JP2019519599A5

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Publication number: JP2019519599A5
Application number: JP2019510577A
Authority: JP
Filing date: 2017-05-05
Publication date: 2020-06-25
Anticipated expiration: 2037-05-05

Description

別の態様では、本発明は、タンパク質合成をモジュレートする（例えば、減少させる）遺伝子または遺伝子産物（例えば、ＲＮＡまたはタンパク質）におけるアミノ酸変異（例えば、アミノ酸欠失、アミノ酸付加、またはアミノ酸置換）に関連する疾患または障害を処置する際に使用するための組成物に関する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含む組成物は、対象において、変異ＧＥＦ複合体の残留ＧＥＦ活性を増強する。
[本発明1001]
式（Ｉ）の化合物：
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体［式中、
Ｄは、架橋単環式シクロアルキル、架橋単環式ヘテロシクリル、またはクバニルであり、ここで、各架橋単環式シクロアルキル、架橋単環式ヘテロシクリル、またはクバニルは、1〜4個のＲ ^Ｘで任意選択で置換されており；
Ｌ ¹ 及びＬ ² はそれぞれ独立に、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキレンまたは2〜7員のヘテロアルキレンであり、ここで、各Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキレンまたは2〜7員のヘテロアルキレンは、1〜5個のＲ ^Ｘで任意選択で置換されており；
Ｒ ¹ 及びＲ ² はそれぞれ独立に、水素、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルコキシ−Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル、ヒドロキシ−Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル、シリルオキシ−Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキルであり；
Ａ及びＷはそれぞれ独立に、フェニルまたは5〜6員のヘテロアリールであり、ここで、各フェニルまたは5〜6員のヘテロアリールは、1〜5個のＲ ^Ｙで任意選択で置換されており；
各Ｒ ^Ｘは、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル、ヒドロキシ−Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル、ハロ−Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル、アミノ−Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル、シアノ−Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲ ^Ａ、−ＮＲ ^ＢＲ ^Ｃ、−ＮＲ ^ＢＣ（Ｏ）Ｒ ^Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^ＢＲ ^Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^Ｄ、−ＳＲ ^Ｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ ^Ｄ、及び−Ｓ（Ｏ） ₂ Ｒ ^Ｄからなる群から独立に選択され；
各Ｒ ^Ｙは、水素、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル、ヒドロキシ−Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルコキシ−Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル、ハロ−Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル、ハロ−Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルコキシ、アミノ−Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル、シアノ−Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲ ^Ａ、−ＮＲ ^ＢＲ ^Ｃ、−ＮＲ ^ＢＣ（Ｏ）Ｒ ^Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^ＢＲ ^Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^Ｄ、−Ｓ（Ｒ ^Ｆ） _ｍ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ ^Ｄ、−Ｓ（Ｏ） ₂ Ｒ ^Ｄ、及びＧ ¹ からなる群から独立に選択されるか；または
隣接する原子上の2個のＲ ^Ｙ基は、それらが結合している原子と一緒に、1〜5個のＲ ^Ｘで任意選択で置換されている3〜7員の縮合シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクリル、アリール、または5〜6員のヘテロアリールを形成しており；
各Ｇ ¹ は独立に、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₆ シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクリル、アリール、または5〜6員のヘテロアリールであり、ここで、各Ｃ ₃ 〜Ｃ ₆ シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクリル、アリール、または5〜6員のヘテロアリールは、1〜3個のＲ ^Ｚで任意選択で置換されており；
各Ｒ ^Ｚは、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル、ヒドロキシ−Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル、ハロ−Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲ ^Ａ、−ＮＲ ^ＢＲ ^Ｃ、−ＮＲ ^ＢＣ（Ｏ）Ｒ ^Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^ＢＲ ^Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^Ｄ、及び−Ｓ（Ｏ） ₂ Ｒ ^Ｄからなる群から独立に選択され；
Ｒ ^Ａは出現する毎に独立に、水素、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル、ハロ−Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^ＢＲ ^Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^Ｄであり；
Ｒ ^Ｂ及びＲ ^Ｃのそれぞれは独立に、水素またはＣ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキルであるか；または
Ｒ ^Ｂ及びＲ ^Ｃは、それらが結合している原子と一緒に、1〜3個のＲ ^Ｚで任意選択で置換されている3〜7員のヘテロシクリルを形成しており；
各Ｒ ^Ｄは独立に、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル、ハロ−Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル、または−ＮＲ ^Ｂ1 Ｒ ^Ｃ1 であり；
各Ｒ ^Ｅは独立に、水素、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル、またはハロ−Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキルであり；
各Ｒ ^Ｆは独立に、水素、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル、ハロ、またはハロ−Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキルであり；
Ｒ ^Ｂ1 及びＲ ^Ｃ1 のそれぞれは独立に、水素またはＣ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキルであり；
ｍは、1、3、または5である］。
[本発明1002]
Ｄが、1〜4個のＲ ^Ｘで任意選択で置換されている架橋単環式シクロアルキルである、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
Ｄが、1〜4個のＲ ^Ｘで任意選択で置換されている架橋4〜6員の単環式シクロアルキルである、本発明1001〜1002のいずれかの化合物。
[本発明1004]
Ｄが、1〜4個のＲ ^Ｘで任意選択で置換されているビシクロ［1．1．1］ペンタンである、本発明1001〜1003のいずれかの化合物。
[本発明1005]
Ｄが、
である、本発明1001〜1004のいずれかの化合物。
[本発明1006]
Ｄが、
である、本発明1001〜1005のいずれかの化合物。
[本発明1007]
Ｄが、0個のＲ ^Ｘで置換されている、本発明1001〜1006のいずれかの化合物。
[本発明1008]
Ｄが、
である、本発明1001〜1007のいずれかの化合物。
[本発明1009]
Ｌ ¹ 及びＬ ² の少なくとも1個が独立に、1〜5個のＲ ^Ｘにより任意選択で置換されている2〜7員のヘテロアルキレンである、本発明1001〜1008のいずれかの化合物。
[本発明1010]
Ｌ ¹ が、2〜7員のヘテロアルキレンであり、Ｌ ² が、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキレンまたは2〜7員のヘテロアルキレンから独立に選択され、ここで、各アルキレン及びヘテロアルキレンが、1〜5個のＲ ^Ｘにより任意選択で置換されている、本発明1001〜1009のいずれかの化合物。
[本発明1011]
Ｌ ¹ 及びＬ ² の両方が独立に、0個のＲ ^Ｘにより置換されている2〜7員のヘテロアルキレンである、本発明1001〜1010のいずれかの化合物。
[本発明1012]
各Ｌ ¹ 及びＬ ² が、−ＣＨ ₂ − ^＊、−ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ − ^＊、ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ − ^＊、−ＣＨ ₂ （ＣＨ ₃ ）− ^＊、−ＣＨ ₂ （ＣＨ ₃ ）ＣＨ ₂ − ^＊、ＣＨ ₂ Ｏ− ^＊またはＣＨ ₂ ＣＨ ₂ Ｏ− ^＊から独立に選択され、「− ^＊」が、それぞれＡ及びＷへの結合点を示す、本発明1001〜1010のいずれかの化合物。
[本発明1013]
Ｌ ¹ が、ＣＨ ₂ Ｏ− ^＊またはＣＨ ₂ ＣＨ ₂ Ｏ− ^＊から独立に選択され、Ｌ ² が、−ＣＨ ₂ − ^＊、−ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ − ^＊、ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ − ^＊、−ＣＨ ₂ （ＣＨ ₃ ）− ^＊、−ＣＨ ₂ （ＣＨ ₃ ）ＣＨ ₂ − ^＊、ＣＨ ₂ Ｏ− ^＊またはＣＨ ₂ ＣＨ ₂ Ｏ− ^＊から独立に選択され、「− ^＊」が、それぞれＡ及びＷへの結合点を示す、本発明1001〜1012のいずれかの化合物。
[本発明1014]
Ｒ ¹ 及びＲ ² がそれぞれ、水素またはＣ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキルである、本発明1001〜1013のいずれかの化合物。
[本発明1015]
Ａが、フェニルであり、Ｗが独立に、1〜5個のＲ ^Ｙで任意選択で置換されているフェニルまたは5〜6員のヘテロアリールである、本発明1001〜1014のいずれかの化合物。
[本発明1016]
Ａ及びＷのそれぞれが、
から選択される、本発明1001〜1015のいずれかの化合物。
[本発明1017]
Ａが、
であり、Ｗが、
から選択される、本発明1001〜1016のいずれかの化合物。
[本発明1018]
各Ｒ ^Ｙが独立に、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルコキシ−Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル、ハロ−Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル、ハロ−Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルコキシ、ハロ、シアノ、−ＯＲ ^Ａ、−ＮＲ ^ＢＲ ^Ｃ、−Ｓ（Ｏ） ₂ Ｒ ^Ｄ、−Ｓ（Ｒ ^Ｆ） _ｍ、またはＧ ¹ であるか、または隣接する原子上の2個のＲ ^Ｙ基が、それらが結合している原子と一緒に、1〜5個のＲ ^Ｘで任意選択で置換されている3〜7員の縮合シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクリル、アリール、または5〜6員のヘテロアリールを形成している、本発明1001〜1017のいずれかの化合物。
[本発明1019]
Ｒ ^Ｙが、クロロ、フルオロ、−ＣＨ ₃ 、−ＣＨ ₂ ＣＨ ₃ 、ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ ＣＨ ₃ 、−ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ ＣＨ ₃ 、−ＣＨ（ＣＨ ₃ ） ₂ 、−ＣＨ ₂ ＣＨ（ＣＨ ₃ ） ₂ 、−Ｃ（ＣＨ ₃ ） ₃ 、−ＣＦ ₃ 、−ＣＨ ₂ ＯＣＨ ₃ 、−ＯＣＨ ₃ 、−ＯＣＨ ₂ ＣＨ ₃ 、−ＯＣＨ（ＣＨ ₃ ） ₂ 、−ＯＣＨＦ ₂ 、−ＯＣＦ ₃ 、−ＯＣＨ ₂ ＣＨＦ ₂ 、Ｎ（ＣＨ ₃ ） ₂ 、−Ｓ（Ｏ） ₂ ＣＨ ₃ 、−Ｓ（Ｏ） ₂ ＮＨ ₂ 、またはＳＣＦ ₃ である、本発明1018の化合物。
[本発明1020]
Ｇ ¹ が、1〜3個のＲ ^Ｚで任意選択で置換されているフェニルである、本発明1001〜1019のいずれかの化合物。
[本発明1021]
各Ｒ ^Ｚが、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル（例えば、ＣＨ ₃ ）である、本発明1020の化合物。
[本発明1022]
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ｂ）の化合物：
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である、本発明1001〜1021のいずれかの化合物［式中、Ｌ ¹ 及びＬ ² の少なくとも1個は独立に、1〜5個のＲ ^Ｘにより任意選択で置換されている2〜7員のヘテロアルキレンであり、ここで、「− ^＊」は、それぞれＡ及びＷへの結合点を示し；Ｒ ¹ 及びＲ ² はそれぞれ、水素またはＣ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキルであり；Ａは、1〜2個のＲ ^Ｙで置換されているフェニルであり；Ｗは、フェニルまたは5〜6員のヘテロアリールであり、それらはそれぞれ、1〜5個のＲ ^Ｙで任意選択で置換されており；各Ｒ ^Ｘは、オキソまたは−ＯＲ ^Ａであり；各Ｒ ^Ｙは、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルコキシ−Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル、ハロ−Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル、ハロ−Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルコキシ、ハロ、シアノ、−ＯＲ ^Ａ、−ＮＲ ^ＢＲ ^Ｃ、−Ｓ（Ｏ） ₂ Ｒ ^Ｄ、−Ｓ（Ｒ ^Ｆ） _ｍ、またはＧ ¹ からなる群から独立に選択されるか；または隣接する原子上の2個のＲ ^Ｙ基は、それらが結合している原子と一緒に、1〜5個のＲ ^Ｘで任意選択で置換されている3〜7員の縮合シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクリル、アリール、または5〜6員のヘテロアリールを形成しており；Ｇ ¹ は、1〜3個のＲ ^Ｚで任意選択で置換されているフェニルであり；各Ｒ ^Ｚは独立に、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキルであり；Ｒ ^Ａは出現する毎に独立に、水素、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル、またはハロ−Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキルであり；Ｒ ^Ｂ及びＲ ^Ｃのそれぞれは独立に、水素またはＣ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキルであり；各Ｒ ^Ｄは独立に、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル、ハロ−Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル、または−ＮＲ ^Ｂ1 Ｒ ^Ｃ1 であり；各Ｒ ^Ｆは独立に、水素、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル、ハロ−Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキル、またはハロであり；Ｒ ^Ｂ1 及びＲ ^Ｃ1 のそれぞれは独立に、水素またはＣ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキルであり；ｍは、1、3、または5である］。
[本発明1023]
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ｄ）の化合物：
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体であり、ここで、Ａ及びＷのそれぞれが、式（Ｉ）についてのとおりに定義される、本発明1001〜1022のいずれかの化合物。
[本発明1024]
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ｅ）の化合物：
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体であり、ここで、Ｄ、Ｗ及びＲ ^Ｙのそれぞれが、式（Ｉ）についてのとおりに定義される、本発明1001〜1021のいずれかの化合物。
[本発明1025]
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ｆ）の化合物：
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体であり、ここで、Ｄ、Ｗ及びＲ ^Ｙのそれぞれが、式（Ｉ）についてのとおりに定義される、本発明1001〜1021のいずれかの化合物。
[本発明1026]
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ｇ）の化合物：
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体であり、ここで、Ｗ及びＲ ^Ｙのそれぞれが、式（Ｉ）についてのとおりに定義される、本発明1001〜1023のいずれかの化合物。
[本発明1027]
表1に記載のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体から選択される、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明1028]
先行本発明のいずれかの化合物及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的に許容される組成物。
[本発明1029]
先行本発明のいずれかの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を含む、対象において、神経変性疾患、白質ジストロフィー、がん、炎症性疾患、筋骨格疾患、または代謝性疾患を処置する際に使用するための組成物。
[本発明1030]
前記神経変性疾患が、白質ジストロフィー、白質脳症、ミエリン形成不全もしくは脱髄疾患、知的障害症候群、認知障害、神経膠細胞機能不全、または脳損傷（例えば、外傷性脳損傷または毒素誘発性脳損傷）を含む、本発明1028の組成物。
[本発明1031]
前記神経変性疾患が、白質消失病、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児期運動失調、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト−ヤコブ病、前頭側頭型認知症、ゲルストマン−シュトラウスラー−シャインカー病、ハンチントン病、認知症（例えば、ＨＩＶ関連認知症またはレビー小体型認知症）、クールー病、多発性硬化症、パーキンソン病、またはプリオン病を含む、本発明1029または1030のいずれかの組成物。
[本発明1032]
前記神経変性疾患が白質消失病を含む、本発明1029〜1031のいずれかの組成物。
[本発明1033]
前記がんが、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、または分泌細胞の癌を含む、本発明1029の組成物。
[本発明1034]
前記炎症性疾患が、手術後認知機能不全、関節炎（例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、または若年性特発性関節炎）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、糖尿病（例えば、若年発症型糖尿病または1型糖尿病）、ギラン−バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、脈管炎、糸球体腎炎、自己免疫甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、喘息（例えば、アレルギー性喘息）、尋常性ざそう、セリアック病、慢性前立腺炎、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、サルコイドーシス、移植拒絶、間質性膀胱炎、アテローム硬化症、またはアトピー性皮膚炎を含む、本発明1029の組成物。
[本発明1035]
前記筋骨格疾患が、筋ジストロフィー（例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー筋ジストロフィー、遠位筋ジストロフィー、先天性筋ジストロフィー、エメリー−ドレフュス型筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、または緊張性筋ジストロフィー）、多発性硬化症、筋委縮性側索硬化症、原発性側索硬化症、進行性筋委縮症、進行性球麻痺、偽性延髄麻痺、脊髄性筋萎縮症、進行性球脊髄性筋委縮症、脊髄痙縮、脊髄性筋萎縮症、重症筋無力症、神経痛、線維筋痛症、マチャド−ジョセフ病、有痛性痙縮−線維束性収縮症候群、フリードライヒ運動失調、筋消耗障害（例えば、筋萎縮症、サルコペニア、悪液質）、封入体筋障害、運動ニューロン疾患、または麻痺を含む、本発明1029の組成物。
[本発明1036]
前記代謝性疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝臓線維症、肥満、心疾患、アテローム硬化症、関節炎、シスチン蓄積症、糖尿病（例えば、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、または妊娠性糖尿病）フェニルケトン尿症、増殖性網膜障害、またはカーンズ−セイヤ病を含む、本発明1029の組成物。
[本発明1037]
対象に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体、あるいはその組成物を、第2の薬剤（例えば、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格疾患、代謝性疾患、あるいはｅＩＦ2Ｂ、ｅＩＦ2α、またはｅＩＦ2経路もしくはＩＳＲ経路の成分の機能減少と関連する疾患または障害を処置するための薬剤）と組み合わせて投与することを含む、本発明1029〜1036の組成物。
[本発明1038]
先行本発明のいずれかの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を含む、ｅＩＦ2Ｂ活性もしくはレベル、ｅＩＦ2α活性もしくはレベル、またはｅＩＦ2経路もしくはＩＳＲ経路の成分の活性もしくはレベルのモジュレーションと関連する疾患を処置する際に使用するための組成物。
[本発明1039]
前記モジュレーションが、ｅＩＦ2Ｂ活性もしくはレベルの上昇、ｅＩＦ2α活性もしくはレベルの上昇、またはｅＩＦ2経路もしくはＩＳＲ経路の成分の活性もしくはレベルの上昇を含む、本発明1038の組成物。
[本発明1040]
前記疾患が、ｅＩＦ2経路（例えば、ｅＩＦ2αシグナル伝達経路）のメンバーに関する遺伝子またはタンパク質配列に対する変異に起因し得る、本発明1038の組成物。

Claims

式（Ｉ）の化合物：
式（Ｉ）
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体
［式中、
Ｄは、
であり；
Ｌ^１は、２〜７員のヘテロアルキレンであり、Ｌ ^２は、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキレンまたは２〜７員のヘテロアルキレンから選択され、ここで、各アルキレンまたはヘテロアルキレンは、１〜５個のＲ^Ｘで任意選択で置換されており；
Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ａ及びＷはそれぞれ独立に、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、ここで、各フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールは、１〜５個のＲ^Ｙで任意選択で置換されており；
各Ｒ^Ｘは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、アミノ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、シアノ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲ^Ａ、−ＮＲ^ＢＲ^Ｃ、−ＮＲ^ＢＣ（Ｏ）Ｒ^Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＢＲ^Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｄ、−ＳＲ^Ｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^Ｄ、及び−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｄからなる群から独立に選択され；
各Ｒ^Ｙは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、アミノ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、シアノ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲ^Ａ、−ＮＲ^ＢＲ^Ｃ、−ＮＲ^ＢＣ（Ｏ）Ｒ^Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＢＲ^Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｄ、−Ｓ（Ｒ^Ｆ）_ｍ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^Ｄ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｄ、及びＧ^１からなる群から独立に選択されるか；または
隣接する原子上の２個のＲ^Ｙ基は、それらが結合している原子と一緒に、１〜５個のＲ^Ｘで任意選択で置換されている３〜７員の縮合シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクリル、アリール、または５〜６員のヘテロアリールを形成しており；
各Ｇ^１は独立に、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクリル、アリール、または５〜６員のヘテロアリールであり、ここで、各Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクリル、アリール、または５〜６員のヘテロアリールは、１〜３個のＲ^Ｚで任意選択で置換されており；
各Ｒ^Ｚは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲ^Ａ、−ＮＲ^ＢＲ^Ｃ、−ＮＲ^ＢＣ（Ｏ）Ｒ^Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＢＲ^Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｄ、及び−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｄからなる群から独立に選択され；
Ｒ^Ａは出現する毎に独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＢＲ^Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｄであり；
Ｒ^Ｂ及びＲ^Ｃのそれぞれは独立に、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであるか；または
Ｒ^Ｂ及びＲ^Ｃは、それらが結合している原子と一緒に、１〜３個のＲ^Ｚで任意選択で置換されている３〜７員のヘテロシクリルを形成しており；
各Ｒ^Ｄは独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、または−ＮＲ^Ｂ１Ｒ^Ｃ１であり；
各Ｒ^Ｅは独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはハロ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
各Ｒ^Ｆは独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロ、またはハロ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^Ｂ１及びＲ^Ｃ１のそれぞれは独立に、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；及び
ｍは、１、３、または５である］。
Ｄが、０個のＲ^Ｘで置換されている、請求項１に記載の化合物。
Ｄが、
である、請求項１または２に記載の化合物。
各Ｌ^１及びＬ^２が、−ＣＨ_２−^＊、−ＣＨ_２ＣＨ_２−^＊、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−^＊、−
ＣＨ_２（ＣＨ_３）−^＊、−ＣＨ_２（ＣＨ_３）ＣＨ_２−^＊、ＣＨ_２Ｏ−^＊またはＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−^＊から独立に選択され、「−^＊」が、それぞれＡ及びＷへの結合点を示す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｌ^１が、ＣＨ_２Ｏ−^＊またはＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−^＊から独立に選択され、Ｌ^２が、−ＣＨ_２−^＊、−ＣＨ_２ＣＨ_２−^＊、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−^＊、−ＣＨ_２（ＣＨ_３）−^＊、−ＣＨ_２（ＣＨ_３）ＣＨ_２−^＊、ＣＨ_２Ｏ−^＊またはＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−^＊から独立に選択され、「−^＊」が、それぞれＡ及びＷへの結合点を示す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
Ａが、フェニルであり、Ｗが独立に、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、ここで、Ａ及びＷがそれぞれ１〜５個のＲ ^Ｙで任意選択で置換されている、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
Ａが、
であり、
Ｗが、
からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
各Ｒ^Ｙが独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ハロ、シアノ、−ＯＲ^Ａ、−ＮＲ^ＢＲ^Ｃ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｄ、−Ｓ（Ｒ^Ｆ）_ｍ、またはＧ^１であるか、または隣接する原子上の２個のＲ^Ｙ基が、それらが結合している原子と一緒に、１〜５個のＲ^Ｘで任意選択で置換されている３〜７員の縮合シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクリル、アリール、または５〜６員のヘテロアリールを形成している、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^Ｙが、クロロ、フルオロ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨＦ_２、Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、またはＳＣＦ_３である、請求項８に記載の化合物。
Ｇ^１が、１〜３個のＲ^Ｚで任意選択で置換されているフェニルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
各Ｒ^Ｚが、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである、請求項１０に記載の化合物。
式（Ｉ−ｂ）により表される化合物：
式（Ｉ−ｂ）
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体
［式中、Ｌ^１は、ＣＨ _２Ｏ− ^＊またはＣＨ _２ＣＨ _２Ｏ− ^＊から選択され、Ｌ ^２が、−ＣＨ _２ − ^＊、−ＣＨ _２ＣＨ _２ − ^＊、ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２ − ^＊、−ＣＨ _２（ＣＨ _３）− ^＊、−ＣＨ _２（ＣＨ _３）ＣＨ _２ − ^＊、ＣＨ _２Ｏ− ^＊またはＣＨ _２ＣＨ _２Ｏ− ^＊から選択され、及び「−^＊」は、それぞれＡ及びＷへの結合点を示し；
Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ａは、１〜２個のＲ^Ｙで置換されているフェニルであり；
Ｗは、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、それらはそれぞれ、１〜５個のＲ^Ｙで任意選択で置換されており；
各Ｒ^Ｘは、オキソまたは−ＯＲ^Ａであり；
各Ｒ^Ｙは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ハロ、シアノ、−ＯＲ^Ａ、−ＮＲ^ＢＲ^Ｃ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｄ、−Ｓ（Ｒ^Ｆ）_ｍ、及びＧ^１からなる群から独立に選択されるか；または
隣接する原子上の２個のＲ^Ｙ基は、それらが結合している原子と一緒に、１〜５個のＲ^Ｘで任意選択で置換されている３〜７員の縮合シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクリル、アリール、または５〜６員のヘテロアリールを形成しており；
Ｇ^１は、１〜３個のＲ^Ｚで任意選択で置換されているフェニルであり；
各Ｒ^Ｚは独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^Ａは出現する毎に独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはハロ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^Ｂ及びＲ^Ｃのそれぞれは独立に、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
各Ｒ^Ｄは独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、または−ＮＲ^Ｂ１Ｒ^Ｃ１であり；
各Ｒ^Ｆは独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはハロであり；
Ｒ^Ｂ１及びＲ^Ｃ１のそれぞれは独立に、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；及び
ｍは、１、３、または５である］。
以下からなる群から選択される化合物：
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体。
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的に許容される組成物。
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を含む、それを必要とする対象において、神経変性疾患、白質ジストロフィー、がん、炎症性疾患、筋骨格疾患、または代謝性疾患を処置する際に使用するための組成物。
前記神経変性疾患が、白質ジストロフィー、白質脳症、ミエリン形成不全もしくは脱髄疾患、知的障害症候群、認知障害、神経膠細胞機能不全、外傷性脳損傷または毒素誘発性脳損傷を含む、請求項１５に記載の組成物。
前記神経変性疾患が、白質消失病、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児期運動失調、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト−ヤコブ病、前頭側頭型認知症、ゲルストマン−シュトラウスラー−シャインカー病、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、レビー小体型認知症、クールー病、多発性硬化症、パーキンソン病、またはプリオン病を含む、請求項１５または１６に記載の組成物。
前記神経変性疾患が白質消失病を含む、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の組成物。
前記がんが、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、または分泌細胞の癌を含む、請求項１５に記載の組成物。
前記炎症性疾患が、手術後認知機能不全、関節リウマチ、乾癬性関節炎、または若年性特発性関節炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、若年発症型糖尿病、１型糖尿病、ギラン−バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、脈管炎、糸球体腎炎、自己免疫甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、喘息、尋常性ざそう、セリアック病、慢性前立腺炎、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、サルコイドーシス、移植拒絶、間質性膀胱炎、アテローム硬化症、またはアトピー性皮膚炎を含む、請求項１５に記載の組成物。
前記筋骨格疾患が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー筋ジストロフィー、遠位筋ジストロフィー、先天性筋ジストロフィー、エメリー−ドレフュス型筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、緊張性筋ジストロフィー、多発性硬化症、筋委縮性側索硬化症、原発性側索硬化症、進行性筋委縮症、進行性球麻痺、偽性延髄麻痺、脊髄性筋萎縮症、進行性球脊髄性筋委縮症、脊髄痙縮、脊髄性筋萎縮症、重症筋無力症、神経痛、線維筋痛症、マチャド−ジョセフ病、有痛性痙縮−線維束性収縮症候群、フリードライヒ運動失調、筋萎縮症、サルコペニア、悪液質、封入体筋障害、運動ニューロン疾患、または麻痺を含む、請求項１５に記載の組成物。
前記代謝性疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝臓線維症、肥満、心疾患、アテローム硬化症、関節炎、シスチン蓄積症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、妊娠性糖尿病、フェニルケトン尿症、増殖性網膜障害、またはカーンズ−セイヤ病を含む、請求項１５に記載の組成物。
がんを処置するための薬剤、神経変性疾患を処置するための薬剤、白質ジストロフィーを処置するための薬剤、炎症性疾患を処置するための薬剤、筋骨格疾患を処置するための薬剤、代謝性疾患を処置するための薬剤、及びｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の成分の機能減少と関連する疾患または障害を処置するための薬剤からなる群から選択される第２の薬剤と組み合わせて用いられることを特徴とする、請求項１５〜２２に記載の組成物。