JPH1036256A - 抗骨粗鬆症組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 継続して摂取して安全な抗骨粗鬆症組成物を
提供する。 【解決手段】 ビタミンＫ₂ と亜鉛を共に強化した、抗
骨粗鬆症組成物。 【効果】 亜鉛を併用することにより、副作用を生じる
ことなく少ないビタミンＫ₂ 摂取量で骨作用を得ること
ができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、有効成分としてビ
タミンＫ₂ および亜鉛を共に含む、抗骨粗鬆症組成物に
関する。

【０００２】

【従来の技術】骨粗鬆症は、骨量が減少することによっ
て起こる、骨がもろくなる病態である。骨粗鬆症になる
と、骨折したり、激しい痛みなどを伴うだけでなく、特
に老人の寝たきりの原因ともなるため、高齢化社会に於
ける生活の質の向上という観点からも、有効な治療方法
が求められている。

【０００３】骨粗鬆症の治療薬としては活性型ビタミン
Ｄ３や女性ホルモン（エストロゲン）、カルシトニン、
イプリフラボンが臨床に用いられ、最近になって、ビタ
ミンＫ₂ に代表されるポリイソプレノイド誘導体の破骨
細胞形成抑制作用に基づく抗骨粗鬆症剤（特開平７−２
１５８４９号公報）も開発されている。

【０００４】一方、最近では、骨粗鬆症は発症してから
治療するのは困難であることから、予防に努めることが
重要であり、若年期から骨量を増やすことが不可欠で、
日常的に骨形成に必要な栄養成分や、骨形成を促進する
食品を積極的に摂取するようにしなければならないこと
が深く認識されるようになった。骨を強化する食品とし
ては、現在、主にカルシウムやマグネシウム、ビタミン
Ｄが利用されている。また、カルシウムの腸管からの吸
収を促進するカゼインホスホペプチドなども利用されて
いる。更には、側鎖長の違いによりメナキノン（ＭＫ）
−１〜１４として知られている食品のビタミンＫ₂ を利
用することも考えられている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】ところが、骨粗鬆症の
治療薬として使用されている活性型ビタミンＤ₃ 、女性
ホルモン（エストロゲン）、カルシトニンは副作用や過
剰症があることが判り、問題となっている。最近になっ
て、安全性の高い骨粗鬆症治療薬としてビタミンＫ₂ が
利用されるようになったが、治療に使うビタミンＫ₂ 量
は１日に４５ｍｇと多くの量を摂取しなければならず、
この場合軽微ながら、ときに腹痛、悪心、嘔吐、発疹、
頭痛などの副作用があらわれることがある。また、イプ
リフラボンは長期間に渡って使用した場合の有効性、安
全性が不明確である。このように、種々の骨粗鬆症治療
薬が開発されているにもかかわらず、長期間にわたって
投薬が行われるため副作用等による患者の負担が大き
く、必ずしも満足の行く治療効果が発揮されていない。
一方、カルシウム等の食品によって骨組成を補強する方
法も、骨量増加効果あるいは骨強度を高める効果は充分
なものとはいえない。

【０００６】また、ビタミンＫ₂ についてもビタミンＫ
₂ を１ppm 以上含む食品は存外少なく、身近な食品では
わずかに納豆（ビタミンＫ₂ 濃度、数〜十数ppm ）にそ
の例を見出すのみである。その納豆によっても骨粗鬆症
治療に有効なビタミンＫ₂ を摂取しようとした場合、納
豆を一日に数百ｇ以上食べなければならず、嗜好上問題
がある。そこで、ビタミンＫ₂ を強化した食品の開発が
試みられている。しかし、治療薬のように１日４５ｍｇ
摂取させると、上述したように腹痛、発疹などの副作用
が現れることがあるため、これより少ない量しか使用す
ることはできないが、量を減らすと効果が減弱してしま
う。

【０００７】栄養指導以外に骨に荷重をかけて、骨形成
を促進させるために運動が推奨されているが、現実に
は、高齢になると体力の低下や気力の低下により運動不
足になりやすい傾向がみられる。また、当然ながら、運
動だけでは骨量、骨強度を十分に維持、増加させること
はできない。近年、骨組織中に亜鉛が多く含まれること
から、亜鉛の骨形成との関わりが研究され、亜鉛の骨形
成作用が確認されている。亜鉛は食品に広く含まれる
が、日本人の平均摂取量は６〜１２ｍｇであり、推奨摂
取量（成人１５ｍｇ、四訂食品成分表１９９６、女子栄
養大学出版部）に対して不足気味である。従って、通常
の食事による亜鉛単独の骨作用は望むべくもない。ま
た、動物性食品や微生物を含む食品にはビタミンＫ₂ も
亜鉛もともにごく微量含まれることが多いが、食品中に
含まれる量ではこれら２成分の骨に対する効果は大変弱
いものである。このように、骨粗鬆症の予防、あるいは
治療効果が優れた安全な機能性食品の開発が望まれてい
るにもかかわらず、現状では有効性と安全性をともに解
決した製品が開発されていない。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明の目的は、上記課
題を解決しうる有効な抗骨粗鬆症組成物を提供すること
にある。本発明者らは、上記の目的を解決するために鋭
意研究してきた。その結果、有効成分としてビタミンＫ
₂ を亜鉛とともに与えることにより、不荷重状態で飼育
し骨形成に障害のあるラット大腿骨骨幹端部組織に対し
て、より高い骨増強作用が発揮されることを発見し、骨
粗鬆症の予防あるいは／かつ治療のための機能性食品あ
るいは組成物を作る場合に、ビタミンＫ₂ および亜鉛を
共に含有せしめることにより、より有効な抗骨粗鬆症組
成物を提供できることを見出した。

【０００９】すなわち、本発明は、ビタミンＫ₂ と亜鉛
を共に強化した抗骨粗鬆症組成物である。ビタミンＫ₂
と亜鉛が骨組織に対してどの様な機構で作用するのかは
定かではないが、おそらく、亜鉛の骨形成促進作用とビ
タミンＫ₂ の破骨細胞抑制作用が協調して働くと考えら
れる。

【００１０】

【発明の実施の形態】本発明に利用されるビタミンＫ₂
は、合成品、天然品いずれも使用できるが、食品として
用いる場合、天然由来のものが望ましく、さらに、食経
験の長い納豆あるいは枯草菌由来のビタミンＫ₂ が望ま
しい。したがって、食品のビタミンＫ ₂ として知られて
いるメナキノン（ＭＫ）−１〜１４のいずれも使用でき
る。また、ビタミンＫ₂ の製法は特に制限されず、ビタ
ミンＫ₂ 含量の高い納豆菌を発酵した培養液の乾燥物、
あるいは納豆菌をそのままビタミンＫ₂ 源として利用す
ることもできる。

【００１１】本発明品に利用される亜鉛の由来は特に限
定されず、硫酸亜鉛、塩化亜鉛などの無機亜鉛やグルコ
ン酸亜鉛などの他、海水などから製造される天然塩や亜
鉛結合タンパク質やペプチド類など食品中の亜鉛濃度を
高めた製剤、さらには高濃度の亜鉛を含む食品、例えば
乾燥酵母、スッポン粉末、乾燥レバー、牛骨粉、蛎など
をそのまま亜鉛源として利用してもよい。

【００１２】本発明によって作られた組成物を摂取する
場合、症状、年齢などにより摂取量は異なるが、特に限
定されない。しかしながら、ビタミンＫ₂ については摂
取量が４５ｍｇをこえると副作用が現れることがあるた
め、好ましくは、通常成人１日あたり０．０５ｍｇ以上
で４５ｍｇより少ない範囲内で、さらに望ましくは、
０．１ｍｇ以上、１０ｍｇ以下になるように製品（組成
物）を設計することが望ましい。亜鉛についても、摂取
量は限定されないが、望ましくは通常、成人、１日あた
り０．１ｍｇ以上、１０ｍｇ以下になるように利用され
ることが推奨される。

【００１３】本発明による組成物は、有効成分としてビ
タミンＫ₂ と亜鉛が共に含まれていることが重要であっ
て、カルシウム、マグネシウム、鉄、マンガン，銅など
のミネラルや、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ユビキノンな
どのビタミン類、さらにイソフラボノイド類や、フラボ
ノイド類、カゼインカルシウムホスホネートなどのペプ
チド類、その他、タンパク質や脂質など通常の食品成分
や食品添加物が含まれていてもなんら構わない。このほ
か、製剤にあたつては製薬上許容される担体、助剤等を
用いて、粉剤、粒剤、錠剤、散剤等とすることができ
る。

【００１４】ビタミンＫ₂ も亜鉛も食品中に極く微量含
まれていることがあるが、本発明における抗骨粗鬆症剤
においては、そのような天然に含有される極少量ではな
く、固形分１Ｋｇ中のビタミンＫ₂ の含有量が３０ｍｇ
以上（好ましくは４０ｍｇ以上、更に好ましくは５０ｍ
ｇ以上）、かつ亜鉛の含有量が３０ｍｇ以上（好ましく
は４０ｍｇ以上、更に好ましくは５０ｍｇ以上）である
ことが望ましい。すなわち、これ以下の濃度では、顕著
な効果が発現しにくいという傾向がある。次に、本発明
を具体的に説明するため、以下に実施例を掲げるが、本
発明はこれらによって限定されるものではない。なお、
以下のビタミンＫ₂ 濃度は、高速液体クロマトグラフィ
ー法で測定し、亜鉛濃度は原子吸光法で測定した。

【００１５】

【実施例】

実施例１ 粉末素材 ［処方］ 原料 配合量 1)納豆抽出油（ビタミンＫ₂ 濃度：５００ppm ） ２００ｇ 2)乾燥酵母粉末（亜鉛濃度：１５０ppm ） ２８０ｇ 3)トウモロコシデンプン ５００ｇ 4)抽出トコフェロール ２０ｇ 上記原料を高速ミキサーにて混合して均一な粉末が得ら
れた。この粉末は様々な食品に混合可能である。

【００１６】実施例２ 飲料 牛乳１リットルに対して、０．１ｇのビタミンＫ₂ （メ
ナキノン−４）、１０ｍｇの硫酸亜鉛、ココアパウダー
０．５ｇ、砂糖３０ｇ、ショ糖脂肪酸エステル０．５ｇ
を加えて激しく攪拌してココア味の乳飲料が得られた。
得られた飲料は、味が良く飲みやすいため、日常継続し
て飲食できる。

【００１７】実施例３ 錠剤 精製ビタミンＫ₂ （メナキノン−７、濃度９８％）２０
ｇを大豆油８０ｇに５０℃で加熱しながら、溶解した
後、デキストリン粉末（松谷化学工業製パインフロー）
４００ｇに吸着させて粉末化させてビタミンＫ₂ 粉末
（Ａ）を作成した。 ［処方］ 原料 配合量 ビタミンＫ₂ 粉末（Ａ） ５０ｍｇ 食用牛骨粉 １００ｍｇ 乳糖 １５０ｍｇ パラチノース ３０ｍｇ グルコン酸亜鉛 ３ｍｇ 還元麦芽糖 １０ｍｇ トウモロコシデンプン １０ｍｇ セルロース粉末 １０ｍｇ ビタミンＤ３ ２０ＩＵ（国際単位） 以上の配合比率で、各原料を混合し打錠して錠剤を得
た。得られた錠剤は、味がよく、携帯性に優れており、
容易に持ち運んで摂取することが可能である。

【００１８】

【発明の性能試験】

試験例１ 骨粗鬆症改善効果試験 ［実験方法の説明］図１に示した様に、ウイスター系ラ
ット（４週齢）１の体をワイヤー２，２で固定し後肢に
体重をかけずに、４日間飼育した。この様に後肢不荷重
状態で飼育したラット大腿骨の骨形成は障害され、骨粗
鬆症のモデルの一つとして研究されている。こうして得
られたラット大腿骨骨幹端部（海綿骨）を小片に切り出
して、培地の入った３５−ｍｍ培養皿に移し、ビタミン
Ｋ₂ と亜鉛の骨粗鬆症改善効果試験に使用した。

【００１９】培地は、０．２５％の牛血清アルブミンと
抗生物質（１００単位ペニシリンと１００μｇストレプ
トマイシン／ｍｌ培地）を含む２．０ｍｌのダルベッコ
の改変イーグル培地（グルコース濃度４．５ｇ／ｄｌ）
を使用した。組織培養は、ＣＯ₂ インキュベーターを用
いて、３７℃、水飽和雰囲気下で５％ＣＯ₂ および９５
％空気の条件で４８時間行った。ビタミンＫ₂ は納豆に
含まれるメナキノン−７（ＭＫ−７）を純度９９．８％
まで精製し、エタノールに溶解して１ｍＭに濃度調整し
たものを使用した。

【００２０】培地に、納豆由来ビタミンＫ₂ （ＭＫ−
７）を１０^-5Ｍ（最終濃度）加えたもの、１０^-5Ｍ
ＺｎＳＯ₄ を加えたもの、１０^-5Ｍ ビタミンＫ₂ と
１０ ^-5Ｍ ＺｎＳＯ₄ を併用したもの、対照（コント
ロール）として溶媒だけ加えたものの４条件を試験し、
培養後の骨組織中のカルシウム量を比較した。カルシウ
ム量は、骨組織乾燥重量あたりのカルシウム量で表し
た。乾燥重量は、骨組織を１１０℃で２４時間乾燥し、
測定した。カルシウム量は、乾燥した骨組織を１２０℃
にて４８時間、３ｍｌ硝酸溶液により分解し、原子吸光
計で測定した。

【００２１】［実験結果の説明］４日間後肢不荷重状態
（骨形成が障害される）で飼育したラット（５匹）の大
腿骨骨幹端部組織を用いて、培養液に天然ビタミンＫ₂
（メナキノン−７）、亜鉛を単独あるいは混合して添加
し、４８時間後のカルシウム量を測定した結果を表１に
示す。

【００２２】 * p＜0.005 、 ** p＜0.01

【００２３】表１に示すように、ビタミンＫ₂ を単独添
加しても、骨組織中のカルシウム量はコントロールと比
較して有意に増加しなかったが、一方で、ＺｎＳＯ₄ 添
加でカルシウム量は増加した。このように、ビタミンＫ
₂ 単独では効果が現われないにもかかわらずＺｎＳＯ₄
と併用した場合では、ＺｎＳＯ₄ 単独使用時よりも高い
骨組織中カルシウム量の増加効果が認められた。ビタミ
ンＫ₂ 単独で充分な骨作用を示すのに必要な１日成人投
与量４５ｍｇでは副作用が現れることがあるため、骨粗
鬆症予防のためにはこれより少ない量のビタミンＫ₂ の
摂取が望まれるが、本発明によれば、ビタミンＫ₂ の単
独投与では骨粗鬆症の改善、予防に効果が現れないよう
な投与量であっても、亜鉛と共に摂取することにより、
ビタミンＫ₂ と亜鉛が相互作用し、より高い骨作用が促
進されることが明白である。本発明組成物は、副作用が
ない抗骨粗鬆症効果ゆえ、若い時期から日常的に予防目
的で摂取することができるため、個人の老後の生活の質
を守るだけでなく、高齢化社会の医療費削減への貢献が
期待できる。同時に、本発明により提供できる組成物
は、ビタミンＫ₂ と亜鉛を同時に摂取でき、栄養成分の
強化も行うことができる。

【００２４】試験例２ 安全性試験 実施例１で調製した粉末製剤および実施例３で示した錠
剤の急性毒性試験を以下の方法で行った。 ［試験方法］４週齢のｄｄｙ系マウスのオスを１群１０
匹使用した。被検物質の投与が個体体重に対して１０ｇ
／ｋｇおよび５ｇ／ｋｇの２群を編成し、１８時間絶食
した後、マーゲンゾンデを用いて強制経口投与した。マ
ウスは恒温高湿の条件で飼育し、投与日を０として各個
体の体重を測定しつつ、７日間一般症状および生死の状
態を観察した。この間水と餌は自由に与えた。

【００２５】［試験結果］粉末製剤（実施例１）ならび
に錠剤（実施例３）とも、死亡例は認められず、体重も
順調に増加した。また、外観も通常のマウスと何ら変わ
りがなかった。したがって、両被検物質とも、ＬＤ₅₀は
１０ｇ／ｋｇより大きく、極めて安全な組成物であるこ
とがわかった。また、ビタミンＫ₂ 、亜鉛とも食品中に
広く含まれているものであることから、慢性毒性に関し
ても極めて安全性の高い素材であると判断される。

【図面の簡単な説明】

【図１】試験ラットの飼育状態を示す斜視図である。

【符号の説明】

１ ラット ２ ワイヤー

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ビタミンＫ₂ と亜鉛を共に強化した、抗
   骨粗鬆症組成物。
2. 【請求項２】 ビタミンＫ₂ が天然物より抽出した天然
   ビタミンＫ₂ である請求項第１項記載の組成物。
3. 【請求項３】 ビタミンＫ₂ が枯草菌あるいは納豆菌由
   来である請求項第１項または第２項記載の組成物。
4. 【請求項４】 亜鉛が食品由来である請求項第１項ない
   し第３項のいずれか１項に記載の組成物。
5. 【請求項５】 固形分１Ｋｇ中のビタミンＫ₂ の含有量
   が３０ｍｇ以上、かつ亜鉛の含有量が３０ｍｇ以上であ
   る請求項第１項ないし第４項のいずれか１項に記載の組
   成物。