JP2021069308A

JP2021069308A - 経口組成物

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Publication number: JP2021069308A
Application number: JP2019197419A
Authority: JP
Inventors: 祐大小林; Yudai Kobayashi
Original assignee: Kobayashi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kobayashi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2019-10-30
Filing date: 2019-10-30
Publication date: 2021-05-06
Anticipated expiration: 2039-10-30
Also published as: JP7594356B2; JP2025015861A

Abstract

【課題】本発明の目的は、３−ヒドロキシイソ吉草酸及び／又はその塩を含み、呈味が改善されている経口組成物を提供することである。【解決手段】経口組成物において、３−ヒドロキシイソ吉草酸及び／又はその塩と共に、ビタミンＤ類及び／又はビタミンＢ6類を含有させることにより、３−ヒドロキシイソ吉草酸及び／又はその塩に特有の不快な呈味を改善でき、摂取し易くなる。【選択図】なし

Description

本発明は、３−ヒドロキシイソ吉草酸及び／又はその塩を含み、呈味が改善されている経口組成物に関する。

３−ヒドロキシイソ吉草酸及びその塩は、必須アミノ酸の代謝産物であり、筋肉量の改善、運動時の筋組織ダメージの軽減、体脂肪減少、ひきしめ等の機能を有しており、加齢に伴う筋肉の萎縮（サルコペニア）、運動器の障害のために移動機能の低下をきたした状態（ロコモティブシンドローム）等の予防又は改善に有効であることが知られている。

３−ヒドロキシイソ吉草酸は、食事に含まれる量は微量であり、更にロイシンからの代謝生成量も少ないため、３−ヒドロキシイソ吉草酸及び／又はその塩をサプリメント等として補給できる経口組成物が開発されている。例えば、特許文献１には、３−ヒドロキシイソ吉草酸カルシウム及び平均粒子径が６５〜１００μｍの結晶セルロースを含有する錠剤は、打錠障害が抑制され、表面に凹凸の形成を抑制できることが開示されている。また、特許文献２には、３−ヒドロキシイソ吉草酸カルシウム及びテルペンを含有する経口組成物は、優れた筋肉増強効果及び抗肥満効果を示すことが開示されている。

特開２０１５−２１８１５８号公報特開２０１９−８５３９２号公報

３−ヒドロキシイソ吉草酸及びその塩は、舌のしびれ、強い苦味等を感じさせる不快な呈味があり、摂取し難いという欠点がある。そのため、３−ヒドロキシイソ吉草酸及び／又はその塩を含む経口組成物の不快な呈味を改善し、嗜好性を向上させることが求められている。

そこで、本発明の目的は、３−ヒドロキシイソ吉草酸及び／又はその塩を含み、呈味が改善されている経口組成物を提供することである。

本発明者は、前記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、経口組成物において、３−ヒドロキシイソ吉草酸及び／又はその塩と共に、ビタミンＤ類及び／又はビタミンＢ₆類を含有させることにより、３−ヒドロキシイソ吉草酸及び／又はその塩に特有の不快な呈味を改善でき、摂取し易くなることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいてさらに検討を重ねることにより完成したものである。

即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１． (A)３−ヒドロキシイソ吉草酸及び／又はその塩、並びに(B)ビタミンＤ類及び／又はビタミンＢ₆類を含有する、経口組成物。
項２．前記(B)成分として、ビタミンＤ類及びビタミンＢ₆類の双方を含む、項１に記載の経口組成物。
項３．前記(A)成分１００重量部当たり、前記(B)成分を総量で０．０００１〜１００重量部含む、項１又は２に記載の経口組成物。
項４．前記(A)成分１００重量部当たり、ビタミンＤ類を０．０００１〜５０重量部且つビタミンＢ₆類を０．２５〜５０重量部含む、項１〜３のいずれかに記載の経口組成物。
項５．飲食品である、項１〜４のいずれかに記載の経口組成物。
項６．経口組成物中で(A)３−ヒドロキシイソ吉草酸及び／又はその塩と(B)ビタミンＤ類及び／又はビタミンＢ₆類とを共存させる、３−ヒドロキシイソ吉草酸及び／又はその塩の不快な呈味のマスキング方法。

本発明によれば、３−ヒドロキシイソ吉草酸及び／又はその塩に特有の不快な呈味（舌のしびれ、強い苦味）を改善でき、その味嗜好性を高めることができるので、３−ヒドロキシイソ吉草酸及び／又はその塩を摂取し易い飲食品や内服用医薬品等の提供が可能になる。

１．経口組成物
本発明の経口組成物は、３−ヒドロキシイソ吉草酸及び／又はその塩（(A)成分と表記することもある）、並びにビタミンＤ及び／又はビタミンＢ₆（(B)成分と表記することもある）を含有することを特徴とする。以下、本発明の経口組成物について詳述する。

［(A)３−ヒドロキシイソ吉草酸及び／又はその塩］
３−ヒドロキシイソ吉草酸は、３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸、ＨＭＢ等とも称される公知の化合物であり、筋肉量の改善、運動時の筋組織ダメージの軽減、体脂肪減少、ひきしめ等の機能を有することが知られている。

３−ヒドロキシイソ吉草酸の塩としては、可食性であることを限度として特に制限されないが例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；クエン酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。

本発明の経口組成物において、(A)成分として、３−ヒドロキシイソ吉草酸及びその塩の中から１種を選択して単独で使用してもよく、これらの中から２種以上を組み合わせて使用してもよい。

(A)成分の中でも、好ましくは３−ヒドロキシイソ吉草酸の塩、より好ましくは３−ヒドロキシイソ吉草酸のアルカリ土類金属塩、更に好ましくは３−ヒドロキシイソ吉草酸カルシウムが挙げられる。

本発明の経口組成物における(A)成分の含有量については、経口組成物に配合される他の成分の含有量、経口組成物の形態、１回当たりの摂取量等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、２〜９９．５重量％が挙げられる。より具体的には、本発明の経口組成物が固形状である場合、(A)成分の含有量として、２０〜９９．５重量％、好ましくは２５〜９０重量％、より好ましくは５０〜８０重量％が挙げられる。また、本発明の経口組成物が半固形状又は液状である場合、(A)成分の含有量として、２〜６０重量％、好ましくは３〜５０重量％、より好ましくは４〜４０重量％が挙げられる。

また、３−ヒドロキシイソ吉草酸及び／又はその塩には、特有の不快な呈味があり、経口組成物中での含有量が高い程、摂取時の不快な呈味が増強されるが、本発明の経口組成物では、ビタミンＤ類及び／又はビタミンＢ₆類を含むことにより、３−ヒドロキシイソ吉草酸及び／又はその塩が２５重量％以上程度（特に、４０重量％以上又は５０重量％以上程度）という高含有量であっても、不快な呈味が改善され、摂取し易くなっている。

［(B)ビタミンＤ類及び／又はビタミンＢ₆類］
本発明の経口組成物では、ビタミンＤ類及び／又はビタミンＢ₆類を含むことにより、３−ヒドロキシイソ吉草酸及び／又はその塩の不快な呈味が改善されている。

ビタミンＤ類としては、具体的には、ビタミンＤ₂（エルゴカルシフェロール）及びビタミンＤ₃（コレカルシフェロール）が挙げられる。ビタミンＤ類として、ビタミンＤ₂及びビタミンＤ₃の内のいずれか一方を単独で使用してもよく、これらの双方を組み合わせて使用してもよい。ビタミンＤ類の中でも、好ましくはビタミンＤ₃が挙げられる。

ビタミンＢ₆類としては、具体的には、ピリドキシン、ピリドキサール、ピリドキサミン、及びこれらの塩が挙げられる。塩の形態のビタミンＢ₆類としては、塩酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；酢酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。塩の形態のビタミンＢ₆として具体的には、塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール、リン酸ピリドキサミン等が挙げられる。ビタミンＢ₆類の中でも、好ましくはピリドキシン及びその塩、より好ましくは塩酸ピリドキシンが挙げられる。

本発明の経口組成物において、(B)成分として、ビタミンＤ類及びビタミンＢ₆類の中から１種を選択して単独で使用してもよく、これらの中から２種以上を組み合わせて使用してもよい。

より効果的に３−ヒドロキシイソ吉草酸及び／又はその塩の不快な呈味を改善するという観点から、(B)成分として、ビタミンＤ類とビタミンＢ₆類を組み合わせて使用することが好ましい。(B)成分として、ビタミンＤ類とビタミンＢ₆類を組み合わせて使用する場合、これらの比率については、特に制限されないが、例えば、ビタミンＤ類１重量部当たり、ビタミンＢ₆類が０．５〜１００００重量部、好ましくは０．７〜５０００重量部、より好ましくは１〜２５００重量部が挙げられる。

本発明の経口組成物において、(A)成分と(B)成分の比率としては、例えば、(A)成分１００重量部当たり、(B)成分が総量で０．０００１〜１５０重量部、好ましくは０．００１〜１２５重量部、より好ましくは０．００１〜１００重量部が挙げられる。(B)成分の種類毎の(A)成分と(B)成分の比率の具体例は以下の通りである。このような比率を充足することにより、より一層効果的に、３−ヒドロキシイソ吉草酸及び／又はその塩の不快な呈味を改善することができる。
(B)成分としてビタミンＤ類を単独で含む場合：(A)成分１００重量部当たり、ビタミンＤ類が０．０００１〜１５０重量部、好ましくは０．００１〜１２５重量部、より好ましくは０．００１〜１００重量部。
(B)成分としてビタミンＢ ₆ 類を単独で含む場合：(A)成分１００重量部当たり、ビタミンＢ₆類が０．２５〜１５０重量部、好ましくは０．３〜１２５重量部、より好ましくは０．３〜１００重量部。
(B)成分としてビタミンＤ類及びビタミンＢ ₆ 類の双方を含む場合：(A)成分１００重量部当たり、ビタミンＤ類及びビタミンＢ₆類の総量が０．２５〜１５０重量部、好ましくは０．２５〜１２５重量部、より好ましくは０．２５〜１００重量部。

本発明の経口組成物における(B)成分の含有量については、(A)成分の含有量、経口組成物に配合される他の成分の含有量、経口組成物の形態、１回当たりの摂取量等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、(B)成分の総量で０．０００００４〜５０重量％が挙げられる。

本発明の経口組成物が固形状である場合、(B)成分の含有量として、より具体的には、０．０００００４〜６０重量％、好ましくは０．００００６〜５５重量％、より好ましくは０．０００２〜５０重量％が挙げられる。本発明の経口組成物が固形状である場合、(B)成分の種類毎の含有量の具体例は以下の通りである。
(B)成分としてビタミンＤ類を単独で含む場合：ビタミンＤ類が０．００００４〜６０重量％、好ましくは０．００００６〜５５重量％、より好ましくは０．０００２〜５０重量％。
(B)成分としてビタミンＢ ₆ 類を単独で含む場合：ビタミンＢ₆類が０．１〜６０重量％、好ましくは０．２〜５５重量％、より好ましくは０．２〜５０重量％。
(B)成分としてビタミンＤ類及びビタミンＢ ₆ 類の双方を含む場合：ビタミンＤ類が０．００００４〜３０重量％、好ましくは０．００００６〜２７重量％、より好ましくは０．０００２〜２５重量％；ビタミンＢ₆類が０．１〜３０重量％、好ましくは０．２〜２７重量％、より好ましくは０．２〜２５重量％。

また、本発明の経口組成物が半固形状又は液状である場合、(B)成分の含有量として、より具体的には、(B)成分の総量で０．０００００４〜５重量％、好ましくは０．０００４〜２．５重量％、より好ましくは０．０００１〜１．３重量％が挙げられる。本発明の経口組成物が半固形状又は液状である場合、(B)成分の種類毎の含有量の具体例は以下の通りである。
(B)成分としてビタミンＤ類を単独で含む場合：ビタミンＤ類が０．０００００４〜５重量％、好ましくは０．０００４〜０．３重量％、より好ましくは０．０００１〜０．０４重量％。
(B)成分としてビタミンＢ ₆ 類を単独で含む場合：ビタミンＢ₆類が０．０１〜５重量％、好ましくは０．０２〜２．５重量％、より好ましくは０．０２〜１重量％。
(B)成分としてビタミンＤ類及びビタミンＢ ₆ 類の双方を含む場合：ビタミンＤ類が０．０００００４〜２．５重量％、好ましくは０．０００４〜０．３重量％、より好ましくは０．０００１〜０．０４重量％；ビタミンＢ₆類が０．０１〜２．５重量％、好ましくは０．０２〜１．２５重量％、より好ましくは０．０２〜１．０重量％。

［その他の成分］
本発明の経口組成物は、前記(A)成分及び(B)成分に加えて、他の栄養成分や薬理成分を含有していてもよい。このような栄養成分や薬理成分としては、食品や内服用医薬品に使用可能なものであれば特に制限されないが、例えば、ビタミン（(B)成分以外）、アミノ酸、ミネラル、糖質、脂肪酸、香料、調味剤、植物エキス、抗酸化剤、血糖降下剤、抗コレステロール剤、免疫賦活剤等が挙げられる。これらの成分は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、これらの成分の含有量については、使用する添分の種類や経口組成物の用途等に応じて適宜設定される。

更に、本発明の経口組成物は、所望の製剤形態に調製するために、必要に応じて、前記(A)成分及び(B)成分の他に、基剤や添加剤等が含まれていてもよい。このような基剤及び添加剤としては、食品や内服用医薬品に使用可能なものであれば特に制限されないが、例えば、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、増粘剤、低級アルコール、固形油、高級アルコール、水溶性高分子、界面活性剤、多価アルコール、ｐＨ調整剤、緩衝剤、酸化防止剤、防腐剤、キレート剤、水等が挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、これらの基剤や添加剤の含有量については、使用する成分の種類や経口組成物の用途等に応じて適宜設定される。

[剤型・製剤形態]
本発明の経口組成物の剤型については、経口摂取又は経口投与が可能であることを限度として特に制限されず、固体状、半固体状、又は液体状のいずれであってもよく、経口組成物の種類や用途に応じて適宜設定すればよい。

本発明の経口組成物の製剤形態については、経口摂取又は経口投与が可能であることを限度として特に制限されないが、具体的には、飲食品及び内服用医薬品が挙げられる。

本発明の経口組成物を飲食品の製剤形態にする場合、前記(A)成分及び(B)成分を、そのまま又は他の食品素材や添加成分と組み合わせて所望の形態に調製すればよい。このような飲食品としては、一般の飲食品の他、特定保健用食品、栄養補助食品、機能性表示食品、病者用食品等が挙げられる。これらの飲食品の形態として、特に制限されないが、具体的には、カプセル剤（ソフトカプセル剤、ハードカプセル剤）、錠剤（コーティング錠を含む）、顆粒剤、散剤、ゼリー剤等のサプリメント；栄養ドリンク、果汁飲料、炭酸飲料、乳酸飲料等の飲料；団子、アイス、シャーベット、グミ、キャンディー等の嗜好品等が例示される。これらの飲食品の中でも、好ましくはサプリメント、より好ましくは錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤が挙げられる。

本発明の経口組成物を内服用医薬品の製剤形態にする場合、前記(A)成分及び(B)成分を、そのまま又は他の添加成分と組み合わせて所望の形態に調製すればよい。このような内服用医薬品としては、具体的には、カプセル剤（ソフトカプセル剤、ハードカプセル剤）、錠剤（コーティング錠を含む）、顆粒剤、散剤、ゼリー剤、シロップ剤、液剤等が挙げられる。これらの内服用医薬品の中でも、好ましくは、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤が挙げられる。

［用途］
本発明の経口組成物は、前記(A)成分の機能性を利用した各種用途に使用できる。具体的には、本発明の経口組成物は、筋肉量の改善（筋肉量の増大、筋肉量の低下抑制）、運動時の筋組織ダメージの軽減、体脂肪減少、ひきしめ等の用途に使用できる。特に、本発明の経口組成物は、若年層の人には筋肉量を増大させ、中高年の人には筋肉量を維持させる効果があるので、３０代以下の人に対しては筋肉量の増大用途に好適であり、４０代以上の人に対しては筋肉量の低下抑制用途に好適である。

また、本発明の経口組成物は、サルコペニア又はロコモティブシンドロームの予防又は改善用途に使用することもできる。

［摂取又は服用量］
本発明の経口組成物の摂取又は服用量については、特に限定されず、製剤形態、用途、前記(A)成分及び(B)成分の含有量等に応じて適宜設定されるが、例えば、成人の場合、１日当たりの(A)成分の摂取又は服用量が、１０００〜２０００ｍｇ程度、好ましくは１０００〜１５００ｍｇ程度となるように設定すればよい。

２．３−ヒドロキシイソ吉草酸及び／又はその塩の不快な呈味のマスキング方法
前述の通り、経口組成物中で、３−ヒドロキシイソ吉草酸及び／又はその塩とビタミンＤ類及び／又はビタミンＢ₆類とを共存させることにより、３−ヒドロキシイソ吉草酸及び／又はその塩の不快な呈味を改善することができる。従って、本発明は、更に、３−ヒドロキシイソ吉草酸及び／又はその塩の不快な呈味のマスキング方法であって、経口組成物中で(A)３−ヒドロキシイソ吉草酸及び／又はその塩と(B)ビタミンＤ類及び／又はビタミンＢ₆類を共存させる、マスキング方法を提供する。

本発明のマスキング方法において、使用する(A)成分及び(B)成分の種類、含有量、これらの比率、経口組成物に配合可能な他の成分、経口組成物の剤形、形態、用途等については、前記「１．経口組成物」の欄に記載の通りである。

次に、本発明を実施例により、更に詳細に説明するが、本発明は、これらの例によってなんら限定されるものではない。

試験例１
表１に示す組成の散剤を調製した。得られた散剤１ｇを水と共に、訓練されたパネラー１名に摂取させ、呈味を以下の判定基準に従って評価した。
＜呈味の判定基準＞
××：舌がしびれる感覚と苦味が極めて強く、摂取が困難。
× ：舌がしびれる感覚と苦味が強く、非常に不快。
△ ：舌がしびれる感覚と苦味をやや感じるが、許容できる不快感である。
○ ：舌がしびれる感覚と苦味が低減されており、さほど不快感はない。
◎ ：舌がしびれる感覚と苦味がかなり低減されており、不快感はない。

結果を表１に示す。３−ヒドロキシイソ吉草酸カルシウムを単独で含む場合では、舌がしびれる感覚と苦味が極めて強かった（比較例１）。これに対して、３−ヒドロキシイソ吉草酸カルシウムと共に、ビタミンＤ₃又はピリドキシン塩酸塩を含む場合には、３−ヒドロキシイソ吉草酸カルシウムの不快な呈味が改善されていた（実施例１及び２）。また、ビタミンＤ₃とピリドキシン塩酸塩の双方を含む場合には、これらの含有量が少なくても３−ヒドロキシイソ吉草酸カルシウムの不快な呈味を改善できており（実施例５）、これらの含有量を高める程、３−ヒドロキシイソ吉草酸カルシウムの不快な呈味は感じられなくなっていた（実施例３及び４）。

試験例２
表２に示す組成の錠剤を常法に従って調製した。

２０代から６０代の被験者１３名（２０代：２名、３０代：４名、４０代：４名、５０代及び６０代：３名）に、得られた錠剤を１日１回、上記摂取量で、４週間摂取させた。錠剤の摂取前と４週間摂取後に被験者の筋肉量を体成分分析機（商品名「ＷＥＬＬＳＣＡＮ」、キャノンライフケアソルーションズ株式会社）にて測定し、下記式に従って筋肉量の変化量を求め、世代別の筋肉量の変化量（平均値）、及び全被験者の筋肉量の変化量（平均値、標準偏差、ｔ検定による有意差）を求めた。
筋肉量の変化量＝錠剤の４週間摂取後の筋肉量−錠剤の摂取前の筋肉量

結果を表３に示す。この結果、３−ヒドロキシイソ吉草酸カルシウム、ビタミンＤ₃、及びピリドキシン塩酸塩を含む錠剤を摂取することにより、３０代以下の被験者では筋肉量が増大し、４０代以上の被験者では筋肉量が維持される傾向が認められ、当該錠剤によって筋肉量の改善（筋肉量の増大及び維持）が図られることが確認された。

製剤例
表４及び５に示す組成の散剤、錠剤及び顆粒剤を製造した。得られた錠剤及び顆粒剤は、いずれも、舌がしびれる感覚と苦味がかなり低減されており、摂取時に不快感はなかった。また、得られた錠剤及び顆粒剤を1日1回の頻度で４週間摂取したところ、筋肉量の改善（筋肉量の増大及び維持）が認められた。

Claims

(A)３−ヒドロキシイソ吉草酸及び／又はその塩、並びに(B)ビタミンＤ類及び／又はビタミンＢ₆類を含有する、経口組成物。
前記(B)成分として、ビタミンＤ類及びビタミンＢ₆類の双方を含む、請求項１に記載の経口組成物。
前記(A)成分１００重量部当たり、前記(B)成分を総量で０．０００１〜１００重量部含む、請求項１又は２に記載の経口組成物。
前記(A)成分１００重量部当たり、ビタミンＤ類を０．０００１〜５０重量部且つビタミンＢ₆類を０．２５〜５０重量部含む、請求項１〜３のいずれかに記載の経口組成物。
飲食品である、請求項１〜４のいずれかに記載の経口組成物。
経口組成物中で(A)３−ヒドロキシイソ吉草酸及び／又はその塩と(B)ビタミンＤ類及び／又はビタミンＢ₆類とを共存させる、３−ヒドロキシイソ吉草酸及び／又はその塩の不快な呈味のマスキング方法。