.05 - 4.73 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.20 (s, 2h), 2.68 (br. s., 3h), 2.20 (br. s., 1H), 1.96 (br. s., 1H), 1.90 - 1.63 (m, 6H), 1.59 - 1.16 (m, 14H), 1.06 - 0.95 (m, 1H), 0.93 - 0.82 (m, 1H), 0.77 (s, 3H), 0.68 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．６８１ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２７Ｈ４２Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４４３、実測値４４３．
実施例１１６。１９６の合成。
Figure 2017531019
 Ａ６４の合成。Ａ６３の乾燥ジオキサン（１０００ｍＬ）中の溶液に、ナトリウムメトキシド（７４．０ｇ、１．３７ｍｏｌ）を、Ｎ２下で添加した。この混合物を１１０℃で１６時間撹拌し、この時点で、ＴＬＣ分析（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は、反応が完了したことを示した。溶媒を１／３容量に減少させ、そしてこの混合物を２Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝５〜６に酸性化し、ＤＣＭ（１０００ｍＬ×２）で抽出し、重炭酸ナトリウム水溶液（１０００ｍＬ）およびブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ：ＭｅＯＨ＝３：１：０．１）により精製して、Ａ６４（２０ｇ）を白色固体として得た。
Ａ６５−１およびＡ６５−２の合成。Ｌｉ（４．６２ｇ、６６０ｍｍｏｌ）を液体アンモニウム（１５００ｍＬ、１３−６０１で３０分間かけて調製）に−７０℃で少しずつ添加し、そして全てのＬｉが溶解するまで、この混合物を−７０℃で１０分間撹拌した。Ａ６４（２０ｇ、６６．１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（１４．６ｇ、１９８ｍｍｏｌ）の、２００ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の溶液を滴下により添加し、そして反応混合物が明黄色になるまで９０分間撹拌し、この時点で、ＴＬＣ分析（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、ＰＭＡ）は、反応が完了したことを示した。塩化アンモニウム（４０ｇ）を添加し、そして過剰のアンモニアを蒸発させた。その残渣を０．５Ｎ ＨＣｌ（１０００ｍＬ）およびジクロロメタン（１０００ｍＬ×２）で抽出し、そして合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮してＡ６５−１とＡ６５−２との混合物（１８ｇ、不純）を得、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
Ａ６６の合成。Ａ６５−１およびＡ６５−２（１８ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）の、３００ｍＬの無水ジクロロメタン中の溶液に、ＰＣＣ（２５．３ｇ、１１８ｍｍｏｌ）およびシリカゲル（２５．３ｇ）を添加した。１５℃で２時間撹拌した後、ＴＬＣ分析（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、ＰＭＡ）は、反応が完了したことを示した。得られた溶液を濃縮し、そしてシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１〜２：１）により精製して、Ａ６６（７．５ｇ、４２．１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.80-2.70 (m, 1H), 2.60-2.40 (m, 3H), 2.35-2.20 (m, 4H), 2.15-1.85 (m, 6H), 1.75-1.15 (m ,9H), 0.84 (s, 3H).
Ａ６７の合成。Ａ６６（５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（１６．５ｍＬ、４９．５ｍｍｏｌ、エーテル中３Ｍ）を、Ｎ２下−７０℃で添加した。この反応混合物を−７０℃で３０分間撹拌し、この時点で、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、ＰＭＡ）は、反応が完了したことを示した。この反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。その有機層を合わせ、乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、５ｇのＡ６７を得た。
Ａ６８の合成。ブロモ（エチル）トリフェニルホスホラン（２９．１ｇ、７８．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中のスラリーに、ｔ−ＢｕＯＫ（８．７８ｇ、７８．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液をＮ２下で添加した。添加後、この混合物を６０℃で３０分間撹拌し、この時点で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＡ６７（５ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、ＰＭＡ）が、反応が終了したことを示すまで、この最終反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、次いで、合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ（ＰＥ：ＥＡ＝１００％〜８０％）により精製して、Ａ６８（２．２ｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.18-5.14 (m, 2H), 2.86-2.83 (m, 1H), 2.58-2.55 (m, 1H), 2.39-2.32 (m, 4H), 1.80-1.10 (m, 20H), 0.82 (s, 3H), 0.69 (s, 3H).
Ａ６９の合成。Ａ６８（２．２ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓの溶液（６．６５ｍＬ、６６．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１０Ｍ）を０℃で滴下により添加した。この溶液を１５℃で３時間撹拌し、この時点で、ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）は、反応が完了したことを示した。０℃に冷却した後、ＮａＯＨ溶液（３９．９ｍＬ、２Ｍ）の溶液を非常にゆっくりと添加し、その後、Ｈ２Ｏ２（１５ｇ、１３３ｍｍｏｌ、水中３０％）を添加した。この反応混合物を１０℃に冷却し、そして２時間撹拌した。次いで、この反応溶液が透明になるまで、この混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５００ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機溶液を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１００ｍＬ×２）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物Ａ６９（２．０ｇ）を白色固体として得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
Ａ７０の合成。Ａ６９（２．０ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）の５０ｍＬの無水ジクロロメタン中の溶液に、ＰＣＣ（２．４５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）およびシリカゲル（２．４５ｇ）を添加した。１５℃で２時間撹拌した後、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、ＰＭＡ）は、出発物質の完全な消費を示した。得られた溶液を濃縮し、そしてシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１〜２：１）により精製して、Ａ７０（１．０ｇ、５１．２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.80-2.60 (m, 1H), 2.57-2.45 (m, 2H), 2.35-2.20 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.85-1.10 (m, 20H), 0.96 (s, 3H), 0.57 (s, 3H).
合成Ａ７１。Ａ７０（１．０ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＨＢｒ（１１．６ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）およびＢｒ２（５５２ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１５℃で２時間撹拌し、この時点で、ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で希釈して白色沈殿物を形成し、これを濾過して、Ａ７１（１．２ｇ、９８．３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.83 (s, 2H), 3.10-3.05 (m, 1H), 2.55-2.45 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 2H), 1.95-1.05 (m, 20H), 0.96 (s, 3H), 0.56 (s, 3H).
１９６の合成。Ａ７１（０．１ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６３．９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（４３．７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５℃で２時間撹拌し、この時点で、ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この混合物を濾過し、濃縮し、そしてｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、１９６を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84-7.81 (m, 2H), 1.90 (s, 2H), 2.79 (t, J = 8.6Hz, 1H), 2.60-2.45 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 2H), 1.95-1.10 (m, 20H), 0.96 (s, 3H), 0.63 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２０５ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２６Ｈ３６Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４３７、実測値４２０［Ｍ−１８］＋．
実施例１１７。１９７および１９８の合成。
Figure 2017531019
 実施例１１６に従って、表題化合物を調製した。
化合物１９７：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.77 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 5.24-5.08 (m, 2H), 2.85-2.82 (m, 1H), 2.58-2.45 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 2H), 1.95-1.15 (m, 20H), 0.97 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．１４２ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２４Ｈ３６Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４１４、実測値４１４．
化合物１９８：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.68 (s, 2H), 5.23-5.13 (m, 2H), 2.76-2.71 (m, 1H), 2.61-2.40 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 2H), 1.95-1.15 (m, 20H), 0.96 (s, 3H), 0.67 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．１８０ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２４Ｈ３６Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２０、実測値４２０．
実施例１１８。１９９の合成。
Figure 2017531019
 実施例６７に従って、表題化合物を調製した。
化合物１９９：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.93 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.60 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.10-5.26 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.13-3.25 (m, 2H), 2.59-2.71 (m, 1H), 2.17-2.26 (m, 1H), 2.11 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.02 (br. s., 1H), 1.65-1.76 (m, 4H), 1.06-1.55 (m, 14H), 0.93-1.03 (m, 1H), 0.82-0.89 (m, 1H), 0.77 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３．１９０ｍｉｎ（４．０分間のクロマトグラフィー）、Ｃ３０Ｈ４４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５１３．１１、実測値５１３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１９。２００の合成。
Figure 2017531019
 実施例６７に従って、表題化合物を調製した。
Ａ７２の合成：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.00 (s, 1H), 6.33-6.41 (m, 1H), 4.52-4.64 (m, 2H), 3.34-3.41 (m, 3H), 3.06-3.25 (m, 3H), 2.56 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.13-2.25 (m, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.90-1.96 (m, 1H), 1.64-1.75 (m, 4H), 1.15-1.50 (m, 13H), 0.93-1.01 (m, 1H), 0.81-0.89 (m, 1H), 0.73-0.79 (m, 3H), 0.65 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｓ Ｒｔ＝１．９４２ｍｉｎ（４．０分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２６Ｈ３９ＦＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４４７、実測値４４７．
ＳＦＣにより、化合物２００の精製を行った。化合物２００：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.00 (s, 1H), 6.37 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.52-4.66 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.56 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.11-2.25 (m, 2H), 2.01 (s, 1H), 1.93 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.63-1.77 (m, 4H), 1.10-1.54 (m, 13H), 0.97 (dd, J=12.0, 4.5 Hz, 1H), 0.81-0.88 (m, 1H), 0.76 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．９４９ｍｉｎ（４．０分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２６Ｈ３９ＦＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４４７、実測値４４７．
実施例１２０。２０２の合成。
Figure 2017531019
 実施例６７に従って、表題化合物を調製した。
化合物２０２：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ0.66 (s, 3 H), 0.75 (s, 3 H), 0.78-1.03 (m, 3 H), 1.55 (s, 27 H), 2.00 (s, 1 H), 2.04 (br. s., 1 H), 2.03-2.03 (m, 1 H), 2.13-2.23 (m, 1 H), 2.57 (t, J = 8.78 Hz, 1 H), 3.18 (s, 2 H), 3.39 (s, 3 H), 4.82 (s, 1 H), 4.87-4.94 (m, 1 H), 7.38-7.43 (m, 1 H), 7.45 (s, 1 H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２８３ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２４Ｈ３６Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４６３、実測値４６３．
実施例１２１。２０３の合成。
Figure 2017531019
 実施例４７の工程７に従って、表題化合物を調製した。
化合物２０３：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.00 (s, 1 H), 6.37 (dd, J = 8.16, 1.63 Hz, 1 H), 4.48-4.68 (m, 2 H), 2.56 (t, J = 8.78 Hz, 1 H), 2.13-2.30 (m, 1 H), 1.89-1.98 (m, 1 H), 1.63-1.81 (m, 4 H), 1.10-1.61 (m, 18 H), 0.89-1.03 (m, 1 H), 0.71-0.86 (m, 4 H), 0.65 (s, 3 H). ＬＣＭＳ：Ｃ２５Ｈ３７ＦＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋）のＭＳ計算値４１７；実測値：４１７．
実施例１２２。２０４の合成。
Figure 2017531019
 実施例５の工程４に従って、表題化合物を調製した。
化合物２０４：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.01-4.82 (m, 2H), 4.29 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.26-2.14 (m, 1H), 2.06 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.96 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.79-1.68 (m, 3H), 1.53-1.38 (m, 8H), 1.37-1.31 (m, 4H), 1.30-1.20 (m, 8H), 1.18-1.00 (m, 2H), 0.95 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．０８８ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２８Ｈ４２Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４７１、実測値４７１．
実施例１２３。２０５および２０６の合成。
Figure 2017531019
 実施例４７の工程７に従って、表題化合物を調製した。
化合物２０５：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ5.17-5.04 (m, 2H), 2.68-2.64 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.06-2.04 (m, 2H), 1.76-1.24 (m, 23H), 0.84-0.83 (m, 2H), 0.76 (s, 3H), 0.67 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２４１ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２４Ｈ３８Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４１５、実測値４１５．
化合物２０６：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ5.40-5.31 (m, 2H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.08-2.06 (m, 2H), 1.76-1.24 (m, 23H), 0.84-0.83 (m, 2H), 0.76 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２９０ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２４Ｈ３８Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４１５、実測値４１５．
実施例１２４。２０７および２０８の合成。
Figure 2017531019
 実施例５の工程４に従って、表題化合物を調製した。
化合物２０７：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.69 (s, 2H), 5.30 - 5.17 (m, 2H), 2.61 - 2.52 (m, 1H), 2.26 - 1.01 (m, 31H), 0.95 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９０４ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２４Ｈ３７Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋のＥＳＩ計算値３８２、実測値３８２．
化合物２０８：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.78 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.32 - 5.24 (m, 1H), 5.18 - 5.10 (m, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 2.28 - 1.03 (m, 32H), 0.96 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．８６４ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２４Ｈ３７Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４００、実測値４００．
実施例１２５。２０９および２１０の合成。
Figure 2017531019
 実施例５の工程４に従って、表題化合物を調製した。
化合物２０９：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ8.10 (s, 1H), 5.33 - 5.23 (m, 2H), 4.42 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.47 (br. s., 1H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.25 - 1.00 (m, 31H), 0.95 (s, 3H), 0.68 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．３４２ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、Ｃ２７Ｈ４１Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｎａ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４９４、実測値４９４．
化合物２１０：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ8.17 (s, 1H), 5.32 - 5.12 (m, 2H), 4.44 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.29 - 1.02 (m, 33H), 0.96 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２７８ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２７Ｈ４１Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４５４、実測値４５４．
実施例１２６。２１１の合成。
Figure 2017531019
 実施例１２７に従って、化合物２０９を調製した。２０９（３．９ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１２ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ（９８９ｍｇ、４１．３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応物を２５℃で１時間撹拌し、この時点で、ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応混合物を濃縮して残渣を得、次いで、これをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）および水（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得、これをＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄して、２１１（２．９ｇ、７９．２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.25-1.00 (m, 25H), 0.96 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．８７４ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２５Ｈ３７Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｎａ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４４６、実測値４４６．
実施例１２７。２１２の合成。
Figure 2017531019
 実施例１２６に従って、表題化合物を調製した。
化合物２１２：1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ8.58 (s, 1H), 5.60 - 5.53 (m, 1H), 5.41 - 5.34 (m, 1H), 4.27 (brs., 1H), 2.84 - 2.74 (m, 1H), 2.20-1.00 (m, 26H), 0.92 (s, 3H), 0.59 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．８３７ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２５Ｈ３７Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２５、実測値４２５．
実施例１２８。２１３の合成。
Figure 2017531019
 実施例１２７に従って、化合物２１２を調製した。２１２（５００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（６３８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２２６ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で１時間撹拌した後、アンモニア水和物（０．５ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）をこの溶液に２５℃で添加し、そしてこの反応物を２５℃で２時間撹拌し、この時点で、ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応混合物を濾過し、そして濃縮し、そしてその残渣をＨＰＬＣにより精製して、２１３（１００ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1h), 7.04 (br. s., 1H), 5.51 (br. s., 1H), 5.28-5.12 (m, 2H), 2.67-2.62 (m, 1H), 1.76-0.75 (m, 29H), 0.66 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．８２７ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２５Ｈ３８Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｎａ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４６５、実測値４６５．
実施例１２９。２１４の合成。
Figure 2017531019
 実施例１２８に従って、表題化合物を調製した。
化合物２１４：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ8.13 (s, 1h), 6.58 (br. s., 1H), 5.51 (br. s., 1H), 5.31 - 5.17 (m, 2H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.30 - 1.03 (m, 26H), 0.96 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．１８９ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２５Ｈ３８Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｎａ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４６５、実測値４６５．
実施例１３０。２１５の合成。
Figure 2017531019
 実施例１２８に従って、化合物２１３を調製した。２１３（５０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ピリジン（７０．８ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸無水物（１４１ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下２５℃で添加した。この反応物を２５℃で１６時間撹拌し、この時点で、ＬＣＭＳは、出発物質が消費されたことを示した。この混合物を濃縮し、そしてその残渣を精製して、２１５（８ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 5.35 - 5.13 (m, 2H), 2.71 - 2.67 (m, 1H), 2.32 - 1.06 (m, 26H), 0.97 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．０７３ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２５Ｈ３６Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４０７、実測値４０７．
実施例１３１。２１６の合成。
Figure 2017531019
 実施例１３０に従って、表題化合物を調製した。
化合物２１６：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ8.02 (s, 1H), 5.34-5.24 (m, 2H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.32-1.07 (m, 25H), 0.98 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５３２ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２５Ｈ３６Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４０７、実測値４０７．
実施例１３２。２１７および２１８の合成。
Figure 2017531019
 実施例５の工程４に従って、表題化合物を調製した。
化合物２１７：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.66 (s, 1H), 5.23-5.14 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 2.62-2.53 (m, 1H), 2.26-1.01 (m, 27H), 0.96 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．１６５ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２５Ｈ３９Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｎａ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４５２、実測値４５２．
化合物２１８：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.62 (s, 1H), 5.30-5.05 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 2.64-2.62 (m, 1H), 2.33-1.00 (m, 27H), 0.95 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．１３８ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２５Ｈ３９Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４３０、実測値４３０．
実施例１３３。２１９および２２０の合成。
Figure 2017531019
 実施例４７の工程７に従って、表題化合物を調製した。
化合物２１９：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ8.93 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.38 - 5.12 (m, 2H), 2.67 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.30 - 2.07 (m, 2H), 1.83 - 1.64 (m, 4H), 1.62 - 1.10 (m, 35H), 1.05 - 0.90 (m, 1H), 0.89 - 0.79 (m, 1H), 0.77 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．１３５ｍｉｎ（４分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ２８Ｈ３８ＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４６８、実測値４６８．１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ−８５．３２６．
化合物２２０：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ8.35 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.29 - 5.15 (m, 2H), 2.68 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.26 - 2.08 (m, 2H), 1.81 - 1.64 (m, 4H), 1.63 - 1.12 (m, 21H), 0.97 (dq, J=5.5, 12.0 Hz, 1H), 0.89 - 0.79 (m, 1H), 0.77 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．６３１ｍｉｎ（４分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２８Ｈ３８ＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４６８、実測値４６８．１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ−８４．１３７．
実施例１３４。２２１および２２２の合成。
Figure 2017531019
 実施例６７に従って、表題化合物を調製した。
化合物２２１：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ8.95 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.11-7.07 (m, 1H), 5.38 - 5.19 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 2.70 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.30 - 2.11 (m, 2H), 2.08 - 2.01 (m, 1H), 1.85 - 1.68 (m, 4H), 1.56 - 1.14 (m, 14H), 1.08 - 0.84 (m, 2H), 0.79 (s, 3H), 0.73 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９２８ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２９Ｈ４０ＦＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４９８、実測値４９８．
化合物２２２：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ8.37 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.21 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.33 - 5.17 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 2.70 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.28 - 1.99 (m, 3H), 1.83 - 1.65 (m, 4H), 1.59 - 1.15 (m, 14H), 1.08 - 0.83 (m, 2H), 0.79 (s, 3H), 0.73 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９５０ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２９Ｈ４０ＦＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４９８、実測値４９８．
実施例１３５。２２３の合成。
Figure 2017531019
 Ａ７２（２０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（６．４７ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）および無水酢酸（７．３８ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応物を２５℃で１６時間撹拌し、この時点で、ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応を水（５ｍＬ）によりクエンチし、そしてＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出し、そして合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてＨＰＬＣにより精製して、２２３（３ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 -s, 1H), 7.78 (br. s., 1H), 5.13 - 5.01 (m, 2H), 2.55-2.52 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.10 - 1.01 (m, 26H), 0.95 (s, 3H), 0.67 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２０９ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２６Ｈ４０Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｎａ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４７９、実測値４７９．
実施例１３４。２２４の合成。
Figure 2017531019
 実施例１２８に従って、表題化合物を調製した。
化合物２２４：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ8.10 (s, 1H), 7.01 (br. s., 1H), 5.28 - 5.15 (m, 2H), 3.65 - 3.61 (m, 2H), 3.57 - 3.51 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.27 - 0.99 (m, 26H), 0.96 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．８９１ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２８Ｈ４４Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｎａ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５２３、実測値５２３．
実施例１３５。２２５の合成。
Figure 2017531019
 実施例１２８に従って、表題化合物を調製した。
化合物２２５：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ8.12 (s, 1H), 5.30-5.15 (m, 2H), 4.06 - 3.56 (m, 4H), 2.65-2.50 (m, 1H), 2.25 - 1.01 (m, 30H), 0.95 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２６３ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２９Ｈ４４Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｎａ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５１９、実測値５１９．
実施例１３６。２２６および２２７の合成。
Figure 2017531019
 実施例４７の工程７に従って、表題化合物を調製した。
化合物２２６：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.64 (s, 1H), 5.25 - 5.11 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 2.58 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.79 - 1.10 (m, 23H), 1.05-0.90 (m, 1H), 0.85 - 0.78 (m, 1H), 0.75 (s, 3H), 0.68 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２１１ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２５Ｈ３９Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４３０、実測値４３０．
化合物２２７：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.63 (s, 1H), 5.31 - 5.04 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 2.70-2.55 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.88 - 1.13 (m, 30H), 1.04 - 0.90 (m, 1H), 0.89 - 0.78 (m, 1H), 0.76 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．１６７ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２５Ｈ３９Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４３０、実測値４３０．
実施例１３７。２２８の合成。
Figure 2017531019
 実施例１２８に従って、表題化合物を調製した。
化合物２２５：1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ8.40-8.35 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 5.66 - 5.34 (m, 2H), 4.27 (s, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 4H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.93 - 1.58 (m, 5H), 1.54 - 1.31 (m, 7H), 1.29 - 1.08 (m, 10H), 1.08 - 0.95 (m, 2H), 0.92 (s, 3H), 0.60 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９２２ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２６Ｈ４０Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｎａ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４７９、実測値４７９．
実施例１３８。２２９の合成。
Figure 2017531019
 実施例１２８に従って、表題化合物を調製した。
化合物２２９：1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ8.50 - 8.40 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 5.62-5.36 (m, 2H), 3.22 - 3.22 (m, 1H), 3.28 - 3.22 (m, 2H), 2.77-2.73 (m, 1H), 2.05-2.02 (m, 2H), 1.91 - 1.78 (m, 2H), 1.71 - 1.69 (m, 1H), 1.69 - 1.61 (m, 2H), 1.51 - 1.32 (m, 7H), 1.26 - 0.98 (m, 15H), 0.91 (s, 3H), 0.59 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．１２３ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２７Ｈ４２Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｎａ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４９３、実測値４９３．
実施例１３９。２３０の合成。
Figure 2017531019
 実施例１２８に従って、表題化合物を調製した。
化合物２３０：1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ8.43 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 5.64 - 5.35 (m, 2H), 3.23 - 3.14 (m, 2H), 2.80 - 2.71 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.91 - 1.61 (m, 5H), 1.57 - 1.31 (m, 10H), 1.26 - 0.95 (m, 11H), 0.91 (s, 3H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.59 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．１８６ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２８Ｈ４４Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｎａ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５０７、実測値５０７．
実施例１４０。２３１の合成。
Figure 2017531019
 実施例１２８に従って、表題化合物を調製した。
化合物２３１：1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ8.51 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 5.59 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 2.82-2.80 (m, 1H), 2.75- 2.72 (m, 1H), 2.10 - 0.95 (m, 26H), 0.91 (s, 3H), 0.75 - 0.47 (m, 6H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．３３７ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２８Ｈ４２Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｎａ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５０５、実測値５０５．
実施例１４１。２３２の合成。
Figure 2017531019
 実施例１２８に従って、表題化合物を調製した。
化合物２３２：1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ10.38 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 5.68 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 2.82 - 2.75 (m, 1H), 2.12 - 1.11 (m, 25H), 0.92 (s, 3H), 0.62 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．４７４ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ３１Ｈ４２Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｎａ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５４１、実測値５４１．
実施例１４２。２３３および２３４の合成。
Figure 2017531019
 実施例４７の工程７に従って、表題化合物を調製した。
化合物２３３：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ6.90-6.85 (m, 1H), 6.81 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.43-5.31 (m, 2H), 2.71 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.25-2.12 (m, 2H), 1.77-1.53 (m, 4H), 1.38-1.21 (m, 18H), 1.17-0.85 (m, 2H), 0.77 (s, 3H), 0.71 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９７４ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２８Ｈ３７Ｆ２Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４８６、実測値４８６．
化合物２３４：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.30 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.93-6.89 (m, 1H), 5.56-5.46 (m, 2H), 2.66 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.59-2.12 (m, 2H), 1.74-1.53 (m, 4H), 1.47-1.24 (m, 18H), 1.21-0.84 (m, 2H), 0.77 (s, 3H), 0.74 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．０１１ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２８Ｈ３７Ｆ２Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４８６、実測値４６８
実施例１４３。２３５および２３６の合成。
Figure 2017531019
 実施例４７の工程７に従って、表題化合物を調製した。
化合物２３６：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ8.58 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H) 5.37-5.24 (m, 2H), 2.70 (t, J = 8 Hz, 1H), 2.24-2.11 (m, 2H), 1.72-1.55 (m, 7H), 1.50-1.20 (m, 16H), 0.99-0.83 (m, 3H), 0.77 (s, 3H), 0.71 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．３３６ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２７Ｈ３８Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４５１、実測値４５１．
実施例１４４。２３７および２３８の合成。
Figure 2017531019
 実施例４７の工程７に従って、表題化合物を調製した。
化合物２３７：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.93 (s, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.91-6.87 (m, 1H), 5.22-5.10 (m, 2H), 2.64 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.12-2.02 (m, 2H), 1.73-1.54 (m, 7H), 1.37-1.20 (m, 16H), 0.81-0.78 (m, 3H), 0.76 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．３８９ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２９Ｈ３９ＦＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４６７、実測値４６７．
化合物２３８：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ8.00 (s, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 6.95-6.91 (m, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz,, 1H), 5.13-5.03 (m, 2H), 2.64 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.12-2.09 (m, 2H), 1.71-1.52 (m, 8H), 1.37-1.22 (m, 16H), 1.20-0.82 (m, 3H), 0.76 (s, 3H), 0.70 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．４３６ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２９Ｈ３９ＦＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４６７、実測値４６７．
実施例１４５。２３９および２４０の合成。
Figure 2017531019
 実施例４７の工程７に従って、表題化合物を調製した。
化合物２３９：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.99 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz,, 1H), 7.15 (d, J = 6 Hz,, 2H), 5.18-5.08 (m, 2H), 2.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.19-2.09 (m, 2H), 1.72-1.52 (m, 8H), 1.37-1.21 (m, 16H), 1.18-0.82 (m, 3H), 0.76 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９６３ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２９Ｈ３９ＦＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４６７、実測値４６７．
化合物２４０：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.89 (s, 1H), 7.66 (t, J = 8.4 Hz,, 1H), 7.24 (t, J = 2 Hz,, 1H), 7.08 (d, J = 2.4 Hz,, 1H), 5.24-5.12 (m, 2H), 2.64 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.12-2.17 (m, 2H), 1.73-1.51 (m, 4H), 1.47-1.23 (m, 18H), 1.20-0.82 (m, 3H), 0.76 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９８６ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２９Ｈ３９ＦＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４６７、実測値４６７．
実施例１４７。２４２の合成。
Figure 2017531019
 実施例４７の工程７に従って、表題化合物を調製した。
化合物２４２：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ8.63 (s, 1H), 8.55 (s,1H), 8.26 (s, 1H) 5.37-5.20 (m, 2H), 2.69 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.26-2.17 (m, 2H), 1.75-1.52 (m, 7H), 1.37-1.20 (m, 16H), 0.86-0.83 (m, 3H), 0.77 (s, 3H), 0.74 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２５７ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２７Ｈ３８Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４５１、実測値４５１．
実施例１４８。２４４、２４５、および２４６の合成。
Figure 2017531019
 実施例４７の工程７に従って、表題化合物を調製した。
化合物２４４：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 -7.27 (m,, 2H), 5.46-5.35 (m, 2H), 2.71 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.14-2.15 (m, 2H), 1.75-1.52 (m, 8H), 1.41-1.24(m, 15H), 1.21-0.84(m, 2H), 0.77 (s, 3H), 0.71 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．３７３ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２８Ｈ３８ＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４６８、実測値４６８．
化合物２４５：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ8.05-8.01 (m, 1H), 7.17 -7.12 (m,, 1H), 6.97 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.43-5.31 (m, 2H), 2.71 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.12-2.11 (m, 2H), 1.76-1.52 (m, 6H), 1.41-1.25 (m, 16H), 1.21-0.84(m, 2H), 0.77 (s, 3H), 0.72 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．３９２ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２８Ｈ３８ＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４６８、実測値４６８．
化合物２４６：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.87-7.84 (m, 1H), 7.47 -7.44 (m, 1H), 7.20 (t, J = 2 Hz, 1H), 5.54-5.44 (m, 2H), 2.65 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.18-2.12 (m, 2H), 1.73-1.52 (m, 6H), 1.46-1.24 (m, 16H), 1.20-0.82 (m, 2H), 0.77 (s, 3H), 0.73 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９９９ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２８Ｈ３８ＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４６８、実測値４６８．
実施例１４９。２４７、２４８、および２４９の合成。
Figure 2017531019
 実施例４７の工程７に従って、表題化合物を調製した。
化合物２４７：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.88 (s, 1H), 7.40 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.43-5.30 (m, 2H), 2.69 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.19-2.15 (m, 2H), 1.74-1.51 (m, 5H), 1.41-1.21 (m, 17H), 0.85-0.83 (m, 4H), 0.77 (s, 3H), 0.71 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．００２ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２９Ｈ４１Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４９６、実測値４９６．
化合物２４８：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.93 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 5.40-5.30 (m, 2H), 2.70 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.17-2.13 (m, 2H), 1.78-1.52 (m, 6H), 1.41-1.21 (m, 16H), 0.85-0.83 (m, 3H), 0.77 (s, 3H), 0.72 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９７０ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２９Ｈ４１Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４９６、実測値４９６．
化合物２４９：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.51-5.41 (m, 2H), 2.63 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.52-2.11 (m, 2H), 1.74-1.51 (m, 5H), 1.40-1.23 (m, 17H), 1.20-0.81 (m, 3H), 0.76 (s, 3H), 0.73 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９５９ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２９Ｈ４１Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４９６、実測値４９６．
実施例１５０。２５０および２５１の合成。
Figure 2017531019
 実施例４７の工程７に従って、表題化合物を調製した。
化合物２５０：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.92 (s, 1H),7.68 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 7.04-7.02 (m, 1H), 5.24-5.11 (m, 2H), 2.64 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.20-2.12 (m, 2H), 1.76-1.51 (m, 4H), 1.28-1.21 (m, 20H), 1.18-0.82 (m, 3H), 0.76 (s, 3H), 0.74 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９９３ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２９Ｈ３９ＣｌＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４８３、実測値４８３．
化合物２５１：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ8.00 (s, 1H),7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.15-5.04 (m, 2H), 2.64 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.20-2.11 (m, 2H), 1.72-1.53 (m, 4H), 1.38-1.21 (m, 22H), 1.18-0.83 (m, 3H), 0.77 (s, 3H), 0.71 (s, 3H)
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．０１９ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２９Ｈ３９ＣｌＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４８３、実測値４８３．
実施例１５１。２５２および２５３の合成。
Figure 2017531019
 実施例４７の工程７に従って、表題化合物を調製した。
化合物２５２：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.88 (s, 1H), 7.62 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.22-7.19 (m, 1H), 5.30-5.12 (m, 2H), 2.64 (d, J = 8 Hz, 1H), 2.20-2.09 (m, 2H), 1.73-1.51 (m, 4H), 1.37-1.21 (m, 19H), 1.18-0.98 (m, 3H), 0.76 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．０１６ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２９Ｈ３９ＣｌＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４８３、実測値４８３．
化合物２５３：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.98 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.17-5.07 (m, 2H), 2.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.19-2.09 (m, 2H), 1.72-1.55 (m, 4H), 1.37-1.21 (m, 21H), 1.18-0.82 (m, 3H), 0.76 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．０１３ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２９Ｈ３９ＣｌＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４８３、実測値４８３．
実施例１５２。２５４の合成。
Figure 2017531019
 Ａ２４の合成。Ａ２３（４０ｇ、１２７ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（４ｇ）の酢酸エチル（２００ｍＬ）およびＴＨＦ（２００ｍＬ）中の混合物を、Ｈ（１５ｐｓｉ）下２５℃で４時間撹拌し、この時点で、ＴＬＣ分析（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。この反応混合物を濾過し、そして濾過したケーキを酢酸エチル（４０ｍＬ×５）で洗浄した。合わせた有機相を減圧中で濃縮して、Ａ２４（４１ｇ、粗製物）を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ2.69 (t, J=14.1 Hz, 1H), 2.61 - 2.48 (m, 1H), 2.43 - 2.25 (m, 1H), 2.24 - 1.96 (m, 8H), 1.95 - 1.78 (m, 2H), 1.75 - 1.07 (m, 15H), 1.03 (s, 3H), 0.64 (s, 3H).
Ａ２５の合成。２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（１７０ｇ、７７４ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）中の溶液に、トリメチルアルミニウム（１９３ｍＬ、３８７ｍｍｏｌ、トルエン中２．０Ｍ）を、Ｎ２雰囲気下２５℃で滴下により添加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌し、この後、トルエン（５０ｍＬ）中のＡ２４（４１ｇ、１２９ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、１時間撹拌した。次いで、メチルマグネシウムブロミド（１２９ｍＬ、３８７ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中３．０Ｍ）を添加し、そしてこの反応混合物を−７８℃で４時間撹拌し、この時点で、ＴＬＣ分析（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出し、そして合わせた有機相をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そしてシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝７／１）により精製して、所望の生成物Ａ２５（３６ｇ、不純）を明黄色固体として得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 2.58 - 2.46 (m, 1H), 2.22 - 2.09 (m, 4H), 2.06 - 1.79 (m, 3H), 1.78 - 0.99 (m, 25H), 0.94 (s, 3H), 0.59 (s, 3H).
Ａ７３の合成。液体臭素（５．７６ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌した水酸化ナトリウム水溶液（４８．０ｍＬ、３Ｍ、１４４ｍｍｏｌ）に０℃でゆっくりと添加した。全ての臭素が溶解したら、この混合物を冷ジオキサン（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＡ２５（４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の撹拌溶液にゆっくりと添加した。均一な黄色溶液がゆっくりと無色になり、そして白色沈殿物が形成され、そして反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。残りの酸化試薬をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（３０ｍＬ）によりクエンチし、次いで、固体物質が溶解するまで、この混合物を８０℃で加熱した。この溶液を塩酸（３Ｎ）で酸性化すると、白色沈殿物が生じた。この固体を濾過し、そして水（１００ｍＬ×３）で洗浄して白色固体を得、これを減圧下で乾燥させて、Ａ７３（４．０１ｇ、１００％）を白色固体として得た。1H NmR (CDCl3, 400MHz): δ 11.90 (br. s., 1H), 4.24 (s, 1H), 2.28 (t, J=9.0 Hz, 1H), 2.01 - 1.54 (m, 8H), 1.50 - 1.28 (m, 6H), 1.26 - 0.92 (m, 13H), 0.91 (s, 3H), 0.61 (s, 3H).
Ａ７４の合成。Ａ７３（４．０１ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（４．６４ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の懸濁物に、ＨＡＴＵ（９．０４ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。ＤＩＰＥＡ（１５．３ｇ、１１９ｍｍｏｌ）を、得られた混合物に添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、この時点で、ＴＬＣ分析（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。この反応混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈すると、混合物中で沈殿物が形成され、その後、濾過し、水（４０ｍＬ×３）で洗浄し、そして減圧中で乾燥させて、Ａ７４（４．３１ｇ、９５．９％）を明黄色固体として得た。1H NmR (CDCl3, 400MHz): δ 11.90 (br. s., 1H), 4.24 (s, 1H), 2.28 (t, J=9.0 Hz, 1H), 2.01 - 1.54 (m, 8H), 1.50 - 1.28 (m, 6H), 1.26 - 0.92 (m, 13H), 0.91 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)
２５４の合成。Ａ７４（１００ｍｇ、２６４μｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、（２−フルオロベンジル）マグネシウムクロリド（５．２６ｍＬ、０．５Ｍ、２．６３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、そしてこの反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、この時点で、ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。この反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮して残渣を得、これをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ）により精製して、２５４（２２．５ｍｇ、２０．０％）を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 3.80 - 3.60 (m, 4H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 2.81 - 2.48 (m, 4H), 2.18 - 1.83 (m, 2H), 1.79 - 1.13 (m, 22H), 1.11 - 0.77 (m, 7H), 0.75 - 0.58 (m, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．３８３ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２８Ｈ３９ＦＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２７、実測値４０９．３（［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋）．
実施例１５３。２５５の合成。
Figure 2017531019
 実施例１５２の工程４に従って、表題化合物を調製した。
化合物２５５：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.11 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.69 - 3.56 (m, 2H), 2.66 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.22 - 1.72 (m, 5H), 1.65 (d, J=7.8 Hz, 3H), 1.59 - 1.58 (m, 1H), 1.53 - 1.40 (m, 8H), 1.35 - 1.04 (m, 11H), 0.97 (s, 3H), 0.65 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２２４ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２９Ｈ４２Ｏ３［Ｍ−１８＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２１、実測値４２１．
実施例１５４。２５６の合成。
Figure 2017531019
 実施例１５２の工程４に従って、表題化合物を調製した。
化合物２５６：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 3.76 - 3.63 (m, 2H), 2.67 (t, J=8.9 Hz, 1H), 2.25 - 2.02 (m, 2H), 1.97 (t, J=13.2 Hz, 1H), 1.92 - 1.72 (m, 2H), 1.71 - 1.58 (m, 3H), 1.55 - 1.39 (m, 9H), 1.36 - 1.26 (m, 5H), 1.25 - 1.18 (m, 3H), 1.16 - 1.02 (m, 2H), 0.97 (s, 3H), 0.67 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２４０ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２８Ｈ４０Ｏ２［Ｍ−１８＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３９１、実測値３９１．
実施例１５６。２５８の合成。
Figure 2017531019
 実施例１５５の工程８に従って、表題化合物を調製した。
化合物２５８：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.25 - 7.00 (m, 4H), 3.78 - 3.64 (m, 2H), 2.71 - 2.60 (m, 1H), 2.24 - 2.05 (m, 2H), 1.74 - 1.11 (m, 22H), 1.01 - 0.89 (m, 1H), 0.76 (s, 4H), 0.66 (s, 3H). ＬＣＭＳ １．４８４ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２８Ｆ４０ＦＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２７、実測値４０９［Ｍ−１８］＋．
実施例１５７。２５９の合成。
Figure 2017531019
 実施例５の工程４に従って、表題化合物を調製した。
化合物２５９：1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.01 (s, 1H), 6.38 (dd, J=8.2, 1.5 Hz, 1H), 4.55-4.66 (m, 2H), 2.57 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.14-2.26 (m, 1H), 1.85-2.00 (m, 3H), 1.75 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.41-1.55 (m, 9H), 1.22-1.29 (m, 8H), 1.03-1.19 (m, 2H), 0.96 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．７４７ｍｉｎ（４．０分間のクロマトグラフィー）、Ｃ２５Ｈ３７ＦＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４１７．２８、実測値４１７．０（［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５８。２６０の合成。
Figure 2017531019
 化合物２１１（５０ｍｇ、１１２μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（３６．１ｍｇ、２８０μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８５．１ｍｇ、２２４μｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で３０分間撹拌した。Ｎ−メチルプロパン−１−アミン（１６．３ｍｇ、２２４μｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して粗生成物を得、これをＨＰＬＣ分離（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ ２５０×２１．２ｍｍ×４ｕｍ、勾配：５０〜８０％ 条件：（０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ）、流量：２５ｍＬ／分）により精製して、２６０（１６ｍｇ）を白色固体として得た。
1H NMR (260): (400 MHz, CDCl3) δ 8.04-8.03 (m, 1H), 5.27-5.17 (m, 2H), 3.65-3.48 (m, 2H), 3.29 - 3.09 (m, 3H), 2.59-2.57 (m, 1H), 2.21-2.20 (m, 1H), 2.06-2.05 (m, 3H), 1.95-1.67 (m, 2H), 1.66-1.60 (m, 5H), 1.57-1.45 (m, 8H), 1.42-1.27 (m, 9H), 1.23-1.05 (m, 2H), 0.96-0.87 (m, 4H), 0.85-0.83 (m, 2H), 0.69 (s, 3H). ＬＣＭＳ ｔＲ＝１．２３８ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ２９Ｈ４６Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｎａ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５２１、実測値５２１．
実施例１５９。２６１の合成。
Figure 2017531019
 化合物２１１（５０ｍｇ、１１２μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（３６．１ｍｇ、２８０μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８５．１ｍｇ、２２４μｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で３０分間撹拌した。Ｎ−メチルプロパン−２−アミン（１６．３ｍｇ、２２４μｍｏｌ）をこの混合物に２５℃で添加した。この混合物を２５℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して粗生成物を得、これをＨＰＬＣ分離（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ ２５０×２１．２ｍｍ×４ｕｍ、勾配：５０〜８０％条件：（０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ）、流量：２５ｍＬ／分）により精製して、２６１（１６．４ｍｇ）を白色固体として得た。
1H NMR (261): (400 MHz, CDCl3) δ 8.03-7.98 (m, 1H), 5.27-5.21 (m, 2H), 4.98-4.68 (m, 1H), 3.11 - 2.95 (m, 3H), 2.61-2.59 (m, 1H), 2.19-2.15 (m, 1H), 2.07-2.05 (m, 1H), 1.96-1.76 (m, 2H), 1.73-1.70 (m, 3H), 1.52-1.47 (m, 9H), 1.43-1.07 (m, 16H), 0.96 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２１３ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ２９Ｈ４６Ｎ４Ｏ３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５２１、実測値５２１．
実施例１６０。２６２の合成。
Figure 2017531019
 化合物２１１（５０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（８５．１ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２２．６ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応物を２５℃で１時間撹拌した。２−メチルプロパン−２−アミン（１６．３ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳが見られたことを示した。この反応混合物を濾過し、そして濾液を減圧中で濃縮して粗生成物を得、これをｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ、勾配：５２〜７７％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：３０ｍＬ／分）により精製して、２６２（１４ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。
1H NMR (262): (400MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 5.63 - 5.36 (m, 2H), 4.26 (s, 1H), 2.78 - 2.73 (m, 1H), 2.14 - 1.00 (m, 34H), 0.92 (s, 3H), 0.60 (m, 3H). ＬＣＭＳ ｔＲ＝１．４７２ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、Ｃ２９Ｈ４６Ｎ４Ｏ３［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４８１、実測値４８１．
実施例１６１。２６３の合成。
Figure 2017531019
 化合物２１１（５０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（４３．４ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８５．１ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。アゼチジン塩酸塩（２６．１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、そして１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳが観察されたことを示した。この反応混合物を濾過し、そして濾液を減圧中で濃縮して粗生成物を得、これをｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ、勾配：０〜６８％Ｂ（Ａ＝水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：３０ｍＬ／分）により精製して、生成物（４ｍｇ）を白色固体として得た。
1H NMR (263): (400MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 5.26 - 5.15 (m, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 2H), 4.23 - 4.19 (m, 2H), 2.57 - 2.37 (m, 1H), 2.36 - 1.06 (m, 28H), 0.95 (s, 3H), 0.68 (m, 3H). ＬＣＭＳ ｔＲ＝１．３３３ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、Ｃ２８Ｈ４２Ｎ４Ｏ３［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４５３、実測値４５３．
アッセイ方法
本明細書中に提供される化合物は、様々なアッセイを用いて評価され得る；それらのアッセイの例を下記に記載する。
ＴＢＰＳ結合のステロイド阻害
５μＭ ＧＡＢＡの存在下においてラット脳皮質膜を使用するＴＢＰＳ結合アッセイが報告されている（Ｇｅｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９８７，２４１，３４６−３５３；Ｈａｗｋｉｎｓｏｎら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９４，４６，９７７−９８５；Ｌｅｗｉｎ， Ａ．Ｈら， Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８９， ３５， １８９−１９４）。
簡潔には、二酸化炭素で麻酔されたＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２００〜２５０ｇ）の断頭術後、速やかに皮質を取り出す。その皮質を、ガラス／テフロン（登録商標）ホモジナイザーを使用して１０体積の氷冷（ice-c eflon）０．３２Ｍスクロース中でホモジナイズし、４℃、１５００×ｇにおいて１０分間遠心分離する。得られた上清を４℃、１０，０００×ｇにおいて２０分間遠心分離して、Ｐ２ペレットを得る。そのＰ２ペレットを、２００ｍＭ ＮａＣｌ／５０ｍＭリン酸Ｎａ−Ｋ ｐＨ７．４緩衝液に再懸濁し、４℃、１０，０００×ｇにおいて１０分間遠心分離する。この洗浄手順を２回繰り返し、ペレットを１０体積の緩衝液に再懸濁する。膜懸濁液のアリコート（１００μＬ）を、３ｎＭ［３５Ｓ］−ＴＢＰＳ、および５μＭ ＧＡＢＡの存在下のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解された試験薬物（最終０．５％）の５μＬのアリコートとともにインキュベートする。このインキュベーションによって、緩衝液を含む１．０ｍＬという最終体積が生じる。非特異的結合が、２μＭ非標識ＴＢＰＳの存在下において測定され、それは、１５〜２５％の範囲である。室温での９０分間のインキュベーションの後、細胞回収器（Ｂｒａｎｄｅｌ）を使用するガラスファイバーフィルター（Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒ ａｎｄ Ｓｃｈｕｅｌｌ Ｎｏ．３２）での濾過によってアッセイを終了させ、氷冷緩衝液で３回すすぐ。フィルターに結合した放射能を液体シンチレーションスペクトロメトリーによって測定する。各濃度について平均された各薬物に対するデータ全体の非線形カーブフィッティングを、Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）を使用して行う。Ｆ検定によって平方和が有意に低い場合、完全阻害モデルの代わりに部分阻害モデルにデータを当てはめる。同様に、Ｆ検定によって平方和が有意に低い場合、１成分阻害モデルの代わりに２成分阻害モデルにデータを当てはめる。特異的結合の５０％阻害をもたらす試験化合物の濃度（ＩＣ５０）および阻害の最大程度（Ｉｍａｘ）を、データ全体に対して使用された同じモデルを用いて個々の実験について測定し、次いで、その個々の実験の平均値±ＳＥＭを計算する。ピクロトキシンこれらの研究のためのポジティブコントロールとして働く。なぜなら、ＴＢＰＳ結合を強く阻害することが実証されているからである。
様々な化合物を、インビトロにおける［３５Ｓ］−ＴＢＰＳ結合の調節因子としての潜在能力を測定するためにスクリーニングするまたはスクリーニングし得る。これらのアッセイは、上で論じられた手順に従って行われるまたは行われ得る。
表１では、「Ａ」は、＜１０ｎＭのＩＣ５０を示し、「Ｂ」は、１０ｎＭ〜５０ｎＭのＩＣ５０を示し、「Ｃ」は、＞５０ｎＭ〜１００ｎＭのＩＣ５０を示し、「Ｄ」は、＞１００ｎＭ〜５００ｎＭのＩＣ５０を示し、そして「Ｅ」は、＞５００ｎＭのＩＣ５０を示す。
Figure 2017531019
Figure 2017531019
Figure 2017531019
Figure 2017531019
Figure 2017531019
Figure 2017531019
Figure 2017531019
Figure 2017531019
Figure 2017531019
Figure 2017531019
Figure 2017531019
組換えα１β２γ２およびα４β３δ ＧＡＢＡＡレセプターのパッチクランプ電気生理学
細胞電気生理学を使用して、異質細胞系において、本発明者らのＧＡＢＡＡレセプター調節因子の薬理学的特性を測定する。各化合物を、最大下アゴニスト用量（ＧＡＢＡ ＥＣ２０＝２μＭ）でＧＡＢＡによって媒介される電流に影響する能力について試験する。ＬＴＫ細胞を、ＧＡＢＡレセプターのα１β２γ２サブユニットで安定にトランスフェクトし、そしてＣＨＯ細胞を、リポフェクタミン法によって、α４β３δサブユニットで一過性トランスフェクションする。細胞を約５０％〜８０％のコンフルエンスで継代し、次いで、抗生物質も抗真菌物質も含まない２ｍｌの培養完全培地を含む３５ｍｍの滅菌培養ディッシュに播種した。細胞のコンフルエントなクラスターを電気的に交接させる（Ｐｒｉｔｃｈｅｔｔら， Ｓｃｉｅｎｃｅ， １９８８， ２４２， １３０６−１３０８）。遠くの細胞の応答は充分に電圧クランプされないこと、および交接の程度に関する不確実性（Ｖｅｒｄｏｏｒｎら， Ｎｅｕｒｏｎ １９９０， ４， ９１９−９２８）に起因して、細胞を、１個の細胞の記録を可能にする密度で（他の細胞との目に見える連結がないように）培養した。
ホールセル電流を、ＨＥＫＡ ＥＰＣ−１０増幅器で、ＰａｔｃｈＭａｓｔｅｒソフトウェアを使用して、またはハイスループットＱＰａｔｃｈプラットフォーム（Ｓｏｐｈｉｏｎ）を使用することによって、測定した。全ての実験のためのバッチ溶液を、以下のものを（ｍＭ単位で）含有した：ＮａＣｌ １３７ｍＭ、ＫＣｌ ４ｍＭ、ＣａＣｌ２ １．８ｍＭ、ＭｇＣｌ２ １ｍＭ、ＨＥＰＥＳ １０ｍＭ、Ｄ−グルコース１０ｍＭ、ｐＨ（ＮａＯＨ）７．４。いくつかの場合において、０．００５％のクレモフォールもまた添加した。細胞内（ピペット）溶液は、以下のものを含有した：ＫＣｌ １３０ｍＭ、ＭｇＣｌ２ １ｍＭ、Ｍｇ−ＡＴＰ ５ｍＭ、ＨＥＰＥＳ １０ｍＭ、ＥＧＴＡ ５ｍＭ、ｐＨ７．２。実験中に、細胞および溶液を室温（１９℃〜３０℃）で維持した。マニュアルパッチクランプ記録のために、細胞培養皿を顕微鏡のディッシュホルダーに置き、浴液で継続的に灌流した（１ｍｌ／分）。パッチ電極と細胞との間でのＧｉｇａｏｈｍシールの形成後に（ピペットの抵抗範囲：２．５ＭΩ〜６．０ＭΩ；シールの抵抗範囲：＞１ＧΩ）、ピペット先端に張られた細胞膜を破って、細胞内部への電気的アクセスを確実にした（ホールセルパッチコンフィギュレーション）。ＱＰａｔｃｈシステムを使用する実験については、細胞を懸濁物としてＱＰａｔｃｈシステムにバッチ溶液中で移し、そして自動ホールセル記録を行った。
細胞を、−８０ｍＶの保持電位で電圧クランプした。試験物品の分析のために、次第に増大する濃度のこの試験物品の連続的な予備インキュベーション後に、ＧＡＢＡレセプターを２μＭのＧＡＢＡにより刺激した。予備インキュベーションの持続時間は、３０秒間であり、そしてＧＡＢＡ刺激の持続時間は、２秒間であった。試験物品をＤＭＳＯに溶解させてストック溶液（１０ｍＭ）を形成した。試験物品をバッチ溶液で０．０１μＭ、０．１μＭ、１μＭ、および１０μＭに希釈した。全ての濃度の試験物品を、各細胞に対して試験した。相対百分率相乗作用を、試験物品の存在下でのＧＡＢＡ ＥＣ２０に対する応答のピーク振幅を、ＧＡＢＡ ＥＣ２０単独に対する応答のピーク振幅で割り、１００を掛けたものとして定義した。表２について、ＧＡＢＡＡレセプターα１β２γ２およびα４β３δの％効力：「Ａ」１０〜１００、「Ｂ」＞１００〜５００、「Ｃ」＞５００；Ｄは、データが得られないかまたは決定されなかったことを示す。
Figure 2017531019
Figure 2017531019
Figure 2017531019
急性ＰＴＺ方法
Ｇｉａｒｄｉｎａ＆Ｇａｓｉｏｒ（Ｃｕｒｒ Ｐｒｏｔｏｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００９）に記載されている方法と類似の、マウスにおけるペンチレンテトラゾール誘発性発作アッセイで、試験化合物の抗痙攣効果を評価した。制御条件（温度２２±２℃および明暗周期１２：１２、８：００ａｍに点灯）下、５匹の群で、雄性ＣＤ−１マウスを飼育し、そして水および食料は自由に利用可能であった。行動試験前にマウスを１週間飼育し、この時点で、それらの体重は２５〜３５ｇであった。皮下投与のために、濃度１２ｍｇ／ｍＬの濃度で、ペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ，Ｓｉｇｍａ）を滅菌０．９％生理食塩水に溶解した。試験化合物を製剤化し、そしてＰＴＺ注射の前の所定時点（典型的には、３０分または６０分）に、経口栄養補給または腹腔内注射により投与した。全ての溶液を新たに作製し、１０ｍｌ／ｋｇ体重に相当する容量で与えた。
化合物投与の前に、マウスを試験室に少なくとも３０分間順化させた。マウスを、１群あたりマウス１０匹で少なくとも４つの試験群（ビヒクルおよび少なくとも３用量の試験化合物）に無作為に分けた。化合物投与の後、所定時点（３０分または６０分）における鎮静の定性的評価のために、マウスを観察した。薬物前処理時間の後、ＰＴＺ（１２０ｍｇ／ｋｇ）をマウスに皮下注射した。ＰＴＺ注射の直後に、マウスを観察チャンバー（２５×１５×１５ｃｍ）に個別に入れ、そして３チャンネルタイマーを開始した。各マウスを連続的に３０分間観察し、そして処置を把握していない観察者が以下の行動を記録した：１）３秒間持続する間代性痙攣までの潜伏時間とその後の正向反射の欠如、２）体と９０度を超える角度をなす、全ての四肢の硬直伸展により特徴付けられる強直性痙攣までの潜伏時間、３）死までの潜伏時間、４）間代性痙攣および強直性痙攣の回数。データは、平均±Ｓ．Ｅ．Ｍとして示されており、そしてダネットまたはボンフェローニ事後検定による一元配置分散分析を使用して、ビヒクル群と投与群との間の潜伏時間および回数の有意差を検出した。＜０．０５のｐ値を統計的に有意であるとみなした。
Figure 2017531019
 Ａは≦１ｍｐｋ；Ｂは＞１〜５ｍｐｋ；Ｃは≧５ｍｐｋ；ＰＯは、経口投与。

Claims (73)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2017531019
     の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって；式（Ｉ）において：
    環Ａは、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
    Ｒ１は、水素、Ｃ１〜５ハロアルキル（例えば、Ｃ１〜３ハロアルキル）、Ｃ１〜５アルキル（例えば、Ｃ１〜３アルキル）、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ３〜６カルボシクリルであり；
    Ｒ２ａおよびＲ２ｂの各々は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６カルボシクリル、または−ＯＲＡ２であり、ここでＲＡ２は、水素またはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ３〜６カルボシクリルであり；
    Ｒ３ａは、水素または−ＯＲＡ３であり、ここでＲＡ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ３〜６カルボシクリルであり、そしてＲ３ｂは、水素であるか；あるいはＲ３ａとＲ３ｂとは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成し；
    Ｒ４ａは、水素、Ｃ１〜６アルキル、または−ＯＲＡ４であり、ここでＲＡ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ３〜６カルボシクリルであり、そしてＲ４ｂは、水素またはＣ１〜６アルキルであるか；あるいはＲ４ａとＲ４ｂとは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成するか；あるいはＲ４ａとＲ４ｂとはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環（例えば、３〜６員環（例えば、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環））を形成し；
    Ｒ５は存在しないか、または水素であり；
    Ｒ７ａおよびＲ７ｂの各々は独立して、水素またはハロゲンであり；
    Figure 2017531019
     は、単結合または二重結合を表し、ここで
    Figure 2017531019
     の一方が二重結合である場合、他方の
    Figure 2017531019
     は単結合であり；そして
    Figure 2017531019
     の一方が二重結合である場合、Ｒ５は存在しない、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  2. 前記化合物は、式（Ｉ−ａ）：
    Figure 2017531019
     の化合物であり、
    式（Ｉ−ａ）において：
    Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６カルボシクリル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲＡ６、Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ６、ＳＲＢ６、Ｓ（＝Ｏ）ＲＢ６、Ｓ（＝Ｏ）２ＲＢ６、Ｎ（ＲＣ６）（ＲＤ６）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ６）（ＲＤ６）、Ｎ（ＲＣ６）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ６であり；そして
    ｎは、０、１、２、または３であり；
    ここでＲＡ６は、水素またはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６カルボシクリル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり；ＲＢ６は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６カルボシクリルであり；そしてＲＣ６およびＲＤ６の各々は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであるか、あるいはＲＣ６およびＲＤ６はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、環（例えば、３〜６員環（例えば、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環））を形成する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  3. Ａは、炭素結合（例えば、Ａが炭素原子を介して連結している）５もしくは６員ヘテロアリール、または６員アリールである、前出の請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  4. Ａは、
    Figure 2017531019
     であり、
    ここで：
    Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（ＲＮ）−であり、ここでＲＮは独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＧＡ）２、または窒素保護基であり；
    Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、およびＲ６ｅの各例は独立して、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＧＡ、−Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６カルボシクリル、または３〜６員ヘテロシクリルであるか；あるいはＲ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、およびＲ６ｅのうちの２個はそれらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成し；そして
    ＲＧＡの各例は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６カルボシクリル、３〜６員ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、酸素に結合している場合には酸素保護基、窒素に結合している場合には窒素保護基であるか、あるいは２個のＲＧＡ基は、介在する原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成する、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、およびＲ６ｅのうちの少なくとも１個は、水素である、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、およびＲ６ｅのうちの少なくとも１個は、Ｃ１〜２アルキル、−ＣＯ２ＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−ＣＮ、−ＮＯ２、またはハロゲンであり、ここでＲＧＡは、Ｃ１〜２アルキルである、請求項４に記載の化合物。
  7. Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、およびＲ６ｅのうちの少なくとも１個は、−ＣＨ３である、請求項５に記載の化合物。
  8. Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、およびＲ６ｅは、水素である、請求項４に記載の化合物。
  9. Ａは、少なくとも１個の窒素原子を含む環である、請求項４に記載の化合物。
  10. 前記化合物は、式（ＩＩ−ｂ）：
    Figure 2017531019
     の化合物であり、式（ＩＩ−ｂ）において：
    環Ｅは、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである、前出の請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｅは、少なくとも１個の窒素原子を含む環である、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｅは、
    Figure 2017531019
     から選択される、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ａは、
    Figure 2017531019
     である、前出の請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ｅは、少なくとも２個の窒素原子を含む環である、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ｅは、少なくとも２個の窒素原子を含む環であり、そしてＲ２、Ｒ３ａ、Ｒ４ａまたはＲ４ｂのうちの少なくとも１個は、水素ではない、請求項１４に記載の化合物。
  16. Ｅは、少なくとも３個の窒素原子を含む環である、請求項１０〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
  17. Ｅは、４個の窒素原子を含む環である、請求項１０〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
  18. Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ４ａまたはＲ４ｂのうちの少なくとも１個は、水素ではない、請求項１７に記載の化合物。
  19. Ｅは、２個、３個または４個の窒素原子を含む環である、請求項１０〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
  20. Ｅは、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、インダゾール、ベンゾトリアゾール、トリアゾロピリジン、トリアゾロピラジン、ピラゾロピラジン、またはモルホリンから選択される環である、請求項１０〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
  21. Ａは、６員ヘテロシクリル環（例えば、少なくとも２個のヘテロ原子を含む６員ヘテロシクリル環）である、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
  22. Ａは、５〜６員ヘテロシクリル環であり、そしてｎは、１または２である、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
  23. Ｅは、モルホリンであり、そしてｎは、１または２である、請求項１０に記載の化合物。
  24. Ａは、アリール環である、前出の請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  25. Ａは、フェニルであり、そしてｎは、１または２である、前出の請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  26. Ｒ１は、水素、置換のＣ１〜３アルキル、または非置換のＣ１〜３アルキルである、前出の請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  27. Ｒ１は、水素、メチル、またはメトキシメチルである、前出の請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  28. Ｒ１は、メチルである、請求項２７に記載の化合物。
  29. Ｒ２は、水素、−ＯＲＡ２であり、ここでＲＡ２は、水素、または置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル）である、前出の請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  30. Ｒ３ａは、−ＯＲＡ３であり、ここでＲＡ３は、水素、または置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル（例えば、メチル）である、前出の請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  31. Ｒ３ａとＲ３ａとは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成する、請求項１に記載の化合物。
  32. Ｒ４ａは、水素、置換のＣ１〜６アルキル、または非置換のＣ１〜６アルキル（例えば、メチル）である、前出の請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  33. Ｒ４ｂは、水素、または置換のＣ１〜６アルキル、または非置換のＣ１〜６アルキル（例えば、メチル）である、前出の請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  34. Ｒ４ａは、水素であり、そしてＲ４ｂは、置換のＣ１〜６アルキルまたは非置換のＣ１〜６アルキル（例えば、メチル）である、請求項１に記載の化合物。
  35. Ｒ４ａおよびＲ４ａの各々は独立して、非置換のＣ１〜６アルキル（例えば、メチル）である、前出の請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  36. Ｒ４ａおよびＲ４ａの各々は独立して、水素である、前出の請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  37. Ｒ５は、水素である、前出の請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  38. ｎは、０である、前出の請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  39. ｎは、１であり、そしてＲ６は、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ）、シアノ、−ＯＲＡ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ６、−ＳＲＢ６、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＢ６、またはＳ（＝Ｏ）２ＲＢ６であり、ここでＲＡ６は、水素または置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル）、Ｃ１〜６ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）であり、そしてＲＢ６は、置換または非置換のＣ１〜６アルキルである、前出の請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  40. ｎは、１であり、そしてＲ６は、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ）またはシアノである、前出の請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  41. ｎは、１であり、そしてＲ６は、置換または非置換のＣ１〜６アルキル（例えば、メチル）である、前出の請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  42. ｎは、１であり、そしてＲ６は、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲＡ６、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ６であり、ここでＲＡ６は、水素または置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル）、Ｃ１〜６ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）である、前出の請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  43. ｎは、１であり、そしてＲ６は、ＳＲＢ６、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＢ６、またはＳ（＝Ｏ）２ＲＢ６であり、ここでＲＢ６は、置換または非置換のＣ１〜６アルキル（例えば、メチル）である、前出の請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  44. ｎは、２であり、そしてＲ６は独立して、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ）、シアノ、−ＯＲＡ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ６、−ＳＲＢ６、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＢ６、またはＳ（＝Ｏ）２ＲＢ６から選択され、ここでＲＡ６は、水素または置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル）、Ｃ１〜６ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）であり、そしてＲＢ６は、置換または非置換のＣ１〜６アルキルである、前出の請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  45. ｎは、２であり、そしてＲ６は独立して、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ）から選択される、前出の請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  46. ｎは、２であり、そしてＲ６のうちの１個は、フッ素である、前出の請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  47. Ｒ１は、非置換のＣ１〜３アルキルであり、そしてＲ２、Ｒ３ａ、Ｒ４ａまたはＲ４ｂのうちの少なくとも１個は、水素ではない、前出の請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  48. 前記化合物は式（ＩＩ−ｂ）の化合物であり、そしてＥは、少なくとも３個の窒素原子を含むヘテロアリール環である、請求項１０に記載の化合物。
  49. 前記化合物は、
    Figure 2017531019
    Figure 2017531019
    Figure 2017531019
    Figure 2017531019
    Figure 2017531019
    Figure 2017531019
    Figure 2017531019
    Figure 2017531019
    Figure 2017531019
    Figure 2017531019
    Figure 2017531019
    Figure 2017531019
    Figure 2017531019
    Figure 2017531019
    Figure 2017531019
    Figure 2017531019
    Figure 2017531019
    Figure 2017531019
    Figure 2017531019
    Figure 2017531019
    Figure 2017531019
    Figure 2017531019
    Figure 2017531019
     である、請求項１に記載の化合物。
  50. 前出の請求項のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含む、薬学的組成物。
  51. 被験体において鎮静および／または麻酔を誘導する方法であって、前記被験体に有効量の式（Ｉ）：
    Figure 2017531019
     の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含み；式（Ｉ）において：
    環Ａは、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
    Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ３〜６カルボシクリルであり；
    Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６カルボシクリル、または−ＯＲＡ２であり、ここでＲＡ２は、水素またはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ３〜６カルボシクリルであり；
    Ｒ３ａは、水素または−ＯＲＡ３であり、ここでＲＡ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ３〜６カルボシクリルであり、そしてＲ３ｂは、水素であるか；あるいはＲ３ａとＲ３ｂとは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成し；
    Ｒ４ａは、水素、Ｃ１〜６アルキル、または−ＯＲＡ４であり、ここでＲＡ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ３〜６カルボシクリルであり、そしてＲ４ｂは、水素またはＣ１〜６アルキルであり；Ｒ４ａとＲ４ｂとは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成するか；あるいはＲ４ａとＲ４ｂとはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環（例えば、３〜６員環（例えば、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環））を形成し、
    Ｒ７ａは、水素またはハロゲンであり；
    Ｒ７ｂは、水素であり；
    Ｒ５は存在しないか、または水素であり；そして
    Figure 2017531019
     は、単結合または二重結合を表し、ここで
    Figure 2017531019
     の一方が二重結合である場合、他方の
    Figure 2017531019
     は単結合であり；そして
    Figure 2017531019
     の一方が二重結合である場合、Ｒ５は存在しない、
    方法。
  52. 有効量の請求項１に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩または化合物の薬学的組成物をそれを必要とする被験体に投与する方法であって、前記被験体は、投与２時間以内に鎮静および／または麻酔を経験する、方法。
  53. 前記被験体は、投与１時間以内に鎮静および／または麻酔を経験する、請求項５２に記載の方法。
  54. 前記被験体は、即時に鎮静および／または麻酔を経験する、請求項５２に記載の方法。
  55. 前記化合物は、静脈内投与によって投与される、請求項５２に記載の方法。
  56. 前記化合物は、慢性的に投与される、請求項５２に記載の方法。
  57. 前記被験体は、哺乳動物である、請求項５２に記載の方法。
  58. 前記被験体は、ヒトである、請求項５７に記載の方法。
  59. 前記化合物は、別の治療剤と組み合わせて投与される、請求項５２に記載の方法。
  60. 被験体において発作を処置するための方法であって、前記被験体に有効量の式（Ｉ）：
    Figure 2017531019
     の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含み；式（Ｉ）において：
    環Ａは、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
    Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ３〜６カルボシクリルであり；
    Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６カルボシクリル、または−ＯＲＡ２であり、ここでＲＡ２は、水素またはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ３〜６カルボシクリルであり；
    Ｒ３ａは、水素または−ＯＲＡ３であり、ここでＲＡ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ３〜６カルボシクリルであり、そしてＲ３ｂは、水素であるか；あるいはＲ３ａとＲ３ｂとは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成し；
    Ｒ４ａは、水素、Ｃ１〜６アルキル、または−ＯＲＡ４であり、ここでＲＡ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ３〜６カルボシクリルであり、そしてＲ４ｂは、水素またはＣ１〜６アルキルであり；Ｒ４ａとＲ４ｂとは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成するか；あるいはＲ４ａとＲ４ｂとはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環（例えば、３〜６員環（例えば、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環））を形成し、
    Ｒ７ａは、水素またはハロゲンであり；
    Ｒ７ｂは、水素であり；
    Ｒ５は存在しないか、または水素であり；そして
    Figure 2017531019
     は、単結合または二重結合を表し、ここで
    Figure 2017531019
     の一方が二重結合である場合、他方の
    Figure 2017531019
     は単結合であり；そして
    Figure 2017531019
     の一方が二重結合である場合、Ｒ５は存在しない、
    方法。
  61. 被験体においててんかんまたは状態またはてんかん発作重積状態を処置するための方法であって、前記被験体に有効量の式（Ｉ）：
    Figure 2017531019
     の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含み；式（Ｉ）において：
    環Ａは、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
    Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ３〜６カルボシクリルであり；
    Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６カルボシクリル、または−ＯＲＡ２であり、ここでＲＡ２は、水素またはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ３〜６カルボシクリルであり；
    Ｒ３ａは、水素または−ＯＲＡ３であり、ここでＲＡ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ３〜６カルボシクリルであり、そしてＲ３ｂは、水素であるか；あるいはＲ３ａとＲ３ｂとは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成し；
    Ｒ４ａは、水素、Ｃ１〜６アルキル、または−ＯＲＡ４であり、ここでＲＡ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ３〜６カルボシクリルであり、そしてＲ４ｂは、水素またはＣ１〜６アルキルであり；Ｒ４ａとＲ４ｂとは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成するか；あるいはＲ４ａとＲ４ｂとはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環（例えば、３〜６員環（例えば、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環））を形成し、
    Ｒ７ａは、水素またはハロゲンであり；
    Ｒ７ｂは、水素であり；
    Ｒ５は存在しないか、または水素であり；そして
    Figure 2017531019
     は、単結合または二重結合を表し、ここで
    Figure 2017531019
     の一方が二重結合である場合、他方の
    Figure 2017531019
     は単結合であり；そして
    Figure 2017531019
     の一方が二重結合である場合、Ｒ５は存在しない、
    方法。
  62. 前記てんかん発作重積状態は、痙攣性てんかん発作重積状態（例えば、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態）または非痙攣性てんかん発作重積状態（例えば、全般性てんかん発作重積状態、複雑性部分てんかん発作重積状態）である、請求項６１に記載の方法。
  63. ＧＡＢＡ機能に関連する障害の処置を必要とする被験体においてＧＡＢＡ機能に関連する障害を処置するための方法であって、前記被験体に治療有効量の式（Ｉ）：
    Figure 2017531019
     の化合物、その薬学的に受容可能な塩または化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩のうちの１つの薬学的組成物を投与する工程を含み；式（Ｉ）において：
    環Ａは、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
    Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ３〜６カルボシクリルであり；
    Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６カルボシクリル、または−ＯＲＡ２であり、ここでＲＡ２は、水素またはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ３〜６カルボシクリルであり；
    Ｒ３ａは、水素または−ＯＲＡ３であり、ここでＲＡ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ３〜６カルボシクリルであり、そしてＲ３ｂは、水素であるか；あるいはＲ３ａとＲ３ｂとは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成し；
    Ｒ４ａは、水素、Ｃ１〜６アルキル、または−ＯＲＡ４であり、ここでＲＡ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ３〜６カルボシクリルであり、そしてＲ４ｂは、水素またはＣ１〜６アルキルであり；Ｒ４ａとＲ４ｂとは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成するか；あるいはＲ４ａとＲ４ｂとはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環（例えば、３〜６員環（例えば、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環））を形成し、
    Ｒ７ａは、水素またはハロゲンであり；
    Ｒ７ｂは、水素であり；
    Ｒ５は存在しないか、または水素であり；そして
    Figure 2017531019
     は、単結合または二重結合を表し、ここで
    Figure 2017531019
     の一方が二重結合である場合、他方の
    Figure 2017531019
     は単結合であり；そして
    Figure 2017531019
     の一方が二重結合である場合、Ｒ５は存在しない、
    方法。
  64. ＣＮＳ関連障害の処置を必要とする被験体においてＣＮＳ関連障害を処置するための方法であって、前記被験体に有効量の前出の請求項のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含む、方法。
  65. 前記ＣＮＳ関連障害は、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および／または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および／または離脱症候群、あるいは耳鳴である、請求項６４に記載の方法。
  66. 前記化合物は、経口投与される、請求項６４に記載の方法。
  67. 前記化合物は、筋肉内投与される、請求項６４に記載の方法。
  68. 前記被験体は、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、またはアンジェルマン症候群を有する被験体である、請求項６４に記載の方法。
  69. 前記ＣＮＳ関連障害は、睡眠障害、摂食障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および／または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および／または離脱症候群、あるいは耳鳴である、請求項６４に記載の方法。
  70. 前記ＣＮＳ関連障害は、うつ病（例えば、産後うつ）である、請求項６４に記載の方法。
  71. 前記ＣＮＳ関連障害は、振顫（例えば、本態性振顫）である、請求項６４に記載の方法。
  72. 前記ＣＮＳ関連障害は、摂食障害（例えば、神経性食欲不振症、神経性過食症、過食性障害、悪液質）である、請求項６４に記載の方法。
  73. 式（Ｉ）：
    Figure 2017531019
     の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む固体組成物および滅菌希釈剤を含むキットであって；式（Ｉ）において：
    環Ａは、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
    Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ３〜６カルボシクリルであり；
    Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６カルボシクリル、または−ＯＲＡ２であり、ここでＲＡ２は、水素またはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ３〜６カルボシクリルであり；
    Ｒ３ａは、水素または−ＯＲＡ３であり、ここでＲＡ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ３〜６カルボシクリルであり、そしてＲ３ｂは、水素であるか；あるいはＲ３ａとＲ３ｂとは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成し；
    Ｒ４ａは、水素、Ｃ１〜６アルキル、または−ＯＲＡ４であり、ここでＲＡ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ３〜６カルボシクリルであり、そしてＲ４ｂは、水素またはＣ１〜６アルキルであり；Ｒ４ａとＲ４ｂとは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成するか；あるいはＲ４ａとＲ４ｂとはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環（例えば、３〜６員環（例えば、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環））を形成し、
    Ｒ７ａは、水素またはハロゲンであり；
    Ｒ７ｂは、水素であり；
    Ｒ５は存在しないか、または水素であり；そして
    Figure 2017531019
     は、単結合または二重結合を表し、ここで
    Figure 2017531019
     の一方が二重結合である場合、他方の
    Figure 2017531019
     は単結合であり；そして
    Figure 2017531019
     の一方が二重結合である場合、Ｒ５は存在しない、キット。
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