JP2520003B2

JP2520003B2 - １１ａ―クロロ―６―デメチル―６―デオキシ―７―（スルホアリ―ルアゾ）テトラサイクリン類の製造法

Info

Publication number: JP2520003B2
Application number: JP1009980A
Authority: JP
Inventors: 良一長谷川; 博昭大野; 義則斉藤
Original assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 1989-01-20
Filing date: 1989-01-20
Publication date: 1996-07-31
Anticipated expiration: 2011-07-31
Also published as: JPH02193959A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は医薬品原料の製造法に関する。更に詳しくは
11a−クロロ−６−デメチル−６−デオキシ−７−（ス
ルホアリールアゾ）−テトラサイクリン類の製造法に関
する。

従来の技術 11a−クロロ−６−デメチル−６−デオキシ−７−
（スルホアリールアゾ）−テトラサイクリン類は、医薬
品として有用な、７−ジメチルアミノ−６−デメチル−
６−デオキシテトラサイクリンの中間体として、重要な
化合物である。

本発明において、目的とする前記化合物は、既知文献
（例えば、フランス特許92088又はアメリカ特許3,239,4
99）には記載がなく新規な化合物であり、従ってその製
造法も知られていない。

本発明者らは、先に特開昭63−313764において、フエ
ニルアゾ基のフエニル基が置換基を持たない、11a−ク
ロロ−６−デメチル−６−デオキシ−７−（スルホフエ
ニルアゾ）テトラサイクリン類の製法に関する発明を行
った。

発明が解決しようとする課題前述の本発明者らによる出願、特開昭63−313764にお
いて生成物である11a−クロロ−６−デメチル−６−デ
オキシ−７−（スルホフエニルアゾ）テトラサイクリン
類は、結晶性が悪く、pH≒２付近で酸析を行う場合、
過性の悪い沈殿となる点やジアゾニウム塩の溶解性が悪
いので、攪拌条件の影響を受け易い等の問題点が認めら
れる。

課題を解決するための手段本発明者らは、前記した様な問題点を解決するべく鋭
意研究を重ねた結果、本発明により得られる化合物が、
上記の問題を軽減できる事を見出した。即ち本発明は11
a−クロロ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイク
リンと式（１）及び（２）で表されるスルホアリールア
ミノ化合物のジアゾニウム塩を、（式（１）及び（２）において、R₁，R₂は、アルキル
基、ハロゲン基、ニトロ基、シアノ基、アルコキシ基、
ヒドロキシル基、カルボキシル基、アルキルカルボキシ
ル基、アルキルカルボニル基、アシルアミノ基、置換又
は非置換ベンゾイルアミノ基、置換又は非置換フエニル
アミノ基を表しｌは１〜３の整数、ｍ及びｎは、０〜４
の整数を表す。ただし、式（１）において、ｍ及びｎが
共に０である場合を除きかつｌ＋ｍ＋ｎ＜５である。又
式（２）においてｌ＋ｍ＋ｎ＜７である。）水性媒体中
pHを６〜８に調整しながらカップリング反応を行う事を
特徴とする式（３）又は（４）で示されるで表される11
a−クロロ−６−デメチル−６−デオキシ−７−（アリ
ールアゾ）−テトラサイクリン類の製造法を提供する。

本発明によるとpH≒２付近で酸析して目的物のアゾ化
合物を取出す際の過性が良くなり、また、カップリン
グ反応の攪拌による影響が軽減される。

本発明の製造法において原料として用いられる11a−
クロロ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン
は、６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンに酸
性下でＮ−クロロサクシンイミドを作用させる公知の方
法等により得られる。

また、ジアゾニウム塩類は、相当する置換アニリンスル
ホン酸類又は、置換又は非置換ナフチルアミンスルホン
酸類を塩酸、硫酸、リン酸等の鉱酸の水性溶液中で亜硝
酸ソーダ等で処理する一般的な方法により製造すること
ができる。上記置換アニリンスルホン酸類、置換又は非
置換ナフチルアミンスルホン酸類は、遊離形、Na,K,Li,
Mg,Ca等のアルカリ及びアルカリ土類金属塩、アンモニ
ウム塩、有機アミン塩等の塩の形いづれにても使用でき
る。

ジアゾニウム塩の対イオンはCl、HSO₄ 、H₂PO₄ 等
か又はそれ自身の分子内或は分子間塩を形成していても
よい。

ジアゾ化される芳香族アミンは、式（１）、式（２）で
表されるがその具体的例をあげると、３−アミノ−４−メチルベンゼンスルホン酸、３−ア
ミノ−６−メチルベンゼンスルホン酸、２−アミノ−５
−メチルベンゼンスルホン酸、２−アミノ−４−メチル
ベンゼンスルホン酸、４−アミノ−３−メチルベンゼン
スルホン酸、４−アミノ−２−メチルベンゼンスルホン
酸、３−アミノ−２−メチルベンゼンスルホン酸、２−アミノ−３−メチルベンゼンスルホン酸、３−ア
ミノ−４−エチルベンゼンスルホン酸、３−アミノ−６
−エチルベンゼンスルホン酸、２−アミノ−５−エチル
ベンゼンスルホン酸、２−アミノ−４−エチルベンゼン
スルホン酸、４−アミノ−３−エチルベンゼンスルホン
酸、４−アミノ−２−エチルベンゼンスルホン酸、３−
アミノ−２−エチルベンゼンスルホン酸、２−アミノ−
３−エチルベンゼンスルホン酸、３−アミノ−４−イソ
プロピルベンゼンスルホン酸、３−アミノ−６−イソプ
ロピルベンゼンスルホン酸、２−アミノ−５−イソプロ
ピルベンゼンスルホン酸、２−アミノ−４−イソプロピ
ルベンゼンスルホン酸、４−アミノ−３−イソプロピル
ベンゼンスルホン酸、４−アミノ−２−イソプロピルベ
ンゼンスルホン酸、３−アミノ−２−イソプロピルベン
ゼンスルホン酸、２−アミノ−３−イソプロピルベンゼ
ンスルホン酸等のアミノアルキルベンゼンスルホン酸類３−アミノ−４−メトキシベンゼンスルホン酸、３−ア
ミノ−６−メトキシベンゼンスルホン酸、２−アミノ−
５−メトキシベンゼンスルホン酸、２−アミノ−４−メ
トキシベンゼンスルホン酸、４−アミノ−３−メトキシ
ベンゼンスルホン酸、４−アミノ−２−メトキシベンゼ
ンスルホン酸、３−アミノ−２−メトキシベンゼンスル
ホン酸、２−アミノ−３−メトキシベンゼンスルホン
酸、３−アミノ−４−エトキシベンゼンスルホン酸、３
−アミノ−６−エトキシベンゼンスルホン酸、２−アミ
ノ−５−エトキシベンゼンスルホン酸、２−アミノ−４
−エトキシベンゼンスルホン酸、４−アミノ−３−エト
キシベンゼンスルホン酸、４−アミノ−２−エトキシベ
ンゼンスルホン酸、３−アミノ−２−エトキシベンゼン
スルホン酸、２−アミノ−３−エトキシベンゼンスルホ
ン酸、３−アミノ−４−イソプロポキシベンゼンスルホ
ン酸、３−アミノ−６−イソプロポキシベンゼンスルホ
ン酸、２−アミノ−５−イソプロポキシベンゼンスルホ
ン酸、２−アミノ−４−イソプロポキシベンゼンスルホ
ン酸、４−アミノ−３−イソプロポキシベンゼンスルホ
ン酸、４−アミノ−２−イソプロポキシベンゼンスルホ
ン酸、３−アミノ−２−イソプロポキシベンゼンスルホ
ン酸、２−アミノ−３−イソプロポキシベンゼンスルホ
ン酸等のアミノアルコキシベンゼンスルホン酸類３−アミノ−４−クロロベンゼンスルホン酸、３−アミ
ノ−６−クロロベンゼンスルホン酸、２−アミノ−５−
クロロベンゼンスルホン酸、２−アミノ−４−クロロベ
ンゼンスルホン酸、４−アミノ−３−クロロベンゼンス
ルホン酸、４−アミノ−２−クロロベンゼンスルホン
酸、３−アミノ−２−クロロベンゼンスルホン酸、２−
アミノ−３−クロロベンゼンスルホン酸、３−アミノ−
４−ブロモベンゼンスルホン酸、３−アミノ−６−ブロ
モベンゼンスルホン酸、２−アミノ−５−ブロモベンゼ
ンスルホン酸、２−アミノ−４−ブロモベンゼンスルホ
ン酸、４−アミノ−３−ブロモベンゼンスルホン酸、４
−アミノ−２−ブロモベンゼンスルホン酸、３−アミノ
−２−ブロモベンゼンスルホン酸、２−アミノ−３−ブ
ロモベンゼンスルホン酸、３−アミノ−４−フロロベン
ゼンスルホン酸、３−アミノ−６−フロロベンゼンスル
ホン酸、２−アミノ−５−フロロベンゼンスルホン酸、
２−アミノ−４−フロロベンゼンスルホン酸、４−アミ
ノ−３−フロロベンゼンスルホン酸、４−アミノ−２−
フロロベンゼンスルホン酸、３−アミノ−２−フロロベ
ンゼンスルホン酸、２−アミノ−３−フロロベンゼンス
ルホン酸等のアミノハロゲノベンゼンスルホン酸類３−アミノ−4,6−ジメチルベンゼンスルホン酸、３−
アミノ−5,6−ジメチルベンゼンスルホン酸、４−アミ
ノ−3,6−ジメチルベンゼンスルホン酸、３−アミノ−
2,4,6−トリメチルベンゼンスルホン酸、４−アミノ−
2,3,5,6−テトラメチルベンゼンスルホン酸、４−アミ
ノ−3,5−ジエチルベンゼンスルホン酸等のアミノポリ
アルキルベンゼンスルホン酸類３−アミノ−4,6−ジクロロベンゼンスルホン酸、３−
アミノ−5,6−ジクロロベンゼンスルホン酸、４−アミ
ノ−3,6−ジクロロベンゼンスルホン酸、３−アミノ−
2,4,6−トリクロロベンゼンスルホン酸、４−アミノ−
3,5−ジクロロベンゼンスルホン酸、３−アミノ−４−
クロロ−６−ブロモベンゼンスルホン酸、３−アミノ−
５−フロロ−６−クロロベンゼンスルホン酸等のアミノ
ポリハロゲノベンゼンスルホン酸類３−アミノ−4,6−ジメトキシベンゼンスルホン酸、３
−アミノ−5,6−ジメトキシベンゼンスルホン酸、４−
アミノ−3,6−ジメトキシベンゼンスルホン酸、３−ア
ミノ−2,4,6−トリメトキシベンゼンスルホン酸、４−
アミノ−3,5−ジメトキシベンゼンスルホン酸、３−ア
ミノ−４−メトキシ−６−イソプロポキシベンゼンスル
ホン酸、３−アミノ−５−メトキシ−６−エトキシベン
ゼンスルホン酸等のアミノポリアルコキシベンゼンスル
ホン酸類４−アミノ−３−ニトロベンゼンスルホン酸、２−アミ
ノ−５−ニトロベンゼンスルホン酸、４−アミノ−２−
ニトロベンゼンスルホン酸等のアミノ−ニトロベンゼン
スルホン酸類４−アミノ−３−カルボキシベンゼンスルホン酸、２−
アミノ−５−カルボキシベンゼンスルホン酸、４−アミ
ノ−２−カルボキシベンゼンスルホン酸等のアミノ−カ
ルボキシベンゼンスルホン酸類４−アミノ−３−カルボキシメチルベンゼンスルホン
酸、２−アミノ−５−カルボキシメチルベンゼンスルホ
ン酸、４−アミノ−２−カルボキシメチルベンゼンスル
ホン酸等のアミノ−カルボキシメチルベンゼンスルホン
酸類４−アミノ−３−シアノベンゼンスルホン酸、２−アミ
ノ−５−シアノベンゼンスルホン酸、４−アミノ−２−
シアノベンゼンスルホン酸等のアミノ−シアノベンゼン
スルホン酸類４−アミノ−３−ヒドロキシベンゼンスルホン酸、２−
アミノ−５−ヒドロキシベンゼンスルホン酸、４−アミ
ノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホン酸、３−アミノ−
４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸等のアミノヒドロキ
シベンゼンスルホン酸類４−アミノ−３−メチルカルボニルベンゼンスルホン
酸、２−アミノ−５−メチルカルボニルベンゼンスルホ
ン酸、４−アミノ−２−メチルカルボニルベンゼンスル
ホン酸等のアミノメチルカルボニルベンゼンスルホン酸
類４−アミノ−２−アセチルアミノベンゼンスルホン酸、
３−アミノ−５−アセチルアミノベンゼンスルホン酸、
２−アミノ−５−アセチルアミノベンゼンスルホン酸等
のアミノ−アセチルアミノベンゼンスルホン酸類３−アミノ−４−フエニルアミノベンゼンスルホン酸、
３−アミノ−６−フエニルアミノベンゼンスルホン酸、
２−アミノ−５−フエニルアミノベンゼンスルホン酸等
のアミノ−フエニルアミノベンゼンスルホン酸類４−アミノ−２−ベンゾイルアミノベンゼンスルホン
酸、３−アミノ−５−ベンゾイルアミノベンゼンスルホ
ン酸、２−アミノ−５−ベンゾイルアミノベンゼンスル
ホン酸、４−アミノ−２−（２−クロロベンゾイル）ア
ミノベンゼンスルホン酸、４−アミノ−２−（４−ニト
ロベンゾイル）アミノベンゼンスルホン酸等のアミノベ
ンゾイルアミノベンゼンスルホン酸類４−アミノ−３−メトキシ−６−メチルベンゼンスルホ
ン酸、２−アミノ−５−メトキシ−４−メチルベンゼン
スルホン酸、２−アミノ−５−メチル−1,3−ベンゼン
ジスルホン酸、４−アミノ−５−メチル−1,3−ベンゼ
ンジスルホン酸、４−アミノ−2,5−ジメトキシ−1,3−
ベンゼンジスルホン酸、４−アミノ−５−クロロ−２−
メトキシベンゼンスルホン酸、４−アミノ−２−クロロ
−５−メトキシベンゼンスルホン酸、２−アミノ−４−
クロロ−５−メトキシベンゼンスルホン酸、５−アミノ
−４−ヒドロキシ−1,3−ベンゼンジスルホン酸等の置
換アミノベンゼンスルホン酸類があげられる。更に４−
アミノナフタレン−１−スルホン酸、１−アミノナフタ
レン−２−スルホン酸、５−アミノナフタレン−１−ス
ルホン酸、３−アミノナフタレン−２−スルホン酸、８
−アミノナフタレン−２−スルホン酸、５−アミノ−６
−メチルナフタレン−２−スルホン酸、５−アミノ−７
−メチルナフタレン−１−スルホン酸、５−アミノ−４
−クロロナフタレン−１−スルホン酸、６−アミノ−８
−ヒドロキシナフタレン−２−スルホン酸、６−アミノ
−4,8−ジメトキシナフタレン−２−スルホン酸、４−
アミノ−2,6−ジカルボキシナフタレン−１−スルホン
酸等、置換又は非置換アミノナフタレンスルホン酸類１−アミノナフタレン−3,6−ジスルホン酸、１−アミ
ノナフタレン−2,4−ジスルホン酸、２−アミノナフタ
レン−3,5−ジスルホン酸、１−アミノ−５−ヒドロキ
シナフタレン−2,6−ジスルホン酸、８−アミノ−４−
ヒドロキシナフタレン−1,5−ジスルホン酸、４−アミ
ノ−５−クロロ−６−メチルナフタレン−1,8−ジスル
ホン酸等の置換又は非置換アミノナフタレンジスルホン
酸類等の例をあげる事ができるが、特にこれらに限定される
ものではない。その使用量は、カップリング反応はほぼ
定量的に進行するので11a−クロロ−６−デメチル−６
−デオキシテトラサイクリンに対して１倍モルあればよ
いが、カップラーである11a−クロロ−６−デメチル−
６−デオキシテトラサイクリンがやや不安定であるた
め、ジアゾニウム塩を1.5倍モル以上５倍モル殊に1.7倍
モルから４倍モル用いるのが好ましい。この場合ジアゾ
ニウム塩を過剰に用いることによる不利益は、特に見出
せない。

ジアゾ化は、通常と同様−10℃〜10℃程度の水性媒体中
で亜硝酸塩と酸との作用により、亜硝酸を遊離させて行
う。

生成したジアゾニウム塩は、酸性条件下（pH4以下）に
おいて、カップリングされるべき11a−クロロ−６−デ
メチル−６−デオキシテトラサイクリンの水性溶液と一
旦混合し、徐々に希薄な又は弱い塩基を添加する事によ
り、pHを６〜８、特に好ましくは6.5〜7.5に調節し、カ
ップリング反応を行うのが好ましい。なお一般的なカッ
プリング方法（カップラーの水性溶液に、ジアゾニウム
塩の水性溶液をpHを７付近に調節しながら滴下してい
く）を採用することも出来るが上記のような方法の方が
より好ましい。カップリング液の調節に用いる塩基とし
ては、LiOH,NaOH,KOH等の苛性アルカリの他弱塩基性物
質が用いられる。弱塩基性物質の例としてはアンモニア
或はその弱酸塩、弱酸のアルカリ金属塩が用いられる。
その具体例としてはアンモニア、炭酸アンモニウム、炭
酸水素アンモニウム、酢酸アンモニウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリ、炭酸水素カリ、酢
酸ナトリウム、酢酸カリ、リン酸−水素ナトリウム等を
あげる事ができる。

用いる塩基又は弱塩基性物質の使用時の濃度としては苛
性アルカリの場合は0.5規定以下の水溶液、弱塩基性物
質の場合は１規定以下の水溶液が好ましい。本発明のた
めには弱塩基性物質の１規定以下の水溶液が最も好まし
い。

カップリング反応は通常水媒体中−20〜50℃において
行われるが必要ならメタノール、エチレングリコール、
ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の極性有
機溶媒を共存せしめてもよい。

以下本発明の製造法における一般的な反応法につき述
べる。

まず11a−クロロ−６−デメチル−６−デオキシテト
ラサイクリンを酸性の水媒体中に溶解させる。この時pH
は、７未満、特に、４以下とするのが望ましい。

その濃度は、1wt％〜10wt％程度とするのがよいが、5wt
％以上では通常完溶せず、そのような場合はスラリー状
で反応させてもよい。

ここに、前記したような一般的処方により調製したアリ
ールスルホン酸類のジアゾニウム塩の水溶液又はスラリ
ーを仕込み、混合する。この場合ジアゾニウム塩は０℃
付近に冷却しておいた方が、好ましい。ここで、ジアゾ
ニウム塩の濃度は、１〜10wt％程度であるのが好まし
い。混合した際のpHは酸性であればよいが、特に、１〜
４程度であるのが好ましい。

ここに前記の希薄な塩基性物質の水溶液等を滴下して、
pHを上昇させるのが好ましい。カップリング反応は、pH
が５付近より起こりはじめるが、最も適したpHは、6.5
〜7.5の間である。８以上とすると加水分解による副生
成物が増大する。

カップリングの反応温度は、−20〜＋50℃がよいが、特
に−５〜＋20℃の間が適している。カップリングの反応
時間は0.2〜４時間程度でよいが、特に0.5時間〜2.5時
間程度で行うのがよい。

反応終了後は塩酸、硫酸等の酸を用いて、pHを２〜2.5
とし、酸析により生成した結晶を別して取る。また、
NaCl,Na₂SO₄等の塩を加えて塩析する事もできる。

得られる結晶を、乾燥して、収率85〜95％の11a−クロ
ロ−６−デメチル−６−デオキシ−７−スルホアリール
アゾ−テトラサイクリン類を得る。これは、赤褐色の結
晶でその純度は液体クロマトグラフィーによって容易に
測定出来る。

本発明の製法による目的化合物は十分な純度を有する
が必要なら酸析、塩析等によって精製してもよい。

尚本発明により生成する11a−クロロ−６−デメチル
−６−デオキシ−７−スルホアリールアゾ−テトラサイ
クリン類は、結晶性が良好で過性が改善された結晶と
して得られる。

以下実施例により詳しく説明する。

実施例1. 水250mlに、11a−クロロ−６−デメチル−６−デオキ
シテトラサイクリン硫酸塩5.0g（９ミリモル）を仕込み
５℃まで冷却した。

一方、水50ml、濃塩酸4.1g及び３−アミノ−６−メチル
−ベンゼンスルホン酸3.37g（18ミリモル）をビーカー
中で攪拌しながら３〜７℃において粉末の亜硫酸ナトリ
ウム1.3gを30分で少量ずつ仕込み、仕込み終了後30分更
に攪拌し、ジアゾ化液（スラリー状）を得た。

これらの２液を５℃において混合した。

この混合液に、0.5N−炭酸ナトリウム水溶液を滴下し、
約１時間かけてpH＝6.8まで上昇させた。更に、０〜５
℃にてpHを7.0〜7.5に維持し、カップリング反応を完結
させた。反応液のpH調節には、0.5N−炭酸ナトリウム水
溶液を使用した。

カップリング終了後、希硫酸により、pH＝2.0とすると
赤褐色の沈殿が析出した。これを、吸引過した。過
性は、良好であった。別した結晶を減圧下、デシケー
タで乾燥し、11a−クロロ−６−デメチル−６−デオキ
シ−７−（４−メチル−３−スルホフエニルアゾ）−テ
トラサイクリン5.9gを得た。このものの含水率は12.5％
であり、液クロ純度は98.8％であった。純度換算の収率
は、87.7％であった。

実施例2. 水250mlに11a−クロロ−６−デメチル−６−デオキシ
テトラサイクリン硫酸塩5.0g（９ミリモル）を仕込み５
℃まで冷却した。

一方、水75ml、濃塩酸4.1g及び２−アミノ−５−メトキ
シベンゼンスルホン酸3.65g（18ミリモル）をビーカー
中で攪拌しながら３〜７℃において粉末の亜硝酸ナトリ
ウム1.3gを30分で、少量づつ仕込み、仕込み終了後30分
間更に攪拌し、ジアゾ化液（スラリー状）を得た。これ
らの２液を、５℃において混合しこの混合液に、0.5N−
炭酸ナトリウム水溶液を滴下し、約１時間かけてpH＝6.
8まで上昇させた。更に０〜５℃にてpHを7.0〜7.5に維
持しカップリング反応を完結させた。反応液のpH調節に
は0.5N−炭酸ナトリウム水溶液を使用した。カップリン
グ終了後、希硫酸により、pH＝2.0とすると赤褐色の沈
殿が生成した。これを、吸引過したが、過性は良好
であった。別した結晶を減圧下、デシケータで乾燥
し、11a−クロロ−６−デメチル−６−デオキシ−７−
（４−メトキシ−２−スルホフエニルアゾ）テトラサイ
クリン6.0gを得た。このものの含水率は11.1％であり、
液クロ純度は98.5％であった。純度換算の収率は、88.1
％であった。

実施例3. 水250mlに11a−クロロ−６−デメチル−６−デオキシ
テトラサイクリン硫酸塩5.0g（９ミリモル）を仕込み５
℃まで冷却した。

一方、水75ml、濃塩酸4.1g及び４−アミノ−３−カルボ
キシベンゼンスルホン酸3.91g（18ミリモル）をビーカ
ー中で攪拌しながら３〜７℃において粉末の亜硝酸ナト
リウム1.3gを30分で少量ずつ仕込み、仕込み終了後、更
に30分間攪拌し、ジアゾ化反応液（スラリー状）を得
た。

これらの２液を５℃において混合し、この混合液に、0.
5N−炭酸ナトリウム水溶液を滴下し約１時間かけてpHを
6.8まで上昇させた。更に０〜５℃にてpHを7.0〜7.5に
維持し、カップリング反応を完結させた。反応液のpH調
節には0.5N−炭酸ナトリウム水溶液を使用した。

カップリング終了後、希硫酸により、pH＝2.0とし赤褐
色の沈殿を生成させた。この沈殿の過性は良好であっ
た。別した結晶を減圧下、デシケータで乾燥し、11a
−クロロ−６−デメチル−７−（２−カルボキシ−４−
スルホフエニルアゾ）テトラサイクリン6.3gを得た。こ
のものの含水率は12.1％であり、液クロ純度は98.1％で
あった。純度換算の収率は89.2％であった。

実施例４〜13. 実施例３と同様に、ジアゾニウム塩の種類をかえてカ
ップリング反応を実施した。11a−クロロ−６−デメチ
ル−６−デオキシテトラサイクリン硫酸塩5.0g（９ミリ
モル）を使用し、アミノアリールスルホン酸類は、種々
のモル数を使用した。ジアゾ化時の塩酸量はアミノアリ
ールスルホン酸類の2.25倍モル、亜硝酸ソーダ量は1.05
倍モル使用した。

水の使用量、反応温度、pH、その他の条件は実施例３と
同様とした。結果を表にまとめて示す。

発明の効果 11a−クロロ−６−デメチル−６−デオキシ−７−
（スルホアリールアゾ）テトラサイクリン類の製造法が
見出された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｃ 309/50 Ｃ０７Ｃ 309/50 309/52 309/52 309/61 309/61

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】11a−クロロ−６−デメチル−６−デオキ
シテトラサイクリンと下記式（１）又は（２）（式（１）及び（２）において、R₁，R₂は、アルキル
基、ハロゲン基、ニトロ基、シアノ基、アルコキシ基、
ヒドロキシル基、カルボキシル基、アルキルカルボキシ
ル基、アルキルカルボニル基、アシルアミノ基、置換又
は非置換ベンゾイルアミノ基、置換又は非置換フエニル
アミノ基を表し、ｌは１−３の整数、ｍ及びｎは、０〜
４の整数を表す。ただし、式（１）においてｍ及びｎが
共に０である場合を除きかつｌ＋ｍ＋ｎ＜５である。又式（２）においてｌ＋ｍ＋ｎ＜７である。）で表される化合物のジアゾニウム塩を水性媒体中、pHを
６〜８に調整しながらカップリング反応を行う事を特徴
とする下記式（３）又は（４）で表される11a−クロロ−６−デメチル−６−デオキシ
−７−（アリールアゾ）−テトラサイクリン類の製造法